TWI478926B - 化學化合物 - Google Patents

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Description

化學化合物
本發明關於咪唑嗒衍生物。本發明更特別關於4-(聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c ]嗒衍生物。本發明的咪唑嗒衍生物調節GABAA 受體之活性。該等衍生物有用於治療許多症狀，包括疼痛。
γ -胺基丁酸(GABA)經鑑定為主要的抑制性神經傳導物，且調節GABA能(GABAergic)神經傳導之劑被廣泛地用於治療症狀，諸如癲癇症、焦慮症和抑鬱症。已揭示了GABA受體的兩種家族，稱為GABAA 和GABAB 。
GABAA 受體為配體門控離子通道超家族之成員。功能性受體通常包含許多子單元。已將至少16種此等子單元特徵化，包括6種α 子單元(α1-6 )、3種β 子單元(β1-3 )、3種γ 子單元(γ1-3 )及δ、ε、π和θ子單元(δ、ε、π、θ)。大部分的GABAA 受體係由2個α 、2個β 及1個γ 子單元所組成。已揭示數個藥物結合位置。該等位置包括內源性配體(GABA)之結合位置及異位結合位置。在異位結合位 置上結合之藥物可為增加回應性之陽性異位調節劑、降低受體回應性之陰性異位調節劑、或中性異位調節劑(係指與異位結合位置結合但不調節受體活性之化合物)。最新的證據示意包含α2 或α3 子單元之GABAA 受體(在本文稱為GABAA α2/3 受體)可能涉及特定的疼痛狀態且該等受體之陽性異位調節劑可能為有用的止痛劑(Mirza,N.R.和Munro,G.之Drug News and Perspectives,2010,23(6),351-360)。
未曾報導4-(聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c ]嗒衍生物與GABAA α2/3 受體具有交互作用。國際專利申請案PCT/GB01/04948(公告為WO2002/038568)和PCT/GB02/03114(公告為WO2003/008418)揭示7-苯基咪唑並[1,2-b ][1,2,4]三衍生物，其對α2 、α3 及/或α5 子單元具有親和性。國際專利發表案PCT/US99/14935(公告為WO2000/001697)尤其揭示4-苯基-7H -咪唑並[4,5-c ]嗒衍生物，其為促腎上腺皮質素釋放因子拮抗劑。
有持續尋找與GABAA 受體交互作用之新化合物的興趣，且特別為具有減低引起不利事件的習性之化合物，諸如與目前可用的GABAA 調節劑(諸如苯並二氮呯類)相關聯的嗜眠症。據認為該等反效果為含有α1 子單元之受體的調節結果，且因此較佳的化合物將對含有α2/3 子單元之受體具有高的親和性，具有作為陽性異位調節劑之良好功效，而對具有其他的α子單元之受體(特別為含有α1 子單元之受體)具有低的效力。
該等候選藥物應額外具有下列性質中之一或多者：從胃腸道完全吸收；具有代謝穩定性；具有良好的代謝輪廓，特別關於所形成之任何代謝物的毒性或過敏性；或具有利的藥物動力學性質，同時仍保留其活性輪廓。該等藥物應該無毒且表現出少的副作用。理想的候選藥物應該以穩定、不吸濕且容易調配之物理形式存在。
在第一觀點中，本發明提供式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係選自(C1 -C4 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、NH2 和NH(C1 -C4 )烷基，及R2 為H；或R1 和R2 一起為-CH2 -CH2 -或-N(CH3 )-CH2 -；R3 係選自H、F、CHF2 、OCH3 和CN；R4 係選自H、F、Cl、OH、OCH3 和CN；及R5 係選自(C2 -C4 )烷基、(C3 -C5 )環烷基和經甲基取代之(C3 -C5 )環烷基。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽在本文稱為〝本發明化合物〞。上文的定義在本文稱為此觀點之具體實例E1。在下文詳細說明本發明的此觀點之更多具體實例。
在另一觀點中，本發明提供用作為藥劑之如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在根據此觀點的具體實例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療疼痛。
在另一觀點中，本發明提供醫藥組成物，其包含如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一觀點中，本發明提供治療疼痛之方法，其包含將治療有效量的如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要此治療之個體。
在另一觀點中，本發明提供如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療疼痛之藥劑。
在另一觀點中，本發明提供如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療疼痛。
在另一觀點中，本發明提供包含如上文或在較佳的具體實例中之任一者中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二醫藥活性劑之組合物。
本發明的詳細說明
含有必需的碳原子數量之烷基可為非支鏈或支鏈。(C1 -C4 )烷基包括甲基、乙基、正丙基(1-丙基)和異丙基(2- 丙基、1-甲基乙基)、正丁基(1-丁基)、第二丁基(2-丁基、1-甲基丙基)、異丁基(2-甲基丙基)和第三丁基(1,1-二甲基乙基)。
(C3 -C5 )環烷基包括環丙基、環丁基和環戊基。經甲基取代之(C3 -C5 )環烷基包括1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、1-甲基環丁基、2-甲基環丁基、3-甲基環丁基、1-甲基環戊基、2-甲基環戊基和3-甲基環戊基。
在其中R1 和R2 一起為-N(CH3 )-CH2 -之式(I)化合物中，應瞭解氮原子對應於〝R1 〞及亞甲基碳原子對應於〝R2 〞，因此提供式(IA )化合物。
本發明化合物更特別的具體實例係如下。
在具體實例E2中，其係提供根據具體實例E1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為(C2 -C4 )烷基和R2 為H。
在具體實例E3中，其係提供根據具體實例E1或E2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係選自F和OCH3 。
在具體實例E4中，其係提供根據具體實例E1、E2或E3中之任一者的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 係選自H和F。
在具體實例E5中，其係提供根據具體實例E1、E2、E3或E4中之任一者的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 為(C2 -C4 )烷基。
本發明較佳的化合物包括：7-乙基-4-(6-氟-4'-((1-甲基乙基)磺醯基)聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；4-(4'-乙烷磺醯基-6-氟-2'-甲氧基聯苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；7-環丙基-4-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；及4-(4'-乙烷磺醯基-2',6-二氟聯苯-3-基)-7-(1-甲基乙基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒。
本發明特別佳的化合物為4-(4'-乙烷磺醯基-6-氟-2'-甲氧基聯苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒。
特定的式(I)化合物包括一或多個立體源中心，因此可能以光學異構物存在，諸如鏡像異構物和非鏡像異構物。所有此等異構物及其混合物包括在本發明的範圍內。
在下文所有論及之本發明化合物包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或多重組份複合物，或式(I)化合物的醫藥上可接受之鹽的醫藥上可接受之溶劑化物或多重組份複合物，如下文更詳細討論。
本發明較佳的化合物為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
適合的酸加成鹽係從形成無毒性鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和辛那酸鹽(xinofoate)。
亦可形成酸和鹼的半鹽，例如半硫酸鹽。
熟諳此項技術者將察知前述鹽包括其中相對離子為光學活性之鹽，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸，或為消旋物，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。
關於適合的鹽之檢閱，參考Stahl和Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)化合物的醫藥上可接受之鹽可以下列三種方法中之一或多者製備：(i)將式(I)化合物與所欲酸或鹼反應；(ii)使用所欲酸或鹼移除式(I)化合物之適合的前驅體 之酸-或鹼-不安定保護基；或(iii)藉由與適當的酸或鹼反應或利用適合的離子交換管柱而將式(I)化合物的一種鹽轉化成另一種鹽。
所有三種反應典型地在溶液中進行。所得鹽可能沉澱且以過濾收集或可能以蒸發溶劑而回收。在所得鹽中的離子化程度可從完全離子化改變至幾乎未離子化。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化和溶劑化形式二者存在。在本文使用術語〝溶劑化物〞來說明包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時，則使用術語〝水合物〞。依照本發明的醫藥上可接受之溶劑化物包括那些其中結晶之溶劑可經同位素取代者，例如D2 O、d6 -丙酮和d6 -DMSO。
有機水合物之現今公認的分類系統為定義隔離位點、通道或經金屬離子配位之水合物的系統-參見K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)，將其併入本文中以供參考。隔離位點水合物為其中水分子係藉由介入有機分子而從彼此直接接觸中隔離之水合物。在通道水合物中，水分子係位於晶格通道內，在此與其他水分子相鄰。在經金屬離子配位之水合物中，水分子係與金屬離子鍵結。
當溶劑或水緊密結合時，複合物具有與濕度無關的定義明確之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑化物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量係取決於濕 度及乾燥條件而定。在此等例子中，非化學計量將成為基準。
本發明化合物可以從完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態存在。術語〝非晶形〞係指其中材料在分子等級下缺乏長範圍有序性且取決於溫度而可能顯出固體或液體之物理性質的狀態。此等材料通常不給出獨特的X-射線繞射圖案，且雖然顯出固體性質，但更正式地說明為液體。一經加熱時，發生從固體性質改變成液體性質，其係以狀態的改變為特徵，典型為二階狀態的改變(〝玻璃轉換〞)。術語〝結晶〞係指其中材料在分子等級下具有規則有序的內部結構且給出具有明確波峰之獨特的X-射線繞射圖案之固相。此等材料在經充分加熱時亦顯出液體性質，但是從固體改變成液體係以相改變為特徵，典型為一階狀態改變(〝熔點〞)。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的多重組份複合物(除了鹽及溶劑化物以外)亦包括在本發明範圍內，其中藥物及至少一種其他的組份係以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(宿主-藥物包涵體複合物)及共晶體。後者典型地經定義為中性分子成分之結晶複合物(其係經由非共價交互作用而結合一起)，但是亦可能為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由從溶劑再結晶或藉由將組份以物理研磨在一起而製得-參見O.Almarsson和M.J.Zaworotko之Chem Commun,17,1889-1896(2004)，將其併入本文中以供參 考。多重組份複合物之概括檢閱，參見Haleblian之J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)，將其併入本文中以供參考。
當置於適當的條件時，本發明化合物亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態(熔融物或溶液)之間的中間態。由於溫度的改變所引起之介晶態係以〝熱致性(thermotropic)〞說明，及由加入第二組份(諸如水或另一溶劑)所致之介晶態係以〝溶致性(lyotropic)〞說明。具有形成溶致性介晶態之可能性的化合物係以〝兩親性(amphiphilic)〞說明且由具有離子(諸如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )或非離子(諸如-N- N+ (CH3 )3 )極性頭端基團之分子所組成。關於更多資訊，參看N.H.Hartshorne和A.Stuart之第四版Crystals and the Polarizing Microscope(Edward Arnold,1970)，將其併入本文中以供參考。
本發明化合物可以前藥形式投予。因此本身可具有少許或不具有藥理活性之式(I)化合物的特定衍生物在投予身體內或身體上時可轉化成具有所欲活性之式(I)化合物，例如藉由水解分裂。將此等衍生物稱為〝前藥〞。更多使用前藥的資訊可見於'Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)及'Bioreversible Carriers in Drug Design',Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)中。
前藥可藉由例如將式(I)化合物中存在之適當的官能基以那些熟諳此項技術者已知為〝前部分〞的特定部分替代而製得，如以例如H Bundgaard之"Design of Prodrugs"(Elsevier,1985)中所述。
前藥的實例包括磷酸鹽前藥，諸如磷酸二氫鹽或磷酸二烷酯(例如，二-第三丁酯)前藥。依照前述實例之替代基團的更多實例及其他的前藥類型的實例可見於前述參考文獻中。
式(I)化合物之代謝物亦包括在本發明的範圍內，亦即在投予藥物時於活體內所形成的化合物。當式(I)化合物含有苯基(Ph)部分時，則依照本發明之代謝物的一些實例包括其酚衍生物(-Ph>-PhOH)。
含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以二或多個立體異構物存在。本發明化合物之所有的立體異構體及一或多種其之混合物亦包括在本發明的範圍內。
用於製備/分離個別的鏡像異構物之慣用技術包括從適合的光學純前驅體之手性合成法或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)之消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)解析法。
另一選擇地，可將消旋物(或消旋物前驅體)與適合的光學活性化合物(例如，醇)，或在其中式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之例子中與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。可將所得非鏡像異構物混合物以層析法及/或分段結晶法分離，及將非鏡像異構物中之一或二者以熟諳此 項技術者熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構物。
本發明之手性化合物(及其手性前驅體)可使用在不對稱的樹脂上以由含有從0至50體積%之異丙醇(通常為從2%至20%)及從0至5體積%之烷胺(通常為0.1%之二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)所組成之移動相的層析術(通常為HPLC)而以富集鏡像異構物之形式獲得。濃縮洗提液供給富集混合物。
立體異構物之混合物可以那些熟諳此項技術者已知的慣用技術分離；參見例如E.L.Eliel和S.H.Wilen之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)。
本發明的範圍包括本發明化合物的所有晶體形式，包括消旋物和其消旋物混合物(晶團)。立體異構物晶團亦可藉由剛如上文所述之慣用技術而分離。
本發明的範圍包括所有醫藥上可接受的經同位素標記之本發明化合物，其中將一或多個原子以具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然界中佔多數的原子質量或質量數之原子替代。
適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括下列者之同位素：氫，諸如2 H和3 H；碳，諸如11 C、13 C和14 C；氯，諸如36 Cl；氟，諸如18 F；碘，諸如123 I和125 I；氮，諸如13 N和15 N；氧，諸如15 O、17 O和18 O；磷，諸如32 P；及硫，諸如35 S。
特定的經同位素標記之本發明化合物(例如，那些併 入放射活性同位素者)有用於藥物及/或基質組織分佈研究中。放射活性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)係鑑於其容易併入及現成的偵測方式而特別有用於此目的。以同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可供給由較大的代謝安定性所致之特定的治療優勢，例如增加活體內半生期或降低劑量需求，且因此在一些環境中可能較佳。以正子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O和13 N)取代可用於檢查基質受體佔有率之正子斷層造影術(PET)研究中。
經同位素標記之式(I)化合物通常可以那些熟諳此項技術者已知的慣用技術或類似於所附實施例和製備例中所述之方法，使用適當的經同位素標記之試劑取代先前所使用的未經標記之試劑而製備。
如下文所定義之中間化合物，其所有的鹽、溶劑化物和複合物及如上文以式(I)化合物所定義之其鹽的所有溶劑化物和複合物亦在本發明的範圍內。本發明包括前述種類的所有多晶型物及其晶體習性。
本發明化合物可以本技藝中已知用於製備類似結構之化合物的任何方法製備。本發明化合物特別可以參考隨後的流程所述之程序，或以實施例中所述之特定方法，或以類似於任一者之方法製備。
熟諳此項技術者將察知在隨後的流程中所提出之實驗條件為例證用於達成所示之轉變的適合條件，且可能有必要或希望改變用於製備式(I)化合物之精確條件。進一步察知可能有必要或希望以不同於流程所述之順序來進行轉 變，或修改轉變中之一或多者，以提供本發明的所欲化合物。
另外，熟諳此項技術者將察知可能有必要或希望在合成本發明化合物的任何階段保護一或多個敏感基團，以防止非所欲之副反應。可能特別有必要或希望保護胺基或羧酸基團。在製備本發明化合物所使用的保護基可以慣用的方式使用。參見例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts等人之第三版'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis'(John Wiley and Sons,1999)，特別在第7章(“Protection for the Amino Group”)及第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)中所述者，將其併入本文以供參考，其亦說明移除此等基團之方法。
在給出溶劑之比時，該比係以體積計。
在後續的流程中，X為Cl、Br或I，及M為硼酸酯或硼酸。
根據第一個方法，式(I)化合物可以流程1中所例證之方法製備。
式(I)化合物可根據方法步驟(i)從式(II)或(IV)化合物與式(V)或(VI)化合物之Suzuki交叉偶合反應而製備。經金屬催化之交叉偶合反應的典型條件包含鈀觸媒(諸如二氯[1,1-雙(二-第三丁膦基)]二茂鐵鈀(II)或肆(三苯膦)鈀(0)或參(二亞苯甲基丙酮)鈀(0))與適合的配體(諸如三環己膦)與在二噁烷/水或DMF/水中的鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)，加熱至以使熱回流或在微波照射下加熱至多達120℃。較佳的條件包含肆(三苯膦)鈀(0)與在二噁烷/水中的碳酸鈉，在110℃下。在此步驟期間，若式(V)和(VI)化合物必須轉化成硼酸或酯，則可以使用額外的步驟轉化X成為M。典型的條件包含二氯[1,1-雙(二-第三丁膦基)]二 茂鐵鈀(II)與乙酸鉀在二噁烷中在110℃。
式(VI)化合物係於市場上取得，或參考文獻程序及/或本文所述之製備例而為那些熟諳此項技術者所熟知，或可根據流程4製備。
式(IV)化合物係於市場上取得，或參考文獻程序及/或本文所述之製備例而為那些熟諳此項技術者所熟知，或可根據流程2和3製備。
式(V)化合物可根據流程4製備。
式(II)化合物可根據方法步驟(ii)從式(III)化合物之親電子性鹵化反應而製備。典型的條件包含在濃硫酸中的1,3-二碘-5,5-二甲基尿囊素或1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素，在從0℃至室溫下。式(III)化合物可根據方法步驟(i)從式(IV)和(VII)化合物之Suzuki交叉偶合反應而製備，如上文所述。較佳的條件包含肆(三苯膦)鈀(0)及碳酸鈉在DMF和水中在回流情況下。
式(VII)化合物係於市場上取得，或參考文獻程序及/或本文所述之製備例而為那些熟諳此項技術者所熟知。
根據第二方法，式(IV)化合物可以流程2中所例證之方法製備。
式(IV)化合物可根據方法步驟(iii)從式(VIII)化合物在升溫下的縮合反應而製備。典型的條件包含在130℃下加熱純的式(VIII)化合物與原甲酸三乙酯。
式(VIII)化合物可根據方法步驟(iv)從式(IX)化合物與式(XII)化合物之親核性芳族取代反應而製備。典型的條件包含在密封的容器中或在微波照射下以從100-150℃加熱純的或在適合的溶劑(諸如水或乙酸)中之式(XII)化合物與式(IX)化合物。
式(XII)化合物係於市場上取得。
式(IX)化合物可根據方法步驟(v)從式(X)化合物與氨的親核性芳族取代反應而製備。較佳的條件包含在微波照射下以120℃加熱在適合的溶劑(諸如乙醇)中之式(X)化合物與氨。式(X)化合物可根據方法步驟(vi)從式(XI)化合物以脫水氯化反應而製備。典型的條件包含在110℃下加熱在POCl3 中之純的式(XI)化合物。
式(XI)化合物係於市場上取得。
根據第三個方法，式(IV)化合物可以流程3中所例證之方法製得。
式(IV)化合物可根據方法步驟(vii)從式(XIII)化合物之芳族環化反應而製備。較佳的條件包含適合的觸媒(諸如溴化銅(I))與適合的配體(諸如1,10-啡啉)，在溶劑(諸如DMF)中，在無機鹼(諸如碳酸銫)的存在下，在升溫情況下。
式(XIII)化合物可根據方法步驟(viii)從式(XIV)化合物與式(XII)化合物之親核性取代反應而製備，該反應係在適合的鹼(諸如氫化鈉)存在下，在溶劑中(諸如THF)，在從0℃至室溫情況下。
式(XIV)化合物可根據方法步驟(ix)從式(IX)化合物與原甲酸三乙酯之烷基化反應而製備。典型的條件包含對-甲苯磺酸吡錠與原甲酸三乙酯在100℃。
式(IX)化合物可如流程2中所述而製備。
根據第四個方法，式(VI)和(V)化合物亦可以流程4中所例證之方法製得。
式(V)化合物可根據方法步驟(i)從式(VI)化合物之Suzuki交叉偶合反應而製備，如流程1中所述。
式(VI)化合物可根據方法步驟(xii)從式(XVII)化合物與式(XVIII)之烷基鹵經由磺醯肼之磺醯氯置換而製備。典型的條件包含在0℃下在THF中的肼單水合物，接著以乙酸鈉及在IMS中的式(XVIII)化合物在85℃。
式(VI)化合物亦可根據方法步驟(x)從式(XV)化合物在適合的氧化劑存在下之氧化反應而製備。較佳的條件包含在從0℃至室溫下在DCM中的間-氯過氧苯甲酸。
式(XV)化合物可根據方法步驟(xi)從式(XVI)和(XIX)化合物之親核性芳族取代反應而製備。較佳的條件包含式(XIX)化合物之鈉鹽在升溫下在DMSO中。
式(XV)化合物亦可根據方法步驟(xiii)從式(XX)和(XVIII)化合物及在適合的鹼存在下之烷基化反應而製備。典型的條件包含第三丁醇鉀或碳酸銫在從70-90℃下在DMSO中。
式(XIX)、(XVIII)、(XVI)和(XX)化合物係於市場上取得，或參考文獻程序及/或本文所述之製備例而為那些熟諳此項技術者所熟知。
意欲於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產物投予或可以從完全非晶形至完全結晶為範圍內之連續固態形式存在。該等可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法而獲得為例如固體柱塞、粉末或膜。微波或射頻乾燥可用於此目的。
該等可單獨投予，或與本發明的一或多種其他化合物組合或與一或多種其他藥物(或以其任何組合)組合投予。該等通常係以與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之調配物投予。如本文所使用的術語〝賦形劑〞係說明除了本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上取決於以下因素：諸如特定的投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響及劑型的本性。
在另一觀點中，本發明提供包含本發明化合物連同一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
適合於輸送本發明化合物的醫藥組成物及彼之製備方法輕易為那些熟諳此項技術者所明白。該等組成物及彼之製備方法可見於例如第19版之“Remington's Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Company,1995)。
適合的投予模式包括經口、非經腸、局部、吸入/鼻內、直腸/陰道內和經眼/經耳投予。
適合於上述投予模式之調配物可調配為立即釋放及/或改良釋放。改良釋放型調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-和程控-釋放。
本發明化合物可經口投予。經口投予可包含吞服，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投予，藉此使化合物從口直接進入血流中。適合於經口投予之調配物包括固體調配物(諸如錠劑、含有微粒之膠囊、液體或粉末)、菱形錠(包括經液體填充)、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、膜、卵形劑、噴霧劑、液體調配物和頰內/黏膜黏附貼片。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。該等調配物可用作為軟膠囊或硬膠囊中的填充劑，且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由重組例如來自藥囊之固體而製備。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使用，諸如那些在Liang和Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986(2001)中所述者。
關於取決於劑量而定之錠劑劑型，藥物可能構成從劑型的1重量%至80重量%，更典型為從劑型的5重量%至60重量%。除了藥物以外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維 素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉和海藻酸鈉。崩解劑通常包含從劑型的1重量%至25重量%，較佳為從5重量%至20重量%。
黏合劑通常用於賦予錠劑調配物內聚特性。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠與合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物和類似者)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸二鈣二水合物。
錠劑亦可隨意地包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨酸酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑可包含從錠劑的0.2重量%至5重量%，及助滑劑可包含從錠劑的0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常包含從錠劑的0.25重量%至10重量%，較佳為從0.5重量%至3重量%。其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、保存劑和味覺掩蔽劑(taste-masking agent)。
例示性錠劑含有至多約80重量%之藥物、從約10重量%至約90重量%之黏合劑、從約0重量%至約85重量%之稀釋劑、從約2重量%至約10重量%之崩解劑及從約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。錠劑摻合物可直接或 藉由滾筒壓縮以形成錠劑。另一選擇地，錠劑摻合物或摻合物的部分可在製錠之前經濕式-、乾式-或熔融-造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多層且可經包膜或未經包膜；甚至可將其囊封。錠劑之調配討論於H.Lieberman和L.Lachman之第一冊的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(Marcel Dekker,New York,1980)中。
適合於本發明目的的改良釋放型調配物說明於美國專利案號6,106,864中。其他適合的釋放技術之細節(諸如高能分散液及滲透和包膜之粒子)係見於Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14(2001)中。使用咀嚼錠以達成控制釋放說明於WO 00/35298中。
本發明化合物亦可直接投予血流、肌肉或內臟器官中。適合於非經腸投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合於非經腸投予的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸液技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳為緩衝至從3至9之pH)，但對於一些應用而言，該等可能更適合調配為無菌非水性溶液或與適合的媒劑(諸如無菌的無熱原水)結合使用之乾燥形式。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如，藉由凍乾)可使用那些熟諳此項技術者熟知的標準醫藥技術輕易地完 成。
用於製備非經腸溶液之式(I)化合物的溶解度可藉由使用適當的調配技術(諸如併入溶解度增強劑)而增加。用於非經腸投予之調配物可調配為立即釋放及/或改良釋放。改良釋放型調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-和程控-釋放。因此，本發明化合物可調配為固體、半固體或觸變性液體，作為提供改良之活性化合物釋放的植入式儲積器投予。該等調配物的實例包括經藥物包膜之支架及聚(dl-乳酸-共聚甘醇酸)(PGLA)微球體。
本發明化合物亦可局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮膚或穿透皮膚投予。用於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑，參見-例如Finnin和Morgan之J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
局部投予之其他方式包括以電穿孔法、離子導入法、超音波透入法、超音波電滲法及微針或無針(例如，PowderjectTM 、BiojectTM 等等)注射進行輸送。
本發明化合物亦可經鼻內或吸入投予，其通常係以乾粉形式(單獨，以混合物形式，例如與乳糖之乾摻合物；或以混合型組份粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投予；或以氣霧劑噴霧自使用或不使 用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或氣霧器投予。鼻內使用之粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或適合於分散、溶解或延長活性物釋放之替代劑、作為溶劑的推進劑及隨意的界面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在以乾粉或懸浮液調配物使用之前，將藥物產品微米化至適合以吸入輸送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當的粉碎方法達成，諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素所製成)、泡殼及藥匣可經調配以含有本發明化合物之粉末混合物、適合的粉末底質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水物或以單水合物形式，較佳為後者。其他適合的賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的溶液調配物每次驅動可含有從1微克至20毫克本發明化合物，且驅動體積可從1微升改變至100微升。典型的調 配物可包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可取代丙二醇使用之替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可將適合的調味劑(諸如薄荷醇和左薄荷醇(levomenthol))或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至那些意欲以吸入/鼻內投予之本發明調配物中。
在乾粉吸入器及氣霧劑的例子中，單位劑量係利用輸送經制量之量的閥來測定。依照本發明的單位通常經安排以投予含有從1微克至100毫克式(I)化合物的經制量之劑量或〝一噴(puff)〞。總日劑量通常係在1微克至200毫克之範圍內，其可以單次劑量投予，或更常以分次劑量於一天內投予。
本發明化合物可例如以栓劑、子宮托、殺微生物劑、陰道環或灌腸劑形式經直腸或陰道投予。可可脂為傳統的栓劑底質，但在適當時可使用各種替代物。
本發明化合物亦可直接投予眼睛或耳朵，其通常係以在經pH調整之等滲透壓性無菌食鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於經眼睛和耳朵投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如，可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(例如，聚矽氧)之植入物、粉片、晶狀體及微粒或囊泡系統，諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體。可將聚合物(諸如交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠(gelan gum)))與保存劑(諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)) 一起併入。該等調配物亦可以離子導入法輸送。
可將本發明化合物與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合的衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以改進其溶解度、溶解速率、味覺掩蔽性、生物利用率及/或穩定性，供在前述投予模式中任一者中使用。
例如，藥物-環糊精複合物經發現通常有用於大多數的劑型及投予途徑。可使用內含及不內含複合物二者。作為與藥物直接複合之替代物的環糊精可用作為輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於該等目的的環糊精為α-、β-和γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案號WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。
投予人類患者的本發明化合物之總日劑量通常係在1毫克至10公克之範圍內，諸如10毫克至1公克，例如25毫克至500毫克，其當然係取決於投予模式和功效而定。例如，經口投予可能需要從50毫克至100毫克之總日劑量。總日劑量可以單次或分次劑量投予，且按醫師判斷而可能落在本文給定之典型的範圍之外。該等劑量係以具有約60公斤至70公斤體重之平均人類對象為基準。醫師能夠輕易地測定體重落在此範圍之外的對象(諸如嬰兒及年長者)之劑量。
本發明化合物係因為其顯出藥理學活性(亦即GABAA 通道調節作用)而為有用的。本發明化合物更特別為GABAA 通道之陽性異位調節劑。本發明較佳的化合物為α2 、α3 及/或α5 亞型之選擇性調節劑，在α1 、α4 及α6 亞型 具有較低的功效及/或親和性。本發明化合物因此用於治療動物中顯示GABAA 陽性異位調節劑為必要的病症。動物較佳為哺乳動物，更佳為人類。
在本發明的另一觀點中，其係提供用作為藥劑之本發明化合物。
在本發明的另一觀點中，其係提供用於治療顯示GABAA 陽性異位調節劑為必要的病症之本發明化合物。
在本發明的另一觀點中，其係提供本發明化合物之用途，其係用於製備供治療顯示GABAA 陽性異位調節劑為必要的病症之藥劑。
在本發明的另一觀點中，其係提供用於治療動物中(較佳為哺乳動物，更佳為人類)顯示GABAA 陽性異位調節劑為必要的病症之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物投予該動物。
式(I)之GABAA 陽性異位調節劑可用作為下列者：‧止痛劑，例如用於治療疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、感受性(包括發炎性)疼痛、軀體痛、內臟痛和功能障礙性疼痛，如下文進一步的討論，且特別為涉及腦或脊髓構件之基本機制的疼痛症狀；‧抗痙攣劑，例如用於治療癲癇症和癲癇症相關聯之病症，包括林-戈症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、德拉韋特氏病(Dravet's disease)和廣泛性癲癇症合併熱性痙攣(generalised epilepsy with febrile seizures plus)(GEFS+)；‧抗焦慮劑，例如用於治療恐慌症、廣泛性焦慮障 礙、壓力障礙(諸如創傷後壓力障礙、急性壓力障礙和物質誘發之壓力障礙)、恐懼症(諸如廣場恐懼症、社交恐懼症和動物恐懼症)及強迫症；及‧肌肉鬆弛劑，例如用於治療肌肉痙攣，肌張力障礙，痙攣(包括全身和局部痙攣)和自發性震顫。
式(I)之GABAA 陽性異位調節劑亦可用於治療自閉症，或作為治療例如精神分裂症之抗精神病藥。
式(I)之GABAA 陽性異位調節劑的其他治療適效包括用作為抗抑鬱劑，例如用於治療抑鬱症和躁鬱症及循環性精神病；用作為止吐劑，例如用於治療化療或輻射誘發之嘔吐，手術後噁心和嘔吐及暈車；用作為認知增強劑，例如用於治療神經退化性病症，諸如阿茲海默爾氏症和腦缺血；用作為睡眠改進劑，例如用於治療睡眠障礙，諸如失眠症和晝夜節律障礙，諸如時差，或用作為麻醉或內視鏡檢查法之預用藥；及用於治療成癮表現型(諸如酗酒)、安琪兒(Angelman)症候群、注意力缺陷過動障礙、尿急、大便異常、飲食失調(諸如厭食症和貪食症)、脆弱X症候群(Fragile X syndrome)、聽力障礙(諸如耳鳴和年紀相關之聽力損傷)、多發性硬化症、神經官能症、膀胱過動與感覺障礙、經前期症候群、不寧腿症候群及尿失禁。
式(I)化合物的較佳用途為治療疼痛。疼痛可為急性或慢性且另外可為中樞或末梢起源。疼痛可具有神經性及/或感受性及/或發炎性本質，諸如影響軀體或內臟系統之疼痛，以及影響多重系統之功能障礙性疼痛。
生理性疼痛為重要的保護機制，其經設計以警告來自外在環境潛在的致傷刺激之危險。系統係經由一組特定的初級感覺神經元操作且以有害的刺激經由末稍傳導機制活化(參見Meyer等人於2006年之Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。該等感覺纖維已知為傷害感受器且特徵為具有緩慢傳導速度之小直徑軸突，其具有兩種主要類型：A-δ 纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。傷害感受器編碼有害刺激的強度、持續期和特質且藉助於其至脊髓之地形組織投影來編碼刺激位置。由傷害感受器輸入所產生之活性在脊髓背角中複雜的處理之後直接或經由腦幹傳遞核轉移至腹側基底視丘，且接著轉移至皮層上，在此產生疼痛感。
疼痛通常可分類成急性或慢性。急性疼痛突然開始且持續時間短(經常為12週或更短)。雖然不總是如此，但是其經常與特定的原因相關聯，諸如明確的傷害，常常為急劇及嚴重的，且可源自於許多起因，諸如手術、牙科操作、扭傷(strain)或拉傷(sprain)。急性疼痛通常不會產生任何持久的心理反應。當經由疾病或創傷而使身體組織發生實質的傷害時，則可能改變傷害感受器活化的特徵，使得末稍神經、傷害的局部周圍和傷害感受器終止的中心產生敏化作用。該等作用導致疼痛感提高。在急性疼痛中，該等機制可有用於促進保護行為，能更好地使其發生修復過程。一旦傷害痊癒時，則一般預期可能使敏感性回復到正常。然而，在許多慢性疼痛狀態中，過度敏感在治療過 程後仍持續很久，且常常係由於神經系統傷害或可與適應不良及異常活性相關聯的變化(Woolf & Salter,2000,Science,288,1765-1768)。確切而言，慢性疼痛為長期性疼痛，通常持續三個月以上，且導致顯著的心理和情緒問題。慢性疼痛的常見實例為神經性疼痛(例如，疼痛的糖尿病神經病變或帶狀皰疹後神經性疼痛)、腕隧道症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、關節炎疼痛和手術後慢性疼痛，但是可包括影響任何系統的任何慢性疼痛症狀，諸如那些由研究疼痛的國際協會(International Association for the Study of Pain)所述者(Classification of Chronic Pain，在http：//www.iasp-pain.org免費下載之出版物)。
疼痛的臨床表現係在不適時存在且為病患徵候中異常敏感的特性。病患傾向相當大的異質性且可能以各種疼痛徵候存在。此等徵候可包含：1)自發性疼痛，可能是悶痛、燒痛或刺痛；2)對有害的刺激擴大的疼痛反應(痛覺過敏)；及3)由通常無害的刺激產生的疼痛(觸摸痛)(Meyer等人於2006年之Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。雖然罹患各種形式的急性和慢性疼痛之病患可能有類似的徵候，但是基本的機制可能不相同且因此可能需要不同的治療策略。除了急性和慢性疼痛以外，亦可將疼痛大致分類成：影響軀體或內臟系統之感受性疼痛，其本質上可為發炎(與組織損害和免疫細胞浸潤相關聯)；或可為神經性疼痛。
可將感受性疼痛定義為由末梢神經纖維亞群(稱為傷 害感受器)偵測之強烈的熱、機械或化學刺激之過程，且可由組織傷害或可能造成傷害的強烈刺激所誘發。疼痛傳入係由傷害位置的傷害感受器轉導刺激而活化，且活化在傷害感受器末端之脊髓中的神經元。接著此沿著脊髓束向上傳遞至大腦，在此察覺到疼痛(Meyer等人於2006年之Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。有髓鞘的A-δ纖維傳導快速且負責急劇和尖銳的疼痛感覺，而無髓鞘的C纖維傳導較慢且傳遞悶痛或酸痛。中等至嚴重的急性感受性疼痛為來自扭傷/拉傷、燒傷、心肌梗塞和急性胰臟炎、手術後疼痛(任何類型的手術後疼痛)、創傷後疼痛、與痛風相關聯的疼痛、癌性疼痛和背痛之疼痛的重要特徵。癌性疼痛可能為慢性疼痛，諸如與腫瘤有關的疼痛(例如，骨痛、頭痛、臉痛或內臟痛)或與癌症治療相關聯的疼痛(例如，對化療法、免疫療法、荷爾蒙療法或放射療法的反應)。背痛可能由於椎間盤突出或破裂或由於腰椎椎面關節、髂關節、側脊肌或後縱韌帶的異常。背痛可能自然地消除，但是在一些病患中，背痛持續12週以上，變成慢性症狀，這特別使人衰弱。
感受性疼痛亦可與發炎狀態有關。發炎過程為反應組織傷害或外來物質存在而活化之一系列複雜的生物化學和細胞事件，其引起腫脹和疼痛(McMahon等人於2006年之Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第3章)。與疼痛相關聯的常見發炎症狀為關節炎。經評估約27,000,000位美國人患有徵狀性骨關節炎(OA)或退化性關 節疾病(Lawrence等人於2008年之Arthritis Rheum,58,15-35)；患有骨關節炎的多數病患會尋求就醫，因為相關聯的疼痛。關節炎對心理和生理功能有顯著的衝擊且已知為晚年殘疾的首要原因。類風濕關節炎是一種免疫調介的慢性發炎之多關節炎症，主要影響外週關節滑膜。其為已開發國家中最常見的慢性發炎症狀中之一且為疼痛的主要原因。
關於內臟來源之感受性疼痛，內臟痛起因於胸、骨盆腔或腹部器官之傷害感受器活化(Bielefeldt和Gebhart於2006年之Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第48章)。此包括生殖器官、脾、肝、胃腸道和泌尿道、呼吸道結構，心血管系統及內含在腹腔內的其他器官。當此內臟痛係指與此等器官之症狀相關聯的疼痛時，諸如疼痛的膀胱症候群、間質性膀胱炎、前列腺炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、腎絞痛、過敏性腸症候群、子宮內膜異位症和痛經(Classification of Chronic Pain，下載自http：//www.iasp-pain.org)。目前對內臟痛狀態之神經性責任分攤(經過中樞變化或神經傷害/損害)的可能性知之甚少，但在特定的條件下可能扮演一角色(Aziz等人於2009年之Dig Dis 27,Suppl 1,31-41)。
神經性疼痛目前定義為影響體感系統之病變或疾病的直接結果所引起之疼痛。神經損害可由創傷和疾病所引起，且因此術語〝神經性疼痛〞包含許多具有不同的病因學之疾病。該等包括但不限於末稍神經病變、糖尿病神經 病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中風後中樞神經痛及與慢性酗酒、甲狀腺機能減退、尿毒症、多發性硬化、脊髓傷害、巴金森氏症(Parkinson's disease)、癲癇症和維他命缺乏相關聯的疼痛。當不具有保護角色時，神經性疼痛為一種病態。在原始病因消失之後，神經性疼痛經常仍存在，通常持續數年，顯著地降低病患的生活品質(Dworkin於2009年之Am J Med,122,S1-S2；Geber等人於2009年之Am J Med,122,S3-S12；Haanpaa等人於2009之Am J Med,122,S13-S21)。神經性疼痛的徵候難以治療，因為即使具有相同疾病的病患之間仍常常存有異質性(Dworkin於2009年之Am J Med,122,S1-S2；Geber等人於2009年之Am J Med,122,S3-S12；Haanpaa等人於2009之Am J Med,122,S13-S21)。神經性疼痛包括自發性疼痛(可為持續的)及陣發性或異常誘發之疼痛，諸如痛覺過敏(對有害刺激的敏感度增加)和觸摸痛(對一般無害刺激的敏感度)。
應註明某些類型之疼痛具有多重病因，因此可分類成一個以上的領域，例如背痛、癌性疼痛及甚至偏頭痛可能包括感受性及神經性組成二者。
或許不太瞭解的其他相似類型之慢性疼痛不容易以感受性或神經性的簡單定義予以定義。此等症狀特別包括纖維肌痛和慢性區域性疼痛症候群，常以功能障礙性疼痛狀態說明，例如纖維肌痛和複雜的區域性疼痛症候群(Woolf, 2010,J Clin Invest,120,3742-3744)，但是該等包括在慢性疼痛狀態之分類內(Classification of Chronic Pain，下載自http：//www.iasp-pain.org)。
GABAA 陽性異位調節劑可有用地與另一醫藥活性化合物組合，或與二或多種其他的醫藥活性化合物組合，特別用於治療疼痛。此種組合給予顯著優勢的可能性，包括病患的順從性、容易給藥及增效活性。
在隨後的組合物中，本發明化合物可能與其他的治療劑或劑類之組合同時、依序或分開投予。
用於治療疼痛之如上文定義的式(I)之GABAA 陽性異位調節劑或其醫藥上可接受之鹽可能與一或多種選自下列之劑組合投予：‧選擇性Nav1.3通道調節劑，諸如在WO2008/118758中所揭示之化合物；‧選擇性Nav1.7通道調節劑，諸如在WO2010/079443中所揭示之化合物，例如4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺或4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺或任一者的醫藥上可接受之鹽；‧選擇性Nav1.8通道調節劑；‧選擇性Nav1.9通道調節劑；‧調節一種以上的Nav通道之活性的化合物，包括非選擇性調節劑，諸如布比卡因(bupivacaine)、卡馬西平 (carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利度卡因(lidocaine)、美西利提(mexiletine)或二苯妥因(phenytoin)；‧任何神經生長因子(NGF)傳訊的抑制劑，諸如：與NGF結合且抑制NGF生物活性及/或以NGF傳訊調介之下游路徑的劑(例如，他尼珠單抗(tanezumab))、TrkA拮抗劑或p75拮抗劑，或抑制關於經NGF刺激之TrkA或P75傳訊之下游傳訊的劑；‧神經營養路徑抑制劑，其中該抑制係藉由下列者達成：(a)與神經生長因子(NGF)結合之劑(例如，他尼珠單抗、法希努單抗(fasinumab)或弗蘭努單抗(fulranumab))、與經腦衍生之神經營養因子(BDNF)、神經營養素-3(NT-3)或神經營養素-4(NT-4)結合之劑、或與前述神經營養素中之一者以上結合之劑(例如，可溶性P75)；或(b)在原位結合位置、異位結合位置或藉由抑制受體之催化活性而抑制在TrKA、TrKB、TrKC或P75中之一或多者的受體功能之劑；‧增加內源性大麻鹼值的化合物，諸如具有脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制活性或單醯基甘油脂肪酶(MAGL)活性的化合物；‧止痛劑，特別為普熱息痛(paracetamol)；‧類鴉片止痛劑，諸如：丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、古柯鹼、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、吩坦尼(fentanyl)、海洛英、二 氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、烯丙左嗎喃(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙冬(methadone)、嗎啡、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納布啡(nalbuphine)、羥基二氫可待因酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧酚(propoxyphene)或潘他唑新(pentazocine)；‧優先刺激特定的細胞內路徑之類鴉片止痛劑，例如與β 抑制蛋白富集(arrestin recruitment)相反的G-蛋白，諸如TRV130；具有額外藥理之類鴉片止痛劑，諸如：降腎上腺素(noradrenaline)(降腎上腺素(norepinephrine))再攝取抑制(NRI)活性，例如他噴塔多(tapentadol)；血清素與降腎上腺素再攝取抑制(SNRI)活性，例如曲馬多(tramadol)；或致痛素受體(NOP)促效活性，諸如GRT6005；‧非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，諸如非選擇性環加氧酶(COX)抑制劑，例如阿斯匹靈、待可芬(diclofenac)、二氟辛納(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、苯酮酸(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、引朵美西辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、納布美通(nabumetone)、那普寧 (naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；或COX-2選擇性抑制劑，例如希樂昔布(celecoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)、馬伐昔布(mavacoxib)或帕瑞昔布(parecoxib)；‧前列腺素E2 亞型4(EP4)拮抗劑；‧微粒體前列腺素E合成酶類型1(mPGES-1)抑制劑；‧鎮靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；‧具有經由苯並二氮呯結合位置調介之廣泛的亞型調節效應的GABAA 調節劑，諸如利眠寧(chlordiazepoxide)、阿普唑侖(alprazolam)、地西泮(diazepam)、樂耐平(lorazepam)、安樂平(oxazepam)、甲羥氮平(temazepam)、三唑安定(triazolam)、氯硝西泮(clonazepam)或氯巴占(clobazam)；‧具有經由苯並二氮呯結合位置調介之亞型-選擇性調節效應的GABAA 調節劑，具有降低的反效果，例如鎮靜作用，諸如TPA023、TPA023B、L-838,417、CTP354或NSD72； ‧經由在受體上的替代結合位置作用之GABAA 調節劑，諸如巴比妥酸鹽(barbiturate)，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布他比妥(butabital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)或硫戊比妥(thiopental)；神經類固醇，諸如阿法沙龍(alphaxalone)、阿法多龍(alphadolone)或加那梭龍(ganaxolone)；β -子單元配體，諸如依替福辛(etifoxine)；或δ -優先配體，諸如加波沙朵(gaboxadol)；‧GlyR3促效劑或陽性異位調節劑；‧骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美塔梭龍(metaxolone)、美索巴莫(methocarbamol)或歐芬納定(orphrenadine)；‧麩胺酸受體拮抗劑或陰性異位調節劑，諸如NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬(dextromethorphan)、右羥嗎喃(dextrorphan)、氯胺酮(ketamine)或美金剛胺(memantine)；或mGluR拮抗劑或調節劑；‧α-腎上腺素劑，諸如可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)或地米他定(dexmetatomidine)；‧β-腎上腺素劑，諸如普萘洛爾(propranolol)；‧三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明(desipramine)、米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林 (nortriptyline)；‧速激肽(tachykinin)(NK)拮抗劑，諸如止敏吐(aprepitant)或馬羅匹坦(maropitant)；‧毒蕈鹼拮抗劑，例如奥昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙維林(propiverine)、氯化曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)和異丙托銨(ipratropium)；‧膽鹼能(菸鹼)止痛劑，諸如伊普尼可林(ispronicline)(TC-1734)、瓦倫尼克林(varenicline)或尼古丁；‧瞬間受體電位V1(TRPV1)受體促效劑(例如，樹脂毒(resinferatoxin)或辣椒素)或拮抗劑(例如，辣椒氮平(capsazepine)或馬維翠普(mavatrap))；‧瞬間受體電位A1(TRPA1)受體促效劑(例如，桂皮醛或芥子油)或拮抗劑(例如，GRC17536或CB-625)；‧瞬間受體電位M8(TRPM8)受體促效劑(例如，薄荷腦或伊西林(icilin))或拮抗劑；‧瞬間受體電位V3(TRPV3)受體促效劑或拮抗劑(例如，GRC-15300)；‧皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；‧5-HT受體促效劑或拮抗劑，特別為5-HT1B/1D 促效劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、納拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)或利札曲坦(rizatriptan)；‧5-HT2A 受體拮抗劑；‧PDEV抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)或伐地那非(vardenafil)；‧α -2-δ 配體，諸如加巴潘汀(gabapentin)、加巴噴丁安納卡比(gabapentin enacarbil)或普瑞巴林(pregabalin)；‧血清素再攝取抑制劑(SRI)，諸如舍曲林(sertraline)、去甲基舍曲林(demethylsertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、去甲基西它普蘭(desmethylcitalopram)、依他普侖(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基二苯噻庚因(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和查諾頓(trazodone)；‧NRI，諸如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、酚妥拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代謝物羥安非他酮(hydroxylbuproprion)、諾米芬新(nomifensine)和維洛沙秦(viloxazine)，尤其為選擇性降腎上腺素再攝取抑制劑，諸 如瑞波西汀(reboxetine)；‧SNRI，諸如文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)、米納西普(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；‧可誘發之一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；‧白三烯B4拮抗劑；‧5-5-脂肪氧合酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)；‧鉀通道打開劑或正調節劑，諸如KCNQ/Kv7之打開劑或正調節劑(例如，瑞替加濱(retigabine)或氟吡叮(flupirtine))、經G蛋白聯結之向內整流的鉀通道(GIRK)、經鈣活化之鉀通道(Kca)或鉀電壓門控通道，諸如子族A(例如，Kv1.1)、子族B(例如，Kv2.2)或子族K(例如，TASK、TREK或TRESK)之成員；‧P2X3 受體拮抗劑(例如，AF219)或含有其子單元中之一(P2X3 子單元)的受體拮抗劑，諸如P2X2/3 異側受體；‧CaV 2.2鈣通道阻斷劑(N-型)，諸如齊考諾肽(ziconotide)；及‧CaV 3.2鈣通道阻斷劑(T-型)，諸如乙琥胺(ethosuximide)。
本發明化合物與一或多種使本發明化合物代謝速率減慢的額外治療劑之組合亦包括在本發明的範圍內，由此導致在病患中的暴露增加。以此方式增加暴露稱為強化 (boosting)。此具有增加本發明化合物的功效或減少達成與未強化之劑量相同的功效所需之劑量的利益。本發明化合物的代謝包括藉由P450(CYP450)酵素(特別為CYP 3A4)進行之氧化方法及藉由UDP葡萄糖醛酸轉移酶和硫酸化酵素之軛合。因此，在可能用於增加病患暴露於本發明化合物的劑之中，其為那些可充當細胞色素P450(CYP450)酵素的至少一種同功型之抑制劑者。可有利地受到抑制的CYP450之同功型包括但不限定於CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。可用於抑制CYP 3A4之適合的劑包括利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、酮康唑(ketoconazole)、N-(3,4-二氟苯甲基)-N-甲基-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]磺醯基}苯甲醯胺和N-(1-(2-(5-(4-氟苯甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺。
可方便地組合成適合於共同投予組成物之套組形式的二或多種醫藥組成物(其中至少一種含有本發明化合物)係在本發明的範圍內。因此，本發明套組包含二或多種個別的醫藥組成物(其中至少一種含有本發明化合物)及供個別保留該等組成物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔包。此種套組的實例為用於包裝錠劑、膠囊及類似者之熟悉的泡殼包裝。本發明套組特別適合於投予不同的劑型(例如，經口及非經腸)，以不同的給藥間隔投予個別的組成物，或個別的組成物彼此之間的滴定給藥。為了促進順從性，套組通常包含投予指示且可能具備有所謂的記憶輔助 工具。
在另一觀點中，本發明提供醫藥產物(諸如以套組形式)，其包含成為組合製劑之本發明化合物連同一或多種額外的治療活性劑，其同時、個別或依序用於治療顯示NaV 1.8調節劑為必要的病症。
應察知在本文所有論及之治療包括治癒性、緩和性及預防性治療。
在稍後於說明書中提出之非限制性實施例和製備例中及在前述流程圖中，下列的縮寫、定義及分析程序可意指：AcOH為乙酸；APCI為大氣壓化學離子化質譜；Arbocel為過濾劑；br為寬；Celite®為過濾劑；CDI為N,N'-羰基二咪唑；Cs2 CO3 為碳酸銫；Cu(acac)2 為乙醯丙酮酸銅(II)；CuI為碘化銅(I)；Cu(OAc)2 為乙酸銅(II)；δ為化學位移；d為雙峰；DABCO為1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；DAD為二極體陣列檢測器； DCM為二氯甲烷(dichloromethane，methylene chloride)；DCC為N,N'-二環己基碳化二醯亞胺；DDQ為2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌；DIPEA為N-乙基二異丙胺，N,N-二異丙基乙胺；DMAP為4-甲基胺基吡啶；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EDCI.HCl為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽；EDCI.MeI為N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺甲基碘；EDTA為乙二胺四乙酸；ELSD為蒸發光散射檢測；ES為電噴霧離子化；Et2 O為乙醚；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；HATU為2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HBTU為O-苯並三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HCl為氫氯酸；HOBT為N-羥基苯並三唑水合物；HPLC為高壓液相層析術； IPA為異丙醇；Ir2 (OMe)2 COD2 為雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)；K2 CO3 為碳酸鉀；KHSO4 為硫酸氫鉀；KOAc為乙酸鉀；KOH為氫氧化鉀；K3 PO4 為磷酸三鉀；L為公升；LCMS為液相層析質譜術(Rt =滯留時間)；LiOH為氫氧化鋰；m為多重峰；MeOH為甲醇；2-MeTHF為2-甲基四氫呋喃；MgSO4 為硫酸鎂；m/z為質譜峰；NaH為氫化鈉；NaHCO3 為碳酸氫鈉；Na2 CO3 為碳酸鈉；NaHSO3 為亞硫酸氫鈉；NaHSO4 為硫酸氫鈉；NaOH為氫氧化鈉；Na2 SO4 為硫酸鈉；NBS為N-溴基琥珀醯亞胺；NH4 Cl為氯化銨； NMP為N-甲基-2-吡咯啶酮；NMR為核磁共振；Pd-118為二氯[1,1'-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵鈀(II)；PdCl2 (dtbpf)為二氯[1,1'-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵鈀(II)；Pd/C為鈀/碳；Pd(PPh3 )4 為肆(三苯膦)鈀；Pd(dppf)2 Cl2 .DCM為[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷之錯合物；Pd2 (dba)3 為參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(OAc)2 為乙酸鈀；Pd(OH)2 /C為氫氧化鈀/碳；Prep為製備性；POBr3 為三溴氧化磷；psi為磅/平方英寸；PyBop為(苯並三唑-1-氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽；q為四重峰；Rt為滯留時間；s為單峰；SPhos為2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；t為三重峰；TBAF為四丁基氟化銨；TBME為第三丁基二甲醚；THF為四氫呋喃；THP為四氫吡喃； TLC為薄層層析術；UV為紫外線；及WSCDI為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽
隨後的製備例和實施例係例證本發明，但是不以任何方式限制本發明。所有的起始材料係於市場上取得或說明於文獻中。所有的溫度係以℃計。快速管柱層析術係使用Merck矽膠60(9385)來進行。薄層層析術(TLC)係在Merck矽膠60板(5729)上進行。〝Rf 〞代表化合物行進的距離除以TLC板上前端之溶劑行進的距離。熔點係使用Gallenkamp MPD350裝置測定且未經校正。1 H-NMR光譜係以Varian Mercury 300或400MHz、Bruker Avance 400MHz NMR或Jeol ECX 400MHz記錄。NMR光譜以DMSO-d6 溶液獲得(以ppm記述)。在必要時使用其他的NMR溶劑。當記述波峰多重性時，使用以下的縮寫：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=寬峰，dd=雙重雙峰，dt=雙重三峰。
LCMS表示液相層析質譜術(Rt =滯留時間)。當給出溶劑比率時，該比率係以體積計。
質譜(MS)係使用電噴霧離子化(ESI)或大氣壓化學離子化(APCI)記錄。質譜術係使用Finnigan Navigator單一四極桿電噴霧質譜儀、Finnigan aQa APCI質譜儀或Applied Biosystem Q-Trap進行。
在此聲明化合物係以早先的製備例或實施例所述之方 式製備，但是熟諳此項技術者將察知反應時間、試劑的當量數及反應溫度可就每一特定反應進行修改，且可能仍然有必要或希望使用不同的整理或純化條件。
LCMS系統
在單獨生成之化合物以LCMS分析時，使用下文所示之16種方法：
系統1
A：在水中的0.1%之甲酸
B：在乙腈中的0.1%之甲酸
管柱：Agilent Extend C18相，50×3毫米，具有3微米粒徑
梯度：95-0%之A經3.5分鐘，保持1分鐘，再平衡0.4分鐘，1.2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD
溫度：50℃
系統2
A：在水中的0.1%之甲酸
B：在乙腈中的0.1%之甲酸
管柱：C18相Waters Sunfire，50×4.6毫米，具有5微米粒徑
梯度：95-5%之A經3分鐘，保持1分鐘，再平衡2分鐘，1毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD
溫度：50℃
系統3
A：在水中的0.1%之甲酸
B：在乙腈中的0.1%之甲酸
管柱：C18相Phenomenex，20×4.0毫米，具有3微米粒徑
梯度：98-2%之A經1.5分鐘，保持0.3分鐘，再平衡0.2分鐘，1.8毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD
溫度：75℃
系統4
A：在水中的0.1%之甲酸
B：在70%之MeOH：30%之IPA中的0.1%之甲酸
管柱：C18相Phenomenex，20×4.0毫米，具有3微米粒徑
梯度：98-10%之A經1.5分鐘，保持0.3分鐘，再平衡0.2分鐘，2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD
溫度：75℃
系統5
A：在水中的0.05%之甲酸
B：在乙腈中的0.05%之甲酸
管柱：C18相Phenomenex Gemini，50×4.60毫米，具有3微米粒徑
梯度：5%之B至95%之B經3.5分鐘。保持4.5分鐘。2.0毫升/分鐘之流速
UV：200奈米-400奈米DAD
溫度：40℃
系統6
A：水
B：乙腈
D：在乙腈中的1.0%之甲酸
管柱：XBridge C18，2.1×30毫米，具有5微米粒徑
梯度：5%之B至95%之B經2.3分鐘。保持3.5分鐘。1.0毫升/分鐘之流速
UV：215奈米-350奈米DAD
溫度：25℃
系統7
A：在水中的10mM乙酸銨(鹼性緩衝液)
B：乙腈
管柱：Xbridge C18，4.6×50毫米，具有5微米粒徑
梯度：在1.5分鐘內從90%之[緩衝液]及10%之[MeCN]至 70%之[緩衝液]及30%之[MeCN]，在3.0分鐘內再至10%之[緩衝液]及90%之[MeCN]，保持4分鐘，及在5分鐘內返回最初條件，1.2毫升/分鐘之流速
UV：220奈米
溫度：25℃
系統8
A：在水中的0.1%之甲酸(v/v)[緩衝液]
B：在乙腈中的0.1%之甲酸(v/v)[MeCN]
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18，4.6×50毫米，具有3微米粒徑
梯度：從0.0-4.1分鐘從95%之[緩衝液]及5%之[MeCN]至0%之[緩衝液]及100%之[MeCN]，保持從4.1-4.5分鐘，及最終從4.5-5.0分鐘返回最初條件，1.5毫升/分鐘之流速
UV：200奈米-450奈米DAD
溫度：60℃
系統9
A：在水中的0.05%之甲酸(酸性緩衝液)
B：乙腈
管柱：Gemini C18，4.6×50毫米，具有5微米粒徑
梯度：在1.5分鐘內從90%之[緩衝液]及10%之[MeCN]至70%之[緩衝液]及30%之[MeCN]，在3.0分鐘內進一步至 10%之[緩衝液]及90%之[MeCN]，保持4分鐘，及最後在5分鐘內返回最初條件，1.2毫升/分鐘之流速
UV：220奈米
溫度：25℃
系統10
A：在水中的20mM甲酸銨(鹼性緩衝液)
B：乙腈
管柱：Gemini-NX 5μm C18，110A 50×4.6毫米管柱
梯度：5-95%之A經3.5分鐘，保持1分鐘，95-5%之A經0.1分鐘，2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD，2毫升/分鐘之流速
UV：260奈米
溫度：40℃
系統11
A：在水中的20mM甲酸銨(鹼性緩衝液)
B：乙腈
管柱：XBridge C18 5微米，50×4.6毫米管柱
梯度：5-95%之A經3.5分鐘，保持1分鐘，95-5%之A經0.1分鐘，2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD，2毫升/分鐘之流速
溫度：25℃
系統12
A：在水中的0.05%之甲酸(酸性緩衝液)
B：在乙腈中的0.05%之甲酸
管柱：Gemini-NX 5微米，C18 110A 50×4.6毫米管柱5-95%之A經3.5分鐘，保持1分鐘，95-5%之A經0.1分鐘，2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD，2毫升/分鐘之流速
溫度：40℃
系統13
A：在水中的0.05%之甲酸(酸性緩衝液)
B：在乙腈中的0.05%之甲酸
管柱：XBridge C18 5微米，50×4.6毫米管柱5-95%之A經3.5分鐘，保持1分鐘，95-5%之A經0.1分鐘，2毫升/分鐘之流速
UV：210奈米-450奈米DAD，2毫升/分鐘之流速
溫度：25℃
系統14
A：在水中的0.1%之甲酸(v/v)
B：在乙腈中的0.1%之甲酸(v/v)
管柱：酸：Waters Acquity UPLC BEH，2.1毫米×50毫米，C18，1.7微米
梯度輪廓：流速-1.25毫升/分鐘 1.5分鐘流程：最初條件：A-95%：B-5%；在最初條件保持從0.0-0.1分鐘；直線斜坡至A-5%：B-95%經0.1-1.0分鐘；在A-5%：B-95%保持從1.0-1.1分鐘；返回最初條件1.1-1.5分鐘
溫度：60℃
系統15
管柱：Waters symmetry 2.1*50毫米5微米
移動相：從在水(0.1%之TFA)中的0%之MeCN(0.1%之TFA)至在水(0.1%之TFA)中的60%之MeCN(0.1%之TFA)
波長：220奈米
系統16
A：在水中的0.0375%之TFA
B：在MeCN中的0.01875%之TFA
管柱：Welch XB-C18 2.1×50毫米5微米
梯度：在1分鐘內從99%之[A]及1%之[B]至95%之[A]及5%之[B]，在4.0分鐘內進一步至100%之[B]，及最後在4.30分鐘內返回最初條件，0.8毫升/分鐘之流速
UV：API-ES
溫度：50℃
製備型HPLC：
在單獨生成之化合物以製備型HPLC純化時，使用下文 所示之兩種方法：
方法1：酸性條件
管柱：Gemini NX C18，5微米，21.2×100毫米
周圍溫度
檢測：ELSD-MS
移動相A：在水中的0.1%之甲酸
移動相B：在乙腈中的0.1%之甲酸
梯度：最初0%之B；1分鐘-5%之B；7分鐘-98%之B；9分鐘-98%之B；9.1分鐘-5%之B；10分鐘-5%之B
流速：18毫升/分鐘
注入體積：1000微升
方法2：鹼性條件
管柱：Gemini NX C18，5微米，21.2×100毫米
周圍溫度
檢測：ELSD-MS
移動相A：在水中的0.1%之二乙胺
移動相B：在乙腈中的0.1%之二乙胺
梯度：最初0%之B；1分鐘-5%之B；7分鐘-98%之B；9分鐘-98%之B；9.1分鐘-5%之B；10分鐘-5%之B
流速：18毫升/分鐘
注入體積：1000微升
 實施例1 7-乙基-4-[6-氟-4'-(丙-2-基磺醯基)聯苯-3-基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將Na2 CO3 水溶液(1M溶液，0.56毫升，0.56毫莫耳)添加至無水二噁烷(2.0毫升)中的7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例10，41毫克，0.11毫莫耳)及4-(異丙基磺醯基)苯基硼酸(38毫克，0.17毫莫耳)之溶液中且將溶液脫氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(6.9毫克，0.0060毫莫耳)且將反應混合物加熱至100℃經2小時。容許反應冷卻至室溫，接著添加EtOAc(10毫升)和水(10毫升)。將層分離且將有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物以製備型HPLC(方法1)純化，以得標題化合物，64%產率，29.7毫克。
LCMS(系統6)Rt=1.47分鐘；MS m/z 425[M+H]+
實施例2 4-[2',6-二氟-4'-(甲基磺醯基)聯苯-3-基]-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例1之上述方法製備，其係使用4-(3-碘-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11，50毫克，0.16毫莫耳)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基硼酸(68毫克，0.31毫莫耳)。將粗產物以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到白色固體的標題化合物，83%產率，53.8毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.69(t,3H),3.14(s,3H),4.59(q,2H),7.43(dd,1H),7.72(dd,1H),7.79-7.83(m,1H),7.85-7.88(m,1H),8.28-8.32(m,1H),8.29(s,1H),8.32-8.36(m,1H),9.38(s,1H)。
LCMS(系統5)Rt=1.19分鐘；MS m/z 415[M+H]+
實施例3 5'-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-2'-氟聯苯基-4-磺醯胺
根據實施例1之上述方法製備，其係使用7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例10)及4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(製備例80)，以得標題化合物，57%產率，24.8毫克。
LCMS(系統6)Rt=1.27分鐘；MS m/z 398[M+H]+
實施例4 7-乙基-4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基聯苯-3-基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將二噁烷(5毫升)及水(1毫升)中的7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例10，100毫克，0.27毫莫耳)、2-(4-乙基磺醯基-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例21，88毫克，0.27毫莫耳)及碳酸銫(177毫克，0.54毫莫耳)之攪拌溶液以氬氣脫氣10分鐘，接著添加1,1'-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.4毫克，0.005毫莫耳)。將所得混合物在100℃下加熱16小時，冷卻至室溫且以EtOAc(15毫升)稀釋。將有機層以水(10毫升)和飽和食鹽水溶液(10毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物，13%產率，15毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm1.36(t,3H),1.68(t, 3H),3.18(q,2H),3.90(s,3H),4.58(q,2H),7.35(t,1H),7.50(s,1H),7.54-7.60(m,2H),8.21(dd,1H),8.26(s,1H),8.27-8.29(m,1H),9.35(s,1H)。
LCMS(系統7)Rt=2.94分鐘；MS m/z=441[M+H]+
實施例5 5'-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-2'-氟-4-(異丙基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將二噁烷(5.0毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11，58毫克，0.18毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(69毫克，0.27毫莫耳)及乙酸鉀(35毫克，0.35毫莫耳)之溶液在室溫下以氮氣沖洗30分鐘。將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15毫克，0.02毫莫耳)添加至反應混合物中，將其以氮氣再沖洗10分鐘。將反應混合物在回流下以110℃加熱3小時。將反應冷卻至40℃，添加2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲腈(製備例25，60毫克，0.21毫莫耳)、在H2 O(0.3毫升)中的碳酸鈉(74毫克，0.70毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(16.0毫克，0.02毫莫耳)且將反應混合物以氮氣沖洗30分鐘。將反應混合物在110℃下加熱16小時。將 反應混合物經由以EtOAc(20毫升)溶析之矽藻土墊過濾。將濾液以水(20毫升)、食鹽水(10毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到深棕色油。將油以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淡黃色油的標題化合物。將材料以EtOAc：CH2 Cl2 ：MeOH(1：1：0.1)溶析之矽膠管柱層析術，接著經由使用CH2 Cl2 、MeOH和NH3 /MeOH之SCX-2匣溶析而進一步純化。獲得成為灰白色固體的標題化合物，26%產率，21毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.39(d,6H),1.70(t,3H)3.30(q,2H)4.61(m,1H)7.50(m,1H)7.85(m,1H)8.19(m,1H)8.33-8.43(m,4H)9.45(s,1H)。
LCMS(系統12)Rt=2.46分鐘；MS m/z 450[M+H]+
實施例6 4-(4'-(環丁基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將二噁烷(2.5毫升)及水(0.5毫升)中之6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11，50毫克，0.156毫莫耳)、2-(4-(環丁基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例30，82毫 克，0.233毫莫耳)與碳酸鈉(50毫克，0.468毫莫耳)的混合物以氮氣沖洗10分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0)(18毫克，0.02毫莫耳)且將反應在98℃下加熱16小時。將混合物以CH2 Cl2 (30毫升)稀釋，以水(10毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將所得膠以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術，接著以製備型HPLC純化，得到白色固體的標題化合物，44%產率，32毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.70(t,3H),2.05(m,2H),2.27(m,2H),2.65(m,2H),2.82-2.95,(m,4H),4.61(q,2H),6.38(m,1H),6.42-6.58(m,3H),8.25(m,1H),8.33(m,1H),8.42(s,1H),9.42(s,1H)。
LCMS(系統11)Rt=2.88分鐘；MS m/z 467[M+H]+
實施例7 4-(4'-(環丙基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
步驟1
將1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(24毫克，0.03毫莫耳)添加至二噁烷(2毫升)中的1-溴-4-(環丙基磺醯基)-2-甲氧基苯(製備例33，85毫克，0.29毫莫耳)、雙 (頻哪醇基)二硼(111毫克，0.44毫莫耳)及乙酸鉀(86毫克，0.88毫莫耳)之脫氣溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌3小時。
步驟2
在冷卻至室溫之後，添加6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11，84毫克，0.26毫莫耳)、碳酸鈉(96毫克，0.88毫莫耳)及水(0.5毫升)且將所得混合物脫氣及以氮氣湧入，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(34毫克，0.03毫莫耳)。在90℃下攪拌1.5小時之後，將混合物冷卻至室溫且留置16小時。添加水(3毫升)及乙酸乙酯(3毫升)且將所得混合物通過短的Arbocel墊，接著分溶。將水層以乙酸乙酯(2×3毫升)萃取且將合併的有機層經MgSO4 乾燥，接著在真空中濃縮。以1：39：60之MeOH/EtOAc/CH2 Cl2 溶析之矽膠管柱層析術純化，得到棕色固體，將其以甲醇濕磨(triturate)，得到灰白色固體的標題化合物，37%產率，49毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.15(m,2H),1.41(m,2H),1.71(t,3H),2.54(m,1H),3.91(s,3H),4.59(q,2H),7.40(t,1H),7.53(m,2H),7.60(m,1H),8.30(m,1H),8.36(m,1H),8.47(s,1H),9.46(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.51分鐘；MS m/z 453[M+H]+
實施例8-15係根據實施例7之上述方法製備，其係使用組合的步驟1與步驟2，或只以單獨的上述步驟2， 使用6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11)或4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8)及如所述之適當的芳基溴或硼酸酯。
實施例16和17係根據實施例7的步驟2之上述方法製備，使用3-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)苯硼酸(製備例63)、碳酸銫作為鹼及如所述之適當的芳基溴。將粗製殘餘物以介於33-67%之間的有機物經10分鐘梯度時間溶析之製備型HPLC(方法1)純化。
所使用的LCMS條件：系統16
實施例18 5'-(7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-2'-氟-4-(異丙基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
步驟1
將二噁烷(3.5毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-環丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例84，50.0毫克，0.150毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(57.0毫克，0.23毫莫耳)、乙酸鉀(29.0毫克，0.30毫莫耳)之溶液在室溫下以氮氣沖洗30分鐘。將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11.0毫 克，0.02毫莫耳)添加至反應混合物中，將其以氮氣再沖洗20分鐘。將反應混合物加熱至回流62小時。
步驟2
將反應冷卻至室溫且添加在水(0.2毫升)中的2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲腈(製備例25，48.0毫克，0.165毫莫耳)、碳酸鈉(56.0毫克，0.530毫莫耳)。將混合物以氮氣沖洗20分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11.0毫克，0.0150毫莫耳)，將混合物以氮氣沖洗10分鐘且加熱至110℃。將反應混合物在1.5小時之後冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。將殘餘物使用以EtOAc/庚烷(1：1至1：0)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得橘色溶液，其在濃縮時結晶。將固體以EtOAc(3×5毫升)清洗，然後以乙腈稀釋且在真空中濃縮3次。供給成為灰白色固體的標題化合物，13%產率，10毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.25(br s,2H),1.30-1.39(m,8H),3.29(m,1H),3.70(br s,1H),7.48(t,1H),7.84(d,1H),8.18(d,1H),8.30(s,1H),8.32-8.45(m,3H),9.49(s,1H)。
19 F NMR(376MHz，具有一滴CD3 OD之CDCl3 )：δ- 111.27ppm
LCMS(系統13)：Rt=2.59分鐘；MS m/z 462[M+H]+
實施例19 7-環丙基-4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將4-乙基磺醯基苯基硼酸(19毫克，0.09毫莫耳)及6-(3-溴-4-氟苯基)-9-環丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例84，25毫克，0.075毫莫耳)如實施例18中所述方式反應，得到淡黃色固體的標題化合物，38%產率，12毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.24-1.35(m,7H),3.17(q,2H),3.69-3.72(m,1H),7.40(t,1H),7.83(d,2H),8.01(d,2H),8.18-8.20(m,1H),8.26(s,1H),8.37(dd,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.99分鐘；MS m/z 423[M+H]+
實施例20至25係根據實施例18之上述方法製備，其係使用6-(3-溴-4-氟苯基)-9-環丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例84)或6-(3-碘-4-氟苯基)-9-環丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例94)或如所述之替代物及如所述之適當的硼酸或酯。
實施例26 7-環丁基-4-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將二噁烷(2.5毫升)中的2-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例83，64毫克，0.16)之溶液添加至6-氯-9-環丁基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例99，33毫克，0.16毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(18毫克，0.016毫莫耳)、碳酸鈉(50毫克，0.471毫莫耳)及水(0.5毫升)中。將氮氣起泡通過溶液10分鐘，接著將反應溫熱至80℃且攪拌18小時。將反應冷卻，以EtOAc(10毫升)稀釋，經由以EtOAc(10毫升)清洗之矽藻土床過濾。將有機層以水(10 毫升)和食鹽水(10毫升)清洗，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。將粗製材料通過先以MeOH及接著以MeOH(50毫升)中的25%之7M NH3 (在MeOH中)清洗之SCX-2匣。將殘餘物進一步以製備型HPLC(系統X)純化，得到灰白色固體的標題化合物，15%產率，11毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.18(t,3H),1.92-2.00(m,2H),2.56(m,2H),2.82(m,2H),3.46(q,2H),5.33(m,1H),7.66(m,1H),7.92(m,3H),8.62(m,2H),9.02(s,1H),9.61(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6 )：δ -111.4(m,1F),-112.6(m,1F)ppm。
LCMS(系統13)：Rt=2.77分鐘；m/z=455[M+H]+
實施例27 4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例26所述之方法製備，其係使用4-氯-7-(1-甲基環丙基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例97)及2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例48)，得到灰白色固體的標題化合物， 32%產率，20毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.02(t,3H),1.33(t,3H),2.06-2.12(m,2H),3.16(q,2H),4.48(q,2H),7.40(t,1H),7.84(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(t,1H),8.25(s,1H),8.42(dd,1H),9.37(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=3.10分鐘；MS m/z 437[M+H]+
實施例28 7-環丁基-4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例26所述之方法製備，其係使用4-氯-7-環丁基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例99)及2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例48)，得到灰白色固體的標題化合物，10%產率，10毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.33(t,3H),2.01-2.11(m,2H),2.71-2.83(m,4H),3.16(q,2H),5.28-5.34(m,1H),7.40(t,1H),7.83(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(m,1H),8.34(s,1H),8.39(d,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=3.35分鐘；MS m/z 437[M+H]+
實施例29 7-環丁基-4-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例26所述之方法製備，其係使用2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例18)及6-氯-9-環丁基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例99)，得到無色固體的標題化合物，50%產率，200毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 2.01-2.14(m,2H),2.69-2.85(m,4H),3.13(s,3H),3.91(s,3H),5.31(m,1H),7.36(t,1H),7.55-7.57(m,2H),7.64(dd,1H),8.22(dd,1H),8.27-8.31(m,1H),8.38(s,1H),9.37(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-111ppm。
LCMS(系統13)：Rt=2.61分鐘；MS m/z 453[M+H]+
實施例30 4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7-丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例26所述之方法製備，其係使用4-氯-7-丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例101)及2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例48)，得到灰白色固體的標題化合物，10%產率，10毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.02(t,3H),1.33(t,3H),2.06-2.12(m,2H),3.16(q,2H),4.48(q,2H),7.40(t,1H),7.84(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(t,1H),8.25(s,1H),8.42(dd,1H),9.37(s,1H)ppm。
LCMS(系統7)：Rt=3.27分鐘；MS m/z 425[M+H]+
實施例31 4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7-(丙-2-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將二噁烷(3毫升)及水(0.7毫升)中的4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基-硼酸(製備例65，30毫克，0.097毫莫 耳)、4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例6，15毫克，0.077毫莫耳)及亞磷酸鉀(33毫克，0.154毫莫耳)之攪拌溶液以氬氣脫氣10分鐘，接著添加三環己膦(1.72毫克，0.006毫莫耳)及參(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)(2.82毫克，0.003毫莫耳)。將所得混合物在100℃下加熱16小時。將反應混合物過濾，以移除無機物且將濾液在真空中濃縮，以移除揮發物。將粗製殘餘物以DCM中的2%之MeOH溶析之製備性TLC純化，得到灰白色固體的標題化合物，27%產率，9毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.33(t,3H),1.76(d,6H),3.18(q,2H),5.20-5.24(m,1H),7.40(t,1H),7.82(d,2H),8.00(d,2H),8.20-8.23(m,1H),8.32(s,1H),8.41(d,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系統9)：Rt=3.27分鐘；MS m/z 425[M+H]+
實施例32 2'-氟-5'-(7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)聯苯基-4-磺醯胺
將預溶解在水(0.5毫升)中的Na2 CO3 (80毫克，0.759毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7.3毫克， 0.009毫莫耳)添加至二噁烷(2.5毫升)中的4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例6，50毫克，0.254毫莫耳)及2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-4-磺醯胺(製備例2，131毫克，0.254毫莫耳)中。將反應以氮氣脫氣且在微波照射下以90℃加熱15分鐘。在冷卻之後，添加乙酸乙酯及Na2 SO4 且將混合物傾析及以乙酸乙酯清洗。以DCM：MeOH(1：0至9：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到標題產物，50%產率，57毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ ppm 1.68(d,6H),5.13(s,1H),7.46(s,2H),7.62(dd,1H),7.85-7.91(m,2H),7.94-8.01(m,2H),8.54(s,1H),8.63(dd,1H),8.95(s,1H),9.62(s,1H)。
LCMS Rt=0.68分鐘；MS m/z 412[M+H]+
實施例33 2'-氟-N-甲基-5'-[7-(丙-2-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基]聯苯基-4-磺醯胺
將Na2 CO3 水溶液(2M，0.41毫升，0.81毫莫耳)添加至無水二噁烷(1.6毫升)中的2'-氟-N-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-4-磺醯胺(製備例 44，112毫克，0.29毫莫耳)及4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例6，54毫克，0.27毫莫耳)之溶液中且將氮氣流起泡通過懸浮液5分鐘。添加肆-三苯膦鈀(0)(5.8毫克，0.005毫莫耳)且將混合物在微波照射下以120℃加熱12分鐘。將反應混合物冷卻且以EtOAc(15毫升)及水(30毫升)稀釋。將有機相萃取且將水層以EtOAc(2×15毫升)反萃取。將有機層合併，以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中蒸發，留下黃褐色固體，將其懸浮在EtOAc(2.5毫升)中且在室溫下攪拌18小時。將固體過濾，以EtOAc(2x1毫升)沖洗且進一步乾燥，得到灰白色固體的標題化合物，82%產率，120毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.79(d,6H),2.75(d,3H),4.52(q,1H),5.24(spt,1H),7.42(dd,1H),7.81(m,2H),7.99(d,2H),8.26(ddd,1H),8.38(s,1H),8.43(dd,1H),9.42(s,1H)。
MS m/z 426[M+H]+
實施例34 4-[4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟聯苯-3-基]-7-(丙-2-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將Na2 CO3 水溶液(2M，0.17毫升，0.34毫莫耳)添加至無水二噁烷(0.56毫升)中的2-[4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟聯苯-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例47，48毫克，0.12毫莫耳)及4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例6，22毫克，0.11毫莫耳)之溶液中且將氮氣流起泡通過懸浮液5分鐘。添加肆-三苯膦鈀(0)(2.3毫克，0.002毫莫耳)且將混合物在微波照射下以120℃加熱總共15分鐘。將反應混合物冷卻，以水(20毫升)稀釋且以EtOAc(3×15毫升)萃取。將有機層合併，以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中蒸發，留下黃褐色黏性固體，將其以庚烷：EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃褐色固體的標題化合物，80%產率，40毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.37(t,3H),1.78(d,6H),3.21(q,2H),5.23(spt,1H),7.44(t,1H),7.71-7.75(m,1H),7.78(dd,1H),7.83(dd,1H),8.30-8.39(m,3H),9.40(s,1H)。
LCMS(系統8)：Rt=3.12分鐘；MS m/z 443[M+H]+
實施例35 2'-氟-5'-(7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-4-(異丙基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將二噁烷(3.5毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-異丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例87，50.0毫克，0.150毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(57.0毫克，0.225毫莫耳)、乙酸鉀(29.0毫克，0.300毫莫耳)之溶液在室溫下以氮氣沖洗30分鐘。將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11.0毫克，0.0150毫莫耳)添加至反應混合物中，將其以氮氣再沖洗10分鐘。將反應混合物在回流下加熱62小時。將反應冷卻至室溫且添加2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲腈(製備例25，48.0毫克，0.165毫莫耳)、在水(0.2毫升)中的碳酸鈉(56.0毫克，0.530毫莫耳)，以氮氣沖洗0.25小時。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11.0毫克，0.0150毫莫耳)，將反應混合物以氮氣沖洗10分鐘且加熱至110℃。將反應在1.5小時之後冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。將殘餘物使用以EtOAc/庚烷(1：1至0：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得黃色溶液，其在濃縮時結晶。將固體以EtOAc(3×5毫升)清洗，然後在乙腈中稀釋且在真空中濃縮。供給成為灰白色固體的標題化合物，12%產率，9.1毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.39(d,6H),1.78(d,6H),3.30(br m,1H),5.22(br m,1H),7.50(br s,1H),7.84(br s,1H),8.20(br s,1H),8.30-8.49(m,4H),9.44(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ -111.53ppm。
LCMS(系統13)：Rt=2.61分鐘；MS m/z 464[M+H]+
實施例36至41係根據實施例35之上述方法製備，其係從6-(3-溴-4-氟苯基)-9-環丙基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例87)開始(除非另有其他說明)及如所述之適當的溴化物或硼酸。
實施例42 7-環戊基-4-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將水(5毫升)中的Na2 CO3 (286毫克，2.70毫莫耳)添加至二噁烷(20毫升)中的2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例18，376毫克，0.99毫莫耳)及6-氯-9-環戊基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例13，200毫克，0.90毫莫耳)之溶液中。將所得溶液以氮氣脫氣，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(104毫克，0.09毫莫耳)，將反應混合物再脫氣且在110℃下加熱18小時。將反應冷卻至室溫，以EtOAc(100毫升)稀釋且以水(150毫升)清洗。將水層以 EtOAc(2×100毫升)再萃取且將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮，提到粗產物。將此材料以30-60%之EtOAc：庚烷溶析之矽膠管柱層析術，接著通過使用CH2 Cl2 、EtOAc、THF、MeOH和MeOH中的7N氨之SCX匣溶析而純化，以提供成為黃色固體的標題化合物，26%產率，108毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.81-1.93(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.38-2.46(m,2H),3.13(s,3H),3.91(s,3H),5.25(m,1H),7.36(t,1H),7.55-7.57(m,2H),7.64(dd,1H),8.22(dd,1H),8.27-8.31(m,1H),8.33(s,1H),9.37(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-111ppm。
LCMS(系統13)：Rt=2.73分鐘；MS m/z 467[M+H]+
實施例43 7-環戊基-4-(4'-(乙基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將二噁烷(6毫升)中的6-氯-9-環戊基-9H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例13，52毫克，0.23毫莫耳)、2-(4'-(乙基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例42，100毫克，0.24毫莫耳)、碳酸鈉(2.0M水溶液，0.36毫升)之懸浮液以氮氣脫氣30分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0)(28毫克，0.024毫莫耳)，將反應溫熱至110℃且攪拌18小時。將反應冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且將矽藻土墊以CH2 Cl2 (10毫升)清洗。添加水(10毫升)且將產物以CH2 Cl2 (2×10毫升)萃取。將有機層經乾燥Na2 SO4 ，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物使用以EtOAc：庚烷(8：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，接著通過使用MeOH、EtOAc、THF、DCM和MeOH中的7N氨之SCX匣溶析而純化，得到淡黃色油的標題化合物，14%產率，15.2毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.38(t,3H),1.88(m,2H),2.01(m,2H),1.20(m,2H),2.41(m,2H),3.19(q,2H),3.89(s,3H),5.22(m,1H),7.29(dd,1H),7.54(s,1H),7.63(m,2H),8.21(dd,1H),8.38(m,2H),9.38(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：-111.3ppm。
LCMS(系統12)：Rt=2.81分鐘；MS m/z 481[M+H]+
實施例44 7-乙基-4-(4'-(乙基磺醯基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8，40毫克，0.21毫莫耳)及碳酸鈉(68毫克，0.64毫莫耳)添加至二噁烷(2.5毫升)及水(1毫升)中的2-(4'-(乙基磺醯基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例69，90毫克，0.21毫莫耳)中。將反應脫氣且添加肆(三苯膦)鈀(0)(25毫克，0.02毫莫耳)。將反應進一步脫氣，接著加熱至110℃經2小時且接著冷卻至室溫。將反應混合物以EtOAc(40毫升)稀釋，通過矽藻土且在真空中移除溶劑。將粗製材料以MeCN中的0.1%之甲酸/水的梯度溶析之反相管柱層析術純化。將所得殘餘物溶解在DMSO(1毫升)中且使用製備型HPLC純化，得到成為無色固體的標題化合物，26%產率，24毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.37(t,3H),1.68(t,3H),3.19(q,2H),3.91(s,3H),4.57(q,2H),7.22(d,1H),7.64-7.72(m,2H),7.76-7.78(m,1H),8.23(d,1H),8.25(s,1H),8.33-8.36(m,1H)9.37(s,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.22分鐘；MS m/z 441[M+H]+
實施例45 4-(6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例45所述之方法製備，其係使用2-(6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例56)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8)，得到灰白色固體的標題化合物，19%產率，9.9毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.37(t,3H),1.68(t,3H),3.21(q,2H),3.88(s,3H),4.57(q,2H),7.50(m,2H),7.60(dd,1H),7.68(d,1H),8.14(d,1H),8.24(dd,1H),8.27(s,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.44分鐘；MS m/z 456[M35 Cl+H]+
實施例46 7-乙基-4-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例45所述之方法製備，其係使用2-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例59)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8)，得到灰白色固體的標題化合物，13%產率，14.7毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.38(t,3H),1.68(t,3H),3.19(q,2H),3.87(s,6H),4.56(q,2H),7.19(d,1H),7.53(m,3H),8.12(d,1H),8.25(s,1H),8.35(dd,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.33分鐘；MS m/z 453[M+H]+
實施例47 5-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
根據實施例45所述之方法製備，其係使用(6-氰基-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)硼酸(製備例67)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8)，得到白色固體的標題化合物，10%產率，10.1毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.38(t,3H),1.71(t,3H),3.21(q,2H),3.95(s,3H),4.61(q,2H),7.56-7.58(m, 2H),7.60-7.66(m,1H),7.96(d,1H),8.32(s,2H),8.35-8.38(m,1H),9.40(s,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.30分鐘；MS m/z 448[M+H]+
實施例48 5-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-醇
將碳酸鈉(106毫克，1.0毫莫耳)添加至二噁烷(15毫升)及水(5毫升)中的4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8，80毫克，0.44毫莫耳)及4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-醇(製備例89，167毫克，0.44毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物脫氣，然後添加肆(三苯膦)鈀(0)(46毫克，0.04毫莫耳)。將反應加熱至100℃經18小時。在此時間之後，容許反應冷卻至至室溫，經由矽藻土過濾且將濾液在減壓下蒸發。將粗製物以從95：5至9：1之CH2 Cl2 ：MeOH溶析之矽膠管柱層析術純化及接著以製備型HPLC進一步純化，得到無色固體的標題化合物，11%，19毫克。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.38(t,3H),1.69(t,3H), 3.21(q,2H),4.03(s,3H),4.57(q,2H),7.23(s,1H),7.59(s,1H),7.64-7.69(m,2H),8.22-8.25(m.,3H),9.37(s,1H)。
LCMS：(系統13)Rt=2.02分鐘；MS m/z 439[M+H]+
實施例49 7-乙基-4-[4'-(乙基磺醯基)-6-氟聯苯-3-基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據實施例44所述之方法製備，其係使用4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8)及2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例48)。將粗製殘餘物以EtOAc濕磨，接著從MeCN再結晶，以得標題化合物。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.34(t,3H),1.70(t,3H),3.17(q,2H),4.61(q,2H),7.42(dd,1H),7.85(d,2H),8.03(d,2H),8.24(ddd,1H),8.42(dd,1H),9.39(s,1H)。
LCMS Rt=1.15分鐘；MS m/z 411[M+H]+
實施例50 7-乙基-4-[4-氟-3-(2-甲基-1,1-二氧基-2,3-二氫-1,2-苯並異 噻唑-5-基)苯基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將DMF(2毫升)中的7-乙基-4-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例95，70毫克，0.190毫莫耳)、5-溴-2-甲基-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑1,1-二氧化物(製備例39，50毫克，0.190毫莫耳)、碳酸銫(124毫克，0.380毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣30分鐘。添加雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(12毫克，0.019毫莫耳)且將反應加熱至95℃經18小時。將反應冷卻且使用以DCM中的0-100%之EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，以得標題化合物(26毫克，32%)。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.68(t,3H),3.00(s,3H),4.42(s,2H),4.59(q,2H),7.41(t,1H),7.63(s,1H),7.78(d,1H),7.93(d,1H),8.20-8.25(m,1H),8.27(s,1H),8.39(d,1H),9.38(s,1H)。
LCMS Rt=2.19分鐘；MS m/z 424[M+H]+
製備例章節 製備例1 5'-溴-2'-氟聯苯基-4-磺醯胺
將Na2 CO3 (382毫克，3.60毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(34.3毫克，0.042毫莫耳)添加至4：1之二噁烷/H2 O(5毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(361毫克，1.2毫莫耳)及4-磺胺醯基苯基硼酸(240毫克，1.20毫莫耳)中。將反應在微波照射下以120℃加熱15分鐘，冷卻且以EtOAc及水稀釋。將水層以EtOAc萃取且將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑且將所得殘餘物經由以EtOAc：庚烷(0：1至1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得所欲產物，55%，218毫克，55%。
LCMS Rt=0.79分鐘；MS m/z 331[M+H]+
製備例2 2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-4-磺醯胺
將5'-溴-2'-氟聯苯基-4-磺醯胺(製備例1，118毫克，0.303毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(199毫克，0.785毫莫耳)、KOAc(123毫克，1.25毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (14.7毫克，0.018毫莫耳)懸浮在二噁烷(5毫升)及DMSO(0.2毫升)中。將反應在微波照射下以90℃加熱20分鐘且在減壓下移除溶劑。經由以EtOAc：庚烷(0：1至1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得標題化合物，81%產率，110毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.25(s,12H),6.20-6.29(m,2H),7.04-7.11(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.69-7.74 (m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.89(d,2H)。
LCMS Rt=0.89分鐘；MS m/z 378[M+H]+
製備例3 3,4,5-三氯嗒
將在POCl3 (60毫升，642毫莫耳)中的4,5-二氯嗒-3(2H)-酮(10.0公克，60.6毫莫耳)在110℃下攪拌18小時。添加甲苯且在減壓下移除溶劑。將EtOAc(200毫升)及水添加至所得殘餘物中且將有機層以水和食鹽水清洗，接著經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮，以提供成為灰白色固體的所欲產物，90%產率，10公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 9.10(d,1H)。
HPLC(方法2)：Rt=3.35分鐘
製備例4 3,5-二氯嗒-4-胺
將EtOH(5.5毫升)及NH4 OH(5.5毫升)中的3,4,5-三氯嗒(製備例3，500毫克，2.73毫莫耳)之混合物在微波照射下以120℃加熱25分鐘。在減壓下濃縮且經由以丙酮：二氯甲烷(0-15%之丙酮)溶析之矽膠管柱層析術純化，以提供標題產物，36%產率，163毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 5.11(br s,2H),8.74(s,1H)。
LCMS Rt=0.27分鐘；MS m/z 164[M+H]+
製備例5 5-氯-N3 -異丙基嗒-3,4-二胺
將HOAc(2.47毫升，42.7毫莫耳)逐滴添加至冷卻至0℃的3,5-二氯嗒-4-胺(製備例4，1000毫克，6.098毫莫耳)與異丙胺(7.27毫升，85.4毫莫耳)之混合物中。將所得固體/懸浮液在微波照射下以105℃加熱5小時。將反應混合物溶解在最少量MeOH中且以EtOAc：庚烷：10%-90%溶析之矽膠管柱層析術純化，以提供成為淺棕色固體的標題化合物，74%產率，2.52公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.22-1.25(m,6H),4.37(d,1H),4.91(d,1H),5.06(s,2H),8.29(s,1H)。
LCMS Rt=0.4分鐘；MS m/z 187[M35 Cl+H]+
製備例6 4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將原甲酸三乙酯(9毫升)中的5-氯-N3 -異丙基嗒-3,4-二胺(製備例5，1020毫克，5.47毫莫耳)之混合物在130℃下加熱80分鐘。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解在MeOH/DCM中且以EtOAc：庚烷(0-63%)溶析之矽膠管柱層析術純化，以提供成為白色固體的標題產物，76%產率，816毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.76(d,6H),5.10-5.23(m,1H),8.34(s,1H),9.14(s,1H)。
LCMS Rt=1.1分鐘；MS m/z 197[M35 Cl+H]+
製備例7 5-氯-N3 -乙基嗒-3,4-二胺
將3,5-(二氯嗒-4-基)胺(製備例4，15公克，92毫莫耳)與無水乙胺(50毫升)之混合物在密封的試管中加熱至120℃經48小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著添加至水(500毫升)與EtOAc(50毫升)之混合物中。將所得沉澱物以過濾分離，將濾餅以tBME清洗且在真空下乾燥，得到灰白色固體的標題化合物，51%產率，8.1公克。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.18(t,3H),3.41(q,2H),6.08-6.11(m,3H),8.09(s,1H)。
製備例8 4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將5-氯-N3 -乙基-嗒-3,4-二胺(製備例7，10.0公克，58毫莫耳)與原甲酸三乙酯(60毫升)之混合物加熱至回流4小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解在EtOAc(50毫升)中且過濾。將濾餅以EtOAc清洗，接著將有機層以飽和食鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到黃色固體的標題化合物，45%產率，4.8公克。
製備例9 7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將4-氟苯硼酸(8.8公克，63毫莫耳)及Na2 CO3 水溶液(1M，260毫升，262毫莫耳)添加至二噁烷(300毫升)中的4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8，9.6公克，52.4毫莫耳)之室溫溶液中。將反應混合物脫氣且以氮氣沖洗3次。接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.2公克，1.0毫莫耳)且將混合物加熱至回流4小時。在真空中移除有機溶劑且將所得水性混合物過濾。將濾餅在真空下乾燥，得到黃色固體的標題化合物，55%產率，7公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.62(t,3H),4.50(q,2H),7.19(t,2H),8.14-8.18(m,2H),8.21(s,1H),9.27(s,1H)。
製備例10 7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將濃縮硫酸(10毫升)小心地添加至以冰浴圍繞的7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例9，825毫克，2.4毫莫耳)中且將所得反應混合物在室溫下緩慢攪拌，直到觀察到均勻的溶液為止。將1,3-二碘-5,5-二甲基尿囊素(1.36公克，3.58毫莫耳)分批添加至此溶液中且繼續攪拌5分鐘。接著將黏的混合物在0℃下以攪拌緩慢倒入氫氧化鈉水溶液(1M，10毫升)中。黑色的懸浮液緩慢溶解，得到藍色溶液。添加CH2 Cl2 (20毫升)且將層分離。將有機層以飽和亞硫酸氫鈉水溶液(20毫升)清洗，接著在真空中濃縮。將殘餘物使用以庚烷：EtOAc(1：1至 0：100)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到白色固體的標題化合物，95%產率，1.19公克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.70(t,3H),4.58(q,2H),8.19-8.23(m,1H),8.29(s,1H),8.65(dd,1H),9.32(s,1H)。
LCMS Rt=1.44分鐘；MS m/z 369[M+H]+
製備例11 4-(3-溴-4-氟-苯基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將濃縮硫酸(66公克，0.67莫耳)小心地添加至以冰浴圍繞的7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例9，2.3公克，9.5毫莫耳)中且將所得反應混合物在室溫下緩慢攪拌，直到觀察到均勻的溶液為止。將1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素(2.7公克，9.5毫莫耳)分批添加至此溶液中且在0℃下繼續攪拌2小時。將反應混合物小心地倒入亞硫酸氫鈉水溶液(200毫升)中且接著以氫氧化鈉水溶液(2M)鹼化至pH=8，保持溫度低於20℃。添加EtOAc(50毫升)且將層分離。將水層以EtOAc(2×50毫升)萃取。將合併的有機相以飽和食鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以石油醚：CH2 Cl2 (1：1)溶析之矽膠管柱層析術，接著以EtOAc濕磨而純化，得到白色固體的標題化合物，41%產率，1.25公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.70(t,3H),4.58(q,2H),7.26-7.34(m,1H),8.16-8.25(m,1H),8.31(s,1H), 8.44-8.50(m,1H),9.32(s,1H)。
HPLC(系統15)：Rt=2.98分鐘；LRMS MS m/z 323[M81 Br+H]+
製備例12 5-氯-N3 -環戊基嗒-3,4-二胺
將3,5-二氯嗒-4-胺(製備例4,1公克，6.09毫莫耳)添加至不銹鋼密封之容器中的環戊基胺(3.0毫升，30.41毫莫耳)及水(1毫升)中。將混合物在150℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中蒸發。將殘餘物以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色固體的標題化合物，90%產率，1.17公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.43(m,2H),1.76(m,4H),2.21(m,2H),4.17(m,1H),4.39(br s,2H),4.48(m,1H),8.39(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=1.15分鐘；MS m/z 213[M+H]+
製備例13 4-氯-7-環戊基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將5-氯-N-3-環戊基嗒-3,4-二胺(製備例12，1.2公克，5.64毫莫耳)與原甲酸三乙酯(10毫升)之混合物加熱至回流1.5小時。容許反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮且以EtOAc(20毫升)濕磨。將固體過濾且將濾液縮減至乾燥。將粗製材料以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純 化，得到黃色固體的標題化合物，51%產率，902毫克。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δppm 1.85(m,2H),2.07(m,2H),2.26(m,2H),2.44(m,2H),5.22(dt,1H),8.82(s,1H),9.19(s,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=1.97分鐘；MS m/z 223[M+H]+
製備例14 1-溴-2-氟-4-(甲基磺醯基)苯
將THF(100毫升)中的4-溴-3-氟苯磺醯氯(10公克，36.56毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且逐滴添加肼單水合物(6.2毫升，127.96毫莫耳)。在加入之後，將反應留置在室溫下攪拌1小時，然後添加庚烷(500毫升)。將所形成的沉澱物濾出且再溶解在工業甲基化酒精(200毫升)中。添加乙酸鈉(18公克，219.36毫莫耳)，接著添加碘甲烷(11.38毫升，182.8毫莫耳)。將反應混合物在回流下攪拌18小時。將反應冷卻至室溫且將溶劑濃縮成最初體積的一半。添加水(300毫升)且將產物以EtOAc(3×300毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(300毫升)清洗且乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將粗製殘餘物以從15%至35%之EtOAc/庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，48%產率，4.40公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 3.04(s,3H),7.62(dd,1H),7.70(dd,1H),7.80(dd,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-102ppm。
LCMS(系統13)：Rt=2.50分鐘；MS m/z未離子化。
製備例15 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯
將甲酸鈉(480毫克，8.89毫莫耳)添加至MeOH(12毫升)中的1-溴-2-氟-4-(甲基磺醯基)苯(製備例14，1.5公克，5.93毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在微波中以100℃照射1.5小時。在此時間之後，將反應以水(50毫升)驟冷且將產物以EtOAc(3×50毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以庚烷中的20-40%之EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，53%產率。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 3.06(s,3H),3.98(s,3H),7.39-7.41(m,2H),7.75(d,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.49分鐘；MS m/z未離子化。
製備例16 2-(2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將雙(頻哪醇基)二硼(4.62公克，18.21毫莫耳)及乙酸鉀(4.88公克，49.68毫莫耳)添加至二噁烷(100毫升)中的1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(製備例15，4.39公克，16.56毫莫耳)之溶液中。將所得混合物脫氣，接著添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1.21公克，1.66毫 莫耳)且再脫氣。將反應混合物在回流下加熱3小時且冷卻至室溫經18小時。將水(300毫升)添加至反應混合物中，接著將其經由矽藻土過濾且將矽藻土以EtOAc(300毫升)清洗。將濾液相分離且將有機層以食鹽水清洗(300毫升)，接著乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物使用以20-50%之EtOAc：庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色固體的標題化合物，59%產率，3.04公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(s,12H),3.04(s,3H),3.91(s,3H),7.36(d,1H),7.49(dd,1H),7.82(d,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.71分鐘；MS m/z 330[M+NH4 ]+
製備例17 5'-溴-2'-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)-1,1'-聯苯
將二噁烷(60毫升)及水(15毫升)中的2-(2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例16，3.04公克，9.74毫莫耳)、5-溴-2-氟-碘苯(2.66公克，8.85毫莫耳)及Na2 CO3 (2.80，26.55毫莫耳)之溶液脫氣，添加肆(三苯膦)鈀(0)且將反應混合物再脫氣。將反應混合物在110℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物分溶在水(100毫升)與EtOAc(100毫升)之間。將有機相分離且將水層以EtOAc(2×100毫升)再萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以10-30%之 EtOAc/庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，以得標題化合物，71%產率，2.25公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 3.11(s,3H),3.89(s,3H),7.04(t,1H),7.43-7.51(m,4H),7.60(dd,1H)。
19 F NMR(CDCl3 ,376MHz)：δ-116ppm。
LCMS(系統13)：Rt=3.10分鐘；MS m/z未離子化。
製備例18 2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將二噁烷(75毫升)中的5'-溴-2'-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)-1,1'-聯苯(製備例17，2.25公克，6.26毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(1.75公克，6.89毫莫耳)及乙酸鉀(1.84公克，18.78毫莫耳，3當量)之溶液脫氣，接著添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(511毫克，0.626毫莫耳)且將混合物再脫氣。將反應混合物在回流下加熱18小時。將反應冷卻至室溫，以CH2 Cl2 (100毫升)稀釋，經由矽藻土過濾且將矽藻土以CH2 Cl2 清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到粗製材料，將其以庚烷中的15%至30%之EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色油的標題化合物，定量產率，2.80公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.33(s,12H),3.10(s,3H),3.87(s,3H),7.13(dd,1H),7.46-7.49(m,2H),7.58(dd,1H),7.75(dd,1H),7.81-7.85(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-109ppm。
LCMS(系統13)：Rt=3.38分鐘；MS m/z未離子化。
製備例19 1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-氟苯
將肼單水合物(40-50%，41.26公克，0.644莫耳)經45分鐘逐滴添加至0℃下在THF(800毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺醯基氯(50公克，0.184莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌4小時且接著在減壓下移除溶劑至低體積。添加庚烷(100毫升)，將固體過濾且以庚烷清洗數次。將所得固體溶解在乙醇(800毫升)中。添加乙酸鈉(90.56公克，1.104莫耳)及乙基碘(143.49公克，0.92莫耳)且將反應加熱至回流18小時。容許反應冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑至最初體積的30%。將反應混合物以水(500毫升)稀釋且以CH2 Cl2 (3×250毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(2×300毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且縮減至乾燥，得到黃色油。將粗製物吸附在矽石上且純化(使用以8/2之環己烷/EtOAc溶析之矽膠管柱層析術)，得到成為黃色固體的標題化合物，64%產率，31.70公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.29(t,3H),3.14(q,2H),7.57-7.59(m,1H),7.65(dd,1H),7.89(dd,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.26分鐘；MS m/z未離子化。
製備例20 1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯
在密封的容器中，將1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-氟苯(製備例19，34.89公克，0.131莫耳)溶解在MeOH(400毫升)中且添加甲酸鈉(35.3公克，0.653莫耳)。將反應在100℃下加熱12小時且接著容許冷卻至室溫。將反應混合物以水(750毫升)稀釋且將水層以CH2 Cl2 (2×250毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗(300毫升)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且縮減至乾燥，得到固體。將粗製物以從95/5至8/2之環己烷/EtOAc梯度溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，75%產率，27.32公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.29(t,3H),3.12(q,2H),3.97(s,3H),7.35-7.38(m,2H),7.74(d,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.26分鐘；MS m/z未離子化。
1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯亦可根據以下的製備例製備： 步驟1
將甲基碘(4.75毫升，39.27毫莫耳)添加至0-5℃下在DMF(15毫升)中的2-溴-5-氟酚(5公克，26.18毫莫耳)及碳酸鉀(10.84公克，78.54毫莫耳)之預冷卻的懸浮液中且將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物分溶在水(20毫升)與EtOAc(50毫升)之間。將有機層分離且將水層以EtOAc(3×50毫升)進一步萃取。將有機層合併，以飽和食鹽水溶液(20毫升)清洗且經Na2 SO4 乾燥， 過濾且在真空中濃縮，得到無色液體的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯，93%產率，5.00公克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 3.86(s,3H),6.74-6.79(m,1H),7.06(dd,1H),7.57-7.65(m,1H)。
步驟2
將乙烷硫醇鈉(2.66公克，31.71毫莫耳)添加至DMF(15毫升)中的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(5.00公克，24.39毫莫耳)之室溫溶液中且將所得反應混合物攪拌72小時。將反應混合物分溶在水(20毫升)與EtOAc(50毫升)之間。將有機層分離且將水層以EtOAc(3×50毫升)進一步萃取。將有機層合併且以飽和食鹽水溶液(20毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製材料以己烷：EtOAc(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色液體的1-溴-4-乙硫基-2-甲氧基苯，17%產率，1.00公克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.24(t,3H),3.01(q,2H),3.85(s,3H),6.82(dd,1H),6.98(s,1H),7.48(d,1H)ppm。
步驟3
將過硼酸鈉單水合物(889毫克，8.91毫莫耳)添加至乙酸(60毫升)中的1-溴-4-乙硫基-2-甲氧基苯(1.00公克，4.05毫莫耳)之室溫溶液中且將所得反應混合物攪拌16小 時。將反應在真空中濃縮且將所得粗製物分溶在水(20毫升)與CH2 Cl2 (50毫升)之間。將有機層分離，以飽和食鹽水溶液(20毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到無色液體的標題產物，88%產率，900毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.11(t,3H),3.34(q,2H),3.96(s,3H),7.38(dd,1H),7.47(d,1H),7.88(d,1H)。
製備例21 2-(4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將二噁烷(40毫升)中的1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯(製備例20，2.00公克，7.17毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(3.16公克，10.75毫莫耳)、雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(293毫克，0.359毫莫耳)及乙酸鉀(1.76公克，17.93毫莫耳)之懸浮液以氮氣脫氣20分鐘且放在100℃之預加熱的熱板上。將反應在100℃下攪拌18小時。將反應冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且以EtOAc(50毫升)清洗。添加水(75毫升)且將產物以EtOAc(2×50毫升)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物使用以在庚烷中的15-65%之tBME溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，42%產率，985毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.22(t,3H),1.33(s,12H),3.08(q,2H),3.85(s,3H),7.27(s,1H),7.43(s,1H), 7.99(s,1H)。
製備例22 2-溴-5-(氯磺醯基)苯甲酸
將2-溴苯甲酸(10.2公克，50.8毫莫耳)以數份添加至0℃下的氯磺酸(50毫升)中且將所得溶液在此溫度下保持15分鐘。接著將混合物在115℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且小心地逐滴添加在冰上。容許所得懸浮液到達室溫且過濾。將固體在真空下以40℃乾燥16小時。獲得成為米黃色固體的標題化合物，85%產率，12.8公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 8.01(m,1H)8.60(s,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.26分鐘；MS m/z未離子化。
製備例23 2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲酸
將水合肼(3.29毫升，66.9毫莫耳)逐滴添加至0℃下在THF(100毫升)中的2-溴-5-(氯磺醯基)苯甲酸(製備例22，10.0公克，33.4毫莫耳)之溶液中。一經加完時，容許混合物溫熱至室溫且以過濾收集固體。將固體以庚烷(3×20毫升)清洗且在真空下以50℃經18小時乾燥。將固體溶解在EtOH(100毫升)中且添加NaOAc(16.4公克，198毫莫耳)及2-碘丙烷(16.7毫升，165毫莫耳)。將混合物加 熱至回流16小時，冷卻至室溫且將溶劑在減壓下蒸發，留下灰白色固體。將固體分溶在EtOAc(50毫升)與1M NaOH(100毫升)之間。將水層分離，以2M HCl酸化至pH=1且以EtOAc(3×50毫升)萃取。將合併的EtOAc萃取物經MgSO4 乾燥且將溶劑在減壓下蒸發，留下橘色油。將油以MeOH/CH2 Cl2 /AcOH(5：95.5：0.5)溶析之矽膠管柱層析術，接著以庚烷/EtOAc(4：1)溶析之進一步的層析術純化，得到成為白色固體的標題化合物，8%產率，0.78公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.34(d,6H)3.24(m,1H)7.86(d,1H)7.92(d,1H)8.45(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=1.88分鐘；MS m/z=307[M+H]+
製備例24 2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺
將2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲酸(製備例23，623毫克，2.03毫莫耳)及HATU(925毫克，2.44毫莫耳)溶解在DMF(10毫升)中且將二異丙基乙胺(1.74毫升，10.0毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物攪拌1小時且接著分溶在水(50毫升)與EtOAc(25毫升)之間。將水層以EtOAc(2×10毫升)萃取，將合併的有機萃取物以飽和食鹽水(20毫升)清洗且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑，留下淡黃色固體，將此材料以MeOH/CH2 Cl2 (3：97)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為白色固體的標題化合物， 59%產率，362毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ ppm 1.15(d,6H)3.50(m,1H)7.76(m,3H)7.94(dd,1H)8.08(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=1.64分鐘；MS m/z 306,308[M79 Br+H]+
製備例25 2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲腈
將三乙胺(0.23毫升，1.65毫莫耳)添加至THF(10毫升)中的2-溴-5-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺(製備例24，338毫克，1.11毫莫耳)之溶液中，接著添加三氟乙酸酐(0.18毫升，1.32毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，以EtOAc(30毫升)稀釋，以2M NaHCO3 (20毫升)、食鹽水(20毫升)清洗且將有機層乾燥(MgSO4 )。在減壓下蒸發溶劑，得到無色固體，86%產率，273毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.32(d,6H)3.22(m,1H)7.92(m,2H)8.15(t,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.45分鐘；MS m/z未離子化。
製備例26 4-溴-3-氟苯硫醇
將CH2 Cl2 (50毫升)及DMF(1.6毫升)中的三苯膦(23.0公克，87.7毫莫耳)之攪拌的冰冷卻溶液以CH2 Cl2 (50毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺醯基氯(8.00公克，29.2毫莫耳) 之溶液處理且在室溫下攪拌16小時。將混合物以1N HCl水溶液(80毫升)清洗且在真空中濃縮。將所得固體以1N NaOH水溶液(160毫升)稀釋，將固體過濾，將濾液以2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×150毫升)清洗且以1M HCl水溶液酸化至pH 1。以2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×100毫升)萃取水層，接著在硫酸鈉上乾燥且在真空中濃縮，得到成為黃色油的標題化合物，66%產率，3.97公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 3.53(s,1H),6.92(m,1H),7.04(m,1H),7.39(m,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=3.17分鐘；MS m/z未離子化。
製備例27 (4-溴-3-氟苯基)(環丁基)硫烷
將DMSO(8毫升)中的4-溴-3-氟苯硫醇(製備例26，400毫克，1.93毫莫耳)、碳酸銫(691毫克，2.12毫莫耳)及溴環丁烷(287毫克，2.12毫莫耳)之攪拌混合物在70℃下加熱19小時。將混合物冷卻至室溫，倒入水(30毫升)中且以2-甲氧基-2-甲基丙烷(30毫升)萃取，以水(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此得到成為無色油的標題化合物，95%產率，480毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.75-1.90(m,6H),3.63(m,1H),6.61(m,1H),6.70(m,1H),7.17(m,1H)ppm。
製備例28 1-溴-4-(環丁基磺醯基)-2-氟苯
將3-氯苯並過氧乙酸(1.12公克，4.55毫莫耳)分批添加至CH2 Cl2 (10毫升)中的(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)硫烷(製備例27，475毫克，1.82毫莫耳)之冰冷卻溶液中且將混合物在室溫下攪拌16小時。將所得沉澱物濾出，將濾液以1N氫氧化鈉水溶液(3×10毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到固體，將此材料以CH2 Cl2 /庚烷(1：1至3：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，將所得固體以庚烷(5×2毫升)濕磨且在真空中乾燥，得到成為白色固體的標題化合物，55%產率，410毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 2.02(m,2H),2.22(m,2H),2.58(m,2H),3.81(m,1H),7.55(m,1H),7.63(m,1H),7.78(m,1H)。
製備例29 1-溴-4-(環丁基磺醯基)-2-甲氧基苯
將鈉(235毫克，10.2毫莫耳)在氮氣下添加至MeOH(6毫升)中且將混合物攪拌，直到所有的鈉反應為止。添加1-溴-4-(環丁基磺醯基)-2-氟苯(製備例28，300毫克，1.02毫莫耳)且將混合物在60℃下攪拌10小時。添加2%之碳酸氫鈉水溶液(36毫升)且將混合物以EtOAc(2×36毫升)萃取，將有機層經硫酸鈉乾燥且接著在真空中濃縮。所得殘餘物以CH2 Cl2 /EtOAc(3：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以提供成為白色固體的標題化合物，87%產 率，270毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 2.03(m,2H),2.20(m,2H),2.57(m,2H),3.81(m,1H),3.96,(m,3H),7.34(m,2H),7.71(m,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=3.07分鐘；MS m/z未離子化。
製備例30 2-(4-(環丁基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將二噁烷(6毫升)中的1-溴-4-(環丁基磺醯基)-2-甲氧基苯(製備例29，345毫克，1.13毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(316公克，1.24毫莫耳)及乙酸鉀(332毫克，2.26毫莫耳)之混合物以氮氣沖洗10分鐘且接著以1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(92毫克，0.11毫莫耳)處理。將反應混合物在80℃下攪拌90分鐘。添加更多[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(300毫克，0.04毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(115毫克，0.45毫莫耳)且將反應混合物在115℃下攪拌6小時。將混合物經由arbocel過濾且蒸發，得到膠。將此材料以庚烷(15毫升)濕磨，得到黑色固體，將其以過濾分離且接著重複濕磨。接著將所得固體在庚烷(20毫升)中以70℃攪拌30分鐘，然後過濾且在真空中乾燥，得到成為黑色固體的標題化合物，94%產率，375毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.37(s,12H),1.98(m, 2H),2.15(m,2H),2.55(m,2H),3.78,(m,1H),3.89(s,3H),7.30(d,1H),7.42(m,1H),7.78(m,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=3.25分鐘；MS m/z未離子化。
製備例31 (4-溴-3-氟苯基)(環丙基)硫烷
將DMSO(10毫升)中的4-溴-3-氟苯硫醇(製備例26，400毫克，1.93毫莫耳)、第三丁醇鉀(238毫克，2.12毫莫耳)及溴環丙烷(701毫克，5.80毫莫耳)之攪拌混合物在90℃下加熱16小時。添加額外的第三丁醇鉀(43毫克，0.386毫莫耳)及溴環丙烷(467毫克，3.86毫莫耳)且在90℃下持續加熱30小時。將混合物冷卻至室溫且倒入2-甲氧基-2-甲基丙烷(30毫升)中。將混合物以水(2×30毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮且以庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為無色油的標題化合物，27%產率，130毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 0.71-1.90(m,2H),1.12(m,2H),2.16(m,1H),6.98(m,1H),7.15(m,1H),7.42(m,1H)。
製備例32 1-溴-4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯
3-氯苯並過氧乙酸(307毫克，1.25毫莫耳)分批添加至CH2 Cl2 (3毫升)中的(4-溴-3-氟苯基)(環丙基)硫烷(製備 例31，123毫克，0.50毫莫耳)之冰冷卻溶液中且在室溫下攪拌5小時。將所得沉澱物過濾且將濾液在真空中濃縮，得到固體。將此固體溶解在EtOAc(10毫升)中，以1M氫氧化鈉水溶液(8毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到白色粉末。將此材料以庚烷(10毫升)濕磨，過濾且在真空下乾燥，得到成為白色固體的標題化合物，83%產率，115毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.09(m,2H),1.38(m,2H),2.47(m,1H),7.60(m,1H),7.66(m,1H),7.78(m,1H)。
製備例33 1-溴-4-(環丙基磺醯基)-2-甲氧基苯
將鈉(95毫克，4.12毫莫耳)分批添加至MeOH(2毫升)中。在室溫下攪拌1小時之後，將此溶液逐滴添加至MeOH(2毫升)中的1-溴-4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯(製備例32，115毫克，0.41毫莫耳)之懸浮液中且將所得混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，添加水(10毫升)及CH2 Cl2 (10毫升)且將所得混合物分溶。將水層以CH2 Cl2 (2×10毫升)萃取且將合併的有機層以食鹽水(20毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。以庚烷/CH2 Cl2 (1：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，73%產率，88毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.05(m,2H),1.35(m, 2H),2.46(m,1H),3.98(s,3H),7.36(m,2H),7.73(d,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.76分鐘；MS m/z未離子化。
製備例34 1-溴-2-氟-4-(異丙基磺醯基)苯
將肼單水合物(6.20毫升，63.9毫莫耳)在氮氛圍下逐滴添加至0℃下在THF(150毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺醯基氯(5.40毫升，36.5毫莫耳)之溶液中。將反應混合物攪拌1.5小時。在真空中移除溶劑，以庚烷(150毫升)替換且以過濾收集所得沉澱物。將固體溶解在工業甲基化酒精(150毫升)中且將乙酸鈉(17.9公克，218毫莫耳)及2-溴丙烷(17.2毫升，183毫莫耳)添加至此溶液中。將所得反應混合物在氮氛圍下以85℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以水(300毫升)驟冷，然後以CH2 Cl2 (3×300毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(300毫升)清洗，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將粗製材料以EtOAc：庚烷(20/80)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，12%產率，1.19公克。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.30(s,3H),1.32(s,3H),3.20(m,1H),7.55(m,1H),7.63(dd,1H),7.78(dd,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.71分鐘；MS m/z未離子化。
製備例35 1-溴-4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基苯
將第三丁醇鉀溶液(在THF中的1M，5.16毫升)添加至二噁烷(5毫升)及MeOH(0.216毫升)中且將混合物攪拌15分鐘。將1-溴-2-氟-4-(異丙基磺醯基)苯(製備例34，500毫克，1.78毫莫耳)添加至混合物中且將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將冷卻之反應混合物以水(15毫升)驟冷且以EtOAc(3×15毫升)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將粗製材料以EtOAc/庚烷(33/67-100/0)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色固體的標題化合物，75%產率。
1H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.31(d,6H),3.20(m,1H),3.95(s,3H),7.32-7.35(m,2H),7.74(d,1H)。
製備例36 2-(4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將乙酸鉀(862毫克，8.78毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(817毫克，3.22毫莫耳)添加至1-溴-4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基苯(製備例35，858毫克，2.93毫莫耳)之溶液中且將反應混合物以氮氣脫氣30分鐘。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(119毫克，0.15毫莫耳)且將反應混合物在氮氛圍下以110℃攪拌16小時。將冷卻之反應混合物經由矽藻土過濾，接著在真空中濃縮。將殘餘物以 EtOAc：庚烷(0：100-50：50-100：0)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物(1.30公克)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.28(d,6H),1.37(s,12H),3.18(m,1H),3.89(s,3H),7.30(d,1H),7.43(dd,1H),7.81(d,1H)。
製備例37 5'-溴-2'-氟-4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基-1,1'-聯苯
將碳酸鈉(317毫克，3.00毫莫耳)添加至二噁烷(6毫升)及水(2.5毫升)中的2-(4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例36，374毫克，1.10毫莫耳)及5-溴-2-氟碘苯(300毫克，1.00毫莫耳)之溶液中。將混合物以氮氣脫氣20分鐘，添加肆(三苯膦)鈀(0)(58.0毫克，0.05毫莫耳)且將反應混合物在氮氛圍下以100℃攪拌12小時。將冷卻之反應混合物以水(10毫升)稀釋且以EtOAc(3×10毫升)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將粗製材料以EtOAc/環己烷(25/75)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色油的標題化合物，69%產率，0.27公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.35(d,6H),3.25(m,1H),3.87(s,3H),7.03(t,1H),7.41-7.50(m,4H),7.54(d,1H)。
LCMS：(系統11)：Rt=2.79分鐘；MS m/z 406[M81 Br+NH4 ]+
製備例38 2-(6-氟-4'-(異丙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將乙酸鉀(202毫克，2.07毫莫耳)添加至二噁烷(10毫升)中的5'-溴-2'-氟-4-(異丙基磺醯基)-2-甲氧基-1,1'-聯苯(製備例37，267毫克，0.69毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(193毫克，0.76毫莫耳)之溶液中且將反應混合物以氮氣脫氣20分鐘。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(28.0毫克，0.03毫莫耳)且將反應混合物在氮氛圍下以110℃攪拌14小時。將冷卻之反應混合物經由矽藻土過濾，接著在真空中濃縮。不執行進一步的純化，將材料直接用於後續步驟中。供給成為深色油的標題化合物，定量產率，299毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.26(s,12H),1.35(d,6H),3.24(m,1H),3.86(s,3H),7.14(dd,1H),7.42-7.55(m,3H),7.76(dd,1H),7.84(m,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.98分鐘；MS m/z 452[M+NH4 ]+
製備例39 5-溴-2-甲基-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑1,1-二氧化物
將碘甲烷(0.2毫升，3.2毫莫耳)添加至EtOH(2毫升)中的5-溴-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑1,1-二氧化物(200毫克，0.92毫莫耳)及碳酸鉀(128毫克，0.92毫莫耳)之懸浮液中且將反應在室溫下攪拌18小時，接著加熱至50℃經 2小時。將反應冷卻，在真空中濃縮且以DCM(20毫升)稀釋。將溶液以水(20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到白色固體的標題化合物，(1.75公克，83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 2.98(s,3H),4.34(s,2H),7.58(s,1H),7.70(s,2H)。
LCMS Rt=2.54分鐘；MS m/z 262[M79 Br+H]+
製備例40 (3,5-二氯嗒-4-基)醯亞胺基甲酸乙酯
將對-甲苯磺酸吡錠(387毫克，1.5毫莫耳)添加至原甲酸三乙酯(205毫升)中的3,5-二氯-4-胺基嗒(5公克，31毫莫耳)之攪拌懸浮液中且將所得溶液在100℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中蒸發且將粗製殘餘物以己烷：EtOAc(80：20)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淺棕色油的標題化合物，60%產率，4公克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.34(t,3H),4.36(q,2H),8.17(s,1H),9.28(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.92分鐘；MS m/z 220[M+H]+
製備例41 5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2'-氟-2-甲氧基-1,1'-聯苯
將4-溴-1-氟-2-碘苯(420毫克，1.39毫莫耳)、2-(4- (乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例21，500毫克，1.53毫莫耳)、2M碳酸鈉水溶液(2.5毫升)及二噁烷(10毫升)之懸浮液以氮氣脫氣30分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0)(80毫克，0.07毫莫耳)，將反應溫熱至110℃且攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，以水(10毫升)稀釋，以EtOAc(2×10毫升)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物使用以庚烷/EtOAc(7/3)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淡黃色固體的標題化合物，73%產率，418毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.37(t,3H),3.18(q,2H),3.82(s,3H),7.03(1H,dd),7.46(m,4H),7.59(d,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=3.21分鐘；MS m/z未離子化。
製備例42 2-(4'-(乙基磺醯基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將二噁烷(20毫升)中的5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2'-氟-2-甲氧基-1,1'-聯苯(製備例41，400毫克，1.07毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(300毫克，1.18毫莫耳)、雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(87.4毫克，0.107毫莫耳)及乙酸鉀(315毫克，3.21毫莫耳)之懸浮液以氮氣脫氣20分鐘且放在100℃之預加熱的熱板上。將反應在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且以CH2 Cl2 (10毫升) 清洗。添加水(20毫升)且將水層以CH2 Cl2 (2×10毫升)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物使用以庚烷：EtOAc(8：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淡黃色固體的標題化合物，93%產率，391毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(t,3H),1.37(12H,s),3.19(q,2H),3.82(s,3H),7.14(dd,1H),7.41(m,2H),7.49(d,1H),7.73(d,1H),7.82(dd,1H)。
LC(系統12)：Rt=3.49分鐘
製備例43 5'-溴-2'-氟-N-甲基聯苯基-4-磺醯胺
將[4-(甲基磺胺醯基)苯基]硼酸(148毫克，0.69毫莫耳)及Na2 CO3 水溶液(2M，1.03毫升，2.06毫莫耳)添加至無水二噁烷(3.4毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(207毫克，0.69毫莫耳)之溶液中。將氮氣流起泡通過反應混合物6分鐘。添加肆-三苯膦鈀(0)(24毫克，0.021毫莫耳)且將混合物在微波照射下以120℃加熱12分鐘。將反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋，以無水Na2 SO4 處理且過濾，以EtOAc清洗固體，直到完全溶析出化合物為止。將濾液在真空中蒸發。將殘餘物以庚烷：EtOAc(100：0至60：40)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到澄清無色殘餘物的標題化合物，67%產率，159毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 2.74(d,3H),4.38(q, 1H),7.10(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.59(dd,1H),7.66-7.71(m,2H),7.93-7.98(m,2H)。
LCMS(系統8)Rt=3.40分鐘；MS m/z 344[M+H]+
製備例44 2'-氟-N-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-4-磺醯胺
將5'-溴-2'-氟-N-甲基聯苯基-4-磺醯胺(製備例43，157毫克，0.46毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(128毫克，0.50毫莫耳)及乙酸鉀(134毫克，1.37毫莫耳)懸浮在微波小瓶中含有1%之二甲亞碸(v/v)之無水二噁烷(2.30毫升)中且將氮氣流起泡通過懸浮液5分鐘。接著添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)(19毫克，0.023毫莫耳)，將小瓶密封且將紅色混合物在100℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻，以EtOAc(30毫升)及水(30毫升)稀釋且經由矽藻土塞過濾。將有機相萃取且將水層以EtOAc(2×10毫升)反萃取。將有機物合併，以食鹽水(10毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物使用以庚烷：EtOAc(100：0至60：40)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淺褐色固體的標題化合物，86%產率，153毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(s,12H),2.72(d,3H),4.25-4.43(m,1H),7.19(dd,1H),7.74(dd,2H),7.82-7.87(m,1H),7.89-7.96(m,3H).
LCMS(系統8)Rt=3.77分鐘；MS m/z 392[M+H]+
製備例45 2-[4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-氟苯(製備例19，200毫克，0.75毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(200毫克，0.79毫莫耳)及乙酸鉀(220毫克，2.25毫莫耳)懸浮在二甲亞碸(5.0毫升)中且將氮氣流起泡通過懸浮液5分鐘。接著添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(18毫克，0.022毫莫耳)且將混合物在90℃下加熱16.5小時。將反應混合物冷卻且以EtOAc(30毫升)及半飽和食鹽水溶液(10毫升)稀釋。將有機相萃取且將水層以EtOAc(10毫升)反萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中蒸發。將所得材料以庚烷：EtOAc(100：0至1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淺黃色固體的標題化合物，70%產率，170毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.27-1.30(m,3H),1.39(s,12H),3.13(q,2H),7.58(dd,1H),7.68(dd,1H),7.95(dd,1H)。
製備例46 5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二氟聯苯
將Na2 CO3 水溶液(1M，0.55毫升，0.55毫莫耳)添加 至甲苯(0.56毫升)及乙醇(0.14毫升)中的2-[4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例45，102毫克，0.33毫莫耳)及4-溴-1-氟-2-碘苯(108毫克，0.36毫莫耳)之溶液中。將氮氣流起泡通過反應混合物5分鐘。接著添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(13毫克，0.016毫莫耳)且將混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻，以水(20毫升)稀釋且以EtOAc(3×20毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物以庚烷：EtOAc(100：0至70：30)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淺黃色固體的標題化合物，57%產率，67毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(t,3H),3.19(q,2H),7.12(t,1H),7.53-7.59(m,2H),7.61(t,1H),7.75(dd,1H),7.80(dd,1H)。
GCMS Rt=5.39分鐘；MS m/z 361[M79 Br+H]+
製備例47 2-[4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟聯苯-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
根據製備例42所述之方法製備，其係使用5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二氟聯苯(製備例46)及雙(頻哪醇基)二硼，得到淺黃色固體的標題化合物，62%產率，53毫克。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δppm 1.34(t,3H),1.36(s, 12H),3.18(q,2H),7.21(dd,1H),7.64(m,1H),7.72(dd,1H),7.77(dd,1H),7.82-7.86(m,1H),7.88-7.93(m,1H)。
製備例48 2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼雜環戊烷
將無水二噁烷(80毫升)中的1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(314毫克，0.38毫莫耳)、乙酸鉀(2.26公克，23.1毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(2.15公克，8.46毫莫耳)及5'-溴-2'-氟聯苯基-4-基乙碸(製備例49，2.64公克，7.71毫莫耳)之溶液接著在120℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由矽藻土過濾且以CH2 Cl2 (100毫升)清洗。將濾液在真空中蒸發，得到成為深棕色油的粗產物。將殘餘物以庚烷：EtOAc(1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物，72%產率，2.15公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.31(t,3H),1.35(s,12H),3.15(q,2H),7.18(dd,1H),7.75-7.79(m,2H),7.84(ddd,1H),7.90(dd,1H),7.94-7.98(m,2H)。
LCMS(系統1)：Rt=2.95分鐘；MS m/z 391[M+H]+
製備例49 5'-溴-2'-氟聯苯基-4-基乙碸
將Na2 CO3 水溶液(1M，46.5毫升，46.5毫莫耳)添加至無水1,4-二噁烷(120毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(2.80公克，9.30毫莫耳)及4-(乙基磺醯基)苯硼酸(2.27公克，10.6毫莫耳)之脫氣的室溫溶液中，接著添加肆-三苯膦鈀(0)(537毫克，0.465毫莫耳)。將略微黃色的溶液以真空/氮氣再填充3次，接著以攪拌加熱至100℃經2小時。將反應混合物冷卻，接著懸浮在CH2 Cl2 (50毫升)中且經由矽藻土墊過濾。將墊以CH2 Cl2 (100毫升)徹底清洗且將濾液以水(2×50毫升)清洗，接著經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到成為黃色油的粗產物。以庚烷：EtOAc(1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色油的標題化合物，84%產率，2.696公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.32(t,3H),3.19(q,2H),7.09(dd,1H),7.50(ddd,1H),7.59(dd,1H),7.71(d,2H),7.98(d,2H)。
LCMS(系統4)：Rt=1.37分鐘；MS m/z 345[M81 Br+H]+
製備例50 1-溴-2-(二氟甲基)-4-氟苯
將CH2 Cl2 (5毫升)中的三氟化二乙基胺基(0.98毫升，7.38毫莫耳)之溶液添加至0℃下在CH2 Cl2 (10毫升)中的2-溴-5-氟苯甲醛(1.00公克，4.92毫莫耳)之溶液中。容許反應溫熱至室溫且攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)中且將有機物以CH2 Cl2 (2×20毫 升)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到橘色油的標題化合物(928毫克，84%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 6.81(t,1H),7.04(m,1H),7.37(dd,1H),7.58(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-115.7(d,2F),-112.1(s,1F)ppm。
LCMS(系統12)：Rt=2.87分鐘；MS m/z未離子化。
製備例51 (4-溴-3-(二氟甲基)苯基)(乙基)硫烷
將DMSO(5毫升)中的1-溴-2-(二氟甲基)-4-氟苯(製備例50，772毫克，3.43毫莫耳)及乙烷硫醇鈉(352.7毫克，3.77毫莫耳)在50℃下加熱18小時。一經冷卻時，將水(70毫升)添加至反應混合物中，將產物以EtOAc(20毫升×3)萃取。將合併的有機層濃縮，得到粗產物，將其以庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色油的標題化合物(260毫克，28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.33(3H,t),2.98(2H,q),6.88(1H,t),7.25(1H,d),7.50(1H,d),7.56(1H,s)。
LCMS(系統12)：Rt=3.40分鐘；MS m/z未離子化。
製備例52 1-溴-2-(二氟甲基)-4-(乙基磺醯基)苯
將在CH2 Cl2 (10毫升)中的(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)(乙基)硫烷(製備例51，260毫克，0.97毫莫耳)及3-氯過氧苯甲酸(722毫克，2.92毫莫耳)之溶液攪拌66小時。添加碳酸鉀(2M，20毫升)且將水相以CH2 Cl2 (20毫升×2)萃取。將合併的有機層濃縮且將產物以乙腈+0.1%之甲酸及水+0.1%之甲酸(3：97至60：40)溶析之反相管柱層析術純化，得到成為無色油的標題化合物，35%，120毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.30(3H,t),3.16(2H,q),6.94(1H,t),7.04-7.89(2H,m),8.19(1H,s)。
LCMS(系統12)：Rt=2.56分鐘；MS m/z未離子化。
製備例53 第三丁基(4-氯-3-碘苯氧基)二甲基矽烷
將第三丁基二甲基矽基氯(1.25公克，8.28毫莫耳)添加至無水2-甲基四氫呋喃(10毫升)中的4-氯-3-碘酚(2公克，7.86毫莫耳)之溶液中，接著添加咪唑(642毫克，68.1毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。添加EtOAc(10毫升)且將混合物以氫氧化鈉水溶液(2M，3×10毫升)、水(10毫升)和食鹽水(10毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以庚烷：EtOAc(90：10)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色油的標題化合物，30%產率，870毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 0.00(s,6H),0.78(s,9H),6.57(dd,1H),7.07(d,1H),7.17(d,1H)。
LCMS(系統11)Rt=3.55分鐘未離子化。
製備例54 6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-醇
將二噁烷(4毫升)中的第三丁基(4-氯-3-碘苯氧基)二甲基矽烷(製備例53，102毫克，0.28毫莫耳)、2-(4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例21)(90毫克，0.28毫莫耳)及碳酸銫水溶液(1M，0.55毫升，0.55毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣10分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11.0毫克，0.014毫莫耳)。將所得混合物在100℃下加熱3小時且接著冷卻至室溫。將混合物分溶在水(15毫升)與EtOAc(15毫升)之間，接著將水層以EtOAc(2×15毫升)萃取。將有機層合併且以食鹽水(25毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且接著在真空中濃縮。將二噁烷中的4M HCl(4毫升)添加至殘餘物中且將混合物在室溫下攪拌40小時。在真空中濃縮之後，將NH3 溶液(在MeOH中7M，2毫升)添加至殘餘物中且將混合物在真空中再濃縮。將殘餘物以環己烷/EtOAc(70：30)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色膠的標題化合物，72%產率，65毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.35(t,3H),3.19(q,2H),3.85(s,3H),5.23(br s,1H),6.75(d,1H),6.82(dd,1H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),7.45(d,1H),7.54(dd,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.30分鐘；MS m/z 325[M-H]-
製備例55 三氟甲烷磺酸6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-酯
將三氟甲烷磺酸酐(62.0微升，0.37毫莫耳)添加至CH2 Cl2 中的6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-醇(製備例54，100毫克，0.31毫莫耳)及2,6-二甲吡啶(42.0微升，0.37毫莫耳)之冰冷卻溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加額外的2,6-二甲吡啶(21.0微升，0.19毫莫耳)及三氟甲烷磺酸酐(31.0微升，0.19毫莫耳)且將混合物再攪拌1小時。在真空中濃縮之後，將殘餘物以環己烷/EtOAc(70：30)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色油的標題化合物，96%產率，135毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(t,3H),3.19(q,2H),3.87(s,3H),7.22(d,1H),7.25-7.28(m,1H),7.40(d,1H),7.49(d,1H),7.57(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ -72.7(s)ppm。
LCMS(系統12)：Rt=3.28分鐘；MS m/z未離子化。
製備例56 2-(6-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將無水二噁烷(5毫升)中的三氟甲烷磺酸6-氯-4'-(乙 基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-酯(製備例55，130毫克，0.28毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(86.0毫克，0.34毫莫耳)及乙酸鉀(97.0毫克，3.50毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣10分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(23.0毫克，0.028毫莫耳)。將所得混合物在80℃下加熱1小時。添加額外的1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(23.0毫克，0.028毫莫耳)且將混合物再加熱1小時。在冷卻至室溫及在真空中濃縮之後，將殘餘物以CH2 Cl2 溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淺黃色油的標題化合物，40%產率，50毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.33(m,15H),3.17(q,2H),3.85(s,3H),7.38(d,1H),7.44(d,1H),7.47(d,1H),7.54(dd,1H),7.67(d,1H),7.75(dd,1H)。
製備例57 4-溴-2-碘-1-甲氧基苯
將碘甲烷(103微升，1.65毫莫耳)添加至丙酮(10毫升)中的4-溴-2-碘酚(450毫克，1.51毫莫耳)及碳酸鉀(271毫克，1.96毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮之後，將混合物分溶在水(20毫升)與EtOAc(20毫升)之間且將水層以EtOAc(2×15毫升)萃取。將有機層合併且以食鹽水(20毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到橘色油的標題化合物，93%產率，439毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 3.86(s,3H),6.68(d,1H),7.41(dd,1H),7.88(d,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.73分鐘；MS m/z未離子化。
製備例58 5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二甲氧基-1,1'-聯苯
將二噁烷(18毫升)中的4-溴-2-碘-1-甲氧基苯(製備例57，350毫克，1.12毫莫耳)、2-(4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例21，365毫克，1.12毫莫耳)及碳酸銫水溶液(1M，2.23毫升，2.23毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣10分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(46.0毫克，0.0056毫莫耳)。將所得混合物在80℃下加熱16小時。在冷卻至室溫及在真空中濃縮之後，將粗製殘餘物分溶在水(30毫升)與EtOAc(30毫升)之間。將水層以EtOAc(2×20毫升)萃取。將有機層合併且以食鹽水(25毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以庚烷/EtOAc(70：30)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物，45%產率，150毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.35(t,3H),3.16(q,2H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),6.86(d,1H),7.32(d,1H),7.39(d,1H),7.45(m,2H),7.52(dd,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.58分鐘；MS m/z未離子化。
製備例59 2-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將無水二噁烷(8毫升)中的5'-溴-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二甲氧基-1,1'-聯苯(製備例58，150毫克，0.39毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(119毫克，0.47毫莫耳)及乙酸鉀(134毫克，1.36毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣10分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(32毫克，0.039毫莫耳)。將所得混合物在90℃下加熱9小時。在冷卻至室溫之後，將混合物分溶在水(30毫升)與EtOAc(20毫升)之間。將水層以EtOAc(3×20毫升)萃取。將有機層合併且以食鹽水(30毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /庚烷/EtOAc(55：40：5)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到白色固體的標題化合物，62%產率，105毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.32(m,15H),3.16(q,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),6.98(d,1H),7.41(m,2H),7.51(dd,1H),7.63(d,1H),7.84(dd,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.82分鐘；MS m/z 433[M+H]+
製備例60 2-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(boraphenalene)
將無水甲苯(600毫升)中的3-溴苯硼酸(20公克，0.1 莫耳)及萘-1,8-二胺(17.3公克，0.11莫耳)之溶液加熱至回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。將殘餘物以石油醚：EtOAc(5：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰色固體的標題化合物，54%產率，23公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 5.91(s,2H),6.35(d,2H),7.00(d,2H),7.06-7.09(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.69(s,1H)。
製備例61 2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘
將乙酸鉀(28公克，0.284莫耳)添加至無水二噁烷(400毫升)中的2-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(製備例60，23公克，0.071莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(22公克，0.086莫耳)及三環己膦(1公克，3.6毫莫耳)之室溫溶液中。將所得溶液脫氣。接著添加一份雙(二亞苯甲基丙酮)二鈀(2公克，36毫莫耳)且將反應混合物以氮氣沖洗三次，然後在回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。將殘餘物以石油醚：EtOAc(5：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色固體的標題化合物，61%產率，16公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.37(s,12H),6.12(d,1H),6.43(d,2H),7.04-7.16(m,4H),7.41-7.42(m,1H), 7.72-7.77(m,1H),7.89-7.90(m,1H),8.09(s,1H)。
製備例62 2-[3-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)苯基]-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘
將二噁烷(160毫升)及水(13毫升)中的2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(製備例61，7.8公克，21.1毫莫耳)、4-氯-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例8，2.6公克，14.1毫莫耳)及碳酸銫(13.8公克，42.3毫莫耳)之室溫溶液脫氣。接著添加一份1,1'-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.91公克，1.4毫莫耳)且將反應混合物再以氮氣沖洗三次。接著將所得溶液在回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 ：MeOH(50：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到黃色固體的標題化合物，83.6%產率。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.69(t,3H),4.58(q,2H),6.23(s,2H),6.44(d,2H),7.06(d,2H),7.12-7.16(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.76(d,1H),8.21(d,1H)8.28(s,1H),8.45(s,1H),9.39(s,1H)。
製備例63 3-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)苯硼酸
將5N氯化氫水溶液(110毫升，0.55莫耳)添加至 THF(400毫升)中的2-[3-(7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒-4-基)-苯基]-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(製備例62，10.5公克，26.9毫莫耳)之室溫溶液中且將所得反應混合物在回流下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且將濾液以碳酸鉀中和，直到pH=6為止。將所得沉澱物過濾且將濾餅以少量EtOAc清洗。將收集的固體在真空下乾燥，得到灰白色固體的標題化合物，62.4%產率，4.5公克。直接前進至下一步驟。
製備例64 2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘
將2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(製備例81，1.00公克，3.37毫莫耳)及亞磷酸鉀(2.87公克，13.5毫莫耳)添加至無水DMF(20毫升)中的4-(乙基磺醯基)苯硼酸(0.90公克，4.22毫莫耳)之室溫溶液中且將反應混合物以氬氣脫氣30分鐘。將2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(276.7毫克，0.67毫莫耳)添加至其中，接著添加三(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)(154毫克，0.168毫莫耳)且將所得溶液以攪拌加熱至100℃經12小時。將反應混合物冷卻，接著通過矽藻土墊過濾。將墊以EtOAc(100毫升)徹底清洗，將濾液以水(2×50毫升)及接著以飽和食鹽水溶液清洗且經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到成為黃色油的粗產物。將殘餘物以CH2 Cl2 ： MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色油的標題化合物，42%產率，600毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.31(t,3H),3.18(q,2H),5.99(s,1H),6.42(d,2H),7.07(d,2H),7.14(t,2H),7.68-7.70(m,2H),7.78(d,2H),8.00(d,2H)。
製備例65 (4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)硼酸
此產物係以類似於製備例63的上述方法製備，其係使用2-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘(製備例64)，得到無色油的標題化合物，88%產率，378毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.39(t,3H),3.35(q,2H),7.33(dd,1H),7.83-7.88(m,3H),7.98-8.03(m,3H),8.23(s,2H)。
LCMS(系統9)：Rt=3.04分鐘；MS m/z 309[M+H]+
製備例66 5-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將2-溴-4-氯苯甲腈(300毫克，1.38毫莫耳)及碳酸鈉(441毫克，4.16毫莫耳)添加至二噁烷(10毫升)及水(2毫升)中的2-(4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例21，542毫克，1.66毫莫耳)之溶液中。將反應脫氣，接著添加肆(三苯膦)鈀 (0)(160毫克，0.14毫莫耳)且將反應混合物再脫氣。使反應在預加熱之熱板(110℃)上16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空中移除溶劑。將粗製材料以EtOAc：環己烷(1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為深色固體的標題化合物，62%產率，0.345公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.35(t,3H),3.16(q,2H),3.92(s,3H),7.40-7.53(m,4H),7.59-7.62(dd,1H)7.70(d,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.62分鐘；MS m/z未離子化。
製備例67 (6-氰基-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)硼酸
將雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(30毫克，0.12毫莫耳)、乙酸鉀(290毫克，2.95毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(3.75毫克，1.48毫莫耳)添加至二噁烷(5毫升)中的5-氯-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈(製備例66，330毫克，0.985毫莫耳)之溶液中。將反應脫氣且接著放在預加熱之熱板(100℃)上16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空中移除溶劑。將粗製材料以MeCN/H2 O溶析之反相管柱層析術純化，以水解硼酸酯，以得標題化合物，25%產率，85毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(t,3H),1.38(q, 2H),3.87(s,3H),7.39-7.59(m,4H),7.81-8.06(m,2H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.20分鐘；MS m/z未離子化。
製備例68 5'-氯-4-(乙基磺醯基)-2-氟-2'-甲氧基-1,1'-聯苯
將1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-氟苯(製備例19，450毫克，1.68毫莫耳)及碳酸鈉(534毫克，5.04毫莫耳)添加至二噁烷(5毫升)及水(1毫升)中的(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(714毫克，1.68毫莫耳)之溶液中。將反應脫氣，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(194毫克，0.17毫莫耳)且將反應混合物再脫氣。將反應放在預加熱之熱板(100℃)上16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空中移除溶劑。將粗製材料以EtOAc：環己烷(40：60)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為棕色油的標題化合物，90%產率，500毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.35(t,3H),3.18(q,2H),3.80(s,3H),6.94(d,1H),7.25(d,1H),7.38(d,1H),7.53-7.56(m,1H),7.66(d,1H),7.74(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-109.69ppm
LCMS(系統13)：Rt=2.60分鐘；MS m/z未離子化。
製備例69 2-(4'-(乙基磺醯基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將乙酸鉀(448毫克，4.56毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(425毫克，1.68毫莫耳)、三環己膦(46.2毫克，0.18毫莫耳)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(69.6毫克，0.076毫莫耳)添加至1,2-二甲氧基乙烷(7毫升)中的5'-氯-4-(乙基磺醯基)-2-氟-2'-甲氧基-1,1'-聯苯(製備例68，500毫克，1.52毫莫耳)之溶液中。將反應混合物脫氣且接著在85℃下回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。將濾液以EtOAc(50毫升)稀釋且以水(50毫升)清洗，接著經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。將粗製材料以反相層析術(MeCN/水，0.1%之甲酸梯度)及快速層析樹(40：60之EtOAc：庚烷)純化，得到成為白色泡沫的標題產物，15%產率，85毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 1.31-1.35(m,15H),3.17(q,2H),3.84(s,3H),7.00(d,1H),7.55-7.59(m,1H),7.64(d,1H),7.69-7.72(m,2H),7.88(d,1H)ppm。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ -109.53ppm。
製備例70 2-溴-1-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯
將碳酸鉀(3.15公克，22.8毫莫耳)在室溫下分批添加至DMF(15毫升)中的3-溴-4-氟酚(2.18公克，11.4毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(1.55毫升，11.4毫莫耳)。在添加完成時，將反應在氮氣下以60℃下加熱15小時。將冷卻 之反應混合物以水(50毫升)驟冷且以EtOAc(3×50毫升)萃取。將合併的萃取物以1M NaOH水溶液(50毫升)和食鹽水(50毫升)清洗，接著經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到灰白色固體的粗製標題化合物，定量產率，3.62公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 3.82(s,3H),4.93(s,2H),6.83-6.87(m,1H),6.91(dt,2H),7.02(dd,1H),7.14(dd,1H),7.34(m,2H)。
LC(系統11)：Rt=2.99分鐘
製備例71 2-(2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將雙(頻哪醇基)二硼(3.19公克，12.6毫莫耳)及乙酸鉀(1.68公克，17.1毫莫耳)在室溫下添加至二甲氧基乙烷(15毫升)中的2-溴-1-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯(製備例70，3.55公克，11.4毫莫耳)之溶液中。將混合物脫氣且以氮氣沖洗3次，接著添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(313毫克，0.34毫莫耳)及三環己膦(384毫克，1.37毫莫耳)。將混合物脫氣且以氮氣沖洗，接著在回流下加熱15小時。將冷卻之反應混合物以EtOAc(50毫升)稀釋且經由arbocel過濾，以移除微量觸媒，經由新鮮EtOAc(2×25毫升)清洗。將濾液以水(20毫升)和食鹽水(20毫升)清洗，接著經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃 縮，以得粗製物。以(95：5至90：10之庚烷：EtOAc)溶析之管柱層析術純化，得到成為黃色蓬鬆固體的標題化合物，65%產率，2.65公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(s,12H)3.82(s,3H),4.96(s,2H),6.89-6.93(m,3H),6.95(d,1H),6.98(dd,1H),7.31(dd,1H),7.33-7.36(m,1H)。
LC(系統13)：Rt=2.90分鐘
製備例72 2-溴-5-(氯磺醯基)苯甲酸
將2-溴苯甲酸(20.0公克，99.5毫莫耳)經10分鐘分批添加至冷卻至0℃之氯磺酸(100毫升)中。將反應混合物溫熱至室溫且接著小心地經30分鐘以10℃漸增至回流，接著回流16小時。在冷卻至室溫之後，將溶液以1毫升份量於冰-水(2公升)中驟冷。必要時添加更多水以保持溫度低於5℃。將所得沉澱物在真空下過濾且在真空烘箱中經4小時乾燥，得到成為黃褐色固體的標題化合物，95%產率，28.6公克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 8.00(s,2H),8.60(s,1H)。
LCMS(系統13)：Rt=2.07分鐘
製備例73 2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲酸
將肼單水合物(3.32毫升，67.6毫莫耳)在0℃及氮氣下小心地添加至溶解在THF(100毫升)中的2-溴-5-(氯磺醯基)苯甲酸(製備例72，10.1公克，33.8毫莫耳)中。形成細沉澱物，容許反應經126小時溫熱至室溫，然後過濾。將固體以庚烷清洗，在減壓下乾燥且溶解在工業甲基化酒精(100毫升)中。將乙酸鈉(16.6公克，203毫莫耳)及乙基碘(13.5毫升，169毫莫耳)添加至此溶液中且將反應加熱至回流20小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分溶在EtOAc(500毫升)與氫氧化鈉溶液(1M，500毫升)之間。將層分離且將有機層丟棄。將水層以HCl(1M，500毫升)酸化至pH=1且以EtOAc(5×500毫升)萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，得到成為黃褐色固體的標題化合物，48%產率，4.82公克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.20(t,3H),3.10(q,2H),7.80(d,1H),7.85(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=1.90分鐘；MS m/z 293[M81 Br-H]-
製備例74 2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲醯胺
將羰基二咪唑(8.72公克，41.4毫莫耳)添加至溶解在THF(200毫升)中的2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲酸(製備例73，8.10公克，27.6毫莫耳)中。將反應留在氮氣下攪拌5分鐘，然後將氨起泡通過溶液。經10分鐘觀察到溫度 從22℃上升至41℃。接著溫度開始下降，在5分鐘之後到達35℃，然後停止氨氣流動。將反應混合物以飽和氨溶液留置30分鐘，然後在減壓下移除溶劑。將殘餘物分溶在EtOAc(500毫升)與水(500毫升)之間且將層分離。將有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，以CH2 Cl2 濕磨，得到成為固體的標題化合物，28%產率，2.23公克。藉由乾燥濾液及進一步濕磨而分離出另一部分的標題化合物，得到另外8%，650毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.10(t,3H),3.40(q,2H),7.75-7.85(m,3H),8.00(d,1H),8.10(s,1H)。
LCMS(系統11)：Rt=1.80分鐘；MS m/z 292[M79 Br+H]+
製備例75 2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲腈
將三氟乙酸酐(1.26毫克，9.04毫莫耳)在氮氣下逐滴添加至THF(50毫升)中的2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲醯胺(製備例74，2.20公克，7.53毫莫耳)與三乙胺(1.57毫升，11.3毫莫耳)中。將反應攪拌16小時，然後以EtOAc(100毫升)稀釋且以碳酸氫鈉溶液(飽和，100毫升)、HCl(1M，100毫升)和食鹽水(100毫升)清洗。將有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，得到成為無色固體的標題化合物，80%產率，1.64公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.30(t,3H),3.15(q,2H), 7.90-8.00(m,2H),8.20(s,1H)ppm。
LCMS(系統11)：Rt=2.29分鐘；MS m/z未離子化。
製備例76 4-(乙基磺醯基)-2'-氟-5'-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將2-(2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例71，1.56公克，4.35毫莫耳)及碳酸鈉(1.26公克，11.9毫莫耳)添加至二噁烷/水(5：1 v/v，66毫升)中的2-溴-5-(乙基磺醯基)苯甲腈(製備例75，1.09公克，3.96毫莫耳)中。將反應混合物脫氣，添加肆(三苯膦)鈀(0)(462毫克，0.40毫莫耳)且將反應在氮氣下加熱至110℃經12小時。在冷卻至室溫之後，添加矽膠且在減壓下移除溶劑。將殘餘物使用以EtOAc/環己烷(1：3)溶析之矽膠管柱層析術，接著以具有0.1%之NH3的MeCN/水(0-100%)溶析之反相管柱層析術純化，得到固體的標題化合物，51%產率，851毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.40(t,3H),3.20(q,2H),3.80(s,3H),5.00(s,2H),6.50(d,2H),7.00(m,1H),7.10(m,1H),7.20(t,1H),7.35-7.40(m,2H),7.70(d,1H),8.20(d,1H),8.30(s,1H)。
LC(系統12)：Rt=3.08分鐘
製備例77 4-(乙基磺醯基)-2'-氟-5'-羥基-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將三氟乙酸(2毫升)逐滴添加至0℃及氮氣下溶解在CH2 Cl2 (6毫升)中的4-(乙基磺醯基)-2'-氟-5'-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈(製備例76，850毫克，1.99毫莫耳)中。在添加時，反應轉變成紫色。在0℃下20分鐘之後，在減壓下移除溶劑，得到棕色固體。以CH2 Cl2 濕磨，得到成為無色固體的標題化合物，53%產率，325毫克。將濾液在減壓下乾燥，接著進一步濕磨，得到第二批材料，46%產率，279毫克。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δppm 1.30(t,3H),3.30(q,2H),6.60(m,1H),6.95(m,1H),7.10(t,1H),7.80(d,1H),8.20(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.39分鐘；MS m/z 304[M-H]-
製備例78 三氟甲烷磺酸2'-氰基-4'-(乙基磺醯基)-6-氟-[1,1'-聯苯基]-3-酯
將三氟甲磺酸酐(496微升，2.95毫莫耳)逐滴添加至氮氣下冷卻至0℃之CH2 Cl2 (20毫升)中的4-(乙基磺醯基)-2'-氟-5'-羥基-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈(製備例77，600毫克，1.96毫莫耳)中。容許反應經1小時溫熱至室溫且接著在室溫下攪拌16小時，然後以CH2 Cl2 (80毫升)稀釋且以碳酸氫鈉溶液(飽和，50毫升)及NH4 Cl溶液(飽和，50毫升)清洗。將有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶 劑。將殘餘物使用以EtOAc：環己烷(1：4至2：3)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得標題化合物82%產率，707毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.40(t,3H),3.20(q,2H),7.35-7.40(m,2H),7.40(m,1H),7.80(d,1H),8.20(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=3.06分鐘；MS m/z未離子化。
製備例79 4-(乙基磺醯基)-2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲腈
將乙酸鉀(236毫克，2.4毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(224毫克，0.88毫莫耳)添加至二噁烷(7毫升)中的三氟甲烷磺酸2'-氰基-4'-(乙基磺醯基)-6-氟-[1,1'-聯苯基]-3-酯(製備例78，350毫克，0.80毫莫耳)中。將反應混合物脫氣且添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)丙酮加成物(65毫克，0.08毫莫耳)，然後在氮氣下加熱至110℃經16小時。在冷卻至室溫之後，將反應經由矽藻土過濾且以EtOAc：庚烷(1：4至1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到3：1之起始材料對產物的混合物。將粗製材料溶解在二噁烷(7毫升)中且添加乙酸鉀(236毫克，2.4毫莫耳)，接著添加雙(頻哪醇基)二硼(224毫克，0.88毫莫耳)。將反應混合物脫氣且添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)丙酮加成物(65毫克，0.08毫莫耳)，然後在氮 氣下加熱至110℃經3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且使用以EtOAc：庚烷(7：93至60：40)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到標題化合物，77%產率，257毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.20(s,12H),1.30(t,3H),3.20(q,2H),7.20(t,1H),7.70(s,1H),7.90(d,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H),8.30(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=3.29分鐘；MS m/z未離子化。
製備例80 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺
將乙酸鉀(2.5公克，24.4毫莫耳)添加至DMSO(20毫升)中的4-溴苯磺醯胺(2.00公克，9.32毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(2.40公克，9.32毫莫耳)之溶液中且將混合物脫氣45分鐘。接著添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(220毫克，0.26毫莫耳)且將混合物加熱至90℃經16小時。一經冷卻時，將反應混合物以EtOAc(30毫升)稀釋，以水(3×30毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物從Et2 O(50毫升)及HCl(1M，50毫升)濕磨，將所形成的固體溶解在CH2 Cl2 (30毫升)中且經過以Et2 O清洗之矽膠墊過濾，接著濃縮，得到成為灰白色固體的標題化合物，13%產率，550毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.36(s,12H),4.87(s,2H),7.89-7.95(m,4H)。
LCMS(系統11)：Rt=2.30分鐘；MS m/z 282[M-H]-
製備例81 2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-1,3-二氮雜-2-硼萘
將無水甲苯(80毫升)中的3-氯-4-氟苯硼酸(4公克，22.8毫莫耳)及萘-1,8-二胺(3.62公克，22.9莫耳)之溶液加熱至回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。將殘餘物以己烷濕磨，得到灰色固體的標題化合物，88%產率，6公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 5.93(s,2H),6.41(d,2H),7.06(d,2H),7.11-7.16(m,2H),7.19(t,1H),7.47-7.51(m,1H),7.64-7.66(m,1H)。
製備例82 5'-氯-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二氟-1,1'-聯苯
將二噁烷(40毫升)及水(10毫升)中的2-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(製備例45，1.77公克，5.64毫莫耳)、4-氯-1-氟-2-碘苯(1.28公克，5.00毫莫耳)及碳酸鈉(1.59公克，15.00毫莫耳)之溶液脫氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(577毫克，0.50毫莫耳)，將混合物再脫氣兩次且將反應溫熱至80℃經2小時。將反應冷卻且以EtOAc(50毫升)及水(50毫升)稀釋，將層分離且將水層以EtOAc(2×30毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(30毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在真空中 移除溶劑。將粗製物以EtOAc：庚烷(1：19至1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為無色油的標題化合物，28%產率，443毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.34(t,3H),3.18(q,2H),7.16(m,1H),7.38(m,2H),7.60(m,1H),7.73(m,1H),7.78(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,CDCl3 )：δ-110.2(m,1F),-116.9(m,1F)。
LCMS(系統13)：Rt=3.17分鐘；MS m/z未離子化。
製備例83 2-(4'-(乙基磺醯基)-2',6-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將二噁烷(4毫升)中的5'-氯-4-(乙基磺醯基)-2,2'-二氟-1,1'-聯苯(製備例82，100毫克，0.32毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(241毫克，0.949毫莫耳)、乙酸鈀(II)(2.0毫克，0.01毫莫耳)、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(9.0毫克，0.190毫莫耳)及乙酸鉀(93毫克，0.95毫莫耳)之溶液在密封的試管中溫熱至110℃。在2小時之後，將更多乙酸鈀(II)(10毫克，0.044毫莫耳)及2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(20毫克，0.042毫莫耳)裝入反應中且將反應在110℃下攪拌18小時。將反應冷卻，經由以EtOAc(20毫升)清洗的矽藻土塞過濾。在真空中移除揮發物。使用未進一步純化之粗製材料，假設100%之轉化率 (128毫克)。
LCMS(系統13)：Rt=3.54分鐘；MS m/z未離子化。
製備例84 4-(3-溴-4-氟苯基)-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
此係以類似於製備例87的上述方法製備，其係使用7-環丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例93，450毫克，1.77毫莫耳)及1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素(253.3毫克，0.885毫莫耳)，得到白色固體的標題化合物，25%產率，500毫克。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ ppm 1.18-1.24(m,4H),3.77-3.78(m,1H),7.63(t,1H),8.45-8.51(m,1H),8.82-8.85(m,2H),9.58(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=3.10分鐘；MS m/z 333[M+H]+
製備例85 1-溴-4-(乙硫基)-2-氯苯
將乙烷硫醇鈉(0.84公克，1毫莫耳)添加至DMSO(10毫升)中的1-溴-4-氟-2-氯苯(1.9公克，0.97毫莫耳)之室溫溶液中且將所得反應混合物加熱至100℃經18小時。將反應混合物分溶在水(20毫升)與EtOAc(50毫升)之間。將有機層分離且將水層以EtOAc(3×50毫升)進一步萃取。將有機層合併且以飽和食鹽水溶液(20毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製材料以庚烷 溶析之矽膠管柱層析術純化，得到無色液體的標題化合物，70%產率，1.6公克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.31(s,3H),2.95(q,2H),7.04(d,1H),7.38(s,1H),7.50(d,1H)。
LC(系統1)：Rt=3.65分鐘
製備例86 4-(4-氟苯基)-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將水(2毫升)及二噁烷(10毫升)中的4-氯-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例6，575毫克，2.92毫莫耳)、(4-氟苯基)硼酸(534毫克，3.81毫莫耳)、碳酸銫(1.66公克，5.08毫莫耳)之懸浮液以氮氣脫氣30分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0)(293毫克，0.254毫莫耳)，將反應加熱至100℃且攪拌5小時。將反應冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且以EtOAc(5毫升)清洗。將濾液以水(20毫升)分溶且將產物以EtOAc(2×10毫升)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。以EtOAc/庚烷(7/3)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淡黃色油的標題化合物，100%產率，751毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.79(d,6H),5.21(m,1H),7.48(m,1H),7.55(m,1H),8.22(m,2H),8.39(s,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.27分鐘；MS m/z 257[M+H]+
製備例87 4-(3-溴-4-氟苯基)-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素(687毫克，2.40毫莫耳)經1.5小時分批添加至0℃下在濃縮硫酸(7.00毫升)中的4-(4-氟苯基)-7-異丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例86，770毫克，3.00毫莫耳)之溶液中且將反應在0℃下攪拌1小時。將反應混合物逐滴添加至0℃下的飽和硫代硫酸鈉水溶液(20毫升)中。在添加完成之後，將反應混合物以固體碳酸鉀鹼化至pH=9。將反應混合物經由矽藻土過濾，以CH2 Cl2 (20毫升)清洗且萃取至CH2 Cl2 (3×40毫升)中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到淡黃色固體。以EtOAc：CH2 Cl2 (1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到淡黃色固體的標題化合物(558毫克，55%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.79(d,6H),5.22(m,1H),7.38(t,1H),8.20(m,1H),8.40(s,1H),8.56(d,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系統12)：Rt=2.65分鐘；MS m/z 337[M81 Br+H]+
製備例88 5-溴-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-醇
將4-溴-2-碘酚(604毫克，2.02毫莫耳)、碳酸鈉(488毫克，4.6毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(106毫克，0.092毫莫耳)添加至二噁烷(30毫升)及水(10毫升)中的2-(4-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環 戊烷(製備例21，600毫克，1.84毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在回流下攪拌18小時。容許反應冷卻至室溫且接著經由矽藻土過濾。將濾液縮減至乾燥且接著以環己烷：EtOAc(1：1)溶析之矽膠管柱層析術，接著以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之第二矽膠管柱層析術純化，得到成為淡黃色固體的標題化合物，44%產率，301毫克。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.33(t,3H),3.18(q,2H),3.99(s,3H),5.82(s,1H),6.91(d,1H),7.32(d,1H),7.43(dd,1H),7.51(d,1H),7.55(d,1H),7.64(dd,1H)。
LCMS：(系統11)：Rt=2.55分鐘；MS m/z 371[M79 Br+H]+
製備例89 4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-醇
將乙酸鉀(159毫克，1.62毫莫耳)及雙(頻哪醇基)二硼(153毫克，0.61毫莫耳)添加至二噁烷(15毫升)中的5-溴-4'-(乙基磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-醇(製備例88，150毫克，0.40毫莫耳)之溶液中且將懸浮液在氮氣下脫氣。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(33毫克，0.04毫莫耳)且將反應混合物在90℃下攪拌90℃。容許反應冷卻至室溫且接著經由矽藻土過濾，將矽藻土墊以EtOAc清洗且將濾液縮減至乾燥，得到標題化合物，以未進一步純化而使用(235毫克)。
1 H NMR(400MHz CDCl3 )：δppm 1.32-1.34(m,15H),3.17(q,2H),3.97(s,3H),7.03(d,1H),7.56(d,1H),7.62(d,1H),7.68(d,1H),7.80(dd,1H)。
LC(系統10)：Rt=2.64分鐘
製備例90 5-氯-N3 -環丙基嗒-3,4-二胺
將3,5-二氯-4-胺基嗒(5.12公克，31.2毫莫耳)添加至不銹鋼密封容器(100毫升容量)中的環丙胺(37.0公克，650毫莫耳)中，得到均勻的溶液。將混合物在120℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中蒸發。將殘餘物以音波及攪拌而溶解在EtOAc(150毫升)中。將EtOAc溶液以10%之碳酸鉀水溶液(2×200毫升)清洗，經無水MgSO4 乾燥，接著過濾且在真空中蒸發。將混合物再溶解在CH2 Cl2 中且使用以CH2 Cl2 (100毫升)，接著以EtOAc(150毫升)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為淺橘色固體的標題化合物，73%產率，4.2公克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 0.2-0.5(m,2H),0.38-0.40(m,2H),2.85-2.95(m,1H),5.75(b s,2H),6.0-6.05(b s,1H),7.80(s,1H)。
製備例91 4-氯-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將5-氯-N3-環丙基嗒-3,4-二胺(製備例90，10.0公 克，54毫莫耳)與原甲酸三乙酯(120毫升)之混合物加熱至回流3小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為棕色固體的標題化合物，48%產率，5公克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.05-1.30(m,4H),3.75-3.85(m,1H),8.88(s,1H),9.26(s,1H.
LCMS(系統7)：Rt=1.69分鐘；MS m/z 195[M+H]+
製備例92 4-(3-碘-4-氟苯基)-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
根據製備例93所述之方法製備，其係使用4-氯-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]-嗒(製備例91)及3-氯-4-氟苯硼酸。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.25-1.36(m,4H),3.69-3.73(m,1H),7.34(t,1H),8.08-8.12(m,1H),8.27(s,1H),8.31-8.34(m,1H),9.33(s,1H)。
製備例93 7-環丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將4-氟苯硼酸(1.08公克，7.71毫莫耳)及Na2 CO3 溶液(2.72公克，25.7毫莫耳，在12.8毫升水中)添加至二噁烷(20毫升)中的4-氯-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例91，1.00公克，5.1毫莫耳)之室溫溶液中。將反應混合物脫氣。接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(297毫克，0.26毫 莫耳)且將混合物加熱至回流16小時。在真空中移除溶劑且將水層過濾。將殘餘物以EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到紅色固體的標題化合物，73%產率，949毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.25-1.37(m,4H),3.69-3.73(m,1H),7.24-7.28(m,2H),8.19-8.23(m,2H),8.25(s,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系統4)：Rt=1.03分鐘；MS m/z 255[M+H]+
製備例94 4-(3-碘-4-氟苯基)-7-環丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
以類似於製備例87之上述方法製備，其係使用7-環丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例93)及1,3-二碘-5,5-二甲基尿囊素，以得標題化合物，79%產率。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.24-1.37(m,4H),3.68-3.74(m,1H),7.23-7.27(m,1H),8.17-8.21(m,1H),8.26(s,1H),8.62(dd,1H),9.32(s,1H)。
LCMS(系統3)：Rt=1.45分鐘；MS m/z 381[M+H]+
製備例95 7-乙基-4-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將無水二噁烷(2.0毫升)中的4-(3-溴-4-氟苯基)-7-乙 基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒(製備例11，50毫克，0.16毫莫耳)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']雙[[1,3,2]二氧硼雜環戊烷基](59毫克，0.23毫莫耳)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(13毫克，0.016毫莫耳)與乙酸鉀(46毫克，0.47毫莫耳)之混合物在氮氛圍下以100℃下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將混合物經由矽藻土過濾且將濾液分溶至CH2 Cl2 (10毫升)及水(10毫升)中。將有機層以CH2 Cl2 (2×10毫升)萃取，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將粗產物以EtOAc：MeOH(10：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到膠的標題化合物，74%產率，42.5毫克。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ ppm 1.38(s,12H),1.68(t,3H),4.57(q,2H),7.20-7.29(m,1H),8.19-8.24(m,1H),8.28(s,1H),8.41-8.47(m,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系統6)：Rt=1.50分鐘；MS m/z=369[M+H]+
製備例96 N-(3,5-二氯嗒-4-基)-N'-(1-甲基環丙基)醯亞胺基甲醯胺
將氫化鈉(在油中的60重量%之分散液，1.48公克，37.2毫莫耳)在0℃下添加至無水THF(15毫升)中的1-甲基環丙基胺鹽酸鹽(2公克，18.6毫莫耳)之冰冷卻的攪拌溶液中，接著將反應在室溫下攪拌1小時。將所得懸浮液逐滴添加至0℃下在另一燒瓶中的無水THF(5毫升)中的(3,5-二氯嗒-4-基)醯亞胺基甲酸乙酯(製備例40，2公 克，9.3毫莫耳)之溶液中且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以碎冰驟冷且以EtOAc(2×20毫升)萃取。將有機層以水(10毫升)和飽和食鹽水溶液(10毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以己烷：EtOAc(60：40)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到白色固體的標題化合物，15%產率，340毫克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 0.73-0.75(m,2H),0.90-0.93(m,2H),1.55(s,3H),5.96(br s,1H),7.43,7.79(d,1H),8.88(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.74分鐘；MS m/z 245[M+H]+
製備例97 4-氯-7-(1-甲基環丙基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將無水DMF(10毫升)中的N-(3,5-二氯嗒-4-基)-N'-(1-甲基環丙基)醯亞胺基甲醯胺(製備例96，340毫克，1.39毫莫耳)及碳酸銫(908毫克，2.78毫莫耳)之懸浮液以氬氣脫氣10分鐘，接著添加1,10-啡啉(25毫克，0.14毫莫耳)及溴化銅(I)(10毫克，0.07毫莫耳)。將所得混合物在90℃下加熱16小時且接著冷卻至室溫。將混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗製殘餘物分溶在CH2 Cl2 (20毫升)與水(5毫升)之間。將有機層分離且以水(5毫升)和飽和食鹽水溶液(5毫升)清洗，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以己烷：EtOAc(60：40)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物， 21%產率，60毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.08-1.11(m,2H),1.32-1.35(m,2H),1.67(s,3H),8.94(s,1H),9.26(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=1.65分鐘；MS m/z 209[M+H]+
製備例98 5-氯-N3 -環丁基嗒-3,4-二胺
將3,5-二氯-4-胺基嗒(製備例4，200毫克，1.22毫莫耳)、環丁胺(0.56毫升)與水(1.12毫升)之混合物在微波照射下以125℃加熱4小時。將反應混合物在真空中濃縮且將粗製殘餘物以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到棕色固體的標題化合物，58%產率，140毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.68-1.75(m,2H),1.84-1.92(m,2H),2.30-2.37(m,2H),4.40-4.46(m,1H),6.15(br s,2H),6.33(br s,1H),8.10(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.17分鐘；MS m/z 199[M+H]+
製備例99 4-氯-7-環丁基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將5-氯-N3 -環丁基嗒-3,4-二胺(製備例98，140毫克，0.70毫莫耳)與原甲酸三乙酯(4毫升)之混合物在140℃下加熱4小時。在真空中蒸發之後，將粗製殘餘物以 CH2 Cl2 ：MeOH(99：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到灰白色固體的標題化合物，54%產率，80毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 1.90-1.98(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.73-2.83(m,2H),5.23-5.31(m,1H),9.04(s,1H),9.25(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.29分鐘；MS m/z 209[M+H]+
製備例100 5-氯-N3 -丙基嗒-3,4-二胺
將3,5-二氯-4-胺基嗒(製備例4，2公克，12.3毫莫耳)與70%之含水丙胺(8毫升)之混合物在熱壓容器中以125℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥。將粗製殘餘物以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到棕色固體的標題化合物，35%產率，800毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 0.94(t,3H),1.53-1.64(m,2H),3.26-3.34(m,2H),6.45(br s,1H),6.58(br s,2H),8.23(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.05分鐘；MS m/z 187[M+H]+
製備例101 4-氯-7-丙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
將5-氯-N3 -丙基嗒-3,4-二胺(製備例100，800毫克，4.30毫莫耳)與原甲酸三乙酯(10毫升)之混合物在140 ℃下加熱4小時。在真空中蒸發之後，將粗製殘餘物以CH2 Cl2 ：MeOH(98：2)溶析之矽膠管柱層析術純化，得到棕色固體的標題化合物，47%產率，400毫克。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δppm 0.88(t,3H),1.91-2.00(m,2H),4.41(t,2H),8.92(s,1H),9.25(s,1H)。
LCMS(系統7)：Rt=2.12分鐘；MS m/z 197[M+H]+
製備例102 1-溴-4-(乙基磺醯基)-2-氯苯
將間-氯過氧苯甲酸(3.13公克，12.7毫莫耳)添加至DCM(30毫升)中的1-溴-4-乙硫基-2-氯苯(製備例85，1.6公克，6.4毫莫耳)之室溫溶液中且將所得反應混合物攪拌18小時。將反應過濾且以1M Na2 CO3 水溶液清洗，乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物使用以庚烷中的5-15%之EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，以得標題化合物(1.51公克，83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δppm 1.30(t,3 H),3.13(q,2H),7.63(dd,1 H),7.84(d,1 H),7.98(d,1 H)。
LCMS Rt=2.85分鐘；MS m/z未離子化。
檢定方法 細胞系建構及維護
將人類胚胎腎(HEK)細胞使用標準技術以GABRA2-GABRB2-GABRG2建構體轉染。穩定表現GABRA2- GABRB2-GABRG2建構體之細胞係藉由其對遺傳黴素(Geneticin)G-418(320微克/毫升)、潮黴素(Hygromycin)(160微克/毫升)及博萊黴素(Zeocin)(40微克/毫升)之抗性予以鑑定。使用BD Pathway 855成像系統(BD Biosciences,Rockville,MD,USA)及QPatch自動化電生理學平台(Sophion,Copenhagen,Denmark)篩選表現之細胞群落。
細胞培養
將以GABRA2-GABRB2-GABRG2穩定轉染之HEK細胞維持在37℃及5%CO2 的濕度環境之恆溫器中具有伊爾式(Earle's)鹽、10%之FBS、1x L-Glutamax、1% mM非必需胺基酸(MEM)及1mM丙酮酸鈉之MEM培養基與遺傳黴素G-418(320微克/毫升)、潮黴素(160微克/毫升)及博萊黴素(40微克/毫升)中。用於QPatch電生理學測試之細胞係藉由酵素解離而從燒瓶收穫且再懸浮在無血清培養基中。細胞通常係在分裂之後24至72小時之內用於電生理學實驗。
結合檢定法
試驗化合物的親和性係藉由放射性配體競爭結合檢定法測定，其係使用已知的化合物[3H]Ro-15-1788(芙瑪吉尼(Flumazenil))(Perkin Elmer，85.4Ci/毫莫耳)及含有α 2、β 2及γ 3子單元之人類重組GABA A受體。
細胞膜係從表現hGABA Aα 2β 2γ 3受體之HEK細胞製備且經驗證以確定蛋白質濃度、受體表現，且在用於測試新的化合物之前，先測定芙瑪吉尼之Kd以及一組標準的化合物之Ki。
檢定係在96槽孔盤中進行；測試係使用19uM最高濃度的10個半對數(semi-log)連續稀釋範圍的化合物。將在50mM Tris-HCl及0.05%之F127中的100微升放射性配體及100微升細胞膜與1微升試驗化合物培育2小時，使反應達成平衡且接著在濾板上收穫，乾燥且在TopCount NXT上計數。分析數據且Ki值係以至少重複兩次的幾何平均值呈示。
電生理學記錄
將含有表現GABRA2-GABRB2-GABRG2之HEK細胞的細胞懸浮液置於QPatch儀器，其係放入儀器的細胞攪拌器中之無血清培養基中。儀器係使用細胞外緩衝液清洗細胞一次且接著將細胞以3-4e6/毫升之濃度分配在QPlate HT測量盤中。細胞外緩衝液具有以下組成：137mM NaCl、1.8mM CaCl2 、4mM KCl、1mM MgCl2 、10mM葡萄糖及10mM HEPES，pH 7.4(具有NaOH)，300-310mOsm/公斤。將QPlate HT測量盤的內側以具有以下組成之細胞內溶液填充：90mM KCl、50mM KF、1mM MgCl2 、10mM HEPES、11mM EGTA及2mM Mg-ATP，pH 7.35(具有KOH)，295-305mOsm/公斤。所有的記錄係 在室溫(22-24℃)下進行。
在HEK細胞中的GABRA2-GABRB2-GABRG2氯化物電流係使用膜片鉗技術(Hamill等人，1981)之全細胞組態測量。在1KHz下取得電流記錄及使用Bessel濾器在0.3KHz下過濾。串連電阻補償在QPatch軟體中設定為80%。
將所有的化合物溶解在二甲亞碸中，製得30mM或10mM儲備溶液，接著將其在二甲亞碸中稀釋至1000倍之所欲最終濃度。將該等稀釋在細胞外溶液中稀釋，以達成所欲最終濃度。二甲亞碸之最終濃度(<0.1%之二甲亞碸)經發現對GABRA2-GABRB2-GABRG2氯化物電流沒有顯著的影響。此二甲亞碸濃度存在於所有的樣品中。電流係在-60mV下記錄，使用約EC10濃度之γ-胺基丁酸(GABA)。使用QPatch儀器的吸液系統，施加此劑量之γ-胺基丁酸6秒且使用細胞外緩衝液洗掉以作為不記錄之應用。接著使用QPatch儀器的吸液系統，施加相同劑量的γ-胺基丁酸9秒，接著共同施加試驗化合物與此劑量的γ-胺基丁酸15秒，且使用細胞外溶液洗掉。
化合物效應(γ-胺基丁酸電流之增強%)係使用以下的公式計算：[((peak modulator current amplitude-leak)-(GABA current amplitude-leak))/(GABA current amplitude-leak)]* 100，在此'leak'為在-60mV下的洩漏電流，'peak modulator current amplitude'為共同施加之γ-胺基丁酸與試驗化合物 所引出之電流，及'GABA current amplitude'為施加單獨的γ-胺基丁酸所引出之電流。
式(I)化合物調節表現α1子單元之GABA通道(或GABRA1)的能力亦可使用類似於上述之檢定法測量，但是以GABRA1-GABRB3-GABRG2基因建構體代替GABRA2-GABRB2-GABRG2基因建構體。所有其他條件維持相同，包括相同的細胞系及細胞生長條件。可將使用GABRA1-GABRB3-GABRG2建構體之檢定中所產生的增強%值與使用GABRA2-GABRB2-GABRG2建構體所產生的結果比較，以測定給出之化合物的選擇性。
結果

Claims (13)

  1. 一種根據式(I)之化合物： 其中R1 係選自(C1 -C4 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、NH2 和NH(C1 -C4 )烷基，及R2 為H；或R1 與R2 一起為-CH2 -CH2 -或-N(CH3 )-CH2 -；R3 係選自H、F、CHF2 、OCH3 和CN；R4 係選自H、F、Cl、OH、OCH3 和CN；及R5 係選自(C2 -C4 )烷基、(C3 -C5 )環烷基和經甲基取代之(C3 -C5 )環烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為(C2 -C4 )烷基和R2 為H，或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 係選自F和OCH3 ，或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 係選自H和F，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 為(C2 -C4 )烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 為(C2 -C4 )烷基，R2 為H，R3 係選自F和OCH3 ，R4 係選自H和F，及R5 為(C2 -C4 )烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：7-乙基-4-(6-氟-4'-((1-甲基乙基)磺醯基)聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；4-(4'-乙烷磺醯基-6-氟-2'-甲氧基聯苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；7-環丙基-4-(4'-乙基磺醯基-6-氟聯苯-3-基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒；及4-(4'-乙烷磺醯基-2',6-二氟聯苯-3-基)-7-(1-甲基乙基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為4-(4'-乙烷磺醯基-6-氟-2'-甲氧基聯苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑並[4,5-c]嗒。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用作為藥劑。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其係用於治療疼痛。
  11. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療疼痛之藥劑。
  13. 一種組合物，其包含根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物及第二醫藥活性劑。
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