具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。其中,下述实施例中纯化步骤(例如制备薄层色谱、柱层析等)采用的溶剂比例为体积比。
实施例1
1-1:4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸
在25℃下,将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(2g,12mmol,1.0eq)溶解于甲醇(20mL)中,加入37%甲醛溶液(1mL,13.2mmol,1.1eq),搅拌分批加入氰基硼氢化钠(791mg,12.6mmol,1.05eq),并将混合物搅拌2小时。LCMS检测完全,反应液倒入100mL水中,乙酸乙酯(100mL×2)萃取,水洗与盐水洗有机相后干燥浓缩旋干,得到粗品4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸(2.2g,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=182。
1-2:5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸
将4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸(1.5g,8.3mmol,1.0eq)溶解于醋酸(20mL)中,滴加自制1.4M溴醋酸溶液(6.2mL,8.7mmol,1.05eq),并将混合物25℃反应3小时。倒入100mL水中,乙酸乙酯萃取干燥旋干,得粗品5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸(2.05g,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=261。
1-3:(5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯基)甲醇
在25℃下,将5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酸(2.05g,7.7mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(40mL)中,加入2M硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(20mL)。将混合物在65℃下搅拌16小时。倒入150mL水中,乙酸乙酯(100mL×2)萃取,旋蒸除去一半左右溶剂,剩余有机相无水硫酸钠干燥,备得含产物的有机相(200mL),旋干了会变蓝色非常不稳定。LC-MS:m/z[M+H]+=248。
1-4:5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲醛
在25℃下,将粗品(5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯基)甲醇(50mL)加入到二氯甲烷(50mL)中,再加入戴斯马丁氧化剂(cas:87413-09-0,3g)。将混合物在25℃搅拌4小时。反应液过滤,滤液中加入二甲苯(50mL)后旋蒸除去乙酸乙酯等低沸点溶剂后,无水硫酸钠干燥。得到含产物的干燥二甲苯溶液(50mL,计500mg粗品,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=244。
1-5:3-乙酰基-6-溴-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在25℃下,将含粗品5-溴-4-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲醛(20mL,计200mg含量)加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(1.13g,8mmol,10.0eq)。将混合物在120℃搅拌2小时。蒸除去大量二甲苯后,柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到粗品标题产物(150mg,60%)。LC-MS:m/z[M+H]+=311。
1:3-乙酰-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-
1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将3-乙酰基-6-溴-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(150mg,0.48mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(138mg,0.48mmol),[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(cas:95408-45-0,32mg,0.05mmol),碳酸铯(325mg,1.0mmol)加入1,4-二氧六环/水(3ml/0.3ml)中。氩气保护下,100℃反应2小时。反应液送HPLC制备,冻干后得标题化合物(100mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.59(s,1H),8.89(s,1H),8.52(dd,J=9.2,5.9Hz,2H),8.47(s,1H),8.00(s,1H),7.54(t,J=9.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.77(s,3H),2.63(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=474。
实施例2
2-1:(3-氟-2-硝基苯基)甲醇
3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1g,5.02mmol)和硼氢化钠(570mg,15.06mmol)加到四氢呋喃/甲醇(10/10mL)得混合溶剂中,室温搅拌1小时。将反应液柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到标题化合物(800mg,93%)。
2-2:(3-(甲氨基)-2-硝基苯基)甲醇
(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(600mg,3.51mmol)和甲胺的醇溶液(5mL),闷罐100℃搅拌过夜。将反应液柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到标题化合物(500mg,78%)。
2-3:(6-溴-3-(甲氨基)-2-硝基苯基)甲醇
将(3-(甲氨基)-2-硝基苯基)甲醇(500mg,2.74mmol),N-溴代丁二酰亚胺(439mg,2.47mmol))加到乙腈(20mL)中,室温搅拌2小时。反应液加水(150ml),然后用乙酸乙酯萃取(200ml×2),乙酸乙酯用水洗一次,再用饱和食盐水洗一次,然后浓缩得到红色固体标题化合物(600mg,84%)。LC-MS:m/z[M+H]+=243。
2-4:(2-氨基-6-溴-3-(甲氨基)苯基)甲醇
(6-溴-3-(甲氨基)-2-硝基苯基)甲醇(600mg,2.3mmol),雷尼镍(68mg)加到甲醇(20ml)中,反应体系处于氢气氛围下,室温搅拌2小时。反应液过滤,滤饼用甲醇洗两次,然后将滤液浓缩得到黄色固体标题化合物(500mg,94%)。LC-MS:m/z[M+H]+=231。
2-5:(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇
(2-氨基-6-溴-3-(甲氨基)苯基)甲醇(500mg,2.16mmol)加到原甲酸三甲酯(10ml)中,90摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到黄色油状标题化合物(400mg,76%)。LC-MS:m/z[M+H]+=241。
2-6:5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
将(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(400mg,1.65mmol)加到四氢呋喃(10mL)中,然后氢化钠(119mg,4.95mmol)加入反应体系中,常温搅拌10分钟后加入碘甲烷(1171mg,8.25mmol),室温搅拌1小时。反应液中加乙酸乙酯(200ml),然后用水洗(100ml×2),再用饱和食盐水洗一次,然后用无水硫酸钠干燥,浓缩后得到黄色油状标题化合物(240mg,57%)LC-MS:m/z[M+H]+=255。
2:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(100mg,0.39mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(112mg,0.39mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(14mg,9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.68(t,J=7.34Hz,3H)3.33(s,3H)3.89(s,3H)4.57(q,J=7.34Hz,2H)4.83(br.s.,2H)7.33-7.41(m,2H)7.43-7.49(m,1H)7.97(s,1H)8.27(s,1H)8.31(d,J=7.34Hz,1H)8.37-8.44(m,1H)9.40(s,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例3
3-1:(2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇
(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(500mg,2.92mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(570mg,5.84mmol)加到无水乙醇中(10ml)100℃闷罐搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(680mg,92%)。LC-MS:m/z[M+H]+=253。
3-2:(6-溴-2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-3的合成方法,以(2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇(600mg,2.4mmol)为原料,得标题化合物(300mg,38%)。LC-MS:m/z[M+H]+=331,333。
3-3:(2-氨基-6-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-4的合成方法,以(6-溴-2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇(300mg,0.9mmol)为原料,得标题化合物(220mg,82%)。LC-MS:m/z[M+H]+=301,303。
3-4:(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇
(2-氨基-6-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲醇(200mg,0.67mol),亚硝酸钠(231mg,3.35mmol)加到盐酸溶液(1M,8ml)中,室温搅拌两小时,将反应液加入乙酸乙酯萃取,有机相制备薄层色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到标题化合物(150mg,72%)。LC-MS:m/z[M+H]+=312,314。
3-5:5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
实验操作同实施例2中,2-6的合成方法,以(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇(150mg,0.48mmol)为原料,得到标题化合物(140mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=326,328。
3:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]
[1,2,3]三唑-5)-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(70mg,0.22mmol)和(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(75mg,0.26mmol)为原料,得标题化合物(65mg,61%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H),8.42(br.s.,1H),8.35(d,J=6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.40(t,J=8.8Hz,1H),5.06-4.89(m,3H),4.58(q,J=7.0Hz,2H),4.24(d,J=9.8Hz,2H),3.69(t,J=11.5Hz,2H),3.40(s,3H),2.63-2.50(m,2H),2.17(d,J=13.2Hz,2H),1.72-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=488。
实施例4
4-1:3-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙-1-醇
1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1g,4.86mmol),1,3-丙二醇(740mg,9.72mmol),碳酸铯(3.17g,9.72mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,120℃反应3小时。反应液倒入水(30ml)中,二氯甲烷萃取(30ml×3),有机相合并,饱和氯化钠水溶液(30ml)洗,有机相浓缩,拌样,柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得标题化合物白色固体(648mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=7.54(s,1H),7.20(s,1H),4.24(t,J=5.9Hz,2H),3.94-3.89(m,5H),2.11(quin,J=5.5Hz,2H)。
4-2:3-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙酸
琼斯试剂(2.5M,2ml)加到丙酮(4ml)中,3-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙-1-醇(200mg,0.76mmol)溶于丙酮(4ml)中,缓慢滴加至反应液,室温搅拌30分钟。反应液倒入水(30ml)中,二氯甲烷萃取(30ml×3)有机相合并,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物淡黄色固体(178mg,84.97%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=7.49(s,1H),7.22(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),3.93(s,3H),2.93(t,J=6.1Hz,2H)。
4-3:8-氯-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
3-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙酸(170mg,0.62mmol)铁粉(69mg,1.24mmol)加到乙酸(3ml)中,110℃反应过夜。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml),抽滤得标题化合物白色固体(120mg,85%)。LC-MS:m/z[M+H]+=228,230.
4-4:8-氯-7-甲氧基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
8-氯-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(60mg,0.26mmol)加到四氢呋喃(2ml)中,氢化钠(12mg,0.40mmol)加到反应液,室温搅拌5分钟后,碘甲烷(55mg,0.39mmol)缓慢加到反应液,室温搅拌30分钟。反应液缓慢倒入水(30ml)中,二氯甲烷萃取(30ml×3),有机相合并,无水硫酸钠干燥,浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)得标题化合物灰色固体(40mg,64%)。LC-MS:m/z[M+H]+=242,244。
4:8-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-5-甲基-
2,3-二氢苯并[b][1.4]氧氮杂-4(5H)-酮
8-氯-7-甲氧基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(30mg,0.12mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(34mg,0.12mmol),碳酸铯(78mg,0.24mmol),甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(Xphos-Pd-G3,cas:1445085-55-1,10mg,0.01mmol)加到1,4-二氧六环(2ml)中。氩气保护,100℃下反应两小时。反应液制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=15/1)得标题化合物棕色固体(11mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.28(s,3H),7.37-7.35(m,1H),7.16(s,1H),6.80(s,1H),4.58(br.s.,2H),4.45(br.s.,2H),3.83(s,3H),3.42(s,3H),2.73(s,2H),1.71-1.70(m,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例5
5-1:3-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯
在25℃下,将3-溴-4-甲氧基苯酚(10g,49mmol)加入丙烯酸乙酯(70mL)中,添加催化量的4-二甲氨基吡啶(0.5g),将该溶液在100℃下搅拌24小时。LCMS检测后。旋蒸出去丙烯酸乙酯,然后乙酸乙酯溶解拌样,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化得到产物(7g,47%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=303。
5-2:3-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)丙酸
将3-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(600mg,2mmol)加入浓盐酸(5mL),并将混合物加热100℃回流2小时。加入水中稀释,然后乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤。然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:2)获得产物(400mg,72%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=276。
5-3:7-溴-6-甲氧基色满-4-酮
在25℃下,将3-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)丙酸(400mg,1.45mmol)添加到多聚磷酸(5mL)中,将混合物在80℃下搅拌2小时。倒入20mL水中搅拌30分钟,混合物用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,得到粗品产物(500mg,100%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=257。
5-4:(Z)-7-溴-6-甲氧基色满-4-酮肟
在25℃下,将7-溴-6-甲氧基色满-4-酮(500mg,1.94mmol),溶解于乙醇(7mL)中,添加羟胺盐酸盐(404mg,5.82mmol),再滴加2M氢氧化钠溶液(5mL)。将混合物在25℃搅拌16小时。倒入水中,乙酸乙酯萃取干燥旋干得到粗品产物(240mg,45%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=273。
5-5:8-溴-7-甲氧基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在25℃下,将(Z)-7-溴-6-甲氧基色满-4-酮肟(240mg,0.22mmol),溶解于多聚磷酸(5mL)中,将混合物在100℃搅拌3小时。倒入水中,乙酸乙酯萃取干燥旋干。得到粗品产物(180mg,75%)。LC-MS:m/z[M+H]+=273。
5-6:8-溴-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在25℃下,将8-溴-7-甲氧基-3,4-二氢苯并[f][1,4]噁嗪-5(2H)-酮(180mg,0.36mmol),溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,分批加入NaH(23mg,0.55mmol)搅拌30min后,加入碘甲烷(142mg,1mmol),将混合物在25℃搅拌2小时。倒入水中,乙酸乙酯萃取干燥旋干得到粗品产物(100mg,96%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=287。
5:8-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-
3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
实验操作同实施例1,以8-溴-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(100mg,0.35mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(100mg,0.35mmol)为原料,得标题化合物(25mg,16%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(s,1H),8.86(s,1H),8.47(t t,J=7.3,2.3Hz,2H),7.57–7.45(m,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),4.35(t,J=5.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.59(t,J=5.2Hz,2H),3.13(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例6
6-1:2-氨基-6-甲氧基苯酚
将2-硝基-6-甲氧基苯酚(CAS:15969-08-1 900mg,5.3mmol)溶于10mL甲醇中,加入雷尼镍(1g),氢气保护下,室温搅拌30分钟,过滤,浓缩反应液得到黄色固体标题化合物(600mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=140。
6-2:6-氨基-3-溴-2-甲氧基苯酚
将2-氨基-6-甲氧基苯酚(600mg,4.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中冷却至0摄氏度,加入N-溴代丁二酰亚胺(613mg,3.45mmol),保持0摄氏度搅拌30分钟,浓缩,柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到黄色固体标题化合物(110mg,12%)。LC-MS:m/z[M+H]+=218。
6-3:6-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-氨基-3-溴-2-甲氧基苯酚(100mg,0.46mmol)溶于10mL四氢呋喃中,加入三光气(273mg,0.92mmol),室温搅拌2小时,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到白色固体标题化合物(100mg,89%)。LC-MS:m/z[M+H]+=244。
6-4:6-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg,0.41mmol)溶于10mL乙腈中,加入碘甲烷(116mg,0.82mmol)和碳酸铯(270mg,0.82mmol),室温搅拌2小时,过滤固体,浓缩,得到黄色固体标题化合物(100mg,94%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258。
6:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-3-甲基苯
并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例4,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.35mmol),6-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(90mg,0.35mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(10mg,7%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.39(s,1H)8.26-8.37(m,3H)7.40(s,1H)7.08(d,J=8.31Hz,1H)6.82(d,J=8.80Hz,1H)4.60(d,J=7.34Hz,2H)4.04(s,3H)3.16(s,3H)1.70(t,J=7.58Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=420。
实施例7
7-1:(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,1.92mmol)加到四氢呋喃(10mL)中,然后氢化铝锂(291mg,7.68mmol)加入反应体系中,常温搅拌2小时。反应液直接薄层层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到黄色油状标题化合物(380mg,85%)。LC-MS:m/z[M+H]+=213.9。
7-2:6-溴-7-甲氧基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(380mg,1.64mmol),双(三氯甲基)碳酸酯(1947mg,6.56mmol)加到四氢呋喃(10ml)中,室温搅拌2小时。反应液直接浓缩,然后用薄层析纯化(二氯甲烷/甲醇20/1)得到黄色固体标题化合物(180mg,42%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258。
7-3:6-溴-7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
将6-溴-7-甲氧基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(150mg,0.58mmol),碳酸钾(80mg,0.58mol),碘甲烷(247mg,1.74mmol)加入甲醇(5ml)中,40摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到黄色固体标题化合物(150mg,95%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
7:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-
1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮
将6-溴-7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(90mg,0.33mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(122mg,0.33mmol),二(三苯基膦)二氯化钯(23mg,0.033mmol),碳酸钠(70mg,0.66mmol)加入四氢呋喃/水(5ml/1ml)中。氩气保护下,80摄氏度,反应过夜。反应液直接薄层析纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到黄色固体标题化合物(28mg,19%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.68-1.73(m,3H)3.47(s,3H)3.89(s,3H)4.54-4.63(m,2H)5.22(s,2H)7.15(s,1H)7.34(t,J=9.29Hz,1H)7.64-7.72(m,1H)8.19(d,J=6.85Hz,1H)8.28(s,2H)9.39(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例8、实施例9
8-1:2-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
在氮气保护下将2-氨基-4-甲氧基苯酚(1.9g,13.8mmol)和2-溴-丁酸乙酯(3g,15.2mmol)溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入碳酸铯(9g,27.6mmol),95℃反应16小时。反应结束后加入50ml水中,乙酸乙酯萃取(50mL×3),水反洗(30ml×3),旋干有机相,柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1),得到标题化合物(1g,35%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=208。
8-2:7-溴-2-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.4g,16.4mmol),溶解于二甲基甲酰胺(40mL)中,再分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(5.8g,32.8mmol)室温反应2h。反应完全后将体系倒入冰水中,乙酸乙酯(3×50ml)萃取,无水硫酸钠干燥,prep-HPLC制备纯化得到标题产物,旋干得到7-溴-2-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.1g,45%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+1]+=208。
8-3:7-溴-2-乙基-6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-2-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮1c(2.1g,7.4mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中,搅拌10分钟。在0℃下加入氢化钠(596mg,14.8mmol),搅拌20分钟后入碘甲烷(2.1g,14.8mmol),撤走冰水浴,室温下反应2h。将反应液倒入冰水(20ml)中,乙酸乙酯(3×50ml)萃取,无水硫酸钠干燥,HPLC制备纯化,旋干得到标题化合物(2.0g,油状液体,产率91%)。LCMS:m/z[M+1]+=301。
8:rel-(S)-2-乙基-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-
甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
9:rel-(R)-2-乙基-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-
甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-2-乙基-6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.0g,6.7mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(1.9g,6.7mmol)为原料,得到标题化合物(1.0g,33%)类白色固体。再经过手性拆分,得到实施例8(第一个峰,10mg,白色固体)和实施例9(第二个峰,10mg,白色固体)。
拆分方法:Instrument:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobile phase:A for CO2 and B for Isopropanol;Gradient:B55%;Flow rate:80mL/min;Back pressure:100bar;Column temperature:38℃;Wavelength:220nm。
实施例8:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J=6.0Hz,2H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(s,1H),4.51(d,J=7.2Hz,3H),3.81(s,3H),3.39(s,3H),1.83(ddd,J=21.7,14.2,6.8Hz,2H),1.56(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,3H)。LC-MS:m/z[M+1]+=462。
实施例9:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.37(s,1H),8.34–8.24(m,2H),8.19(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.48(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.43(s,3H),2.11–1.83(m,3H),1.69(t,J=7.3Hz,4H),1.09(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+1]+=462。
实施例10
10-1:5-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
实验操作同实施例1,以5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(300mg,1.37mmol),4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(279mg,1.37mmol)为原料,得标题化合物(200mg,47%)收率黄色固体。LC-MS:m/z[M+1]+=313。
10-2:(5-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
将5-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(400mg,1.28mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中,降温至0℃,再加入硼氢化锂(84mg,3.84mmol)。反应在室温条件下反应3小时。反应完全后,将反应液倒入冰水(20ml)中,乙酸乙酯(3×50ml)萃取,无水硫酸钠干燥,HPLC制备纯化,旋干得到标题化合物(150mg,43%)油状液体。LC-MS:m/z[M+1]+=272。
10-3:7-氯-8-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑
将(5-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(200mg,0.74mmol)溶解在二甲基亚砜(10ml)中,再加入碳酸钾(200mg),加热至165设施度反应3小时。反应完全后,将反应液倒入冰水(20ml)中,乙酸乙酯(3×50ml)萃取,无水硫酸钠干燥,HPLC制备纯化,旋干得到标题化合物(75mg,油状液体,产率40%)。LC-MS:m/z[M+1]+=251。
10:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-
1,4-二氢色基[4,3-c]吡唑
实验操作同实施例1,以7-氯-8-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑(20.0mg,0.08mmol),(5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(23mg,0.08mmol)为原料,得类白色固体的标题化合物(8mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.39(s,1H),8.29(s,2H),8.24–8.17(m,1H),7.35(t,J=9.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),5.22(s,2H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+1]+=457。
实施例11
11-1:(3-(乙氨基)-2-硝基苯基)甲醇
(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(1000mg,5.84mmol),乙氨水溶液(50%,4ml)加入乙醇(10ml)中,100摄氏度封管搅拌过夜。反应液直接柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)得到红色固体标题化合物(1100mg,96%)。LC-MS:m/z[M+H]+=197。
11-2:(6-溴-3-(乙基氨基)-2-硝基苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-3的合成方法,以(3-(乙氨基)-2-硝基苯基)甲醇(1100mg,5.61mmol)为原料,得到红色固体标题化合物(1500mg,97%)。LC-MS:m/z[M+H]+=275。
11-3:(2-氨基-6-溴-3-(乙氨基)苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-4的合成方法,以(6-溴-3-(乙基氨基)-2-硝基苯基)甲醇(1500mg,5.47mmol),得到黄色固体标题化合物(1300mg,97%)。LC-MS:m/z[M+H]+=245。
11-4:(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇
实验操作同实施例3中,3-4的合成方法,以(2-氨基-6-溴-3-(乙氨基)苯基)甲醇(1300mg,5.3mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(1100mg,81%)。LC-MS:m/z[M+H]+=256。
11-5:5-溴-1-乙基-4-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
实验操作同实施例2中,2-6的合成方法,以(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇(1100mg,4.3mmol)为原料,得到黄色油状标题化合物(1100mg,95%)。LC-MS:m/z[M+H]+=270。
11:7-乙基-4-(3-(1-乙基-4-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-4-
氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-1-乙基-4-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1100mg,4.07mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(932mg,3.26mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(545mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.54(s,6H)3.12(s,3H)4.46-4.54(m,2H)4.76-4.85(m,4H)7.55-7.62(m,2H)7.96-8.00(m,1H)8.52-8.59(m,2H)8.83-8.86(m,1H)9.53-9.56(m,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=432.2。
实施例12
12-1:6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(10000mg,71.68mmol),碳酸钾(19860mg,147.72mmol)和氯乙酰氯(8120mg,71.68mmol)依次加到乙腈(80mL)中,在90℃下搅拌16小时。反应液加入水(200mL),将析出的固体过滤后浓缩得紫色固体标题化合物(12000mg,93%)。LC-MS:m/z[M+H]+=259,261。
12-2:7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(12000mg,66.98mmol),氢溴酸乙酸溶液(33wt%)(24633mg,100.47mmol)依次加到乙酸(80mL)中,在室温下搅拌0.5小时后,再加入过氧化氢(2278mg,66.98mmol),在室温下搅拌2小时。反应液加入水(200mL),将析出的固体过滤后浓缩得紫色固体标题化合物(10000mg,46%)。LC-MS:m/z[M+H]+=259,261。
12-3:7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-硫酮
在氮气保护下,将五硫化二磷(947.3mg,4.26mmol),碳酸钾(802.9mg,5.81mmol),TEBA(44.1mg,0.19mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(40mL)中,并于100℃搅拌2小时,冷却至40℃左右,将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0g,3.87mmol)加入反应液中,并于100℃反应15分钟。热过滤,滤饼用二氯甲烷洗三次,滤液浓缩,柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1)纯化得到标题产物(0.51g,48%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=275。
12-4:(Z)-7-溴-3-肼基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
在氮气保护下,将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-硫酮(470mg,1.7mmol)溶解在20mL乙醇中,并加入水合肼(103mg,2.1mmol),室温下反应2h,加入水(100mL),搅拌30分钟后过滤,滤饼用水洗三次,真空干燥后得到标题产物(290mg,褐色固体)产率62%。LC-MS:m/z[M+H]+=273。
12-5:7-溴-8-甲氧基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪
在氮气保护下,将(Z)-7-溴-3-肼基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(290mg,1.07mmol)悬浮在12mL原甲酸三甲酯中,并于125℃搅拌2小时后,柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1)纯化得到标题产物(202mg,67%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=283。
12:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-4H-苯并
[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪
实验操作同实施例1,以7-溴-8-甲氧基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪(100.0mg,0.35mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100.1mg,0.35mmol)为原料,得标题化合物(23mg,15%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.57(s,1H),9.47(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,J=6.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.51(t,J=9.5Hz,1H),7.27(s,1H),5.50(s,2H),4.51(dd,J=14.5,7.3Hz,2H),3.85(s,3H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=444。
实施例13
13-1:5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(5.01g,35.93mmol),溶于无水二氯甲烷(100.0mL)中,并分批加入N,N-羰基二咪唑(6.41g,39.53mmol),室温搅拌16h,用水(100mL)淬灭后,分层,收集有机层,水相再用二氯甲烷(100mLx3)萃取,旋干后得到一粗品,柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯)纯化后得到标题产物(4.51g,褐色固体)产率76%。LC-MS:m/z[M+H]+=166。
13-2:6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1g,6.06mmol)和氢溴酸的醋酸溶液(33%,3.71g,15.1mmol)溶到醋酸中(8mL),0摄氏度下,滴加双氧水(30%,0.895g,7.88mmol),室温搅拌2小时。往反应体系中加水,有粉红色固体析出,将固体滤出浓缩得到得标题化合物(500mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.78(s,1H),7.59(s,1H),6.86(s,1H),3.84(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=244,244。
13-3:6-溴-5-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg,0.41mmol),碳酸钾(170mg,1.23mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(104.6mmol,0.61mmol)溶于二甲基亚砜中(4mL)80℃搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯和水萃取3次,有机相浓缩薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到标题化合物(70mg,50%)。LC-MS:m/z[M+H]+=341,343。
13:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(2-
(吡咯烷-1-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(68mg,0.2mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(75mg,0.2mmol)为原料,得到标题化合物(30mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.30-8.17(m,3H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(br.s.,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.17(br.s.,2H),3.87(s,3H),3.08(br.s.,2H),2.85(br.s.,4H),1.92(br.s.,4H),1.72-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例14
14-1:5-((2-溴-5-氯-4-甲氧基苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
在25℃下,将1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯(500mg,2.0mmol,1.0eq)溶解于二甲基亚砜(4mL)中,加入5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(350mg,3.0mmol,1.5eq),再加入碳酸铯(500mg,1.5mmol,0.77eq),置换气体后,将混合物于微波100℃反应2小时。LCMS检测,将该溶液过滤后反向HPLC纯化。冻干得到5-((2-溴-5-氯-4-甲氧基苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(200mg,30%)。LC-MS:m/z[M+H]+=334。
14-2:7-氯-8-甲氧基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-
酮
将5-((2-溴-5-氯-4-甲氧基苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(150mg,0.45mmol,1.0eq)溶解于甲苯(3mL)中,加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(150mg,0.24mmol,0.5eq),再加入碳酸铯(300mg,0.92mmol,2.0eq)加醋酸钯(60mg,0.2mmol,0.45eq)。置换氮气后微波100℃反应1.5小时。LCMS检测后,反应液过滤后反向HPLC纯化,冻干得7-氯-8-甲氧基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-酮(70mg,61%)。LC-MS:m/z[M+H]+=254。
14:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2,3,3a,
4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-酮
实验操作同实施例1,以7-氯-8-甲氧基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-1-酮(50mg,0.2mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(112mg,0.4mmol)为原料,得标题化合物(10mg,11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.54(s,1H),8.86(s,1H),8.43(t,J=6.4Hz,2H),8.29(s,1H),7.47(t,J=9.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.52(dt,J=14.7,5.2Hz,3H),4.06(d,J=9.5Hz,1H),3.77(t,J=10.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.77–2.57(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.24(t,J=13.7Hz,1H),1.79–1.62(m,1H),1.55(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=460。
实施例15
15-1:6-甲氧基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3
(4H)-酮
6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,1.12mmol),碳酸铯(730mg,2.24mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮(248mg,1.68mmol)加到乙腈(8mL)中60℃搅拌过夜。将反应液浓缩,上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得标题化合物(220mg,38%)。
15-2:7-溴-6-甲氧基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-
3(4H)-酮
6-甲氧基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.69mmol),HBr(0.3mL)和双氧水(0.1mL)加到醋酸中(10mL)中室温搅拌一个小时。将反应加入大量水,产物从反应体系中析出,将反应液过滤浓缩得标题化合物(140mg,55%)。
15:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-(2-
(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-6-甲氧基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(130mg,0.17mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(130mg,0.35mmol)为原料,得标题化合物(100mg,54%)。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)9.36(s,1H),8.23-8.29(m,2H),8.19(d,J=5.9Hz,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(s,1H),4.61(s,2H),4.55-4.60(m,2H),4.16(t,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),3.50(t,J=7.1Hz,2H),2.36(t,J=8.1Hz,2H),1.99-2.06(m,2H),1.68-1.72ppm(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=531。
实施例16
16-1:(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇
实验操作同实施例3中,3-4的合成方法,以(2-氨基-6-溴-3-(甲基氨基)苯基)甲醇(200mg,0.87mol)为原料,得到标题化合物(170mg,81%)。
16-2:5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
实验操作同实施例2中,2-6的合成方法,以(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇(150mg,0.69mmol)为原料,得到标题化合物(140mg,88%)。
16:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-
基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(101mg,0.4mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(120mg,0.33mmol)为原料,得标题化合物(80mg,58%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.41(s,1H),8.45-8.39(m,1H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.57(s,2H),7.40(t,J=9.0Hz,1H),4.95(br.s.,2H),4.58(q,J=7.0Hz,2H),4.36(s,3H),3.38(s,3H),1.72-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=418。
实施例17
17-1:7-溴-6-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-
酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.77mmol),1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(262mg,1.54mmol)和碳酸铯(753mg,2.31mmol)加到乙腈(10mL)中,在80℃下搅拌0.5小时后,再加入2-溴-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(360mg,1.54mmol),在室温下搅拌2小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分离得标题化合物(110mg,40%)。LC-MS:m/z[M+H]+=356,358。
17:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-(2-
(吡咯烷-1-基)乙基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以将7-溴-6-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.28mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.28mmol)为原料,得标题化合物(46mg,32%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.35(s,1H),8.31-8.21(m,2H),8.19(d,J=6.4Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=6.4Hz,2H),4.62-4.53(m,4H),4.43(br.s.,2H),3.93(s,3H),3.10(br.s.,6H),2.03(br.s.,4H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=517。
实施例18
18-1:7-溴-6-甲氧基-4-(2-吗啉代基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.77mmol),碳酸铯(752.6mg,2.31mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(172.8mg,1.16mmol)加到乙腈(6mL)60℃搅拌过夜。反应直接上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得标题化合物(190mg,66%)。
18:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-(2-吗
啉乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-6-甲氧基-4-(2-吗啉代基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(80mg,0.22mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.27mmol)为原料,得标题化合物(35mg,24%)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(s,1H),8.28(s,2H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),4.61(s,2H),4.60-4.55(m,2H),4.13(t,J=6.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(br.s.,4H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.59(br.s.,4H),1.69(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=533。
实施例19
19-1:7-溴-4-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.39mmol),碳酸铯(381mg,1.17mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(36mg,0.09mmol)加到乙腈(6mL)60℃搅拌过夜。反应直接上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得标题化合物(90mg,72%)。
19:4-(2,2-二氟乙基)-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯
基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-4-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(92mg,0.29mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(90mg,0.24mmol)为原料,得标题化合物(70mg,63%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.28(s,2H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),6.31-5.98(m,1H),4.66(s,2H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.37-4.27(m,2H),3.83(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=484。
实施例20
20-1:4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯甲醛
将4-羟基-3-硝基苯甲醛(5.0g,29.92mmol),1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.03g,44.88mmol),碳酸铯(19.50g,59.84mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,65℃搅拌16h。将反应液倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,分别用5%氯化锂,饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,浓缩后得标题化合物(7.0g,黄色油状物,产率:81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.94(s,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),7.01–6.95(m,2H),5.35(s,2H),3.76(s,3H)。
20-2:(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)甲醇
将4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯甲醛(7.0g,24.37mmol)溶于甲醇(150mL)中,并于室温下缓慢加入硼氢化钠(4.63g,121.84mmol),室温搅拌16h,将反应液倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,用饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,浓缩后得标题化合物(7.0g,黄色油状物,产率:99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.93–6.89(m,2H),5.17(s,2H),4.67(s,2H),3.81(s,3H)。
20-3:1-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯
将(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)甲醇(6.7g,23.16mmol),碘甲烷(2.2mL,34.74mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(134mL)中,并于氮气下缓慢加入60%氢化钠(1.39g,34.74mmol),室温搅拌16h,将反应液倒入饱和氯化铵(200mL)中,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,分别用5%氯化锂,饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,浓缩后得标题化合物(6.8g,黄色油状物,产率:97.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.93–6.90(m,2H),5.17(s,2H),4.41(s,2H),3.81(s,3H),3.39(s,3H)。
20-4:4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯酚
将1-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(7.0g,23.08mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中,并加入三氟乙酸(10.0mL),室温搅拌16h,将反应液倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(100mL×3)萃取,用10%碳酸钾(50mL×5)洗涤后,收集水相,水相用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤后,用浓盐酸调节PH=1,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物(3.4g,黄色油状物,产率:81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.50(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.34(s,3H)。
20-5:2-氨基-4-(甲氧基甲基)苯酚
将4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯酚(3.5g,19.10mmol)溶于乙醇(70mL)中,并加入二氧化铂(350mg),此反应于氢气氛(1atm)下室温搅拌16h,过滤,滤液浓缩得标题化合物(2.1g,褐色固体,产率:72%)。
20-6:5-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将2-氨基-4-(甲氧基甲基)苯酚(2.1g,13.71mmol),溶于无水二氯甲烷(100.0mL)中,并分批加入N,N'-羰基二咪唑(2.45g,15.08mmol),室温搅拌16h,用水(100mL)淬灭后,分层,收集有机层,水相再用二氯甲烷(100mLx3)萃取,旋干后得到一粗品,正相(二氯甲烷:乙酸乙酯)纯化后得到标题产物(1.7g,褐色固体)产率69%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.23(d,1H),7.01(m,2H),4.40(s,2H),3.27(s,3H).LCMS:m/z[M+1]+=180.0.
20-7:6-溴-5-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将5-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(500mg,2.79mmol)溶于冰醋酸(12.5mL)溶液中,加入(33%)氢溴酸/醋酸(1.72g,6.98mmol),并于室温下搅拌30分钟,冷却至10度,并缓慢滴加(30%)双氧水(284.6mg,2.51mmol),控制温度不要超过10度,并于10度~室温反应2h,将反应液倒入100mL水中,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,浓缩,prep-HPLC(0.5%HCOOH~乙腈)纯化得到标题化合物(415.0mg,白色固体,产率57.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.82(s,1H),7.63(s,1H),7.15(s,1H),4.43(s,2H),3.36(s,3H)。
20-8:6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-5-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(431mg,1.67mmol),悬浮于二甲基亚砜(10.0mL)的溶液中,室温下加入碘甲烷(3.1mL,50.1mmol),碳酸钾(461.1mg,3.34mmol),并于室温下反应16h,加入水(100mL)淬灭后,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,再用饱和食盐水(50mL)洗一次,旋干后得一粗品,HPLC制备纯化后得到标题产物(267.7mg,白色固体)产率59%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68(s,1H),7.34(s,1H),4.47(s,2H),3.39(s,3H),3.34(s,3H)。
20:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-
3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.37mmol),(2-氟-5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基)硼酸(105.1mg,0.37mmol)为原料,得到标题化合物(82mg,白色固体)产率52%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.57(s,1H),8.87(s,1H),8.53(m,1H),8.46(m,1H),7.56(t,1H),7.40(m,2H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),4.33(s,2H),3.41(s,3H),3.19(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:m/z[M+1]+=434。
实施例21
21-1:7-溴-6-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁
嗪-3-酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.77mmol)1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐(380mg,1.54mmol)和碳酸铯(750mg,2.31mmol)依次加到乙腈(5mL)中,在80℃下搅拌2小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分离得标题化合物(200mg,65%)。LC-MS:m/z[M+H]+=399,401。
21:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-(3-
(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(150mg,0.38mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(140mg,0.38mmol)为原料,得标题化合物(120mg,56%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.22(m,1H),8.19(d,J=5.4Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.70(s,1H),4.62-4.54(m,4H),4.06(t,J=7.1Hz,2H),3.81(s,3H),2.60(br.s.,8H),2.51(t,J=6.8Hz,2H),2.38(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=560。
实施例22
22-1:7-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-
酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.77mmol)加到四氢呋喃(10mL)中,在冰浴下加入氢化钠(92mg,3.85mmol),在室温下搅拌0.5小时后,再加入2-溴-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(360mg,1.54mmol),在室温下搅拌2小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(乙酸乙酯)分离得标题化合物(120mg,47%)。LC-MS:m/z[M+H]+=330,332。
22:4-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟
苯基)-6-甲氧基-2H-苯并并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(120mg,0.36mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(133mg,0.36mmol)为原料,得白色固体标题化合物(24mg,14%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.28(s,2H),8.20(d,J=6.4Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(br.s.,1H),4.62-4.56(m,4H),4.23(br.s.,2H),3.87(s,3H),2.77(br.s.,2H),2.50(br.s.,6H),1.70(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=491。
实施例23
23-1:7-溴-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg,1.16mmol),1-溴-2-甲氧基乙烷(322mg,2.32mmol)和碳酸钾(481mg,3.48mmol)依次加到甲醇(5mL)中,在45℃下搅拌16小时。反应液反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得黄色固体标题化合物(40mg,11%)。LC-MS:m/z[M+H]+=317,319。
23:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-(2-甲
氧基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(60mg,0.22mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(81mg,0.22mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(10mg,10%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(br.s.,1H),8.34-8.22(m,2H),8.18(d,J=6.4Hz,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),4.62-4.52(m,3H),4.50(s,2H),3.80(s,3H),2.62(br.s.,2H),2.55-2.42(m,2H),1.86(d,J=8.3Hz,2H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=474。
实施例24
24:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2H-苯并
[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.39mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(144mg,0.39mmol)为原料,得标题化合物(68mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)10.76(s,1H),9.50(s,1H),8.83(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.43(s,1H),6.95(s,1H),6.66(s,1H),4.54(s,2H),4.51-4.43(m,2H),3.67(s,3H),1.51(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=420。
实施例25
25-1:1-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯
1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(1g,5.85mmol),钠氢(420mg,17.52mmol)和1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(1.06g,8.76mmol)加到四氢呋喃中(10ml)0℃搅拌两小时。将反应液浓缩上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1))得标题化合物(1.1g,71%)。
25-2:6-甲氧基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
1-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1g,3.74mmol)和Fe(1.04g,18.7mmol)加到乙酸中(6ml)80℃搅拌一小时。将反应液浓缩加适量甲醇上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得标题化合物(550mg,71%)。
25-3:6-甲氧基-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
6-甲氧基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(550mg,2.65mmol),碳酸铯(2.59g,7.95mmol)和碘甲烷(2.59mg,7.95mmol)加到甲醇中(8ml)室温搅拌过夜。将反应液过滤浓缩,母液上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得标题化合物(400mg,68.22%)。
25-4:7-溴-6-甲氧基-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
6-甲氧基-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(200mg,0.9mmol),HBr(0.3mL)和双氧水(0.1mL)加到醋酸中(10mL)中室温搅拌一个小时。将反应加入大量水,产物从反应体系中析出,将反应液过滤浓缩得标题化合物(110mg,41%)。
25:7-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-甲基螺
[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-6-甲氧基-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(97mg,0.32mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.27mmol)为原料,得标题化合物(57mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(br.s.,1H),8.31-8.23(m,2H),8.18(d,J=6.8Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.64(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.49-3.41(m,3H),1.73-1.68(m,3H),1.45-1.38(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS:m/z[M+H]+=460.
实施例26
26-1:6-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
2-氨基-4-甲氧基苯酚(500mg,3.59mmol),碳酸铯(2.34g,7.18mmol)和2-溴丙酸乙酯(650mg,3.59mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺中(8mL)95℃搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯和水萃取三次,有机相浓缩直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得标题化合物(500mg,72.09%)。
26-2:6-甲氧基-2,4-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
6-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg,2.59mmol),碳酸铯(2.53g,7.77mmol)和碘甲烷(1.85mg,12.95mmol)加到甲醇中(20mL)室温搅拌过夜。反应直接上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=30/1)得标题化合物(400mg,74.6%)。
26-3:7-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
6-甲氧基-2,4-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(400mg,1.93mmol),HBr(0.5mL)和双氧水(0.2mL)加到醋酸中(20mL)中室温搅拌一个小时。将反应加入大量水,产物从反应体系中析出,将反应液过滤浓缩得标题化合物(190mg,34%)。
26:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2,4-二
甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以2-(5-溴-6-乙氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(92mg,0.32mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.27mmol)为原料,得标题化合物(60mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.30-8.25(m,2H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.63(s,1H),4.67-4.62(m,1H),4.59(d,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.44(s,3H),1.72-1.69(m,3H),1.60(d,J=6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例27
27-1:7-溴-4-环丁基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg,1.16mmol),环丁基溴(235mg,1.74mmol)和碳酸钾(481mg,3.48mmol)依次加到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在80℃下搅拌2小时。反应液反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得白色固体标题化合物(110mg,30%)。LCMS:m/z[M+H]+=313,315。
27:4-环丁基-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧
基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以将7-溴-4-环丁基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.32mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(117mg,0.32mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(17mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.40(br.s.,1H),8.34-8.22(m,2H),8.18(d,J=6.4Hz,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),4.62-4.52(m,3H),4.50(s,2H),3.80(s,3H),2.62(br.s.,2H),2.55-2.42(m,2H),1.86(d,J=8.3Hz,2H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:m/z[M+H]+=474。
实施例28
28-1:6-溴-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(200mg,0.82mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加碳酸钾(113mg,0.82mmol),1-溴-2-甲氧基乙烷(0.77mL,0.82mmol),80℃搅拌5h。反应液倒入水中,用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得标题化合物为白色固体(70mg,产率57%)。LCMS:m/z[M+H]+=302。
28:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(2-甲
氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(70mg,0.23mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(66.28mg,0.23mmol)为原料,得标题化合物(43mg,产率40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(s,1H),8.86(s,1H),8.45(m,2H),7.47(m,1H),7.37–7.32(m,1H),7.24(s,1H),4.52(m,2H),4.08(m,2H),3.81(s,3H),3.71(m,2H),1.56(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=464.2。
实施例29
29-1:6-溴-3-环丁基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg,0.41mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加溴代环丁烷(1.11g,8.19mmol),碳酸钾(113.27mg,0.82mmol),加热到80℃搅拌5h。反应液倒入水中,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得标题化合物为粉色固体(130mg)。LC-MS:m/z[M+H]+=298。
29:3-环丁基-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧
基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-环丁基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(130mg,0.44mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(124.74mg,0.44mmol)为原料,得标题化合物(45mg,产率22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.59(s,1H),8.91(s,1H),8.56–8.35(m,2H),7.50(t,1H),7.39(s,1H),7.22(s,1H),4.95–4.74(m,1H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),2.84(m,2H),2.42–2.30(m,2H),1.99–1.75(m,2H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=460。
实施例30
30-1:7-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg,1.94mmol),醋酸铜(352mg,1.94mmol),碳酸铯(316mg,0.97mmol),环丙基硼酸(330mg,3.88mmol)和联吡啶(460mg,5.82mmol)依次加到甲苯(10mL)中,在110℃下搅拌2小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(190mg,33%)。LC-MS:m/z[M+H]+=299,231。
30:4-环丙基-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧
基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(190mg,0.70mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(258mg,0.70mmol)为原料,得白色固体标题化合物(99mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.31-8.22(m,2H),8.18(d,J=6.4Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.00(br.s.,2H),4.63-4.51(m,4H),3.83(s,3H),2.80(br.s.,1H),1.69(t,J=7.1Hz,3H),1.26-1.19(m,4H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例31
31-1:7-溴-4-乙基-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg,1.94mmol),碘乙烷(454mg,2.91mmol)和碳酸钾(804mg,5.82mmol)依次加到甲醇(5mL)中,在45℃下搅拌16小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(200mg,36%)。LC-MS:m/z[M+H]+=287,289。
31:4-乙基-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-溴-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.70mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(258mg,0.70mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(72mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.34(s,1H),8.31-8.20(m,2H),8.17(d,J=6.8Hz,1H),7.31(t,J=8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.64(s,1H),4.61-4.50(m,4H),4.02(q,J=6.8Hz,2H),3.81(s,3H),1.66(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例32
32-1:3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将5-甲氧基-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮(CAS:15193-51-8 300mg,1.7mmol)溶于10mL甲醇中,加入碘乙烷(1.3g,8.3mmol)和碳酸钾(0.5g,3.3mmol)加热至40摄氏度搅拌2小时,过滤碳酸钾,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到黄色固体标题化合物(200mg,57%)。LC-MS:m/z[M+H]+=210。
32-2:6-溴-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(200mg,0.96mmol)溶于2mL醋酸中,加入33%氢溴酸醋酸溶液(588mg,2.4mmol)室温搅拌30分钟后冷却至0摄氏度,加入双氧水(163mg,1.44mmol)后升至室温搅拌2小时,加入水,大量固体析出,过滤,干燥,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体标题化合物(100mg,36%)。LC-MS:m/z[M+H]+=288。
32:3-乙基-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基
苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(120mg,0.33mmol),6-溴-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100mg,0.33mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(16mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(br.s.,1H)8.18-8.34(m,3H)7.41(s,1H)7.34(t,J=8.80Hz,1H)6.72(s,1H)4.59(q,J=6.85Hz,2H)4.03-4.12(m,2H)3.89(s,3H)1.67-1.70(m,3H)1.41(t,J=6.85Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=450。
实施例33
33-1:5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将5-甲氧基-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮(CAS:15193-51-8 300mg,1.7mmol)溶于10mL乙腈中,加入1-溴-2-甲氧基乙烷(346mg,2.5mmol)和碳酸铯(1.1g,03.3mmol)加热至60摄氏度搅拌过夜,过滤碳酸铯,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到黄色固体标题化合物(200mg,50%)。LC-MS:m/z[M+H]+=241。
33-2:6-溴-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(200mg,0.96mmol)溶于2mL醋酸中,加入33%氢溴酸醋酸溶液(588mg,2.4mmol)室温搅拌30分钟后冷却至0摄氏度,加入双氧水(163mg,1.44mmol)后升至室温搅拌2小时,加入水,大量固体析出,过滤,干燥,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到白色固体标题化合物(120mg,39%)。LC-MS:m/z[M+H]+=318。
33:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(2-甲
氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(129mg,0.35mmol),6-溴-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(110mg,0.35mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(125mg,74%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H)8.20-8.32(m,3H)7.31-7.40(m,2H)6.95(s,1H)4.59(q,J=7.34Hz,2H)4.19(t,J=5.14Hz,2H)3.87(s,3H)3.74(t,J=5.14Hz,2H)3.38(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=480。
实施例34
34-1:6-溴-3-(环丙基甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
在氮气的惰性气氛下,将6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg,0.4mmol)用N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶解后,在0℃下加入氰化钠(40mg,1.0mmol),加完室温搅拌15分钟后,加(溴甲基)环丙烷(108mg,0.8mmol)搅拌2小时。反应液倒入冰水(50mL)中,用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,旋干后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)纯化得到标题产物(110g,产率90%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=298.0。
34:3-(环丙基甲基)-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-
5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)–酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-(环丙基甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(75mg,0.25mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(86mg,0.3mmol)为原料,得标题化合物(30mg,产率26%)白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.40(s,1H),8.35(s,1H),8.31–8.22(m,2H),7.35(t,1H),7.24(s,1H),6.73(s,1H),4.59(q,J=7.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J=7.0Hz,2H),1.70(t,J=7.3Hz,3H),1.28(m,1H),0.70–0.60(m,2H),0.49(m,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+=460。
实施例35
35-1:6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(200mg,0.82mmol)加入二甲亚砜(20mL)中,加碘甲烷(1.53mL,24.59mmol),碳酸铯(534mg,1.64mmol),80℃搅拌3h。反应液倒入水中,乙酸乙酯(40mLx3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得标题化合物为紫色固体(130mg,产率49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.64(s,1H),7.19(s,1H),3.88(s,3H),3.35(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=258。
35:6-(2-氟-5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基)-5-甲氧基-3-甲
基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(30mg,0.12mmol),(2-氟-5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基)硼酸(44mg,0.12mmol)为原料,得标题化合物(40mg,产率77%)。LC-MS:m/z[M+H]+=434.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.60(s,1H),8.99(s,1H),8.70–8.40(m,2H),7.61–7.45(m,1H),7.38(s,1H),7.21(s,1H),5.11(m,1H),3.82(s,3H),3.42(s,3H),1.68(m,6H)。
实施例36
36-1:6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg,2.8mmol),碳酸铯(2.8g,8.4mmol)和碘甲烷(800mg,5.6mmol)依次加入到20mL甲醇中,加热至35摄氏度搅拌2小时,过滤碳酸铯,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1),得到棕色固体标题化合物(400mg,74%)。LC-MS:m/z[M+H]+=194。
36-2:7-溴-6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(400mg,2mmol),溶于5mL的醋酸中,加入3M溴化氢醋酸溶液2mL室温搅拌30分钟后冷却至0摄氏度,加入双氧水1mL后升至室温搅拌2小时,加水,大量固体析出,用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1),得到白色固体标题化合物(180mg,32%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
36:7-(2-氟-5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基)-6-甲氧基-4-甲
基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(151mg,0.55mmol)和4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(141mg,0.37mmol)为原料,得标题化合物(140mg,85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.53(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,J=7.3Hz,2H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),5.13-5.08(m,1H),4.67-4.62(m,2H),3.80(s,3H),3.37(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例37
37-1:4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯胺
将3-甲氧基-2-甲基苯胺(5.48g,40.0mmol),加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。然后分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.2g,40.0mmol),室温条件下反应2h。反应液倒入水(200mL)中,乙酸乙酯(100mL x 3)萃取,有机相旋干后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4:1),得到灰色标题化合物固体(3.5g,产率41%)。LCMS:m/z[M+H]+=216.1。
37-2:4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯磺酰氯
将4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯胺(2.0g,9.3mmol)溶解于盐酸(8mL)、醋酸(4mL)和乙腈(30mL)混合溶液中,搅拌10分钟后降至0℃滴加亚硝酸钠(5N,2mL)并反应30分钟,滴加饱和的二氧化硫醋酸溶液(5mL),控制温度不超过5℃并保持10分钟.再滴加氯化铜水溶液(2.4g,2mL/g)并恢复至室温反应16h,倒入水(100mL)中,乙酸乙酯(100mL x3)萃取,有机相用盐水洗,饱和碳酸氢钠洗至弱碱性,干燥,浓缩得到灰色标题化合物粗品1.5g。LCMS:m/z[M+H]+=298.9。
37-3:4-溴-3-甲氧基-N,2-二甲基苯磺酰胺
将4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯磺酰氯(200mg,0.67mmol)和甲胺盐酸盐(90mg,1.33mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中。然后,逐滴加入三乙胺(203mg,2.01mmol),室温条件下反应2h。反应液倒入水(50mL)中,乙酸乙酯(50mL x 3)萃取旋干得到灰色标题化合物固体(200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),3.83(s,3H),2.66(d,J=4.5Hz,3H),2.61(s,3H)。LCMS:m/z[M+H]+=294。
37-4:4-溴-2-(溴甲基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
将原料4-溴-3-甲氧基-N,2-二甲基苯磺酰胺(200mg,0.67mmol)与过氧化二苯甲酰(100mg,0.41mmol)加入到四氯化碳(10mL)与二氯甲烷(4mL)混合溶液中。将原料N-溴代丁二酰亚胺(145mg,0.81mmol)分批加入到反应液中。90℃下反应过夜。反应液中加水(100mL),乙酸乙酯(50mL×3)萃取浓缩,柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=20%~30%),得白色标题化合物固体(110mg,产率44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.94–7.84(m,2H),7.55(t,J=12.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.04–3.97(m,3H),2.49(s,3H)。LCMS:m/z[M+H]+=373。
37-5:5-溴-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
将4-溴-2-(溴甲基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(110mg,0.29mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。常温下加入氢化钠(14mg,0.35mmol)反应1小时。倒入水(50mL)中,乙酸乙酯(50mL x 3)萃取旋干,TLC板纯化(石油醚/乙酸乙酯=4:1),得到白色标题化合物固体(10mg,产率11.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(m,1H),7.49–7.30(m,1H),4.29(s,2H),3.86(s,3H),2.89(s,3H)。LCMS:m/z[M+H]+=292。
37:5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-2-甲基-
2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(10mg,0.034mmol)和(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(10mg,0.035mmol)为原料,得到白色标题化合物固体(2.7mg,产率18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.59(s,1H),8.88(s,1H),8.57(t,2H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),7.60(t,1H),4.63(s,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),3.72(s,3H),2.89(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:m/z[M+1]+=454。
实施例38
38-1:6,7-二氢苯并[b]噻吩-4-(5H)-酮
将4-(噻吩-2-基)丁酸(5000mg,29.37mmol)和三氟乙酸酐(18510mg,88.11mmol)依次加到三氟乙酸(40mL)中,在室温下搅拌2小时。把反应液浓缩,加入水(40mL),水相经乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得得棕色液体标题化合物(5400mg,粗产物)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.39(d,J=5.4Hz,1H),7.07(d,J=5.4Hz,1H),3.04(t,J=5.9Hz,2H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.22(q,J=6.2Hz,2H)。
38-2:5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4-(5H)-酮
将乙酸乙酯(20mL),6,7-二氢苯并[b]噻吩-4-(5H)-酮(5000mg,32.85mmol)和溴化铜(14670mg,65.7mmol)依次加到氯仿(20mL)中,在80℃下敞口搅拌16小时。反应液过滤,滤出的固体经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1)得产物缩得棕色固体标题化合物(1500mg,15%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.47(d,J=4.9Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),3.15(s,4H)。
38-3:5-溴苯并[b]噻吩-4-醇
将5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4-(5H)-酮(1400mg,4.52mmol)和碳酸锂(1000mg,13.56mmol)依次加到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,在100℃下搅拌3小时。反应液加入水(50mL),水相经乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体标题化合物(1000mg,94%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.52(d,J=5.4Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.34-7.30(m,1H),6.32(br.s.,1H)。
38-4:5-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩
将5-溴苯并[b]噻吩-4-醇(1000mg,4.37mmol),硫酸二甲酯(1650mg,13.11mmol)和碳酸钾(1810mg,13.11mmol)依次加到丙酮(40mL)中,在50℃下搅拌16小时。反应液过滤,滤渣经丙酮(5mL x 3)洗涤,滤液减压浓缩后,加甲醇(20mL)溶解,加入氢氧化钠(600mg),在室温下搅拌0.5h淬灭多余的硫酸二甲酯。然后过滤,把滤液减压浓缩得棕色固体标题化合物(1000mg,97%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.52-7.42(m,4H),4.00(s,3H)。
38-5:5-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
将5-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩(600mg,2.47mmol)和过硫酸氢钾(4555mg,7.41mmol)依次加到甲醇(5mL)四氢呋喃(5mL)水(5mL)的混合溶剂中,在40℃下搅拌16小时。反应液加入水(100mL)稀释,过滤烘干得白色固体标题化合物(500mg,74%)。LC-MS:m/z[M+H]+=276,278。
38-6:5-溴-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
将5-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(200mg,0.73mmol)和氰基硼氢化钠(55mg,1.46mmol)依次加到乙醇(10mL)中,在室温下搅拌2小时。反应液加入盐酸水溶液(1M)调至弱酸,加入水(20mL)稀释,分液,水相经二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩除去溶剂得白色固体标题化合物(150mg,74%)。LC-MS:m/z[M+H]+=278,280.
38:5-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-2,3-二氢
苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(120mg,0.43mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(158mg,0.43mmol)为原料,得白色固体标题化合物(40mg,21%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.40(br.s.,1H),8.38-8.28(m,3H),7.64-7.52(m,2H),7.41(t,J=8.8Hz,1H),4.59(q,J=7.3Hz,2H),3.63(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.51-3.42(m,2H),1.70(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=439.
实施例39
39:5-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)喹啉
实验操作同实施例1,以乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.27mmol),5-溴-2-(三氟甲基)喹啉(74mg,0.27mmol)为原料,得标题化合物白色固体(68mg,55.31%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=9.41(s,1H),8.42-8.22(m,5H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),1.70(t,J=7.3Hz,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=438.
实施例40、实施例41
40-1:1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺
将5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(780mg,3.0mmol),1-甲基哌啶-4-胺(342mg,3.0mmol)加入甲苯(50mL)中,110℃搅拌16小时。将反应液浓缩得标题化合物为黄褐色色油状物(1.0g,产率94%)。LC-MS:m/z[M+H]+=356
40-2:5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑
将1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(1.0g,2.8mmol)用磷酸三乙酯(20mL)溶解,150℃反应2小时后。反应液直接柱层析(二氯甲烷:甲醇=12:1)纯化得标题化合物为黄色固体(650mg,产率71%)。LC-MS:m/z[M+H]+=324
40-3:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑(324mg,1.0mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(286g,1.0mmol)为原料,得到黄褐色固体(200mg,产率37%)。LC-MS:m/z[M+H]+=486。
实施例40:rel-(R)-4-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯
基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-yl)-1-甲基哌啶-2-酮
实施例41:rel-(S)-4-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯
基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-yl)-1-甲基哌啶-2-酮
将7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(175mg,0.36mmol)用四氢呋喃(20mL)溶解,加入碳酸氢钠(303mg,3.6mmol)单质碘(916mg,3.6mmol)和水(8mL),30℃下搅拌24小时后,将反应液倒入水(50mL)中,乙酸乙酯萃取(50mLx3),干燥,浓缩,柱层析分离(二氯甲烷:甲醇=10:1)得到黄色固体(120mg),HPLC制备纯化得到白色固体(60mg)。然后,SFC手性拆分得实施例40和实施例41。拆分方法:Instrument:MGⅡpreparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobile phase:A for CO2 and B for Isopropanol;Gradient:B 55%;Flow rate:80mL/min;Back pressure:100bar;Column temperature:38℃;Wavelength:220nm。
实施例40:得到标题产物(7.2mg,白色固体,第二个峰)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.43(brs,1H),8.35(m,2H),8.23(d,1H),7.92(s,1H),7.62(s,1H),7.35(t,1H),7.11(s,1H),4.91(m,1H),4.59(d,J=7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.43(m,1H),3.35(m,1H),3.09(m,2H),3.02(s,3H),2.56(m,1H),2.49(m,1H),1.70(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=500。
实施例41:得标题产物(6.2mg,白色固体,第一个峰)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.41(brs,1H),8.31(m,2H),8.21(d,1H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),7.34(t,1H),7.11(s,1H),4.89(m,1H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.53–3.39(m,1H),3.39–3.28(m,1H),3.19–3.05(m,2H),3.02(s,3H),2.67–2.52(m,1H),2.48(s,1H),1.69(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=500。
实施例42
42:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-4-甲基-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(220mg,0.6mmol),7-溴-6-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(160mg,0.6mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(97mg,37%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.54(s,1H)8.86(s,1H)8.37-8.46(m,2H)7.43-7.51(m,1H)7.04(s,1H)6.93(s,1H)4.65(s,2H)4.50(d,J=7.34Hz,2H)3.81(s,3H)3.38(s,3H)1.55(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例43
43-1:5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩
4-甲氧基苯硫酚(501mg,3.57mmol)加入反应瓶中,0℃搅拌15分钟。氢氧化钠(285mg,7.14mmol)溶于水(3ml)中缓慢加入反应液,加完后0℃搅拌30分钟。3-溴-2-丁酮(1g,6.62mmol)缓慢加至反应液,加完后室温搅拌1小时。反应液倒入水(30ml)中,二氯甲烷萃取,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品中间体。多聚磷酸(3.24g,39.5mmol)、上步粗品缓慢加到反应瓶中,150℃搅拌1小时。反应液冷却至室温,倒入水(30ml)中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得标题化合物黄色油状液滴(480mg,57%)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.48(s,3H),2.27(s,3H)。
43-2:6-溴-5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩
5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩(480mg,2.5mmol)加到乙醚(3ml)中,0℃搅拌10分钟。液溴(400mg,2.5mmol)溶于乙醚(2ml)中,0℃下缓慢滴加至反应液。加完后,缓慢升至室温继续搅拌1小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml),室温搅拌10分钟,乙酸乙酯萃取,有机相干燥,浓缩,HPLC制备得标题化合物与4-溴-5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩棕色固体(240mg)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.87(s,1H),7.00(s,1H),3.97(s,3H),2.46(s,3H),2.26(s,3H)。
43:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩-6-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(70mg,0.19mmol),6-溴-5-甲氧基-2,3-二甲基苯并[b]噻吩(103mg,0.19mmol)为原料,得标题化合物白色固体(11mg,13%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=9.37(s,1H),8.32-8.19(m,3H),7.69(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),3.90(s,3H),2.50(s,3H),2.32(s,3H),1.68(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=433。
实施例44
44-1:2-氯-1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯
在0℃下,将叔丁醇钾(855mg,7.62mmol)加入氯化(甲氧基甲基)三苯基(2.61g,7.62mmol)的四氢呋喃(20mL)中,并将混合物搅拌1小时。然后滴加2-氯-3-甲氧基苯甲醛(1g,5.86mmol),将该溶液在0℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥,在真空中浓缩得到2-氯-1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(1g,产率85%),无需进一步纯化即可使用。
44-2:2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙醛
将6N HCl(20mL)添加到2-氯-1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(1g)的四氢呋喃溶液中(20mL),并将混合物加热回流4小时。加入水,然后用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤。然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~10:1)获得无色油状的2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙醛(500mg,产率45%)。
44-3:2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-醇
在0℃下,将硼氢化钠(0.61g,15mmol)添加到2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙醛(1g,15mmol)的甲醇溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液,混合物用乙醚萃取(3x10mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,然后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~10:1)得到呈无色油状的2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.3g,产率29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.15(dd,1H),6.88(dd,1H),6.81(dd,1H),3.86(m,5H),3.01(t,2H),1.85(s,1H)。
44-4:4-氯-5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃
在0℃氩气氛围下,将双(三氟乙酰氧基)碘]对甲苯(720mg,1.76mmol),三乙胺(40mg,0.4mmol)添加到2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-醇(300mg,1.6mmol)的三氟乙醇(30mL)中。将混合物在50℃搅拌36小时。在50℃下,加入三乙胺(640mg,6.4mmol)后立即加入六氟乙酰丙酮铜(II)(760mg,1.6mmol)。将该混合物加热至50℃并搅拌直至碘鎓盐中间体消耗。加入饱和碳酸氢钠水溶液,混合物用乙醚萃取(3x10mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,然后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~10:1)得到4-氯-5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(40mg,产率14%)白色的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.69(d,1H),6.61(d,H),4.59(t,2H),3.84(s,3H),3.24(t,2H)。
44:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)苯基)-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以4-氯-5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(30mg,0.16mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(45mg,0.16mmol)为原料,得标题化合物(14mg,产率16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.39(s,1H),8.43–8.10(m,3H),7.36(t,1H),6.85–6.73(m,2H),4.57(t,4H),3.74(s,3H),3.10(m,2H),1.70(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=391。
实施例45
45-A1:6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑
45-A2:6-溴-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑
将6-溴-5-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol),碳酸铯(287mg,0.88mmol),碘甲烷(125mg,0.88mmol)依次加入四氢呋喃(5ml)中。35摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到A1化合物(76mg,36%,Rf=0.4),得到A2化合物(70mg,33%,Rf=0.3)。LC-MS:m/z[M+H]+=241。
45:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-7H-咪唑并4,5-
c]哒嗪
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(70mg,0.29mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(107mg,0.29mmol)为原料,得到标题化合物(20mg,16%)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.51(br.s.,3H)3.72(br.s.,3H)4.12(br.s.,3H)4.47(br.s.,2H)7.14(br.s.,1H)7.35-7.63(m,2H)8.21(br.s.,1H)8.45(br.s.,2H)8.81(br.s.,1H)9.53(br.s.,1H)。
实施例46、实施例47
46-1:4-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基亚苄基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
实验操作同实施例40中,40-1的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(780mg,3.0mmol),4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g,4.5mmol)为原料,得标题化合物为黄色色油状物(950mg,产率66%)。LC-MS:m/z[M+H-56]+=422。
46-2:4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
实验操作同实施例40中,40-1的合成方法,以4-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基亚苄基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(950mg,2.0mmol)为原料,得标题化合物为蓝褐色固体(500mg,产率56%)。LC-MS:m/z[M+H]+=446。
46-3:5-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
将4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.1mmol)用甲醇(25mL)溶解后,加入盐酸1,4二氧六环溶液(4mol/L,25mL),室温反应2小时后,反应液直接浓缩得标题化合物为白色固体(420mg,产率98%)。LC-MS:m/z[M+H]+=346。
46-4:5-溴-2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
将5-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(420mg,1.1mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解后,依次加入甲醛(37%水溶液,1mL),乙酸(0.5mL),搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(467mg,2.2mmol),室温搅拌16小时。将反应液直接浓缩,经过柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化得标题化合物为类白色固体(396mg,产率99.5%)。LC-MS:m/z[M+H]+=360。
实施例46:rel-(S)-4-(3-(2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-
5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实施例47:rel-(R)-4-(3-(2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-
5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(396mg,1.1mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(315g,1.1mmol)为原料,得到黄色固体(570mg)。进一步手性拆分,拆分方法:Instrument:MGⅡpreparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobile phase:A for CO2 and B for Isopropanol;Gradient:B 55%;Flow rate:80mL/min;Back pressure:100bar;Column temperature:38℃;Wavelength:220nm。
实施例46:得到标题化合物(275mg,第一个峰)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.38(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.22(m,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.33(t,1H),7.09(s,1H),4.81(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.92–3.80(m,3H),3.40(m,2H),2.56(m,6H),1.69(t,J=7.3Hz,3H),1.32(m,1H).LC-MS:m/z[M+H]+=522。
实施例47:得到标题化合物(273mg,第二个峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(s,1H),8.85(s,1H),8.55–8.36(m,3H),7.71(s,1H),7.48(t,J=9.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.06(m,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.22(m,1H),2.99(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.35(m,4H),2.16(m,1H),1.55(t,J=7.3Hz,3H),1.26(m,1H).LC-MS:m/z[M+H]+=522。
实施例48
48:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(70mg,0.29mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(107mg,0.29mmol)为原料,得到标题化合物(33mg,28%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(br.s.,1H),8.41-8.17(m,3H),7.93(br.s.,1H),7.45-7.32(m,2H),7.19(br.s.,1H),4.66-4.46(m,2H),4.07(s,3H),3.85(s,3H),1.68(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例49
49-A1:5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑
49-A2:5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在室温下加入氢化钠(43mg,1.06mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入碘甲烷(151mg,1.06mmol),再在室温下搅拌0.5小时。把反应液滴到饱和氯化铵水溶液(20mL)中,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,并用饱和食盐水(30mL)洗涤,浓缩有机相,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得黄色固体5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(150mg,70%),白色固体5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(60mg,28%)。
A1:5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(展开剂石油醚:乙酸乙酯=3:1,Rf=0.5),1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.89(s,1H),7.83(s,1H),6.74(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=241,243。
A2:5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(展开剂石油醚:乙酸乙酯=3:1,Rf=0.3),1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.02(s,1H),4.16(s,26H),3.94(s,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=241,243。
49:4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(52mg,0.22mmol)和4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68.8mg,0.18mmol)为原料,得标题化合物(45mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.34-8.24(m,2H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(s,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.08(s,1H),5.18(br.s.,1H),4.19(s,3H),3.86(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例50
50-1:1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯
将1,3-二氟-2-硝基苯(5.0g,31.4mmol)用浓硫酸(10mL)和三氟乙酸(50mL)的混合液溶解后,加入N-溴代丁二酰亚胺(6.7g,37.7mmol),室温搅拌16h。将反应液倒入冰水(300mL)中,用乙酸乙酯(150mlx3)萃取,合并有机相,再分别用2mol/L的氢氧化钠溶液(200mLx2)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后后得到红色油状液体(5.0g,产率65%)。
50-2:1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(4.5g,18.9mmol)溶入甲醇(50mL)中,滴加甲醇钠的甲醇溶液(4.0mL,5mol/L),室温搅拌2小时后倒入冰水(200mL)中,用乙酸乙酯(150mlx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化后得到白色固体(1.0g,产率21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04(dd,J=9.2Hz,5.9Hz,1H),7.44(t,J=9.3Hz 1H),3.95(s,3H)。
50-3:4-溴-N-环丙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(500mg,2.0mmol),环丙胺(1.14g,20mmol)和二甲基亚砜(5mL)加入微波管中并将此反应于微波下80℃反应2小时。将反应液倒入冰水(50mL)中,用乙酸乙酯(50mlx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化后得到黄色固体(300mg,产率85%)。LC-MS:m/z[M+H]+=287。
50-4:4-溴-N1-环丙基-3-甲氧基苯-1,2-二胺
将4-溴-N-环丙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺(300.0mg,1.04mmol)溶于甲醇(20mL)中,并加入雷尼镍(100mg),氢气球下室温搅拌2小时后,反应完毕。过滤,滤液浓缩得到棕色固体(256mg,收率:94%)。LC-MS:m/z[M+H]+=257。
50-5:5-溴-1-环丙基-4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将4-溴-N1-环丙基-3-甲氧基苯-1,2-二胺(256mg,1.0mmol)用乙酸(5mL)溶解加入反应瓶中,0℃下再将亚硝酸钠(173mg,2.5mmol)的水溶液(1mL)滴加到反应瓶中,室温搅拌30min后将反应液倒入水(30mL)中,用乙酸乙酯(50mLx5)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化后得到黄色固体(150mg,产率56%)。LC-MS:m/z[M+H]+=268。
50:4-(3-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-4-氟苯基)-7-异
丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-1-环丙基-4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(58mg,0.22mmol)和4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68.8mg,0.18mmol)为原料,得标题化合物(45mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.32(s,1H),8.29-8.20(m,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),5.32-5.15(m,1H),4.60(s,3H),3.78(d,J=3.9Hz,1H),1.77(d,J=6.4Hz,6H),1.41(br.s.,2H),1.33(d,J=5.9Hz,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+=444。
实施例51
51-1:6-溴-3-环丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(500mg,2.05mmol),乙酸铜(102mg,0.51mmol),1,10-菲罗啉(56mg,0.15mmol),碳酸钾(566mg,4.10mmol)悬浮于甲苯(10mL)和水(2.5mL)的溶液中,并于氧气氛(1atm)下加热到70℃反应16h.将反应液倒入饱和氯化铵(100mL)淬灭后,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,旋干后得一粗品,HPLC制备纯化后得到标题产物(144mg,白色固体)产率21%.LCMS:m/z[M+H]+=284.1。
51:3-环丙基-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧
基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-环丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(144.0mg,0.51mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(144.9mg,0.51mmol)为原料,得到标题产物(25.1mg,白色固体)产率11%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.44(m,2H),7.48(t,1H),7.36(s,1H),7.04(s,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.05(m,1H),1.56(t,J=7.2Hz,3H),1.21–0.96(m,4H).LCMS:m/z[M+H]+=446.1。
实施例52
52-1:6-溴-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(200mg,0.82mmol)加入二甲亚砜(20mL)中,加碘乙烷(1.97mL,0.82mmol),碳酸铯(534.43mg,1.64mmol),80℃搅拌3h。反应液倒入水中,乙酸乙酯(40mLx3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得标题化合物为粉色固体(175mg,产率78%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
52:3-乙基-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基
苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(175mg,0.64mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(184.01mg,0.64mmol)为原料,得标题化合物(100mg,产率36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.50–8.38(m,2H),7.48(t,J=9.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(s,1H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434.2。
实施例53
53-1:6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(230mg,1.2mmol),溶于5mL的醋酸中,加入3M溴化氢醋酸溶液2mL室温搅拌30分钟后冷却至0摄氏度,加入双氧水1mL后升至室温搅拌2小时,加水,大量固体析出,用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,得到白色固体标题化合物(170mg,52%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
53:6-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基苯
并[d]噻唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(220mg,0.6mmol),6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(160mg,0.6mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(118mg,45%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.28-9.41(m,1H)8.23-8.31(m,2H)8.21(d,J=6.85Hz,1H)7.41(s,1H)7.35(t,J=8.80Hz,1H)6.71(s,1H)4.59(q,J=7.17Hz,2H)3.90(s,3H)3.52(s,3H)1.68-1.73(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=436。
实施例54
54-1:1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮
将4-溴-3-甲氧基苯胺(CAS:19056-40-7,100mg,0.5mmol)加入到5mL的1,2-二氯乙烷中,加入1M氯化硼(1.5ml,1.5mmol)搅拌10分钟后加入氯乙腈(112mg,1.5mmol)和氯化锌(204mg,1.5mmol),然后40℃反应过夜。冷却至室温后加入1M盐酸中和后再加热回流1小时,用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,得到黄色固体标题化合物(100mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=278。
54-2:5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚
将1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(500mg,1.8mmol)和硼氢化钠(62mg,1.6mmol)依次加入到20mL的二氧六环和2mL的水中,然后100℃反应过夜。加水,用乙酸乙酯萃取,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到黄色固体标题化合物(170mg,42%)。LC-MS:m/z[M+H]+=226。
54-3:5-溴-6-甲氧基二氢吲哚
5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(100mg,0.45mmol)加到二氯甲烷(1mL),甲醇(0.5ml)中,将氰基硼氢化钠(56mg,0.89mmol)加到反应液中,然后将乙酸(1ml)滴加入反应体系中,常温搅拌2小时。反应液中加10ml饱和氢氧化钠水溶液,PH值调至碱性。然后加乙酸乙酯萃取(3x50ml),乙酸乙酯用水洗三次后用饱和食盐水洗一次,然后用无水硫酸钠干燥,浓缩后得到标题化合物(80mg,79%)。LC-MS:m/z[M+H]+=228。
54-4:(5-溴-6-甲氧基吲哚-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(80mg,0.35mmol),吡咯烷-1-碳酰氯(93.5mg,0.7mmol),三乙胺(106mg,1.05mmol)加到二氯甲烷(4ml)中,30摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层析纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到标题化合物(20mg,18%)。LC-MS:m/z[M+H]+=325。
54:(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基吲哚-1-
基)(吡咯烷-1-基)甲酮
实验操作同实施例1,以(5-溴-6-甲氧基吲哚-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(20mg,0.062mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(23mg,0.06mmol)为原料,得到标题化合物(9mg,27%)。LC-MS:m/z[M+H]+=487。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.69(br.s.,3H)1.94(br.s.,4H)3.11(t,J=8.07Hz,2H)3.52(br.s.,4H)3.82(s,3H)4.04(t,J=8.31Hz,2H)4.54-4.62(m,2H)7.13(s,2H)7.30-7.36(m,1H)8.16(d,J=6.85Hz,1H)8.21-8.30(m,2H)9.37(s,1H)。
实施例55
55:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基
喹啉-2(1H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(136mg,0.37mmol),6-溴-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(99mg,0.37mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(90mg,57%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.26-8.34(m,2H)8.24(dd,J=6.85,1.96Hz,1H)7.67(d,J=9.29Hz,1H)7.57(s,1H)7.36(t,J=9.05Hz,1H)6.87(s,1H)6.63(d,J=9.29Hz,1H)4.59(q,J=7.34Hz,2H)3.97(s,3H)3.79(s,3H)1.68-1.72(m,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=430。
实施例56
56-1:5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑
将5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(CAS:850363-67-6 250mg,1.1mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(400mg,2.2mmol)和碳酸铯(1g,3.3mmol)加热至70摄氏度搅拌3小时,加水稀释,用乙酸乙酯萃取,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1),,得到白色固体标题化合物(240mg,70%)。LC-MS:m/z[M+H]+=311。
56:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(129mg,0.35mmol),5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(110mg,0.35mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(50mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 9.39(s,1H)8.19-8.32(m,4H)7.33-7.45(m,2H)7.22(d,J=8.31Hz,1H)4.63-4.73(m,1H)4.59(q,J=7.34Hz,2H)4.13-4.27(m,5H)3.66(t,J=11.49Hz,2H)2.45(qd,J=12.23,4.40Hz,2H)2.04(d,J=12.72Hz,2H)1.70(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=473。
实施例57
57-1:N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(500mg,2.9mmol),四氢-2H-吡喃-4-胺(590mg,5.8mmol),碳酸钾(1200mg,8.8mmol)加入二甲基亚砜(20ml)中。90摄氏度搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯(300ml),用水洗(200ml x 3),乙酸乙酯干燥后浓缩得到标题化合物(730mg,99%)。LC-MS:m/z[M+H]+=253。
57-2:N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺(730mg,2.9mmol),N-溴代丁二酰亚胺(620mg,3.48mmol)加入乙腈(20ml)中。室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯(300ml),用水洗(200ml x 3),乙酸乙酯干燥后浓缩得到标题化合物(750mg,75%)。LC-MS:m/z[M+H]+=331。
57-3:4-溴-3-甲氧基-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
将N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺(750mg,2.3mmol),雷尼镍(100mg,1.7mmol)加入甲醇(20ml)中。室温搅拌过夜。反应液过滤后浓缩得到标题化合物(600mg,88%)。LC-MS:m/z[M+H]+=301。
57-4:5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(500mg,1.66mmol)加入原甲酸三乙酯(20ml)中。90摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)得到标题化合物(400mg,70%)。LC-MS:m/z[M+H]+=311。
57:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg,0.32mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(118mg,0.32mmol)为原料,得到标题化合物(35mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.68(t,J=7.09Hz,3H)2.13-2.28(m,4H)3.64(t,J=11.00Hz,2H)4.20(d,J=10.27Hz,2H)4.38(s,3H)4.44(d,J=11.25Hz,1H)4.57(d,J=7.34Hz,2H)7.19(d,J=7.83Hz,1H)7.25-7.40(m,2H)7.98(br.s.,1H)8.14-8.34(m,3H)9.37(s,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=473。
实施例58
58-1:5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯
在氩气环境下,将1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(CAS:705-15-7 1g,6mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入溴乙酸乙酯(1.3g,7.8mmol)和碳酸钾(1.7g,45mmol)加热至100摄氏度搅拌过夜,加水稀释,用乙酸乙酯萃取,浓缩得到红色固体标题化合物(1g,71%)。LC-MS:m/z[M+H]+=235。
58-2:5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸
将5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1g,4.2mmol)溶于10mL乙醇中,加入4M氢氧化钠水溶液(10mL)室温搅拌过夜,加水稀释,用1M盐酸中和,过滤固体干燥,得到红色固体标题化合物(600mg,70%)。LC-MS:m/z[M+H]+=207。
58-3:(5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(600mg,2.9mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.2g,5.8mmol),吡咯烷(310mg,4.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mL)依次加入到10mL的二氯甲烷中,然后室温搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液洗涤,干燥,浓缩得到红色固体标题化合物粗品(1g,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=260。
58-4:(6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将(5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(300mg,1mmol)溶于10mL的乙腈中,加入N-溴代丁二酰亚胺(150mg,1mmol),加热至40摄氏度搅拌2小时。制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1),得到白色固体标题化合物(60mg,18%)。LC-MS:m/z[M+H]+=338。
58:(6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基
苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(77mg,0.21mmol),(6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(70mg,0.21mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(15mg,14%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.28(s,2H)8.19-8.26(m,1H)7.47(s,1H)7.32-7.40(m,1H)7.11(s,1H)4.54-4.62(m,2H)3.87-3.95(m,5H)3.65-3.72(m,2H)2.60(s,3H)1.92-2.02(m,4H)1.66-1.73(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=500。
实施例59
59-1:6-溴-3-异丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.0g,4.10mmol),2-碘丙烷(17.4mL,122.95mmol),碳酸铯(2.67g,8.20mmol)溶于二甲基亚砜(20.0mL),用闷罐加热到80℃反应16h.将反应液倒入水(100mL)中,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,旋干后得一粗品,HPLC纯化后得到标题产物(344mg,白色固体)产率29%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.64(s,1H),7.19(s,1H),4.52(m,1H),3.89(s,3H),1.47(d,J=6.9Hz,6H)。LCMS:m/z[M+H]+=286.1。
59:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-3-异丙基-5-甲氧
基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-异丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(244mg,0.85mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(244mg,0.85mmol),碳酸铯(277.9mg,0.85mmol)为原料,得到标题产物(144.1mg,白色固体)产率38%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.45(m,2H),7.50(m,1H),7.39(s,1H),7.22(s,1H),4.53(m,3H),3.84(s,3H),1.55(m,9H).LCMS:m/z[M+H]+=448。
实施例60
60-1:5-溴-1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基二氢吲哚
将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(70mg,0.31mmol),((氯甲基)磺酰基)乙烷(79mg,0.62mmol),三乙胺(0.5ml),加入二氯甲烷(3ml)中。室温搅拌3小时。反应液直接薄层层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到标题化合物(40mg,40.1%)。LC-MS:m/z[M+H]+=320。
60:7-乙基-4-(3-(1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基吲哚-5-基)-4-氟苯基)-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基二氢吲哚(40mg,0.125mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(46mg,0.125mmol)为原料,得到标题化合物(20mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.45(t,J=7.58Hz,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)3.10-3.24(m,4H)3.83(s,3H)4.12(t,J=8.56Hz,2H)4.58(q,J=7.17Hz,2H)7.16(d,J=15.16Hz,2H)7.33(t,J=9.05Hz,1H)8.15(d,J=6.36Hz,1H)8.22-8.33(m,2H)9.36(s,1H).LC-MS:m/z[M+H]+=482。
实施例61
61-1:6-溴-7-甲氧基异喹啉
将甲醇钠(1g,18mmol)溶于10mL甲醇中,加入6-溴-7-氟异喹啉(CAS:1258833-80-51g,4.2mmol),加热回流2小时。加水稀释,用乙酸乙酯萃取,干燥浓缩,得到白色固体标题化合物(800mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=238。
61-2:6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物
将6-溴-7-甲氧基异喹啉(800mg,3.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中,加入间氯过氧苯甲酸(1.3g,8mmol),室温搅拌过夜。浓缩反应液,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=40:1)得到白色固体标题化合物(700mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=254。
61-3:6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
将6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(700mg,2.7mmol)溶于10mL醋酸酐中,加热回流2小时,冷却后加水20mL,再加热回流2小时。用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到红棕色固体标题化合物(400mg,55%)。LC-MS:m/z[M+H]+=254。
61-4:6-溴-2-乙基-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
将6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.39mmol)溶于5mL甲醇中,加入碳酸钾(170mg,1.2mmol)和碘乙烷0.2mL,室温搅拌3小时,加水20mL,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到黄色固体标题化合物(60mg,55%)。LC-MS:m/z[M+H]+=282。
61:2-乙基-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基
异喹啉-1(2H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(78mg,0.21mmol),6-溴-2-乙基-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(60mg,0.21mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(50mg,54%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.20-8.38(m,3H)7.98(s,1H)7.55(s,1H)7.36(t,J=9.05Hz,1H)7.03(d,J=7.34Hz,1H)6.53(d,J=7.34Hz,1H)4.58(q,J=7.17Hz,2H)4.11(q,J=7.34Hz,2H)3.95(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)1.41(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=444。
实施例62
62-1:叔丁基(3S,4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁
酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg,1.15mmol),叔丁基(3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.29mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(250mg,51%)。LC-MS:m/z[M+H]+=428,430。
62-2:5-溴-2-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以叔丁基(3S,4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.58mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(203mg,粗产物)。LC-MS:m/z[M+H]+=328,330。
62-3:5-溴-2–((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-2-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(203mg,0.58mmol)为原料,得黄色油状液体标题化合物(150mg,76%)。LC-MS:m/z[M+H]+=342,344。
62:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲
唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2–((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(150mg,0.439mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(162mg,0.439mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(18mg,8%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.38(s,1H),8.27(s,2H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.07(s,1H),5.37-5.02(m,1H),4.69-4.52(m,3H),3.87(s,3H),3.35(br.s.,1H),3.16(br.s.,1H),2.71-2.57(m,1H),2.49-2.27(m,5H),2.22(br.s.,1H),1.69(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=504。
实施例63
63-1:叔丁基(3S,4S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁
酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg,1.15mmol),叔丁基(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.29mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(280mg,57%)。LC-MS:m/z[M+H]+=428,430。
63-2:5-溴-2-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以叔丁基(3S,4S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.65mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(227mg,粗产物)。LC-MS:m/z[M+H]+=328,330。
63-3:5-溴-2-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-2-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(227mg,0.65mmol)为原料,得白色固体标题化合物(180mg,81%)。LC-MS:m/z[M+H]+=342,344。
63:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲
唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(170mg,0.497mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(183mg,0.497mmol)为原料,得灰白色固体标题化合物(89mg,36%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.38(s,1H),8.27(s,2H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(s,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.13(s,1H),5.32-4.97(m,1H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),4.35(d,J=11.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.40-3.29(m,1H),2.99(d,J=10.8Hz,1H),2.57-2.35(m,3H),2.30-2.16(m,3H),1.68(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=504。
实施例64
64-1:叔丁基(3S,4R)-3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔
丁酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(500mg,1.92mmol),叔丁基(3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(783mg,3.84mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(760mg,95%)。LC-MS:m/z[M+H]+=414,416。
64-2:5-溴-2-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以叔丁基(3S,4R)-3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(760mg,1.84mmol)为原料得黄色固体标题化合物(720mg,粗产物)。LC-MS:m/z[M+H]+=314,316。
64-3:5-溴-2–((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-2-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(720mg,2.06mmol)为原料,得黄色油状液体标题化合物(150mg,22%)。LC-MS:m/z[M+H]+=414,416。
64:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-2H-
吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2–((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(150mg,0.46mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(169mg,0.46mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(60mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.30-8.24(m,2H),8.23-8.18(m,1H),8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.08(s,1H),5.42-5.19(m,2H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.27-3.12(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.52(s,3H),1.67(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=490。
实施例65
65-1:2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
将5-甲氧基苯并[d]噁唑(400mg,2.7mmol)溶于10mL乙腈中,加入氮杂环丁烷(300mg,5.3mmol),NIS(30mg,0.13mmol),醋酸0.5mL和30%双氧水(0.6mL)室温搅拌过夜,加水稀释,用二氯甲烷萃取,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到棕色固体标题化合物(70mg,4%)。LC-MS:m/z[M+H]+=205。
65-2:2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑
将2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(70mg,0.34mmol)溶于10mL乙腈中,加入N-溴代丁二酰亚胺(30mg,0.17mmol),加热至40摄氏度搅拌过夜,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1),得到棕色固体标题化合物(55mg,57%)。LC-MS:m/z[M+H]+=283。
65:2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯
基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(72mg,0.19mmol),2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑(55mg,0.19mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(40mg,48%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.23-8.32(m,2H)8.21(dd,J=7.09,2.20Hz,1H)7.33(t,J=9.05Hz,1H)7.26(s,1H)7.06(s,1H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)4.32(t,J=7.58Hz,4H)3.83(s,3H)2.53(quin,J=7.58Hz,2H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=445。
实施例66
66-1:5-溴-2-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(200mg,0.77mmol),3,3-二氟环丁烷-1-胺(165mg,1.54mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(150mg,62%)。LC-MS:m/z[M+H]+=317,319。
66:4-(3-(2-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基-2H-吲唑(150mg,0.475mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(175mg,0.475mmol)为原料,得白色固体标题化合物(120mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.38(s,1H),8.27(br.s.,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.95(d,J=5.9Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.52-3.37(m,2H),3.23(d,J=8.3Hz,2H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=479。
实施例67
67-1:5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(200mg,0.77mmol),1-甲基-1H-吡唑-5-胺(224mg,2.31mmol)为原料,得白色固体标题化合物(50mg,21%)。LC-MS:m/z[M+H]+=307,309。
67:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-吲唑(50mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(59mg,0.16mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(12mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.39(s,1H),8.33-8.26(m,2H),8.25-8.21(m,1H),8.14(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.35(t,J=8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=469。
实施例68
68-1:8-溴-N-甲基喹啉-3-甲酰胺
将8-溴喹啉-3-羧酸(80mg,0.32mmol),甲氨醇盐酸盐(65mg,0.96mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(360mg,0.96mmol),三乙胺(97mg,0.96mmol)加入二氯甲烷(5ml)中。40摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到标题化合物(20mg,24%)。LC-MS:m/z[M+H]+=265。
68:8-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-N-甲基喹啉-3-甲
酰胺
实验操作同实施例1,以8-溴-N-甲基喹啉-3-甲酰胺(20mg,0.076mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(28mg,0.076mmol)为原料,得到标题化合物(10mg,31%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.69-1.78(m,3H)3.10(br.s.,3H)4.57(d,J=6.85Hz,2H)6.52(br.s.,1H)7.43(br.s.,1H)7.71(br.s.,1H)7.85-8.06(m,2H)8.20-8.45(m,3H)8.70(br.s.,1H)9.23(br.s.,1H)9.40(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=427。
实施例69
69-1:3-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺
实验操作同实施例57中,57-1的合成方法,以1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(800mg,4.7mmol),甲胺盐酸盐(635mg,9.4mmol)为原料,得标题化合物(700mg,收率53%)红色油状液体。LC-MS:m/z[M+H]+=183。
69-2:4-溴-3-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺
实验操作同实施例57中,57-2的合成方法,以3-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(700mg,3.8mmol)为原料,得标题化合物(914mg,收率91%)黄色油状液体。LC-MS:m/z[M+H]+=261。
69-3:4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺
实验操作同实施例57中,57-3的合成方法,以4-溴-3-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(914mg,3.5mmol)为原料,得到标题化合物(0.116g,收率55%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=231。
69-4:5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(696mg,3.0mmol)用乙酸(7mL)溶解,再在0℃下将亚硝酸钠(414mg,6.0mmol)水溶液(5mL)滴加入体系中,0℃搅拌30分钟后,反应完毕。将反应液浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化得标题化合物(365mg,收率50%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=242。
69:4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯基)-7-异丙
基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(242mg,1.0mmol),(2-氟-5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基)硼酸(314mg,1.1mmol)为原料,得标题化合物(157mg,产率38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.41(s,1H),8.38(s,1H),8.34–8.22(m,2H),7.48(d,1H),7.38(t,1H),7.18(d,1H),5.32–5.07(m,1H),4.61(s,3H),4.31(s,3H),1.77(d,J=6.7Hz,6H)。LC-MS:m/z[M+H]+=418。
实施例70
70:4-(3-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙
基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-1-环丙基-4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(100mg,0.37mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(126mg,0.45mmol)为原料,得到标题化合物(83mg,白色固体)产率41%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.41(s,1H),8.38–8.21(m,3H),7.48(d,1H),7.38(t,1H),7.33(d,1H),4.65–4.49(m,5H),3.84–3.72(m,1H),1.70(t,J=7.3Hz,3H),1.46–1.38(m,2H),1.37–1.30(m,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+=430。
实施例71
71-1:2-溴-3-二甲氧基甲基)苯酚
2-溴-3-羟基苯甲醛(4g,20mmol),原甲酸三甲酯(4.1g,40mmol)加到甲醇(10ml)中,浓盐酸(0.02ml)滴入,60℃反应过夜。反应液蒸干得粗品标题化合物(5338mg)。
71-2:2,4-二溴-3-羟基苯甲醛
2-溴-3-(二甲氧基甲基)苯酚(5338mg,20mmol)加到氯仿(10ml)中,0℃搅拌10分钟。液溴(1.8g,12mmol)溶于氯仿(10ml)中,0℃下缓慢滴加至反应液,滴加完后0℃反应1小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭,二氯甲烷萃取,浓缩。所得中间体溶于二氯甲烷(20ml)中,三氟醋酸(2ml)加入,25℃搅拌30分钟。反应液浓缩,柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=6/1)得标题化合物黄色固体(570mg,10%)。LC-MS:m/z[M+H]+=279,281,283。
71-3:2,4-二溴-3-甲氧基苯甲醛
2,4-二溴-3-羟基苯甲醛(570mg,2.036mmol),碳酸钾(2484mg,18mmol),碘甲烷(1406mg,9.9mmol)加到乙腈(5ml)中,50℃反应过夜。反应液倒入水(50ml),乙酸乙酯萃取,浓缩,得粗品标题化合物黄色固体(688mg)。LC-MS:m/z[M+H]+=293,295,297。
71-4:N'-(2,4-二溴-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼
2,4-二溴-3-甲氧基苯甲醛(688mg,2.340mmol),对甲苯磺酰肼(1637mg,8.8mmol)加到乙醇(5ml)中,80℃反应过夜。反应液浓缩,柱色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)得标题化合物黄色固体(717mg,66%)。LC-MS:m/z[M+H]+=461,463,465。
71-5:6-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
N'-(2,4-二溴-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼(717mg,1.552mmol),氧化亚铜(343mg,2.4mmol)加到异丙醇(10ml)中,100℃反应过夜。反应液抽滤,浓缩,柱色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)得标题化合物棕色油状液体(327mg,55%)。LC-MS:m/z[M+H]+=381,383。
71-6:6-溴-7-甲氧基-1H-吲唑
6-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(327mg,0.858mmol)加到甲醇(6ml)中,镁屑(42mg,1.716mmol)加入,氩气保护下,0℃反应3小时。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/二氯甲烷/甲醇=10/30/1)得标题化合物黄色固体(141mg,72%)。LC-MS:m/z[M+H]+=227,229。
71-A1:6-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑
71-A2:6-溴-7-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑
6-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(135mg,0.595mmol),碘甲烷(85mg,0.595mmol),碳酸铯(395mg,1.190mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,25℃反应15分钟。反应液抽滤,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得化合物白色固体(A1,49mg,34.17%,Rf=0.6)和(A2,51mg,34.23%,Rf=0.4)。LC-MS:m/z[M+H]+=241,243。
71:7-乙基-4-(4-氟-3-(7-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(61mg,0.166mmol),6-溴-7-甲氧基-2-甲基-吲唑(40mg,0.166mmol)为原料,得标题化合物淡黄色固体(25mg,37%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.32-8.25(m,3H),7.95(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.27(s,3H),4.24(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例72
72:7-乙基-4-(4-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(61mg,0.166mmol),6-溴-7-甲氧基-1-甲基-吲唑(40mg,0.166mmol)为原料,得标题化合物淡黄色固体(14mg,21%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(br.s.,1H),8.39-8.32(m,2H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.41(t,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.33(s,3H),3.60(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例73
73-1:5-甲氧基苯并[d]噁唑
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(CAS:20734-76-3 1g,7.2mmol)溶于10mL甲苯中,加入3A分子筛(1g),原甲酸三乙酯(1.5g,10mmol)加热至100摄氏度搅拌过夜,加饱和氯化铵水溶液稀释,用乙酸乙酯萃取,浓缩,柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得到黄色固体标题化合物(900mg,83%)。LC-MS:m/z[M+H]+=150。
73-2:5-甲氧基-2-吗啉代苯并[d]噁唑
将5-甲氧基苯并[d]噁唑(40mg,2.7mmol)溶于10mL乙腈中,加入吗啉(464mg,5.3mmol),N-碘代丁二酰亚胺(30mg,0.13mmol),醋酸0.5mL和30%双氧水(0.6mL)室温搅拌过夜,加水稀释,用二氯甲烷萃取,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到白色固体标题化合物(120mg,20%)。LC-MS:m/z[M+H]+=235。
73-3:6-溴-5-甲氧基-2-吗啉苯并[d]噁唑
将5-甲氧基-2-吗啉代苯并[d]噁唑(120mg,0.5mmol)溶于10mL乙腈中,加入N-溴代丁二酰亚胺(108mg,0.6mmol),室温搅拌30分钟,制备板纯化(二氯甲烷),得到白色固体标题化合物(200mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=313。
73:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-吗啉
代苯并[d]噁唑
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.27mmol),6-溴-5-甲氧基-2-吗啉苯并[d]噁唑(100mg,0.27mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(42mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(br.s.,1H)8.24-8.34(m,2H)8.11-8.22(m,1H)7.34(t,J=9.05Hz,1H)7.25(s,1H)7.06(s,1H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)3.78-3.89(m,7H)3.67-3.75(m,4H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=475。
实施例74
74-1:4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(275mg,1.06mmol),4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,1.06mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(330mg,70%)。LC-MS:m/z[M+H]+=446,448。
74-2:5-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.74mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(190mg,67%)。LC-MS:m/z[M+H]+=346,348。
74-3:5-溴-2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(190mg,0.50mmol)为原料,得无色油状液体标题化合物(160mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=360,362。
74:4-(3-(2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯
基)-7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(150mg,0.42mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(155mg,0.42mmol)为原料,得灰白色固体标题化合物(37mg,17%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.28(s,2H),8.22(d,J=6.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.65(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.84-4.71(m,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.29(br.s.,1H),3.13(d,J=11.7Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),2.46(s,3H),2.40-2.30(m,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=522。
实施例75
75-1:2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
2-氨基-4-甲氧基苯酚(500mg,3.59mmol),三乙胺(725mg,7.18mmol),三苯基膦(941mg,3.59mmol)和二氟乙酸(344.7mg,3.59mmol)加到四氯化碳(8mL)闷罐100℃搅拌过夜。将反应液过滤,母液上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(110mg,15%)。
75-2:4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(100mg,0.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(90mg,0.5mmol)加到醋酸中(4mL)90℃搅拌两小时。将反应浓缩,加适量甲醇爬制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=6/1)得标题化合物(68mg,49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=9.3Hz,1H),6.91-6.69(m,1H),3.99(s,3H)。
75:2-(二氟甲基)-4-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-
甲氧基苯并[d]噁唑
实验操作同实施例1,以4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(60mg,0.215mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(67mg,0.17mmol)为原料,得标题化合物(40mg,54%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.39(br.s.,1H),8.32-8.20(m,3H),7.72-7.62(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.24(d,J=9.8Hz,1H),6.90-6.62(m,1H),4.63-4.56(m,1H),3.90(s,3H),1.71-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=440。
实施例76
76-1:4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg,1.15mmol),4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(377mg,1.73mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(400mg,81%)。LC-MS:m/z[M+H]+=428,430。
76-2:5-溴-2-(3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.93mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(290mg,86%)。LC-MS:m/z[M+H]+=328,330。
76-3:5-溴-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-2-(3-氟哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(290mg,0.80mmol)为原料,得无色油状液体标题化合物(100mg,37%)。LC-MS:m/z[M+H]+=342,346。
76:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)
苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑(100mg,0.29mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(95mg,0.29mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(68mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.26(br.s.,2H),8.22(d,J=6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(s,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.13(s,1H),5.18-4.98(m,1H),4.57(q,J=6.8Hz,2H),4.35(d,J=9.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.40-3.30(m,1H),2.98(d,J=10.3Hz,1H),2.56-2.38(m,4H),2.30-2.16(m,3H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=504。
实施例77
77-1:4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg,1.15mmol),4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(345mg,1.73mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(300mg,64%)。LC-MS:m/z[M+H]+=410,412。
77-2:5-溴-6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑盐酸盐
实验操作同实施例46中,46-3的合成方法,以4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.73mmol)为原料,得白色固体标题化合物(251mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=310,312。
77-3:5-溴-6-甲氧基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2H-吲唑
实验操作同实施例46中,46-4的合成方法,以5-溴-6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑盐酸盐(280mg,0.81mmol),氧杂环丁烷-3-酮(62mg,1.62mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(170mg,58%)。LC-MS:m/z[M+H]+=366,368。
77:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2H-吲
唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2H-吲唑(70mg,0.19mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(70mg,0.19mmol)为原料,得白色固体标题化合物(28mg,28%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.67(td,J=6.4,18.1Hz,4H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),4.46-4.37(m,1H),3.86(s,3H),3.56(quin,J=6.4Hz,1H),2.93(d,J=11.2Hz,2H),2.36-2.28(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.68(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=528。
实施例78
78-1:5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(200mg,0.77mmol),1-甲基-1H-咪唑-2-胺(112mg,3.45mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(50mg,54%)。LC-MS:m/z[M+H]+=307,309。
78:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2H-吲唑(50mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(59mg,0.16mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(6mg,8%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.58(s,1H),8.30-8.24(m,3H),7.70(s,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=469。
实施例79
79-1:4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg,1.15mmol),3,5-二甲基异噁唑-4-胺(386mg,3.45mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(200mg,54%)。LC-MS:m/z[M+H]+=322,324。
79:4-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2H-
吲唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑
实验操作同实施例1,以4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑(200mg,0.62mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(228mg,0.62mmol)为原料,得白色固体标题化合物(28mg,9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.33-8.26(m,2H),8.22(d,J=6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),3.89(s,3H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=484。
实施例80
80-1:5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(200mg,0.87mmol),邻苯三酚(20mg,0.159mmol)和2,2-二氟乙-1-胺(211mg,2.61mmol)依次加到甲醇(5mL)中,在80℃下搅拌16小时。反应液浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得棕色固体标题化合物(30mg,49%)。LC-MS:m/z[M+H]+=291,293。
80:4-(3-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氟苯基)-
7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(30mg,0.1mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(37mg,0.1mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(2mg,4%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(br.s.,1H),8.28(s,2H),8.23(d,J=6.8Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.08-6.80(m,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.37(s,3H),3.99(s,3H),1.71-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=453。
实施例81
81:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(90mg,0.24mmol),5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(60mg,0.24mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(48mg,48%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.34-8.19(m,3H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.37(t,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),4.64-4.52(m,5H),4.34-4.28(m,3H),1.70-1.66(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=404。
实施例82
82-1:5-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-醇
将5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(500mg,2mmol)溶于10mL二氯甲烷中,加入1M三溴化硼二氯甲烷溶液(5mL)然后室温搅拌过夜,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到黄色固体标题化合物(800mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=227。
82-2:5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-2H-吲唑
将5-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-醇(500mg,2mmol)溶于10mL乙腈中,加入氢氧化钾水溶液(200mg溶于5mL),冷却至0度,加入二氟氯乙酸钠(600mg,4mmol),搅拌1小时,分液,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到黄色固体标题化合物(160mg,29%)。LC-MS:m/z[M+H]+=277。
82:4-(3-(6-(二氟甲氧基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基7H咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(90mg,0.24mmol),5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-2H-吲唑(66mg,0.24mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(47mg,49%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.36-8.20(m,3H),7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.36(t,J=9.0Hz,1H),6.75-6.31(m,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.25(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=439。
实施例83、实施例84
83-A1:2-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮
83-A2:2-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮
将5-溴-6-(甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(CAS:1008361-65-6 300mg,1.3mmol)溶于10mL乙腈中,加入碳酸铯(1g,2.6mmol)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮(200mg,1.3mmol),80摄氏度下,搅拌1小时,过滤固体,加水稀释,固体析出,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得到白色固体标题化合物A1(70mg,16%,Rf=0.3)和白色固体标题化合物A2(270mg,60%,Rf=0.4)。LC-MS:m/z[M+H]+=338。
83:2-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2H-
吲唑-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.22mmol),2-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮(70mg,0.22mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(70mg,64%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.25-8.30(m,2H)8.23(dd,J=6.85,2.45Hz,1H)8.07(s,1H)7.63(s,1H)7.32(t,J=9.05Hz,1H)7.07(s,1H)5.16(s,2H)4.51-4.61(m,2H)3.85(s,3H)3.54(dt,J=14.06,6.91Hz,4H)1.97-2.05(m,2H)1.86-1.93(m,2H)1.68(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=500。
84:2-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-1H-
吲唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.22mmol),2-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙基-1-酮(70mg,0.22mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(46mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H)8.19-8.29(m,3H)7.98(s,1H)7.68(s,1H)7.34(t,J=9.05Hz,1H)6.99(s,1H)5.17(s,2H)4.54-4.63(m,2H)3.90(s,3H)3.53(q,J=6.85Hz,4H)1.99(quin,J=6.73Hz,2H)1.84-1.92(m,2H)1.69(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=500。
实施例85、实施例86
85-A1:3-((5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基)-5-甲基异噁唑
85-A2:3-((5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑
将5-溴-6-(甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(CAS:1008361-65-6 300mg,1.3mmol)溶于10mL乙腈中,加入碳酸铯(845mg,2.6mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(180mg,1.3mmol)加热至80摄氏度搅拌2小时,过滤固体,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到黄色固体标题化合物A1(110mg,26%,Rf=0.3)和黄色固体标题化合物A2(260mg,61%,Rf=0.5)。LC-MS:m/z[M+H]+=322。
85:3-((5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2H-
吲唑-2-基)甲基)-5-甲基异噁唑
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.22mmol),3-((5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基)-5-甲基异噁唑(70mg,0.22mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(29mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H)8.27(br.s.,2H)8.20(d,J=5.38Hz,1H)7.96(s,1H)7.61(s,1H)7.33(t,J=8.80Hz,1H)7.10(s,1H)5.98(s,1H)5.60(s,2H)4.58(q,J=6.85Hz,2H)3.87(s,3H)2.39(s,3H)1.69(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=484。
86:3-((5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-1H-
吲唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.22mmol),3-((5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(70mg,0.22mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(38mg,35%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.28-9.43(m,1H)8.24-8.31(m,2H)8.21(d,J=6.85Hz,1H)7.98(s,1H)7.68(s,1H)7.33(t,J=9.05Hz,1H)6.92(s,1H)5.87(s,1H)5.61(s,2H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)3.87(s,3H)2.37(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=484。
实施例87
87:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基
苯并[d]噁唑-2(3H)酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(500.0mg,1.94mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(554mg,1.94mmol)为原料,得到标题产物(310mg,白色固体)产率38%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.45(dd,2H),7.48(t,1H),7.38(s,1H),7.21(s,1H),4.51(q,2H),3.82(s,3H),3.42(s,3H),1.56(t,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=420。
实施例88
88-1:5-溴-2-环丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(200mg,0.87mmol),邻苯三酚(20mg,0.159mmol)和环丙甲胺(93mg,1.31mmol)依次加到甲醇(5mL)中,在60℃下搅拌16小时。反应液浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得棕色油状液体标题化合物(120mg,49%)。LC-MS:m/z[M+H]+=281,283。
88:4-(3-(2-环丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙
基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-环丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(120mg,0.43mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(158mg,0.43mmol)为原料,得白色固体标题化合物(17mg,9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.30-8.24(m,2H),8.21(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),4.29(s,3H),3.85(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.68(t,J=7.3Hz,3H),1.25(br.s.,2H),1.14-1.07(m,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+=443。
实施例89
89-1:8-溴喹啉-5-碳酰肼
8-溴喹啉-5-羧酸甲酯(500mg,1.88)和水合肼(280mg,5.6mmol)加到无水乙醇(10mL)中50℃搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=15/1)得标题化合物(260mg,52%)。
89-2:8-溴-N'-(环丙烷羰基)喹啉-5-碳酰肼
8-溴喹啉-5-碳酰肼(230mg,0.86mmol),N,N-二异丙基乙胺(223mg,1.73mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg,1.73mmol)和环丙甲酸(150mg,1.73nnol)加到二氯甲烷(6mL)室温搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(二氯甲烷/醇=20/)得到标题化合物(150mg,52%)。
89-3:2-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑
8-溴-N'-(环丙烷羰基)喹啉-5-碳酰肼(150mg,0.45mmol),N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)和对甲苯磺酰氯(256mg,1.35mmol)加到二氯甲烷(6ml)室温搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(石油醚乙酸乙酯=11)得到标题化合物(20mg,14.1%)。
89:2-环丙基-5-(8-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)喹啉-5-
基)-1,3,4--噁二唑
实验操作同实施例1,以2-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑(23mg.0.06mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(23mg,0.06mmol)为原料,得到标题化合物(13mg,45%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.77(d,J=8.8Hz,1H),9.42(s,1H),9.00(br.s.,1H),8.40(d,J=6.4Hz,2H),8.30-8.22(m,2H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.45(s,1H),4.58(d,J=6.8Hz,2H),2.33(br.s.,1H),1.71-1.67(m,3H),1.32-1.30(m,4H)。
实施例90
90-1:5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸甲酯
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(1.0g,7.19mmol)和2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(11.8g,72mmol)在微波反应器中加热到110℃反应3h。反应液浓缩,柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=10:1-5:1),得到红棕色标题化合物固体(0.46g,产率31%)。LC-MS:m/z[M+H]+=208。
90-2:6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸甲酯
将5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸甲酯(0.4g,1.93mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(0.376g,2.1mmol)依次加入到乙腈(20mL)中。然后,在50℃条件下反应4小时。浓缩纯化得到标题化合物粗品(0.4g,产率72%)。LC-MS:m/z[M+H]+=286。
90-3:6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸
将6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸甲酯(0.4g,1.4mmol)和氢氧化锂(0.117g,2.8mmol)依次加入到四氢呋喃:水=10:1(5mL)中。然后,在室温条件下反应4小时。用1N盐酸调pH至3-4,乙酸乙酯萃取3次,有机相浓缩纯化得到标题化合物(300mg,产率79%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
90-4:(6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将原料6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-羧酸(300mg,1.1mmol),四氢吡咯(90mg,1.2mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(630mg,1.6mmol),N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.2mmol),加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。氮气条件下,常温反应过夜。向反应液中加水淬灭反应,浓缩,柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=30:1-10:1),得到棕色标题化合物固体(200mg,产率56%)。LC-MS:m/z[M+H]+=325。
90:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基苯并[d]
噁唑-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
实验操作同实施例1,以(6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(100mg,0.3mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(124mg,0.33mmol)为原料,得到类白色标题化合物固体(80mg,产率54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(s,1H),8.28(t,3H),7.65(s,1H),7.42–7.32(m,2H),4.58(q,2H),4.15(t,2H),3.89(s,3H),3.77(t,2H),2.03(m,4H),1.69(t,3H)。
实施例91
91-1:5-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-醇
将5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(500mg,2mmol)溶于10mL二氯甲烷中,加入1M三溴化硼二氯甲烷溶液(5mL)然后室温搅拌2小时,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到黄色液体标题化合物(300mg,65%)。LC-MS:m/z[M+H]+=227。
91-2:5-溴-6-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑
将5-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-醇(300mg,1mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入碳酸铯(700mg,1mmol)和二氟氯乙酸钠(230mg,1.5mmol)加热至100摄氏度搅拌2小时,加水稀释,用乙酸乙酯萃取,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体标题化合物(150mg,50%)。LC-MS:m/z[M+H]+=277。
91:4-(3-(6-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基7H咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.22mmol),5-溴-6-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑(75mg,0.22mmol)为原料,得到棕色固体标题化合物(25mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.41(s,1H)8.30(s,3H)8.04(s,1H)7.82(s,1H)7.34-7.42(m,1H)7.27(s,1H)6.32-6.78(m,1H)4.59(d,J=7.34Hz,2H)4.12(s,3H)1.70(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=439。
实施例92
92-1:8-溴-4-(甲基氨基)-N-丙基肉啉-3-甲酰胺
将4-氨基-8-溴-N-丙基肉啉-3-甲酰胺(400mg,1.3mmol),碳酸铯(1300mg,3.9mmol),碘甲烷(553mg,3.9mmol)加入四氢呋喃(10ml)中。40摄氏度搅拌72小时。反应液直接薄层析纯化(二氯甲烷/甲醇=30/1)得到标题化合物(200mg,48%)。LC-MS:m/z[M+H]+=323。
92:8-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-4-(甲氨基)-N-丙
基肉啉-3-甲酰胺
实验操作同实施例1,以8-溴-4-(甲基氨基)-N-丙基肉啉-3-甲酰胺(53mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.13mmol)为原料,得到标题化合物(26mg,40%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)0.97(t,J=6.36Hz,3H)1.63(br.s.,5H)3.40(d,J=5.38Hz,2H)3.55(d,J=4.40Hz,3H)4.57(d,J=6.85Hz,2H)7.41(t,J=8.56Hz,1H)7.64(br.s.,1H)7.84(d,J=5.87Hz,1H)8.26(br.s.,1H)8.34(br.s.,2H)8.48(d,J=7.83Hz,1H)8.60(br.s.,1H)9.39(br.s.,1H)10.54(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=485。
实施例93
93-1:N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(500mg,1.8mmol),四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(308mg,2.1mmol),叔丁醇钾(400mg,3.6mmol)加入四氢呋喃(20ml)中。室温在空气中搅拌5小时。反应液直接加乙酸乙酯(200ml),用水(100ml)洗三次,然后乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物(600mg,85.8%)。LC-MS:m/z[M+H]+=394。
93-2:6-溴-5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噁唑
将N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(300mg,0.76mmol),碳酸钾(316mg,2.3mmol),铜粉(147mg,2.3mmol),三氧化二铝(233mg,2.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。110摄氏度搅拌4小时。反应液直接柱层层析得到标题化合物(170mg,71.7%)。LC-MS:m/z[M+H]+=312。
93:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噁唑
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噁唑(50mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.13mmol)为原料,得到标题化合物(12mg,19%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.66-1.70(m,3H)2.03-2.16(m,4H)3.23(br.s.,1H)3.59(t,J=10.76Hz,2H)3.85(s,3H)4.08(d,J=11.25Hz,2H)4.57(q,J=7.34Hz,2H)7.28-7.40(m,2H)7.49(s,1H)8.22(d,J=6.85Hz,1H)8.27(br.s.,2H)9.38(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=474。
实施例94、实施例95
94-A1:3-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
94-A2:3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(2g,8.81mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,在室温下加入氢化钠(705mg,17.62mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.19g,17.62mmol),再在室温下搅拌16小时。往反应液中加入十水硫酸钠(500mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(340mg,10%,Rf=0.3)、3-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,27%,Rf=0.5)。LC-MS:m/z[M+H]+=382,384。
94-2:1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑盐酸盐
将3-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,2.36mmol)加到二氯甲烷(5mL)中,再加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL,6M),在室温下搅拌10分钟。把析出的固体过滤出得白色固体标题化合物(663mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=282,284。
94-3:5-溴-6-甲氧基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑盐酸盐(80mg,0.25mmol),2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(116mg,0.50mmol)和三乙胺(126mg,1.25mmol)依次加到二氯甲烷(2mL)中,在室温下搅拌2小时。反应液浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得白色固体标题化合物(60mg,66%)。LC-MS:m/z[M+H]+=364,366。
94:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-
3a,7α二氢-1H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑(60mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(59mg,0.16mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(35mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.26(s,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.08(s,1H),5.39-5.30(m,1H),4.57(q,J=7.2Hz,2H),4.14-4.06(m,2H),3.99(t,J=7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.24(q,J=9.1Hz,2H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=526。
95-2:2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐
操作方法同94-2,以3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,2.36mmol)为原料,得白色固体标题化合物(660mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=282,284。
95-3:5-溴-6-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑
操作方法同94-2,以2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(80mg,0.25mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(50mg,55%)。LC-MS:m/z[M+H]+=364,366。
95:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-
2H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑(50mg,0.14mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(52mg,0.14mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(35mg,48%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.26(s,2H),8.20(d,J=6.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.60(s,1H),7.32(t,J=8.6Hz,1H),7.11(s,1H),5.24(t,J=6.4Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.23(q,J=9.1Hz,2H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=526。
实施例96
96-1:4-((5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(150mg,0.58mmol),4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(152mg,1.16mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(50mg,25%)。LC-MS:m/z[M+H]+=341,343。
96:4-((5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2H-
吲唑-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
实验操作同实施例1,以4-((5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(50mg,0.15mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(55mg,0.15mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(8mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.28(s,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.08(s,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),4.34(s,2H),3.87(s,3H),3.83-3.73(m,4H),2.23-2.11(m,4H),1.70-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=503。
实施例97
97-1:1-(3-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑盐酸盐(100mg,0.31mmol),乙酸酐(63mg,0.62mmol)和三乙胺(116mg,1.15mmol)依次加到二氯甲烷(5mL)中,在室温下搅拌2小时。把反应液滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)中,将分层的有机相经制备薄层色谱(乙酸乙酯)分离得淡黄色油状液体标题化合物(100mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=324,326。
97:1-(3-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-
3a,7a-二氢-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
实验操作同实施例1,以1-(3-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(60mg,0.19mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(70mg,0.19mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(30mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.28(s,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),6.84(s,1H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),4.66(t,J=8.3Hz,1H),4.60-4.54(m,4H),3.89(s,3H),1.99(s,3H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=486。
实施例98
98-1:1-(3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
将2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑盐酸盐(100mg,0.31mmol),乙酸酐(63mg,0.62mmol)和三乙胺(116mg,1.15mmol)依次加到二氯甲烷(5mL)中,在室温下搅拌2小时。把反应液滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)中,将分层的有机相经制备薄层色谱(乙酸乙酯)分离得淡黄色油状液体标题化合物(50mg,50%)。LC-MS:m/z[M+H]+=324,326。
98:1-(3-(5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-
2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
实验操作同实施例1,以1-(3-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(50mg,0.15mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(55mg,0.15mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(20mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(s,1H),8.26(s,2H),8.19(d,J=6.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.36-5.27(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.65(t,J=8.3Hz,1H),4.59-4.52(m,4H),3.86(s,3H),1.96(s,3H),1.66(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=486。
实施例99
99:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑(200mg,0.62mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(228mg,0.62mmol)为原料,得白色固体标题化合物(160mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.27(br.s.,2H),8.20(d,J=5.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.63-4.53(m,2H),4.47(br.s.,1H),3.87(s,3H),3.17(br.s.,2H),2.52-2.26(m,9H),1.69(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=486。
实施例100
100-1:5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(150mg,0.58mmol),四氢-4-甲基-2H-吡喃-4-胺(132mg,1.16mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(80mg,43%)。LC-MS:m/z[M+H]+=325,327。
100:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-
基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑(80mg,0.25mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(92mg,0.25mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(25mg,21%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.20(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),3.90-3.79(m,5H),3.74-3.66(m,2H),2.65–2.56(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.71-1.61(m,6H)。LC-MS:m/z[M+H]+=487。
实施例101、实施例102
101-A1:5-溴-6-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑
101-A2:5-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,依次加入碘苯(359mg,1.76mmol)、碘化铜(17mg,0.088mmol)、N,N-二甲基乙二胺(8mg,0.088mmol)和磷酸钾(560mg,2.64mmol),在室温下搅拌16小时。反应液经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分离得5-溴-6-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑(20mg,8%,Rf=0.3)、5-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑(120mg,45%,Rf=0.5)。LC-MS:m/z[M+H]+=303,305。
实施例101:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑(20mg,0.07mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(37mg,0.07mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(8mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.43(s,1H),8.39(s,1H),8.34-8.23(m,3H),7.91(S,1H),7.89(S,1H),7.69(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.17(s,1H),4.62–4.55(m,2H),3.90(s,3H),1.70(d,J=6.4Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=465。
实施例102:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-苯基-3a,7a-二氢-1H-吲唑-5-基)
苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑(60mg,0.20mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(74mg,0.20mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(35mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H),8.32-8.23(m,3H),8.16(s,1H),7.79-7.74(m,3H),7.59(t,J=7.8Hz,2H),7.44-7.32(m,2H),7.20(s,1H),4.62–4.55(m,2H),3.88(s,3H),1.72-1.66(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=465。
实施例103
103-1:5-溴-4-甲氧基-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(200mg,0.87mmol)加入原乙酸三乙酯(5ml)中。90摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)得到标题化合物(200mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=255。
103:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(42mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.13mmol)为原料,得到标题化合物(25mg,44%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.63-1.72(m,3H)2.63(br.s.,3H)3.73(br.s.,3H)4.29(br.s.,3H)4.56(d,J=7.34Hz,2H)7.05(d,J=7.83Hz,1H)7.22(br.s.,1H)7.34(t,J=8.07Hz,1H)8.16-8.32(m,3H)9.37(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例104
104-1:N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺
实验操作同实施例57中,57-1的合成方法,以1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(500mg,2.9mmol),四氢呋喃-3-胺(508mg,5.8mmol)为原料,得到标题化合物(700mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=239。
104-2:N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺
实验操作同实施例57中,57-2的合成方法,以N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺(700mg,2.94mmol)为原料,得到标题化合物(1000mg,100%)。LC-MS:m/z[M+H]+=317。
104-3:4-溴-3-甲氧基-N1-(四氢呋喃-3-基)苯-1,2-二胺
实验操作同实施例57中,57-3的合成方法,以N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺(1000mg,3.2mmol)为原料,得到标题化合物(700mg,77%)。LC-MS:m/z[M+H]+=287。
104-4:5-溴-4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-(四氢呋喃-3-基)苯-1,2-二胺(200mg,1.75mmol)加入原甲酸三乙酯(10ml)中。90摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)得到标题化合物(140mg,68%)。LC-MS:m/z[M+H]+=297。
104:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)
苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(85mg,0.16mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.13mmol)为原料,得到标题化合物(14mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.68(br.s.,3H)2.32(br.s.,1H)2.60(dd,J=13.69,6.36Hz,1H)3.95-4.04(m,1H)4.11(dd,J=10.03,6.11Hz,1H)4.21-4.28(m,2H)4.37(br.s.,3H)4.55-4.60(m,2H)5.07(br.s.,1H)7.22(br.s.,1H)7.29-7.39(m,2H)8.01(br.s.,1H)8.22(d,J=5.87Hz,1H)8.26(s,2H)9.37(s,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=459。
实施例105
105-1:四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸盐
将四氢吡喃-4-醇(CAS:2081-44-9 500mg,5mmol)溶于10mL二氯甲烷中,加入对甲苯磺酰氯(1g,5.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2ml),然后室温搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液洗涤反应液,浓缩反应液,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=20:1),得到白色固体标题化合物(400mg,30%)。LC-MS:m/z[M+H]+=257。
105-2:5-溴-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑
将5-溴-6-(甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(CAS:1008361-65-6 354mg,1.5mmol)溶于10mL乙腈中,加入碳酸铯(1g,3mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸盐(400mg,1.5mmol)然后加热至60摄氏度搅拌3小时,过滤固体,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到白色固体标题化合物(300mg,62%)。LC-MS:m/z[M+H]+=311。
105:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.16mmol),5-溴-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(50mg,0.16mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(36mg,48%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H)8.28(s,2H)8.23(d,J=6.36Hz,1H)7.98(s,1H)7.70(s,1H)7.35(t,J=9.05Hz,1H)6.89(s,1H)4.54-4.68(m,3H)4.22(d,J=11.74Hz,2H)3.93(s,3H)3.68(t,J=11.74Hz,2H)2.40-2.54(m,2H)2.04(d,J=11.74Hz,2H)1.68-1.71(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=473。
实施例106
106:4-氨基-8-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-N-丙基肉
啉-3-甲酰胺
将4-氨基-8-碘代-N-丙基辛诺林-3-甲酰胺(40mg,0.11mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(40mg,0.11mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9mg,0.011mmol),碳酸铯(108mg,0.33mmol)和水(0.4mL)加到1,4-二氧六环(4mL)中,置换氮气,在100℃下搅拌2小时。反应液过滤后浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=20/1)分离得棕色固体标题化合物(30mg,58%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.52(br.s.,1H),8.42-8.30(m,2H),8.26(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.48-7.36(m,2H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),3.43(q,J=6.4Hz,2H),1.69-1.59(m,5H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=471。
实施例107
107-1:5-溴-6-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol),溶在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,在室温下加入氢化钠(70mg,1.76mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘四氢呋喃(349mg,1.76mmol),再在室温下搅拌16小时。往反应液中加入十水硫酸钠(100mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得淡黄色固体标题化合物(90mg,35%)。LC-MS:m/z[M+H]+=297,299。
107:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-3a,7a-二氢-1H-吲唑-
5-基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(55mg,0.19mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(70mg,0.19mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(40mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.38(br.s.,1H),8.35-8.14(m,3H),7.96(s,1H),7.68(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.29(br.s.,1H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),4.34-4.17(m,3H),4.06-3.99(m,1H),3.90(s,3H),2.53(d,J=6.8Hz,2H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=461。
实施例108
108-1:5-溴-6-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(1000mg,4.40mmol),溶在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,在室温下加入氢化钠(176mg,4.40mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘氧杂环丁烷(1619mg,8.80mmol),再在室温下搅拌16小时。往反应液中加入十水硫酸钠(500mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得淡黄色固体标题化合物(310mg,25%)。LC-MS:m/z[M+H]+=283,285。
108:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3a,7a-二氢-1H-吲哚
唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑(50mg,0.18mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(66mg,0.18mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(40mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(br.s.,1H),8.27(s,2H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.79(quin,J=6.8Hz,1H),5.34(t,J=6.4Hz,2H),5.18(t,J=7.1Hz,2H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),3.91(s,3H),1.68(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=447。
实施例109
109-1:5-溴-4-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(200mg,0.87mmol),四氢吡喃-4-甲醛(100mg,0.87mmol)加入四氢呋喃(10ml),乙酸(0.5ml)中。氩气保护下65摄氏度搅拌过夜。反应液直接薄层层析得到标题化合物(100mg,36%)。LC-MS:m/z[M+H]+=325。
109:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(85mg,0.26mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.13mmol)为原料,得到标题化合物(24mg,36.3%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)1.70(br.s.,3H)1.92(d,J=11.74Hz,2H)2.21(br.s.,2H)3.15(br.s.,1H)3.62(t,J=10.03Hz,2H)3.78(br.s.,3H)4.15(d,J=10.76Hz,2H)4.37(s,3H)4.57(d,J=6.85Hz,2H)7.05(d,J=6.85Hz,1H)7.20-7.23(m,1H)7.31-7.38(m,1H)8.19-8.29(m,3H)9.37(br.s.,1H)。LC-MS:m/z[M+H]+=487。
实施例110、实施例111
110-A1:5-溴-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑
110-A2:5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-2H-吲唑
将5-溴-6-(甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(CAS:1008361-65-6 440mg,1.9mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入碳酸铯(2g,5.8mmol),氟化钾(1g,5.8mmol)和二氟氯乙酸钠(589mg,3.8mmol)加热至100摄氏度搅拌过夜,过滤固体,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到极性小白色固体标题化合物A1(80mg,15%,展开剂石油醚:乙酸乙酯=3:1,Rf=0.7)和极性大黄色固体标题化合物A2(200mg,38%,展开剂石油醚:乙酸乙酯=3:1,Rf=0.5)。LC-MS:m/z[M+H]+=277。
110:4-(3-(1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.16mmol),5-溴-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑(50mg,0.16mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(36mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.38(s,1H)8.28(s,2H)8.23(d,J=6.85Hz,1H)8.04(s,1H)7.72(s,1H)7.33-7.65(m,2H)7.27(s,1H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)3.93(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=439。
111:4-(3-(2-(二氟甲基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.16mmol),5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-2H-吲唑(50mg,0.16mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(32mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H)8.30(d,J=5.87Hz,3H)8.23(d,J=6.85Hz,1H)7.67(s,1H)7.28-7.61(m,2H)7.06(s,1H)4.59(q,J=7.17Hz,2H)3.89(s,3H)1.70(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=439。
实施例112
112-1:2,5-二溴-4-甲氧基苯甲醛
将2-溴-4-甲氧基苯甲醛(5000mg,23.26mmol)和三溴化吡啶(14886mg,46.52mmol)加到甲醇(50mL),在35℃下搅拌16小时。把反应液滴入饱和氯化铵水溶液(100mL)中,过滤得白色固体标题化合物(6000mg,88%)。LC-MS:m/z[M+H]+=293,295。
112-2:(Z)-1,4-二溴-2-(2-溴乙烯基)-5-甲氧基苯
将(溴甲基)三苯基溴化膦(8000mg,18.35mmol)溶解在四氢呋喃中(50mL),在-78℃下将溶解在四氢呋喃(20mL)中的叔丁醇钾(3394mg,30.30mmol)滴加进反应液中,在-78℃下搅拌2小时后,再加入2,5-二溴-4-甲氧基苯甲醛(4000mg,15.15mmol),再在室温下搅拌16小时。反应液浓缩后,经柱层析(石油醚)分离得白色固体标题化合物(1500mg,27%)。LC-MS:m/z[M+H]+=369,371。
112-3:6-溴-7-甲氧基肉桂碱-1,2-二羧酸二乙酯
将(Z)-1,4-二溴-2-(2-溴乙烯基)-5-甲氧基苯(1500mg,4.05mmol),肼-1,2-二羧酸二乙酯(1426mg,8.10mmol),碳酸钾(1397mg,10.13mmol),碘化亚铜(77mg,0.405mmol)和N,N-二甲基乙二胺(179mg,2.03mmol)加到1,4-二氧六(10mL)中,置换氮气,在90℃下搅拌16小时。反应液中加入水(40mL),用乙酸乙酯萃取(30mL×3),有机相经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)分离得黄色油状液体标题化合物(950mg,61%)。LC-MS:m/z[M+H]+=385,387。
112-4:6-溴-7-甲氧基肉啉
将6-溴-7-甲氧基肉桂碱-1,2-二羧酸二乙酯(950mg,2.47mmol)和氢氧化钠(99mg,2.47mmol)加到乙醇(20mL)中,在室温下搅拌16小时。把乙醇浓缩干后,经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得黄色固体标题化合物(300mg,51%)。LC-MS:m/z[M+H]+=239,241。
112:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基肉啉
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基肉啉(200mg,0.84mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(309mg,0.84mmol)为原料,得白色固体标题化合物(135mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),9.27(d,J=5.4Hz,1H),8.39-8.26(m,3H),7.92(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.45-7.36(m,1H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.05(s,3H),1.69(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=401。
实施例113
113-1:5-溴-6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(500mg,1.92mmol),四氢-2H-吡喃-4-胺(388mg,3.84mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(500mg,84%)。LC-MS:m/z[M+H]+=311,313。
113:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)苯
基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑(200mg,0.64mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(236mg,0.64mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(140mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(s,1H),8.25(s,2H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(s,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.10(s,1H),4.56(td,J=7.5,14.8Hz,3H),4.15(d,J=11.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.64-3.54(m,2H),2.23(br.s.,4H),1.66(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=473。
实施例114
114-1:5-溴-2-环丙基-6-甲氧基-2H-吲唑
实验操作同实施例40中,40-1和40-2的合成方法,以5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(100mg,0.38mmol),环丙胺(43mg,0.76mmol)为原料,得淡黄色油状液体标题化合物(70mg,69%)。LC-MS:m/z[M+H]+=267,269。
114:4-(3-(2-环丙基-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-环丙基-6-甲氧基-2H-吲唑(70mg,0.26mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(96mg,0.26mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(15mg,13%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.35(br.s.,1H),8.24(br.s.,2H),8.17(d,J=5.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.30(t,J=8.8Hz,1H),7.05(br.s.,1H),4.55(d,J=7.3Hz,2H),3.89(br.s.,1H),3.83(s,3H),1.66(t,J=7.1Hz,3H),1.31(br.s.,2H),1.14(d,J=6.4Hz,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+=429。
实施例115
115-1:N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺
实验操作同实施例57中,57-1的合成方法,以1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(500mg,2.9mmol)为原料,得到黄色油状标题化合物(400mg,62%).LC-MS:m/z[M+H]+=225。
115-2:N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺
实验操作同实施例57中,57-2的合成方法,以N-(3-甲氧基-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(400mg,1.79mmol)为原料,得到黄色油状标题化合物(400mg,74%)。LC-MS:m/z[M+H]+=303。
115-3:4-溴-3-甲氧基-N1-(氧杂环丁-3-基)苯-1,2-二胺
实验操作同实施例57中,57-3的合成方法,以N-(4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(400mg,1.32mmol)为原料,得到红色油状标题化合物(300mg,84%)。LC-MS:m/z[M+H]+=273。
115-4:5-溴-4-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
实验操作同实施例57中,57-4的合成方法,以4-溴-3-甲氧基-N1-(氧杂环丁-3-基)苯-1,2-二胺(300mg,1.1mmol)为原料,得到红色油状标题化合物(140mg,45%)。LC-MS:m/z[M+H]+=283。
115:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)
苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.136mmol),5-溴-4-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(60mg,0.21mmol)为原料,得到标题化合物(13mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(br.s.,1H)8.19-8.32(m,3H)8.03(br.s.,1H)7.45(d,J=7.83Hz,1H)7.31-7.39(m,2H)5.56(br.s.,1H)5.14-5.27(m,4H)4.56(d,J=7.34Hz,2H)4.36(br.s.,3H)1.66-1.69(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=445。
实施例116
116-1:N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酰胺
2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(200mg,0.71mmol),三乙胺(36mg,0.35mmol)和2-甲氧基乙酰氯(154mg,1.42mmol)加到二氯甲烷(4mL)中,室温搅拌一小时。将反应液浓缩,直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(300mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=354。
116-2:6-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑
N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(300mg,0.85mmol),碳酸钾(293mg,2.12mmol),碘化亚铜(16mg,0.09mmol)和N,N-二甲基乙二胺(37.4mg,0.43mmol)加到甲苯(6mL)中,110℃下搅拌16小时。将反应液浓缩,直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(60mg,26%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272,274。
116:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-(甲
氧基甲基)苯并噁唑
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯并噁唑(60mg,0.22mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68mg,0.17mmol)为原料,得标题化合物(10mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(br.s.,1H),8.32-8.20(m,3H),7.54(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.32(s,1H),4.72(s,2H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),3.92-3.83(m,3H),3.54(s,3H),1.72-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例117
117-1:5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑
将2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑(150mg,0.5mmol)溶于20mL的甲醇中,加入37%甲醛水溶液(1mL)和氰基硼氢化钠(620mg,10mmol),然后室温搅拌过夜。浓缩,加入二氯甲烷溶解,过滤不溶物,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到白色固体标题化合物(100mg,64%)。LC-MS:m/z[M+H]+=296。
117:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲哚-5-
基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.16mmol),5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑(50mg,0.16mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(20mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.38(s,1H),8.27(s,2H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.28(d,J=17.1Hz,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.17(br.s.,2H),3.88(br.s.,5H),2.67(br.s.,3H),1.71-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=458。
实施例118
118-1:5-溴-6-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(150mg,0.5mmol)溶于20mL的甲醇中,加入37%甲醛水溶液(1mL)和氰基硼氢化钠(620mg,10mmol),然后室温搅拌过夜。浓缩,加入二氯甲烷溶解,过滤不溶物,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到白色固体标题化合物(100mg,64%)。LC-MS:m/z[M+H]+=296。
118:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-
基)苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.16mmol),5-溴-6-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑(50mg,0.16mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(20mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.38(s,1H)8.28(s,2H)8.20(d,J=5.87Hz,1H)8.05(s,1H)7.68(s,1H)7.34(t,J=8.80Hz,1H)6.93(s,1H)5.50(br.s.,1H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)4.51(t,J=7.58Hz,2H)4.13(t,J=7.83Hz,2H)3.92(s,3H)2.85(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=458。
实施例119
119-1:N-乙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺
实验操作同实施例57中,57-1的合成方法,以1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(500mg,2.9mmol)为原料,得到黄色油状标题化合物(450mg,79%).LC-MS:m/z[M+H]+=197。
119-2:4-溴-N-乙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺
实验操作同实施例57中,57-2的合成方法,以N-乙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺(400mg,2.04mmol)为原料,得到黄色油状标题化合物(350mg,62.6%)。LC-MS:m/z[M+H]+=275。
119-3:4-溴-N1-乙基-3-甲氧基苯-1,2-二胺
实验操作同实施例57中,57-3的合成方法,以4-溴-N-乙基-3-甲氧基-2-硝基苯胺(350mg,1.28mmol)为原料,得到黄色标题化合物(300mg,96%)。LC-MS:m/z[M+H]+=245。
119-4:5-溴-1-乙基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
实验操作同实施例57中,57-4的合成方法,以4-溴-N1-乙基-3-甲氧基苯-1,2-二胺(300mg,1.2mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(200mg,66%)。LC-MS:m/z[M+H]+=255。
119:7-乙基-4-(3-(1-乙基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氟苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.136mmol),5-溴-1-乙基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(69mg,0.27mmol)为原料,得到标题化合物(48mg,85%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H)8.26(s,2H)8.22(d,J=5.87Hz,1H),7.93(br.s.,1H)7.28-7.39(m,2H)7.16(d,J=8.31Hz,1H)4.57(q,J=7.01Hz,2H)4.37(br.s.,3H)4.26(q,J=7.01Hz,2H)1.68(t,J=7.34Hz,3H)1.58(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例120
120-1:5-溴-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑
5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.9mmol),钠氢(108mg,4.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(187mg,1.4mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,室温搅拌16小时。将反应液浓缩,加水稀释,用乙酸乙酯萃取,有机相浓缩上制备板分离纯化(乙酸乙酯)得标题化合物(80mg,31.3%)。LC-MS:m/z[M+H]+=285,287。
120:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑(80mg,0.28mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(87mg,0.28mmol)为原料,得标题化合物(60mg,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.30-8.24(m,2H),8.23-8.18(m,1H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.59-4.52(m,4H),3.90-3.86(m,2H),3.85(s,3H),3.34(s,3H),1.71-1.66(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=447。
实施例121
121-1:6-溴-7-甲氧基异喹啉
将6-溴-7-氟异喹啉(CAS:1258833-80-5,130mg,0.5mmol),4M甲醇钠的甲醇溶液(2mL)依次溶于10mL的甲醇中,然后加热回流2小时。加水,用1M盐酸中和。用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,得到白色固体标题化合物(800mg,76%)。LC-MS:m/z[M+H]+=238。
121-2:6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物
将6-溴-7-甲氧基异喹啉(700mg,3.4mmol)溶于10mL的二氯甲烷中,加入间氯过氧苯甲酸(1.1g,6.8mmol),室温搅拌过夜。浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1),得到白色固体标题化合物(600mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=254。
121-3:6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
将6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(600mg,2.3mmol)溶于乙酸酐(50mL)中,然后加热回流2小时。降温至100℃,加入水50mL,加热回流过夜。用乙酸乙酯萃取,浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)。得到黄色固体标题化合物(200mg,33%)。LC-MS:m/z[M+H]+=254。
121-4:6-溴-7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
将6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(200mg,0.78mmol),碳酸钾(500mg,1.6mmol),碘甲烷(0.5mL)依次溶于10mL的甲醇中,然后室温搅拌过夜。浓缩,制备板纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)。得到白色固体标题化合物(110mg,52%)。LC-MS:m/z[M+H]+=268。
121:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基
异喹啉-1(2H)-酮
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(70mg,0.2mmol),6-溴-7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(60mg,0.2mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(48mg,58%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.39(s,1H)8.22-8.37(m,3H)7.97(s,1H)7.55(s,1H)7.37(t,J=9.05Hz,1H)7.03(d,J=6.85Hz,1H)6.51(d,J=7.34Hz,1H)4.59(q,J=7.34Hz,2H)3.96(s,3H)3.66(s,3H)1.70(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=430。
实施例122
122-1:5-溴-6-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,在室温下加入氢化钠(35mg,0.88mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘四氢呋喃(523mg,2.64mmol),再在室温下搅拌16小时。往反应液中加入十水硫酸钠(100mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(40mg,15%)。LC-MS:m/z[M+H]+=297,299。
122:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑(40mg,0.14mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(52mg,0.14mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(27mg,42%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.22-8.17(m,1H),7.98(s,1H),7.60(s,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.10(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),4.26-4.13(m,3H),4.03-3.96(m,1H),3.85(s,3H),2.64-2.53(m,1H),2.51-2.42(m,1H),1.67(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=459。
实施例123
123:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基异喹啉
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.14mmol),6-溴-7-甲氧基异喹啉(30mg,0.16mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(19mg,35%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.40(s,1H)9.25(s,1H)8.48(d,J=5.38Hz,1H)8.25-8.37(m,3H)7.85(s,1H)7.65(d,J=5.38Hz,1H)7.33-7.44(m,2H)4.59(q,J=7.01Hz,2H)3.98(s,3H)1.70(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=400。
实施例124
124-1:5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-羟基-6-甲氧基-[1,
1'-联苯]-3-甲醛
实验操作同实施例1,以5-溴-2羟基-4-甲氧基苯甲醛(70mg,0.299mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.272mmol)为原料,得标题化合物(66mg,62%)。LC-MS:m/z[M+H]+=393。
124-2:5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-羟基-6-甲氧基-[1,
1'-联苯]-3-甲醛甲醛肟
5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-羟基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(66mg,0.168mmol),盐酸羟胺(35mg,0.505mmol),碳酸钠(53mg,0.505mmol)加到乙醇(2ml),水(0.2ml)中,室温搅拌过夜,反应液抽滤,浓缩,粗品(48mg)直接投下一步。
124:5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基苯并[d]
异噁唑
5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-羟基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛甲醛肟(48mg,0.118mmol),三苯基磷(31mg,0.120mmol)加到乙腈(1ml)中,室温搅拌5分钟后,偶氮二甲酸二异丙酯(24mg,0.12mmol)溶于乙腈(0.5ml)中,Ar保护下滴加至反应液,滴加完后室温搅拌过夜,反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/3)得标题化合物(1mg,2%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=9.20(s,1H),8.31(s,1H),8.12-7.99(m,2H),7.38(s,1H),7.26-7.23(m,2H),6.50(s,1H),4.48(d,J=7.8Hz,2H),3.73(s,3H),1.59(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=390。
实施例125
125-1:7-溴-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯并呋喃
7-溴-4-氟苯并呋喃(200mg,0.9mmol),氧杂环丁烷-3-醇(133mg,1.8mmol),碳酸铯(472mg,1.45mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃反应6小时,反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(188mg,77%)。LC-MS:m/z[M+H]+=269,271。
125:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯并呋喃-7-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-溴-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯并呋喃(46mg,0.163mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg,0.163mmol)为原料,得标题化合物(33mg,47%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H),8.45(d,J=6.8Hz,1H),8.32-8.25(m,2H),7.62(s,1H),7.44-7.35(m,2H),6.98(s,1H),6.35(d,J=7.8Hz,1H),5.41(t,J=5.4Hz,1H),5.07(t,J=6.6Hz,2H),4.89(t,J=5.9Hz,2H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),1.71-1.67(m,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=431。
实施例126
126-1:5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-3-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(200mg,0.87mmol)加到原甲酸三乙酯(5mL)中,在80℃下搅拌1小时。把反应液浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得淡黄色油状液体标题化合物(100mg,47%)。LC-MS:m/z[M+H]+=241,243.
126:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例106,以5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(50mg,0.21mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(77mg,0.21mmol)为原料,得白色固体标题化合物(26mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.34-8.19(m,3H),7.89(br.s.,1H),7.40-7.29(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),4.57(q,J=6.8Hz,2H),4.39(s,3H),3.87(s,3H),1.68(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例127
127-1:6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃
6甲氧基苯并呋喃(500mg,3.38mmol),钯碳(20mg)加到乙醇(5ml)中,H2保护下室温反应4小时。反应液抽滤,浓缩,收得粗品(321mg)直接投下一步。LC-MS:m/z[M+H]+=151。
127-2:5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃
6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(200mg,1.333mmol)加到乙酸(1ml)中,液溴(229mg,1.466mmol)溶于乙酸(1ml)中,缓慢滴加至反应液。滴加完后,室温反应30分钟.反应液倒入饱和碳酸钠溶液(20ml)中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得标题化合物(126mg,41%)。LC-MS:m/z[M+H]+=228,230。
127:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(20mg,0.088mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(32mg,0.088mmol)为原料,得标题化合物(6mg,18%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39-9.33(m,1H),8.28-8.20(m,2H),8.14(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16(s,1H),6.53(s,1H),4.64(t,J=8.6Hz,2H),4.59-4.55(m,2H),3.78(s,3H),3.21(t,J=8.6Hz,2H),1.70-1.67(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=391。
实施例128
128-1:5-溴-2-异丙基-6-甲氧基-2H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在室温下加入氢化钠(35mg,0.88mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入2-碘丙烷(300mg,1.76mmol),再在室温下搅拌1小时。往反应液中加入十水硫酸钠(100mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(50mg,19%)。LC-MS:m/z[M+H]+=269,271。
128:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-异丙基-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并
[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-异丙基-6-甲氧基-2H-吲唑(50mg,0.19mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68mg,0.19mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(13mg,15%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.30-8.24(m,2H),8.19(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.31(t,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.75(td,J=6.5,13.5Hz,1H),4.55(q,J=7.3Hz,2H),3.85(s,3H),1.71-1.62(m,9H)。LC-MS:m/z[M+H]+=431。
实施例129
129-1:5-溴-6-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(100mg,0.44mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,在室温下加入氢化钠(18mg,0.44mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘氧杂环丁烷(162mg,0.88mmol),再在室温下搅拌1小时。往反应液中加入十水硫酸钠(100mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=20/1)分离得淡黄色油状液体粗品标题化合物(100mg,粗品)。LC-MS:m/z[M+H]+=283,285。
129:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-(氧杂环丁-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑(100mg,粗品),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(129mg,0.35mmol)为原料,得固体标题化合物(6mg,两步收率3%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.31-8.26(m,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.14(s,1H),5.73-5.65(m,1H),5.25-5.20(m,2H),5.18-5.14(m,2H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),1.68(s,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=445。
实施例130
130-1:5-溴-2-乙基-6-甲氧基-2H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(100mg,0.44mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,在室温下加入氢化钠(18mg,0.44mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入碘乙烷(137mg,0.88mmol),再在室温下搅拌1小时。往反应液中加入十水硫酸钠(100mg),过滤后浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(50mg,45%)。LC-MS:m/z[M+H]+=255,257。
130:7-乙基-4-(3-(2-乙基-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-乙基-6-甲氧基-2H-吲唑(50mg,0.20mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(74mg,0.20mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(2mg,2%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.34(s,1H),8.28-8.21(m,1H),8.18(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),7.08(s,1H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),4.41(q,J=7.3Hz,2H),3.83(s,3H),1.69-1.55(m,6H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例131
131-1:1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯
2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(1g,4.2mmol),碘甲烷(5.9g,42mmol)和碳酸铯(6.8g,21mmol)加到乙腈中(10ml),100℃下搅拌两小时。将反应液浓缩,用乙酸乙酯和水萃取,有机相浓缩上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=5/1))得标题化合物(1g,95%)。LC-MS:m/z[M+H]+=250,252。
131-2:5-溴-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺
1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1g,4mmol)和甲胺盐酸盐(1.35g,20mmol)加到乙腈中(10ml)90℃搅拌两小时。将反应液浓缩,用乙酸乙酯和水萃取,有机相浓缩上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得标题化合物(1g,96%)。LC-MS:m/z[M+H]+=261,263。
131-3:5-溴-4-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺
5-溴-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(1g,3.83mmol)和雷尼镍(250mg)加到甲醇中(20ml),氢气条件下,室温搅拌半小时。将反应液过滤浓缩,得粗品标题化合物(850mg,96%)。LC-MS:m/z[M+H]+=231,233。
131-4:6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
5-溴-4-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(900mg,3.9mmol),溴化氢(3ml)和亚硝酸钠(538mg,7.8mmol)依次加到水中(10ml),室温搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相浓缩上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得标题化合物(500mg,53%)。LC-MS:m/z[M+H]+=242,244。
131:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)苯
基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(22.4mg,0.09mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(30mg,0.01mmol)为原料,得标题化合物(18mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.35-8.23(m,3H),7.52(d,J=4.4Hz,2H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.31(s,3H),3.92(s,3H),1.70(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=404。
实施例132
132-1:5-溴-2,2-二氟-6-碘苯并[d][1,3]二噁茂
5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂(1g,4.22mmol),碘(2.14g,8.44mmol),三氟醋酸银(560mg,2.53mmol)加到二氯甲烷(20ml)中,40℃反应48小时。反应液倒入饱和硫代硫酸钠(30ml)溶液,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱色谱(石油醚)得粗品(80%纯度)。
132-2:4-(3-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2,2-二氟-6-碘苯并[d][1,3]二噁茂粗品(50mg,0.168mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50mg,0.168mmol)为原料,得标题化合物(27mg,34%)。LC-MS:m/z[M+H]+=477,479。
132:4-(3-(2,2-二氟-6-甲氧基苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-
7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
4-(3-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(20mg,0.042mmol),氯化钯(1-苯基烯丙基)二聚物(2mg,0.002mmol),二-叔-丁基(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-二联苯]-2-基)膦(3mg,0.004mmol),碳酸铯(28mg,0.084mmol),甲醇(4mg,0.126mmol)加到甲苯(1ml)中,氩气保护下室温搅拌过夜。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=10/1)得标题化合物(12mg,67%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.29-8.22(m,2H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.83(s,1H),4.65-4.48(m,2H),3.80(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=429。
实施例133
133-1:N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)乙酰胺
2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(300mg,1.075mmol),乙酸酐(132mg,1.290mmol),三乙胺(132mg,1.290mmol)加到二氯甲烷(2ml)中,室温搅拌过夜。反应液倒入饱和氯化铵溶液中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品(317mg)直接投下一步。LC-MS:m/z[M+H]+=322,324,326。
133-2:6-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑
N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)乙酰胺(300mg,0.934mmol),碘化亚铜(18mg,0.094mmol),N,N-二甲基乙二胺(16mg,0.187mmol),碳酸钾(258mg,1.872mmol)加到甲苯(2ml)中,氩气保护下,110℃反应过夜。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得标题化合物(70mg,29%)。LC-MS:m/z[M+H]+=242,244。
133:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基
苯并[d]噁唑
6-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑(62mg,0.257mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(95mg,0.257mmol),四(三苯基膦)钯(30mg,0.026),碳酸铯(166mg,0.514mmol)加到1,4-二氧六环(2ml)中,氩气保护下,100℃反应1小时。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)得标题化合物(50mg,48%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.27(s,2H),8.23(d,J=6.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(t,J=9.0Hz,1H),7.26(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=404。
实施例134、实施例135
134-1:5-溴-6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-
1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑混合物
将5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(100mg,0.44mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在室温下加入氢化钠(35mg,0.88mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入3-碘氧杂环丁烷(162mg,0.88mmol),再在80℃下搅拌16小时。把反应液滴到饱和氯化铵水溶液(20mL)中,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,并用饱和食盐水(30mL)洗涤,浓缩有机相,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=20/1)分离得5-溴-6-甲氧基-1-(氧杂-3-基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(80mg,64%)。LC-MS:m/z[M+H]+=283,285。
134:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)
苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
135:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)
苯基)-7H-咪唑[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例106,以5-溴-6-甲氧基-1-(氧杂-3-基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(80mg,0.28mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.28mmol)为原料,得30mg固体,进一步SFC分得(第一个峰,实施例134,12mg,9%)和(第二个峰,实施例135,6mg,4%)。拆分方法:Instrument:MGⅡpreparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobile phase:A for CO2 and B forIsopropanol;Gradient:B 55%;Flow rate:80mL/min;Back pressure:100bar;Columntemperature:38℃;Wavelength:220nm。
实施例134:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.33-8.21(m,3H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.38-7.33(m,2H),5.58-5.52(m,1H),5.33-5.25(m,2H),5.23-5.18(m,2H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=445。
实施例135:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.34-8.21(m,3H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.36(t,J=9.0Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),5.25-5.13(m,4H),4.58(d,J=7.3Hz,2H),3.89(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=445。
实施例136、实施例137
136-1:5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯
并[d]咪唑混合物
将5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(250mg,1.10mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在室温下加入氢化钠(67mg,1.65mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入碘甲烷(391mg,2.75mmol),再在室温下搅拌1小时。把反应液滴到饱和氯化铵水溶液(20mL)中,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,并用饱和食盐水(30mL)洗涤,浓缩有机相,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)分离得5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的混合物(130mg,49%)。LC-MS:m/z[M+H]+=241,243。
136:7-乙基-4-(4-氟-3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
137:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-7H-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的混合物(120mg,0.50mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(184mg,0.50mmol)为原料,得80mg固体,进一步SFC分得(第一个峰,实施例136,黄色固体,18mg,8%)和(第二个峰,实施例137,白色固体,36mg,17%)。拆分方法:Instrument:MGⅡpreparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobile phase:A for CO2 and B forIsopropanol;Gradient:B 55%;Flow rate:80mL/min;Back pressure:100bar;Columntemperature:38℃;Wavelength:220nm。
136:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.18(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.36(s,1H),4.50(q,J=7.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),1.54(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
137:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.51-8.46(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.32(s,1H),4.50(d,J=7.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),1.54(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例138
138-1:5-溴-1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(200mg,0.88mmol)加到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在室温下加入氢化钠(53mg,1.32mmol),在室温下搅拌0.5小时后,加入乙基磺酰氯(170mg,1.32mmol),再在室温下搅拌1小时。把反应液滴到饱和氯化铵水溶液(20mL)中,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,并用饱和食盐水(30mL)洗涤,浓缩有机相,制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分离得黄色固体标题化合物(210mg,78%)。LC-MS:m/z[M+H]+=319,321.
138:7-乙基-4-(3-(1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-4-氟苯基)-7H-
咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑(35mg,0.11mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(40mg,0.11mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(25mg,47%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.28(s,2H),8.25-8.19(m,2H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.35(t,J=9.0Hz,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.52(q,J=7.3Hz,2H),1.68(t,J=7.3Hz,3H),1.30(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=481。
实施例139
139:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基喹啉
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基喹啉(26mg,0.11mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(40mg,0.11mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(17mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.33-8.23(m,3H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.27(m,2H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),3.96(s,3H),1.66(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=400。
实施例140
140:7-乙基-4-(3-(4-(乙基磺酰基)萘-1-基)-4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒
嗪
实验操作同实施例1,以溴-4-(乙基磺酰基)萘(25mg,0.084mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(31mg,0.084mmol)为原料,得标题化合物(12mg,29.1%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.39(s,1H),8.86(d,J=8.3Hz,1H),8.41(d,J=7.8Hz,2H),8.31(d,J=4.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),4.58(q,J=7.7Hz,2H),3.39(q,J=7.3Hz,2H),1.68(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=491。
实施例141
141:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(50mg,0.21mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(77mg,0.21mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(14mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.37(br.s.,1H),8.26(br.s.,2H),8.21(d,J=5.9Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.59(br.s.,1H),7.32(t,J=8.6Hz,1H),7.08(br.s.,1H),4.55(d,J=7.3Hz,2H),4.17(br.s.,3H),3.86(br.s.,3H),1.67(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例142
142:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(50mg,0.21mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(77mg,0.21mmol)为原料,得黄色固体标题化合物(35mg,41%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.38(s,1H),8.27(s,2H),8.22(d,J=5.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),4.08(s,3H),3.92(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=403。
实施例143
143-1:2-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)甲酰胺
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(1g,4.3mmol)加到甲酰胺中(10ml)120℃搅拌16小时。反应液浓缩后用二氯甲烷和水萃取,制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(900mg,81.8%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258,260。
143-2:6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲醛
2-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)甲酰胺(900mg,3.48mmol),多聚甲醛(300mg)和三氟醋酸(1ml)加到甲苯中(6ml),60℃搅拌16小时。反应液浓缩后用二氯甲烷和水萃取,制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=12/1)得标题化合物(460mg,49%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258,260。
143-3:6-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲醛(200mg,0.74mmol)和氢氧化钠(148mg,3.7mmol)加到乙醇中(4ml),80℃搅拌16小时。反应液浓缩后爬制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=12/1)得标题化合物(120mg,67%)。LC-MS:m/z[M+H]+=242,244。
143-4:6-溴-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
6-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg,0.4mmol),氰基硼氢化钠(75mg,1.2mmol)和多聚甲醛(125mg,4mmol)加到甲醇中(4ml)室温搅拌0.5小时。反应液用甲醇淬灭浓缩后爬制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=12/1)得标题化合物(80mg,78.4%)。LC-MS:m/z[M+H]+=256,258。
143-5:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲
基-1,2,3,4-四氢异喹啉
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(120mg,0.47mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(146mg,0.4mmol)为原料,得标题化合物(30mg,15%)。LC-MS:m/z[M+H]+=418。
143:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲
基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮
6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(30mg,0.07mmol),碘(137mg,0.54mmol),和碳酸氢钠(42mg,0.7mmol)加到四氢呋喃/水(2.5/1mL),室温搅拌16小时。用硫代硫酸钠水溶液将反应体系淬灭,用乙酸乙酯和水萃取,有机相浓缩上制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得标题化合物(30mg,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.31-8.22(m,2H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.17(s,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.19(s,3H),3.00(t,J=6.6Hz,2H),1.68(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=432。
实施例144
144-1:5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
将5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(CAS:177360-11-1,200mg,0.89mmol),钠氢(53mg,1.3mmol)和碘甲烷(150mg,1.1mmol)依次加入到10mL的四氢呋喃中,然后室温搅拌1小时,加水淬灭,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到黄色固体标题化合物(170mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=240。
144:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,
5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(200mg,0.54mmol),5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(130mg,0.54mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(150mg,68%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.39(s,1H)8.27(s,2H)8.14-8.24(m,1H)7.59(s,1H)7.33(s,1H)7.01(br.s.,1H)6.89(s,1H)6.48(br.s.,1H)4.58(d,J=7.34Hz,2H)3.90(s,3H)3.82(s,3H)1.70(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=402。
实施例145
145-1:N-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(2g,8.69mmol),三乙胺(3.64g,26.07mmol)和4-甲基苯磺酰氯(1.65g,8.69mmol)加到二氯甲烷(20mL)室温搅拌16小时。反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,得标题化合物(2g,60%)。LC-MS:m/z[M+H]+=384。
145-2:6-溴-7-甲氧基-2-甲苯磺酰基1,2,3,4-四氢异喹啉
N-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(1g,2.6mmol),85%磷酸(5mL)和二甲氧基甲烷(5ml)加到甲苯(10mL),氩气保护,60℃下搅拌16小时。反应液浓缩后用乙酸乙酯和水萃取,制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得标题化合物(450mg,58%)。LC-MS:m/z[M+H]+=396,398。
145:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲苯
磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基-2-甲苯磺酰基1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg,0.25mmol)和7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(97mg,0.25mmol)为原料,得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.25(br.s.,2H),8.11(d,J=4.9Hz,1H),7.74(d,J=7.3Hz,2H),7.36-7.28(m,3H),7.06(s,1H),6.66(s,1H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),4.30(br.s.,2H),3.76(s,3H),3.38(br.s.,2H),2.90(br.s.,2H),2.43(s,3H),1.32(br.s.,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=558。
实施例146、实施例147
146-1:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]
哒嗪
实验操作同实施例1,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(81mg,0.2mmol),5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(50mg,0.2mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(20mg,23%)。LC-MS:m/z[M+H]+=388。
146:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)苯基)-7H-
咪唑并[4,5-c]哒嗪
147:7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)苯基)-7H-
咪唑并[4,5-c]哒嗪
将7-乙基-4-(4-氟-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(20mg,0.05mmol),MsCl(12mg,0.1mmol),四丁基硫酸氢铵(20mg,0.01mmol)依次加入到2mL的甲苯和2mL的50%氢氧化钾水溶液中,然后室温搅拌30分钟。加水,用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1),得到标题化合物实施例200(7mg,29%)和实施例199(2mg,8%)。
146:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98-12.16(m,1H)9.40-9.61(m,1H)8.73-8.87(m,1H)8.35-8.55(m,2H)7.85-8.05(m,1H)7.61-7.76(m,1H)7.39-7.52(m,1H)7.10-7.25(m,1H)4.37-4.60(m,2H)3.78(br.s.,3H)3.16(br.s.,3H)1.52(br.s.,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=466。
147:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(br.s.,1H)8.85(br.s.,1H)8.48(d,J=9.29Hz,2H)7.66(br.s.,1H)7.41-7.57(m,3H)6.82(br.s.,1H)4.51(d,J=5.87Hz,2H)3.85(br.s.,3H)3.50(br.s.,3H)1.55(br.s.,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=466。
实施例148
148-1:5-溴-2-(甲基磺酰基)异吲哚啉
将5-溴异二氢吲哚(120mg,0.61mmol),甲基磺酰氯(177mg,1.22mmol),三乙胺(185mg,1.83mmol)加到二氯甲烷(5mL)中,在室温下搅拌1小时。将反应液滴入饱和氯化铵水溶液(20mL)中,用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,并用饱和食盐水(20mL)洗涤,把有机相浓缩后,制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)分离得白色固体标题化合物(40mg,24%)。LC-MS:m/z[M+H]+=235,237。
148:7-乙基-4-(4-氟-3-(2-(甲基磺酰基)异吲哚-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-
c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-2-(甲基磺酰基)异吲哚啉(40mg,0.14mmol),7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(52mg,0.14mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(28mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.37(br.s.,1H),8.39-8.24(m,2H),8.20(br.s.,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.52(br.s.,1H),7.43-7.31(m,2H),4.78(br.s.,4H),4.58(d,J=6.8Hz,2H),2.91(br.s.,3H),1.69(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=438。
实施例149
149:5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-1,3-二氢苯并[c]
噻吩2,2-二氧化物
实验操作同实施例1,以(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(138mg,0.48mmol)和5-溴-1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物(89mg,0.36mmol)为原料,得棕色固体标题化合物(74mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.37(s,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.20(br.s.,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.49-7.33(m,2H),4.58(d,J=6.8Hz,2H),4.45(d,J=7.8Hz,4H),1.69(br.s.,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=409。
实施例150
150-1:6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(1000mg,7.19mmol),1,2-二溴乙烷(1350mg,7.19mmol),碳酸钾(2980mg,21.57mmol)依次加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,在100℃下搅拌16小时。往反应液加入水(60mL),并用乙酸乙酯萃取(40mL×3),有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后,再用硫酸钠干燥,浓缩后经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得标题化合物(300mg,25%)。LC-MS:m/z[M+H]+=166。
150-2:7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(200mg,1.21mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(215mg,1.21mmol)依次加到乙腈(5mL)中,在60℃下搅拌3小时。反应液经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得红色固体标题化合物(80mg,27%)。LC-MS:m/z[M+H]+=244,246。
150-3:1-(7-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮
将7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg,0.41mmol),乙酸酐(42mg,0.41mmol)和三乙胺(83mg,0.82mmol)依次加到二氯甲烷(5mL)中,在室温下搅拌2小时。反应液经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分离得标题化合物(50mg,43%)。LC-MS:m/z[M+H]+=286,288。
150:1-(7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-2,
3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮
实验操作同实施例1,以1-(7-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(40mg,0.14mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(40mg,0.14mmol)为原料,得标题化合物(44mg,70%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.37(s,1H),8.27(s,2H),8.18(d,J=6.4Hz,1H),7.33(t,J=9.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(s,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.30(br.s.,2H),3.97(br.s.,2H),3.78(s,3H),2.41(br.s.,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=448。
实施例151
151-1:4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哒嗪-3-醇
在25℃下,将(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(500m g,2.45mmol)加入含4-氯哒嗪-3-醇(350mg,2.68mmol),碳酸铯(1.6g,4.9mmol),[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(162mg,0.25mmol)的1,4-二氧六环(18mL),水(2mL)混合溶剂中,置换氮气后,将混合物于100℃微波反应3小时。HPLC制备纯化,冻干得到4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哒嗪-3-醇(150mg,24%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=255。
151-2:7-氯-6-甲氧基苯并呋喃[2,3-c]哒嗪
将4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哒嗪-3-醇(150mg,0.59mmol,)溶解于氮甲基吡咯烷酮(4mL),添加碳酸钾(409mg,2.95mmol),置换氮气后,将混合物微波加热150℃反应1.5小时。HPLC制备纯化获得7-氯-6-甲氧基苯并呋喃[2,3-c]哒嗪(80mg,57%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=236。
151:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基苯并呋
喃[2,3-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以7-氯-6-甲氧基苯并呋喃[2,3-c]哒嗪(50mg,0.21mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(61mg,0.21mmol)为原料,得标题化合物(40mg,43%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.60(s,1H),9.38(d,J=5.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.56(t,J=5.6Hz,3H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.57(t,J=9.3Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=443。
实施例152
152-1:5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇
将2-氨基-4-甲氧基苯酚(CAS:20734-76-3 1g,7.2mmol)溶于10mL乙醇中,加入乙基黄原酸钾(1.7g,10.8mmol),加热回流2小时,浓缩反应液,加入水溶解固体,加入1M盐酸酸化,固体析出。干燥,得到灰色固体标题化合物(800mg,61%)。LC-MS:m/z[M+H]+=182。
152-2:2-氯-5-甲氧基苯并[d]噁唑
将5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇(800mg,4.4mmol)溶于10mL氯化亚砜中,加入一滴N,N-二甲基甲酰胺加热至80摄氏度搅拌1小时,浓缩反应液,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体标题化合物(600mg,75%)。LC-MS:m/z[M+H]+=184。
152-3:2-(4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
将2-氯-5-甲氧基苯并[d]噁唑(200mg,1.1mmol),Pd2dba3(98mg,0.1mmol),4,5-二氢-1H-吡唑(150mg,2.2mmol),1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]咪唑-1-鎓氯化物(98mg,0.1mmol)和碳酸铯(1g,3.3mmol)溶于10mL二氧六环中加热至90摄氏度搅拌2小时,浓缩反应液,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到白色固体标题化合物(100mg,42%)。LC-MS:m/z[M+H]+=218。
152-4:6-溴-2-(4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
将2-(4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(100mg,0.46mmol)溶于10mL乙腈中,加入N-溴代丁二酰亚胺(82mg,0.46mmol)室温搅拌1小时,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体标题化合物(100mg,73%)。LC-MS:m/z[M+H]+=296。
152:2-(4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-
基)-2-氟苯基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑
实验操作同实施例7,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.28mmol),6-溴-2-(4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(83mg,0.28mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(29mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.39(s,1H)8.17-8.31(m,3H)7.39(s,1H)7.34(t,J=8.56Hz,1H)7.13(d,J=14.67Hz,2H)4.53-4.63(m,2H)4.10(t,J=10.27Hz,2H)3.85(s,3H)3.12(t,J=10.03Hz,2H)1.70(t,J=7.34Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=458。
实施例153
153-1:5-溴-4-甲基-1氢-吲唑
将4-溴-2,3-二甲基苯胺(2.0g,10mmol)加入氯仿(30mL)中,降温0℃滴加乙酸酐(2.04g,20mmol),5分钟后加醋酸钾(1.03g,10.5mmol)与18冠醚6(5mL),5分钟后滴加亚硝酸叔丁酯(2.6mL)0℃反应10分钟。将混合物放入70℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全,加入二氯甲烷与碳酸氢钠溶液分出有机相,干燥浓缩。粗品加入10mL甲醇与10mL盐酸在50℃搅拌2小时。倒入水中,乙酸乙酯萃取旋干,正相硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=100:1~1:1)纯化得5-溴-4-甲基-1氢-吲唑(2.5g,100%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=211。
153-2:5-溴-1,4-二甲基-1氢-吲唑
将5-溴-4-甲基-1H-吲唑(1.5g,7.1mmol)分散于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),分批加入NaH(298mg,7.1mmol),搅拌20分钟后滴加碘甲烷(2.9g,21mmol)搅拌1小时。倒入水中,乙酸乙酯萃取二次,旋干浓缩,正相纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~1:10)得黄色油状的5-溴-1,4-二甲基-1氢-吲唑(0.9g,56%,极性相对较小);另一产物,153-2B:5-溴-2,4-二甲基-2氢-吲唑(0.2g,13%,极性相对较大)。LC-MS:m/z[M+H]+=225。
153-3:5-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1氢-吲唑
在25℃下,将5-溴-1,4-二甲基-1H-吲唑(0.3g,1.33mmol)添加到含N-溴代丁二酰亚胺(260mg,1.46mmol),过氧化二苯甲酰(240mg,1mmol)的混合溶剂四氯化碳(10mL),二氯甲烷(4mL)中。将混合物在90℃下搅拌16小时。加入硅胶直接拌样,然后通过色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~10:2)得到5-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑(0.3g,75%)。LC-MS:m/z[M+H]+=304。
153-4:5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吲唑
在25℃下,将5-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑(300mg,1.0mmol)分散于甲醇(8mL),5M甲醇钠溶液(0.2mL,1.0mmol)稀释到甲醇2mL后滴加倒反应液中。将混合物在25℃搅拌16小时。LCMS检测,加入数滴水后直接硅胶粉拌样,然后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~5:1)得到5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1氢-吲唑(200mg,78%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=257。
153:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7氢-咪
唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吲唑(200mg,0.78mmol),(5-(7-乙基-7氢-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(223mg,0.78mmol)为原料,得标题化合物(95mg,30%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(s,1H),8.86(s,1H),8.52(dq,J=3.8,2.3Hz,2H),8.23(d,J=0.8Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.11(s,3H),3.18(s,3H),1.55(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=417。
实施例154
154-1:6-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2g,40mmol),溶于NMP(80.0mL)中,并加入碳酸钾(7g,40mmol),微波100℃条件下反应1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭后,用二氯甲烷(100mLx3)萃取,旋干后得到粗品,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1~2:1)纯化后,得到标题化合物(100mg,8%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+1]+:331。
154-2:6-溴-5-甲氧基-3-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(26mg,0.078mmol),碘甲烷(22mg,0.156mmol),氢化钠(6.4mg,0.156mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)的溶液中,室温反应5小时。加水淬灭,再用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩得到标题化合物(20mg,38%)类白色固体。LC-MS:m/z[M+1]+=345。
154:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(3-
甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-3-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(10.0mg,0.028mmol),(5-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(8mg,0.028mmol)为原料,得到标题产物(10mg,45%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.45(s,1H),8.34(d,J=58.9Hz,3H),7.36(s,1H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),4.60(s,2H),3.86(s,3H),3.76(s,2H),3.42(s,3H),3.15(s,2H),1.72(s,3H),1.08(s,6H)。LC-MS:m/z[M+1]+:507。
实施例155
155-1:6-溴-3-氟-2-硝基苯酚
将3-氟-2-硝基苯酚(2000mg,12.73mmol)加到乙酸(10mL)中,把液溴(2023mg,12.73mmol)用乙酸(10mL)稀释过后,在冰浴下滴入反应液中,反应于室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中,并用乙酸乙酯萃取(50mL×3),有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后,再用硫酸钠干燥,浓缩后经制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=20/1)分离得标题化合物(1400mg,47%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.77(dd,J=5.4,8.8Hz,1H),6.76(t,J=9.8Hz,1H)。
155-2:1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯
将6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(1400mg,5.93mmol),碘甲烷(1700mg,11.86mmol)和碳酸钾(2460mg,14.79mmol)依次加到乙腈(10mL)中,在80℃下搅拌2小时。反应液过滤,将滤液浓缩干得标题化合物粗产品直接投下一步(1600mg,粗品)。
155-3:4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯酚
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(1400mg,5.60mmol)加到二甲基亚砜(10mL),把氢氧化钠(448mg,11.20mmol)溶解在水(5mL)中加到反应液中,在80℃下搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中,并用乙酸乙酯萃取(50mL×3),有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后,再用硫酸钠干燥,浓缩后得标题化合物粗产品直接投下一步(900mg,粗品)。
155-4:2-氨基-4-溴-3-甲氧基苯酚
将4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯酚(900mg,3.63mmol)和雷尼镍(426mg,7.26mmol)加到甲醇(10mL)中,置换氢气,在氢气保护下于室温搅拌2小时。反应液过滤,将滤液浓缩干经薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(700mg,88%)。LC-MS:m/z[M+H]+=218,220。
155-5:5-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将2-氨基-4-溴-3-甲氧基苯酚(300mg,1.38mmol)和三光气(819mg,2.76mmol)加到四氢呋喃(5mL)中,在室温下搅拌2小时。反应液经薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(280mg,83%)。LC-MS:m/z[M+H]+=244,246。
155-6:5-溴-4-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将5-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(280mg,1.15mmol),碘甲烷(329mg,2.30mmol)和碳酸铯(1124mg,3.45mmol)依次加到乙腈(5mL)中,在80℃下搅拌1小时。反应液过滤,将滤液浓缩干得标题化合物粗产品直接投下一步(210mg,粗品)。LC-MS:m/z[M+H]+=258,260。
155:5-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯
并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以5-溴-4-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(200mg,0.77mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(220mg,0.77mmol)为原料,得标题化合物(109mg,34%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.38(s,1H),8.36-8.26(m,3H),7.39(t,J=8.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.06(m,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.53(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=420。
实施例156
156-1:6-溴-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-氨基-4-溴-3-甲氧基苯酚(300mg,1.38mmol),氯乙酰氯(236mg,2.07mmol)和碳酸钾(572mg,4.14mmol)加到乙腈(8mL)中,在80℃下搅拌16小时。反应液经薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分离得标题化合物(200mg,56%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258,260。
156-2:6-溴-5-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将6-溴-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(190mg,0.74mmol),碘甲烷(212mg,1.48mmol)和碳酸铯(723mg,2.22mmol)依次加到乙腈(5mL)中,在80℃下搅拌1小时。反应液过滤,将滤液浓缩干得标题化合物粗产品直接投下一步(160mg,粗品)。LC-MS:m/z[M+H]+=272,274。
156:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-4-甲
基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-5-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(150mg,0.55mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(157mg,0.55mmol)为原料,得标题化合物(46mg,19%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.38(s,1H),8.28(s,2H),8.24(d,J=6.4Hz,1H),7.37(t,J=9.0Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),4.63-4.53(m,4H),3.53(s,3H),3.48(s,3H),1.68(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例157
157-1:(2-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇
(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(500mg,2.92mmol)和四氢呋喃-3-胺(508mg,5.84mmol)加到无水乙醇中(10ml)100℃闷罐搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(600mg,86%)。LC-MS:m/z[M+H]+=239,241。
157-2:(6-溴-2-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-3的合成方法,以(2-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇(560mg,2.35mmol)为原料,得标题化合物(320mg,43%)。LC-MS:m/z[M+H]+=317,319。
157-3:(2-氨基-6-溴-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇
实验操作同实施例2中,2-4的合成方法,以(6-溴-2-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇(300mg,1.05mmol)为原料,得标题化合物(210mg,70%)。LC-MS:m/z[M+H]+=287,289。
157-4:(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇
实验操作同实施例3中,3-4的合成方法,以(2-氨基-6-溴-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)甲醇(200mg,0.7mol)为原料,得到标题化合物(180mg,86%)。LC-MS:m/z[M+H]+=298,300。
157-5:5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
实验操作同实施例2中,2-6的合成方法,以(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲醇(180mg,0.6mmol)为原料,得到标题化合物(135mg,73%)。
157:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d][1,
2,3]三唑-5-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(65mg,0.21mmol)和(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(60mg,0.21mmol)为原料,得标题化合物(65mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.40(s,1H),8.42(d,J=4.9Hz,1H),8.34(d,J=6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=9.0Hz,1H),5.67(br.s.,1H),4.94(br.s.,2H),4.58(q,J=7.0Hz,2H),4.40-4.31(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.39(s,3H),2.82-2.50(m,2H),1.72-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=474。
实施例158
158-1:5-溴-4-(溴甲基)-2-甲基-2H-吲唑
将5-溴-2,4-二甲基-2氢-吲唑(200mg,0.89mmol),溶解于CCl4(20.0mL)中,加入二氯甲烷(6mL),加入过氧化二苯甲酰(430mg,1.78mmol),再加入N-溴代丁二酰亚胺(178mg,1mmol),在90℃反应16小时。反应液拌样后过硅胶正相柱(乙酸乙酯:石油醚=1:5)纯化,旋干得到5-溴-4-(溴甲基)-2-甲基-2氢-吲唑(240mg,81%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=226。
158-2:5-溴-4-(甲氧基甲基)-2-甲基-2H-吲唑
将5-溴-4-(溴甲基)-2-甲基-2氢-吲唑(240mg,1.061mmol)加入到甲醇钠(144mg,2.122mmol)和甲醇(15mL)中,室温搅拌16小时,反应完全后将体系倒入水中,乙酸乙酯(3×100ml)萃取,无水硫酸钠干燥后点板(乙酸乙酯:石油醚=1:5),柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:5),得标题化合物(200mg,76%)黄色固体。LC-MS:m/z[M+1]+=257。
158:7-乙基-4-(4-氟-3-(4-(甲氧基甲基)-2-甲基-2氢-吲唑-5-基)苯基)-7氢-
咪唑并[4,5-c]哒嗪
实验操作同实施例1,以5-溴-4-(甲氧基甲基)-2-甲基-2氢-吲唑(200mg,0.78mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(223.9mg,0.78mmol)为原料,得标题化合物(114mg,57%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.56(s,1H),8.86(s,1H),8.54–8.44(m,3H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.56(t,J=9.3Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),4.22(s,3H),3.19(s,3H),1.55(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+1]+=418。
实施例159
159-1:6-溴-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
6-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg,0.41mmol),碳酸铯(400mg,1.2mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(105mg,0.49mmol)加到乙腈(6mL),60℃搅拌过夜。将反应液直接上制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得标题化合物(60mg,48%)。LC-MS:m/z[M+H]+=308,310。
159:3-(2,2-二氟乙基)-6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯
基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
实验操作同实施例1,以6-溴-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(50mg,0.17mmol)和(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(52mg,0.17mmol)为原料,得标题化合物(25mg,31%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H),8.31-8.18(m,3H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.76(s,1H),6.30-5.97(m,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),4.23(dt,J=3.7,13.8Hz,2H),3.85(s,3H),1.72-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=470。
实施例160
160-1:7-溴-8-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将6-氨基-3-溴-2-甲氧基苯酚(100mg,0.46mmol)溶于10mL乙腈,加入氯乙酰氯(273mg,0.92mmol)和碳酸钾(127mg,0.92mmol),80摄氏度下,搅拌2小时,浓缩,得到白色固体标题化合物(100mg,84%)。LC-MS:m/z[M+H]+=258。
160-2:7-溴-8-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将7-溴-8-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.39mmol)溶于10mL乙腈中,加入碘甲烷(110mg,0.78mmol)和碳酸铯(380mg,1.2mmol),室温搅拌过夜,过滤固体,浓缩,制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到黄色固体标题化合物(80mg,75%)。LC-MS:m/z[M+H]+=272。
160:7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-4-甲
基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例7,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.35mmol),7-溴-8-甲氧基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(90mg,0.35mmol)为原料,得到黄色固体标题化合物(45mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 9.38(s,1H)8.20-8.33(m,3H)7.34(t,J=9.05Hz,1H)7.08(d,J=8.80Hz,1H)6.85(d,J=8.80Hz,1H)4.55-4.77(m,4H)3.97(s,3H)2.88(s,3H)1.68-1.73(m,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=434。
实施例161
161-1:(E)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
将三氯乙醛(4.4g,30mmol)和硫酸钠(35g,247mmol)溶于盐酸(50mL,2M)和75mL水的混合溶液中,加入盐酸羟胺(5.2g,74mmol)的25mL水溶液,加热至60摄氏度搅拌30分钟,加入4-溴-3-甲氧基苯胺(CAS:19056-40-7 5g,25mmol)的2M盐酸溶液50mL,加热至90摄氏度搅拌2小时,冷却反应液,过滤固体,干燥,得到棕色固体标题化合物(5g,74%)。LC-MS:m/z[M+H]+=273。
161-2:5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮
将50mL浓硫酸加热至60摄氏度,加入(E)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5g,18mmol)升温至90摄氏度,搅拌2小时,冷却,倒入冰水中,过滤固体得到红色固体标题化合物(4g,85%)。LC-MS:m/z[M+H]+=256。
161-3:5-溴-1-甲基-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮
将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(400mg,1.56mmol)溶于10mL乙腈中,加入碘乙烷(490mg,3.14mmol)和碳酸铯(1.5g,4.6mmol),加热至50摄氏度搅拌2小时,过滤固体,浓缩,得到黄色固体标题化合物(400mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=270。
161-4:5-溴-1-甲基-6-甲氧基吲哚-2-酮
将5-溴-1-甲基-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(400mg,1.4mmol)溶于10mL水合肼中,加热至130摄氏度搅拌3小时,加水,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到黄色固体标题化合物(230mg,60%)。LC-MS:m/z[M+H]+=256。
161:5-(5-(7-乙基7H咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基二
氢-2-酮
实验操作同实施例7,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(80mg,0.28mmol),5-溴-1-甲基-6-甲氧基吲哚-2-酮(72mg,0.28mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(8mg,7%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.37(s,1H)8.22-8.33(m,2H)8.17(d,J=6.85Hz,1H)7.30-7.37(m,1H)7.24(s,1H)6.55(s,1H)4.59(q,J=7.34Hz,2H)3.89(s,3H)3.55(s,2H)3.29(s,3H)1.69(t,J=7.34Hz,3H).LC-MS:m/z[M+H]+=418。
实施例162、实施例163
162-1:6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在氮气保护下将2-氨基-4-甲氧基苯酚(1.9g,13.8mmol)和2-溴-3-甲氧基丙酸乙酯(3g,15.2mmol)溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入碳酸铯(9g,27.6mmol),95℃反应16小时。反应结束后加入50ml水中,乙酸乙酯萃取(50mLx3),水反洗(30ml x3),旋干有机相,柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1),得到6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2氢苯并[b][1,4]噁嗪-3(4氢)-酮(200mg,7%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=224。
162-2:7-溴-6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在氮气保护下,6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2氢苯并[b][1,4]噁嗪-3(4氢)-酮(200mg,0.09mmol)溶解在1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中,将溶液降温至0℃,在此温度下,缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(19mg,0.11mmol)。室温反应2小时,加入20ml冰水中,乙酸乙酯萃取(20ml×3),有机相旋干,得到标题化合物(195mg,71.8%)淡黄色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=302。
162-3:7-溴-6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2氢-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-
酮
在氮气保护下将在氮气保护下将7-溴-6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2氢苯并[b][1,4]噁嗪-3(4氢)-酮(175mg,0.58mmol)和加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)溶解于甲醇中,最后加入碘甲烷(170mg,1.2mmol),40℃,2小时。反应结束后加入20ml水中,乙酸乙酯萃取(20mL×3),旋干有机相,得到标题化合物(85mg,47%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=317。
162:rel-(S)-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧 基-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2氢-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
163:rel-(R)-7-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧
基-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2氢-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
实验操作同实施例1,以7-溴-6-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2氢-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(75mg,0.24mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(69mg,0.24mmol)为原料,得两标题化合物的混合物(40mg,40%)白色固体。再经过手性拆分,得到实施例162(第一个峰)和实施例163(第二个峰)。拆分方法:Instrument:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1);Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm;Mobilephase:A for CO2 and B for Isopropanol;Gradient:B 55%;Flow rate:80mL/min;Backpressure:100bar;Column temperature:38℃;Wavelength:220nm。
实施例162:(15mg)白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.29–8.24(m,1H),8.21(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.61(s,1H),4.75(dd,J=5.4,3.4Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.99–3.90(m,2H),3.83(s,3H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),1.70(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=478。
实施例163:(16mg)白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.29–8.24(m,1H),8.21(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.61(s,1H),4.75(dd,J=5.4,3.4Hz,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.99–3.90(m,2H),3.83(s,3H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),1.70(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=478。
实施例164
164-1:6-溴-7-甲氧基喹唑啉
在25℃下,将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(80mg,0.35mmol)与醋酸甲酰亚胺(305mg,3.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(677mg,5.25mmol)溶解于NMP(3mL)中,并将混合物于微波条件下125℃反应2小时。将该反应液倒入水中乙酸乙酯萃取,旋干后反向HPLC纯化,冻干得灰色固体6-溴-7-甲氧基喹唑啉(80mg,95%)。LC-MS:m/z[M+H]+=240。
164:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基喹唑啉(70mg,0.29mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(83.7mg,0.29mmol)为原料,得标题化合物(34mg,29%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.60(s,1H),9.52(d,J=5.7Hz,1H),9.28(s,1H),8.87(s,1H),8.64–8.55(m,2H),8.22(s,1H),7.63–7.53(m,2H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),4.00(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=401。
实施例165
165-1:5-氯-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺
将1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1800mg,8.76mmol)加到甲胺醇溶液(10mL)中,反应于80℃下搅拌5分钟。将反应液浓缩干得粗产物(2000mg)直接投下一步。LC-MS:m/z[M+H]+=217,219。
165-2:5-氯-4-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺
将5-氯-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(2000mg,9.23mmol)和雷尼镍(2709mg,46.15mmol)加到甲醇(10mL)中,置换氢气,在氢气保护下于室温搅拌2小时。反应液过滤,将滤液浓缩干得粗产物(1500mg)直接投下一步。LC-MS:m/z[M+H]+=187。
165-3:6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将5-氯-4-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(1500mg,8.04mmol)和三光气(2386mg,8.04mmol)加到四氢呋喃(20mL)中,在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性,过滤,将滤饼浓缩干得粗产物(1500mg)直接投下一步。LC-MS:m/z[M+H]+=213。
165-4:5-氯-6-甲氧基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(500mg,2.35mmol),碘甲烷(672mg,4.70mmol)和碳酸铯(2297mg,7.05mmol)依次加到乙腈(10mL)中,在80℃下搅拌1小时。反应液过滤,将滤液浓缩干经薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)分离得标题化合物(230mg,43%)。LC-MS:m/z[M+H]+=227。
165:5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基-1,3-二
甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
实验操作同实施例4,以5-氯-6-甲氧基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(200mg,0.88mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(252mg,0.88mmol)为原料,得标题化合物(90mg,24%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.38(s,1H),8.30-8.23(m,2H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.70(s,1H),4.58(q,J=7.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),3.42(s,3H),1.67(br.s.,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=433。
实施例166
166-1:N-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙酰胺
将乙腈(1.8g)、4-溴-甲氧基苯胺(2.25g,11mmol)和水(9.0g)加入反应器并将混合物加热至约60℃。缓慢加入丙酸酐(2.17g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时。当反应完成时,加入水使固体沉淀。在20℃收集结晶化合物,用水洗涤并最后在真空干燥得到N-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙酰胺(2.6g,92%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=258.0。
166-2:6-溴-2-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉
将N-(4-溴-3-甲氧基-苯基)丙酰胺(2.6g,10mmol),二甲基甲酰胺(1.02g)和甲苯(0.97g)加入注射器中。将形成的溶液缓慢加入另一个含有三氯氧化磷(5.31g,34.7mmol)和甲苯(1.13g)的反应器中,同时保持温度在20至30℃之间。然后将反应混合物在约30℃下再搅拌1小时。再将混合物加热至约80℃的反应温度并搅拌约1小时。之后,将混合物冷却至室温。将反应液倒入冰水(50mL)中,乙酸乙酯(60mL×3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=6:1)纯化得6-溴-2-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉(2.3g,收率53%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=286.0。
166-3:6-溴-3-(溴甲基)-2-氯-7-甲氧基喹啉
将6-溴-2-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉(2.3g,8.04mmol),N-溴代丁二酰亚胺(1.43g,8.04mmol),过氧苯甲酰(389mg,1.2mmol),四氯化碳(50mL)加入反应瓶中,在90℃反应16小时。反应液直接旋干,正相柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=19:1)得到3-(4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(甲氧基甲基)哒嗪(1.5g,51.0%)黑色油状液体。LC-MS:m/z[M+H]+=366.0。
166-4:6-溴-2,7-二甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉
将3-(4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(甲氧基甲基)哒嗪(300mg,0.82mmol)用四氢呋喃(20mL)溶解后,加入甲醇钠的甲醇溶液(1.6mL,80mmol)室温下搅拌16小时。当反应完成时,直接浓缩得到6-溴-2,7-二甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉(250mg,97.8%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=312.0。
166-5:6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉-2(1氢)-酮
将6-溴-2,7-二甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉(250mg,0.8mmol)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(20mL,4Mol/L)加入反应瓶中,在125℃下回流2小时后反应完毕浓缩,得6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉-2(1氢)-酮(200mg,83.8%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=298.0。
166-6:6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)喹啉-2(1H)-酮(200mg,0.67mmol)加入四氢呋喃(10ml)中,0℃下加入NaH(40mg,1.0mmol)并搅拌30分钟后,加入碘甲烷(284mg,2.0mmol),加完室温搅拌2h。反应液倒入冰水(20mL)中,乙酸乙酯(60mL×3)萃取,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=7:1)纯化得6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1氢)-酮(160mg,收率76%)白色固体。LC-MS:m/z[M+H]+=312.0。
166:6-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-3-(甲
氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)–酮
实验操作同实施例1,以6-溴-7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(63mg,0.2mmol),(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸(58mg,0.2mmol)为原料,得标题化合物(65mg,68%)类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.44(s,1H),8.40(s,1H),8.31(dd,J=11.0,5.3Hz,2H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.38(t,J=8.9Hz,1H),6.87(s,1H),4.60(d,J=7.3Hz,2H),4.51(s,2H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),3.53(s,3H),1.70(d,J=7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=474.0。
实施例167
167-1:5-溴-1-乙基-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮
将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(400mg,1.56mmol)溶于10mL乙腈中,加入碘乙烷(490mg,3.14mmol)和碳酸铯(1.5g,4.6mmol),加热至50摄氏度搅拌2小时,过滤固体,浓缩,得到黄色固体标题化合物(400mg,90%)。LC-MS:m/z[M+H]+=284。
167-2:5-溴-1-乙基-6-甲氧基吲哚-2-酮
将5-溴-1-乙基-6-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(400mg,1.4mmol)溶于10mL水合肼中,加热至130摄氏度搅拌3小时,冷却,加水稀释,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到黄色固体标题化合物(230mg,60%)。LC-MS:m/z[M+H]+=270。
167:1-乙基-5-(5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基
吲哚-2-酮
实验操作同实施例7,以7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(240mg,0.84mmol),5-溴-1-乙基-6-甲氧基吲哚-2-酮(230mg,0.84mmol)为原料,得到白色固体标题化合物(57mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.36(s,1H)8.21-8.34(m,2H)8.18(d,J=6.85Hz,1H)7.33(t,J=9.05Hz,1H)7.24(s,1H)6.56(s,1H)4.58(q,J=7.34Hz,2H)3.74-3.92(m,5H)3.53(s,2H)1.69(t,J=7.34Hz,3H)1.33(t,J=7.09Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=432。
实施例168
168-1:3-甲氧基苯并[b]噻吩
3-溴苯并[b]噻吩(500mg,2.35mmol),甲醇钠(1267mg,23.5mmol),氧化铜(93mg,1.18mmol),碘化亚铜(22mg,0.12mmol),碘化钾(19mg,0.12mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(5ml),甲醇(5ml)中,密封管中120℃反应过夜。反应液加入水(30ml),乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱色谱(纯石油醚)得标题化合物无色油状液体(308mg,80%)。LC-MS:m/z[M+H]+=165。
168-2:2-溴-3-甲氧基苯并[b]噻吩
3-甲氧基苯并[b]噻吩(308mg,1.88mmol),N-溴代丁二酰亚胺(368mg,2.07mmol)加到二氯甲烷(5ml)中,25℃搅拌30分钟。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(纯石油醚)得标题化合物粉色油状液体(311mg,68%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d=7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),4.05(s,3H)。
168:7-乙基-4-(4-氟-3-(3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]
哒嗪
7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(59mg,0.16mmol),2-溴-3-甲氧基苯并[b]噻吩(97mg,0.4mmol),碳酸铯(104mg,0.32mmol),四(三苯基膦)钯(9mg,0.008mmol)加到1,4-二氧六环(2ml)和水(0.2ml)中,氩气保护下,100℃反应4小时。反应液抽滤,浓缩,制备薄层色谱(石油醚/二氯甲烷/甲醇=20/30/1)得标题化合物淡黄色固体(6mg,9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.43(br.s.,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.31(br.s.,2H),7.90-7.76(m,2H),7.41(br.s.,3H),4.60(d,J=7.3Hz,2H),3.93(br.s.,3H),1.70(t,J=6.4Hz,3H)。LC-MS:m/z[M+H]+=405。
实验例
细胞系构建和传代培养
α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的。在该实施例中,本发明通过脂质体转染法(Felgner,P.L.,et al.Proceedings of the NationalAcademy of Sciences,1987,84:7413-7417)构建并分别筛选出稳定表达人源α1-GABAA受体(α1-GABAAR)和α2-GABAA受体(α2-GABAAR)的HEK293细胞。α1-GABAAR-HEK293细胞模型同时表达α1亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000806.5)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000816.3)。α2-GABAAR-HEK293细胞模型同时表达α2亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000807.4)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000816.3)。
将以上细胞系进行传代培养。扩增α2-GABAAR-HEK293细胞用于化合物对GABAA受体的苯二氮卓位点(BZD)亲和力测试。α1-GABAAR-HEK293细胞和α2-GABAAR-HEK293细胞在传代过程中部分悬浮细胞铺在用Poly-D-Lysine(多聚赖氨酸)预处理的玻片上用于电生理测试(方法参照专利CN 107344936 A第0586段)。本发明化合物对α2-GABAA受体的亲和活性
通过竞争3H-flunitrazepam(同位素3H标记的氟硝西泮)与稳定表达人源α2-GABAAR-HEK293细胞的膜蛋白BZD位点结合来测定化合物对α2-GABAA受体的亲和力。
膜制备:细胞悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液(pH=7.4)中,在冰上经匀浆机匀浆20秒10次,4℃,1000g离心10min。取上清,重复以上步骤。将上清在4℃(33800g;Thermo(赛默飞),rotor(转子):A27-8x50)离心60min,取沉淀重悬于Tris缓冲液(50mM Tris-HCl,10mMMgCl2,0.5mM EDTA,10%glycerol)中。测定蛋白质含量(基于铜离子还原法的BCA(二辛可宁酸)蛋白定量测试法,BCA试剂盒购自Pierce(安诺伦生物)),制备1mL等分物,-80℃保存。
放射性配体竞争结合试验:本试验在在200μL体系中(96孔板)进行,其中有装有100μL细胞膜。3H-flunitrazepam的浓度为1nM,待测化合物的浓度在1x10-5-10-6M范围内。以flumazenil(氟马泽尼)为对照。低信号对照孔(Low control,LC)加入1μL 2mM flumazenil(终浓度10μM),高信号对照孔(High control,HC)加入1μL二甲基亚砜。最终靶点膜蛋白的浓度为5μg/孔。所有待测化合物样品储存液均为10mM二甲基亚砜溶液。样品工作浓度为将所有样品用二甲基亚砜稀释至0.2mM,然后进行4倍连续梯度稀释,共8个浓度梯度。用封板膜将96孔板密封,然后置于室温摇床孵育1小时。同时用浸板缓冲液(0.3%PEI(聚乙烯亚胺,购自:sigmaaldrich(西格玛奥德里奇),型号:P314),4℃保存)浸泡GF/C过滤板,至少0.5小时。结合孵育完毕用细胞收集器收集到GF/C过滤板上,用洗板缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,4℃保存)洗4次。50℃烘箱干燥1小时后把干燥好的GF/C过滤板底部封膜,用液体闪烁计数法检测滤膜残留放射性,每孔加入50μL闪烁液,并密封,使用Microbeta2(微孔板计数器,购自:PerkinElmer(珀金埃尔默仪器),型号:CNLL0153)读数。计算待测样品对3H-flunitrazepam与GABAA受体膜蛋白结合的抑制活性,通过量效曲线拟合(GraphPadPrism 5软件)计算各待测样品的IC50,并通过IC50计算样品的Ki,从而评估化合物与α2-GABAA受体BZD位点的结合能力。
通过上述测定化合物与表达人源α2-GABAAR-HEK293细胞膜蛋白BZD位点结合亲和力的方法获得的代表性检测结果如表3所示。
本发明化合物对不同亚型GABAA受体的功能活性
通过电生理的方法检测待测药物对α1-GABAA受体和α2-GABAA受体的正向调控活性。具体方法如下所示:
化合物浓度设定:化合物筛选使用的化合物终浓度均为100nM。对于表达α1-GABAA受体的细胞系,GABA浓度为0.05~0.07μM(约EC2~4);对于表达α2-GABAA受体的细胞系,GABA浓度为0.10~0.11μM(约EC7~8)。电生理试验采用全细胞膜片钳技术,该方法可参照文献(Nickolls,S.A.,et al.British Journal of Pharmacology,2018,175:708–725)报道的方法。电生理用细胞外液(ECS)成分如下:150mM NaCl,5mM KCl,2.5mM CaCl2,1mM MgCl2,10mM HEPES和10mM glucose(pH 7.4);电生理用电极内液(ICS)配方如下:140mM CsCl,11mM EGTA,10mM HEPES,2mM CaCl2,1mM MgCl2,4mM MgATP,2mM TEA(pH 7.3)。将GABA(γ-氨基丁酸)粉末用纯水配制成母液,在稀释于ECS中;化合物先用二甲基亚砜配制成为4mM的母液,再逐步稀释相应浓度的GABA-ECS中。溶液均在电生理测试前新鲜配制。
电生理信号采集使用EPC 10放大器及PatchMaster软件(HEKA)或Axon700B放大器及Clampex软件(AXON)。记录电极使用硼硅酸盐(borosilicate)玻璃拉制,电极电阻为4~6MΩ。胞外给药采用ALA-VC-8PGTM系统。选取单个独立生长的细胞,玻璃电极与细胞形成良好封接后破膜,形成全细胞模式。将细胞膜电位被钳制在-60mV,Gap-free模式下记录。试验时,先在胞外施加约20秒的细胞外液。待基线(Iprebaseline)稳定后,将胞外液切换至GABA-ECS。此时,可以检测到GABA引起的电流(Igaba)。大约10~20秒,待电流稳定后,将胞外液切换至化合物和GABA-ECS的混合溶液,直到此时可以检测到化合物和GABA共同引起的电流(Itreatment)。最后,将溶液切换至细胞外液,记录20~40秒终止试验。只有基线平稳、对照电流大小(Igaba-Iprebaseline)绝对值大于40pA且10~20秒内电流相对平稳的细胞才会用于化合物测试。
α1-GABAAR和α2-GABAAR的正向别构调节活性的实验结果分析采用PatchMasterv2x90.1或PatchMaster v2x90.3软件(EPC 10放大器)和Clampex10.6软件(Axon700B放大器)。各阶段的电流值按相应条件下稳定后电流的平均值计算。我们将对照电流定义为Igaba-Iprebaseline,化合物处理后电流定义为Itreatment-Iprebaseline。化合物的别构调节活性以百分比表示,按以下公式计算:功能活性=[(Itreatment-Igaba)/(Igaba-Iprebaseline)]×100%。如果数值为负,则表示测试化合物对GABA受体的调节作用为反向别构调节。如果数值为正,则表示测试化合物对GABA受体的调节作用为正向别构调节。为了方便比较,以阳性化合物WO2014091368A1实施例4(CVL-865)作为参照物,进行归一化,即正向别构调节活性=[化合物的功能活性/阳性化合物的功能活性]×100%。化合物对α1-GABAA受体和α2-GABAA受体的正向别构调节活性测试结果如表3所示。
体外微核试验
1、遗传毒性研究指导原则
本实验设计基于实验目的,遵循下列实验设计指导原则:
(1)2016年修订的OECD化学品测试准则487,体外哺乳动物细胞微核试验;
(2)2011年11月生效的ICH S2(R1):人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则。
2、材料和方法
实验系统和选择理由:本实验使用中国仓鼠卵巢细胞(CHO-WBL细胞)作为实验系统,该细胞系核型含有21条染色体,生长周期为12到13小时。CHO-WBL细胞最初来源于美国三藩市加利福利亚大学的S.Wolff博士,后在纽约哥伦比亚大学A.Bloom博士的实验室克隆,后被马里兰州Litton Bionetics实验室S.Galloway博士再次克隆。细胞储备液储存在液氮中。每一批次的细胞储备液都鉴定了细胞核型,并经检测证明未被支原体污染。细胞克隆后传代数将不会超过15次。之所以选择中国仓鼠卵巢细胞,是因为在OECD化学品测试指导原则487中推荐使用该细胞系,并被证明对许多种致染色体断裂剂/非整倍体诱变剂敏感(Marilyn J.et al.,2006)。
培养基和细胞生长条件:中国仓鼠卵巢细胞培养在McCoy’s 5A全培养基中(McCoy’s 5A全培养基补充加入10vt%胎牛血清、2mM GlutaMAXTM培养基、100units/mL青霉素和100μg/mL链霉素),在标准环境中生长(温度37℃、CO2浓度为5%的高湿度培养箱)。给药前一天,将处于指数生长期的CHO-WBL细胞按照8×103个细胞/400μL McCoy’s 5A全培养基/孔接种到八孔细胞培养玻片上。
代谢活化系统:体外代谢活化系统(Maron and Ames,1983)包含β-萘黄酮和苯巴比妥诱导的大鼠肝脏微粒体匀浆(简称S9)和一个NADPH生成系统(即NADP二钠加异柠檬酸三钠)。S9从齐氏生物科技有限公司购买,使用前保存在-75℃冰箱里。S9匀浆的制备方法:将β-萘黄酮和苯巴比妥单次腹腔注射雄性Sprague Dawley大鼠,取材制备。
S9代谢活化系统的制备:先将NADP二钠盐和异柠檬酸三钠盐溶解在不含血清培养基中,制成核心溶液,并用0.22μm的滤头过滤除菌。临用前,将S9匀浆融化,将S9代谢活化系统的各组分按照如下表2所示比例混匀。
表2 S9代谢活化系统组分及配比
剂量探索实验:在剂量探索实验中,每个给药处理系列中设立8个给药浓度。受试物每个浓度设1孔细胞。在ICH指导原则S2(R1)中,当不受限于受试物在溶剂/培养基中的溶解度或受试物的细胞毒性时,推荐的最高浓度为1mM或0.5mg/mL,取较低者。然而,若受限于溶解度,测试的最高浓度为在显微镜下培养基中可见少量沉淀的最低浓度。为了确保能够达到在培养基中的溶解度上限,可以测试多达4个含有可见沉淀的浓度。
给药处理:S9代谢活化3小时给药系列中,将每孔中培养基吸掉,参照ICH S2(R1)指导原则,添加含有合适浓度受试物/对照品的不含血清McCoy’s 5A/S9混合物培养基。
非代谢活化3小时给药系列中,将每孔中培养基吸掉,添加含有合适浓度受试物/对照品的McCoy’s 5A全培养基。
将细胞放在标准条件下孵育3小时,3小时后,将各孔中旧培养基吸掉,用McCoy’s5A全培养基洗2次。每孔加入含有细胞松弛素B(培养基中终浓度为约3μg/mL)的McCoy’s5A全培养基,接着培养21小时直至收获。
对于非代谢活化24小时给药系列,处理方式与非代谢活化3小时给药系列类似,不同之处在于细胞将与受试物/对照品在含有细胞松弛素B(培养基中终浓度为约3μg/mL)的全培养基中培养24小时(±30分钟)。
玻片制备:收获时,倒掉八孔玻片中的培养基,用吸水纸吸干,每孔中加入75mMKCl低渗液,然后将细胞连续更换两次固定液(无水甲醇:冰醋酸,3:1v/v)固定5分钟,风干。避光条件下,用吖啶橙染色并风干。
计数细胞毒性:通过低倍镜检查呈现出来的染色情况,评估每张玻片的所有孔的可被分析的可能性(足够数量的细胞)。在荧光显微镜下,每孔分析至少500个细胞,分别计数含有的单核、双核和多核细胞的数目,以计算胞质分裂阻断增殖指数(CBPI)。
用CBPI评估受试物的细胞毒性。CBPI的计算公式如下:
%细胞毒性=100-100{(CBPIT-1)/(CBPIC-1)};
其中,T=受试物处理培养组,C=溶媒对照培养组。
当CBPI为1时,等于100%的细胞毒性。
微核主实验:微核主实验将CHO-WBL细胞暴露于受试物的3-8个浓度下,同时设立与溶剂组相同处理的阳性对照组(环磷酰胺一水合物)和溶媒对照组(二甲基亚砜),每个剂量组均设2孔细胞。在非活化测试系统中,给药时间为3和24小时,在S9活化测试系统中,受试物暴露时间为3小时。受试物测试的上限取决于它在培养基中的溶解度,但总的来说不会超过最大浓度1mM或0.5mg/mL,取较低者。选择微核频率分析的最高剂量时,该受试物剂量组与相应溶媒对照组相比细胞毒性应不超过50%太多。若最高浓度不受限于细胞毒性,为了达到培养基中溶解度上限,可以测试多个含有可见沉淀的剂量,且最高剂量组的培养基中可见少量可识别的沉淀。
选择微核分析的剂量:CHO-WBL细胞微核分析剂量的选择将取决于受试物的细胞毒性。选择用于评估的最高剂量将诱导不超过50%太多的细胞毒性。至少再分析两个更低的剂量组(在中等细胞毒性到非细胞毒性范围内,如适用)。若受试物没有细胞毒性,则选择在给药末期在显微镜下可以观察到沉淀的剂量,或者最大待测浓度(1mM或0.5mg/mL,取较低者)为用于微核分析的最高浓度。
计数微核频率:所有选择作微核分析的玻片均用随机生成的盲码标注,以减少读片的主观性,盲码由不参与读片的人员制作。盲码标记的片子标签中包含以下信息:实验编号、处理系列和随机数字。
每一剂量组分析2000个双核细胞(每孔1000个),以计数含有微核的双核细胞频率。
双核细胞应符合下列标准才可计数:
a.具有完整的细胞膜;b.两个子核大小相等。
微核的判断标准如下:
a.微核具有与主核类似的荧光强度。b.微核应游离于细胞质中。c.微核边缘光滑,直径小于等于主核直径的三分之一。
玻片在签署实验报告前废弃。
数据
数据报告:给药组的细胞毒性根据与对应的溶媒对照相比的细胞毒性来判定并作呈列。微核主实验中每一孔和每一剂量组的微核频率也作呈列。
统计分析:使用Fisher’s确切概率法比较给药组与相应溶媒对照组含有微核的双核细胞发生频率差异的显著性。作多重比较时,P值经过Bonferroni校正。多组数据比较时,用Cochran-Armitage检验来检测剂量效应关系。
当P≤0.05时,可认为差异具有显著性。
实验有效性标准:一个可接受的遗传毒性测试必须满足以下标准:溶媒/阴性对照微核细胞的频率必须与历史阴性对照数据具有可比性。应该至少有三个可被分析的浓度。阳性对照微核细胞的比例应该和平行溶媒/阴性对照组相比有统计学上的显著的升高(p≤0.05)。
实验结果的评判标准:在该实验有效前提下,根据指导原则ICH S2(R1),试验结果判定,需结合不同给药处理条件下(加S9给药3小时,不加S9给药3小时,不加S9给药24小时),不同受试物浓度下,微核率的结果,参照试验结果的评判标准,综合分析判定受试物的体外微核结果为阴性,阳性或可疑阳性,结果以阴性表示为佳。具体标准评估实验结果如下:
阳性:若受试物同时满足以下标准,可认为该受试物为阳性:在一个或多个剂量组中观察到微核细胞频率与平行溶媒对照组相比显著性增加。微核频率的增加具有剂量效应关系。在一个或多个剂量组中观察到微核细胞频率超出实验室阴性历史数据范围。
阴性:若以上三点均不符合,可认为该受试物为阴性。
可疑阳性:若一个受试物仅部分满足以上三点,应科学地判断。浓度相关效应的迹象被认为是有用的,但在评价阳性结果时并不是必要的。将考虑生物相关性,例如浓度范围内和浓度之间的反应一致性,以及(如适用)实验之间的反应一致性,或仅在高或极强细胞毒性浓度下发生的效应。
本发明各化合物对α2-GABAA受体的亲和活性以及对α1、α2-GABAA受体的正向别构调节活性结果见下表3,体外微核测试的结果如表4所示。
需要注意的是,由于本发明所述化合物的优势在于受体较高的选择性而不仅仅在于药物的绝对活性,同时考虑到在不同的检测体系下,化合物的功能活性绝对值会有一定差异,不具有可比性,因此,为了方便比较,本发明实验在同一检测系统下同步检测对照和涉及的化合物,并以阳性化合物WO2014091368A1实施例4(CVL-865)作为参照物,进行归一化处理,即正向别构调节活性=[化合物的功能活性/阳性化合物的功能活性]×100%,具体结果见下表3。
表3化合物对α2-GABAA受体的亲和活性以及对α1、α2-GABAA受体的正向别构调节活性
本发明实施例化合物对比参考化合物CVL-865,选择性更好,在保持适当的α2-GABAA受体亲和力和电生理活性的情况下,使α1-GABAA受体电生理活性小于CVL-865,这样在维持体内药效的同时,有更小的副作用。
表4体外微核测试的结果
由体外微核结果可见,本发明化合物具有更好的遗传毒安全性,有更好的成药性。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。