KR20230002721A - Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물 - Google Patents
Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230002721A KR20230002721A KR1020227039738A KR20227039738A KR20230002721A KR 20230002721 A KR20230002721 A KR 20230002721A KR 1020227039738 A KR1020227039738 A KR 1020227039738A KR 20227039738 A KR20227039738 A KR 20227039738A KR 20230002721 A KR20230002721 A KR 20230002721A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- membered
- compound
- alkyl
- cycloalkyl
- mmol
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
본 발명은 선택적 EGFR 억제제로서 식 (I''')로 표시되는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체 및 본 발명의 화합물을 이용한 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본원 발명은 중국 국가지식재산권국에 제출한 하기와 같은 선출원의 우선권 및 권리를 주장하는 바, 2020년 4월 14일에 제출한 출원번호가 “202010292186.8”이고, 발명 명칭이 “EGFR 억제제로서의 축합 삼환계 화합물”의 발명 특허 출원, 2020년 8월 22일에 제출한 출원번호가 “202010852717.4”이고, 발명 명칭이 “EGFR 억제제로서의 축합 삼환계 화합물”의 발명 특허 출원, 2021년 2월 9일에 제출한 출원번호가 “202110175424.1”이고, 발명 명칭이 “EGFR 억제제로서의 축합 삼환계 화합물”의 발명 특허 출원, 및 2021년 3월 24일에 제출한 출원번호가 “202110312259.X”이고, 발명 명칭이 “EGFR 억제제로서의 축합 삼환계 화합물”의 발명 특허 출원이다. 상기 선출원의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 구체적으로 선택적 EGFR 억제제로서의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체 및 본 발명의 화합물을 이용한 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
폐암(Lung Cancer)은 발병률 및 사망률이 가장 높은 암으로, 인간의 건강과 생명을 심각하게 위협하고 있다. 폐암은 주로 소세포폐암(SCLC) 및 비소세포폐암(NSCLC)으로 나뉘고, 그 중 약 80%가 NSCLC이다.
EGFR, 즉 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)는 포유동물 상피세포, 섬유아세포, 신경아교세포 등 세포 표면에 널리 분포되어 있다. EGFR 신호 전달 경로는 세포의 성장, 증식 및 분화 등 생리학적 과정에서 중요한 작용을 발휘한다. EGFR 돌연변이도 NSCLC 환자에서 가장 흔한 유형의 돌연변이로, 특히 아시아 인구에서 40% ~ 50%를 차지할 수 있다. 따라서 EGFR은 항상 약물 개발 분야에서 가장 인기있는 표적 중 하나이다.
현재, 시판되고 있는 EGFR 억제제는 1세대, 2세대, 3세대로 나뉜다. 1세대는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 이코티닙(icotinib)과 같은 가역적인 표적 약물이다. 2세대는 아파티닙(afatinib) 및 다코미티닙(dacomitinib)과 같은 비가역적인 표적 약물이다. 1세대, 2세대 표적 약물은 치료 효과가 현저하지만, 대부분의 환자는 약물 사용 1 ~ 2년 후 약물 내성이 발생한다. EGFR 억제제 내성 환자 중 50%는 T790M 돌연변이와 관련이 있다. 3세대 EGFR 표적 약물 오시머티닙(osimertinib)은 T790M 돌연변이로 인한 종양 내성을 극복할 수 있고, 더 많은 폐암 환자에게 더 나은 생존 혜탁을 제공할 수 있다. 그러나, 3세대 표적 약물도 필연적으로 내성이 생기는 데, 내성의 주요 원인은 C797S 돌연변이이다. C797S 돌연변이는 시스테인(cysteine) 잔기가 세린(serine)으로 돌연변이되는 것으로 반영되는 데, 이 돌연변이는 EGFR 단백질과 3세대 표적 약물의 결합을 파괴하여 EGFR 단백질의 인산화 및 다운스트림 신호 전달 경로의 활성화를 막지 못한다. 현재, 오시머티닙 내성 후 주로 발생하는 두 가지 시스 삼중 돌연변이 Del19/T790M/C797S 및 L858R/T790M/C797S에 대한 성숙한 치료 수단이 없고 임상적 요구가 임박하며, 본 발명은 이러한 문제를 해결하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 선택적 EGFR 억제제로서의 삼환계 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체 및 암 치료용 약물의 제조에서 상기 화합물의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명은 식 (I''')로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체를 제공한다.
여기서,
R1은 H, 할로겐(halogen), -CN, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 할로알킬(haloalkyl), C1-6 할로알콕시(haloalkoxy), C3-6 시클로알킬(cycloalkyl), 3-6원 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), C3-6 시클로알킬옥시(cycloalkyloxy), 3-6원 헤테로시클로알킬옥시(heterocycloalkyloxy), C2-6 알케닐옥시(alkenyloxy), C2-6 알키닐옥시(alkynyloxy), C1-6 알킬아미노(alkylamino), C1-6 할로알킬아미노(haloalkylamino), C3-6 시클로알킬아미노(cycloalkylamino), 3-6원 헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C2-6 알케닐아미노(alkenylamino) 및 C2-6 알키닐아미노(alkynylamino)로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며; Ra는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬(heteroalkyl) 또는 C1-6 할로알킬이고;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되며;
Z1은 N 또는 CR7로부터 선택되거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴(heterocyclyl) 또는 5-8원 카보시클릴(carbocyclyl)로 고리화되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되며;
고리 B는 존재하지 않거나 또는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴(aryl) 또는 5-6원 헤테로아릴(heteroaryl), 4-8원 헤테로시클로알킬 또는 C4-8 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬(arylalkyl), C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되; R2에 따른 C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 또는 C2-6 알케닐아미노는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)-, -NRbC(O)Rc 또는 RcS(=NRb)(=O)NRd-로부터 선택되며;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되고;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, M은 N 또는 CRa로부터 선택되고; Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이다. 바람직하게는, M은 N 또는 CH로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 카보시클릴 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 일부 해결수단에서, 고리 A는 이중 결합을 포함할 수 있으며; 일부 해결수단에서, 고리 A 상의 1개 또는 2개의 고리 원자는 선택적으로 -C(=O), -N(=O), -S(=O), -S(=O)2로 대체될 수 있고, 고리 A는 또한 선택적으로 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 치환될 수 있되, 상기 Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴(spirocyclyl), 5-13원 스피로헤테로시클릴(spiroheterocyclyl)로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로시클릴 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되며; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 페닐(phenyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl) 또는 트리아지닐(triazinyl)일 수 있다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되; R2에 따른 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬은 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는, R3과 R4는 페닐, C4-7 시클로알킬, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)-, -NRbC(O)Rc로부터 선택되거나; 또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나; 또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
본 발명의 일부 해결수단에서, R8은 H이다.
본 발명은 식 (I'')로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체를 제공한다.
여기서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 및 C2-6 알키닐아미노로부터 선택되며;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되고; Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR7로부터 선택되거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)- 또는 -NRbC(O)Rc로부터 선택되며;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되고;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화된다.
본 발명은 식 (I')로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체를 제공한다.
여기서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 및 C2-6 알키닐아미노로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며; Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc 또는 RbN=S(=O)(Rc)-로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)Rb-를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화된다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체를 제공한다.
여기서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며;
Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되며;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시 및 C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc 또는 RbN=S(=O)(Rc)-로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)Rb-를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시로부터 선택되고;
M은 N 또는 CH로부터 선택되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐이며;
R2는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)rNRcRd, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬로부터 선택되되, 상기 r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 상기 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬은 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐이며;
R5는 -C(=O)NRbRc, -P(=O)RbRc, -P(=S)RbRc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -NRbC(O)Rc로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는, R8은 H로부터 선택되고, R6과 R7은 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R1은 H, 할로겐, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 R1은 H, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 트리클로로메톡시(trichloromethoxy), 2, 2, 2-트리플루오로에톡시(2,2,2-trifluoroethoxy)로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 R1은 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, M은 N 또는 CH로부터 선택되고, 바람직하게는, M은 CH로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸, -CH2CH2N(CH3)CH3, 
, 
으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 R2는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R3, R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 시클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되고; 바람직하게는, R3, R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되며; 바람직하게는, R3은 H로부터 선택되고, R4는 Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R3은 H로부터 선택되고, R4는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R3은 H로부터 선택되고, R4는 Cl, Br, 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R3은 H로부터 선택되고, R4는 Br로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R3, R4는 티오펜 고리(thiophene ring), 피롤 고리(pyrrole ring)로 고리화되되, 상기 티오펜 고리 및 피롤 고리는 선택적으로 C1-4 알킬에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R5는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R5는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택되고;
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R5는 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
바람직하게는, R5는 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 R5는 
로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R5와 R6은 
로 고리화된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R6, R7, R8은 H로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R6, R8은 H로부터 선택되고, R7은 F로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, R6과 R7 또는 R7과 R8은 독립적으로 시클로부탄(cyclobutane), 시클로펜탄(cyclopentane), 테트라히드로피롤 고리(tetrahydropyrrole ring), 테트라히드로푸란 고리(tetrahydrofuran ring), 테트라히드로피란 고리(tetrahydropyran ring), 티오펜 고리, 이미다졸 고리(imidazole ring), 피라졸 고리(pyrazole ring), 피롤 고리, 옥사졸 고리(oxazole ring), 티아졸 고리(thiazole ring), 이속사졸 고리(isoxazole ring), 피페라진 고리(piperazine ring), 이소티아졸 고리(isothiazole ring), 벤젠 고리(benzene ring), 피리딘 고리(pyridine ring), 피페리딘 고리(piperidine ring), 피리미딘 고리(pyrimidine ring), 피리다진 고리(pyridazine ring), 피라진 고리(pyrazine ring)로 고리화되고; 바람직하게는, R6과 R7 또는 R7과 R8은 독립적으로 시클로부탄, 피리딘 고리 또는 피라진 고리로 고리화되며; 보다 바람직하게는, R6과 R7은 독립적으로 피라진 고리로 고리화된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, 구조 단위 
또는 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
으로부터 선택되고, R1, M, R2는 상기에서 정의된 바와 같으며; 상기 Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로헤테로시클릴로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로시클릴 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되고; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
Rx와 N 원자가 직접 연결되는 경우, Rx는 -OH, -NH2 및 할로겐이 아니다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되고; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬-, 3-6원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, 7-11원 스피로헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬-, 3-6원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되고; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬-C1-6 알킬-로부터 선택되며; 바람직하게는, Ry는 H, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 
, 
, FCH2CH2-로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 메틸카르보닐(methylcarbonyl), 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
으로부터 선택되며; 고리 C는 4-8원 헤테로시클로알킬이고, 고리 D는 산소를 포함하는 4-8원 헤테로시클로알킬이며; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; Ry는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐, 
, 
, 
으로부터 선택되며; 고리 C는 4-8원 헤테로시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 메틸카르보닐, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, Rx는 메틸 또는 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, 구조 단위 
또는 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로부터 선택되고, R1, M, Rx, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, 구조 단위 
또는 
는 
으로부터 선택되고, R1, M, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I'), 식 (I)의 화합물에서, 구조 단위 
또는 
는 
로부터 선택되고, R1, M, Rx, Rb, Rc, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 구조 단위 
또는 
는 
로부터 선택되되, M, R1, R2, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
X, Y는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C=C-, -NRx-, -O-, -CR9R10-, -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되고;
X1, X2는 각각 독립적으로 N, NR2로부터 선택되며;
R9, R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx, M는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
X, Y는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -NRx-, -O-, -CR9R10-, -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되고;
X1, X2는 각각 독립적으로 N, NR2로부터 선택되며;
R9, R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx, M는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, Rx, M는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R4, R5, Rx, M는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R4, R5, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R5, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식 (I''')로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 (I'''-A)로부터 선택되되,
R1, M, R3, R4, R5, R8, 고리 A, Z 및 Z1는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식 (I''')로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 (I'''-B)로부터 선택되되,
R1, M, R3, R4, R5, R8, 고리 A, 고리 B, Z 및 Z1는 상기에서 정의된 바와 같고;
Rw, Rz는 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 및 C2-6 알키닐아미노로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체는 하기와 같은 구조를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에세 제공되는 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 조제될 수 있다. 경구, 예를 들어 정제, 캡슐제(지속적 방출 또는 점진적 방출 제제 포함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액(나노현탁액, 미세현탁액, 분무 건조 분산제 포함), 시럽제 및 에멀젼; 설하 투여; 구강 붕해; 비경구, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술(예를 들어 멸균 주사 가능 수용액 또는 비수용액 또는 현탁액으로서); 비점막 투여를 포함하는 비강 투여, 예를 들어 흡입 스프레이; 국소 투여, 예를 들어 크림 또는 연고 형태; 또는 직장내 투여, 예를 들어 좌제 형태 등이다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라 선택된 약학적으로 허용 가능한 벡터와 하께 투여될 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한 벡터”는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에 전달하기 위한 본 기술분야에서 통상적으로 허용 가능한 매질을 의미하고, 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 예를 들어 보조제, 부형제 또는 부형물을 포함하고, 예를 들어 희석제, 방부제, 충진제, 흐름 조절제, 붕괴제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제이다. 약학적으로 허용 가능한 벡터는 당업자의 기술범위 내에서 많은 요인에 따라 조제된다. 이는 조제된 활성제의 유형 및 특성, 상기 제제가 포함되는 조성물을 투여할 객체, 조성물의 예상 투여 경로 및 표적 치료 적응증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 벡터는 수성 매질 및 비수성 매질과 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다. 활성제 외에, 이러한 벡터는 다양한 성분 및 첨가제를 포함하고, 다양한 원인(예를 들어 안정화 활성제, 접착제 등)으로 제제에 포함된 이러한 추가 성분은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일반적인 지침으로서, 지정된 효과를 위해 사용되는 경우 각 활성 성분의 1일 경구 용량은 매일 약 0.001 ~ 5000 mg, 또는 약 1 ~ 500 mg, 또는 약 1 ~ 250 mg, 또는 약 1 ~ 150 mg, 또는 약 0.5 ~ 100 mg, 또는 약 1 ~ 50 mg이고; 일정 속도 주입 동안 가장 바람직한 정맥내 투여량은 약 0.01 ~ 10 mg/kg/min의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물은 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 용량을 1, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여 방법은 공지된 요인에 따라 변경될 수 있는 바, 예를 들어 구체적인 제제의 약력학적 특성 및 이의 투여 모드 및 경로, 수혜자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 병용 치료의 종류, 치료 빈도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간의 기능, 및 원하는 효과이다. 치료 유효량의 화합물, 약학적 조성물 또는 이들의 조합은 객체의 종류, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료되는 병증 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 결정된다. 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 병증 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 암 치료용 약물의 제조에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 응용을 제공한다.
표피 성장 인자 수용체 EGFR(epidermal growth factor receptor)은 포유동물의 상피세포, 섬유아세포, 신경아교세포 등 세포 표면에 널리 분포되어 있다. EGFR 신호 전달 경로는 세포의 성장, 증식 및 분화 등 생리학적 과정에서 중요한 작용을 발휘한다. EGFR 돌연변이도 NSCLC 환자에서 가장 흔한 유형의 돌연변이로, 특히 아시아 인구에서 40% ~ 50%를 차지할 수 있으므로, 일부 해결수단에서 본 발명의 화합물은 EGFR 과발현으로 인한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 암은 림프종, 비호지킨 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병, 위암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관기질종양(GIST), 급성 골수성 백혈병(AML), 담관암, 신장암, 갑상선암, 역형성 대세포림프종, 중피종, 다발성 골수종, 흑색종을 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료 방법을 제공하고, 환자에게 치료 유효량의 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I') 또는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 암은 림프종, 비호지킨 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병, 위암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관기질종양(GIST), 급성 골수성 백혈병(AML), 담관암, 신장암, 갑상선암, 역형성 대세포림프종, 중피종, 다발성 골수종, 흑색종을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 상기 식 (I'''), 식 (I''), 식 (I') 또는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물은 암의 치료에 사용되고, 상기 암은 림프종, 비호지킨 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병, 위암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관기질종양(GIST), 급성 골수성 백혈병(AML), 담관암, 신장암, 갑상선암, 역형성 대세포림프종, 중피종, 다발성 골수종, 흑색종을 포함한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 암은 폐암이다.
본 발명은 또한 식 (V)로 표시되는 중간체 화합물을 제공하고, 상기 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R11은 -NH2 또는 -NO2이고;
구조 단위 
는 상기에서 정의된 바와 같으며;
바람직하게는, 식 (V)로 표시되는 중간체 화합물, 상기 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R1, R2, R11, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 식 (V)로 표시되는 중간체 화합물, 상기 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
R11, Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 EGFR(L858R/T790M/C797S) 키나아제에 대한 억제 작용이 우수하고, 야생형 EGFR 키나아제에 대한 억제 작용이 약하며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 키나아제 활성 및 선택성을 가짐을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR의 삼중 돌연변이 세포주 및 Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR의 삼중 돌연변이 세포주의 세포 증식에 대한 억제 작용이 우수하고; EGFR 야생형 세포주 A431에 대한 억제 작용이 약하며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 세포 활성 및 선택성을 가짐을 나타낸다.
도 1은 체내 약효 연구 실험에서 각 그룹의 동물 종양 성장 그래프(mm3)를 도시한다.
도 2는 체내 약효 연구 실험에서 각 그룹의 동물 체중 그래프(g)를 나타낸다.
도 2는 체내 약효 연구 실험에서 각 그룹의 동물 체중 그래프(g)를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 하기 용어 및 텍스트는 하기와 같은 의미를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 텍스트는 특별히 정의되지 않은 경우 불분명하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 아니 되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 유도체를 의미한다. 이러한 염은 화합물의 합성, 분리, 정제 동안에 제조될 수 있거나, 또는 정제된 화합물의 유리 형태를 단독으로 사용하여 적합한 산 또는 염기와 반응할 수 있다. 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 포함되는 경우, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 반응하여 염기 부가염을 얻을 수 있는 바, 나트륨, 리튬, 칼륨, 살슘, 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반의 양이온, 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온 등을 포함한다. 화합물에 상대적으로 염기성인 관능기가 포함되는 경우, 유기산 또는 무기산과 반응하여 산 부가염을 얻을 수 있다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그의 형태를 더 포함하고, 이는 체내에서 빠르게 전환되어 상기 식의 모 화합물을 얻는 화합물을 나타내며, 체내 또는 체외의 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환되고, 예를 들어 혈액 내의 가수분해 작용에 의한 것이다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있고, 용매화 형태는 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 등가적이고, 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 기하 이성질체 및 입체 이성질체, 예를 들어 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이의 라세미 혼합물과 다른 혼합물로서 존재하고, 이러한 모든 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “거울상 이성질체”는 서로 거울상인 입체 이성질체를 의미한다.
용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자 사이는 비거울상인 입체 이성질체를 의미한다.
용어 “시스-트랜스 이성질체”는 분자 내 이중 결합 또는 고리 탄소 원자의 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없으므로 인한 배열을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선 결합(
) 및 쐐기형 점선 결합(
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직선형 실선 결합(
) 및 직선형 점선 결합(
)으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 입체 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 일반적인 기술을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 특정 화합물의 거울상 이성질체는 비대칭 촉매 기술 또는 키랄 보조 유도체화 기술을 통해 제조될 수 있다. 또는, 키랄 분해 기술을 통해 혼합물에서 단일 입체 배열의 화합물을 얻는다. 또는, 키랄 출발 원료를 사용하여 직접 제조한다. 본 발명의 광학적으로 순수한 화합물의 분리는 통상적으로 분취용 크로마토그래피를 사용하여 완료되고, 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 키랄 화합물의 분리 목적을 달성한다.
용어 “광학적으로 순수한”또는 “거울상 이성질체가 농축된”은 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.5％, 99.6％, 99.7％, 99.8％ 또는 99.9％보다 크거나 같은 것을 의미한다.
화합물의 절대적 입체 배열은 본 기술분야의 일반적인 기술수단을 통해 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법은 원료의 키랄 구조 및 비대칭 합성의 반응 메커니즘을 통해 화합물의 절대적 배열을 확인할 수도 있다. 본문에서 “절대적 배열이 측정되지 않음”으로 표지된 화합물은 통상적으로 키랄 분취용 HPLC 또는 SFC에 의해 라세미체 화합물에서 단일 이성질체로 분해된 다음 특성화 및 테스트된다.
예를 들어, 하기 식은 화합물 117A 및 117B가 화합물 84로부터 분해되고 서로 거울상 이성질체이지만 117A 및 117B의 절대적 입체 배열이 측정되지 않음을 나타낸다.
본 발명은 동위원소 표지 화합물을 더 포함하고, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 각각 예를 들어 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 벡터”는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에 전달하기 위한 본 기술분야에서 통상적으로 허용 가능한 매질을 의미하고, 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 예를 들어 보조제, 부형제 또는 부형물을 포함하고, 예를 들어 희석제, 방부제, 충진제, 흐름 조절제, 붕괴제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제이다. 약학적으로 허용 가능한 벡터는 당업자의 기술범위 내에서 많은 요인에 따라 조제된다. 이는 조제된 활성제의 유형 및 특성, 상기 제제가 포함되는 조성물을 투여할 객체, 조성물의 예상 투여 경로 및 표적 치료 적응증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 벡터는 수성 매질 및 비수성 매질과 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다. 활성제 외에, 이러한 벡터는 다양한 성분 및 첨가제를 포함하고, 다양한 원인(예를 들어 안정화 활성제, 접착제 등)으로 제제에 포함된 이러한 추가 성분은 당업자에게 잘 알려져 있다.
용어 “부형제”는 통상적으로 효과적인 약학적 조성물을 조제하는 데 필요한 벡터, 희석제 및/또는 매질을 의미한다.
용어 “효과적으로 예방 또는 치료량”은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 임의의 의료학적 치료 및/또는 예방에 적합한 합리적인 효과/위험 비율로 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 조성물의 1일 총 용량이 주치의에 의해 신뢰 가능한 의학적 판단 범위 내에서 결정되어야 함을 인식해야 한다. 임의의 구체적인 환자의 경우, 구체적인 치료 유효량 수준은 다양한 요인에 따라 결정되고, 상기 요인은 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 구체적인 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속 시간; 사용되는 구체적인 화합물과 병용 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에 공지된 유사한 요인을 포함한다. 예를 들어, 본 기술분야의 관행은 원하는 치료 효과를 얻는 데 필요한 수준보다 낮은 화합물의 용량으로부터 시작하여 원하는 효과를 얻을 때까지 용량을 점차적으로 증가하는 것이다. 일반적으로, 포유동물, 특히 인간에 대한 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 0.001 ~ 1000 mg/kg 체중/일이고, 예를 들어 약 0.01 ~ 100 mg/kg 체중/일이며, 예를 들어 약 0.01 ~ 10 mg/kg 체중/일이다.
용어 “선택적으로 치환된”은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고, 달리 명시되지 않는 한 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현 가능한 기초상에서 임의적일 수 있으며, 예를 들어 용어 “선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환될 수 있음”은 하나 이상의 R2에 의해 치환될 수 있거나 R2에 의해 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
임의의 변수(예를 들어, R2)가 화합물의 구성 또는 구조에서 한 번 이상 나타나는 경우, 각 경우에 이의 정의는 독립적인 것이다. 예를 들어 하나의 그룹이 0 ~ 2개의 R2에 의해 치환되면, 상기 그룹은 선택적으로 2개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 독립적인 옵션이 있다.
-O(CH2)nCH3, n=0과 같이 연결 그룹의 개수가 0인 경우, 상기 연결 그룹이 단일 결합, 즉 -OCH3임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리 상의 2개의 원자에 가교될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위 
은 치환기 R1이 벤젠 고리 상의 어느 하나의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다.
나열된 치환기에서 어느 하나의 원자를 통해 화학 구조식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는지를 지정하지 않은 경우, 이러한 치환기는 이의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 피라졸 고리는 피라졸 고리 상의 어느 하나의 탄소 원자가 치환된 그룹에 연결됨을 의미하고; 구조에 
또는 
이 나타나는 경우, 상기 원자가 결합 원자임을 나타내며, 예를 들어 
및 
은 모두 모르폴린 고리(morpholine ring) 상의 N 원자가 결합 원자임을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “고리”는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일 고리 및 다중 고리를 의미하고, “다중 고리”는 이중 고리, 스피로 고리, 접합 고리 또는 브리지 고리를 포함한다. 대표적인 “고리”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl), 시클로알키닐(cycloalkynyl), 헤테로시클로알키닐(heterocycloalkynyl), 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한다. 용어 “헤테로”는 치환 또는 비치환된 헤테로 원자 및 헤테로 원자의 산화 형태를 나타내고, 상기 헤테로 원자는 일반적으로 N, O, S로부터 선택되며, 산화 형태는 일반적으로 NO, SO, S(O)2를 포함하고, 질소 원자는 치환될 수 있으며, 즉 NR(R은 H 또는 본문에서 정의된 다른 치환기)이고; 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들어 “3-6원 헤테로시클로알킬”은 3 ~ 6개의 원자가 둘러싸여 배열된 고리를 의미하고, 각 고리는 선택적으로 1 ~ 3개의 헤테로 원자, 즉 N, O, S, NO, SO, S(O)2 또는 NR을 포함하며, 각 고리는 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되고, R은 본문에서 정의된 그룹이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “탄소 고리” 또는 “카보시클릴”은 탄소 원자로 구성된 안정적인 고리형 구조를 의미하고, 이들은 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리일 수 있으며, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)일 수 있다. 여기서, 상기 임의의 탄소 고리는 하나 이상의 방향족 고리 및 방향족 헤테로 고리 상에 축합되어 이중 고리, 삼중 고리 등 다중 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 구조 단위
또는
에서, 고리 A는 5-8원 카보시클릴일 수 있고, 이의 구현예는
, 
, 
, 
, 
, 
를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, R1, R2, Rx, M은 본문에서 정의된 그룹이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “헤테로 고리” 또는 “헤테로시클릴”은 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 그룹을 포함하는 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)일 수 있으며, 이들은 탄소 원자 및 독립적으로 N, O, S, NO, SO, S(O)2 또는 NR로부터 선택되는 1, 2, 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로 고리는 하나 이상의 방향족 고리 및 방향족 헤테로 고리 상에 축합되어 이중 고리, 삼중 고리 등 다중 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 구조 단위
또는
에서, 고리 A는 5-8원 헤테로시클릴일 수 있고, 이의 구현예는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는
를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, R1, R2, Rx, M은 본문에서 정의된 그룹이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “아릴”은 단일 고리 또는 함께 축합된 다중 고리일 수 있는 불포화, 일반적으로 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 C5-10 아릴이고, 보다 바람직하게는 C5-8 아릴이며, 가장 바람직하게는 C5-6 아릴이고; 아릴의 구현예는 페닐, 나프틸(naphthyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로 원자(N, O, S, NO, SO, S(O)2 또는 NR)를 포함하는 안정적인 단일 고리 또는 다중 고리 방향족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는 5원 또는 6원 단일 고리 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 구현예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “알킬”은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소기를 나타내는 데 사용된다. 바람직하게는 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬이며, 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “헤테로알킬”은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환된 알킬을 의미하고, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차화되며, “알콕시”, “알킬아미노” 및 “알킬티오” 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고; “헤테로알킬”의 구현예는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -N(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “알케닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 바람직하게는 C2-8 알케닐이고, 알케닐의 구현예는 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 펜테닐(pentenyl) 및 헥세닐(hexenyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “알키닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 바람직하게는 C2-8 알키닐이고, 알키닐의 구현예는 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl), 펜티닐(pentynyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “할로알킬”은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 바람직하게는 C1-6 할로알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3 할로알킬이며, 할로알킬의 구현예는 모노플루오로메틸(monofluoromethyl), 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸(tribromomethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2 트리클로로에틸(2,2,2 trichloroethyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “알콕시”는 산소 브리지를 통해 연결된 알킬을 의미하고, 즉 히드록실(hydroxyl)의 수소 원자가 알킬에 의해 치환된 그룹이다. 바람직하게는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시이다. 알콕시의 구현예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), n-펜틸옥시(n-pentyloxy), 네오펜틸옥시(neopentyloxy), n-헥실옥시(n-hexyloxy)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시클로알킬옥시”는 산소 브리지를 통해 연결된 시클로알킬을 의미하고, 즉 히드록실의 수소 원자가 시클로알킬에 의해 치환된 그룹이다. 시클로알킬옥시는 바람직하게는 3-7원, 4-7원, 또는 5-7원 고리 알콕시이다. 시클로알킬옥시의 구현예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “할로알콕시”는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시를 의미한다. 할로알콕시의 구현예는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시(2,2,2-trichloroethoxy)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “시클로알킬”은 포화 단일 고리 또는 다중 고리 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬은 바람직하게는 3-8원 모노시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3-6원 모노시클로알킬이며, 이러한 모노시클로알킬의 구현예는 시클로프로필, 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “헤테로시클로알킬”은 고리에 일정한 개수의 헤테로 원자를 포함하는 모노헤테로시클로알킬 및 폴리헤테로시클로알킬을 의미하고, 상기 헤테로 원자는 일반적으로 N, O, S, NO, SO, S(O)2 및 NR로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 3-8원 모노헤테로시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3-6원 모노헤테로시클로알킬이며, 이러한 모노헤테로시클로알킬의 구현예는 에폭시 에탄(epoxy ethane), 테트라히드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 1,3-디옥솔란(1,3-dioxolane), 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “스피로시클릴”은 2개의 단일 고리 사이에 하나의 탄소 원자를 공유하는 이중 고리 또는 다중 고리 탄화수소기를 의미한다. 스피로시클릴은 바람직하게는 5-13원 스피로시클릴, 6-12원 스피로시클릴, 또는 7-11원 스피로시클릴이고, 상기 6-12원 스피로시클릴은 스피로 고리 골격 구조가 6 ~ 12개의 원자로 구성된 탄화수소기를 의미하며, 스피로시클릴의 구현예는 스피로[2.2]펜틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.6]운데실, 스피로[5.5]운데실, 스피로[5.6]도데실, 스피로[6.6]트리데실, 스피로[6.7]테트라데실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “스피로헤테로시클릴”은 스피로 고리 골격 구조 중 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환된 스피로시클릴을 의미하고, 상기 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택된다. 스피로헤테로시클릴은 바람직하게는 5-13원 스피로헤테로시클릴, 6-12원 스피로헤테로시클릴, 또는 7-11원 스피로헤테로시클릴이다. 스피로헤테로시클릴의 구현예는 2-옥사-7-아자스피로[5.3]노난-7-일, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,7-디아자스피로[5.3]노난-7-일, 2,7-디옥사스피로[5.3]노닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 1-옥사-4,8-디아자스피로[5.4]데칸-8-일, 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-아자스피로[3.5]데칸-7-일, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-일, 9-옥사-2,6-디아자스피로[4.5]데칸-6-일, 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 4-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “P(=O)Rb를 포함하는 4-7원 고리”는 
구조를 갖는 그룹을 의미하고, n은 0, 1, 2 또는 3이며; Rb는 본문에서 정의된 그룹이고, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리는 각각 
의 구조를 나타내며, n은 0, 1, 2 또는 3이고; Rb는 본문에서 정의된 그룹이다.
특히, 본문에서 모든 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 실시예에서, 표제 화합물의 명명은 Chemdraw를 사용하여 화합물 구조를 통해 전환된 것이다. 화합물 명칭과 화합물 구조가 일치하지 않은 경우, 관련 정보 및 반응 경로를 종합하여 결정을 보조할 수 있고; 다른 방법으로 확인할 수 없는 경우에는 주어진 화합물 구조식을 기준으로 한다.
본 발명의 일부 화합물의 제조 장법은 전술한 유사한 화합물의 제조 방법을 인용한다. 당업자는 이에 인용된 제조 방법을 사용하거나 참조하는 경우 반응물의 투여 비율, 반응 용매 및 반응 온도 등이 상이한 반응물에 따라 적절하게 조정될 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기에서 나열된 구체적인 실시형태, 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 형성된 실시형태 및 당업자에게 잘 알려진 등가적 대체 방법을 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에 사용된 약어 및 이에 대응되는 화학 명칭은 하기와 같다.
본 발명의 화합물 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS)을 통해 결정된다. NMR 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 표시된다. NMR 측정은 Bruker AVANCE III HD 400 또는 Bruker AVANCE III HD 300 핵자기 기기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸술폭시드(DMSO-d 6), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준 물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피-질량 분석 LC-MS 측정은 SHIMADZU LCMS-2020 질량 분석기(이온 소스는 전자분무 이온화임)를 사용한다. HPLC 측정은 SHIMADZU LC-20 AP XR 및 SPD-M20A 고압 액체 크로마토그래피를 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Xinnuo Chemical GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, TLC에 사용되는 사양은 0.15 mm ~ 0.20 mm이며, 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yucheng Chemical 200 ~ 300 메쉬 실리카겔을 벡터로 사용한다.
본 발명의 실시예의 출발 원료는 공지되어 있고 시중에서 구입할 수 있거나, 본 기술분야에 공지된 방법을 사용하거나 그에 따라 합성할 수 있다.
실시예 1:
중간체 1A의 제조
화합물 1A-1:
0℃의 조건에서, 3-플루오로-4-브로모아니솔(20 g, 98 mmol)을 진한 황산(80 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 질산칼륨(9.86 g, 98 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 얼음물(500 g)에 천천히 부어 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(200 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)하여 11.2 g의 화합물 1A-1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
중간체 1A:
질소 분위기 하에 실온에서, 화합물 1A-1(3 g, 12 mmol)을 1, 4-디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 비스피나콜라토디보론(3.3 g, 13 mmol), 아세트산칼륨(2.4 g, 24 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(0.88 g, 1.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)하여 1.5 g의 화합물 1A를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
중간체 1B의 제조
화합물 1B-1:
6-아미노퀴녹살린(59 g, 406.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(600 mL)에 용해시키고, 실온에서 요오도숙신이미드(100.6 g, 447.1 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(3000 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(1000 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(500 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)하여 50 g의 화합물 1B-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 272.0 [M + H]+.
화합물 1B-2:
질소 조건하에 실온에서, 화합물 1B-1(40 g, 147.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(400 mL)에 용해시켰다. 그 다음 상기 반응에 디메틸포스핀 옥시드(17.3 g, 221.4 mmol), 아세트산팔라듐(3.3 g, 14.7 mmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(12.8 g, 22.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(38.1 g, 295.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 120℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 필터 케이크를 에탄올(100 mL×3회)로 세척한 다음; 여액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 30 g의 화합물 1B-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 222.0 [M + H]+.
중간체 1B:
질소 보호하에 실온에서, 화합물 1B-2(5 g, 22.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃에서 상기 반응액에 수소화나트륨(60％, 1.99 g, 49.8 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하며; 0℃에서 상기 반응액에 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘(6.18 g, 27.1 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(600 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(500 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 3 g의 화합물 1B를 얻었다.
중간체 1C의 제조
화합물 1C-1:
트리에틸 포스포노아세테이트(61.1 g, 273 mmol)를 테트라히드로푸란(120 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 질소 분위기하에 0℃의 조건에서 반응액에 수소화나트륨(60％, 10.9 g, 273 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액에 1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드(20 g, 182 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1.5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 첨하가여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(300 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 33 g의 화합물 1C-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 181.2 [M + H]+.
화합물 1C-2:
화합물 1C-1(33 g, 183.1 mmol)을 에탄올(500 mL)에 용해시켰다. 반응액에 습윤 팔라듐 탄소(10％, 6.6 g)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 세척하며, 얻은 여액을 감압하에 농축하여 33 g의 화합물 1C-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 183.1 [M + H]+.
화합물 1C-3:
화합물 1C-2(32 g, 175.6 mmol)를 에탄올(320 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 수산화나트륨(1 N, 352 mL)을 첨가하였다. 반응 시스템을 70℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 에탄올을 제거하였다. 묽은 염산(1 N)으로 수상의 pH를 3으로 조절한 후 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하여 25 g의 화합물 1C-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 155.1 [M + H]+.
질소 분위기하에, 화합물 1C-3(5 g, 32.4 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(DPPA로 약칭, 9.8 g, 35.7 mmol)를 tert-부탄올(80 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 트리에틸아민(13.1 g, 129.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(21.2 g, 97.3 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 시스템을 80℃로 온도를 올리고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 5.8 g의 화합물 1C-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 226.1 [M + H]+.
화합물 1C-5:
질소 분위기하에 0℃에서, 화합물 1C-4(500 mg, 2.22 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 수소화나트륨(60％, 69 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 상기 반응액에 요오도메탄(329 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=15/1)하여 450 mg의 화합물 1C-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 240.1 [M + H]+.
화합물 1C-6:
화합물 1C-5(400 mg, 1.7 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 N-요오도숙신이미드(451 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 600 mg의 화합물 1C-6을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 366.0 [M + H]+.
화합물 1C-7:
질소 분위기하에, 화합물 1C-6(664 mg, 1.8 mmol) 및 1A(450 mg, 1.5 mmol)를 디옥산(6 mL) 및 물(1.2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(124 mg, 0.15 mmol) 및 탄산나트륨(321 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수( 30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)하여 440 mg의 화합물 1C-7을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 409.2 [M + H]+.
화합물 1C-8:
화합물 1C-7(430 mg, 1.1 mmol)을 염산의 디옥산 용액(4 M, 4 mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하여 400 mg의 화합물 1C-8을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 309.2 [M + H]+.
화합물 1C-9:
화합물 1C-8(100 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(120 mg, 0.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 역상 C18 컬럼으로 직접 정제하였다. 정제 조건은 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 30분 이내, 아세토니트릴 40％에서 80％로 증가; 검출 파장 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 50 mg의 화합물 1C-9를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 289.2 [M + H]+.
중간체 1C:
화합물 1C-9(50 mg, 0.17 mmol)을 에탄올(1 mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 철 분말(48 mg, 0.9 mmol) 및 염화암모늄(14 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 반응 시스템을 80℃로 가열하여 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 필터 케이크를 에탄올(10 mL×5회)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 50 mg의 중간체 화합물 1C를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 259.2 [M + H]+.
화합물 1의 제조
화합물 1C(40 mg, 0.16 mmol) 및 1B(64 mg, 0.16 mmol)를 N-메틸피롤리돈(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 메탄술폰산(45 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 역상 C18 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건은 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1% 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 20분 이내, 아세토니트릴 10％에서 50％로 증가; 검출 파장 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 20 mg의 화합물 1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76-8.67 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 2.17 (d, J=14.4 Hz, 6H).
실시예 2:
화합물 2A:
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(2 g, 8.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(3.64 g, 26.3 mmol) 및 2-(디메틸포스피노옥시)아닐린(1.48 g, 8.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 60℃로 가열하고 12시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(150 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 2.96 g의 화합물 2A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 360.0, 362.0 [M+H]+.
화합물 2:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 2A(100 mg, 0.28 mmol)로 대체하여, 13 mg의 화합물 2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 582.3, 584.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 5H), 1.75 (d, J=13.6 Hz, 6H).
실시예 3:
중간체 3A의 제조
화합물 3A-1:
메틸아민의 테트라히드로푸란(2 M, 106.7 mL, 213.4 mmol) 용액 및 트리에틸아민(10.8 g, 106.7 mmol)을 디클로로메탄(80 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서, 반응액에 시클로프로필술포닐 클로라이드(10 g, 71.1 mmol)를 적가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 24시간 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 탄산세슘(31.1 g, 95.4 mmol) 및 o-플루오로니트로벤젠(15.5 g, 95.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 14 g의 화합물 3A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 257.0 [M + H]+.
화합물 3A-2:
화합물 3A-1(14 g, 55 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 습윤 팔라듐 탄소(10％, 600 mg)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소(1 atm)로 3회 교체한 다음, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 세척하며, 얻은 여액을 감압하에 농축하여 12 g의 화합물 3A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 227.1 [M + H]+.
중간체 3A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 3A-2(12 g, 53 mmol)로 대체하여, 9 g의 화합물 3A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 416.9, 418.9 [M + H]+.
화합물 3의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 3A(80 mg, 0.3 mmol)로 대체하여, 96 mg의 화합물 3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 638.9, 640.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30-8.13 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.04-3.01 (m, 5H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 2H).
실시예 4:
중간체 4A의 제조
화합물 4A-1:
N-메틸 메탄술폰아미드(34.8 g, 319 mmol) 및 o-플루오로니트로벤젠(30 g, 212.6 mmol)을 아세토니트릴(400 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 탄산세슘(138.6 g, 425 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 (300 mL)물을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출(300 mL×3회)하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(150 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)하여 30 g의 화합물 4A-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
화합물 4A-2:
실시예 3의 3A-1로부터 3A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 4A-1(15 g, 65 mmol)로 대체하여, 12 g의 화합물 4A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 201.0 [M + H]+.
중간체 4A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 4A-2(5 g, 25 mmol)로 대체하여, 3 g의 중간체 화합물 4A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 390.9, 392.9 [M + H]+.
화합물 4의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 4A(152 mg, 0.4 mmol)로 대체하여, 25 mg의 화합물 4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 613.1, 615.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.25 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 5H).
실시예 5:
중간체 5A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(5.53 g, 34 mmol)로 대체하여, 4.2 g의 화합물 5A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 348.3, 350.3 [M + H]+.
화합물 5:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 5A(80 mg, 0.23 mmol)로 대체하여, 53 mg의 화합물 5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 570.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 9.15 (dd, J=9.6, 4.4 Hz, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 6:
중간체 6A의 제조
화합물 6A-1:
실시예 1의 1C-5로부터 1C-6의 제조 방법에 따라, 원료를 1C-4(3.5 g, 15.5 mmol)로 대체하여, 3.57 g의 화합물 6A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 352.0 [M + H]+.
화합물 6A-2:
실시예 1의 1C-6로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-1(3.4 g, 9.7 mmol)로 대체하여, 2.8 g의 화합물 6A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.3 [M + H]+.
화합물 6A-3:
실시예 1의 1C-8로부터 1C-9의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-2(2.7 g, 6.8 mmol)로 대체하여, 1.2 g의 화합물 6A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 375.2 [M + H]+.
화합물 6A-4:
실시예 1의 1C-7로부터 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-3(1.2 g, 3.3 mmol)으로 대체하여, 0.84 g의 화합물 6A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 275.0 [M + H]+.
화합물 6A-5:
화합물 6A-4(300 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘(1.07 g, 3.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 요오도이소프로판(1.86 g, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 75mg의 화합물 6A-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 317.2 [M + H]+.
중간체 6A:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-5(75 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 48 mg의 중간체 화합물 6A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 287.2 [M + H]+.
화합물 6의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(48 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 19 mg의 화합물 6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 662.3, 664.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 7:
중간체 7A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(578 mg, 3.55 mmol) 및 2-(디메틸포스포노)아닐린(300 mg, 2.96 mmol)으로 대체하여, 300 mg의 화합물 7A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 296.1, 298.1 [M + H]+.
화합물 7:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 7A(80 mg, 0.27 mmol)로 대체하여, 111 mg의 화합물 7의 포름산염을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 518.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 8:
중간체 8A의 제조
화합물 8A-1:
실시예 1의 1C-1의 제조 방법에 따라, 원료를 1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드(10 g, 90.8 mmol)로 대체하여, 16 g의 화합물 8A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 181.2 [M + H]+.
화합물 8A-2:
실시예 1의 1C-1로부터 1C-2의 제조 방법에 따라, 원료를 8A-1(16.8 g, 93.2 mmol)로 대체하여, 16 g의 화합물 8A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 183.1 [M + H]+.
화합물 8A-3:
화합물 8A-2(3 g, 16.5 mmol)를 헥사플루오로이소프로판올(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 N-요오도숙신이미드(7.4 g, 32.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 물(100 mL)에 용해시키고, 혼합액을 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하며, 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(150 mL×3회)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=40/1)하여 4.5 g의 화합물 8A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 309.1 [M + H]+.
화합물 8A-4:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 8A-3(750 mg, 2.4 mmol)으로 대체하여, 470 mg의 화합물 8A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 352.2 [M + H]+.
화합물 8A-5:
화합물 8A-4(380 mg, 1.1 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 수산화리튬(130 mg, 5.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 1 N의 염산으로 pH를 2로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하여 330 mg의 화합물 8A-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 324.1 [M + H]+.
화합물 8A-6:
실시예 1의 1C-3으로부터 1C-4의 제조 방법에 따라, 원료를 8A-5(350 mg, 1.1 mmol)로 대체하여, 260 mg의 화합물 8A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.1 [M + H]+.
화합물 8A-7:
화합물 8A-6(260 mg, 0.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화나트륨(60％, 40 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 230 mg의 화합물 8A-7을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 375.2 [M + H]+.
화합물 8A-8:
실시예 1의 1C-7로부터 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 8A-7(240 mg, 0.64 mmol)로 대체하여, 160 mg의 화합물 8A-8을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]+.
화합물 8A-9:
화합물 8A-8(240 mg, 0.88 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화나트륨(60％, 350 mg, 8.75 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하며, 반응액에 요오도메탄(1.2 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 140 mg의 화합물 8A-9를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]+.
중간체 8A:
화합물 8A-9(70 mg, 0.24 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 이산화백금(20 mg)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL×3회)로 세척하며, 얻은 여액을 감압하에 농축하여 60 mg의 화합물 8A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 259.1 [M + H]+.
화합물 8의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 8A(70 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 37 mg의 화합물 8을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 8.83-8.79 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 9:
중간체 9A의 제조
화합물 9A-1:
실시예 1의 1A-1로부터 1A의 제조 방법에 따라, 원료를 2-브로모-5-메톡시벤조에이트(10 g, 40.8 mmol)로 대체하여, 10 g의 화합물 9A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 293.1 [M + H]+.
화합물 9A-2:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 9A-1(10 g, 34.2 mmol) 및 4-브로모-1-메틸-피라졸-5-카브알데히드(6.47 g, 34.2 mmol)로 대체하여, 4.7 g의 화합물 9A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]+.
화합물 9A-3:
0℃의 조건에서, 화합물 9A-2(2.4 g, 8.75 mmol)를 진한 황산(25 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 질산칼륨(973 mg, 9.63 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 얼음물(100 g)에 천천히 부어 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회) 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)하여 650 mg의 화합물 9A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 320.1 [M + H]+.
화합물 9A-4:
화합물 9A-3(1.4 g, 4.4 mmol) 및 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(2 M, 8.77 mL, 17.54 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 빙초산(276 mg, 4.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(332 mg, 8.77 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 540 mg의 화합물 9A-4를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 303.1 [M + H]+.
중간체 9A:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 방법에 따라, 원료를 9A-4(100 mg, 0.33 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 9A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 273.1 [M + H]+.
화합물 9의 제조
화합물 9:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 9A(60 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 25 mg의 화합물 9를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 648.1, 650.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.65 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 10:
중간체 10A의 제조
화합물 10A-1:
실시예 1의 1C-7로부터 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-2(300 mg, 0.76 mmol)로 대체하여, 260 mg의 화합물 10A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 295.2 [M + H]+.
화합물 10A-2:
화합물 10A-1(370 mg, 1.12 mmol) 및 1-메틸-3-아제티디논(95 mg, 1.12 mmol)을 디클로로메탄(7 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 트리에틸아민(453 mg, 4.48 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로판올레이트(636 mg, 2.24 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(85 mg, 2.24 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 역상 C18 컬럼으로 정제하고, 조건은 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상, 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속, 35 mL/min; 구배, 20분 이내, 아세토니트릴 5%에서 40%로 증가; 검출 파장 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 70 mg의 화합물 10A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 364.2 [M + H]+.
화합물 10A-3:
실시예 1의 1C-8로부터 1C-9의 제조 방법에 따라, 원료를 10A-2(70 mg, 0.19 mmol)로 대체하여, 50 mg의 화합물 10A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 344.1 [M + H]+.
중간체 10A:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 10A-3(50 mg, 0.15mmol)으로 대체하여, 50 mg의 화합물 10A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 314.2 [M + H]+.
화합물 10의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 10A(50 mg, 0.12 mmol)로 대체하여, 8 mg의 화합물 10을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 689.3, 691.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 11:
중간체 11A의 제조
화합물 11A-1:
질소 분위기하에, 화합물 9A-4(100 mg, 0.33 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 보란-디메틸 설파이드 용액(251 mg, 3.31 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 60℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반한 다음, 0℃로 냉각시키며, 백색 고체가 석출된 후 여과하고 건조시켜, 60 mg의 화합물 11A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]+.
중간체 11A:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 11A-1(125 mg, 0.43 mmol)로 대체하여, 100 mg의 화합물 11A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 259.1 [M + H]+.
화합물 11의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 11A(90 mg, 0.35 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 11을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 12:
중간체 12A의 제조
화합물 12A-1:
실시예 8의 8A-8로부터 8A-9의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-4(150 mg, 0.55 mmol) 및 브로모메틸시클로프로판(736 mg, 5.45 mmol)로 대체하여, 160 mg의 화합물 12A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 329.2 [M + H]+.
중간체 12A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 12A-1(80 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 70 mg의 화합물 12A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 299.1 [M + H]+
화합물 12의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 12A(70 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 30 mg의 화합물 12를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 674.3, 676.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.30-0.27 (m, 2H).
실시예 13:
중간체 13A의 제조
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4,5-트리클로로피리미딘(5.37 g, 29.3 mmol)로 대체하여, 4.5 g의 화합물 13A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 367.9, 369.9 [M + H]+.
화합물 13의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 13A(100 mg, 0.27 mmol)로 대체하여, 73 mg의 화합물 13을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 590.3, 592.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 14:
화합물 14의 제조
화합물 14A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 2, 4, 5-트리클로로피리미딘(13 g, 71 mmol) 및 2-(디메틸포스포노)아닐린(10 g, 59 mmol)으로 대체하여, 14.4 g의 화합물 14A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 316.0, 318.0 [M + H]+.
화합물 14:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 14A(80 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 14를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 538.3, 540.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
실시예 15:
중간체 15A의 제조
화합물 15A-1:
화합물 6A-4(100 mg, 0.37 mmol)를 아세트산 무수물(1.5 mL)에 용해시켰다. 반응액을 140℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 90 mg의 화합물 15A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 317.2 [M + H]+.
중간체 15A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 15A-1(80 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 66 mg의 화합물 15A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]+.
화합물 15의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 15A(50 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 17 mg의 화합물 15를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 662.2, 664.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.62 (s, 1H), 8.86 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.73 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85 (dd, J=13.2, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 6H), 1.99 (s, 3H).
실시예 16:
중간체 16A의 제조
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-4(100 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 70 mg의 화합물 16A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 245.2 [M + H]+.
화합물 16의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 16A(60 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 13 mg의 화합물 16을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 620.2, 622.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 17:
화합물 17의 제조
화합물 17A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2 g, 11.98 mmol) 및 2-(디메틸포스포노)아닐린(2.03 g, 11.98 mmol)으로 대체하여, 1.9 g의 화합물 17A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 300.0, 302.0 [M + H]+.
화합물 17:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 17A(60 mg, 0.2 mmol)로 대체하여, 21 mg의 화합물 17을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 522.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.20 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.86 (m, 6H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -164.46.
실시예 18:
중간체 18A의 제조
화합물 18A-1
질소 분위기하에 0℃의 조건에서 화합물 1C-9(100 mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 삼브롬화붕소(174 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(10 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 50 mg의 화합물 18A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]+.
화합물 18A-2:
화합물 18A-1(75 mg, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨(113 mg, 0.82 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 0℃의 조건에서, 반응액에 요오도이소프로판(139 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 60℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 70 mg의 화합물 18A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 317.1 [M + H]+.
중간체 18A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 18A-2(70 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 55 mg의 화합물 18A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]+
화합물 18의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 18A(50 mg, 0.18 mmol) 및 7A(52 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 18을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 546.0 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.7 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 19:
중간체 19A의 제조
화합물 19A-1:
실시예 8의 8A-8로부터 8A-9의 제조 방법에 따라, 원료를 6A-4(200 mg, 0.73 mmol) 및 요오도에탄(341 mg, 2.19 mmol)으로 대체하여, 150 mg의 화합물 19A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 303.2 [M + H]+.
중간체 19A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 19A-1(150 mg, 0.5 mmol)로 대체하여, 100 mg의 화합물 19A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 273.1 [M + H]+.
화합물 19의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 19A(60 mg, 0.22 mmol) 및 7A(65 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 33 mg의 화합물 19를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 532.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 20:
화합물 20의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 19A(60 mg, 0.22 mmol) 및 2A(79 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 33 mg의 화합물 20을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 596.2, 598.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.01-2.97 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 21:
중간체 21A의 제조
화합물 21A-1:
4-브로모-3-니트로-1, 2-페닐렌디아민(10 g, 43 mmol) 및 글리옥살 수용액(40％, 15.01 g, 103 mmol)을 물(400 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 석출된 고체를 여과한 다음, 물(20 mL×3회)로 세척하고 건조시켜, 13.4 g의 조생성물인 화합물 21A-1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.4 Hz, 2H).
화합물 21A-2:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 21A-1(11 g, 43.3 mmol)로 대체하여, 5.3 g의 화합물 21A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 223.8, 225.8 [M + H]+.
화합물 21A-3:
질소 조건하에, 화합물 21A-2(3.7 g, 17 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 수소화나트륨(60％, 2.6 g, 66 mmol)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반하며, 반응액에 시클로프로판술포닐 클로라이드(7 g, 50 mmol)를 적가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 1.5 g의 화합물 21A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 431.8, 433.8 [M + H]+.
화합물 21A-4:
화합물 21A-3(2.2 g, 5.1 mmol)을 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 반응액에 수산화나트륨(8.1 g, 102 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 감압하에 농축한 다음 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 진한 염산으로 pH를 6으로 조절하였다. 혼합액을 클로로포름/이소프로판올(3/1, 80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 0.94 g의 화합물 21A-4를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 327.9, 329.9 [M + H]+.
화합물 21A-5:
화합물 21A-4(930 mg, 2.8 mmol) 및 무수 탄산칼륨(789 mg, 5.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 요오도메탄(603 mg, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 930 mg의 화합물 21A-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 341.9, 343.9 [M + H]+.
화합물 21A-6:
질소 조건하에, 화합물 21A-5(950 mg, 2.8 mmol), tert-부틸 카바메이트(488 mg, 4.2 mmol), 탄산세슘(1.8 g, 5.6 mmol), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(235 mg, 0.28 mmol) 및 2-디시클로헥실인-2,4,6-트리이소프로필비페닐(132 mg, 0.28 mmol)을 1, 4-디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 810 mg의 화합물 21A-6을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 379.0 [M + H]+.
화합물 21A-7:
화합물 21A-6(810 mg, 2.1 mmol)을 염화수소의 에틸 아세테이트 용액(4 M, 10 mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하였다. 혼합액를 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 660 mg의 조생성물인 화합물 21A-7을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 279.2 [M + H]+.
중간체 21A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 21A-7(620 mg, 2.2 mmol)로 대체하여, 700 mg의 화합물 21A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 468.9, 470.9 [M + H]+.
화합물 21의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 21A(110 mg, 0.23 mmol)로 대체하여, 29 mg의 화합물 21을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 691.3, 693.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.23-7.93 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 1H).
실시예 22:
화합물 22의 제조
화합물 2(70 mg, 0.12 mmol)를 메탄올(6 mL)에 용해시켰다. 반응액에 팔라듐 탄소(10％, 25 mg)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 팔라듐 탄소를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하며, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 27 mg의 화합물 22를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 504.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 23:
중간체 23A의 제조
화합물 23A-1:
질소 조건하에, 화합물 6A-4(100 mg, 0.36 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화나트륨(60％, 22 mg, 0,5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반한 다음, 반응액에 시아노겐 브로마이드(386 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 역상 C18 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건은 크로마토그래피 컬럼: 40 g C18 역상 컬럼; 이동상: 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속: 35 mL/min; 구배: 20분 이내, 아세토니트릴 10%에서 80%로 증가; 검출 파장: 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 65 mg의 화합물 23A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 300.2 [M + H]+.
중간체 23A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 23A-1(55 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 50 mg의 화합물 23A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 270.2 [M + H]+.
화합물 23의 제조:
질소 조건하에, 화합물 23A(50 mg, 0.18 mmol), 7A(38 mg, 0.13 mmol), 탄산세슘(121 mg, 0.37 mmol), 트리스(디벤질리덴인데논아세톤)디팔라듐(0)(17 mg, 0.019 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(11 mg, 0.019 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 17 mg의 화합물 23을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 529.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.23 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
실시예 24:
중간체 24A의 제조
실시예 1의 중간체 1A-1로부터 1A의 제조 방법에 따라, 원료를 4-브로모-2-니트로아니솔(20 g, 86.16 mmol)로 대체하여, 19.7 g의 화합물 24A를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 24B의 제조
화합물 24B-1:
화합물 1C-2(6 g, 32.9 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 N-브로모숙신이미드(8.8 g, 49.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 물(100 mL)에 부어 퀀칭하였다. 혼합액을 디클로로메탄(100 mL×3회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/1)하여8.5 g의 화합물 24B-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 261.1, 263.1 [M + H]+.
화합물 24B-2:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 24B-1(2 g, 7.6 mmol) 및 24A(2.57 g, 9.2 mmol)로 대체하여, 2 g의 화합물 24B-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 334.1 [M + H]+.
화합물 24B-3:
화합물 24B-2(2 g, 6.0 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 수산화나트륨(2 N, 9 mL) 수용액을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고 1 N의 염산 수용액으로 pH를 2로 조절하였다. 고체가 석출된 후 여과하고 건조시켜, 1.5 g의 화합물 24B-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 306.2 [M + H]+.
화합물 24B-4:
화합물 24B-3(1.1 g, 3.6 mmol)을 에탄올(25 mL) 및 테트라히드로푸란(25 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 이산화백금(221 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(30 mL×3회)으로 세척하며, 얻은 여액을 감압하에 농축하여, 0.95 g의 화합물 24B-4를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 276.2 [M + H]+.
중간체 24B:
화합물 24B-4(1 g, 3.6 mmol)를 폴리인산(15 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 48시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 얼음물(80 g)에 부었다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.65 g의 화합물 24B를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 258.2 [M + H]+.
화합물 24의 제조
화합물 24C:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 24B(250 mg, 0.97 mmol)로 대체하여, 200 mg의 화합물 24C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 633.3, 635.2 [M + H]+.
화합물 24:
화합물 24C(100 mg, 0.16 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화붕소나트륨(12 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 60 mg의 화합물 24를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 634.9, 636.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.68 (s, 1H), 8.87 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 25:
화합물 25의 제조
화합물 25A:
질소 조건하에, 화합물 2(120 mg, 0.21 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르(63 mg, 0.41 mmol), 아세트산팔라듐(5 mg, 0.02 mmol), 2-디시클로헥실포스핀-2', 6'-디메톡시비페닐(13 mg, 0.03 mmol) 및 인산칼륨(131 mg, 0.62 mmol)을 1, 4-디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 시스템을 85℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 70 mg의 화합물 25A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 530.3 [M + H]+.
화합물 25:
화합물 25A(70 mg, 0.13 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. 반응액에 습윤 팔라듐 탄소(10％, 50 mg)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(5 mL×3회)로 세척하며, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 53 mg의 화합물 25를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 532.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 5H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 26:
화합물 26의 제조
화합물 26A:
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(2 g, 9.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(1.5 g, 11.1 mmol) 및 2-(디메틸포스피노옥시)아닐린(1.6 g, 9.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 80℃로 가열하고 12시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(150 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.35 g의 화합물 26A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 350.1, 352.1 [M + H]+.
화합물 26:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 26A(108 mg, 0.31 mmol)로 대체하여, 41 mg의 화합물 26을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 572.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.17-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -60.82.
실시예 27:
화합물 27의 제조
화합물 6A(80 mg, 0.28 mmol) 및 2A(101 mg, 0.28 mmol)를 N-메틸피롤리돈(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 메탄술폰산(81 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 95℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 역상 C18 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건은 크로마토그래피 컬럼80 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 50 mL/min; 구배 25분 이내, 아세토니트릴 15％에서 55％로 증가; 검출 파장 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 농축하여, 60 mg의 화합물 27을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 610.2, 612.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.75 (br s, 6H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 28:
화합물 28의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 2A(162 mg, 0.45 mmol) 및 16A(110 mg, 0.45 mmol)로 대체하여, 15 mg의 화합물 28을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 568.2, 570.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.87 (s,1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
실시예 29:
중간체 29A의 제조
화합물 29A-1:
화합물 1A-1(1 g, 4 mmol), 탄산칼륨(1.11 g, 8 mmol) 및 N-메틸에탄올아민(0.45 g, 6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부어 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 1 g의 화합물 29A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 305.0, 307.0 [M + H]+.
화합물 29A-2:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 29A-1(1 g, 3.3 mmol) 및 1-(2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸-5-보론산 피나레이트(1.37 g, 4.92 mmol)로 대체하여, 0.15 g의 화합물 29A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 377.3 [M + H]+.
화합물 29A-3:
화합물 29A-2(300 mg, 0.8 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 트리플루오로아세테이트(1 mL) 및 트리에틸실란(185 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 90 mg의 화합물 29A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 292.9 [M + H]+.
화합물 29A-4:
질소 조건하에, 트리페닐포스핀(129 mg, 0.5 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 0℃의 조건에서, 반응액에 디에틸 아조디카르복실레이트(97 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간(유백색 혼탁액이 생성될 때까지) 동안 계속 교반하였다. 반응액에 화합물 29A-3(90 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 35 mg의 화합물 29A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 275.1 [M + H]+.
중간체 29A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 29A-4(35 mg, 0.13 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 29A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 245.2 [M + H]+.
화합물 29의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 2A(51.66 mg, 0.14 mmol) 및 29A(35 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 7.6 mg의 화합물 29를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 568.2, 570.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 30:
화합물 30의 제조
질소 조건하에, 화합물 2(300 mg, 0.52 mmol), 시클로프로필보론산(133 mg, 1.55 mmol), 인산칼륨(328 mg, 1.55 mmol), 아세트산팔라듐(12 mg, 0.05 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(14 mg, 0.05 mmol)을 톨루엔(2 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 24시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 물(10 mL)에 첨가하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 91 mg의 화합물 30을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 544.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H).
실시예 31:
중간체 31A의 제조
화합물 31A-1:
화합물 9A-3(600 mg, 1.88 mmol) 및 나트륨 메톡시드(5 mg, 0.09 mmol)를 메탄올(12 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 수소화붕소나트륨(284 mg, 7.52 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하며, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 550 mg의 화합물 31A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 294.1 [M + H]+.
화합물 31A-2:
질소 조건하에, 화합물 31A-1(850 mg, 2.9 mmol) 및 사브롬화탄소(3.84 g, 11.59 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 트리페닐포스핀(3.04 g, 11.59 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 130 mg의 화합물 31A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 418.0, 420.0, 422.0 [M + H]+.
화합물 31A-3:
화합물 31A-2(880 mg, 2.1 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(162 mg, 0.5 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드(451 mg, 2.3 mmol)를 디클로로메탄(24 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 수산화나트륨(428 mg, 10.71 mmol)의 물(6 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 2개의 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 염산(7 mL, 37%) 수용액을 첨가하며, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 물(40 mL), 포화 탄산수소나트륨(40 mL) 및 식염수(40 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 360 mg의 화합물 31A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 288.1 [M + H]+.
화합물 31A-4:
화합물 31A-3(100 mg, 0.35 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 수소화붕소나트륨(20 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올= 10/1)하여 85 mg의 화합물 31A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 290.1 [M + H]+.
중간체 31A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 31A-4(85 mg, 0.29 mmol)로 대체하여, 65 mg의 화합물 31A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 260.1 [M + H]+.
화합물 31의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 31A(65 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 30 mg의 화합물 31을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 635.1, 637.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.97 (s, 1H), 8.87- 8.70 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 32:
중간체 32A의 제조
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2-니트로아닐린(5.0 g, 36.2 mmol)으로 대체하여, 3.2 g의 화합물 32A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 328.8, 330.8 [M + H]+.
화합물 32의 제조
화합물 32B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 32A(200 mg, 0.61 mmol)로 대체하여, 270 mg의 화합물 32B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 551.0, 553.0 [M + H]+.
화합물 32C:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 32B(130 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 32C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 521.2, 523.2 [M + H]+.
화합물 32:
0℃의 조건에서, 화합물 32C(40 mg, 0.08 mmol)를 피리딘(1.5 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 메탄술포닐 클로라이드(27 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건은 크로마토그래피 컬럼80 g C18 역상 컬럼; 이동상, 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속, 50 mL/min; 구배, 30분 이내, 아세토니트릴 5％에서 40％로 증가; 검출 파장, 254 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 21 mg의 화합물 32를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 599.0, 601.0 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.91 (s, 3H).
실시예 33:
중간체 33A의 제조
화합물 33A-1:
실시예 24의 중간체 1C-2로부터 24B-1의 제조 방법에 따라, 원료를 1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드(59.7 g, 542 mmol)로 대체하여, 80 g의 화합물 33A-1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.18 (s, 3H).
화합물 33A-2:
0℃의 조건에서, 화합물 33A-1(60 g, 317.4 mmol)을 에탄올(500 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 수소화붕소나트륨(6 g, 158.7 mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하여 희석하고, 진한 염산으로 pH를 6으로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(300 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(200 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하여, 60 g의 화합물 33A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 191.2, 193.2 [M + H]+.
화합물 33A-3:
0℃의 조건에서, 화합물 33A-2(60 g, 314 mmol)를 디클로로메탄(500 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 염화티오닐(18.68 g, 157 mmol)을 적가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 혼합물에 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 mL)에 천천히 적가하였다. 혼합액을 디클로로메탄(300 mL×2회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(300 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 62 g의 화합물 33A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 209.0, 211.0 [M + H]+.
화합물 33A-4:
화합물 33A-3(62 g, 296 mmol) 및 시안화나트륨(17.41 g, 355 mmol)을 디메틸술폭시드(300 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨(500 mL)에 부었다. 혼합액을 에틸 아세테이트(300 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(300 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 15 g의 화합물 33A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 200.0, 202.0 [M + H]+.
화합물 33A-5:
화합물 33A-4(5 g, 25 mmol) 및 수산화나트륨(10 g, 250 mmol)을 물(100 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 진한 염산으로 pH를 1로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(150 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 5 g의 화합물 33A-5를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 218.7, 220.7 [M + H]+.
화합물 33A-6:
질소 조건하에, 화합물 33A-5(1 g, 4.6 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 보란 테트라히드로푸란 용액(1 M, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 시스템을 40℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 메탄올(40 mL)에 천천히 첨가하며, 반응액을 60℃로 가열하고 30분 동안 계속 교반하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.8 g의 화합물 33A-6을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 205.0, 207.0 [M + H]+.
화합물 33A-7:
화합물 33A-6(300 mg, 1.46 mmol,) 및 이미다졸(120 mg, 1.76 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 tert-부틸디메틸클로로실란(265 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×2회))로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(10 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/메틸 tert-부틸 에테르=2/1)하여 140 mg의 화합물 33A-7을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 319.1, 321.1 [M + H]+.
화합물 33A-8:
질소 조건하에, 화합물 33A-7(330 mg, 1.03 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음, -78℃ 조건에서 반응액에 n-부틸리튬(2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 이소프로폭시 보론산 피나콜 에스테르(230 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(10 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/메틸 tert-부틸 에테르=1/1)하여 300 mg의 화합물 33A-8을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 367.2 [M + H]+.
화합물 33A-9:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 33A-8(100 mg, 0.273 mmol) 및 1A-1(55 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 100 mg의 화합물 33A-9를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 410.2 [M + H]+.
화합물 33A-10:
화합물 33A-9(100 mg, 0.24 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1 M, 1 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 40 mg의 화합물 33A-10을 을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 276.1 [M+H]+.
중간체 33A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 33A-10(40 mg, 0.15 mmol)으로 대체하여, 30 mg의 화합물 33A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]+.
화합물 33의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 33A(25 mg, 0.1 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 33을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 621.1, 623.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.66 (s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 34:
중간체 34A의 제조
화합물 34A-1:
1H-피라졸-5-카브알데히드(3.7 g, 38 mmol), 인산칼륨(16 g, 77 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 p-메톡시벤질 클로라이드(PMB-Cl, 6 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 물(150 mL)에 부었다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 4 g의 화합물 34A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 217.2 [M + H]+.
화합물 34A-2:
실시예 1의 화합물 1C-1의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-1(2 g, 9 mmol)로 대체하여, 2.6 g의 화합물 34A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]+.
화합물 34A-3:
실시예 1의 1C-1로부터 화합물 1C-2의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-2(2.6 g, 9 mmol)로 대체하여, 2.4 g의 화합물 34A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]+.
화합물 34A-4:
실시예 1의 1C-2로부터 화합물 1C-3의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-3(2.6 g, 9 mmol)으로 대체하여, 2 g의 화합물 34A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 259.1 [M - H]-.
화합물 34A-5:
실시예 1의 1C-3으로부터 화합물 1C-4의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-4(2 g, 7.7 mmol)로 대체하여, 1.8 g의 화합물 34A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 332.2 [M + H]+.
화합물 34A-6:
실시예 1의 1C-4로부터 화합물 1C-5의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-5(1.8 g, 5.4 mmol)로 대체하여, 1.6 g의 화합물 34A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 346.3 [M + H]+.
화합물 34A-7:
실시예 1의 1C-5로부터 화합물 1C-6의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-6 (2 g, 5.8 mmol)로 대체하여, 2.1 g의 화합물 34A-7을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 472.0 [M + H]+.
화합물 34A-8:
실시예 1의 1C-6으로부터 화합물 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-7(1.3 g, 4.2 mmol)로 대체하여, 1.9 g의 화합물 34A-8을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 515.3 [M + H]+.
화합물 34A-9:
실시예 1의 1C-7로부터 화합물 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-8(1.9 g, 3.7 mmol)로 대체하여, 1 g의 화합물 34A-9를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 415.2 [M + H]+.
화합물 34A-10:
실시예 1의 1C-8로부터 화합물 1C-9의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-9(1 g, 2.4 mmol)로 대체하여, 0.8 g의 화합물 34A-10을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.3 [M + H]+.
화합물 34A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-10(300 mg, 0.76 mmol)으로 대체하여, 200 mg의 화합물 34A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 365.2 [M + H]+.
화합물 34의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 34A(202 mg, 0.56 mmol) 및 2A(200 mg, 0.56 mmol)로 대체하여, 200 mg의 화합물 34를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 688.3, 690.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.31 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 35:
중간체 35A의 제조
화합물 35A-1:
6-아미노퀴녹살린(10 g, 68.89 mmol)을 진한 황산(20 mL)에 용해시켰다. 0℃의 조건에서, 반응액에 질산칼륨(9.054 g, 89.55 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 얼음물(100 g)에 부었다. 1 M의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 2 g의 화합물 35A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 191.2 [M + H]+.
중간체 35A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 35A-1(50 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 40 mg의 화합물 35A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 381.0, 383.0 [M + H]+.
화합물 35의 제조
화합물 35B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 35A(200 mg, 0.52 mmol)로 대체하여, 130 mg의 화합물 35B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 603.0, 605.0 [M + H]+.
화합물 35C:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 35B(130 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 76 mg의 화합물 35C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 573.1, 575.1 [M + H]+.
화합물 35:
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 35C(65 mg, 0.11 mmol)로 대체하여, 33 mg의 화합물 35를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 650.9, 652.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.91-8.69 (m, 2H), 8.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.03 (br s, 5H), 2.96 (s, 3H).
실시예 36:
중간체 36A의 제조
화합물 36A-1:
질소 조건하에, 2,4-디클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(2.5 g, 13.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화나트륨(60％, 0.69 g, 17.3 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.88 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)하여 3.9 g의 화합물 36A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 318.1, 320.1 [M + H]+.
중간체 36A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 36A-1(1.1 mg, 3.55 mmol) 및 2-(디메틸포스포노)아닐린(0.5 g, 2.96 mmol)으로 대체하여, 1.1 g의 화합물 36A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 451.2, 452.2 [M + H]+.
화합물 36의 제조
화합물 36B:
질소 조건하에, 화합물 36A(200 mg, 0.44 mmol), 1C(126 mg, 0.49 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐(41 mg, 0.044 mmol), 2-디시클로헥실인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(32 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨(123 mg, 0.89 mmol)을 tert-부탄올(8 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 110℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 260 mg의 화합물 36B를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 673.4 [M + H]+.
화합물 36:
화합물 36B(260 mg, 0.39 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 트리플루오로아세테이트(1.5 mL)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 메탄올(5 mL) 및 탄산칼륨(300 mg)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 45 mg의 화합물 36을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 543.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 37:
화합물 37의 제조
화합물 34(40 mg, 0.06 mmol)를 트리플루오로아세테이트(1 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 6시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하며, 얻은 잔류물을 고압으로 제조하였다(제조 조건: 역상 컬럼 XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A 물(0.1％ 포름산), B로 증가; 검출 파장 254 nm). 10 mg의 화합물 37을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 568.0, 570.0 [M + H]+.이동상 B 아세토니트릴; 유속 25 mL/min; 구배 28분 이내 10％ B에서 90％ B로 증가; 검출 파장 254 nm). 10 mg의 화합물 37을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 568.0, 570.0 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31-3.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 38:
중간체 38A의 제조
화합물 24B(100 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸실란(226 mg, 1.9 mmol)을 트리플루오로아세테이트(4 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 60℃로 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 20분 이내, 아세토니트릴 5％에서 95％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 90 mg의 화합물 38A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 244.2 [M + H]+.
화합물 38의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 38A(90 mg, 0.37 mmol) 및 2A(133 mg, 0.37 mmol)로 대체하여, 10 mg의 화합물 38을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.52(s, 1H) 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 39:
화합물 39의 제조
화합물 37(100 mg, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨(49 mg, 0.35 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시켰다. 반응액에 요오도에탄(41 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(10 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(10 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 10 mg의 화합물 39를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 595.9, 597.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 40:
중간체 40A의 제조
화합물 40A-1:
실시예 24의 24C로부터 화합물 24의 제조 방법에 따라, 원료를 24B(700 mg, 2.72 mmol)로 대체하여, 400 mg의 화합물 40A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 260.1 [M + H]+.
화합물 40A-2:
화합물 40A-1(400 mg, 1.54 mmol)을 1, 2-디클로로에탄(8 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 m-클로로퍼옥시벤조산(799 mg, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 디클로로메탄(20 mL×2회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 160 mg의 화합물 40A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 290.1 [M + H]+.
화합물 40A-3:
질소 조건하에, 화합물 40A-2(75 mg, 0.26 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 수소화나트륨(60%, 31 mg, 0.78 mmol)을 배치로 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액에 요오도메탄(110 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 75 mg의 화합물 40A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 304.1 [M + H]+.
중간체 40A:
실시예 8의 8A-9로부터 화합물 8A의 제조 방법에 따라, 원료를 40A-3(75 mg, 0.25 mmol)으로 대체하여, 65 mg의 화합물 40A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 274.1 [M + H]+.
화합물 40의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 40A(65 mg, 0.24mmol) 및 2A(86 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 10 mg의 화합물 40을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 564.9, 566.9 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.53-8.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
실시예 41:
중간체 41A의 제조
화합물 41A-1:
화합물 6A-4(500 mg, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(553 mg, 5.5 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 브로모아세틸 브로마이드(736 mg, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 720 mg의 화합물 41A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 395.0, 397.0 [M + H]+.
화합물 41A-2:
화합물 41A-1(670 mg, 1.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(657 mg, 5.09 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 4-플루오로피페리딘 염산염(355 mg, 2.54 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×2회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 690 mg의 화합물 41A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 417.9 [M + H]+.
화합물 41A-3:
실시예 11의 9A-4로부터 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 41A-2(450 mg, 1.08 mmol)로 대체하여, 298 mg의 화합물 41A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 404.1 [M + H]+.
중간체 41A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 41A-3(100 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 90 mg의 화합물 41A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 374.1 [M + H]+.
화합물 41의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 41A(90 mg, 0.24 mmol) 및 2A(87 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 64 mg의 화합물 41을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 697.1, 699.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.53-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 8H), 2.23-1.91 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 42:
중간체 42A의 제조
화합물 42A-1:
질소 조건하에, 에틸 5-브로모티아졸-4-카르복실레이트(10 g, 42.36 mmol)를 디클로로메탄(80 mL)에 용해시켰다. 그 다음, -78℃의 조건에서 반응액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(1.5 M, 56.5 mL, 84.74 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 타르타르산칼륨나트륨 수용액(200 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합액을 디클로로메탄(100 mL×2회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 6 g의 화합물 42A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 191.9, 193.9 [M + H]+.
화합물 42A-2:
실시예 1의 화합물 1C-1의 제조 방법에 따라, 원료를 42A-1(6 g, 31.25 mmol)로 대체하여, 7.4 g의 화합물 42A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 261.7, 263.7 [M + H]+.
화합물 42A-3:
화합물 42A-2(7.4 g, 28.23 mmol), 아세트산나트륨(4.63 g, 56.46 mmol) 및 p-톨루엔술포닐히드라지드(21.03 g, 112.9 mmol)를 에탄올(80 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)하여 6.4 g의 화합물 42A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 263.9, 265.9 [M + H]+.
화합물 42A-4:
화합물 42A-3(3.3 g, 12.49 mmol)을 테트라히드로푸란(30 mL) 및 메탄올(10 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응액에 수산화리튬(1.2 g, 49.97 mmol) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 1M의 염산으로 pH를 4로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×2회))로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 2.5 g의 화합물 42A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 234.0, 236.0 [M - H]-.
화합물 42A-5:
실시예 1의 1C-3으로부터 화합물 1C-4의 제조 방법에 따라, 원료를 42A-4(3 g, 12.7 mmol)로 대체하여, 2.5 g의 화합물 42A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 306.8, 308.8 [M + H]+.
화합물 42A-6:
실시예 1의 1C-6으로부터 화합물 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 42A-5(2.5 g, 8.14 mmol)로 대체하여, 2.8 g의 화합물 42A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 398.1 [M + H]+.
화합물 42A-7:
화합물 42A-6(1 g, 2.52 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 염화수소의 에틸 아세테이트 용액(4 M, 5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.74 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.4 g의 화합물 42A-7을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 277.9 [M + H]+.
화합물 42A-8:
실시예 8의 8A-8로부터 화합물 8A-9의 제조 방법에 따라, 원료를 42A-7(150 mg, 0.54 mmol)로 대체하여, 117 mg의 화합물 42A-8을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 292.2 [M + H]+.
중간체 42A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 42A-8(117 mg, 0.4 mmol)로 대체하여, 92 mg의 화합물 42A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 262.3 [M + H]+.
화합물 42의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 42A(70 mg, 0.27 mmol) 및 2A(96 mg, 0.27 mmol)로 대체하여, 35 mg의 화합물 42를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 585.1, 587.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (br s, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 43:
중간체 43A의 제조
화합물 43A-1
질소 조건하에, 2-요오도-4-플루오로아닐린(3 g, 12.66 mmol), 디메틸포스핀옥시드(1.18 g, 15.2 mmol), 아세트산팔라듐(142 mg, 0.63 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(549 mg, 0.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.27 g, 25.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 120℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.65 g의 화합물 43A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 187.9 [M + H]+.
중간체 43A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 43A-1(450 mg, 2.4 mmol)로 대체하여, 200 mg의 화합물 43A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 377.6, 379.6 [M + H]+.
화합물 43의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 43A(33 mg, 0.087 mmol)로 대체하여, 10 mg의 화합물 43을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 600.2, 602.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 44:
중간체 44A의 제조
화합물 44A-1:
실시예 43의 43A의 제조 방법에 따라, 원료를 2-요오도-3아미노피리딘(500 mg, 2.27 mmol)으로 대체하여, 300 mg의 화합물 44A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 171.1 [M + H]+.
중간체 44A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 44A-1(800 mg, 4.7 mmol)로 대체하여, 730 mg의 화합물 44A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 360.9, 362.9 [M + H]+.
화합물 44의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 44A(80 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 33 mg의 화합물 44를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 583.1, 585.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 9.01-8.96 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 45:
화합물 45의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 14A(60 mg, 0.19 mmol) 및 6A(49 mg, 0.19 mmol)로 대체하여, 49 mg의 화합물 45를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 566.1, 568.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 46:
중간체 46A의 제조
화합물 46A-1:
화합물 31A-1(180 mg, 0.61 mmol)을 50％ 황산 수용액(5 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 85℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 1 M의 수산화나트륨으로 pH를 8로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 35 mg의 화합물 46A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 276.0 [M + H]+.
중간체 46A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 46A-1(45 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 35 mg의 화합물 46A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]+.
화합물 46의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 46A(35 mg, 0.14 mmol) 및 2A(51 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 19 mg의 화합물 46을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 569.2, 571.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 47:
중간체 47A의 제조
화합물 47A-1:
화합물 10A-1(200 mg, 0.61 mmol), N-메틸-4-피페리돈(342 mg, 3.03 mmol) 및 아세트산나트륨(99 mg, 1.21 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(73 mg, 1.21 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(76 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(200 mg)을 첨가하였다. 반응액을 110℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL)에 부었다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 160 mg의 화합물 47A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 372.2 [M + H]+.
중간체 47Ａ:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 47A-1(160 mg, 0.43 mmol)로 대체하여, 130 mg의 화합물 47A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]+.
화합물 47의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 47A(130 mg, 0.38 mmol) 및 2A(137 mg, 0.38 mmol)로 대체하여, 44 mg의 화합물 47를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 665.0, 667.0 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 48:
중간체 48A의 제조
화합물 48A-1:
질소 조건하에, 화합물 1A-1(2 g, 8.0 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.36 g, 24 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.85 g, 1.6 mmol) 및 요오드화 제1구리(0.15 g, 0.8 mmol)를 트리에틸아민(20 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=15/1)하여 1.73 g의 화합물 48A-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
화합물 48A-2:
화합물 48A-1(2.6 g, 9.7 mmol) 및 에틸 아지도아세테이트(1.26 g, 9.7 mmol)를 톨루엔(30 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 2일 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)하여 2.8 g의 화합물 48A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 397.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H).
화합물 48A-3:
0℃의 조건에서, 화합물 48A-2(2.8 g, 7.1 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.85 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 온도를 올리고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 1 g의 화합물 48A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 325.1 [M + H]+.
화합물 48A-4:
실시예 42의 42A-3으로부터 화합물 42A-4의 제조 방법에 따라, 원료를 48A-3(300 mg, 0.9 mmol)으로 대체하여, 200 mg의 화합물 48A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 297.1 [M + H]+.
화합물 48A-5:
화합물 48A-4(300 mg, 1.0 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N, N, N', N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(501 mg, 1.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음 반응액에 메틸아민 염산염(137 mg, 2.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(524 mg, 4.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 20분 이내, 아세토니트릴 20％에서 70％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 100 mg의 화합물 48A-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 310.1 [M + H]+.
화합물 48A-6:
화합물 48A-5(100 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(89 mg, 0.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 20분 이내, 아세토니트릴 20％에서 60％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 45 mg의 화합물 48A-6을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 290.1 [M + H]+.
중간체 48:
화합물 48A-6(45 mg, 0.17 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 보란 디메틸 설파이드(59 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 메탄올(1 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올(2 mL) 및 물(0.4 mL)에 용해시켰다. 그 다음 철 분말(43 mg, 0.78 mmol) 및 염화암모늄(13 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여액을 감압하에 농축하였다. 40 mg의 조생성물인 화합물 48A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 246.2 [M + H]+.
화합물 48의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 48A(40 mg, 0.16 mmol) 및 2A(41 mg, 0.1 mmol)로 대체하여, 25 mg의 화합물 48을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 568.9, 570.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
실시예 49:
중간체 49A의 제조
화합물 49A-1:
실시예 9의 9A-3으로부터 화합물 9A-4의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4-디메톡시벤질아민(786 mg, 4.7 mmol)으로 대체하여, 410 mg의 화합물 49A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 439.1 [M + H]+.
화합물 49A-2:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 49A-1(380 mg, 0.87 mmol)로 대체하여, 308 mg의 화합물 49A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 409.2 [M + H]+.
중간체 49A:
실시예 11의 9A-4로부터 화합물 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 49A-1(250 mg, 0.61 mmol)로 대체하여, 212 mg의 화합물 49A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.2 [M + H]+.
화합물 49의 제조
화합물 49B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 49A(100 mg, 0.25 mmol) 및 2A(91 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 117 mg의 화합물 49B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 718.1, 720.1 [M + H]+.
화합물 49:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 49B(100 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 26 mg의 화합물 49를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 568.1.1, 570.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 50:
중간체 50A의 제조
화합물 50A-1:
질소 조건하에, 화합물 40A-2(150 mg, 0.52 mmol) 및 트리페닐포스핀(204 mg, 0.78 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 디에틸 아조디카르복실레이트(135 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 70 mg의 화합물 50A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 419.0 [M + 1]+.
중간체 50A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 50A-1(65 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 56 mg의 화합물 50A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 389.2 [M + H]+.
화합물 50의 제조
화합물 50B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 50A(56 mg, 0.14 mmol) 및 2A(52 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 38 mg의 화합물 50B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 712.1, 714.1 [M + H]+.
화합물 50:
화합물 50B(38 mg, 0.05 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 히드라진 수화물(27 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 25분 이내, 아세토니트릴 15％에서 55％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 8 mg의 화합물 50을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 582.1, 584.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)7.50 (s, 1H),7.19 (s, 1H) 7.21 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 1.88 (s, 3H).
실시예 51:
중간체 51A의 제조
화합물 33-5(4.9 g, 22.37 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음 0℃의 조건에서 반응액에 염화티오닐(3.99 g, 33.56 mmol)을 적가하였다. 반응액을 실온으로 온도를 올리고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 감압하에 농축하고 물(50 mL)을 첨가하였다. 0℃의 조건에서 수산화나트륨(1 N)으로 pH를 7로 조절하였다. 혼합액을 디클로로메탄(50 mL×3회)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 4.4 g의 화합물 51A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 233.1, 235.1 [M + H]+.
중간체 51B의 제조
화합물 2-메톡시-3-니트로-6-클로로피리딘(5 g, 26.5 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(4.43 g, 26.5 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 트리에틸아민(2.68 g, 26.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(200 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회))로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 6 g의 화합물 51B-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 320.1 [M + H]+.
화합물 51B-2:
화합물 51B-1(6 g, 18.79 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 N-브로모숙신이미드(6.69 g, 37.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(300 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(300 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(200 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 7 g의 화합물 51B-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 475.9, 477.9, 479.9 [M + H]+.
화합물 51B-3:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 51B-2(6.5 g, 13.63 mmol)로 대체하여, 3 g의 화합물 51B-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 248.1, 250.1 [M + H]+.
화합물 51B-4:
실시예 1의 1A-1로부터 화합물 1A의 제조 방법에 따라, 원료를 51B-3(3 g, 12.1 mmol)으로 대체하여, 1.5 g의 화합물 51B-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 296.1 [M + H]+.
화합물 51B-5:
질소 조건하에, 화합물 51B-4(1 g, 3.39 mmol), 51A(658 mg, 2.82 mmol), 메탄술폰산(트리-tert-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(162 mg, 0.28 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(82 mg, 0.28 mmol) 및 인산칼륨(1199 mg, 5.65 mmol)을 디옥산(20 mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 시스템을 60℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/3)하여 760 mg의 화합물 51B-5를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 322.2 [M + H]+.
화합물 51B-6:
화합물 51B-5(260 mg, 0.81 mmol)를 테트라히드로푸란(4 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응액에 수산화리튬(39 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하고 1N의 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 170 mg의 조생성물인 화합물 51B-6을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 308.1 [M + H]+.
화합물 51B-7:
화합물 51B-6(400 mg, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 반응액에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N, N', N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(594 mg, 1.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(505 mg, 3.91 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 300 mg의 조생성물인 화합물 51B-7을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 290.1 [M + H]+.
화합물 51B-8:
실시예 11의 9A-4로부터 화합물 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 51B-7(170 mg, 0.59 mmol)로 대체하여, 140 mg의 화합물 51B-8을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 276.1 [M + H]+.
화합물 51B:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 51B-8(140 mg, 0.51 mmol)로 대체하여, 53 mg의 화합물 51B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]+.
화합물 51의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 51B(57 mg, 0.23 mmol) 및 2A(84 mg, 0.23 mmol)로 대체하여, 14 mg의 화합물 51을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 569.1, 571.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 52:
화합물 52의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 51B(80 mg, 0.33 mmol)로 대체하여, 25 mg의 화합물 52를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 621.1, 623.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 53:
화합물 53의 제조
화합물 53A:
화합물 6A(2.7 g, 9.43 mmol) 및 35A(3.6 g, 9.43 mmol)를 N-메틸피롤리돈(30 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 메탄술폰산(2.72 g, 28.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 95℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 역상 C18 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 330 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 70 mL/min; 구배 20분 이내, 아세토니트릴 10％에서 50％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 농축하여, 3.4 g의 화합물 53A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 631.2, 633.2 [M + H]+.
화합물 53B:
화합물 53A(3.4 g, 5.38 mmol)를 에탄올(40 mL) 및 물(8 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응액에 철 분말(1.50 g, 26.92 mmol) 및 염화암모늄(0.86 g, 16.15 mmol)을 첨가하고 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여, 2.8 g의 화합물 53B를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 601.2, 603.2 [M + H]+.
화합물 53:
0℃의 조건에서, 화합물 53B(2.8 g, 4.66 mmol)를 피리딘(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 메탄술포닐 클로라이드(1.07 g, 9.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(3 mL)을 첨가하여 퀀칭하며, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여, 얻은 조생성물을 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 정제 조건: 크로마토그래피 컬럼 330 g C18 역상 컬럼; 이동상, 물(0.1% 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속, 70 mL/min; 구배, 30분 이내, 아세토니트릴 5％에서 60％로 증가; 검출 파장, 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 2.2 g의 화합물 53을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 679.2, 681.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 2H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 5H), 1.31 (d, J=6.3 Hz, 6H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (br s, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 6H).
실시예 54:
화합물 54의 제조
화합물 54A:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(130 mg, 0.46 mmol) 및 32A(150 mg, 0.46 mmol)로 대체하여, 110 mg의 화합물 54A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 579.3, 581.3 [M + H]+.
화합물 54B:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 54A(100 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 89 mg의 화합물 54B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 549.3, 551.3 [M + H]+.
화합물 54:
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 54B(80 mg, 0.15 mmol)로 대체하여, 47 mg의 화합물 54를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 627.2, 629.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.67 (m, 7H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 5H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 55:
중간체 55A의 제조
화합물 55A-1:
2-메틸이미다졸(3 g, 36.5 mmol) 및 무수 탄산칼륨(10.1 g, 73.1 mmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 N-tert-부톡시카르보닐-브로모에틸아민(8.2 g, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 70℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 역상 C18 컬럼으로 정제하고, 정제 조건은 다음과 같다. 크로마토그래피 컬럼 120 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속 60 mL/min; 구배 30분 이내, 아세토니트릴 30％에서 80％로 증가; 검출 파장 220 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 1.7 g의 화합물 55A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 226.3 [M + H]+.
화합물 55A-2:
화합물 55A-1(2.5 g, 11.1 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 N-요오도숙신이미드(3.8 g, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기로 120℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 역상 C18 컬럼으로 정제하고, 정제 조건은 다음과 같다. 크로마토그래피 컬럼 120 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(10 mM의 탄산수소암모늄 포함) 및 아세토니트릴; 유속 60 mL/min; 구배 30분 이내, 아세토니트릴 30％에서 80％로 증가; 검출 파장 220 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 1.1 g의 화합물 55A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 352.1 [M + H]+.
화합물 55A-3:
화합물 55A-2(900 mg, 2.56 mmol), 1A(990 mg, 3.33 mmol) 및 무수 탄산칼륨(708 mg, 5.13 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 디클로로팔라듐(167 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 300 mg의 화합물 55A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 395.2 [M + H]+.
화합물 55A-4:
실시예 42의 42A-6으로부터 화합물 42A-7의 제조 방법에 따라, 원료를 55A-3(270 mg, 0.68 mmol)으로 대체하여, 130 mg의 화합물 55A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 274.8 [M + H]+.
화합물 55A-5:
실시예 8의 8A-8로부터 화합물 8A-9의 제조 방법에 따라, 원료를 55A-4(130 mg, 0.47 mmol)로 대체하여, 90 mg의 화합물 55A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]+.
중간체 55A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 55A-5(90 mg, 0.31 mmol)로 대체하여, 70 mg의 화합물 55A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 259.2 [M + H]+.
화합물 55의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 55A(72 mg, 0.28 mmol) 및 2A(101 mg, 0.28 mmol)로 대체하여, 37 mg의 화합물 55를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 582.0, 584.0 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.03 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J=13.5 Hz, 6H).
실시예 56:
중간체 56A의 제조
화합물 56A-1:
실시예 1의 1C-5로부터 화합물 1C-6의 제조 방법에 따라, 원료를 34A-5(10 g, 30.2 mmol)로 대체하여, 12.5 g의 화합물 56A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 458.1 [M + H]+.
화합물 56A-2:
실시예 1의 1C-6으로부터 화합물 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 56A-1(12.1 g, 26.5 mmol)로 대체하여, 10 g의 화합물 56A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 501.2 [M + H]+.
화합물 56A-3:
실시예 1의 1C-8로부터 화합물 1C-9의 제조 방법에 따라, 원료를 56A-2(3 g, 6.0 mmol)로 대체하여, 2.4 g의 화합물 56A-3을 제조하였다
MS (ESI, m/z): 401.0 [M + H]+.
화합물 56A-4:
화합물 56A-3(2.4 g, 6.0 mmol) 및 아세톤(0.7 g, 12.0 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 무수 아세트산나트륨(1.5 g, 18.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음 반응액에 빙초산(0.72 g, 12.0 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(0.75 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 시스템을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 무수 탄산칼륨(4.2 g, 30.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 110℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 2.12 g의 화합물 56A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 423.2 [M + H]+.
중간체 56A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 56A-4(2.12 g, 5.02 mmol)로 대체하여, 1.67 g의 화합물 56A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 393.3 [M + H]+.
화합물 56의 제조
화합물 56B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 55A(2.4 g, 6.12 mmol) 및 2A(1.98 g, 5.5 mmol)로 대체하여, 2.88 g의 화합물 56B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 716.3, 718.3 [M + H]+.
화합물 56C:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 56B(2.88 g, 4.02 mmol)로 대체하여, 1.2.g의 화합물 56C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 596.2, 598.2 [M + H]+.
화합물 56:
화합물 56C(100 mg, 0.17 mmol) 및 무수 탄산칼륨(232 mg, 1.68 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 2-브로모-N,N-디메틸에틸아민 하이드로브로마이드(195mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 120℃로 가열하고 2일 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 고압으로 제조하며, 제조 조건은 분취용 컬럼 XSelect CSH Prep C18 OBD column, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A 물(0.1％ 포름산), 이동상 B 아세토니트릴; 유속 25 mL/min; 구배 25％ B에서 70% B in 25 min; 검출 파장 254/220 nm이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 3 mg의 화합물 56을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 667.2, 669.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 1.86 (d, J=13.2 Hz, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 57:
화합물 57의 제조
화합물 57:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 49A(100 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 133 mg의 화합물 57을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 770.3, 772.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 58:
화합물 58의 제조
화합물 58A:
화합물 2-(디메틸포스포노)아닐린(1.37 g, 8.1 mmol) 및 2,4-디클로로티오펜[3,2-d]피리미딘(1.99 g, 9.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 디이소프로필에틸아민(2.09 g, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 110℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)하여 1.82 g의 화합물 58A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 338.1, 340.1 [M + H]+.
화합물 58:
질소 분위기하에, 화합물 58A(100 mg, 0.3 mmol), 1C(76 mg, 0.3 mmol) 및 무수 탄산칼륨(82 mg, 0.59 mmol)을 tert-부탄올(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27 mg, 0.03 mmol) 및 2-디시클로헥실인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(21 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 110℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 103 mg의 화합물 58을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 560.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 8.96-8.87 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.71 (m, J=5.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 59:
화합물 59의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 10A(71 mg, 0.23 mmol) 및 2A(65 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 12 mg의 화합물 59를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 637.2, 639.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.54 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 60:
중간체 60A의 제조
화합물 60A-1:
질소 분위기하에 0℃의 조건에서 수소화나트륨(60％, 0.69 g, 17.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 2,4-디클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(2.5 g, 13.3 mmol)을 배치로 첨가하며 상기 온도에서 10분 동안 계속 교반하였다. 그 다음 반응액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.88 g, 17.29 mmol)를 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 계속 교반한 다음, 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트= 5/1)하여 3.9 g의 화합물 60A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 318.1, 320.1 [M + H]+.
중간체 60A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 60A-1(5.76 g, 18.08 mmol)로 대체하여, 3 g의 화합물 60A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 503.3, 505.3 [M + H]+.
화합물 60의 제조
화합물 60B:
실시예 58의 58A 및 1C로부터 화합물 58의 제조 방법에 따라, 원료를 60A(80 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 70 mg의 화합물 60B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 725.4 [M + H]+.
화합물 60:
실시예 36의 36B로부터 화합물 36의 제조 방법에 따라, 원료를 60B(148 mg, 0.2 mmol)로 대체하여, 21 mg의 화합물 60을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 595.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.04 (s, 1H), 9.77 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 4H), 7.87 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (dd, J=3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.11-3.06 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 61:
화합물 61의 제조
화합물 61A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2,4-디클로로티오펜[3,2-d]피리미딘(1.85 g, 9.04 mmol)으로 대체하여, 1 g의 화합물 61A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 390.0, 392.0 [M + H]+.
화합물 61:
실시예 58의 58A 및 1C로부터 화합물 58의 제조 방법에 따라, 원료를 61A(100 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 46 mg의 화합물 61을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 612.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 9.54 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.70 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 62:
화합물 62의 제조
화합물 62:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 47A(100 mg, 0.29 mmol) 및 1B(100 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 42 mg의 화합물 62를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 717.3, 719.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1H), 8.86-8.78 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H).
실시예 63:
중간체 63A의 제조
화합물 63A-1:
실시예 47의 10A-1로부터 화합물 47A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 12.9 mmol)로 대체하여, 0.9 g의 화합물 63A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 430.2 [M + H]+.
화합물 63A-2:
화합물 63A-1(300 mg, 0.7 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 트리플루오로아세테이트(1 mL)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 반응액에 아세톤(203 mg, 3.49 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨(88 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 150 mg의 화합물 63A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 372.2 [M + H]+.
중간체 63:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 63A-2(150 mg, 0.4 mmol)로 대체하여, 87 g의 화합물 63A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]+.
화합물 63의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 63A(87 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 64 mg의 화합물 63을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J=9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 64:
화합물 64의 제조
화합물 28(100 mg, 0.18 mmol) 및 3-옥세타논(63 mg, 0.88 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(21 mg, 0.35 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(22 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 64 mg의 화합물 64A를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 624.2, 626.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 65:
중간체 65A의 제조
화합물 65A-1:
실시예 47의 10A-1로부터 화합물 47A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(828 mg, 3.81 mmol)로 대체하여, 50 mg의 화합물 65A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 476.2 [M + H]+.
화합물 65A-2:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 포름알데히드 수용액(40％, 200 mg, 2.67 mmol)로 대체하여, 200 mg의 화합물 65A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 390.2 [M + H]+.
중간체 65A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 65A-2(110 mg, 0.28 mmol)로 대체하여, 64 mg의 화합물 65A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 360.2 [M + H]+.
화합물 65의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 65A(30 mg, 0.08 mmol) 및 2A(30 mg, 0.08 mmol)로 대체하여, 11 mg의 화합물 65를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 683.2, 685.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.04-7.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.87 (d, J=48.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.55-3.05 (m, 5H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.53-2.29 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -196.73.
실시예 66:
화합물 66A 및 66B의 제조
화합물 65(168 mg, 0.25 mmol)를 키랄 컬럼으로 제조 및 분리하고, 제조 조건은 키랄 컬럼: Lux 5 μm Cellulose-4, 2.12 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: n-헥산(10 mM의 암모니아 메탄올 용액), 이동상 B: 에탄올; 유속: 20 mL/min; 51분 이내 50％ B 등용매 용출; 검출 파장: 205/260 nm; RT1: 22분; RT2: 34.5분이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 체류 시간 RT1이 22분인 제품인 15 mg의 화합물 66A(100％ ee)를 얻고, 체류 시간 RT2가 34.5분인 제품인 12 mg의 화합물 66B(99.7% ee)를 얻었다.
화합물 66A와 66B는 서로 거울상 이성질체이고, 절대적 배열이 결정되지 않았다.
66A: MS (ESI, m/z): 683.3, 685.3 [M + H]+.
66B: MS (ESI, m/z): 683.2, 685.2 [M + H]+.
66A: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.01 (d, J=48.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -196.86.
66B: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (d, J=48.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -196.86.
실시예 67:
화합물 67의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 65A(30 mg, 0.08 mmol)로 대체하여, 19 mg의 화합물 67을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 735.2, 737.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 8.88 (dd, J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (d, J=48.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.04 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 6H), 2.18 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J=12.9 Hz, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -196.72.
실시예 68:
화합물 68의 제조
화합물 67(50 mg, 0.07 mmol)을 키랄 컬럼으로 제조하고, 제조 조건은 키랄 컬럼 CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: n-헥산:메틸 tert-부틸 에테르=1:1(0.5％ 2 M 암모니아 메탄올 용액), 이동상 B: 에탄올; 유속: 20 mL/min; 25분 이내 30% B 등용매 용출; 검출 파장: 260/210 nm; RT: 23.47분이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 체류 시간 RT가 23.47분인 제품인 11 mg의 화합물 68(분리된 4개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나; 100％ ee)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 735.2, 737.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J=9.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.89 (d, J=49.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.18 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.86-1.85 (m, 1H).
실시예 69:
중간체 69A의 제조
화합물 69A-1:
화합물 63A-1(250 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 트리플루오로아세테이트(0.5 mL)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 무수 탄산칼륨(482 mg, 3.5 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(370 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 100 mg의 화합물 69A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 376.2 [M + H]+.
중간체 69A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 69A-1(100 mg, 0.27 mmol)로 대체하여, 60 mg의 화합물 69A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 346.2 [M + H]+.
화합물 69의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 69A(60 mg, 0.17 mmol) 및 2A(52 mg, 0.15 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 69를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 669.2, 671.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.38-7.17 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 70:
중간체 70A의 제조
화합물 70A-1:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 시클로프로판카르복스알데히드(230 mg, 3.3 mmol)로 대체하여, 430 mg의 화합물 70A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 384.2 [M + H]+.
중간체 70A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 70A-1(150 mg, 0.39 mmol)로 대체하여, 120 mg의 화합물 70A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 354.2 [M + H]+.
화합물 70의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 70A(120 mg, 0.34 mmol)로 대체하여, 55 mg의 화합물 69를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 729.2, 731.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1 H), 6.27 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.982-0.840 (m, 1H), 0.625-0.542 (m, 2H), 0.267-0.194 (m, 2H).
실시예 71:
화합물 71의 제조
화합물 71:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 57(133 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 12 mg의 화합물 71을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 620.1.1, 622.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 8.88-8.83 (m, 1H), 8.74-8.70 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 72:
화합물 72의 제조
화합물 71(146 mg, 0.24 mmol), 빙초산(71 mg, 1.18 mmol) 및 아세톤(137 mg, 2.35 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음 반응액에 시아노수소화붕소나트륨(249 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 98 mg의 화합물 72를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 662.2, 664.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 73:
중간체 73A의 제조
화합물 73A-1:
화합물 6A-4(200 mg, 0.73 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 트리플루오로아세트산 무수물(766 mg, 3.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 250 mg의 화합물 73A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 371.2 [M + H]+.
화합물 73A-2:
실시예 11의 9A-4로부터 화합물 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 73A-1(168 mg, 0.45 mmol)로 대체하여, 93 mg의 화합물 73A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 357.1 [M + H]+.
중간체 73A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 73A-2(93 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 70 mg의 화합물 73A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 327.2 [M + H]+.
화합물 73의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 73A(70 mg, 0.21 mmol) 및 2A(77 mg, 0.21 mmol)로 대체하여, 43 mg의 화합물 73을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 650.2, 652.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.38-7.19 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -70.35.
실시예 74:
중간체 74A의 제조
화합물 74A-1:
화합물 33A-5(500 mg, 2.28 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N, N', N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(1042 mg, 2.74 mmol)를 첨가하며, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응액에 시클로프로필아민(196 mg, 3.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(738 mg, 5.71 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=15/1)하여 500 mg의 화합물 74A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 258.0, 260.0 [M + H]+.
화합물 74A-2:
질소 분위기하에, 화합물 74A-1(700 mg, 2.71 mmol), 1A(967 mg, 3.25 mmol) 및 무수 인산칼륨(1.1 g, 5.42 mmol)을 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 (트리-tert-부틸포스피노)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) 메탄술포네이트(155 mg, 0.27 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(79 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=15/1)하여 700 mg의 화합물 74A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 349.2 [M + H]+.
화합물 74A-3:
화합물 74A-2(680 mg, 1.95 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 무수 탄산칼륨(1079 mg, 7.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(30 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(30 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=15/1)하여 230 mg의 화합물 74A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 329.2 [M + H]+.
화합물 74A-4:
실시예 11의 9A-4로부터 화합물 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 74A-3(240 mg, 0.73 mmol)로 대체하여, 110 mg의 화합물 74A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 315.2 [M + H]+.
화합물 74A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 74A-4(110 mg, 0.35 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 74A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 285.3 [M + H]+.
화합물 74의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 74A(70 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 15 mg의 화합물 74를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 660.2, 662.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.58 (s, 1H), 8.95 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H).
실시예 75:
화합물 75의 제조
화합물 75A:
실시예 56의 56C로부터 화합물 56의 제조 방법에 따라, 원료를 tert-부틸 4-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(281 mg, 1.01 mmol)로 대체하여, 250 mg의 화합물 75A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 779.4, 781.4 [M + H]+.
화합물 75:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 포름알데히드 수용액(37％, 177 mg, 2.18 mmol)으로 대체하여, 7 mg의 화합물 75를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 693.4, 695.4 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.37 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.32-3.15 (m, 3H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.60-2.31 (m, 6H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 76:
중간체 76A의 제조
화합물 76A-1:
질소 분위기하에, 화합물 1B-2(5 g, 22.81 mmol)를 톨루엔(125 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 lawesson reagent(Lawesson 시약, 18.45 g, 45.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 95℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)하여 3 g의 화합물 76A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 238.2 [M + H]+.
화합물 76A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 76A-1(3 g, 12.64 mmol)로 대체하여, 2 g의 화합물 76A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 428.0, 430.0 [M + H]+.
화합물 76의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 76A(109 mg, 0.25 mmol) 및 47A(87 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 2 mg의 화합물 76을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 733.2, 735.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.39 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H).
실시예 77:
화합물 77A 및 77B의 제조
실시예 56의 56C로부터 화합물 56의 제조 방법에 따라, 원료를 3-브로모옥세탄(103 mg, 0.75 mmol)으로 대체하여, 6 mg의 화합물 77A 및 4 mg의 화합물 77B를 제조하였다.
77A: MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]+.
77B: MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]+.
77A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H), 5.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
77B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (s, 1H), 8.66 (dd, J=8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 78:
화합물 78의 제조
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 50(40 mg, 0.07 mmol) 및 파라포름알데히드(31 mg, 0.35 mmol)로 대체하여, 17 mg의 화합물 78을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 610.2, 612.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.04-3.94 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 79:
화합물 79의 제조
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 51(50 mg, 0.09 mmol) 및 포름알데히드 수용액(40％, 13 mg, 0.18 mmol)으로 대체하여, 35 mg의 화합물 79를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 583.2, 585.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
실시예 80:
화합물 80의 제조
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 52(100 mg, 0.16 mmol) 및 포름알데히드 수용액(40％, 24 mg, 0.32 mmol)으로 대체하여, 33 mg의 화합물 80을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 635.2, 637.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84-8.77 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.03 (t, J=4.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 81:
중간체 81A의 제조
화합물 81A-1:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 35A(2.4 g, 6.3 mmol)로 대체하여, 2 g의 화합물 81A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 351.1, 353.1 [M + H]+.
화합물 81A:
실시예 32의 32C로부터 화합물 32의 제조 방법에 따라, 원료를 81A-1(590 mg, 1.68 mmol)로 대체하여, 300 mg의 화합물 81A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 429.0, 431.0 [M + H]+.
화합물 81의 제조
화합물 81A(88 mg, 0.2 mmol), 51B(50 mg, 0.2 mmol) 및 염화암모늄(109 mg, 2 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 85℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS에 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 40 mg의 화합물 81을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 638.1, 640.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.86-8.79 (m, 2H), 8.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
실시예 82:
화합물 82의 제조
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 52(85 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 82를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 663.2, 665.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.84-8.77 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 83:
화합물 83의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 44A(126 mg, 0.35 mmol) 및 6A(100 mg, 0.35 mmol)로 대체하여, 33 mg의 화합물 83을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 611.2, 613.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (s, 1H), 9.04-8.96 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=4.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 84:
중간체 84A의 제조
화합물 84A-1:
실시예 47의 10A-1로부터 화합물 47A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1693 mg, 8. 5 mmol)로 대체하여, 500 mg의 화합물 84A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 458.1 [M + H]+.
화합물 84A-2:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 포름알데히드 수용액(40％, 82 mg, 1.1 mmol)으로 대체하여, 80 mg의 화합물 84A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 372.2 [M + H]+.
중간체 84A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 84A-2(80 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 45 mg의 화합물 84A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]+.
화합물 84의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 84A(70 mg, 0.21 mmol)로 대체하여, 8 mg의 화합물 84를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 8.86-8.71 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H).
실시예 85:
화합물 85의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(100 mg, 0.35 mmol) 및 5A(109 mg, 0.31 mmol)로 대체하여, 46 mg의 화합물 85를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 598.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (s, 1H), 9.20 (dd, J=9.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 86:
중간체 86A의 제조
화합물 86A-1:91
실시예 51의 2-메톡시-3-니트로-6-클로로피리딘으로부터 화합물 51B-1의 제조 방법에 따라, 원료를 이소프로필아민(1.57 g, 26.5 mmol)으로 대체하여, 3 g의 화합물 86A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 212.1 [M + H]+.
화합물 86A-2:
실시예 24의 1C-2로부터 화합물 24B-1의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-1(3 g, 14.2 mmol)로 대체하여, 3.81 g의 화합물 86A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 290.0, 292.0 [M + H]+.
화합물 86A-3:
실시예 1의 1A-1로부터 화합물 1A의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-2(5.3 g, 18.3 mmol)로 대체하여, 3.54 g의 화합물 86A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 338.3 [M + H]+.
화합물 86A-4:
실시예 51의 51B-4로부터 화합물 51B-5의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-3(3.54 g, 10.5 mmol)으로 대체하여, 1.7 g의 화합물 86A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 364.1 [M + H]+.
화합물 86A-5:
실시예 51의 51B-5로부터 화합물 51B-6의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-4(1.7 g, 4.68 mmol)로 대체하여, 1.6 g의 화합물 86A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 350.3 [M + H]+.
화합물 86A-6:
실시예 51의 51B-6으로부터 화합물 51B-7의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-5(1.72 g, 4.92 mmol)로 대체하여, 1.4 g의 화합물 86A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 332.3 [M + H]+.
화합물 86A-7:
실시예 11의 9A-4로부터 화합물 11A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-6(1.4 g, 4.23 mmol)으로 대체하여, 1.3 g의 화합물 86A-7을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 318.1 [M + H]+.
화합물 86A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 86A-7(1.35 g, 4.25 mmol)을 대체하여, 0.9 g의 화합물 86A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 288.2 [M + H]+.
화합물 86의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 86A(75 mg, 0.26 mmol) 및 81A(112 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 56 mg의 화합물 86을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 680.2, 682.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 9.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66-7.40 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 87:
중간체 87A의 제조
화합물 87A-1:
실시예 47의 10A-1로부터 화합물 47A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 테트라히드로피라논(204 mg, 2.04 mmol)으로 대체하여, 163 mg의 화합물 87A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 359.2 [M + H]+.
중간체 87A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 87A-1(163 mg, 0.46 mmol)로 대체하여, 130 mg의 화합물 87A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 329.3 [M + H]+.
화합물 87의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 87A(50 mg, 0.15 mmol) 및 2A(55 mg, 0.15 mmol)로 대체하여, 26 mg의 화합물 87을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.48 (dd, J=8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.36 (m, 5H), 3.00-2.93 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 7H), 1.84 (s, 3H).
실시예 88:
화합물 88의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 87A(50 mg, 0.15 mmol)로 대체하여, 45 mg의 화합물 88을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 704.2, 706.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.54 (s, 1H), 8.89 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 4H).
실시예 89:
화합물 89의 제조
화합물 89A:
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 52(150 mg, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(102 mg, 0.48 mmol)로 대체하여, 88 mg의 화합물 89A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 815.2, 817.2 [M + H]+.
화합물 89:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 89A(50 mg, 0.06 mmol)로 대체하여, 16 mg의 화합물 89를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 729.2, 731.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J=9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 5H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 90:
화합물 90의 제조
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 89A(50 mg, 0.06 mmol) 및 아세톤(11 mg, 0.14 mmol)으로 대체하여, 4 mg의 화합물 90을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 757.2, 759.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.07-3.92 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 91: 중간체 91A의 제조
화합물 90A-1:
질소 분위기하에, 에틸 디클로로포스페이트(5 g, 30.69 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 반응액을 -78℃로 냉각시키며, 반응액에 비닐마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1 M, 68 mL, 68 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 1 N의 염산(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(150 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(150 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 1.1 g의 화합물 90A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 147.3 [M + H]+.
화합물 91A-2:
화합물 91A-1(1.4 g, 9.58 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 2,4-디메톡시벤질아민(1.92 g, 11.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 90℃로 가열하고 4시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 2 g의 화합물 91A-2를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 314.1 [M + H]+.
화합물 91A-3:
질소 분위기하에, 화합물 91A-2(1.1 g, 3.51 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 리튬 알루미늄 하이드라이드의 테트라히드로푸란 용액(1 M, 2.81 mL, 2.81 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(0.1 mL), 15％ 수산화나트륨 수용액(0.1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.27 g의 화합물 91A-3을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 270.1 [M + H]+.
화합물 91A-4:
실시예 1의 1B-1로부터 화합물 1B-2의 제조 방법에 따라, 원료를 91A-3(220 mg, 0.82 mmol)으로 대체하여, 200 mg의 화합물 91A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 413.1 [M + H]+.
중간체 91A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 91A-4(150 mg, 0.36 mmol)로 대체하여, 78 mg의 화합물 91A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 603.1, 605.1 [M + H]+.
화합물 91의 제조
화합물 91B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 91A(78 mg, 0.13 mmol) 및 6A(37 mg, 0.13 mmol)로 대체하여, 50 mg의 화합물 91B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 853.4, 855.4 [M + H]+.
화합물 91C:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 91B(50 mg, 0.06 mmol)로 대체하여, 35 mg의 화합물 91C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 703.3, 705.3 [M + H]+.
화합물 91:
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 91C(35 mg, 0.05 mmol) 및 포름알데히드 수용액(40％, 19 mg, 0.25 mmol)으로 대체하여, 10 mg의 화합물 91을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 9.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 9H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 5H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 92:
중간체 92의 제조
화합물 92A-1:
5-요오도-1-메틸-1H-피라졸(9.5 g, 45.67 mmol) 및 에틸 모노브로모디플루오로아세테이트(13.91 g, 68.51 mmol)를 디메틸술폭시드(100 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 구리 분말(5.80 g, 91.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(500 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(200 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(200 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/메틸 tert-부틸 에테르=1/1)하여 6.22 g의 화합물 92A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 205.3 [M + H]+.
화합물 92A-2:
화합물 92A-1(2.95 g, 14.45 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 N-브로모숙신이미드(5.66 g, 31.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 석유 에테르/메틸 tert-부틸 에테르=1/1) 을 얻었다3.26 g의 화합물 92A-2.
MS (ESI) M/Z: 283.0, 285.0 [M + H]+.
화합물 92A-3:
실시예 91의 91A-2로부터 화합물 91A-3 의 제조 방법에 따라, 원료를 92A-2(3.76 g, 13.28 mmol)로 대체하여, 1.6 g의 화합물 92A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 241.0, 243.0 [M + H]+.
화합물 92A-4:
화합물 92A-3(1.8 g, 7.47 mmol) 및 피리딘(1.3 g, 16.430 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, 그 다음 0℃의 조건에서, 반응액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.21 g, 14.97 mmol)을 적가하였다. 반응액을 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 계속 교반한 다음 암모니아수(12 mL)를 첨가하며, 반응 시스템을 50℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 그 다음 트리에틸아민(1.52 g, 15 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(8.18 g, 37.49 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 물(80 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×2회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/메틸 tert-부틸 에테르=1/1)하여 1.6 g의 화합물 92A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 340.0, 342.0 [M+H]+.
화합물 92A-5:
실시예 51의 51B-4로부터 화합물 51B-5의 제조 방법에 따라, 원료를 92A-4(650 mg, 1.91 mmol) 및 1A(681 mg, 2.29 mmol)로 대체하여, 700 mg의 화합물 92A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 431.2 [M + H]+.
화합물 92A-6:
실시예 42의 42A-6으로부터 화합물 42A-7의 제조 방법에 따라, 원료를 92A-5(700 mg, 1.63 mmol)로 대체하여, 387 mg의 화합물 92A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 311.0 [M + H]+.
중간체 92A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 92A-6(120 mg, 0.39 mmol)을 대체하여, 100 mg의 화합물 92A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 281.1 [M + H]+.
화합물 92의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 92A(100 mg, 0.36 mmol) 및 2A(129 mg, 0.36 mmol)로 대체하여, 38 mg의 화합물 92를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 604.1, 606.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (dd, J=9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -92.73.
실시예 93:
화합물 93의 제조
화합물 93A:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 16A(48 mg, 0.19 mmol) 및 76A(100 mg, 0.23 mmol)로 대체하여, 50 mg의 화합물 93A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 636.2, 638.2 [M + H]+.
화합물 93B:
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 93A(50 mg, 0.08 mmol) 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(33 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 62 mg의 화합물 93B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 831.2, 833.2 [M + H]+.
화합물 93:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 93B(62 mg, 0.08 mmol)로 대체하여, 7 mg의 화합물 93을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 745.2, 747.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.21 (dd, J=9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 1H).
실시예 94:
화합물 94의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(70 mg, 0.24 mmol) 및 7A(72 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 94를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 546.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J=9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 95:
화합물 95의 제조
화합물 95A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 4-아미노-3-요오도피리딘(500 mg, 2.27 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(414 mg, 2.27 mmol)으로 대체하여, 290 mg의 화합물 95A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 366.9, 368.9 [M + H]+.
화합물 95B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(100 mg, 0.35mmol) 및 95A(128 mg, 0.35 mmol)로 대체하여, 65 mg의 화합물 95B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 617.1, 619.1 [M + H]+.
화합물 95:
실시예 1의 1B-1로부터 화합물 1B-2의 제조 방법에 따라, 원료를 95B(60 mg, 0.1 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 95를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 8.77 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 8.89 (s, 3H), 8.84 (s, 3H), 3.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 96:
중간체 96A의 제조
화합물 96A-1:
실시예 47의 10A-1로부터 화합물 47A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(1.35 g, 6.8 mmol)으로 대체하여, 0.9 g의 화합물 96A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 458.3 [M + H]+.
화합물 96A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 96A-1(900 mg, 1.97 mmol)로 대체하여, 750 mg의 화합물 96A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 427.1 [M + H]+.
화합물 96의 제조
화합물 96B:
실시예 81의 81A 및 51B로부터 화합물 81의 제조 방법에 따라, 원료를 96A(100 mg, 0.23 mmol) 및 1B(106 mg, 0.26 mmol)로 대체하여, 65 mg의 화합물 96B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 803.4, 805.4 [M + H]+.
화합물 96:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 96B(65 mg, 0.08 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로부타논(46 mg, 0.43 mmol)으로 대체하여, 3 mg의 화합물 96을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 793.2, 795.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 8.89 (dd, J=9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.72 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H).
화합물 97:
화합물 97의 제조
화합물 97A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 4-아미노-3-요오도피리딘(500 mg, 2.27 mmol)으로 대체하여, 130 mg의 화합물 97A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 410.8, 412.8 [M + H]+.
화합물 97B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 6A(91 mg, 0.32 mmol) 및 97A(130 mg, 0.32 mmol)로 대체하여, 71 mg의 화합물 97B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 661.0, 663.0 [M + H]+.
화합물 97:
실시예 1의 1B-1로부터 화합물 1B-2의 제조 방법에 따라, 원료를 97B(70 mg, 0.11 mmol)로 대체하여, 23 mg의 화합물 97를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 611.2, 613.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 98:
화합물 98의 제조
화합물 98A:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 56A(300 mg, 0.76 mmol)로 대체하여, 336 mg의 화합물 98A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 768.2, 770.2 [M + H]+.
화합물 98B:
실시예 37의 34로부터 화합물 37의 제조 방법에 따라, 원료를 98A(326 mg, 0.42 mmol)로 대체하여, 265.mg의 화합물 98B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 648.0, 650.0 [M + H]+.
화합물 98:
실시예 56의 56C로부터 화합물 56의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 98B(260 mg, 0.4 mmol) 및 3-브로모옥세탄(165 mg, 1.2 mmol)으로 대체하여, 50 mg의 화합물 98을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 704.2, 706.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.57 (s, 1H), 9.02 (dd, J=9.3 Hz, 5.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.98 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
화합물 99:
중간체 99A의 제조
화합물 99A-1:
질소 분위기하에, 2-메틸-3-브로모피리딘(5 g, 28.9 mmol)을 테트라히드로푸란(80 mL)에 용해시키고, 그 다음 -78℃의 조건에서 반응액에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2 M, 14.5 mmol, 29 mmol)을 천천히 적가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(2.11 g, 28.9 mmol)를 적가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액에 메탄올(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 그 다음 반응액에 빙초산(1.74 g, 28.9 mmol) 및 수소화붕소나트륨(1.31 g, 34.68 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온으로 온도를 올리고 10분 동안 계속 교반하며, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 4.5 g의 화합물 99A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 201.8, 203.8 [M + H]+.
화합물 99A-2:
실시예 51의 40A-2로부터 화합물 51A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-1(2 g, 9.89 mmol)로 대체하여, 2.5 g의 화합물 99A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 330.9, 332.9 [M + H]+.
화합물 99A-3:
화합물 99A-2(2.5 g, 7.55 mmol)를 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 히드라진 수화물(1.51 g, 30.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 석출된 고체를 여과하여 건조시켰다. 필터 케이크를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(1.81 g, 17.88 mmol) 및 디-tert-부틸 카보네이트(2.93 g, 13.43 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 물(80 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(80 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(80 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 2.5 g의 화합물 99A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 300.9, 302.9 [M + H]+.
화합물 99A-4:
실시예 1의 1C-6으로부터 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-3(800 mg, 2.65 mmol)으로 대체하여, 470 mg의 화합물 99A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 392.1 [M + H]+.
화합물 99A-5:
실시예 42의 42A-6으로부터 42A-7의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-4(700 mg, 1.78 mmol)로 대체하여, 400 mg의 화합물 99A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 272.2 [M + H]+.
화합물 99A-6:
실시예 8의 8A-8로부터 화합물 8A-9의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-5(400 mg, 1.66 mmol)로 대체하여, 230 mg의 화합물 99A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 286.3 [M + H]+.
중간체 99A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-6(230 mg, 0.81 mmol)으로 대체하여, 160 mg의 화합물 99A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 256.3 [M + H]+.
화합물 99의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 99A(35 mg, 0.14 mmol) 및 2A(50 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 99를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 579.1, 581.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.46-8.34 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J=6.4, 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 100:
화합물 100의 제조
화합물 100A:
실시예 2의 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 44A-1(1 g, 5.88 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(2.16 g, 11.75 mmol)으로 대체하여, 75 mg의 화합물 100A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 317.2, 319.2 [M + H]+.
화합물 100:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 100A(70 mg, 0.22 mmol) 및 6A(63 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 100을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 9.09-9.04 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 101:
중간체 101A의 제조
화합물 101A-1:
실시예 76의 1B-2로부터 화합물 76A-1의 제조 방법에 따라, 원료를 2-(디메틸포스포릴)아닐린(5 g, 29.6 mmol)으로 대체하여, 770 mg의 화합물 101A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 186.2 [M + H]+.
중간체 101A:
실시예 2의 2-(디메틸포스피노옥시)아닐린으로부터 화합물 2A의 제조 방법에 따라, 원료를 101A-1(770 mg, 4.16 mmol)로 대체하여, 330 g의 화합물 101A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 376.0, 378.0 [M + H]+.
화합물 101의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 101A(80 mg, 0.22 mmol) 및 47A(76 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 88 mg의 화합물 101을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 681.2, 683.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.44-7.13 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.63 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 102:
화합물 102의 제조
실시예 22의 2로부터 화합물 22의 제조 방법에 따라, 원료를 27(120 mg, 0.2 mmol)로 대체하여, 30 mg의 화합물 102를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 532.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J=8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 103:
중간체 103A의 제조
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 35A-1(700 mg, 3.68 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(1350 mg, 7.36 mmol)으로 대체하여, 720 mg의 화합물 103A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 337.0, 339.0 [M + H]+.
화합물 103의 제조
화합물 103B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 103A(150 mg, 0.46 mmol) 및 6A(127 mg, 0.46 mmol)로 대체하여, 100 mg의 화합물 103B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 587.0, 589.0 [M + H]+.
화합물 103C:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 103B(100 mg, 0.17 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 103C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 557.3, 559.3 [M + H]+.
화합물 103:
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 103C(50 mg, 0.09 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 103을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 635.3, 637.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 104:
중간체 104A의 제조
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 35A-1(500 mg, 2.63 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(857 mg, 5.26 mmol)으로 대체하여, 510 mg의 화합물 104A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 317.2, 319.2 [M + H]+.
화합물 104의 제조
화합물 104B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 104A(100 mg, 0.32 mmol) 및 6A(90 mg, 0.32 mmol)로 대체하여, 80 mg의 화합물 104B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 567.3 [M + H]+.
화합물 104C:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 104B(75 mg, 0.13 mmol)로 대체하여, 65 mg의 화합물 104C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 536.8 [M + H]+.
화합물 104:
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 104C(50 mg, 0.09 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 104를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 615.4 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.77 (m, 2H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 105:
화합물 105의 제조
화합물 105A:
실시예 81의 81A 및 51B로부터 화합물 81의 제조 방법에 따라, 원료를 96A(227 mg, 0.53 mmol) 및 101A(200 mg, 0.53 mmol)로 대체하여, 146 mg의 화합물 105A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 767.2, 769.2 [M + H]+.
화합물 105:
실시예 63의 63A-1로부터 화합물 63A-2의 제조 방법에 따라, 원료를 105A(70 mg, 0.09 mmol)로 대체하여, 8 mg의 화합물 105를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 709.3, 711.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.23 (m, 6H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 106:
화합물 106의 제조
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 53B(100 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산 무수물(34 mg, 0.33 mmol)로 대체하여, 63 mg의 화합물 106을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 643.2, 645.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62-6.31 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 107:
화합물 107의 제조
실시예 72의 71로부터 화합물 72의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 81(40 mg, 0.06 mmol) 및 포름알데히드 수용액(40%, 10 mg, 0.13 mmol)으로 대체하여, 10 mg의 화합물 107을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 652.1, 654.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.52 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
실시예 108:
화합물 108의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 99A(80 mg, 0.31 mmol)로 대체하여, 40 mg의 화합물 108을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 631.1, 633.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 8.83 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 109:
중간체 109A의 제조
화합물 109A-1:
화합물 1B-1(6.9 g, 25.46 mmol) 및 트리에틸아민(12.88 g, 127.28 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(1.86 g, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 일산화탄소(50 atm)로 채우고 70℃로 가열하여 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 탈기한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/10)하여 1.5 g의 화합물 109A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 204.3 [M + H]+.
중간체 109A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 109A-1(1.5 g, 7.38 mmol)로 대체하여, 0.5 g의 화합물 109A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 394.0, 396.0 [M + H]+.
화합물 109의 제조
화합물 109B:
실시예 81의 81A 및 51B로부터 화합물 81의 제조 방법에 따라, 원료를 109A(350 mg, 0.89 mmol) 및 6A(254 mg, 0.89 mmol)로 대체하여, 400 mg의 화합물 109B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 644.2, 646.2 [M + H]+.
화합물 109C:
실시예 1의 1C-2로부터 화합물 1C-3의 제조 방법에 따라, 원료를 109B(400 mg, 0.62 mmol)로 대체하여, 150 mg의 화합물 109C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 630.1, 632.1 [M + H]+.
화합물 109:
실시예 48의 48A-4로부터 화합물 48A-5의 제조 방법에 따라, 원료를 109C(50 mg, 0.08 mmol)로 대체하여, 7 mg의 화합물 109를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 657.2, 659.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 6H).
실시예 110:
화합물 110A-1:
2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘(3 g, 17.29 mmol) 및 클로로아세트알데히드 수용액(40%, 5.09 g, 25.928 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 고체가 석출되면 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(5 mL×3)로 세척하였다. 필터 케이크를 건조시켜 2.8 g의 화합물 110A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 198.3, 200.3 [M + H]+.
화합물 110A-2:
화합물 110A-1(800 mg, 4.05 mmol)을 암모니아 메탄올(7 M, 20 mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 100 mg의 화합물 110A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 179.2 [M + H]+.
중간체 110A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 110A-2(500 mg, 2.81 mmol)로 대체하여, 480 mg의 화합물 110A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 368.9, 370.9 [M + H]+.
화합물 110의 제조
화합물 110B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 110A(290 mg, 0.79 mmol) 및 6A(150 mg, 0.52 mmol)로 대체하여, 160 mg의 화합물 110B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 619.1, 621.1 [M + H]+.
화합물 110C:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 110B(150 mg, 0.24 mmol)로 대체하여, 130 mg의 화합물 110C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 589.3, 591.3 [M + H]+.
화합물 110:
실시예 32의 중간체 32C로부터 32의 제조 방법에 따라, 원료를 110C(150 mg, 0.25 mmol)로 대체하여, 16 mg의 화합물 110을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 667.2, 669.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 111:
중간체 111A의 제조
화합물 111A-1:
2-메틸-4-아미노피리딘(6 g, 55.48 mmol) 및 탄산나트륨(4.12 g, 38.84 mmol)을 물(30 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 요오드화칼륨(11.97 g, 72.13 mmol) 및 요오드(11.27 g, 44.39 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 티오황산나트륨 수용액(50 mL×3)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 0.83 g의 화합물 111A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 235.0 [M + H]+.
화합물 111A-2:
실시예 1의 1B-1로부터 화합물 1B-2의 제조 방법에 따라, 원료를 111A-1(400 mg, 1.71 mmol)로 대체하여, 238 mg의 화합물 111A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 185.3 [M + H]+.
중간체 111A:
실시예 1의 1B-2로부터 화합물 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 111A-2(238 mg, 1.29 mmol)로 대체하여, 27 mg의 화합물 111A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 375.0, 377.0 [M + H]+.
화합물 111의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 111A(22 mg, 0.06 mmol) 및 6A(17 mg, 0.06 mmol)로 대체하여, 6 mg의 화합물 111을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 625.2, 627.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.33 (s, 1H), 8.51 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.01 (d, J=13.2 Hz, 6H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 112:
중간체 112A의 제조
화합물 112A-1:
실시예 1의 화합물 1C-2로부터 화합물 1C-3의 제조 방법에 따라, 원료를 8A-3(2.05 g, 6.65 mmol)으로 대체하여, 1.19 g의 화합물 112A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 280.9 [M + H]+.
화합물 112A-2:
실시예 1의 화합물 1C-3으로부터 화합물 1C-4의 제조 방법에 따라, 원료를 112A-1(1.2 g, 4.29 mmol)로 대체하여, 952 mg의 화합물 112A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 352.1 [M + H]+.
화합물 112A-3:
실시예 1의 화합물 1C-6으로부터 화합물 1C-7의 제조 방법에 따라, 원료를 112A-2(930 mg, 2.65 mmol)로 대체하여, 885 mg의 화합물 112A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.2 [M + H]+.
화합물 112A-4:
실시예 1의 화합물 1C-7로부터 화합물 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 112A-3(885 mg, 2.24 mmol)으로 대체하여, 645 mg의 화합물 112A-4를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 295.1 [M + H]+.
화합물 112A-5:
실시예 56의 화합물 56A-3으로부터 화합물 56A-4의 제조 방법에 따라, 원료를 112A-4(330 mg, 1.12 mmol)로 대체하여, 260 mg의 화합물 112A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 317.3 [M + H]+.
중간체 112A:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 112A-5(260 mg, 0.82 mmol)로 대체하여, 160 mg의 화합물 112A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 287.3 [M + H]+.
화합물 112의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 112A(57 mg, 0.2 mmol) 및 81A(86 mg, 0.2 mmol)로 대체하여, 36 mg의 화합물 112를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 679.2, 681.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.0 Hz,1H), 8.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10-3.02 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 113:
화합물 113의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 81A(80 mg, 0.19 mmol) 및 23A(50 mg, 0.19 mmol)로 대체하여, 13 mg의 화합물 113을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 662.1, 664.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.89-8.83 (m, 2H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
실시예 114:
화합물 114의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 81A(123 mg, 0.29 mmol) 및 16A(70 mg, 0.29 mmol)로 대체하여, 3 mg의 화합물 114를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 637.2, 639.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 2H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 5H).
실시예 115:
화합물 115의 제조
실시예 48의 48A-4로부터 화합물 48A-5의 제조 방법에 따라, 원료를 109C(110 mg, 0.17 mmol) 및 탄산수소암모늄(28 mg, 0.35 mmol)으로 대체하여, 5 mg의 화합물 115를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 629.1, 631.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.45 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.78-8.76 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 116:
중간체 116A의 제조
화합물 116A-1:
실시예 1의 화합물 1C-7로부터 화합물 1C-8의 제조 방법에 따라, 원료를 99A-4(1 g, 2.56 mmol)로 대체하여, 750 mg의 화합물 116A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 291.1 [M + H]+.
화합물 116A-2:
실시예 56의 화합물 56A-3으로부터 화합물 56A-4의 제조 방법에 따라, 원료를 116A-1(500 mg, 1.53 mmol)로 대체하여, 370 mg의 화합물 116A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 314.3 [M + H]+.
중간체 116A:
실시예 1의 1C-9로부터 화합물 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 116A-2(70 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 55 mg의 화합물 116A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 284.1 [M + H]+.
화합물 116의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 116A(50 mg, 0.18 mmol) 및 81A(76 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 10 mg의 화합물 116을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 676.3, 678.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 117:
화합물 117A 및 117B의 제조
화합물 84(60 mg, 0.25 mmol)을 키랄 컬럼으로 제조하고, 제조 조건은 키랄 컬럼 CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: n-헥산 (10 mM암모니아 메탄올 용액), 이동상 B: 에탄올; 유속: 20 mL/min; 16분 이내 20％ B 등용매 용출; 검출 파장: 262 nm; RT1: 10.7분; RT2: 13.2분이다. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 18 mg의 체류 시간이 10.7분인 화합물 117A(100％ ee) 및 18 mg의 체류 시간이 13.2분인 화합물 117B(98.4% ee)를 얻었다.
117A: MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]+.
117B: MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]+.
117A: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J=9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H).
117B: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.52 (s, 1H), 8.89 (dd, J=9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 1H).
실시예 118:
중간체 118A의 제조
화합물 118A-1:
화합물 81A-1(600 mg, 1.71 mmol)을 피리딘(25 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서 반응액에 3-클로로프로판술포닐 클로라이드(453 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 40℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증류하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 456 mg의 화합물 118A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 490.9, 492.9, 494.9 [M + H]+.
화합물 118A:
화합물 118A-1(200 mg, 0.41 mmol) 및 무수 탄산칼륨(112 mg, 0.81 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 50℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 150 mg의 화합물 118A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 454.9, 456.9 [M + H]+.
화합물 118의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 118A(42 mg, 0.09 mmol) 및 6A(32 mg, 0.11 mmol)로 대체하여, 25 mg의 화합물 118을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 705.2, 707.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.90-8.79 (m, 2H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.22-3.93 (m, 3H), 2.81-2.64 (m, 2H), 1.33 (s, 6H).
실시예 119:
중간체 119A의 제조
화합물 119A-1:
질소 분위기 하에 실온에서, o-플루오로니트로벤젠(4 g, 28.35 mmol) 및 메탄술폰아미드(4.04 g, 42.52 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 칼륨 tert-부톡시드(6.36 g, 56.7 mmol)를 배치로 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 3 g의 화합물 119A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 215.1 [M - H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.18 (s, 3H).
화합물 119A-2:
화합물 119A-1(3 g, 13.88 mmol) 및 요오도이소프로판(7.08 g, 41.63 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 탄산세슘(13.56 g, 41.63 mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여 2.5 g의 화합물 119A-2를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.5 Hz , 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).
화합물 119A-3:
실시예 1의 중간체 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 119A-2(2.5 g, 8.96 mmol)로 대체하여, 1.85 g의 화합물 119A-3을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 229.2 [M + H]+.
중간체 119A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 119A-3(1.5 g, 6.57 mmol)로 대체하여, 200 mg의 화합물 119A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 418.9, 420.9 [M + H]+.
화합물 119의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 119A(40 mg, 0.095 mmol)로 대체하여, 5 mg의 화합물 119를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 641.2, 643.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 8H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 120:
중간체 120A의 제조
화합물 120A-1:
화합물 6A-1(5 g, 14.24 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고 반응액에 염화수소의 디옥산 용액(4 M, 40 mL)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하여 3.6 g의 화합물 120A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 252.2 [M + H]+.
화합물 120A-2:
화합물 120A-1(500 mg, 1.74 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 무수 탄산칼륨(719 mg, 5.2 mmol), 요오드화나트륨(131 mg, 0.87 mmol) 및 에틸 2-브로모이소부티레이트(679 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트=1/1)하여 381 mg의 화합물 120A-2를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 366.1 [M + H]+.
화합물 120A-3:
질소 분위기하에, 화합물 120A-2(500 mg, 1.68 mmol), 1A(827.47 mg, 2.36 mmol) 및 탄산칼륨(465 mg, 3.37 mmol,)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 비스(1-아다만틸)n-부틸포스핀(60 mg, 0.17 mmol) 및 클로로[(n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II)(113 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 3시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트=1/1)하여 460 mg의 화합물 120A-3을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 409.2 [M + H]+.
화합물 120A-4:
질소 분위기하에, 화합물 120A-3(2 g, 4.9 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. -78℃의 조건에서, 반응액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(1.5 M, 8.17 mL, 12.25 mmol)을 천천히 적가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 시스템을 실온으로 천천히 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 첨하가여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 0.75 g의 화합물 120A-4를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 367.1 [M + H]+.
화합물 120A-5:
질소 분위기하에, 화합물 120A-4(700 mg, 1.91 mmol)를 디클로로메탄(7 mL)에 용해시켰다. -78℃의 조건에서, 반응액에 디에틸아미노황 삼불화물(3080 mg, 19.11 mmol)을 천천히 적가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 시스템을 실온으로 천천히 온도를 올려 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(20 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(20 mL×3)회로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 164 mg의 화합물 120A-5를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 369.4 [M + H]+.
화합물 120A-6:
실시예 1의 1C-8로부터 1C-9의 제조 방법에 따라, 원료를 120A-5(150 mg, 0.41 mmol)로 대체하여, 104 mg의 화합물 120A-6을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 349.1 [M + H]+.
중간체 120A:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 120A-6(104 mg, 0.3 mmol)로 대체하여, 86 mg의 화합물 120A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 319.1 [M + H]+.
화합물 120의 제조
화합물 120A(60 mg, 0.19 mmol) 및 81A(73 mg, 0.17 mmol)를 에탄올(1.5 mL)에 용해시켰다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기로 150℃로 가열하고 40분 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하여 26 mg의 화합물 120을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 711.2, 713.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ 140.58.
실시예 121:
중간체 121A의 제조
화합물 121A-1:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 32A(500 mg, 1.52 mmol)로 대체하여, 380 mg의 화합물 121A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 298.9, 300.9 [M + H]+.
화합물 121A:
실시예 32의 32C로부터 화합물 32의 제조 방법에 따라, 원료를 121A-1(200 mg, 0.67 mmol)로 대체하여, 150 mg의 화합물 121A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 376.9, 378.9 [M + H]+.
화합물 121의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 121A(70 mg, 0.19 mmol) 및 16A(54 mg, 0.22 mmol)로 대체하여, 22 mg의 화합물 121을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 585.1, 587.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H).
실시예 122:
화합물 122의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 119A(60 mg, 0.14 mmol) 및 16A(35 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 15 mg의 화합물 122를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 627.2, 629.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (dd, J=4.2 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 123:
화합물 123의 제조
화합물 123A:
화합물 81A(200 mg, 0.47 mmol) 및 요오도이소프로판(237 mg, 1.39 mmol)을 디메틸술폭시드(3 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 탄산세슘(455 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고 반응 시스템을 80℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 역상 C18 컬럼으로 직접 정제하였다. 정제 조건은 다음과 같다. 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 30분 이내, 아세토니트릴 10％에서 60％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 70 mg의 화합물 123A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 470.9, 472.9 [M + H]+.
실시예 124:
화합물 124의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 119A(60 mg, 0.14 mmol) 및 6A(41 mg, 0.14 mmol)로 대체하여, 2 mg의 화합물 124를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 669.3, 671.3 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44-8.38 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.378 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 125:
화합물 125의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 73A(32 mg, 0.1 mmol) 및 81A(42 mg, 0.1 mmol)로 대체하여, 3 mg의 화합물 125를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 719.1, 721.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.72-8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 5H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -69.58.
실시예 126:
중간체 126A의 제조
화합물 126A-1:
무수 탄산나트륨(3.59 g, 33.87 mmol)을 디메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(2 M, 13.5 mL)에 첨가하였다. 그 다음 반응액에 o-니트로벤젠술포닐 클로라이드(5 g, 22.56 mmol)를 배치로 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하여, 4.6 g의 화합물 126A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 231.1 [M + H]+.
화합물 126A-2:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 126A-1(4.6 g, 19.98 mmol)로 대체하여, 3.5 g의 화합물 126A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 201.1 [M + H]+.
중간체 126A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 126A-2(500 mg, 2.5 mmol)로 대체하여, 100 mg의 화합물 126A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 391.0, 393.0 [M + H]+.
화합물 126의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 126A(70 mg, 0.18 mmol) 및 6A(56 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 43 mg의 화합물 126을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 641.3, 643.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.44-8.22 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.32 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.97-3.63 (m, 7H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
실시예 127:
중간체 127A의 제조
화합물 127A-1:
트리에틸아민(11.42 g, 112.81 mmol)을 메틸아민 염산염(4.57 g, 67.69 mmol)의 디클로로메탄(100 mL)에 첨가하였다. 그 다음 반응액에 o-니트로벤젠술포닐 클로라이드(5 g, 22.56 mmol)를 배치로 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(100 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(100 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하여, 4.5 g의 화합물 127A-1을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 217.1 [M + H]+.
화합물 127A-2:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 127A-1(2.7 g, 12.49 mmol)로 대체하여, 2.2 g의 화합물 127A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 187.1 [M + H]+.
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1224 mg, 5.37 mmol) 및 화합물 127A-2(500 mg, 2.69 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 무수 탄산칼륨(1113 mg, 8.05 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 45℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)로 추출하고, 유기상을 합하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압하에 농축하고; 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 에틸 아세테이트)하여 450 mg의 화합물 127A를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 377.0, 379.0 [M+H]+.
화합물 127의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 127A(100 mg, 0.27 mmol) 및 6A(114 mg, 0.4 mmol)로 대체하여, 8 mg의 화합물 127을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 627.3, 629.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.64 (d, J=4.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 128:
중간체 128A의 제조
화합물 128A-1:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 2-니트로-4-플루오로아닐린(5 g, 32.05 mmol)으로 대체하여, 8.5 g의 화합물 128A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 347.0, 349.0 [M + H]+.
화합물 128-2:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 128A-1(8.5 g, 24.4 mmol)로 대체하여, 6.2 g의 화합물 128A-2를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 317.0, 319.0 [M + H]+.
화합물 128A:
실시예 32의 32C로부터 화합물 32의 제조 방법에 따라, 원료를 128A-2(400 mg, 1.27 mmol)로 대체하여, 360 mg의 화합물 128A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 395.0, 397.0 [M + H]+.
화합물 128의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 128A(70 mg, 0.18 mmol) 및 6A(51 mg, 0.18 mmol)로 대체하여, 40 mg의 화합물 128을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 645.1, 647.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (dd, J=9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -117.35.
실시예 129:
실시예 48의 48A-4로부터 화합물 48A-5의 제조 방법에 따라, 원료를 109C(100 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 9 mg의 화합물 129를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 643.2, 645.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.01-8.87 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 7.73-7.49 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 130:
화합물 130의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 87A(100 mg, 0.31 mmol) 및 81A(81 mg, 0.19 mmol)로 대체하여, 42 mg의 화합물 130을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 721.2, 723.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36-8.19 (m, 2H), 7.85-7.50 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39-4.03 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 5H), 3.09-2.80 (m, 4H), 2.15-1.78 (m, 4H).
실시예 131:
중간체 131A의 제조
화합물 131A-1:
화합물 21A-2(5.8 g, 25.89 mmol)을 피리딘(60 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 메탄술포닐 클로라이드(14.82 g, 129.43 mmol)를 첨가하고, 반응 시스템을 50℃로 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=10/1)하여 5.1 g의 화합물 131A-1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13-9.09 (m, 2H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 6H).
화합물 131A-2:
화합물 131A-1(8 g, 21 mmol)을 메탄올(80 mL) 및 테트라히드로푸란(80 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그 다음, 0℃의 조건에서, 상기 반응액에 50％ 수산화나트륨 수용액(33.6 g, 420 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 물(200 mL)로 희석하고, 진한 염산으로 pH를 6으로 조절하였다. 혼합액을 3:1의 클로로포름/이소프로판올의 혼합 용매로 추출(80 mL×3회)하였다. 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(300 mL×2회)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=5/1)하여 6 g의 화합물 131A-2를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (br s, 1H), 9.09-9.01 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
화합물 131A-3:
실시예 21의 21A-4로부터 화합물 21A-5의 제조 방법에 따라, 원료를 131A-2(3 g, 9.9 mmol)로 대체하여, 3 g의 화합물 131A-3을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
화합물 131A-4:
실시예 21의 21A-5로부터 화합물 21A-6의 제조 방법에 따라, 원료를 131A-3(2.8 g, 8.8 mmol)으로 대체하여, 4 g의 화합물 131A-4를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
화합물 131A-5:
실시예 21의 21A-6으로부터 화합물 21A-7의 제조 방법에 따라, 원료를 131A-4(1 g, 2.8 mmol)로 대체하여, 0.68 g의 화합물 131A-5를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 253.2 [M + H]+.
중간체 131A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 131A-5(650 mg, 2.6 mmol)로 대체하여, 1 g의 화합물 131A를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
화합물 131의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 131A(80 mg, 0.18 mmol) 및 6A(54 mg, 0.19 mmol)로 대체하여, 42 mg의 화합물 131을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 693.2, 695.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 5H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H).
실시예 132:
중간체 132A의 제조
화합물 132A-1:
티오우레아(7.09 g, 93.15 mmol)를 에탄올(75 mL)에 용해시켰다. 그 다음 반응액에 (2-클로로페닐)메틸술포닐 클로라이드(15 g, 93.15 mmol)를 첨가하고, 반응액을 80℃로 가열하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하며, 잔류물을 N-클로로숙신이미드(49.75 g, 372.6 mmol) 및 염화수소의 에탄올 용액(2 M, 40 mL, 700.7 mmol)을 포함하는 아세토니트릴(120 mL)에 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)하여 20 g의 화합물 132A-1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.14 (s, 2H).
화합물 132A-2:
화합물 132A-1(20 g, 88.86 mmol)을 아세톤(150 mL)에 용해시키고, 그 다음 0℃의 조건에서 반응액에 암모니아수(100 mL)를 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 진한 염산으로 pH를 2로 조절하고, 혼합액을 에틸 아세테이트(300 mL×3회))의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(300 mL×2회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하여, 14.5 g의 화합물 132A-2를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
화합물 132A-3:
질소 분위기하에, 화합물 132-2(7.5 g, 36.47 mmol), 무수 탄산칼륨(10.08 g, 72.94 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(3.34 g, 3.65 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(3.1 g, 7.29 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(150 mL×3회))의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(100 mL×2회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)하여, 4.5 g의 화합물 132A-3을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H).
화합물 132A-4:
화합물 132A-3(500 mg, 2.96 mmol)을 빙초산(5 mL)에 용해시켰다. 0℃의 조건에서 반응액에 브롬(496 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 계속 교반하였다. TLC 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 역상 C18 컬럼으로 직접 정제하였다. 정제 조건은 다음과 같다. 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 30분 이내, 아세토니트릴 40％에서 60％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 450 mg의 화합물 132A-4를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 245.9, 247.9 [M - H]+.
화합물 132A-5:
0℃의 조건에서, 화합물 132A-4(350 mg, 1.41 mmol)를 진한 황산(7 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 질산칼륨(157 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 얼음물(50 g)에 부었다. 혼합액을 에틸 아세테이트(15 mL×3회)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(10 mL×2회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/메탄올=15/1)하여, 270 mg의 화합물 132A-5를 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 290.8, 292.8 [M - H]+.
화합물 132A-6:
화합물 132A-5(140 mg, 0.48 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 반응액에 습윤 팔라듐 탄소(10％, 56 mg)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후, 반응액을 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL×3회)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)하여, 570 mg의 화합물 132A-6을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (s, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
중간체 132A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 132A-6(60 mg, 0.33 mmol)으로 대체하여, 65 mg의 화합물 132A를 제조하였다.
MS (ESI) M/Z: 375.0, 377.0 [M + H]+.
화합물 132의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 132A(57 mg, 0.15 mmol) 및 6A(43 mg, 0.15 mmol)로 대체하여, 10 mg의 화합물 132를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 625.1, 627.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.14 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 6H).
실시예 133:
화합물 133의 제조
화합물 114(100 mg, 0.16 mmol) 및 이소부틸알데히드(57 mg, 0.79 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고 10분 동안 교반하며, 그 다음 반응액에 아세트산(19 mg, 0.31 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(20 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 역상 C18 컬럼으로 직접 정제하였다. 정제 조건은 다음과 같다. 크로마토그래피 컬럼 40 g C18 역상 컬럼; 이동상 물(0.1％ 포름산 포함) 및 아세토니트릴; 유속 35 mL/min; 구배 35분 이내, 아세토니트릴 0％에서 50％로 증가; 검출 파장 254 nm. 제품을 수집하고 감압하에 동결건조시켜, 26 mg의 화합물 133을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 693.2, 695.2 [M - H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 5H), 1.92-1.88 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 134:
화합물 134의 제조
화합물 134A:
실시예 123의 81A로부터 화합물 123A의 제조 방법에 따라, 원료를 요오도에탄(218 mg, 1.4 mmol)으로 대체하여, 120 mg의 화합물 134A를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 456.9, 458.9 [M + H]+.
화합물 134:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 134A(60 mg, 0.13 mmol) 및 6A(38 mg, 0.13 mmol)로 대체하여, 43 mg의 화합물 134를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 707.3, 709.3 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79-8.73 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 135:
화합물 135의 제조
실시예 133의 114로부터 화합물 133의 제조 방법에 따라, 원료를 시클로부타논(38 mg, 0.55 mmol)으로 대체하여, 21 mg의 화합물 135를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 691.2, 693.2 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.88-8.78 (m, 2H), 8.55 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H).
실시예 136:
중간체 136A의 제조
화합물 136A-1:
0℃의 조건에서, 화합물 2-메틸-4-아미노피리딘(3 g, 27.74 mmol)을 진한 황산(6 mL)에 용해시키고, 그 다음 반응액에 질산(2.6 g, 41.26 mmol)을 적가하였다. 반응 시스템을 65℃로 가열하고 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS 모니터링에서 원료가 사라진 것으로 나타난 후, 반응액을 0℃로 냉각시키고 수산화나트륨 수용액(1 M)으로 pH를 9로 조절하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트(50 mL×3회)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 합하고, 유기상을 포화 식염수(50 mL×2회)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 마지막으로 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트=1/1)하여, 1.8 g의 화합물 136A-1을 얻었다.
MS (ESI) M/Z: 154.1 [M + H]+.
중간체 136A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 136A-1(600 mg, 3.92 mmol)로 대체하여, 1.2 g의 화합물 136A를 제조하였다.
MS (ESI) M/Z: 343.9, 345.9 [M + H]+.
화합물 136의 제조
화합물 136B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 136A(200 mg, 0.58 mmol)로 대체하여, 40 mg의 화합물 136B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 566.1, 568.1 [M + H]+.
화합물 136C:
실시예 1의 1C-9로부터 1C의 제조 방법에 따라, 원료를 136B(40 mg, 0.07 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 136C를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 536.4, 538.4 [M + H]+.
화합물 136:
실시예 32의 32C로부터 화합물 32의 제조 방법에 따라, 원료를 136C(20 mg, 0.04 mmol)로 대체하여, 6 mg의 화합물 136을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 614.1, 616.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.80 (s, 3H).
실시예 137:
중간체 137A의 제조
화합물 137A-1:
실시예 120의 120A-2로부터 화합물 120A-3의 제조 방법에 따라, 원료를 1B-1(1.5 g, 5.53 mmol) 및 [(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]칼륨 트리플루오로보레이트(1.44 g, 6.09 mmol)로 대체하여, 1 g의 화합물 137A-1을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 275.2 [M + H]+.
중간체 137A:
실시예 1의 1B-2로부터 1B의 제조 방법에 따라, 원료를 화합물 137A-1(520 mg, 1.9 mmol)로 대체하여, 800 mg의 화합물 137A를 제조하였다.
MS (ESI) M/Z: 465.1, 467.1 [M + H]+.
화합물 137의 제조
화합물 137B:
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 137A(250 mg, 0.54 mmol) 및 6A(154 mg, 0.54 mmol)로 대체하여, 20 mg의 화합물 137B를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 615.2, 617.2 [M + H]+.
화합물 137:
실시예 32의 32C로부터 화합물 32의 제조 방법에 따라, 원료를 137B(20 mg, 0.03 mmol)로 대체하여, 2 mg의 화합물 137을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 693.1, 695.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89-8.78 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.58 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 138:
화합물 138의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 131A(70 mg, 0.16 mmol) 및 87A(52 mg, 0.16 mmol)로 대체하여, 14 mg의 화합물 138을 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 735.1, 737.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H).
실시예 139:
화합물 139의 제조
실시예 1의 1B 및 1C로부터 화합물 1의 제조 방법에 따라, 원료를 81A(99 mg, 0.23 mmol) 및 19A(63 mg, 0.23 mmol)로 대체하여, 4 mg의 화합물 139를 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 665.2, 667.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 5H), 1.28 (t, J=6.8Hz, 3H).
생물학적 테스트 평가:
(가) EGFR WT 및 EGFR L858R/T790M/C797S 시험관내 효소 분석
본 실험은 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법을 사용하여 EGFR WT(야생형 EGFR) 및 EGFR L858R/T790M/C797S 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 작용을 테스트하고, EGFR 키나아제 활성에 대한 화합물의 반 억제 농도 IC50을 얻었다.
1. 실험 재료
EGFR 재조합 효소 및 EGFR L858R/T790M/C797S 재조합 효소는 Signalchem사에서 구입하였다.
HTRF KinEASE-TK kit 키트는 Cisbio사에서 구입하였다.
DTT, MnCl2, MgCl2는 Sigma사에서 구입하였다.
ATP는 Promega사에서 구입하였다.
Brigatinib는 Selleck사에서 구입하였다.
2. 실험 방법
1) 1X 작업 용액 준비: 5 mM의 MgCl2; 1 mM의 DTT; 1 mM의 MnCl2 및 1× 키나아제 완충액(키트 중).
2) Echo 550(Labcyte)을 사용하여 10 nL의 구배 희석된 화합물을 384웰 실험 플레이트로 옮겼다.
3) 5 μL의 2× EGFR WT 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 재조합 효소 용액을 384웰 실험 플레이트에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다.
4) 5 μL의 2× TK-substrate-biotin 기질 용액(ATP 포함)을 384웰 실험 플레이트에 첨가하고, 실온에서 40분 동안 배양하였다.
5) 5 μL의 Sa-XL 665 HTRF 함유 검출 용액 및 5 μL의 TK-antibody-Cryptate를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
6) Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 각 웰의 615 nm 및 665 nm 형광 신호값을 검출하였다.
7) 웰당 형광 신호 665 nm/615 nm의 비율을 계산하였다.
8) GraphPad Prism 소프트웨어로 데이터 분석을 수행하여, 화합물 의 IC50을 얻었다.
야생형 EGFR 및 L858R/T790M/C797S 삼중 돌연변이형 EGFR의 키나아제 활성 억제 결과는 표 1과 같다.
각 EGFR 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다. 여기서, IC50이 1 nM 이하인 화합물은 A로 표시하고; IC50이 1 ~ 10 nM 사이인 화합물은 B로 표시하며; IC50이 10 ~ 50 nM 사이인 화합물은 C로 표시하고; IC50이 50 ~ 100 nM 사이인 화합물은 D로 표시하며; IC50이 100 ~ 1000 nM 사이인 화합물은 E로 표시하고; IC50이 1000 nM보다 큰 화합물은 F로 표시한다.
표 1로부터 볼 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 L858R/T790M/C797S 삼중 돌연변이형 EGFR 키나아제에 대한 억제 작용이 우수하고, 야생형 EGFR(EGFR(WT))에 대한 억제 작용이 약하며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 키나아제 활성 및 선택성을 가짐을 나타낸다.
| 화합물 | EGFR(WT) IC 50 (nM) | EGFR(L858R/T790M/C797S) IC 50 (nM) |
| 1 | A | A |
| 2 | B | A |
| 3 | B | A |
| 4 | B | A |
| 5 | A | A |
| 6 | B | A |
| 7 | B | A |
| 8 | B | A |
| 9 | C | A |
| 10 | A | A |
| 11 | B | A |
| 12 | B | A |
| 13 | A | A |
| 14 | B | A |
| 15 | C | A |
| 16 | B | A |
| 17 | B | B |
| 18 | D | B |
| 19 | B | A |
| 20 | B | A |
| 21 | B | A |
| 22 | C | B |
| 23 | C | B |
| 24 | B | A |
| 25 | B | A |
| 26 | C | A |
| 27 | B | A |
| 28 | B | A |
| 29 | C | A |
| 30 | C | A |
| 31 | B | A |
| 32 | A | A |
| 33 | B | A |
| 34 | D | B |
| 35 | A | A |
| 36 | B | A |
| 37 | B | A |
| 38 | C | A |
| 39 | C | A |
| 40 | C | A |
| 41 | B | A |
| 42 | B | A |
| 43 | B | A |
| 44 | B | A |
| 45 | B | A |
| 46 | C | A |
| 47 | B | A |
| 48 | C | A |
| 49 | C | A |
| 50 | A | A |
| 51 | C | A |
| 52 | B | A |
| 53 | A | A |
| 54 | B | A |
| 55 | C | A |
| 56 | B | A |
| 57 | D | B |
| 58 | C | A |
| 59 | A | A |
| 60 | B | A |
| 61 | B | A |
| 62 | A | A |
| 63 | A | A |
| 64 | A | A |
| 65 | B | A |
| 66A | B | A |
| 66B | B | A |
| 67 | A | A |
| 68 | A | A |
| 69 | A | A |
| 70 | A | A |
| 71 | B | A |
| 72 | B | A |
| 73 | C | A |
| 74 | A | A |
| 75 | B | A |
| 76 | A | A |
| 77A | B | A |
| 77B | E | B |
| 78 | B | A |
| 79 | C | A |
| 80 | B | A |
| 81 | B | A |
| 82 | B | B |
| 83 | B | A |
| 84 | A | A |
| 85 | A | A |
| 86 | B | B |
| 87 | B | A |
| 88 | A | A |
| 89 | A | A |
| 90 | A | A |
| 91 | A | A |
| 92 | B | A |
| 93 | A | A |
| 94 | B | A |
| 95 | B | A |
| 96 | B | A |
| 97 | B | A |
| 98 | B | A |
| 99 | D | B |
| 100 | B | A |
| 101 | B | A |
| 102 | C | A |
| 103 | B | A |
| 104 | B | A |
| 105 | B | A |
| 106 | B | A |
| 107 | A | A |
| 108 | C | A |
| 109 | B | A |
| 110 | B | A |
| 111 | B | A |
| 112 | B | A |
| 113 | B | A |
| 114 | A | A |
| 115 | F | B |
| 116 | D | B |
| 117A | A | A |
| 117B | A | A |
| 118 | C | B |
| 119 | C | B |
| 120 | C | B |
| 121 | E | B |
| 122 | D | B |
| 123 | B | A |
| 124 | F | F |
| 125 | F | E |
| 126 | B | A |
| 127 | F | F |
| 128 | B | A |
| 129 | B | A |
| 130 | B | A |
| 131 | B | A |
| 132 | C | A |
| 133 | A | A |
| 134 | C | B |
| 135 | B | B |
| 136 | B | A |
| 137 | B | A |
| 138 | B | A |
| 139 | A | A |
(나) 세포 증식 억제 실험
A431 세포 증식 억제 실험
본 실험은 CellTiter-Glo 방법을 사용하여 화합물A431 세포 증식에 대한 화합물의 억제 작용을 테스트하고, 세포 성장을 억제하는 화합물의 반 억제 농도 IC50을 얻었다.
1. 실험 재료
A431 세포는 ATCC에서 구입하였다.
DMEM 배지, 소태아혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin은 GIBCO에서 구입하였다.
Brigatinib은 Selleck사에서 구입하였다.
CellTiter-Glo 시약은 Promega사에서 구입하였다.
2. 실험 방법
1) 웰당 800개 세포의 밀도에 따라 A431 세포를 웰당 30μl씩 384웰 배양 플레이트에 접종하고, 세포 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다(37℃, 5％ CO2).
2) Day 0: Echo로 배양 플레이트의 세포에 30 nL의 구배 희석된 테스트할 화합물을 첨가하고, DMSO의 최종 농도는 0.1％이며, 배양 플레이트를 세포 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다(37℃, 5％ CO2). 블랭크 대조군에 웰당 30 nL의 DMSO를 첨가하였다.
3) Day 3: 웰당 30 μL의 Cell Titer-Glo 시약을 첨가하고, 실온에서 빛을 피하여 30분 동안 두었다.
4) Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 화학 발광 신호를 검출하였다.
5) GraphPad Prism 소프트웨어로 데이터 분석을 수행하여, 화합물의 IC50을 얻었다.
Ba/F3_L858R/T790M/C797S 세포 증식 억제 실험
본 실험은 CellTiter-Glo 방법을 사용하여 Ba/F3_L858R/T790M/C797S 세포 증식에 대한 화합물의 억제 작용을 테스트하고, 세포 성장을 억제하는 화합물의 반 억제 농도 IC50을 얻었다.
1. 실험 재료
Ba/F3_L858R/T790M/C797S 세포는 Kanglong Chemical(Beijing) New Drug Technology Co., Ltd.에서 구축하였다.
1640 배지, 소태아혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin, GlutaMAX-I Supplement는 GIBCO에서 구입하였다.
Brigatinib은 Selleck사에서 구입하였다.
CellTiter-Glo 시약은 Promega사에서 구입하였다.
2. 실험 방법
1) 웰당 700개 세포의 밀도에 따라 Ba/F3_L858R/T790M/C797S 세포를 웰당 30 μL씩 384웰 배양 플레이트에 접종하였다.
2) Day 0: Echo를 사용하여 배양 플레이트의 세포에 30 nL의 구배 희석된 테스트할 화합물을 첨가하고, DMSO의 최종 농도는 0.1％이며, 배양 플레이트를 세포 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다(37℃, 5％ CO2). 블랭크 대조군은 웰당 30 nL의 DMSO를 첨가하였다.
3) Day 3: 웰당 30 μL의 Cell Titer-Glo 시약을 첨가하고, 실온에서 빛을 피하여 30분 동안 두었다.
4) Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 화학 발광 신호를 검출하였다.
5) GraphPad Prism 소프트웨어로 데이터 분석을 수행하여, 화합물의 IC50을 얻었다.
Ba/F3_Del19/T790M/C797S 세포 증식 억제 실험
본 실험은 CellTiter-Glo 방법을 사용하여 Ba/F3_Del19/T790M/C797S 세포 증식에 대한 화합물의 억제 작용을 테스트하고, 세포 성장을 억제하는 화합물의 반 억제 농도 IC50을 얻었다.
1. 실험 재료
Ba/F3_Del19/T790M/C797S는 Kangyuan Bochuang Biotechnology(Beijing) Co., Ltd.에서 구입하였다.
1640 배지, 소태아혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin, GlutaMAX-I Supplement는 GIBCO에서 구입하였다.
Brigatinib은 Selleck사에서 구입하였다.
CellTiter-Glo 시약은 Promega사에서 구입하였다.
2. 실험 방법
1) 웰당 700개 세포의 밀도에 따라 Ba/F3_Del19/T790M/C797S 세포를 웰당 30 μL씩 384웰 배양 플레이트에 접종하였다.
2) Day 0: Echo를 사용하여 배양 플레이트의 세포에 30 nL의 구배 희석된 테스트할 화합물을 첨가하고, DMSO의 최종 농도는 0.1％이며, 배양 플레이트를 세포 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다(37℃, 5％ CO2). 블랭크 대조군은 웰당 30 nL의 DMSO를 첨가하였다.
3) Day 3: 웰당 30 μL의 Cell Titer-Glo 시약을 첨가하고, 실온에서 빛을 피하여 30분 동안 두었다.
4) Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 화학 발광 신호를 검출하였다.
GraphPad Prism 6 소프트웨어로 데이터 분석을 수행하여, 화합물의 IC50을 얻었다.
각 EGFR 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 IC50 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다. 여기서, IC50이 10 nM 이하인 화합물은 A로 표시하고; IC50이 10 ~ 50 nM 사이인 화합물은 B로 표시하며; IC50이 50 ~ 100 nM 사이인 화합물은 C로 표시하고; IC50이 100-1000 nM 사이인 화합물은 D로 표시하며; IC50이 1000 nM보다 큰 화합물은 E로 표시한다.
세포 활성 억제 결과는 표 2와 같다.
표 2의 실험 결과로부터 볼 수 있다시피, 대조예 Brigatinib에 비해, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR 삼중 돌연변이 세포주 및 Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR 삼중 돌연변이 세포주의 세포 증식에 대한 억제 작용이 우수하고; EGFR 야생형(EGFR WT) 세포주 A431에 대한 억제 작용이 약하다. 이는 본 발명의 화합물이 우수한 세포 활성 및 선택성을 가짐을 나타낸다.
| 화합물 | A431 EGFR WT IC 50 (nM) | Ba/F3(Del19/T790M/C797S) IC 50 (nM) | Ba/F3(L858R/T790M/C797S) IC 50 (nM) |
| 1 | C | A | A |
| 2 | C | A | A |
| 3 | D | A | A |
| 4 | D | A | A |
| 5 | C | A | A |
| 6 | D | A | A |
| 7 | D | A | A |
| 8 | C | A | A |
| 9 | D | B | B |
| 10 | B | A | A |
| 11 | D | A | A |
| 12 | D | A | A |
| 13 | C | A | A |
| 14 | D | A | A |
| 15 | D | A | B |
| 16 | C | A | A |
| 17 | D | B | C |
| 18 | E | C | D |
| 19 | D | A | B |
| 20 | D | A | A |
| 21 | D | A | A |
| 22 | E | B | D |
| 23 | D | B | C |
| 24 | D | A | A |
| 25 | D | A | B |
| 26 | D | A | A |
| 27 | D | A | A |
| 28 | D | A | A |
| 29 | D | B | B |
| 30 | D | B | C |
| 31 | D | A | B |
| 32 | D | A | A |
| 33 | C | A | A |
| 34 | E | B | B |
| 35 | D | A | B |
| 36 | D | A | A |
| 37 | D | A | B |
| 38 | D | B | C |
| 39 | D | B | B |
| 40 | D | A | B |
| 41 | D | A | A |
| 42 | D | A | A |
| 43 | C | A | A |
| 44 | D | A | B |
| 45 | D | A | B |
| 46 | D | B | B |
| 47 | C | A | B |
| 48 | D | A | B |
| 49 | D | B | B |
| 50 | D | B | B |
| 51 | D | A | B |
| 52 | D | A | A |
| 53 | D | A | A |
| 54 | D | A | B |
| 55 | D | B | D |
| 56 | D | A | B |
| 57 | D | B | C |
| 58 | E | B | B |
| 59 | D | B | B |
| 60 | B | A | A |
| 61 | B | A | A |
| 62 | B | A | A |
| 63 | B | A | A |
| 64 | D | A | B |
| 65 | D | A | B |
| 66A | D | A | B |
| 66B | D | A | B |
| 67 | C | A | A |
| 68 | C | A | A |
| 69 | D | A | A |
| 70 | B | A | A |
| 71 | C | A | A |
| 72 | C | A | B |
| 73 | D | B | B |
| 74 | D | A | A |
| 75 | D | B | C |
| 76 | C | A | A |
| 77A | D | A | B |
| 77B | D | C | C |
| 78 | D | A | B |
| 79 | D | B | B |
| 80 | D | A | A |
| 81 | D | A | A |
| 82 | E | B | B |
| 83 | D | A | B |
| 84 | B | A | A |
| 85 | D | A | A |
| 86 | D | A | B |
| 87 | D | A | A |
| 88 | C | A | A |
| 89 | B | B | B |
| 90 | B | A | A |
| 91 | D | A | B |
| 92 | D | A | B |
| 93 | B | A | B |
| 94 | D | B | B |
| 95 | D | B | C |
| 96 | D | A | A |
| 97 | D | A | B |
| 98 | D | B | B |
| 99 | D | B | B |
| 100 | D | B | B |
| 101 | D | A | A |
| 102 | E | C | D |
| 103 | D | A | A |
| 104 | D | A | A |
| 105 | D | A | B |
| 106 | D | A | B |
| 107 | D | A | A |
| 108 | D | A | B |
| 109 | D | B | B |
| 110 | D | B | C |
| 111 | D | A | B |
| 112 | D | A | B |
| 113 | D | A | B |
| 114 | D | A | A |
| 115 | E | A | B |
| 116 | D | B | C |
| 117A | B | A | A |
| 117B | C | A | B |
| 118 | D | B | B |
| 119 | D | B | B |
| 120 | D | B | B |
| 121 | D | A | A |
| 122 | D | B | B |
| 123 | D | A | A |
| 124 | E | B | B |
| 125 | D | A | B |
| 126 | E | D | D |
| 127 | D | D | D |
| 128 | E | A | A |
| 129 | D | B | B |
| 130 | D | A | A |
| 131 | E | B | B |
| 132 | E | B | B |
| 133 | D | A | A |
| 134 | D | A | B |
| 135 | D | A | A |
| 136 | E | D | D |
| 137 | D | B | B |
| 138 | D | A | A |
| 139 | D | A | A |
(다) 체내 약효 연구 실험
1. 실험 목적
21일 연속 경구 투여 후, PC9(Del19/T790M/C797S)에 대한 화합물 53 및 화합물 27의 항종양 활성 및 독성 부작용을 평가하였다.
2. 실험 재료
BALB/c-nu 마우스, 암컷, SPF 등급, Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다.
PC9(Del19/T790M/C797S) 세포는 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.에서 구축하였다.
3. 실험 단계
3.1 세포 배양
PC9(Del19/T790M/C797S)는 10％ FBS 함유 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5％ 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하고; 대수생장기의 세포를 수집하여 접종하였다.
3.2 세포 접종
멸균 조건에서, 시험관내에서 배양된 PC9(Del19/T790M/C797S) 세포 현탁액을 취하고, 원심분리 후 세포 농도를 3×107개/mL로 조절하며, 마우스 오른쪽 겨드랑이 피하에 접종하고(0.1 mL/마리), 접종일을 0일차로 설정하였다.
3.3 종양 그룹화, 투여 및 측정
a. 평균 종양 부피가 150 mm3인 경우, 종양 부피가 적당한 35마리의 마우스를 선택하고, 종양 부피의 크기에 따라 랜덤으로 5개의 그룹으로 나누었는 바, G1: 비히클 대조군, G2: 화합물 53(15 mg/kg), G3: 화합물 53(60 mg/kg), G4: 화합물 27(15 mg/kg) 및 G5: 화합물 27(35 mg/kg), 7마리/그룹이다.
b. 동물을 그룹화한 후 투여를 시작하고, 투여 부피는 모두 10 mL/kg이며, 경구 투여(po)하고; 연속 21일 동안 1일 1회 체중을 측정하고 투여하며; 주 2회 종양 직경을 측정하였다.
c. 종양 부피(Tumor volume,TV): 주 2회 종양 부피를 측정하여, 종양 덩어리의 부피 변화 및 성장 속도를 관찰하였다. 종양 부피 V=1/2×a×b2, 여기서 a, b는 각각 종양의 큰 직경 및 작은 직경을 나타낸다. 종양 조직에 대한 화합물의 성장 억제 작용은 종양 성장 억제율 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)=[1-(특정 투여군의 평균 종양 부피-그룹화 당일 상기 투여군의 평균 종양 부피)/(음성 대조군의 평균 종양 부피-그룹화 당일 음성 대조군의 평균종양 부피)]×100%. 투여군 및 음성 대조군의 데이터는 같은 날에 취하였다.
d. 시험 과정에서 외모 징후, 일반적인 행위 활동, 정신 상태, 섭식 상황, 호흡 상태, 분변 및 뇨액 특성, 주사 부위 및 다른 독성 표현을 비롯한 마우스의 생활 상태를 면밀히 관찰하였다.
e. 시험이 종료된 후, 마우스를 안락사시키고 동물 시체를 냉동실에 보관한 뒤 자격을 갖춘 의료폐기물 처리업소에 인계해 처리하였다.
4. 실험 결과
실험 결과는 표 3, 도1 및 도 2와 같다.
| 그룹화 |
용량
(mg/kg) |
종양 부피a
(mm 3 ) |
TGI
(%) |
체중 변화
(%) |
| G1: 비히클 대조군 | - | 1110±235.7 | - | 5.3 |
| G2: 화합물 53 | 15 | 565.8±82.0 | 55.9 | 0 |
| G3: 화합물 53 | 60 | 117.0±16.1** | 102.0 | 6.8 |
| G4: 화합물 27 | 15 | 617.6±110.7 | 50.6 | 7.0 |
| G5: 화합물 27 | 35 | 253.0±58.5** | 88.1 | -1.7 |
a, 평균값±표준 오차;
b, 종양 부피의 P값을 통계학적으로 분석하고, G1군과 비교하면 *P<0.05; **P<0.01이다.
5. 실험 결론
상기 결과로부터 볼 수 있다시피, 화합물 53 및 화합물 27은 종양 성장을 현저히 억제할 수 있고, 용량-효과 관계가 명백하며, 마우스 내성이 우수하다.
Claims (39)
- 식 (I''')로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체로서,
R1은 H, 할로겐(halogen), -CN, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 할로알킬(haloalkyl), C1-6 할로알콕시(haloalkoxy), C3-6 시클로알킬(cycloalkyl), 3-6원 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), C3-6 시클로알킬옥시(cycloalkyloxy), 3-6원 헤테로시클로알킬옥시(heterocycloalkyloxy), C2-6 알케닐옥시(alkenyloxy), C2-6 알키닐옥시(alkynyloxy), C1-6 알킬아미노(alkylamino), C1-6 할로알킬아미노(haloalkylamino), C3-6 시클로알킬아미노(cycloalkylamino), 3-6원 헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C2-6 알케닐아미노(alkenylamino) 및 C2-6 알키닐아미노(alkynylamino)로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR7로부터 선택되며;
Ra는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬(heteroalkyl) 또는 C1-6 할로알킬이거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴(heterocyclyl) 또는 5-8원 카보시클릴(carbocyclyl)로 고리화되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되며;
고리 B는 존재하지 않거나 또는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴(aryl) 또는 5-6원 헤테로아릴(heteroaryl), 4-8원 헤테로시클로알킬 또는 C4-8 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬(arylalkyl), C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되; R2에 따른 C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 또는 C2-6 알케닐아미노는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)Rc-, -NRbC(O)Rc 또는 RcS(=NRb)(=O)NRd-로부터 선택되며;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되고;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시로부터 선택되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
M은 N 또는 CRa로부터 선택되되, Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이고; 바람직하게는, M은 N 또는 CH로부터 선택되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 카보시클릴 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로 원자를 포함하는 5-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
바람직하게는, 고리 A는 이중 결합을 포함할 수 있거나; 또는
바람직하게는, 고리 A상의 1개 또는 2개의 고리 원자는 선택적으로 -C(=O), -N(=O), -S(=O), -S(=O)2로 대체될 수 있고, 고리 A는 또한 선택적으로 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 치환될 수 있되, 상기 Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴(spirocyclyl), 5-13원 스피로헤테로시클릴(spiroheterocyclyl)로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로시클릴 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되되; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 페닐(phenyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl) 또는 트리아지닐(triazinyl)일 수 있는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되; R2에 따른 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬은 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 페닐, C4-7 시클로알킬, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)-, -NRbC(O)Rc로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있는 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R8은 H인 식 (I''')로 표시되는 화합물. - 식 (I'')로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체로서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 및 C2-6 알키닐아미노로부터 선택되며;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되고; Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR7로부터 선택되거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 또는 -(CH2)rNRcRd로부터 선택되고, r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)- 또는 -NRbC(O)Rc로부터 선택되며;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되고;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되는 식 (I'')로 표시되는 화합물. - 식 (I')로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체로서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노, C2-6 알케닐아미노 및 C2-6 알키닐아미노로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며;
Z는 N 또는 CR6으로부터 선택되고;
Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc 또는 RbN=S(=O)Rc-로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 P(=O)Rb를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되는 식 (I')로 표시되는 화합물. - 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체로서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
M은 N 또는 CRa로부터 선택되며;
Ra는 H, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이거나;
또는, Ra와 R1은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴로 고리화되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되며;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클로알킬옥시 및 C2-6 알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 아릴, C4-7 시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며;
R5는 치환 또는 비치환된 -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc 또는 RbN=S(=O)Rc-로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 3-6원 헤테로시클로알킬아미노 및 C2-6 알케닐아미노로부터 선택되거나;
또는, R5와 R6은 P(=O)Rb를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되거나;
또는, R6과 R7은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되거나;
또는, R7과 R8은 C4-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로 고리화되는 식 (I)로 표시되는 화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 H, 할로겐, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시로부터 선택되고;
M은 N 또는 CH로부터 선택되며;
고리 A는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 카보시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 5-6원 헤테로아릴이고; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐이며;
R2는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)rNRcRd, 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬로부터 선택되되, 상기 r은 임의로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 상기 3-6원 헤테로시클로알킬, C5-6 아릴알킬은 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, R3과 R4는 5-6원 헤테로아릴로 고리화되고; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐이며;
R5는 -C(=O)NRbRc, -P(=O)RbRc, -P(=S)RbRc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -NRbC(O)Rc로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
또는, Rb, Rc와 이들에 공통적으로 연결된 원자는 비치환 또는 선택적으로 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로 고리화되거나;
또는, R5와 R6은 -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- 또는 -S(=O)2를 포함하는 4-7원 고리로 고리화되며;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는, R8은 H로부터 선택되고, R6과 R7은 5-6원 헤테로아릴로 고리화되며; 상기 5-6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐인 화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 M은 N 또는 CH로부터 선택되고; 바람직하게는, M은 CH인 화합물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R1은 H, 할로겐, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R1은 H, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 트리클로로메톡시(trichloromethoxy), 2,2,2-트리플루오로에톡시(2,2,2-trifluoroethoxy)로부터 선택되며;
보다 바람직하게는, 상기 R1은 메톡시로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸, -CH2CH2N(CH3)CH3,,
으로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
보다 바람직하게는, 상기 R2는 메틸로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R3, R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 시클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R3은 H로부터 선택되고, R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필로부터 선택되며;
보다 바람직하게는, 상기 R3은 H로부터 선택되고, R4는 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
보다 더 바람직하게는, 상기 R3은 H로부터 선택되고, R4는 Cl, Br, 메틸로부터 선택되며;
더욱 바람직하게는, 상기 R3은 H로부터 선택되고, R4는 Br로부터 선택되거나,
또는, 상기 R3, R4는 티오펜 고리(thiophene ring) 고리, 피롤 고리(pyrrole ring)로 고리화되되, 상기 티오펜 고리 및 피롤 고리는 선택적으로 C1-4 알킬에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R5는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R5는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
로부터 선택되거나;
바람직하게는, 상기 R5는,
,
,
,
,
로부터 선택되거나;
바람직하게는, 상기 R5는,
,
,
,
로부터 선택되거나; 또는
바람직하게는, 상기 R5는로부터 선택되거나;
또는
R5와 R6은로 고리화되는 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되거나; 또는, R6, R8은 H로부터 선택되고, R7은 F로부터 선택되거나; 또는, R6, R7, R8은 각각 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 H이거나;
또는, 상기 R6과 R7 또는 R7과 R8은 독립적으로 시클로부탄(cyclobutane), 시클로펜탄(cyclopentane), 테트라히드로피롤 고리(tetrahydropyrrole ring), 테트라히드로푸란 고리(tetrahydrofuran ring), 테트라히드로피란 고리(tetrahydropyran ring), 티오펜 고리, 이미다졸 고리(imidazole ring), 피라졸 고리(pyrazole ring), 피롤 고리, 옥사졸 고리(oxazole ring), 티아졸 고리(thiazole ring), 이속사졸 고리(isoxazole ring), 피페라진 고리(piperazine ring), 이소티아졸 고리(isothiazole ring), 벤젠 고리(benzene ring), 피리딘 고리(pyridine ring), 피페리딘 고리(piperidine ring), 피리미딘 고리(pyrimidine ring), 피리다진 고리(pyridazine ring), 피라진 고리(pyrazine ring)로 고리화되고;
바람직하게는, R6과 R7 또는 R7과 R8은 독립적으로 시클로부탄, 피리딘 고리 또는 피라진 고리로 고리화되며;
보다 바람직하게는, R6과 R7은 독립적으로 피라진 고리로 고리화되는 화합물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구조 단위또는
는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
으로부터 선택되되,
R1은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
M은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
R2는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로헤테로시클릴로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C5-13 스피로시클릴, 5-13원 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되되; 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물. - 제22항에 있어서,
Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-로부터 선택되되; 상기 C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 3-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되거나;
또는, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬-, 3-6원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, 7-11원 스피로헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬-, 3-6원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 Ry에 의해 치환되되;
상기 Ry는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 4-8원 헤테로시클로알킬, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-, 4-8원 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 Ry는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬-C1-6 알킬-로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, Ry는 H, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시,,
, FCH2CH2-로부터 선택되되;
Rx와 N 원자가 직접 연결되는 경우, Rx는 -OH, -NH2 및 할로겐이 아닌 화합물. - 제22항 또는 제23항에 있어서,
Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 메틸카르보닐(methylcarbonyl),,
,
,
,
,
,
으로부터 선택되되; 고리 C는 4-8원 헤테로시클로알킬이고, 고리 D는 산소를 포함하는 4-8원 헤테로시클로알킬이며; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; Ry는 제22항 또는 제23항에서 정의된 바와 같으며;
바람직하게는, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐,,
,
으로부터 선택되되; 고리 C는 4-8원 헤테로시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; Ry는 제22항 또는 제23항에서 정의된 바와 같고;
바람직하게는, Rx는 H, -OH, -CN, -NH2, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 메틸카르보닐,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
、
、
、
、
,
、
、
、
、
、
,
,
,
로부터 선택되며;
바람직하게는, Rx는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필,,
,
,
,
,
,
로부터 선택되고;
바람직하게는, Rx는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필,,
,
,
,
로부터 선택되며;
바람직하게는, Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고;
바람직하게는, Rx는 메틸 또는 이소프로필로부터 선택되는 화합물. - 제22항 또는 제23항에 있어서,
상기 구조 단위또는
는
으로부터 선택되고, R1, M, Rx는 제22항 또는 제23항에서 정의된 바와 같거나; 또는
상기 구조 단위또는
는
로부터 선택되되, R1, M, Rx, Rb, Rc, R2는 제22항 또는 제23항에서 정의된 바와 같거나; 또는
상기 구조 단위또는
는
로부터 선택되되, M, R1, R2, Rx는 제22항 또는 제23항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
또는
로부터 선택되되,
X, Y는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C=C-, -NRx-, -O-, -CR9R10-, -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되고;
X1, X2는 각각 독립적으로 N, NR2로부터 선택되며;
R9, R10은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R1은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
R2는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
R4는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
R5는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
R6, R7은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
Rx는 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
M은 존재하는 경우 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물. - 제26항에 있어서,
또는
로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx는 제26항에서 정의된 바와 같고; M은 존재하는 경우 제26항에서 정의된 바와 같은 화합물. - 제27항에 있어서,
또는
로부터 선택되되,
R1, R2, R4, R5, Rx는 제27항에서 정의된 바와 같고; M은 존재하는 경우 제27항에서 정의된 바와 같은 화합물. - 제28항에 있어서,
또는
로부터 선택되되,
R4, R5, Rx는 제28항에서 정의된 바와 같고; M은 존재하는 경우 제28항에서 정의된 바와 같은 화합물. - 제29항에 있어서,
로부터 선택되되,
R5, Rx는 제29항에서 정의된 바와 같은 화합물. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
하기와 같은 구조로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 암 치료용 약물의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제32항에 따른 약학적 조성물의 응용.
- 제33항에 있어서,
암은 림프종, 비호지킨 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병, 위암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관기질종양(GIST), 급성 골수성 백혈병(AML), 담관암, 신장암, 갑상선암, 역형성 대세포림프종, 중피종, 다발성 골수종, 흑색종을 포함하는 응용. - 제34항에 있어서,
암은 폐암인 응용. - 식 (V)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
R11은 -NH2 또는 -NO2이고;
R1은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
고리 A, 고리 B는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
M은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며;
구조 단위는 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제36항에 있어서,
,
로부터 선택되되,
R1은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
R11은 제36항에서 정의된 바와 같으며;
R2는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
Rx는 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제37항에 있어서,
,
로부터 선택되되,
R11, Rx는 제37항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체의 제조에서 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010292186.8 | 2020-04-14 | ||
| CN202010292186 | 2020-04-14 | ||
| CN202010852717 | 2020-08-22 | ||
| CN202010852717.4 | 2020-08-22 | ||
| CN202110175424.1 | 2021-02-09 | ||
| CN202110175424 | 2021-02-09 | ||
| CN202110312259 | 2021-03-24 | ||
| CN202110312259.X | 2021-03-24 | ||
| PCT/CN2021/086941 WO2021208918A1 (zh) | 2020-04-14 | 2021-04-13 | 作为egfr抑制剂的三环化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230002721A true KR20230002721A (ko) | 2023-01-05 |
Family
ID=78083953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227039738A KR20230002721A (ko) | 2020-04-14 | 2021-04-13 | Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240034743A9 (ko) |
| EP (1) | EP4137484A4 (ko) |
| JP (1) | JP2023522863A (ko) |
| KR (1) | KR20230002721A (ko) |
| CN (1) | CN115667226A (ko) |
| AU (1) | AU2021256157A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022019888A2 (ko) |
| CA (1) | CA3171776A1 (ko) |
| MX (1) | MX2022012818A (ko) |
| WO (1) | WO2021208918A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202212150B (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202317098A (zh) * | 2021-10-14 | 2023-05-01 | 大陸商齊魯製藥有限公司 | 一種egfr抑制劑的多晶型 |
| TW202317117A (zh) * | 2021-10-14 | 2023-05-01 | 大陸商齊魯製藥有限公司 | 一種三環化合物的用途 |
| WO2024046405A1 (zh) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | 齐鲁制药有限公司 | 一种egfr激酶抑制剂的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0421525D0 (en) * | 2004-09-28 | 2004-10-27 | Novartis Ag | Inhibitors of protein kineses |
| MX2009004426A (es) * | 2006-10-23 | 2009-08-12 | Cephalon Inc | Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met. |
| UA100846C2 (uk) * | 2006-12-08 | 2013-02-11 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази |
| CN103501612B (zh) * | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
| WO2018108084A1 (zh) * | 2016-12-12 | 2018-06-21 | 杭州英创医药科技有限公司 | 一类含有三环杂芳基的化合物 |
-
2021
- 2021-04-13 KR KR1020227039738A patent/KR20230002721A/ko unknown
- 2021-04-13 EP EP21789436.9A patent/EP4137484A4/en active Pending
- 2021-04-13 AU AU2021256157A patent/AU2021256157A1/en active Pending
- 2021-04-13 CN CN202180027938.0A patent/CN115667226A/zh active Pending
- 2021-04-13 MX MX2022012818A patent/MX2022012818A/es unknown
- 2021-04-13 WO PCT/CN2021/086941 patent/WO2021208918A1/zh active Application Filing
- 2021-04-13 US US17/996,265 patent/US20240034743A9/en active Pending
- 2021-04-13 BR BR112022019888A patent/BR112022019888A2/pt unknown
- 2021-04-13 JP JP2022562485A patent/JP2023522863A/ja active Pending
- 2021-04-13 CA CA3171776A patent/CA3171776A1/en active Pending
-
2022
- 2022-11-07 ZA ZA2022/12150A patent/ZA202212150B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240034743A9 (en) | 2024-02-01 |
| CA3171776A1 (en) | 2021-10-21 |
| MX2022012818A (es) | 2022-11-14 |
| AU2021256157A1 (en) | 2022-12-15 |
| CN115667226A (zh) | 2023-01-31 |
| US20230192734A1 (en) | 2023-06-22 |
| WO2021208918A1 (zh) | 2021-10-21 |
| EP4137484A1 (en) | 2023-02-22 |
| JP2023522863A (ja) | 2023-06-01 |
| ZA202212150B (en) | 2023-11-29 |
| EP4137484A4 (en) | 2023-12-20 |
| BR112022019888A2 (pt) | 2022-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10220037B2 (en) | Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents | |
| KR20210097144A (ko) | 피리미딘 및 5-원 질소 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 용도 | |
| TWI751163B (zh) | Ｆｇｆｒ４抑制劑、其製備方法和應用 | |
| CA2409743C (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP6770580B2 (ja) | ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用 | |
| KR20230002721A (ko) | Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물 | |
| JP6898914B2 (ja) | コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤 | |
| JP2022523274A (ja) | Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用 | |
| KR101947289B1 (ko) | 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제 | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| JP2022525749A (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用 | |
| KR20200090636A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20220140710A (ko) | 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
| EP3741752A1 (en) | Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof | |
| CN115697993A (zh) | 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 | |
| KR20220063228A (ko) | 아졸-융합된 피리다진-3(2h)-온 유도체 | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TW202237597A (zh) | 新型egfr降解劑 | |
| TW202346297A (zh) | 具有抗ｋｒａｓ突變腫瘤活性的化合物 | |
| TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
| RU2815022C1 (ru) | Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr | |
| TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
| CN115916771A (zh) | 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| TW202218661A (zh) | 作為ｅｇｆｒ抑制劑的三環化合物 | |
| CN117800975A (zh) | 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物 |