RU2815022C1 - Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr - Google Patents
Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815022C1 RU2815022C1 RU2022120573A RU2022120573A RU2815022C1 RU 2815022 C1 RU2815022 C1 RU 2815022C1 RU 2022120573 A RU2022120573 A RU 2022120573A RU 2022120573 A RU2022120573 A RU 2022120573A RU 2815022 C1 RU2815022 C1 RU 2815022C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- alkyl
- membered
- starting material
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 1510
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 317
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- -1 methoxy, ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n -butoxy Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 466
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 384
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 378
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 174
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 154
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 111
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 110
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 105
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 83
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 82
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 80
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 42
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 20
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 20
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 19
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 8
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- DHHGHQKIKXKQGJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylphosphorylaniline Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC=C1N DHHGHQKIKXKQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxetane Chemical compound BrC1COC1 SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGOCEDVVZKFHSY-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1I ZGOCEDVVZKFHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MSGRFBKVMUKEGZ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-amine Chemical compound N1=CC=NC2=CC(N)=CC=C21 MSGRFBKVMUKEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- HQHRAGXKFOTSQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CC(=O)C2 HQHRAGXKFOTSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1C1OCCCC1 ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XANVIFOBBVAKCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(F)=C1 XANVIFOBBVAKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=O YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPACESJCWQAHBF-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-3-one Chemical compound CN1CC(=O)C1 YPACESJCWQAHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYVFNNIILYXRP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorothiophene Chemical compound ClC1=CSC(Cl)=C1 DFYVFNNIILYXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- MFRUVSDIZTZFFL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylethanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCBr MFRUVSDIZTZFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHEQRWTUXYWGQS-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylphosphanylaniline Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1N SHEQRWTUXYWGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOKRSJTVWBAKI-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1I CQOKRSJTVWBAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJRANFZSWDUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1N=CC=C1C=O RAJRANFZSWDUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CC=N1 GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVLQPYYSCACJX-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-one Chemical compound FC1(F)CC(=O)C1 DOVLQPYYSCACJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1Br AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]morpholine Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(=C(S1)C)N=C1N1CCOCC1 MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAHYXQWHWDEDY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1N=CC(Br)=C1C=O GXAHYXQWHWDEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJXICRJJECIZTR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1N UJXICRJJECIZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1I SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXENWFQXVCOHAZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1CCNCC1 IXENWFQXVCOHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJYWUQWCLZYCTI-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1I RJYWUQWCLZYCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HFVPKNTYAAEHEK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)P([C-]1C=CC=C1)C(C)(C)C.CC(C)(C)P([C-]1C=CC=C1)C(C)(C)C.Cl.Cl.[Fe+2] Chemical compound CC(C)(C)P([C-]1C=CC=C1)C(C)(C)C.CC(C)(C)P([C-]1C=CC=C1)C(C)(C)C.Cl.Cl.[Fe+2] HFVPKNTYAAEHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKJIULTPCUPFN-UHFFFAOYSA-M bis(1-adamantyl)-butylphosphane chloropalladium(1+) 2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 QJKJIULTPCUPFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZGUSXVOYLZTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CSC=1Br QKZGUSXVOYLZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- PBVFROWIWWGIFK-UHFFFAOYSA-N fluoromethyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium Chemical compound FC[N+](C)(C)CCO PBVFROWIWWGIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTQLDFCPNVQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1Br VRTQLDFCPNVQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CN JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(F)C1 JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)C1 RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (I'''), его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, фармацевтическую композицию, его содержащую, способ лечения рака, опосредованного EGFR, и промежуточные соединения формул (Vа) и (Vа’). В формуле (I''') R1 представляет собой C1-6 алкокси; M выбран из N и CRa; Z выбран из N и CR6; Z1 выбран из N и CR7; Ra представляет собой H; кольцо A выбрано из 7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N и O, или 7-членного карбоциклила, в котором 1 или 2 кольцевых атома могут быть необязательно заменены на -C(=O) и который также может необязательно содержать в качестве заместителя 1-2 группы Rx; кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N и S, который необязательно содержит в качестве заместителя R2; остальные заместители являются такими, как определено в формуле изобретения. Технический результат – трициклические соединения формулы (I''') в качестве селективных ингибиторов EGFR. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 139 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритеты и преимущества на основании следующих предыдущих заявок, поданных в Национальное управление интеллектуальной собственности Китая: патентной заявки на изобретение с заявкой №202010292186.8, озаглавленной «FUSED TRICYCLIC COMPOUND AS EGFR INHIBITOR)), поданной 14 апреля 2020 года, патентной заявки на изобретение с заявкой №202010852717.4, озаглавленной «FUSED TRICYCLIC COMPOUND AS EGFR INHIBITOR)), поданной 22 августа 2020 года, патентной заявки на изобретение с заявкой №202110175424.1, озаглавленной «FUSED TRICYCLIC COMPOUND AS EGFR INHIBITOR)), поданной 9 февраля 2021 года, и патентной заявки на изобретение с заявкой №202110312259.X, озаглавленной «FUSED TRICYCLIC COMPOUND AS EGFR INHIBITOR)), поданной 24 марта 2021 года; которые в полном объеме включены в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и, в частности, относится к новому соединению в качестве селективного ингибитора EGFR, фармацевтической композиции, содержащей предложенное соединение, подходящему промежуточному соединению для получения указанного соединения и способу лечения клеточного пролиферативного заболевания, например рака, с помощью соединения согласно настоящему изобретению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак легкого представляет собой раковое заболевание с самой высокой заболеваемостью и смертностью, которое серьезно угрожает здоровью и жизни человека. Рак легкого в основном подразделяют на мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и не мелкоклеточный рак легкого (NSCLC), из которых около 80% представляет собой NSCLC.
EGFR, т.е. рецептор эпидермального фактора роста, широко распространен на поверхности клеток млекопитающего, таких как эпителиальные клетки, фибробласты, глиальные клетки и другие клетки. Сигнальный путь EGFR играет важную роль в физиологических процессах, таких как рост, пролиферация и дифференциация клеток. Мутация EGFR также является одним из наиболее распространенных типов мутации у пациентов с NSCLC, особенно в азиатских популяциях, которая может возникать у от 40% до 50% субъектов. Поэтому EGFR всегда был одной из самых популярных мишеней в области разработки и исследований лекарственных препаратов.
В настоящее время на рынке присутствуют ингибиторы EGFR первого, второго и третьего поколений. Ингибиторы EGFR первого поколения представляют собой обратимые препараты направленного действия, такие как гефитиниб, эрлотиниб и икотиниб. Вторым поколением ингибиторов EGFR являются необратимые препараты направленного действия, такие как афатиниб и дакомитиниб. Хотя лекарственные препараты направленного действия первого и второго поколения обладают значительным лечебным эффектом, большинство пациентов все еще страдают от лекарственной устойчивости после применения лекарственных препаратов в течение 1-2 лет. Среди пациентов с устойчивостью к ингибитору EGFR 50% лекарственной устойчивости связано с мутацией Т790М. Препарат третьего поколения омисертиниб, нацеленный на EGFR, может преодолевать опухолевую резистентность, вызванную мутацией Т790М, и обеспечивает лучшую выживаемость большему количеству пациентов с раком легкого. Однако такой целенаправленно воздействующий препарат третьего поколения также неизбежно вызывает лекарственную устойчивость, при этом такая лекарственная устойчивость в основном вызвана мутацией C797S. Мутация C797S, которая проявляется посредством мутации цистеина в серии, нарушает связывание белка EGFR с лекарственными препаратами направленного действия третьего поколения, что тем самым не позволяет предотвратить фосфорилирование белка EGFR и активацию нижестоящих сигнальных путей. В настоящее время не существует разработанного лечения для двух цис-тройиых мутаций, Del19/T790M/C797S и L858R/T790M/C797S, в основном появляющихся после возникновения устойчивости к омисертинибу, клиническая потребность является крайне актуальной, и настоящее изобретение основано на решении такой проблемы.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является обеспечение класса трициклических соединений, таких как селективные ингибиторы EGFR, фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, подходящего промежуточного продукта для получения указанных соединений и применение таких соединений для получения лекарственного средства для лечения рака.
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой (I'''), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное
где
R1 выбирают из Н, галогена, -CN, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, С2-6 алкинилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и С2-6 алкиниламино;
М выбирают из N и CRa; Ra представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, C1-6 гетероалкил или С1-6 галогеналкил;
Z выбирают из N и CR6;
Z1 выбирают из N и CR7;
или Ra циклизируется с R1 с образованием замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила или 5-8-членного карбоциклила;
кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила или 5-8-членного карбоциклила;
кольцо В отсутствует или выбрано из арила или 5-6-членного гетероарила и 4-8-членного гетероциклоалкила или С4-8 циклоалкила, которые необязательно содержат в качестве заместителя один или более R2;
каждый R2 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С5-6 арила, С5-6 арилалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и -(CH2)rNRcRd, r необязательно выбирают из 0, 1, 2 и 3; при этом С3-6 циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С5-6 арил, С5-6 арилалкил, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членный гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, С1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членный гетероциклоалкиламино или С2-6 алкениламино в R2 необязательно содержит в качестве заместителя один или более C1-3 алкил или C1-3 алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкиламино, С1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R3 циклизируется с R4 с образованием арила, С4-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероарила;
R5 выбирают из замещенного или незамещенного -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc или RbN=S(=O)(Rc)-, -NRbC(O)Rc и RcS(=NRb)(=O)NRd-;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из H, -CN, С1-3 алкила, C1-3 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С4-6 гетероциклоалкила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила;
или Rb и Rc циклизируются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или необязательно содержащего в качестве заместителя один или более С1-3 алкил или С1-3 алкокси;
каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- или -S(=O)2;
или R6 циклизируется с R7 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила;
или R7 циклизируется с R8 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкила и C1-6 галогеналкокси, предпочтительно R1 выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения М выбирают из N и CRa; Ra представляет собой Н, галоген, С1-3 алкил, С3-6 циклоалкил или С1-3 галогеналкил, М предпочтительно выбирают из N и СН.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 5-8-членного карбоциклила и 5-8-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S и N; в некоторых вариантах реализации кольцо А может содержать двойную связь; в некоторых вариантах реализации 1 или 2 кольцевых атома в кольце А могут быть необязательно заменены на -С(=O), -N(=O), -S(=O) и -S(=O)2, кольцо А также может необязательно содержать в качестве заместителя одну или более групп Rx, при этом Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, галогена, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-C1-6 алкила-, 3-8-членного гетероциклоалкил-О-6 алкила-, арил-С1-6 алкила-, С5-13 спироциклила и 5-13-членного спирогетероциклила; при этом С3-6 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-6 алкил-, 3-8-членный гетероциклоалкил-С1-6 алкил-, арил-С1-6 алкил-, С5-13 спироциклил и 5-13-членный спироциклил-членный спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя один или более Ry; Ry выбирают из Н, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С3-6 циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-6 алкила-, 4-8-членного гетероциклоалкил-С1-6 алкила-, 5-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо В представляет собой арил или 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более R2; арил и 5-6-членный гетероарил могут представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -OH, -SH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С5-6 арила, С5-6 арилалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и -(CH2)rNRcRd, при этом r необязательно выбирают из 0, 1, 2 и 3; при этом 3-6-членный гетероциклоалкил или С5-6 арилалкил в R2 необязательно содержит в качестве заместителя один или более С1-3 алкил или С1-3 алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси и С3-6 циклоалкила; или R3 циклизируется с R4 с образованием фенила, С4-7 циклоалкила и 5-7-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S и N; 5-6-членный гетероарил предпочтительно может представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбирают из замещенного или незамещенного -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, RbN=S(=O)(Rc)-, -NRbC(O)Rc; или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- или -S(=O)2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из Н, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила и С3-6 циклоалкила; или Rb и Rc циклизируются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или необязательно содержащего в качестве заместителя один или более С1-3 алкил или С1-3 алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R6 и R7 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино; или R6 циклизируется с R7 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила; 5-6-членный гетероарил предпочтительно может представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой Н.
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой (I''), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное
где
R1 выбирают из Н, галогена, -CN, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, С2-6 алкинилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и С2-6 алкиниламино;
М выбирают из N и CRa; Ra представляет собой Н, галоген, C1-3 алкил, С3-6 циклоалкил или С1-3 галогеналкил;
Z выбирают из N и CR6;
Zi выбирают из N и CR7;
или Ra циклизируется с R1 с образованием замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила;
кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила или 5-8-членного карбоциклила;
кольцо В представляет собой арил или 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более R2; арил и 5-6-членный гетероарил могут представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или триазинил;
каждый R2 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -ОН, -SH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С5-6 арила, С5-6 арилалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, С1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и -(CH2)rNRcRd, при этом г необязательно выбирают из 0, 1, 2 и 3;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R3 циклизируется с R4 с образованием арила, С4-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероарила;
R5 выбирают из замещенного или незамещенного -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc или RbN=S(=O)(Rc)- и -NRbC(O)Rc;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из H, -CN, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С4-6 гетероциклоалкила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила;
или Rb и Rc циклизируются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила;
каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- или -S(=O)2;
или R6 циклизируется с R7 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила;
или R7 циклизируется с R6 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила.
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой (I'), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное
где
R1 выбирают из Н, галогена, -CN, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, С2-6 алкинилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и С2-6 алкиниламино;
М выбирают из N и CRa; Ra представляет собой Н, галоген, С1-3 алкил, С3-6 циклоалкил или С1-3 галогеналкил;
Z выбирают из N и CR6;
или Ra циклизируется с R1 с образованием замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила;
кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила или 5-8-членного карбоциклила;
кольцо В представляет собой арил или 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более R2; арил и 5-6-членный гетероарил могут представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
каждый R2 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -ОН, -SH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С5-6 арила, С5-6 арилалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R3 циклизируется с R4 с образованием арила, С4-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероарила;
R5 выбирают из замещенного или незамещенного -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -P(=O)RbORc, -P(=O)ORbORc, -P(=S)RbRc, -P(=S)RbNRcRd, -P(=S)RbORc, -P(=S)ORbORc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc и RbN=S(=O)(Rc)-;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из H, -CN, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С4-6 гетероциклоалкила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила;
каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и Сг-6 алкениламино;
или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)Rb-;
или R7 циклизируется с R7 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила;
или R7 циклизируется с R8 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила.
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное
где
R1 выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
М выбирают из N и CRa;
Ra представляет собой Н, галоген, C1-3 алкил, С3-6 циклоалкил или d-з галогеналкил;
или Ra циклизируется с R1 с образованием замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила;
кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 4-8-членного гетероциклила и 5-8-членного карбоциклила;
кольцо В представляет собой арил или 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более R2; арил и 5-6-членный гетероарил могут представлять собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
каждый R2 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -C(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)(=NRc)Rb, -NH2, -ОН, -SH, C1-6 алкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси и С2-6 алкенилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, C1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкиламино, С1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R3 циклизируется с R4 с образованием арила, С4-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероарила;
R5 выбирают из замещенного или незамещенного -NH2, -C(=O)NRbRc, -S(=O)2Rb, -P(=O)RbRc, -P(=O)RbNRcRd, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -N=S(=O)RbRc, и RbN=S(=O)(Rc)-;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из H, -CN, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С4-6 гетероциклоалкила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила;
каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино и С2-6 алкениламино;
или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)Rb-;
или R6 циклизируется с R7 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила;
или R7 циклизируется с R8 с образованием С4-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила и 5-6-членного гетероарила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении,
R1 выбирают из Н, галогена, -CN, С1-3 алкила, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкила и С1-3 галогеналкокси;
М выбирают из N и СН;
кольцо А выбирают из замещенного или незамещенного 5-8-членного гетероциклила или 5-8-членного карбоциклила;
кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более R2; 5-6-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
каждый R2 независимо выбирают из Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, -(CH2)rNRcRd, 3-6-членного гетероциклоалкила и С5-6 арилалкила, при этом г необязательно выбирают из О, 1, 2 и 3, и 3-6-членный гетероциклоалкил и С5-6 арилалкил необязательно содержат в качестве заместителя один или более С1-3 алкил или С1-3 алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогенированного алкила и С3-6 циклоалкила;
или R3 циклизируется с R4 с образованием 5-6-членного гетероарила; 5-6-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
R5 выбирают из -C(=O)NRbRc, -P(=O)RbRc, -P(=S)RbRc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc- и -NRbC(O)Rc;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбирают из H, С1-3 алкила, С1-3 алкокси и С3-6 циклоалкила;
или Rb и Rc циклизируются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или необязательно содержащего в качестве заместителя один или более С1-3 алкил или С1-3 алкокси;
или R5 циклизируется с R6 с образованием 4-7-членного кольца, содержащего -P(=O)(Rb)-, -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- или -S(=O)2;
каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена и С1-3 алкила;
или R8 выбирают из Н, R6 циклизируется с R7 с образованием 5-6-членного гетероарила; 5-6-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R1 выбирают из Н, галогена, -CN, С1-3 алкила, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкила и С1-3 галогеналкокси; R1 предпочтительно выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трифторметила, трифторметокси, трихлорметила, трихлорметокси и 2,2,2-трифторэтокси; и более предпочтительно R1 выбирают из метокси.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, М выбирают из N и СН, предпочтительно М выбирают из СН.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R2 выбирают из Н, метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, -CH2CH2N(СН3)СН3, и
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R2 выбирают из Н, метила, этила, изопропила, дифторметила и трифторметила; предпочтительно R2 выбирают из метила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, CN, метила, этила, изопропила, метокси, этокси, изопропокси, дифторметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила; предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо выбирают из Н, F, О, Br, метила, дифторметила, трифторметила и циклопропила; предпочтительно R3 выбирают из Н, и R4 выбирают из Cl, Br, метила и трифторметила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R3 выбирают из Н, и R4 выбирают из Н, F, О, Br, метила, этила, дифторметила, трифторметила и циклопропила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R3 выбирают из Н, и R4 выбирают из О, Br и метила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R3 выбирают из Н, и R4 выбирают из Br.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R3 циклизируется с R4 с образованием тиофенового кольца и пиррольного кольца, при этом тиофеновое кольцо и пиррольное кольцо могут необязательно содержать в качестве заместителя С1-4 алкил.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R5 выбирают из
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R5 выбирают из
в соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R5 выбирают из
предпочтительно R5 выбирают из и
предпочтительно R5 выбирают из
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R5 циклизируется с R6 с образованием
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, метила и галогена; предпочтительно каждый из них независимо выбирают из Н и метила.
В соединениях формулы (I'"), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R6, R7 и R8 выбирают из Н.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, R6 и R8 выбирают из Н, и R7 выбирают из F.
В соединениях формулы (I'"), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, R6 независимо циклизируется с R7 или R7 независимо циклизируется с R8 с образованием циклобутана, циклопентана, тетрагидропиррольного кольца, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидропиранового кольца, тиофенового кольца, имидазольного кольца, пиразольного кольца, пиррольного кольца, оксазольного кольца, тиазольного кольца, изоксазольного кольца, пиперазинового кольца, изотиазольного кольца, бензольного кольца, пиридинового кольца, пиперидинового кольца, пиримидинового кольца, пиридазинового кольца и пиразинового кольца; предпочтительно R6 независимо циклизируется с R7 или R7 независимо циклизируется с R8 с образованием циклобутана, пиридинового кольца и пиразинового кольца; и более предпочтительно R6 циклизируется с R7 с образованием пиразинового кольца.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'),
представленных в настоящем изобретении, структурное звено или выбирают из
при этом R1, М и R2 определены выше; Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, галогена, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-C1-6 алкила-, 3-8-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, арил-C1-6 алкила-, С5-13 спироциклила и 5-13-членного спирогетероциклила; при этом С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, С3-8 циклоалкил-С1-6 алкил-, 3-8-членный гетероциклоалкил-C1-6 алкил-, арил-C1-6 алкил-, С5-13 спироциклил и 5-13-членный спироциклил-членный спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя один или более Ry; Ry выбирают из Н, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, С3-8 циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, С3-8 циклоалкил-С1-6 алкила-, 4-8-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, 5-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила.
Когда Rx присоединен непосредственно к атому N, Rx не представляет собой -ОН, -NH2 и галоген.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, галогена, С1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С3-8 циклоалкил-С1-6 алкила-, 3-8-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-; при этом С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, С3-8 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-8-членный гетероциклоалкил-C1-6 алкил- и арил-C1-6 алкил- необязательно содержат в качестве заместителя один или более Ry; Ry выбирают из Н, галогена, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С3-8 циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, С3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-, 4-8-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, 5-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, галогена, С3-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкила-, 3-6-членного гетероциклоалкил-См алкила-, арил-C1-6 алкила- и 7-11-членного спирогетероциклила, при этом С3-6 циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкил-, 3-6-членный гетероциклоалкил-С1-4 алкил-, арил-C1-6 алкил- и спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя один или более Ry; Ry выбирают из Н, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С3-6 циклоалкил-C1-6 алкила-; предпочтительно Ry выбирают из Н, F, метила, этила, изопропила, метокси, и FCH2CH2-.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, F, метила, этила, изопропила, трифторэтила, метилкарбонила, кольцо С представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, кольцо D представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, содержащий кислород; тип независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3; Ry определен выше.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, метила, этила, изопропила, метилкарбонила, кольцо С представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил; тип независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, F, метила, этила, изопропила, трифторэтила, метилкарбонила,
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, метила, этила, изопропила,
В соединениях формулы (I'"), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, R2 выбирают из Н, метила, этила, изопропила,
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из Н, метила, этила и изопропила.
В соединениях формулы (I'"), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I), представленных в настоящем изобретении, Rx выбирают из метила и изопропила.
В соединениях формулы (I'"), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, структурное звено или выбирают из R1, М, Rx и R2 определены выше.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, структурное звено или выбирают из и R1, М и Rx определены выше.
В соединениях формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I'), представленных в настоящем изобретении, структурное звено или выбирают из при этом R1, М Rx, Rb, Rc и R2 определены выше,
предпочтительно структурное звено выбирают из при этом М, R1, R2 и Rx определены выше.
Соединения или их стерео изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, предпочтительно выбирают из
где каждый из X и Y независимо выбирают из -С(=O)-, -С=С-, -NR.X-, -О-, -CR9R10-, -S(=O)- и -S(=O)2-;
каждый из X1 и Х2 независимо выбирают из N и NR2;
каждый из R9 и R10 независимо выбирают из Н, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx и M определены выше.
Соединения или их стерео изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, предпочтительно выбирают из
где
каждый из X и Y независимо выбирают из -С(=O)-, -NRX-, -О-, -CR9R10-, -S(=O)- и -S(=O)2-;
каждый из X1 и Х2 независимо выбирают из N и NR2;
каждый из R9 и R10 независимо выбирают из Н, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила;
R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rx определены выше.
Соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, предпочтительно выбирают из
где R1, R2, R4, R5, R6, R7, Rx и М определены выше.
Соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, предпочтительно выбирают из
где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rx определены выше.
Еще более предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, выбирают из
где R1, R2, R4, R5, Rx и М определены выше.
Еще более предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, выбирают из
где R1, R2, R4, R5 и Rx определены выше.
Еще более предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, выбирают из
где R4, R5, Rx и М определены выше.
Еще более предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, выбирают из
где R4, R5 и Rx определены выше.
Еще более предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные, описанные выше, выбирают из
где R5 и Rx определены выше.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I''') или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное выбирают из соединения формулы (I'''-А)
где R1, М, R3, R4, R5, R8, кольцо A, Z и Z1 определены выше.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I''') или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, гидрат, сольват и изотопно-меченное производное выбирают из соединения формулы (I'''-В),
где R1, М, R3, R4, R5, R6, кольцо А, кольцо В, Z и Z1 определены выше;
каждый из Rw и Rz независимо выбирают из Н, -ОН, -CN, -NH2, галогена, C1-6 алкила, C1-6 гетероалкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси, С2-6 алкенилокси, С2-6 алкинилокси, C1-6 алкиламино, C1-6 галогеналкиламино, С3-6 циклоалкиламино, 3-6-членного гетероциклоалкиламино, С2-6 алкениламино и С2-6 алкиниламино.
Наиболее предпочтительно, соединения или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты, сольваты и изотопно-меченные производные включают, но не ограничиваются ими:
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и вспомогательное вещество. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, можно получить для обеспечения конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение. В частности, способы введения включают пероральное введение в формах, например, таблеток, капсул (в том числе составов с замедленным высвобождением или с установленным временем высвобождения), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (в том числе наносуспензий, микросуспензий, высушенных распылением дисперсий), сиропов и эмульсий; сублингвальное введение; введение в формах для приема внутрь; парентеральное введение, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или с применением инфузионных методов (например, в виде стерильного водного раствора для инъекций или неводных растворов или суспензий для инъекций); назальное введение, в том числе введение в слизистую оболочку носа, например, с помощью спрея для ингаляций; местное введение в форме, например, кремов или мазей; или ректальное введение в форме, например, суппозиториев. Указанные формы могут быть введены сами по себе, но, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным в соответствии с выбранным путем введения и стандартной фармацевтической практикой.
«Фармацевтически приемлемые носители» относятся к наполнителям, общепринятым в данной области техники для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, и включают, например, адъюванты, вспомогательные вещества, такие как разбавители, консерванты, наполнители, модификаторы вязкости, разрыхлители, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, вкусоароматические вещества, ароматизаторы, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие вещества и диспергирующие средства, в зависимости от способа введения и природы лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители получают в пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники на основе ряда факторов, включающих, но не ограниченных ими: тип и характер полученных активных веществ, субъект, которому должна быть введена композиция, содержащая указанные вещества, предполагаемый путь введения композиции и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные среды, и различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители включают множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активным веществам, при этом указанные дополнительные ингредиенты, включенные в состав по различным причинам (например, для стабилизации активных веществ и адгезивов), хорошо известны обычному специалисту в данной области техники.
В качестве рекомендации общего порядка, при применении для обеспечения заданного эффекта суточная доза для перорального введения каждого активного ингредиента составляет примерно от 0,001 до 5000 мг в сутки, или примерно от 1 до 500 мг, или примерно от 1 до 250 мг, или примерно от 1 до 150 мг, или примерно от 0,5 до 100 мг, или примерно от 1 до 50 мг; наиболее предпочтительная внутривенная доза во время инфузии с постоянной скоростью составляет примерно от 0,01 до 10 мг/кг/мин. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в одной суточной дозе, или общую суточную дозу можно вводить в дробных дозах 2, 3 или 4 раза в сутки.
Режим дозирования соединений согласно настоящему изобретению, конечно, будет меняться в зависимости от таких известных факторов, как фармакодинамические характеристики конкретного вещества и способ и путь его введения, вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса тела субъекта, характер и степень симптомов, вид дополнительной терапии, частота применения терапии, способ введения, функция почек и печени пациента и требуемый эффект. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинации будет зависеть от вида, массы тела, возраста и индивидуального состояния субъекта, состояния или заболевания, подлежащего лечению, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, которое необходимо для предотвращения, лечения или ингибирования прогрессирования состояния или заболевания.
В настоящем описании также предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) широко распространен на поверхности клеток млекопитающих, таких как эпителиальные клетки, фибробласты и глиальные клетки. Сигнальный путь EGFR играет важную роль в физиологических процессах, таких как рост, пролиферация и дифференциация клеток. Мутация EGFR также является одним из наиболее распространенных типов мутаций у пациентов с NSCLC и может встречаться, в частности, у от 40% до 50% людей в азиатской популяции, соответственно, в некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения рака с высокой экспрессией EGFR. Указанные раковые заболевания включают лимфому неходжкинскую лимфому, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому меланому, лейкоз, рак желудка, рак эндометрия, рак легкого, печеночноклеточный рак, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), острый миелогенный лейкоз (AML), холангиокарциному, рак почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому множественную миелому и меланому.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции, описанной выше. Указанные раковые заболевания включают лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, рак эндометрия, рак легкого, печеночноклеточный рак, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), острый миелогенный лейкоз (AML), холангиокарциному, рак почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.
Соединение формулы (I'''), формулы (I''), формулы (I') или формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, предложенные в настоящем изобретении, применяют для лечения раковых заболеваний, в том числе лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака яичника, рака шейки матки, рака предстательной железы, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, лейкоза, рака желудка, рака эндометрия, рака легкого, печеночноклеточного рака, рака желудка, желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), острого миелогенного лейкоза (AML), холангиокарциномы, рака почки, рака щитовидной железы, анапластической крупноклеточной лимфомы, мезотелиомы, множественной миеломы и меланомы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой рак легкого.
В настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение, представленное формулой (V), при этом указанное промежуточное соединение или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из:
где R11 представляет собой -NH2 или -NO2;
структурное звено определено выше;
еще более предпочтительно, промежуточное соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из
где R1, R2, R11 и Rx определены выше.
Еще более предпочтительно, промежуточное соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из
где R11 и Rx определены выше.
Технические эффекты
Соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует хорошее ингибирующее действие на киназу EGFR (L858R/T790M/C797S) и слабое ингибирующее действие на киназу EGFR дикого типа, что указывает на то, что соединение согласно настоящему изобретению обладает относительно хорошей киназной активностью и селективностью.
Соединение согласно настоящему изобретению оказывает хорошее ингибирующее действие на клеточную пролиферацию линии клеток с тройной мутацией EGFR Ba/F3 Del19/T790M/C797S и линии клеток с тройной мутацией EGFR Ba/F3 L858R/T790M/C797S и относительно слабое ингибирующее действие на линию клеток дикого типа А431 EGFR, что указывает на то, что соединения согласно настоящему изобретению обладают хорошей клеточной жизнеспособностью и селективностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет кривую роста опухоли (мм3) для каждой группы животных в эксперименте по исследованию эффективности in vivo.
Фиг. 2 представляет собой кривую массы тела (г) для каждой группы животных в эксперименте по исследованию эффективности in vivo.
ОПИСАНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Если не указано иное, подразумевают, что следующие термины и выражения, применяемые в настоящей заявке, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение, если специально не указано иное, не следует рассматривать как неопределенный или неясный, но следует понимать в соответствии с его общепринятым значением.
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для приведения в контакт с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соответствуют разумному соотношению польза/риск.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным соединений согласно настоящему изобретению, которые получают с применением относительно нетоксичных кислот или оснований. Указанные соли можно получить во время синтеза, разделения, очистки соединений или путем взаимодействия свободной формы очищенных соединений с подходящей кислотой или основанием. Когда соединения содержат относительно кислые функциональные группы, указанные соединения могут взаимодействовать с щелочными металлами, гидроксидами щелочноземельных металлов или органическими аминами с получением солей присоединения оснований, в том числе катионов на основе щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как катионы натрия, лития, калия, кальция и магния, а также нетоксичных катионов аммония, четвертичного аммония и амина. Когда соединения содержат относительно основные функциональные группы, указанные соединения взаимодействуют с органическими кислотами или неорганическими кислотами с получением солей присоединения кислоты.
Соединения, предложенные в настоящем документе, также включают пролекарственные формы, которые означают соединения, которые быстро превращаются in vivo в исходное соединение согласно приведенным формулам и которые превращаются в соединения согласно настоящему изобретению посредством химических или биохимических процессов в среде in vivo или in vitro, например, посредством гидролиза в крови.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах и сольватированных формах, в том числе в гидратированных формах. В общем случае, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению имеют геометрические изомеры и стереоизомеры, такие как цис-транс-шомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и другие смеси, которые все включены в объем настоящего изобретения.
Термин «энантиомер» относится к стереоизомерам, которые являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин «диастереоизомер» относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центра и не являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин «цис-транс-жомер» относится к конфигурации, возникающей в результате неспособности одинарной связи кольцевого атома углерода или двойной связи в молекуле свободно вращаться.
Если не указано иное, абсолютную конфигурацию стереогенного центра изображают в виде клиновидной сплошной связи и клиновидной пунктирной связи а относительную конфигурацию стереогенного центра изображают в виде прямой сплошной связи и прямой пунктирной связи
означает, что атом углерода представляет собой хиральный атом углерода, при этом указанная структура изображает оптически чистое соединение, в котором пространственная конфигурация атома углерода представляет собой (R) конфигурацию или (S) конфигурацию и их смесь.
Стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению можно получить с помощью хирального синтеза или хиральных реагентов или других общепринятых способов. Например, один энантиомер соединения согласно настоящему изобретению можно получить методами асимметричного катализа, или методами хиральной вспомогательной дериватизации, или методами хирального разделения, т.е. соединение с одной пространственной конфигурацией получают из смеси или путем применения хиральных исходных материалов. В настоящем изобретении разделение оптически чистых соединений обычно осуществляют с помощью препаративной хроматографии и с применением хиральных хроматографических колонок, обеспечивающих разделение хиральных соединений.
Термин «оптически чистый» или «энантиомерно обогащенный» означает, что изомер или энантиомер присутствует в количестве, составляющем более или равном 60%, или более или равном 70%, или более или равном 80%, или более или равном 90%, или более или равном 95%, или более или равном 96%, или более или равном 97%, или более или равном 98%, или более или равном 99%, или более или равном 99,5%, или более или равном 99,6%, или более или равном 99,7%, или более или равном 99,8%, или более или равном 99,9%.
Абсолютную пространственную конфигурацию соединения можно подтвердить посредством способа, общепринятого в данной области техники. Например, абсолютную конфигурацию соединения также можно подтвердить с помощью рентгеновской дифракции монокристаллов, хиральной структуры исходных материалов и механизма реакции асимметричного синтеза. Соединения, помеченные в настоящем документе как «абсолютная конфигурация не определена», обычно отделяют от рацемата с получением отдельных изомеров с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ или СФХ (сверхкритическая флюидная хроматография) с последующим определением характеристик и исследованием.
Например, на приведенной ниже формуле изображено отделение соединений 117А и 117 В от соединения 84 в виде энантиомеров друг друга; однако абсолютные пространственные конфигурации соединений 117Аи 117 В не определены.
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, в том числе изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11C, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие перечисленные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемые носители» относится к наполнителям, общепринятым в данной области техники для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, и включает, например, адъюванты, вспомогательные вещества, такие как разбавители, консерванты, наполнители, модификаторы вязкости, разрыхлители, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, вкусоароматические вещества, ароматизаторы, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие вещества и диспергирующие средства, в зависимости от способа введения и природы лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители получают в пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники на основе ряда факторов, включающих, но не ограниченных ими: тип и характер полученных активных веществ, субъект, которому должна быть введена композиция, содержащая указанные вещества, предполагаемый путь введения композиции и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные среды, и различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители содержат множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активным веществам, при этом указанные дополнительные ингредиенты, включенные в состав по различным причинам (например, для стабилизации активных веществ и адгезивов), хорошо известны обычному специалисту в данной области техники.
Термин «вспомогательное вещество» относится в общем случае к носителю, разбавителю и/или среде, необходимой для получения эффективной фармацевтической композиции.
Термин «эффективное профилактическое или терапевтическое количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточному для лечения расстройства при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому вмешательству и/или профилактике. Однако следует понимать, что общее суточное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и композиции согласно настоящему изобретению будет определено лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Для любого данного пациента конкретный терапевтически эффективный уровень дозы будет зависеть от множества факторов, в том числе расстройства, подлежащего лечению, и тяжести такого расстройства, активности конкретного применяемого соединения, конкретной применяемой композиции, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, времени введения, пути введения и скорости экскреции конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, лекарственных препаратов, используемых в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и аналогичных факторов, хорошо известных в области медицины. Например, в данной области техники известно, что дозу соединения начинают вводить на уровне ниже уровня, необходимого для достижения требуемого терапевтического эффекта, а затем постепенно увеличивают дозу до достижения требуемого терапевтического эффекта. В общем случае, дозировка соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению может составлять для млекопитающих, в частности, людей, от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг массы тела в сутки, например, от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки и от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки.
Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может содержать или не содержать заместитель. Если не указано иное, тип и количество заместителей может быть произвольным при условии, что это является химически достижимым. Например, термин «необязательно содержит в качестве заместителя один или более R.2» означает, что атом может содержать или не содержать в качестве заместителя один или более R.2.
Когда любой переменный параметр (например, R2) встречается в составе или структуре соединения более одного раза, указанный переменный параметр независимо определяют в каждом случае. Например, если группа содержит в качестве заместителя от 0 до 2 R2, указанная группа может необязательно содержать в качестве заместителя до двух R2, при этом определение R2 в каждом случае является независимым.
Когда линкерная группа изображена с применением цифры 0, например, -O(СН2)nCH3, n=O указывает на то, что указанная линкерная группа представляет собой одинарную связь, т.е. -ОСН3.
Когда заместитель может образовывать поперечные связи с двумя атомами в кольце, указанный заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Например, структурное звено означает, что фенильное кольцо может содержать заместитель R1 в любом положении.
Когда при перечислении заместителей не указано, каким атомом они присоединены к соединениям, включенным в общую химическую структурную формулу, но конкретно не упомянутым, такие заместители могут быть связаны через любой их атом. Например, пиразол в качестве заместителя означает, что любой из атомов углерода в пиразольном кольце присоединен к замещенной группе; или присутствующий в такой структуре, указывает, что атом представляет собой связывающий атом, например, или оба указывают, что атомы N в морфолиновом кольце представляют собой связывающие атомы.
Если не указано иное, «кольцо» относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному моноциклическому и полициклическому кольцу, в том числе спироциклическому, бициклическому или мостиковому кольцу. Типичные «кольца» включают замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Термин «гетеро» обозначает замещенный или незамещенный гетероатом, а также окисленную форму гетероатома, при этом указанный гетероатом в общем случае выбран из N, О и S, при этом окисленная форма гетероатома в общем случае включает NO, SO и S(O)2, при этом атомы азота могут содержать заместитель, т.е. NR. (R представляет собой Н или другой заместитель, определенный в настоящем документе); количество атомов в кольце в общем случае определяют как количество членов кольца, например, «3-6-членный гетероциклоалкил» относится к кольцу из 3-6 атомов, расположенных вокруг кольца, при этом каждое кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов, т.е., N, О, S, NO, SO, S(O)2 или NR, при этом каждое кольцо необязательно содержит в качестве заместителя R, при этом R представляет собой группу, определенную в настоящем документе.
Если не указано иное, термин «карбоциклическое кольцо» или «карбоциклил» означает стабильную циклическую структуру, состоящую из атомов углерода, которая может быть моноциклической, бициклической или трициклической и которая может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной (ароматической). Любое из перечисленных выше карбоциклических колец может быть сконденсировано с одним или более ароматическими кольцами и ароматическими гетероциклическими кольцами с образованием полициклических колец, таких как бициклические и трициклические кольца.
Например, в структурном звене или кольцо А может представлять собой 5-8-членный карбоциклил, примеры которого включают, но не ограничиваются ими, при этом R1, R2, Rx и М представляют собой группы, определенные в настоящем документе.
Если не указано иное, термин «гетероциклическое кольцо» или «гетероциклил» означает стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее гетероатом или группу гетероатомов, при этом указанные кольца могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными (ароматическими) и могут содержать атомы углерода и 1, 2, 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О, S, NO, SO, S(O)2 и NR, при этом любое из перечисленных выше гетероциклических колец может быть сконденсировано с одним или более ароматическими кольцами и ароматическими гетероциклическими кольцами с образованием полициклических колец, таких как бициклические и трициклические кольца. Например, в структурном звене кольцо А может представлять собой 5-8-членный гетероциклил, примеры которого включают, но не ограничиваются ими, при этом R1, R2, RK и М представляют собой группы, определенные в настоящем документе.
Если не указано иное, термин «арил» относится к ненасыщенному и обычно ароматическому гидрокарбилу, который может представлять собой одно кольцо или множество колец, сконденсированных вместе, предпочтительно С5-10 ар илу, более предпочтительно С5-8 арилу и наиболее предпочтительно моноциклическому С5-6 арилу, примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафтил.
Если не указано иное, термин «гетероарил» означает стабильный моноциклический или полициклический ароматический углеводород, содержащий по меньшей мере один гетероатом (N, О, S, NO, SO, S(O)2 или NR), предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются ими, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил и пиримидинил.
Если не указано иное, термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному гидрокарбилу, предпочтительно C1-6 алкилу и более предпочтительно С1-3 алкилу; примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п.
Если не указано иное, термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода замещены гетероатомом, выбранным из В, О, N и S, при этом атомы азота и серы необязательно являются окисленными, гетероатом азота необязательно является кватернизованным, в том числе, но не ограничиваясь ими, к «алкокси», «алкиламино», «алкилтио» и т.п.; примеры «гетероалкила» включают, но не ограничиваются ими, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -N(CH3)2, -СН2-СН2-О-СНз, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 и т.п.
Если не указано иное, «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей, предпочтительно С2-8 алкенилу, при этом примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
Если не указано иное, «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей, предпочтительно С2-8 алкинилу, при этом примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.
Если не указано иное, термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или
иода.
Если не указано иное, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, содержащей один или более атомов водорода, замещенных атомом галогена, предпочтительно C1-6 галогеналкилу и более предпочтительно С1-3 галогеналкилу; при этом примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, монофторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.
Если не указано иное, термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной через кислородный мостик, т.е. к группе, полученной в результате замещения атома водорода в гидроксильной группе алкильной группой, предпочтительно к C1-6 алкокси и более предпочтительно С1-3 алкокси. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси и н-гексокси.
Если не указано иное, термин «циклоалкилокси» относится к циклоалкильной группе, присоединенной через кислородный мостик, т.е. к группе, полученной в результате замещения атома водорода в гидроксильной группе циклоалкильной группой. Циклоалкилокси предпочтительно представляет собой 3-7-членный, 4-7-членный или 5-7-членный циклоалкилокси. Примеры циклоалкилокси включают, но не ограничиваются ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Если не указано иное, термин «галогеналкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов водорода замещены атомом галогена. Примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси и 2,2,2-трихлорэтокси.
Если не указано иное, «циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или полициклическому гидрокарбилу. Циклоалкил предпочтительно представляет собой 3-8-членный моноциклический алкил и более предпочтительно 3-6-членный моноциклический алкил, при этом примеры таких моноциклических алкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Если не указано иное, «гетероциклоалкил» относится к моногетероциклоалкилу и полигетероциклоалкилу содержащему в кольце определенное количество гетероатомов, при этом указанные гетероатомы обычно выбраны из N, О, S, NO, SO, S(O)2 и NR. Гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 3-8-членный моноциклический гетероциклоалкил и более предпочтительно 3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, при этом примеры таких моноциклических гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, оксиранил, тетрагидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан и т.п.
Если не указано иное, «спироциклил» относится к бициклическому или полициклическому гидрокарбилу, два моноциклических кольца которого имеют общий атом углерода. Спироциклил предпочтительно представляет собой 5-13-членную спирокольцевую группу, 6-12-членный спироциклил или 7-11-членный спироциклил, при этом 6-12-членный спироциклил означает углеводородную группу, состоящую из от 6 до 12 атомов в спироциклической скелетной структуре, при этом примеры спироциклила включают, но не ограничиваются ими, спиро[2,2]пентил, спиро[2,3]гексил, спиро[2,4]гептил, спиро[2,5]октил, спиро[2,6]нонил, спиро[3,3]гептил, спиро[3,4]октил, спиро[3,5]нонил, спиро[3,6]децил, спиро[4,4]нонил, спиро[4,5]децил, спиро[4,6]ундецил, спиро[5,5]ундецил, спиро[5,6]додецил, спиро[6,6]тридецил и спиро[6,7]тетрадецил.
Если не указано иное, «спирогетероциклил» относится к спироциклической группе, в которой один или более атомов углерода в спироциклической скелетной структуре замещены гетероатомом, выбранным из N, О и S. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 5-13-членный спирогетероциклил, 6-12-членный спирогетероциклил или 7-11-членный спирогетероциклил. Примеры спирогетероциклила включают, но не ограничиваются ими, 2-окса-7-азаспиро[5.3]нонан-7-ил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 1,4,9-триазаспиро[5,5]ундекан-9-ил, 3-окса-9-азаспиро[5,5]ундекан-9-ил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил, 2,7-диазаспиро[5,3]нонан-7-ил, 2,7-диоксаспиро[5,3]нонил, 3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-ил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил, 1-окса-4,8-диазаспиро[5,4]декан-8-ил, 3-азаспиро[5.5]ундекан-3-ил, 7-азаспиро[3.5]декан-7-ил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил, 6-окса-2,9-диазаспиро[4.5] декан-9-ил, 9-окса-2,6-диазаспиро [4.5] декан-6-ил, 3-азаспиро [5.5]ундекан-3-ил и 4-окса-1,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил.
Термин «4-7-членное кольцо, содержащее P(=O)Rb» относится к группе, имеющей структуру где n представляет собой 0, 1, 2 или 3; Rb представляет собой группу, определенную в настоящем документе, при этом 4-7-членное кольцо, содержащее -P(=S)(Rb)-, -N(Rb)S(=O)2-, -S(=O)2N(Rb)- или -S(=O)2, представляет собой структуру где n представляет собой 0, 1, 2 или 3; Rb представляет собой группу, определенную в настоящем документе.
Особо отмечается, что все комбинации заместителя и/или его варианта допустимы только в том случае, если указанные комбинации могут приводить к образованию стабильного соединения.
В примерах настоящего изобретения указанное в заголовке соединение получает название после превращения посредством структуры соединения с помощью Chemdraw. Если название соединения не соответствует структуре соединения, название соединения можно определить путем интеграции соответствующей информации и пути реакции; при этом данная структурная формула соединения будет иметь преимущественную силу, если название соединения не может быть подтверждено другими способами.
В настоящем изобретении способы получения некоторых соединений относятся к способам получения аналогичных соединений, описанных выше. Специалистам в данной области техники будет понятно, что при применении или ссылке на способ получения, указанный в настоящем документе, соотношение при подаче реагентов, реакционного растворителя, температуры реакции и т.п. можно корректировать соответствующим образом в зависимости от реагентов.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно получить различными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты реализации, перечисленные ниже, варианты реализации, полученные путем их комбинаций с другими способами химического синтеза, и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты реализации включают, но не ограничиваются ими, примеры настоящего изобретения.
Ниже приведены сокращения и их соответствующие химические названия, применяемые в примерах настоящего изобретения
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Структуру соединений согласно настоящему изобретению определяли с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Химический сдвиг ЯМР (δ) приведен в частях на миллион (ppm). Определение методом ЯМР проводили с помощью ЯМР-спектрометров (Bruker AVANCE III HD 400 и Bruker AVANCE III HD 300) с применением дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-d6), дейтерированного метанола (CD3OD) и дейтерированного хлороформа (CDCl3) в качестве растворителей и тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
Определение методом ЖХ-МС осуществляли с применением масс-спектрометра SHIMADZU LCMS-2020 (в качестве источника ионов использовали электрораспылительную ионизацию). Определение методом ВЭЖХ проводили с применением жидкостной хроматографии высокого давления SHIMADZU LC-20 АР XR и SPD-M20A.
Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластину с силикагелем Xinnuo Chemical GF254 (Yantai) согласно спецификациям от 0Д5 мм до 0,20 мм, а в качестве носителя в колоночной хроматографии использовали в общем случае силикагель Yuchen Chemical размером от 200 до 300 меш.
Исходные материалы, применяемые в примерах настоящего изобретения, являются известными и коммерчески доступными или могут быть синтезированы с помощью или в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Пример 1:
Получение промежуточного соединения 1А
Соединение 1А-1:
3-Фтор-4-броманизол (20 г, 98 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (80 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли нитрат калия (9,86 г, 98 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную систему при указанной температуре в течение 30 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость медленно выливали в ледяную воду (500 г) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этил ацетат = 5/1) с получением соединения 1А-1 (11,2 г).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,99 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 1А:
Соединение 1А-1 (3 г, 12 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем в реакционную жидкость последовательно добавляли бис(пинаколато)дибор (3,3 г, 13 ммоль), ацетат калия (2,4 г, 24 ммоль) и дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий (II) (0,88 г, 1,2 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 1А (1,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,37 (s, 12H).
Получение промежуточного соединения IB
Соединение 1B-1:
6-Аминохиноксалин (59 г, 406,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (600 мл) и отдельными порциями добавляли N-йодсукцинимид (100,6 г, 447,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (3000 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (1000 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (500 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2) с получением соединения 1В-1 (50 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 272,0 [М+Н]+.
Соединение 1В-2:
Соединение 1В-1 (40 г, 147,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (400 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к описанной выше реакционной жидкости последовательно добавляли диметилфосфиноксид (17,3 г, 221,4 ммоль), ацетат палладия (3,3 г, 14,7 ммоль), 4,5-бис-дифенилфосфино-9,9-диметилксантен (12,8 г, 22,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (38,1 г, 295,1 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 120°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, после чего фильтрационный осадок промывали этанолом (100 мл × 3); фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 1В-2 (30 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 222,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 1В:
Соединение 1В-2 (5 г, 22,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к описанной выше реакционной жидкости отдельными порциями добавляли при 0°С гидрид натрия (60%, 1,99 г, 49,8 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут; затем к реакционной жидкости при 0°С добавляли 2,4-дихлор-5-бромпиримидин (6,18 г, 27,1 ммоль), нагревали указанную реакционную жидкость до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (600 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 1В (3 г).
Получение промежуточного соединения 1С
Соединение 1С-1:
Триэтилфосфорилацетат (61,1 г, 273 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл). Затем к реакционной жидкости в атмосфере азота при 0°С добавляли гидрид натрия (60%, 10,9 г, 273 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли раствор 1-метил-Ш-пиразол-5-карбальдегида (20 г, 182 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1,5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этил ацетат = 1/1) с получением соединения 1С-1 (33 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 181,2 [М+Н]+.
Соединение 1С-2:
Соединение 1С-1 (33 г, 183,1 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл). К реакционной жидкости добавляли влажный палладий на углероде (10%, 6,6 г). После того, как реакционную систему продували 3 раза с помощью водорода, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали этилацетатом (30 мл × 3) и концентрировали полученный фильтрат при пониженном давлении с получением соединения 1С-2 (33 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 183,1 [М+Н]+.
Соединение 1С-3:
Соединение 1С-2 (32 г, 175,6 ммоль) растворяли в этаноле (320 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли гидроксид натрия (1 Н, 352 мл). Реакционную систему нагревали до 70°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола. Водную фазу доводили до рН=3 с помощью разбавленной соляной кислоты (1Н) и этилацетата (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1С-3 (25 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 155,1 [М+Н]+.
Соединение 1С-4:
Соединение 1С-3 (5 г, 32,4 ммоль) и дифенилфосфорилазид (сокращенно DPPA, 9,8 г, 35,7 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (80 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли триэтиламин (13,1 г, 129,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (21,2 г, 97,3 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления насыщенного бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 1С-4 (5,8 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 226,1 [М+Н]+.
Соединение 1С-5:
Соединение 1С-4 (500 мг, 2,22 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли гидрид натрия (60%, 69 мг, 1,7 ммоль). Реакционную жидкость последовательно перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем к реакционной жидкости добавляли йодметан (329 мг, 2,3 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 15/1) с получением соединения 1С-5 (450 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 240,1 [М+Н]+.
Соединение 1С-6:
Соединение 1С-5 (400 мг, 1,7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С N-йодсукцинимид (451 мг, 2,0 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 1С-6 (600 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 366,0 [М+Н]+.
Соединение 1С-7:
Соединение 1С-6 (664 мг, 1,8 ммоль) и соединение 1А (450 мг, 1,5 ммоль) растворяли в атмосфере азота в смешанном растворителе, состоящем из диоксана (6 мл) и воды (1,2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий (II) (124 мг, 0,15 ммоль) и карбонат натрия (321 мг, 3,0 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2) с получением соединения 1С-7 (440 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 409,2 [М+Н]+.
Соединение 1С-8:
Соединение 1С-7 (430 мг, 1,1 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 М, 4 мл) и последовательно перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1С-8 (400 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 309,2 [М+Н]+.
Соединение 1С-9:
Соединение 1С-8 (100 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (120 мг, 0,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и непосредственно очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 40% до 80% в течение 30 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 1С-9 (50 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 289,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 1С:
Соединение 1С-9 (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (1 мл) и воды (0,2 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли железный порошок (48 мг, 0,9 ммоль) и хлорид аммония (14 мг, 0,26 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрационный осадок промывали этанолом (10 мл × 5) и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1С (50 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 259,2 [М+Н]+.
Получение соединения 1
Соединение 1С (40 мг, 0,16 ммоль) и соединение 1В (64 мг, 0,16 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (2 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли метансульфоновую кислоту (45 мг, 0,47 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 10% до 50% в течение 20 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 1 (20 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 634,2, 636,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,82 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,76-8,67 (m, 2Н), 8,25 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,30 (br s, 2Н), 3,06 (br s, 5Н), 2,17 (d, J=14,4 Гц, 6Н).
Пример 2:
Соединение 2А:
5-Бром-2,4-дихлорпиримидин (2 г, 8,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляли последовательно безводный карбонат калия (3,64 г, 26,3 ммоль) и 2-(диметилфосфинокси)анилин (1,48 г, 8,8 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 60°С и последовательно перемешивали в течение 12 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 2А (2,96 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 360,0, 362,0 [М+Н]+.
Соединение 2
Соединение 2 (13 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 2А (100 мг, 0,28 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 582,3, 584,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,19 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,03-3,00 (m, 5H), 1,75 (d, J=13,6 Гц, 6H).
Пример 3:
Получение промежуточного соединения ЗА
Соединение 3А-1:
Раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 106,7 мл, 213,4 ммоль) и триэтиламине (10,8 г, 106,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (80 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли по каплям циклопропилсульфонилхлорид (10 г, 71,1 ммоль) при 0°С. Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 24 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли карбонат цезия (31,1 г, 95,4 ммоль) и о-нитрофторбензол (15,5 г, 95,4 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 3А-1 (14 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 257,0 [М+Н]+.
Соединение 3А-2:
Соединение 3А-1 (14 г, 55 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (50 мл) и этилацетата (50 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли влажный палладий на углероде (10%, 600 мг). После того, как реакционную систему продували с применением водорода (1 атм) 3 раза, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали этилацетатом (30 мл × 3) и концентрировали полученный фильтрат при пониженном давлении с получением соединения 3А-2 (12 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 227,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3А:
Соединение 3А (9 г) получали путем замены исходного материала на соединение 3А-2 (12 г, 53 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2. МС (ИЭР, масса/заряд): 416,9, 418,9 [М+Н]+.
Получение соединения 3
Соединение 3 (96 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 3А (80 мг, 0,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 638,9, 640,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30-8,13 (m, 4Н), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2Н), 7,06-7,01 (m, 2Н), 6,60 (s, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,22-3,19 (m, 5Н), 3,04-3,01 (m, 5Н), 2,89-2,81 (m, 1Н), 1,07-1,05 (m, 2Н), 0,88 (s, 2Н).
Пример 4:
Получение промежуточного соединения 4А
Соединение 4А-1:
Метилсульфонилметиламин (34,8 г, 319 ммоль) и о-фторнитробензол (30 г, 212,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (400 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли карбонат цезия (138,6 г, 425 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 4А-1 (30 г).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97-7,95 (m, 1H), 7,87-7,75 (m, 2Н), 7,67-7,58 (m, 1H), 3,29 (s, 3Н), 3,06 (s, 3Н).
Соединение 4А-2:
Соединение 4А-2 (12 г) получали путем замены исходного материала на соединение 4А-1 (15 г, 65 ммоль) согласно способу получения соединения 3А-2 из соединения 3А-1 в примере 3.
МС (ИЭР, масса/заряд): 201,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4А:
Промежуточное соединение 4А (3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 4А-2 (5 г, 25 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2. МС (ИЭР, масса/заряд): 390,9, 392,9 [М+Н]+.
Получение соединения 4
Соединение 4 (25 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 4А (152 мг, 0,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 613,1, 615,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29-8,25 (m, 3Н), 8,19 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2Н), 7,07-6,93 (m, 2Н), 6,60 (s, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,22-3,19 (m, 5Н), 3,11 (s, 3Н), 3,04-3,01 (m, 5Н).
Пример 5:
Промежуточное соединение 5А:
Соединение 5А (4,2 г) получали путем замены исходного материала на 2,4-дихлор-5-метилпиримидин (5,53 г, 34 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 348,3, 350,3 [М+Н]+.
Соединение 5
Соединение 5 (53 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 5А (80 мг, 0,23 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 570,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,56 (s, 1H), 9,15 (dd, J=9,6, 4,4 Гц, 1H), 8,67-8,66 (m, 2H), 8,31-8,23 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,08-3,05 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Пример 6:
Получение промежуточного соединения 6А
Соединение 6А-1:
Соединение 6А-1 (3,57 г) получали путем замены исходного материала на соединение 1С-4 (3,5 г, 15,5 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-6 из соединения 1С-5 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 352,0 [М+Н]+.
Соединение 6А-2:
Соединение 6А-2 (2,8 г) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-1 (3,4 г, 9,7 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,3 [М+Н]+.
Соединение 6А-3:
Соединение 6А-3 (1,2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-2 (2,7 г, 6,8 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-9 из соединения 1С-8 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 375,2 [М+Н]+.
Соединение 6А-4:
Соединение 6А-4 (0,84 г) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-3 (1,2 г, 3,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 275,0 [М+Н]+.
Соединение 6А-5:
Соединение 6А-4 (300 мг, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (1,07 г, 3,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (6 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли 2-йодпропан (1,86 г, 10,9 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 6А-5 (75 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6А:
Промежуточное соединение 6А (48 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-5 (75 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 287,2 [М+Н]+.
Получение соединения 6
Соединение 6 (19 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (48 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 662,3, 664,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,47 (s, 1H), 8,88 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,67 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 7:
Промежуточное соединение 7А:
Соединение 7А (300 мг) получали путем замены исходного материала на 2,4-дихлор-5-метилпиримидин (578 мг, 3,55 ммоль) и 2-(диметилфосфорил)анилин (300 мг, 2,96 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 296,1, 298,1 [М+Н]+.
Соединение 7
Формиат соединения 7 (111 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 7А (80 мг, 0,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 518,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (dd, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (s, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,27 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,06-3,03 (m, 5H), 2,17 (s, 3Н), 1,89 (s, 3Н), 1,85 (s, 3Н).
Пример 8:
Получение промежуточного соединения 8А
Соединение 8А-1:
Соединение 8А-1 (16 г) получали путем замены исходного материала на 1-метил-Ш-пиразол-3-карбальдегид (10 г, 90,8 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 181,2 [М+Н]+.
Соединение 8А-2:
Соединение 8А-2 (16 г) получали путем замены исходного материала на соединение 8А-1 (16,8 г, 93,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-2 из соединения 1С-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 183,1 [М+Н]+.
Соединение 8А-3:
Соединение 8А-2 (3 г, 16,5 ммоль) растворяли в гексафторизопропаноле (20 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли N-йодсукцинимид (7,4 г, 32,9 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (100 мл), экстрагировали смесь дихлорметаном (3 × 100 мл), после чего органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 40/1) с получением соединения 8А-3 (4,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 309,1 [М+Н]+.
Соединение 8А-4:
Соединение 8А-4 (470 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 8А-3 (750 мг, 2,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 352,2 [М+Н]+.
Соединение 8А-5:
Соединение 8А-4 (380 мг, 1,1 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (10 мл) и воды (2 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли гидроксид лития (130 мг, 5,4 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, к реакционной жидкости добавляли воду (20 мл) для разбавления и доводили до рН=2 с помощью 1 N соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3); затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8А-5 (330 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 324,1 [М+Н]+.
Соединение 8А-6:
Соединение 8А-6 (260 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 8А-5 (350 мг, 1,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-4 из соединения 1С-3 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,1 [М+Н]+.
Соединение 8А-7:
Соединение 8А-6 (260 мг, 0,66 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли гидрид натрия (60%, 40 мг, 1 ммоль) при 0°С. Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 8А-7 (230 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 375,2 [М+Н]+.
Соединение 8А-8:
Соединение 8А-8 (160 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 8А-7 (240 мг, 0,64 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 275,1 [М+Н]+.
Соединение 8А-9:
Соединение 8А-8 (240 мг, 0,88 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С гидрид натрия (60%, 350 мг, 8,75 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли йодметан (1,2 г, 8,5 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 8А-9 (140 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 289,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8А:
Соединение 8А-9 (70 мг, 0,24 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли диоксид платины (20 мг). После того, как реакционную систему продували 3 раза с помощью водорода, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали этилацетатом (10 мл × 3) и концентрировали полученный фильтрат при пониженном давлении с получением соединения 8А (60 мг). МС (ИЭР) масса/заряд: 259,1 [М+Н]+.
Получение соединения 8
Соединение 8 (37 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 8А (70 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 634,2, 636,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,67 (s, 1H), 8,83-8,79 (m, 3Н), 8,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 7,56 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,22-3,18 (m, 2Н), 3,01 (s, 3Н), 2,98-2,94 (m, 2Н), 2,04 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н).
Пример 9:
Получение промежуточного соединения 9А
Соединение 9А-1:
Соединение 9А-1 (10 г) получали путем замены исходного материала на метил-2-бром-5-метоксибензоат (10 г, 40,8 ммоль) согласно способу получения соединения 1А из соединения 1А-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 293,1 [М+Н]+.
Соединение 9А-2:
Соединение 9А-2 (4,7 г) получали путем замены исходного материала на соединение 9А-1 (10 г, 34,2 ммоль) и 4-бром-1-метил-пиразол-5-карбальдегид (6,47 г, 34,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 275,1 [М+Н]+.
Соединение 9А-3:
Соединение 9А-2 (2,4 г, 8,75 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (25 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли нитрат калия (973 мг, 9,63 ммоль), после чего реакционную жидкость последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 10 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость медленно выливали в ледяную воду (100 г) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2) с получением соединения 9А-3 (650 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 320,1 [М+Н]+.
Соединение 9А-4:
Соединение 9А-3 (1,4 г, 4,4 ммоль) и раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 8,77 мл, 17,54 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли ледяную уксусную кислоту (276 мг, 4,6 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. К описанной выше реакционной жидкости добавляли борогидрид натрия (332 мг, 8,77 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3); после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 9А-4 (540 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 303,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9А:
Соединение 9А (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 9А-4 (100 мг, 0,33 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 273,1 [М+Н]+.
Получение соединения 9
Соединение 9
Соединение 9 (25 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 9А (60 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 648,1, 650,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,65 (s, 1Н), 8,88 (dd, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 10:
Получение промежуточного соединения 10
Соединение 10А-1:
Соединение 10А-1 (260 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-2 (300 мг, 0,76 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 295,2 [М+Н]+.
Соединение 10А-2:
Соединение 10А-1 (370 мг, 1,12 ммоль) и 1-метил-3-азетидинон (95 мг, 1,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (7 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли триэтиламин (453 мг, 4,48 ммоль) и тетраизопропилтитанат (636 мг, 2,24 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. К описанной выше реакционной жидкости добавляли борогидрид натрия (85 мг, 2,24 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 5% до 40% в течение 20 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 10А-2 (70 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 364,2 [М+Н]+.
Соединение 10А-3:
Соединение 10А-3 (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 10А-2 (70 мг, 0,19 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-9 из соединения 1С-8 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 344,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10А:
Соединение 10А (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 10А-3 (50 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 314,2 [М+Н]+.
Получение соединения 10
Соединение 10 (8 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 10А (50 мг, 0,12 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 689,3, 691,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,47 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,31-3,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 11:
Получение промежуточного соединения 11А
Соединение 11А-1:
Соединение 9А-4 (100 мг, 0,33 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли раствор борана-диметилсульфида (251 мг, 3,31 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления метанола (5 мл). Смесь нагревали до 60°С, последовательно перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 0°С; белое твердое вещество осаждали, фильтровали и высушивали с получением соединения 11А-1 (60 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 289,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11А:
Соединение 11А (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 11А-1 (125 мг, 0,43 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 259,1 [М+Н]+.
Получение соединения 11
Соединение 11 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 11А (90 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 634,2, 636,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,55 (s, 1Н), 8,88 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 8,74-8,72 (m, 2Н), 8,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,16 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 3,93 (s, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н).
Пример 12:
Получение промежуточного соединения 12А
Соединение 12А-1:
Соединение 12А-1 (160 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-4 (150 мг, 0,55 ммоль) и (бромметил)циклопропан (736 мг, 5,45 ммоль) согласно способу получения соединения 8А-9 из соединения 8А-8 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 329,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12А:
Соединение 12А (70 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 12А-1 (80 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 299,1 [М+Н]+.
Получение соединения 12
Соединение 12 (30 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 12А (70 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 674,3, 676,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,51 (s, 1Н), 8,89 (dd, J=9,6, 3,9 Гц, 1H), 8,71-8,68 (m, 2Н), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,48-3,45 (m, 2Н), 3,17 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,07-3,04 (m, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 1,13-1,07 (m, 1H), 0,67-0,61 (m, 2Н), 0,30-0,27 (m, 2Н).
Пример 13:
Получение промежуточного соединения 13А
Соединение 13А (4,5 г) получали путем замены исходного материала на 2,4,5-трихлорпиримидин (5,37 г, 29,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 367,9, 369,9 [М+Н]+.
Получение соединения 13
Соединение 13 (73 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 13А (100 мг, 0,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 590,3, 592,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,82 (dd, J=11,4, 1,8 Гц, 2Н), 8,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,24-3,20 (m, 2Н), 3,04 (br s, 5Н), 2,04 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н).
Пример 14:
Получение соединения 14
Соединение 14А:
Соединение 14А (14,4 г) получали путем замены исходного материала на 2,4,5-трихлорпиримидин (13 г, 71 ммоль) и 2-(диметилфосфорил)анилин (10 г, 59 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 316,0, 318,0 [М+Н]+.
Соединение 14
Соединение 14 (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 14А (80 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 538,3, 540,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,88 (s, 1H), 8,62 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,06 (br s, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Пример 15:
Получение промежуточного соединения 15А
Соединение 15А-1:
Соединение 6А-4 (100 мг, 0,37 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (1,5 мл). Реакционную жидкость нагревали до 140°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 15А-1 (90 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15А:
Соединение 15А (66 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 15А-1 (80 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 287,1 [М+Н]+.
Получение соединения 15
Соединение 15 (17 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 15А (50 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 662,2, 664,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,62 (s, 1Н), 8,86 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 8,75-8,73 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,85 (dd, J=13,2, 5,7 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,41 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 6H), 1,99 (s, 3H).
Пример 16:
Получение промежуточного соединения 16А
Соединение 16А (70 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-4 (100 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 245,2 [М+Н]+.
Получение соединения 16
Соединение 16 (13 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 16А (60 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 620,2, 622,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (s, 1H), 8,84-8,79 (m, 3Н), 8,34 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 2Н), 7,53 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,28-3,23 (m, 2Н), 2,98-2,95 (m, 2Н), 2,03 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н).
Пример 17:
Получение соединения 17
Соединение 17 А:
Соединение 17А (1,9 г) получали путем замены исходного материала на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (2 г, 11,98 ммоль) и 2-(диметилфосфорил)анилин (2,03 г, 11,98 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 300,0, 302,0 [М+Н]+.
Соединение 17
Соединение 17 (21 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 17А (60 мг, 0,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 522,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,41 (s, 1Н), 8,82-8,76 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,20 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,07 (br s, 5H), 1,86 (m, 6H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -164,46.
Пример 18:
Получение промежуточного соединения 18А
Соединение 18А-1
Соединение 1С-9 (100 мг, 0,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при 0°С. Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли трибромид бора (174 мг, 0,69 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 8А-1 (50 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 275,1 [М+Н]+.
Соединение 18А-2:
Соединение 18А-1 (75 мг, 0,27 ммоль) и карбонат калия (113 мг, 0,82 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К реакционной жидкости добавляли при 0°С 2-йодопропан (139 мг, 0,82 ммоль). Реакционную систему нагревали до 60°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 18А-2 (70 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18А:
Соединение 18А (55 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 18А-2 (70 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 287,1 [М+Н]+.
Получение соединения 18
Соединение 18 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 18А (50 мг, 0,18 ммоль) и соединение 7А (52 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 546,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,49 (s, 1Н), 8,74 (dd, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,29 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,04 (t, J=5,7 Гц, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Пример 19:
Получение промежуточного соединения 19А
Соединение 19А-1:
Соединение 19А-1 (150 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А-4 (200 мг, 0,73 ммоль) и йодэтан (341 мг, 2,19 ммоль) согласно способу получения соединения 8А-9 из соединения 8А-8 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 303,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 19А:
Соединение 19А (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 19А-1 (150 мг, 0,5 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 273,1 [М+Н]+.
Получение соединения 19
Соединение 19 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 19А (60 мг, 0,22 ммоль) и соединение 7А (65 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 532,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 8,74 (dd, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,39-3,29 (m, 4H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,82 (s, 3H),
1.31 (t, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 20:
Получение соединения 20
Соединение 20 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 19А (60 мг, 0,22 ммоль) и соединение 2А (79 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 596,2, 598,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,50 (dd, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,33-7,20 (m, 4H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,39-3.32 (m, 4H), 3,01-2,97 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 21:
Получение промежуточного соединения 21А
Соединение 21А-1:
4-бром-3-нитро-1,2-фенилендиамин (10 г, 43 ммоль) и водный раствор глиоксаля (40%, 15,01 г, 103 ммоль) растворяли в воде (400 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (20 мл × 3) и высушивали с получением неочищенного соединения 21А-1 (13,4 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,11 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,30 (d, J=5,4 Гц, 2Н).
Соединение 21А-2:
Соединение 21А-2 (5,3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 21А-1 (11 г, 43,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 223,8, 225,8 [М+Н]+.
Соединение 21А-3:
Соединение 21А-2 (3,7 г, 17 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С гидрид натрия (60%, 2,6 г, 66 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость в течение 30 минут, после чего добавляли по каплям циклопропилсульфонилхлорид (7 г, 50 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 21А-3 (1,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 431,8, 433,8 [М+Н]+.
Соединение 21А-4:
Соединение 21А-3 (2,2 г, 5,1 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости гидроксида натрия (8,1 г, 102 ммоль). Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (50 мл) для разбавления и доводили до рН=6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом/изопропанолом (3/1, 80 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 21А-4 (0,94 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 327,9, 329,9 [М+Н]+.
Соединение 21А-5:
Соединение 21А-4 (930 мг, 2,8 ммоль) и безводный карбонат калия (789 мг, 5,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли йодметан (603 мг, 4,3 ммоль) при 0°С.Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 21А-5 (930 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 341,9, 343,9 [М+Н]+.
Соединение 21А-6:
Соединение 21А-5 (950 мг, 2,8 ммоль), трет-бутилкарбамат (488 мг, 4,2 ммоль), карбонат цезия (1,8 г, 5,6 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (235 мг, 0,28 ммоль) и 2-дициклогексилфосфоний-2,4,6-триизопропилбифенил (132 мг, 0,28 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 21А-6 (810 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 379,0 [М+Н]+.
Соединение 21А-7:
Соединение 21А-6 (810 мг, 2,1 ммоль) растворяли в растворе хлористого водорода в этилацетате (4 М, 10 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (10 мл) для разбавления и доводили до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 21А-7 (660 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 279,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21А:
Соединение 21А (700 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 21А-7 (620 мг, 2,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 468,9, 470,9 [М+Н]+.
Получение соединения 21
Соединение 21 (29 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 21А (ПО мг, 0,23 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 691,3, 693,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,85 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,79 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,23-7,93 (m, 2H), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,61-3,46 (m, 4H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 1H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,83-0,75 (m, 1H), 0,68-0,58 (m, 1H).
Пример 22:
Получение соединения 22
Соединение 2 (70 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл). К реакционной жидкости добавляли палладий на углероде (10%, 25 мг). После 3-разовой продувки с применением водорода реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, палладий на углероде отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 22 (27 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 504,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,91 (s, 1H), 8,65-8,44 (m, 2Н), 8,30 (s, 1H), 7,96 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,16 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,33-3,29 (m, 2Н), 3,07 (s, 3Н), 3,06-3,04 (m, 2Н), 1,86 (s, 3Н), 1,82 (s, 3Н).
Пример 23:
Получение промежуточного соединения 23А
Соединение 23 А-1:
Соединение 6А-4 (100 мг, 0,36 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С гидрид натрия (60%, 22 мг, 0,5 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость в течение 30 минут, после чего добавляли цианогенбромид (386 мг, 3,6 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; расход: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 10% до 80% в течение 20 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 23А-1 (65 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 300,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23А:
Соединение 23А (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 23А-1 (55 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 270,2 [М+Н]+.
Получение соединения 23:
Соединение 23А (50 мг, 0,18 ммоль), соединение 7А (38 мг, 0,13 ммоль), карбонат цезия (121 мг, 0,37 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (17 мг, 0,019 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (11 мг, 0,019 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 23 (17 мг). МС (ИЭР, масса/заряд): 529,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69-8,65 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,23 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,89 (s, 3Н), 1,84 (s, 3Н).
Пример 24:
Получение промежуточного соединения 24А
Соединение 24А (19,7 г) получали путем замены исходного материала на 4-бром-2-нитроанизол (20 г, 86,16 ммоль) согласно способу получения соединения 1А из промежуточного соединения 1А-1 в примере 1.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,00 (s, 3Н), 1,36 (s, 12Н).
Получение промежуточного соединения 24 В
Соединение 24В-1:
Соединение 1С-2 (6 г, 32,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли N-бромсукцинимид (8,8 г, 49,4 ммоль) при 0°С. Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в воду (100 мл) для гашения реакции. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3)5 затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 24В-1 (8,5 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 261,1, 263,1 [М+Н]+.
Соединение 24В-2:
Соединение 24В-2 (2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 24В-1 (2 г, 7,6 ммоль) и соединение 24А (2,57 г, 9,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 334,1 [М+Н]+.
Соединение 24В-3:
Соединение 24В-2 (2 г, 6,0 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 N, 9 мл). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и доводили до рН=2 с помощью 1 N водного раствора соляной кислоты. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением соединения 24В-3 (1,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 306,2 [М+Н]+.
Соединение 24В-4:
Соединение 24В-3 (1,1 г, 3,6 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли диоксид платины (221 мг, 0,97 ммоль). После того, как реакционную систему продували 3 раза с помощью водорода, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (30 мл × 3) и концентрировали полученный фильтрат при пониженном давлении с получением соединения 24В-4 (0,95 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 276,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24 В:
Соединение 24В-4 (1 г, 3,6 ммоль) растворяли в полифосфорной кислоте (15 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 48 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в ледяную воду (80 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 24 В (0,65 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 258,2 [М+Н]+.
Получение соединения 24
Соединение 24С:
Соединение 24С (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 24 В (250 мг, 0,97 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 633,3, 635,2 [М+Н]+.
Соединение 24
Соединение 24С (100 мг, 0,16 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). К реакционной жидкости добавляли при 0°С борогидрид натрия (12 мг, 0,3 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, к реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 24 (60 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 634,9, 636,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,68 (s, 1H), 8,87 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 8,74-8,72 (m, 2Н), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (s, 2Н), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1Н), 4,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Пример 25:
Получение соединения 25
Соединение 25А:
Соединение 2 (120 мг, 0,21 ммоль), сложный пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (63 мг, 0,41 ммоль), ацетат палладия (5 мг, 0,02 ммоль), 2-бициклогексилфосфино-2',6'-димезоксибифенил (13 мг, 0,03 ммоль) и фосфат калия (131 мг, 0,62 ммоль) растворяли в атмосфере азота в смешанном растворителе, состоящем из 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,6 мл). Реакционную систему нагревали до 85°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 25А (70 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 530,3 [М+Н]+.
Соединение 25
Соединение 25А (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). К реакционной жидкости добавляли влажный палладий на углероде (10%, 50 мг). После того, как реакционную систему продували 3 раза с помощью водорода, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали этанолом (5 мл × 3) и концентрировали полученный фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 25 (53 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 532,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,82 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (dd, J=8,1, 4,5 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 5H), 2,63 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86 (s, 3Н), 1,82 (s, 3Н), 1,30 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 26.
Получение соединения 26
Соединение 26А:
2,4-Дихлор-5-трифторметилпиримидин (2 г, 9,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и последовательно добавляли безводный карбонат калия (1,5 г, 11,1 ммоль) и 2-(диметилфосфинокси)анилин (1,6 г, 9,2 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 12 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 26А (0,35 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 350,1, 352,1 [М+Н]+.
Соединение 26
Соединение 26 (41 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 26А (108 мг, 0,31 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 572,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,35 (s, 1H), 8,40-8,32 (m, 3Н), 7,49 (s, 1Н), 7,37-7,29 (m, 1Н), 7,17-6,98 (m, 2Н), 6,56 (s, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,83 (s, 3Н), 3,31-3,27 (m, 2Н), 3,05-3,02 (m, 5Н), 1,88 (s, 3Н), 1,83 (s, 3Н).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ-60,82.
Пример 27:
Получение соединения 27
Соединение 6А (80 мг, 0,28 ммоль) и соединение 2А (101 мг, 0,28 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (2 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли метансульфоновую кислоту (81 мг, 0,84 ммоль). Реакционную систему нагревали до 95°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 80 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 15% до 55% в течение 25 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 27 (60 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 610,2, 612,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52-7,44 (m. 1H), 7,07-6,99 (m, 2Н), 6,57 (s, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,75 (br s, 6Н), 3,22-3,18 (m, 2Н), 2,96-2,92 (m, 2Н), 1,78 (s, 3Н), 1,73 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н), 1,27 (s, 3Н).
Пример 28:
Получение соединения 28
Соединение 28 (15 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 2А (162 мг, 0,45 ммоль) и соединение 16А (110 мг, 0,45 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 568,2, 570,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,26-3,24 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Пример 29.
Получение промежуточного соединения 29
Соединение 29А-1:
Соединение 1А-1 (1 г, 4 ммоль), карбонат калия (1,11 г, 8 ммоль) и N-метилэтаноламин (0,45 г, 6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 29А-1 (1 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 305,0, 307,0 [М+Н]+.
Соединение 29А-2:
Соединение 29А-2 (0,15 г) получали путем замены исходного материала на соединение 29А-1 (1 г, 3,3 ммоль) и сложный пинаколовый эфир 1-(2-тетрагидропиранил)-1H-пиразол-5-бороновой кислоты (1,37 г, 4,92 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 377,3 [М+Н]+.
Соединение 29А-3:
Соединение 29А-2 (300 мг, 0,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и триэтилсилан (185 мг, 1,6 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 29А-3 (90 мг).
МС (ПЭР) масса/заряд: 292,9 [М+Н]+.
Соединение 29А-4:
Трифенилфосфин (129 мг, 0,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли при 0°С диэтилазодикарбоксилат (97 мг, 0,56 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при 0°С в течение 1 часа (с получением мутной жидкости молочного цвета). Соединение 29А-3 (90 мг, 0,31 ммоль) добавляли к описанной выше реакционной жидкости и последовательно перемешивали реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 29А-4 (35 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 275,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 29А:
Соединение 29А (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 29А-4 (35 мг, 0,13 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 245,2 [М+Н]+.
Получение соединения 29
Соединение 29 (7,6 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 2А (51,66 мг, 0,14 ммоль) и соединение 29А (35 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 568,2, 570,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,46-4,42 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Пример 30:
Получение соединения 30
Соединение 2 (300 мг, 0,52 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (133 мг, 1,55 ммоль), фосфат калия (328 мг, 1,55 ммоль), ацетат палладия (12 мг, 0,05 ммоль) и трициклогексилфосфин (14 мг, 0,05 ммоль) растворяли в атмосфере азота в смешанном растворителе, состоящем из толуола (2 мл) и воды (0,4 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 24 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, к реакционной жидкости добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 30 (91 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 544,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,43 (s, 1H), 8,72-8,67 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,10-0,99 (m, 2H), 0,67-0,55 (m, 2H).
Пример 31:
Получение промежуточного соединения 31А
Соединение 31А-1:
Соединение 9А-3 (600 мг, 1,88 ммоль) и метоксид натрия (5 мг, 0,09 ммоль) растворяли в метаноле (12 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли борогидрид натрия (284 мг, 7,52 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 31А-1 (550 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 294,1 [М+Н]+.
Соединение 31А-2:
Соединение 31А-1 (850 мг, 2,9 ммоль) и тетрабромметан (3,84 г, 11,59 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли трифенилфосфин (3,04 г, 11,59 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 31А-2 (130 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 418,0, 420,0, 422,0 [М+Н]+.
Соединение 31А-3:
Соединение 31А-2 (880 мг, 2,1 ммоль), бромид тетрабутиламмония (162 мг, 0,5 ммоль) и тозилметилизоцианид (451 мг, 2,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (24 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С раствор гидроксида натрия (428 мг, 10,71 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, две фазы разделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли и добавляли водный раствор соляной кислоты (7 мл, 37%), после чего последовательно перемешивали реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 3 часов. Две фазы разделяли, и органическую фазу последовательно промывали водой (40 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл) и солевым раствором (40 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 31А-3 (360 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 288,1 [М+Н]+.
Соединение 31А-4:
Соединение 31А-3 (100 мг, 0,35 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С борогидрид натрия (20 мг, 0,5 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 31А-4 (85 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 290,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 31А:
Соединение 31А (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 31А-4 (85 мг, 0,29 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 260,1 [М+Н]+.
Получение соединения 31
Соединение 31 (30 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 31А (65 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 635,1, 637,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,97 (s, 1H), 8,87-8,70 (m, 3Н), 8,43 (s, 1H), 8,21 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,24-2,95 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 32.
Получение промежуточного соединения 32А
Соединение 32А (3,2 г) получали путем замены исходного материала на 2-нитроанилин (5,0 г, 36,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 328,8, 330,8 [М+Н]+.
Получение соединения 32
Соединение 32В:
Соединение 32В (270 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 32А (200 мг, 0,61 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 551,0, 553,0 [М+Н]+.
Соединение 32С:
Соединение 32С (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 32В (130 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 521,2, 523,2 [М+Н]+.
Соединение 32
Соединение 32С (40 мг, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (1,5 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости добавляли метансульфонилхлорид (27 мг, 0,24 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 80 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 5% до 40% в течение 30 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 32 (21 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 599,0, 601,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,17 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,04 (br s, 5H), 2,91 (s, 3H).
Пример 33.
Получение промежуточного соединения 33А
Соединение 33 А-1:
Соединение 33А-1 (80 г) получали путем замены исходного материала на 1-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегид (59,7 г, 542 ммоль) согласно способу получения соединения 24В-1 из промежуточного соединения 1С-2 в примере 24.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1Н), 4,18 (s, 3Н).
Соединение 33А-2:
Соединение 33А-1 (60 г, 317,4 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли борогидрид натрия (6 г, 158,7 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. В смесь добавляли воду (300 мл) для разбавления и доводили до рН=6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33А-2 (60 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 191,2, 193,2 [М+Н]+.
Соединение 33А-3:
Соединение 33А-2 (60 г, 314 ммоль) растворяли в дихлорметане (500 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости добавляли по каплям тионилхлорид (18,68 г, 157 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. В смесь добавляли дихлорметан (300 мл) для разбавления и медленно добавляли по каплям к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (300 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33А-3 (62 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 209,0, 211,0 [М+Н]+.
Соединение 33А-4:
Соединение 33А-3 (62 г, 296 ммоль) и цианид натрия (17,41 г, 355 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (300 мл). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в насыщенный бикарбонат натрия (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 33А-4 (15 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 200,0, 202,0 [М+Н]+.
Соединение 33А-5:
Соединение 33А-4 (5 г, 25 ммоль) и гидроксид натрия (10 г, 250 ммоль) растворяли в воде (100 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и доводили до рН=1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33А-5 (5 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 218,7, 220,7 [М+Н]+.
Соединение 33А-6:
Соединение 33А-5 (1 г, 4,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли раствор борана в тетрагидрофуране (1 М, 10 мл). Реакционную систему нагревали до 40°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к метанолу (40 мл), нагревали до 60°С и последовательно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 33А-6 (0,8 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 205,0, 207,0 [М+Н]+.
Соединение 33А-7:
Соединение 33А-6 (300 мг, 1,46 ммоль,) и имидазол (120 мг, 1,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С трет-бутилдиметилсилилхлорид (265 мг, 1,76 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/метил-трет-бутиловый эфир = 2/1) с получением соединения 33А-7 (140 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 319,1, 321,1 [М+Н]+.
Соединение 33А-8:
Соединение 33А-7 (330 мг, 1,03 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли при -78°С н-бутиллитий (2,5 М, 0,6 мл, 1,5 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли пинаколовый эфир изопропоксибороновой кислоты (230 мг, 1,2 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/метил-трет-бутиловый эфир = 1/1) с получением соединения 33А-8 (300 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 367,2 [М+Н]+.
Соединение 33А-9:
Соединение 33А-9 (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 33А-8 (100 мг, 0,273 ммоль) и соединение 1А-1 (55 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 410,2 [М+Н]+.
Соединение 33А-10:
Соединение 33А-9 (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 1 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 33А-10 (40 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 276,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33А:
Соединение 33А (30 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 33А-10 (40 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 246,1 [М+Н]+.
Получение соединения 33
Соединение 33 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 33A (25 мг, 0,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 621,1, 623,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (s, 1H), 8,91-8,86 (m, 1H), 8,73-8,70 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,40-4,36 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 34.
Получение промежуточного соединения 34А
Соединение 34А-1:
1H-пиразол-5-карбальдегид (3,7 г, 38 ммоль) и фосфат калия (16 г, 77 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли п-метоксибензилхлорид (РМВ-Cl, 6 г, 38 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в воду (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 34А-1 (4 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 217,2 [М+Н]+.
Соединение 34А-2:
Соединение 34А-2 (2,6 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-1 (2 г, 9 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-1 в примере 1. МС (ИЭР, масса/заряд): 287,1 [М+Н]+.
Соединение 34А-3:
Соединение 34А-3 (2,4 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-2 (2,6 г, 9 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-2 из соединения 1С-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 289,1 [М+Н]+.
Соединение 34А-4:
Соединение 34А-4 (2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-3 (2,6 г, 9 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-3 из соединения 1С-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 259,1 [М-Н]-.
Соединение 34А-5:
Соединение 34А-5 (1,8 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-4 (2 г, 7,7 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-4 из соединения 1С-3 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 332,2 [М+Н]+.
Соединение 34А-6:
Соединение 34А-6 (1,6 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-5 (1,8 г, 5,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-5 из соединения 1С-4 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 346,3 [М+Н]+.
Соединение 34А-7:
Соединение 34А-7 (2,1 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-6 (2 г, 5,8 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-6 из соединения 1С-5 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 472,0 [М+Н]+.
Соединение 34А-8:
Соединение 34А-8 (1,9 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-7 (1,3 г, 4,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 515,3 [М+Н]+.
Соединение 34А-9:
Соединение 34А-9 (1 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-8 (1,9 г, 3,7 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 415,2 [М+Н]+.
Соединение 34А-10:
Соединение 34А-10 (0,8 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-9 (1 г, 2,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-9 из соединения 1С-8 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,3 [М+Н]+.
Соединение 34А:
Соединение 34А (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-10 (300 мг, 0,76 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 365,2 [М+Н]+.
Получение соединения 34
Соединение 34 (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 34А (202 мг, 0,56 ммоль) и соединение 2А (200 мг, 0,56 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 688,3, 690,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,84 (s, 1H), 8,69-8,65 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 3Н), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Пример 35:
Получение промежуточного соединения 35А
Соединение 35А-1:
6-Аминохиноксалин (10 г, 68,89 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (20 мл). К реакционной жидкости при 0°С добавляли отдельными порциями нитрат калия (9,054 г, 89,55 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную систему при указанной температуре в течение 30 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в ледяную воду (100 г). Реакционную жидкость доводили до рН=8 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3); затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 35А-1 (2 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 191,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35А:
Соединение 35А (40 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35А-1 (50 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 381,0, 383,0 [М+Н]+.
Получение соединения 35
Соединение 35В:
Соединение 35В (130 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35А (200 мг, 0,52 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 603,0, 605,0 [М+Н]+.
Соединение 35С:
Соединение 35С (76 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35В (130 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 573,1, 575,1 [М+Н]+.
Соединение 35
Соединение 35 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35С (65 мг, 0,11 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 650,9, 652,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,91-8,69 (m, 2H), 8,59 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,03 (br s, 5H), 2,96 (s, 3H).
Пример 36:
Получение промежуточного соединения 36А
Соединение 36А-1:
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,5 г, 13,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости при 0°С добавляли отдельными порциями гидрид натрия (60%, 0,69 г, 17,3 ммоль) и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,88 г, 17,3 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 36А-1 (3,9 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 318,1, 320,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36А:
Соединение 36А (1,1 г) получали путем замены исходного материала на соединение 36А-1 (1,1 мг, 3,55 ммоль) и 2-(диметилфосфорил)анилин (0,5 г, 2,96 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 451,2, 452,2 [М+Н]+.
Получение соединения 36
Соединение 36В:
Соединение 36А (200 мг, 0,44 ммоль), соединение 1С (126 мг, 0,49 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (41 мг, 0,044 ммоль), 2-дициклогексилфосфоний-2',4',6'-триизопропилбифенил (32 мг, 0,07 ммоль) и карбонат калия (123 мг, 0,89 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (8 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 110°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 36В (260 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 673,4 [М+Н]+.
Соединение 36
Соединение 36В (260 мг, 0,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл), после чего последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (5 мл) и карбонат калия (300 мг) и последовательно перемешивали полученную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную жидкость фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 36 (45 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 543,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,26 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,89 (dd, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,14 (m, 2Н), 7,00-6,85 (m, 1Н), 6,79 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,29 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,04 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
Пример 37:
Получение соединения 37
Соединение 34 (40 мг, 0,06 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 6 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток получали при высоком давлении (условия получения: колонка с обращенной фазой: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 30 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,1% муравьиная кислота), и подвижная фаза В: ацетонитрил; расход: 25 мл/мин; градиент: повышение содержания подвижной фазы В от 10% до 90% в течение 28 минут; длина волны детектирования: 254 нм) с получением соединения 37 (10 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 568,0, 570,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,71 (s, 1H), 8,45-8,43 (m, 2Н), 8,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1Н), 7,35-7,30 (m, 3Н), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,31-3,06 (m, 7H), 1,89 (s, 3Н), 1,85 (s, 3Н).
Пример 38:
Получение промежуточного соединения 38А
Соединение 24В (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтилсилан (226 мг, 1,9 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл). Реакционную систему нагревали до 60°С и последовательно перемешивали в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 5% до 95% в течение 20 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 38А (90 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 244,2 [М+Н]+.
Получение соединения 38
Соединение 38 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 38А (90 мг, 0,37 ммоль) и соединение 2А (133 мг, 0,37 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 567,2, 569,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,80 (s, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) 7,32-7,28 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Пример 39:
Получение соединения 39
Соединение 37 (100 мг, 0,18 ммоль) и карбонат калия (49 мг, 0,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). К реакционной жидкости добавляли йодтан (41 мг, 0,26 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 39 (10 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 595,9, 597,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,78 (s, 1Н), 8,63 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,99 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,30 (br s, 2H), 3,15 (br s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 40:
Получение промежуточного соединения 40А
Соединение 40А-1:
Соединение 40А-1 (400 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 24В (700 мг, 2,72 ммоль) согласно способу получения соединения 24 из соединения 24С в примере 24.
МС (ИЭР, масса/заряд): 260,1 [М+Н]+.
Соединение 40А-2:
Соединение 40А-1 (400 мг, 1,54 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (8 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (799 мг, 4,63 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 40А-2 (160 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 290,1 [М+Н]+.
Соединение 40А-3:
Соединение 40А-2 (75 мг, 0,26 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли гидрид натрия (60%, 31 мг, 0,78 ммоль) при 0°С и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной жидкости добавляли йодметан (110 мг, 0,78 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 40А-3 (75 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 304,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40А:
Соединение 40А (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 40А-3 (75 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 8А из соединения 8А-9 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 274,1 [М+Н]+.
Получение соединения 40
Соединение 40 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 40А (65 мг, 0,24 ммоль) и соединение 2А (86 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 564,9, 566,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,53-8,34 (m, 2Н), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,51 (d, J=11,2 Гц, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (d, J=6,0 Гц, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Пример 41:
Получение промежуточного соединения 41А
Соединение 41А-1:
Соединение 6А-4 (500 мг, 1,8 ммоль) и триэтиламин (553 мг, 5,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С бромацетилбромид (736 мг, 3,65 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 41А-1 (720 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 395,0, 397,0 [М+Н]+.
Соединение 41А-2:
Соединение 41А-1 (670 мг, 1,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (657 мг, 5,09 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли гидрохлорид 4-фторпиперидина (355 мг, 2,54 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 41А-2 (690 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 417,9 [М+Н]+.
Соединение 41А-3:
Соединение 41А-3 (298 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 41А-2 (450 мг, 1,08 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 404,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41А:
Соединение 41А (90 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 41А-3 (100 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 374,1 [М+Н]+.
Получение соединения 41
Соединение 41 (64 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 41А (90 мг, 0,24 ммоль) и соединение 2А (87 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 697,1, 699,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,57 (s, 1H), 8,53-8,39 (m, 2Н), 8,24 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,05-6,94 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,88-4,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,10-2,65 (m, 8H), 2,23-1,91 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 42.
Получение промежуточного соединения 42А
Соединение 42А-1:
Этил-5-бромтиазол-4-формиат (10 г, 42,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (80 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1,5 М, 56,5 мл, 84,74 ммоль) при -78°С и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, к реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор виннокислого натрий-калия (200 мл) и дихлорметан (100 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 42А-1 (6 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 191,9, 193,9 [М+Н]+.
Соединение 42А-2:
Соединение 42А-2 (7,4 г) получали путем замены исходного материала на соединение 42А-1 (6 г, 31,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 261,7, 263,7 [М+Н]+.
Соединение 42А-3:
Соединение 42А-2 (7,4 г, 28,23 ммоль), ацетат натрия (4,63 г, 56,46 ммоль) и п-толуолсульфонил гидр азид (21,03 г, 112,9 ммоль) растворяли в этаноле (80 мл). Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 42А-3 (6,4 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 263,9, 265,9 [М+Н]+.
Соединение 42А-4:
Соединение 42А-3 (3,3 г, 12,49 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (10 мл). К реакционной жидкости добавляли гидроксид лития (1,2 г, 49,97 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К реакционной жидкости добавляли воду (20 мл) для разбавления и доводили до рН=4 с помощью 1 М соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 42А-4 (2,5 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 234,0, 236,0 [М-Н]-.
Соединение 42А-5:
Соединение 42А-5 (2,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 42А-4 (3 г, 12,7 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-4 из соединения 1С-3 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 306,8, 308,8 [М+Н]+.
Соединение 42А-6:
Соединение 42А-6 (2,8 г) получали путем замены исходного материала на соединение 42А-5 (2,5 г, 8,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 398,1 [М+Н]+.
Соединение 42А-7:
Соединение 42А-6 (1 г, 2,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4 М, 5 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли к реакционной жидкости карбонат калия (1,74 г, 12,6 ммоль). Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 42А-7 (0,4 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 277,9 [М+Н]+.
Соединение 42А-8:
Соединение 42А-8 (117 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 42А-7 (150 мг, 0,54 ммоль) согласно способу получения соединения 8А-9 из соединения 8А-8 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 292,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42А:
Соединение 42А (92 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 42А-8 (117 мг, 0,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 262,3 [М+Н]+.
Получение соединения 42
Соединение 42 (35 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 42А (70 мг, 0,27 ммоль) и соединение 2А (96 мг, 0,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1. МС (ИЭР, масса/заряд): 585,1, 587,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45-8,40 (m, 1H), 8,37 (s, 1Н), 8,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,36 (br s, 4H), 3,08 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 43:
Получение промежуточного соединения 43А
Соединение 43А-1
2-Йод-4-фторанилин (3 г, 12,66 ммоль), диметилфосфиноксид (1,18 г, 15,2 ммоль), ацетат палладия (142 мг, 0,63 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (549 мг, 0,95 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,27 г, 25,32 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 120°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 43А-1 (0,65 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 187,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 43А:
Соединение 43А (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 43А-1 (450 мг, 2,4 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 377,6, 379,6 [М+Н]+.
Получение соединения 43
Соединение 43 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 43А (33 мг, 0,087 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 600,2, 602,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 2Н), 8,20 (s, 1H), 7,46 (s, 1Н), 7,18 (s, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (br s, 2H), 3,06 (br s, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 44:
Получение промежуточного соединения 44А
Соединение 44А-1:
Соединение 44А-1 (300 мг) получали путем замены исходного материала на 2-йод-3-аминопиридин (500 мг, 2,27 ммоль) согласно способу получения соединения 43А в примере 43.
МС (ИЭР, масса/заряд): 171,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44А:
Соединение 44А (730 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 44А-1 (800 мг, 4,7 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 360,9, 362,9 [М+Н]+.
Получение соединения 44
Соединение 44 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 44А (80 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 583,1, 585,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,04 (s, 1H), 9,01-8,96 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (br s, 2H), 3,07 (br s, 5H), 1,91 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Пример 45:
Получение соединения 45
Соединение 45 (49 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 14А (60 мг, 0,19 ммоль) и соединение 6А (49 мг, 0,19 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 566,1, 568,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,79 (s, 1H), 8,64-8,59 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,88 (br s, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (br s, 2H), 2,95 (br s, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Пример 46:
Получение промежуточного соединения 46А
Соединение 46А-1:
Соединение 31А-1 (180 мг, 0,61 ммоль) растворяли в 50% водном растворе серной кислоты (5 мл). Реакционную систему нагревали до 85°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и доводили до рН=8 с применением 1 М гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 46А-1 (35 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 276,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46А:
Соединение 46А (35 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 46А-1 (45 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 246,1 [М+Н]+.
Получение соединения 46
Соединение 46 (19 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 46А (35 мг, 0,14 ммоль) и соединение 2А (51 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 569,2, 571,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,55 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (dd, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 47:
Получение промежуточного соединения 47А
Соединение 47А-1:
Соединение 10А-1 (200 мг, 0,61 ммоль), N-метил-4-пиперидон (342 мг, 3,03 ммоль) и ацетат натрия (99 мг, 1,21 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли уксусную кислоту (73 мг, 1,21 ммоль) и цианоборогидрид натрия (76 мг, 1,21 ммоль). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли к реакционной жидкости карбонат калия (200 мг). Реакционную жидкость нагревали до 110°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 47А-1 (160 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 372,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47А:
Соединение 47А (130 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 47А-1 (160 мг, 0,43 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 342,2 [М+Н]+.
Получение соединения 47
Соединение 47 (44 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 47А (130 мг, 0,38 ммоль) и соединение 2А (137 мг, 0,38 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 665,0, 667,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,57 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 2Н), 8,24 (s, 1H), 7,35-7,17 (m, 4H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2,94 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
Пример 48:
Получение промежуточного соединения 48А
Соединение 48А-1:
Соединение 1А-1 (2 г, 8,0 ммоль), триметилсилилацетилен (2,36 г, 24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,85 г, 1,6 ммоль) и йодид меди(I) (0,15 г, 0,8 ммоль) растворяли в триэтиламине (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 15/1) с получением соединения 48А-1 (1,73 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 0,26 (s, 9H).
Соединение 48A-2:
Соединение 48A-1 (2,6 г, 9,7 ммоль) и этилазидоацетат (1,26 г, 9,7 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 2 дней. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 48А-2 (2,8 г). МС (ИЭР, масса/заряд): 397,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (d, J=10,5 Гц, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,07 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,23 (s, 9H).
Соединение 48A-3:
Соединение 48A-2 (2,8 г, 7,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости добавляли фторид тетрабутиламмония (1,85 г, 7,1 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 48А-3 (1 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 325,1 [М+Н]+.
Соединение 48А-4:
Соединение 48А-4 (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 48А-3 (300 мг, 0,9 ммоль) согласно способу получения соединения 42А-4 из соединения 42А-3 в примере 42.
МС (ИЭР, масса/заряд): 297,1 [М+Н]+.
Соединение 48А-5:
Соединение 48А-4 (300 мг, 1,0 ммоль) и гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония (501 мг, 1,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной жидкости добавляли гидрохлорид метиламина (137 мг, 2,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (524 мг, 4,1 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; расход: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 20% до 70% в течение 20 минут; длина волны детектирования 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 48А-5 (100 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 310,1 [М+Н]+.
Соединение 48А-6:
Соединение 48А-5 (100 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (89 мг, 0,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; расход: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 20% до 60% в течение 20 минут; длина волны детектирования 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 48А-6 (45 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 290,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48:
Соединение 48А-6 (45 мг, 0,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли диметилсульфид борана (59 мг, 0,78 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем медленного добавления метанола (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (2 мл) и воде (0,4 мл). Затем добавляли железный порошок (43 мг, 0,78 ммоль) и хлорид аммония (13 мг, 0,23 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, после чего концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 48А (40 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 246,2 [М+Н]+.
Получение соединения 48
Соединение 48 (25 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 48А (40 мг, 0,16 ммоль) и соединение 2А (41 мг, 0,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 568,9, 570,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,77-4,67 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Пример 49:
Получение промежуточного соединения 49А
Соединение 49А-1:
Соединение 49А-1 (410 мг) получали путем замены исходного материала на 2,4-диметоксибензиламин (786 мг, 4,7 ммоль) согласно способу получения соединения 9А-4 из соединения 9А-3 в примере 9.
МС (ИЭР, масса/заряд): 439,1 [М+Н]+.
Соединение 49А-2:
Соединение 49А-2 (308 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 49А-1 (380 мг, 0,87 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 409,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49А:
Соединение 49А (212 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 49А-1 (250 мг, 0,61 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,2 [М+Н]+.
Получение соединения 49
Соединение 49В:
Соединение 49В (117 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 49А (100 мг, 0,25 ммоль) и соединение 2А (91 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 718,1, 720,1 [М+Н]+.
Соединение 49
Соединение 49 (26 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 49В (100 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 568,1,1, 570,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (dd, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 50:
Получение промежуточного продукта 50А
Соединение 50А-1:
Соединение 40А-2 (150 мг, 0,52 ммоль) и трифенилфосфин (204 мг, 0,78 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С диэтилазодикарбоксилат (135 мг, 0,78 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 50А-1 (70 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 419,0 [М+1]+.
Промежуточное соединение 50А:
Соединение 50А (56 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 50А-1 (65 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 389,2 [М+Н]+.
Получение соединения 50
Соединение 50В:
Соединение 50В (38 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 50А (56 мг, 0,14 ммоль) и соединение 2А (52 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 712,1, 714,1 [М+Н]+.
Соединение 50:
Соединение 50В (38 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли гидрат гидразина (27 мг, 0,54 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 15% до 55% в течение 25 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 50 (8 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 582,1, 584,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 2,91 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 2,24 (br s, 2H), 1,88 (s, 3H).
Пример 51:
Получение промежуточного соединения 51А
Соединение 33-5 (4,9 г, 22,37 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли по каплям тионилхлорид (3,99 г, 33,56 ммоль) при 0°С. Реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (50 мл). Реакционную жидкость доводили до рН=7 с помощью гидроксида натрия (1 N) при 0°С. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 51А (4,4 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 233,1, 235,1 [М+Н]+.
Получение промежуточного соединения 51В
Соединение 51В-1:
Соединения 2-метокси-3-нитро-6-хлорпиридин (5 г, 26,5 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламин (4,43 г, 26,5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и N,N-диметилформамиде (25 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли триэтиламин (2,68 г, 26,5 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 51В-1 (6 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 320,1 [М+Н]+.
Соединение 51В-2:
Соединение 51В-1 (6 г, 18,79 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли N-бромсукцинимид (6,69 г, 37,58 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 51В-2 (7 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 475,9, 477,9, 479,9 [М+Н]+.
Соединение 51В-3:
Соединение 51В-3 (3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 51В-2 (6,5 г, 13,63 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 248,1, 250,1 [М+Н]+.
Соединение 51В-4:
Соединение 51В-4 (1,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 51В-3 (3 г, 12,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1А из соединения 1А-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 296,1 [М+Н]+.
Соединение 51В-5:
Соединение 51В-4 (1 г, 3,39 ммоль), соединение 51А (658 мг, 2,82 ммоль), метансульфонато(три-трет-бутилфосфино)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (162 мг, 0,28 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат (82 мг, 0,28 ммоль) и фосфат калия (1199 мг, 5,65 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящемиз диоксана(20 мл) и воды (0,2 мл), в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 60°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/3) с получением соединения 51В-5 (760 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 322,2 [М+Н]+.
Соединение 51В-6:
Соединение 51В-5 (260 мг, 0,81 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (4 мл), метанола (2 мл) и воды (2 мл). К реакционной жидкости добавляли гидроксид лития (39 мг, 1,62 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и доводили до рН=3 с помощью 1 N соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 51В-6 (170 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 308,1 [М+Н]+.
Соединение 51В-7:
Соединение 51В-6 (400 мг, 1,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной жидкости добавляли гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония (594 мг, 1,56 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (505 мг, 3,91 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 51В-7 (300 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 290,1 [М+Н]+.
Соединение 51В-8:
Соединение 51В-8 (140 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 51В-7 (170 мг, 0,59 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 276,1 [М+Н]+.
Соединение 51В:
Соединение 51В (53 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 51В-8 (140 мг, 0,51 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 246,1 [М+Н]+.
Получение соединения 51
Соединение 51 (14 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 51В (57 мг, 0,23 ммоль) и соединение 2А (84 мг, 0,23 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 569,1, 571,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39-7,19 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,02 (t, J=5,1 Гц, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 52:
Получение соединения 52
Соединение 52 (25 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 51В (80 мг, 0,33 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 621,1, 623,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,52 (s, 1H), 8,88 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 8,72-8,69 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,03 (t, J=5,1 Гц, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 53:
Получение соединения 53
Соединение 53А:
Соединение 6А (2,7 г, 9,43 ммоль) и соединение 35А (3,6 г, 9,43 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (30 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли метансульфоновую кислоту (2,72 г, 28,28 ммоль). Реакционную систему нагревали до 95°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 330 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 70 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 10% до 50% в течение 20 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 53А (3,4 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 631,2, 633,2 [М+Н]+.
Соединение 53В:
Соединение 53А (3,4 г, 5,38 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (40 мл) и воды (8 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли железный порошок (1,50 г, 26,92 ммоль) и хлорид аммония (0,86 г, 16,15 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 53В (2,8 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 601,2, 603,2 [М+Н]+.
Соединение 53:
Соединение 53В (2,8 г, 4,66 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл) при 0°С. Затем к реакционной жидкости добавляли метансульфонилхлорид (1,07 г, 9,31 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, гасили путем добавления воды (3 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) и очищали полученный неочищенный продукт с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки: хроматографическая колонка: 330 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 70 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 5% до 60% в течение 30 минут; длина волны детектирования: 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 53 (2,2 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 679,2, 681,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,84-8,79 (m, 2Н), 8,60 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,30 (br s, 2H), 2,95 (br s, 5H), 1,31 (d, J=6,3 Гц, 6H).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,89 (brs, 1H), 8,94 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,l Гц, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,22 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,29 (d, J=6,3 Гц, 6H).
Пример 54:
Получение соединения 54
Соединение 54А:
Соединение 54А (110 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (130 мг, 0,46 ммоль) и соединение 32А (150 мг, 0,46 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 579,3, 581,3 [М+Н]+.
Соединение 54В:
Соединение 54В (89 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 54А (100 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 549,3, 551,3 [М+Н]+.
Соединение 54:
Соединение 54 (47 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 54В (80 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 627,2, 629,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 3,92-3,67 (m, 7H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 5H), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 55:
Получение промежуточного соединения 55А
Соединение 55А-1:
2-Метилимидазол (3 г, 36,5 ммоль) и безводный карбонат калия (10,1 г, 73,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли N-трет-бутоксикарбонил-бромэтиламин (8,2 г, 36,5 ммоль). Реакционную систему нагревали до 70°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 120 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 30% до 80% в течение 30 минут; длина волны детектирования: 220 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 55А-1 (1,7 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 226,3 [М+Н]+.
Соединение 55А-2:
Соединение 55А-1 (2,5 г, 11,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли N-йодсукцинимид (3,8 г, 16,7 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 120°С с помощью СВЧ-реактора и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 120 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 30% до 80% в течение 30 минут; длина волны детектирования: 220 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 55А-2 (1,1 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 352,1 [М+Н]+.
Соединение 55А-3:
Соединение 55А-2 (900 мг, 2,56 ммоль), соединение 1А (990 мг, 3,33 ммоль) и безводный карбонат калия (708 мг, 5,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий (167 мг, 0,26 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 55А-3 (300 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 395,2 [М+Н]+.
Соединение 55А-4:
Соединение 55А-4 (130 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 55А-3 (270 мг, 0,68 ммоль) согласно способу получения соединения 42А-7 из соединения 42А-6 в примере 42.
МС (ИЭР, масса/заряд): 274,8 [М+Н]+.
Соединение 55А-5:
Соединение 55А-5 (90 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 55А-4 (130 мг, 0,47 ммоль) согласно способу получения соединения 8А-9 из соединения 8А-8 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 289,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 55А:
Соединение 55А (70 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 55А-5 (90 мг, 0,31 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 259,2 [М+Н]+.
Получение соединения 55
Соединение 55 (37 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 55А (72 мг, 0,28 ммоль) и соединение 2А (101 мг, 0,28 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 582,0, 584,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2Н), 6,77 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,03 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,41 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,90 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,75 (d, J=13,5 Гц, 6Н).
Пример 56:
Получение промежуточного соединения 56А
Соединение 56А-1:
Соединение 56А-1 (12,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 34А-5 (10 г, 30,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-6 из соединения 1С-5 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 458,1 [М+Н]+.
Соединение 56А-2:
Соединение 56А-2 (10 г) получали путем замены исходного материала на соединение 56А-1 (12,1 г, 26,5 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 501,2 [М+Н]+.
Соединение 56А-3:
Соединение 56А-3 (2,4 г) получали путем замены исходного материала на соединение 56А-2 (3 г, 6,0 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-9 из соединения 1С-8 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 401,0 [М+Н]+.
Соединение 56А-4:
Соединение 56А-3 (2,4 г, 6,0 ммоль) и ацетон (0,7 г, 12,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли безводный ацетат натрия (1,5 г, 18,0 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной жидкости добавляли ледяную уксусную кислоту (0,72 г, 12,0 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,75 г, 12,0 ммоль). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл); затем к реакционной жидкости добавляли безводный карбонат калия (4,2 г, 30,5 ммоль). Реакционную систему нагревали до 110°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 56А-4 (2,12 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 423,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56А:
Соединение 56А (1,67 г) получали путем замены исходного материала на соединение 56А-4 (2,12 г, 5,02 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 393,3 [М+Н]+.
Получение соединения 56
Соединение 56В:
Соединение 56В (2,88 г) получали путем замены исходного материала на соединение 55А (2,4 г, 6,12 ммоль) и соединение 2А (1,98 г, 5,5 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 716,3, 718,3 [М+Н]+.
Соединение 56С:
Соединение 56С (1,2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 56В (2,88 г, 4,02 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 596,2, 598,2 [М+Н]+.
Соединение 56:
Соединение 56С (100 мг, 0,17 ммоль) и безводный карбонат калия (232 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли гидробромид 2-бром-N,N-диметилэтиламина (195 мг, 0,84 ммоль). Реакционную систему нагревали до 120°С и последовательно перемешивали в течение 2 дней. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и получали под высоким давлением, при этом условия получения были следующими: препаративная колонка: колонка XSelect CSH Prep С18 OBD, 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,1% муравьиная кислота), и подвижная фаза В: ацетонитрил; расход: 25 мл/мин; градиент: повышение содержания подвижной фазы В от 25% до 70% в течение 25 минут; длина волны детектирования: 254/220 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 56 (3 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 667,2, 669,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,28-4,26 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 4H), 2,41 (s, 6H), 1,86 (d, J=13,2 Гц, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Пример 57:
Получение соединения 57
Соединение 57:
Соединение 57 (133 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 49А (100 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 770,3, 772,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (s, 1H), 8,95 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,73-8,70 (m, 2Н), 8,53 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,25-7,18 (m, 1Н), 7,03 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51-6,45 (m, 2Н), 4,17 (s, 2Н), 4,06 (s, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,71 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н).
Пример 58:
Получение соединения 58
Соединение 58А:
Соединения 2-(диметилфосфорил)анилин (1,37 г, 8,1 ммоль) и 2,4-дихлортиофен[3,2-d]пиримидин (1,99 г, 9,72 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли к реакционному раствору диизопропилэтиламин (2,09 г, 16,2 ммоль). Реакционную систему нагревали до 110°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 58А (1,82 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 338,1, 340,1 [М+Н]+.
Соединение 58:
Соединение 58А (100 мг, 0,3 ммоль), соединение 1С (76 мг, 0,3 ммоль) и безводный карбонат калия (82 мг, 0,59 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (3 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг, 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфоний-2',4',6'-триизопропилбифенил (21 мг, 0,04 ммоль). Реакционную систему нагревали до 110°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 58 (103 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 560,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 8,96-8,87 (m, 1H), 8,69 (s, 1Н), 7,71 (m, J=5,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,10-3,03 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Пример 59:
Получение соединения 59
Соединение 59 (12 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 10А (71 мг, 0,23 ммоль) и соединение 2А (65 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 637,2, 639,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50-8,41 (m, 2Н), 8,26 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,54 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,33 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,28 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,02 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 60:
Получение промежуточного соединения 60А
Соединение 60А-1:
Гидрид натрия (60%, 0,69 г, 17,25 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота при 0°С. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,5 г, 13,3 ммоль), после чего реакционную жидкость последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 10 минут. После добавления к реакционной жидкости 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (2,88 г, 17,29 ммоль) и последовательного перемешивания при указанной температуре в течение 10 минут реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 60А-1 (3,9 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 318,1, 320,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 60А:
Соединение 60А (3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 60А-1 (5,76 г, 18,08 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 503,3, 505,3 [М+Н]+.
Получение соединения 60
Соединение 60В:
Соединение 60В (70 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 60А (80 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 58 из соединения 58А и соединения 1С в примере 58.
МС (ИЭР, масса/заряд): 725,4 [М+Н]+.
Соединение 60:
Соединение 60 (21 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 60В (148 мг, 0,2 ммоль) согласно способу получения соединения 36 из соединения 36В в примере 36.
МС (ИЭР, масса/заряд): 595,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,04 (s, 1H), 9,77 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1Н), 8,68 (m, 4Н), 7,87 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,64 (s, 1Н), 7,16 (s, 1H), 6,87 (dd, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 3,83 (s, 3Н), 3,34 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,11-3,06 (m, 5Н), 2,18 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н).
Пример 61:
Получение соединения 61
Соединение 61А:
Соединение 61А (1 г) получали путем замены исходного материала на 2,4-дихлортиофен[3,2-d]пиримидин (1,85 г, 9,04 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 390,0, 392,0 [М+Н]+.
Соединение 61:
Соединение 61 (46 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 61А (100 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 58 из соединения 58А и соединения 1С в примере 58.
МС (ИЭР, масса/заряд): 612,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,22 (s, 1H), 9,54 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,72-8,70 (m, 2Н), 8,65 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2Н), 7,57-7,51 (m, 2Н), 7,30 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 3,36 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,13-3,07 (m, 5Н), 2,19 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н).
Пример 62:
Получение соединения 62
Соединение 62:
Соединение 62 (42 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 47А (100 мг, 0,29 ммоль) и соединение 1В (100 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 717,3, 719,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (s, 1H), 8,86-8,78 (m, 3Н), 8,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 4H), 2,23 (s, 3Н), 2,18-2,06 (m, 3Н), 2,04 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н), 1,90-1,80 (m, 4H).
Пример 63:
Получение промежуточного соединения 63А
Соединение 63А-1:
Соединение 63А-1 (0,9 г) получали путем замены исходного материала на трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (2,2 г, 12,9 ммоль) согласно способу получения соединения 47А-1 из соединения 10А-1 в примере 47.
МС (ИЭР, масса/заряд): 430,2 [М+Н]+.
Соединение 63А-2:
Соединение 63А-1 (300 мг, 0,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл); затем к реакционной жидкости добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли ацетон (203 мг, 3,49 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. К описанной выше реакционной жидкости добавляли цианоборогидрид натрия (88 мг, 1,4 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 63А-2 (150 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 372,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 63:
Соединение 63А (87 г) получали путем замены исходного материала на соединение 63А-2 (150 мг, 0,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 342,2 [М+Н]+.
Получение соединения 63
Соединение 63 (64 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 63А (87 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 717,2, 719,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,50 (s, 1H), 8,87 (dd, J=9,2 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,71 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,68 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,99 (s, 1Н), 6,27 (s, 1H), 4,53-4,44 (m, 1Н), 4,16 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,30-3,20 (m, 4Н), 3,00 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,09 (s, 3Н).
Пример 64:
Получение соединения 64
Соединение 28 (100 мг, 0,18 ммоль) и 3-оксетанон (63 мг, 0,88 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и перемешивали полученную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли уксусную кислоту (21 мг, 0,35 ммоль) и цианоборогидрид натрия (22 мг, 0,35 ммоль). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 64А (64 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 624,2, 626,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,67 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 2Н), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,96 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,71 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,07 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 65:
Получение промежуточного соединения 65А
Соединение 65А-1:
Соединение 65А-1 (50 мг) получали путем замены исходного материала на трет-бутил-3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (828 мг, 3,81 ммоль) согласно способу получения соединения 47А-1 из соединения 10А-1 в примере 47.
МС (ИЭР, масса/заряд): 476,2 [М+Н]+.
Соединение 65А-2:
Соединение 65А-2 (200 мг) получали путем замены исходного материала на водный раствор формальдегида (40%, 200 мг, 2,67 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 390,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65А:
Соединение 65А (64 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 65А-2 (110 мг, 0,28 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 360,2 [М+Н]+.
Получение соединения 65
Соединение 65 (11 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 65А (30 мг, 0,08 ммоль) и соединение 2А (30 мг, 0,08 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 683,2, 685,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,48-8,42 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 7,04-7,97 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,87 (d, J=48,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,55-3,05 (m, 5H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,53-2,29 (m, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 1H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -196,73.
Пример 66:
Получение соединений 66A и 66В
Соединение 65 (168 мг, 0,25 ммоль) получали и отделяли с помощью хиральной колонки, при этом условия получения были следующими: хиральная колонка: Lux 5 мкм Cellulose-4, 2,12×25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: н-гексан (10 мМ раствор аммиака в метаноле), и подвижная фаза В: этанол; скорость потока: 20 мл/мин; элюирование: повышение содержания подвижной фазы В до 50% в течение 51 минут; длина волны детектирования: 205/260 нм; (время удерживания)1: 22 минут; (время удерживания)2: 34,5 мин. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 66А (15 мг, энантиомерный избыток 100%) со временем удерживания RT1 22 мин и соединение 66В (12 мг, энантиомерный избыток 99,7%) со временем удерживания RT2 34,5 мин.
Соединение 66А и соединение 66В были энантиомерами друг друга, абсолютная конфигурация не определялась.
66А: МС (ИЭР, масса/заряд): 683,3, 685,3 [М+Н]+.
66В: МС (ИЭР, масса/заряд): 683,2, 685,2 [М+Н]+.
66А: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,83 (s, 1H), 8,56-8,47 (m, 2Н), 8,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,01 (d, J=48,0 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84-3,31 (m, 6H), 3,23-3,93 (m, 3H), 2,88-2,64 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -196,86.
66В: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,72 (s, 1H), 8,58-8,51 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,28 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,01 (d, J=48,0 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84-3,31 (m, 6H), 3,23-3,93 (m, 3H), 2,88-2,64 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -196,86.
Пример 67:
Получение соединения 67
Соединение 67 (19 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 65А (30 мг, 0,08 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 735,2, 737,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,48 (s, 1H), 8,88 (dd, J=8,4 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,73-8,69 (m, 2Н), 8,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,44 (s, 1Н), 7,01 (s, 1H), 6,66 (s, 1Н), 4,89 (d, J=48,3 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55-3,04 (m, 5H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,54-2,28 (m, 6H), 2,18 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,14 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,81 (d, J=12,9 Гц, 1H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -196,72.
Пример 68:
Получение соединения 68
Соединение 67 (50 мг, 0,07 ммоль) получали с помощью хиральной колонки, при этом условия получения были следующими: хиральная колонка: CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: н-гексан: метил-трет-бутиловый эфир=1:1 (0,5% 2 М раствор аммиака в метаноле), и подвижная фаза В: этанол; скорость потока: 20 мл/мин; элюирование: повышение содержания подвижной фазы В до 30% в течение 25 минут; длина волны детектирования: 260/210 нм; время удерживания: 23,47 мин. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 68 (11 мг, то есть, одного из четырех возможных отделенных энантиомеров; энантиомерный избыток 100%) с временем удерживания, составляющим 23,47 мин.
МС (ИЭР, масса/заряд): 735,2, 737,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,51 (s, 1H), 8,89 (dd, J=9,3 Гц, 5,1 Гц, 1H), 8,73-8,69 (m, 2Н), 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,89 (d, J=49,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,55-3,35 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 2Н), 3,20-3,05 (m, 2Н), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,55-2,26 (m, 6Н), 2,18 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,14 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,86-1,85 (m, 1H).
Пример 69:
Получение промежуточного соединения 69А
Соединение 69А-1:
Соединение 63А-1 (250 мг, 0,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), после чего последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости безводного карбоната калия (482 мг, 3,5 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (370 мг, 2,9 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 69А-1 (100 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 376,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69А:
Соединение 69А (60 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 69А-1 (100 мг, 0,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 346,2 [М+Н]+.
Получение соединения 69
Соединение 69 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 69А (60 мг, 0,17 ммоль) и соединение 2А (52 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 669,2, 671,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,51-8,39 (m, 2Н), 8,24 (s, 1H), 7,46 (s, 1Н), 8,38-7,17 (m, 3Н), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,11-2,92 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Пример 70:
Получение промежуточного соединения 70А
Соединение 70А-1:
Соединение 70А-1 (430 мг) получали путем замены исходного материала на циклопропанкарбоксальдегид (230 мг, 3,3 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 384,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 70А:
Соединение 70А (120 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 70А-1 (150 мг, 0,39 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 354,2 [М+Н]+.
Получение соединения 70
Соединение 69 (55 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 70А (120 мг, 0,34 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 729,2, 731,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,52 (s, 1H), 8,88 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,73-8,69 (m, 2Н), 8,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,00 (s, 1 Н), 6,27 (s, 1Н), 4,65-4,53 (m, 1H), 4,37-4,29 (m, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,41 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3,29 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,02 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,70 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 0,982-0,840 (m, 1H), 0,625-0,542 (m, 2Н), 0,267-0,194 (m, 2Н).
Пример 71:
Получение соединения 71
Соединение 71:
Соединение 71 (12 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 57 (133 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 620,1,1, 622,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,53 (s, 1H), 8,88-8,83 (m, 1H), 8,74-8,70 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Пример 72:
Получение соединения 72
Соединение 71 (146 мг, 0,24 ммоль), ледяную уксусную кислоту (71 мг, 1,18 ммоль) и ацетон (137 мг, 2,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и последовательно перемешивали полученную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли цианоборогидрид натрия (249 мг, 1,18 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 72 (98 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 662,2, 664,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (s, 1H), 8,95 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,73-8,70 (m, 2Н), 8,49 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,73 (s, 1Н), 4,23 (s, 2Н), 3,95-3,92 (m, 5Н), 3,76 (s, 3Н), 3,23-3,12 (m, 1Н), 2,19 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н).
Пример 73:
Получение промежуточного соединения 73А
Соединение 73А-1:
Соединение 6А-4 (200 мг, 0,73 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл); затем к реакционной жидкости добавляли трифторуксусный ангидрид (766 мг, 3,65 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 73А-1 (250 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 371,2 [М+Н]+.
Соединение 73А-2:
Соединение 73А-2 (93 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 73А-1 (168 мг, 0,45 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 357,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 73А:
Соединение 73А (70 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 73А-2 (93 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 327,2 [М+Н]+.
Получение соединения 73
Соединение 73 (43 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 73А (70 мг, 0,21 ммоль) и соединение 2А (77 мг, 0,21 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 650,2, 652,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,52-8,44 (m, 2Н), 8,25 (s, 1H), 7,38-7,19 (m, 3Н), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,49 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,05 (t, J=5,7 Гц, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -70,35.
Пример 74:
Получение промежуточного соединения 74А
Соединение 74А-1:
Соединение 33А-5 (500 мг, 2,28 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл); затем в реакционную жидкость добавляли гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1042 мг, 2,74 ммоль) и последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли циклопропиламин (196 мг, 3,42 ммоль) и диизопропилэтиламин (738 мг, 5,71 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 15/1) с получением соединения 74А-1 (500 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 258,0, 260,0 [М+Н]+.
Соединение 74А-2:
Соединение 74А-1 (700 мг, 2,71 ммоль), соединение 1А (967 мг, 3,25 ммоль) и безводный фосфат калия (1,1 г, 5,42 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) в атмосфере азота с последующим добавлением к полученной реакционной жидкости метансульфонато(три-трет-бутилфосфино)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (155 мг, 0,27 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (79 мг, 0,27 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 15/1) с получением соединения 74А-2 (700 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 349,2 [М+Н]+.
Соединение 74А-3:
Соединение 74А-2 (680 мг, 1,95 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл); затем к реакционной жидкости добавляли безводный карбонат калия (1079 мг, 7,81 ммоль). Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3); затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 15/1) с получением соединения 74А-3 (230 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 329,2 [М+Н]+.
Соединение 74А-4:
Соединение 74А-4 (110 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 74А-3 (240 мг, 0,73 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 315,2 [М+Н]+.
Соединение 74А:
Соединение 74А (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 74А-4 (110 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 285,3 [М+Н]+.
Получение соединения 74
Соединение 74 (15 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 74А (70 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 660,2, 662,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,58 (s, 1H), 8,95 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,72-8,68 (m, 2Н), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,53 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,17 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 0,84-0,77 (m, 2Н), 0,61-0,55 (m, 2Н).
Пример 75:
Получение соединения 75
Соединение 75А:
Соединение 75А (250 мг) получали путем замены исходного материала на трет-бутил-4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоксилат (281 мг, 1,01 ммоль) согласно способу получения соединения 56 из соединения 56С в примере 56.
МС (ИЭР, масса/заряд): 779,4, 781,4 [М+Н]+.
Соединение 75:
Соединение 75 (7 мг) получали путем замены исходного материала на водный раствор формальдегида (37%, 177 мг, 2,18 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 693,4, 695,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1Н), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,04-3,91 (m, 4H), 3,37 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,03 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,60-2,31 (m, 6H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Пример 76:
Получение промежуточного соединения 76А
Соединение 76А-1:
Соединение 1В-2 (5 г, 22,81 ммоль) растворяли в толуоле (125 мл) в атмосфере азота; затем к реакционной жидкости добавляли реагент Лавессона (18,45 г, 45,62 ммоль). Реакционную систему нагревали до 95°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 76А-1 (3 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 238,2 [М+Н]+.
Соединение 76А:
Соединение 76А (2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 76А-1 (3 г, 12,64 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 428,0, 430,0 [М+Н]+.
Получение соединения 76
Соединение 76 (2 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 76А (109 мг, 0,25 ммоль) и соединение 47А(87 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 733,2, 735,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,72 (s, 1H), 8,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,71 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,59-6,49 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 3H), 3,39 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,89 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,73-2,60 (m, 5H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H).
Пример 77:
Получение соединений 77А и 77В
Соединения 77А (6 мг) и 77В (4 мг) получали путем замены исходного материала на 3-бромоксетан (103 мг, 0,75 ммоль) согласно способу получения соединения 56 из соединения 56С в примере 56.
77А: МС (ИЭР, масса/заряд): 652,2, 654,2 [М+Н]+.
77В: МС (ИЭР, масса/заряд): 652,2, 654,2 [М+Н]+.
77А: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,56 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2Н), 8,21 (s, 1Н), 7,47 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,93 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,43-5,34 (m, 1H), 5,23 (t, J=6,4 Гц, 2H), 5,00 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,26 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
77В: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,77 (s, 1H), 8,66 (dd, J=8,4 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 4,96-4,86 (m, 4H), 3,94-3,86 (m, 4H), 3,31 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,10 (t, J=5,2 Гц, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Пример 78:
Получение соединения 78
Соединение 78 (17 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 50 (40 мг, 0,07 ммоль) и параформальдегид (31 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 610,2, 612,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,57 (s, 1H), 8,39 (dd, J=8,8 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,97-3,90 (m, 4Н), 3,79 (s, 3Н), 3,18-3,05 (m, 1H), 3,04-3,94 (m, 1Н), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,42-2,31 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Пример 79:
Получение соединения 79
Соединение 79 (35 мг) получали путем замены исходного материала на соединение
51 (50 мг, 0,09 ммоль) и водный раствор формальдегида (40%, 13 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 583,2, 585,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (dd, J=8,7 Гц, 4,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,03 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Пример 80:
Получение соединения 80
Соединение 80 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 52 (100 мг, 0,16 ммоль) и водный раствор формальдегида (40%, 24 мг, 0,32 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 635,2, 637,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Л) δ 8,84-8,77 (m, 2Н), 8,72 (s, 1Н), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,33 (t, J=4,2 Гц, 2Н), 3,15 (s, 3Н), 3,03 (t, J=4,2 Гц, 2Н), 2,03 (s, 3Н), 1,98 (s, 3Н).
Пример 81:
Получение промежуточного соединения 81А
Соединение 81А-1:
Соединение 81А-1 (2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 35А (2,4 г, 6,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 351,1, 353,1 [М+Н]+.
Соединение 81А:
Соединение 81А (300 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 81А-1 (590 мг, 1,68 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 429,0, 431,0 [М+Н]+.
Получение соединения 81
Соединение 81А (88 мг, 0,2 ммоль), соединение 51В (50 мг, 0,2 ммоль) и хлорид аммония (109 мг, 2 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл). Реакционную систему нагревали до 85°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 81 (40 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 638,1, 640,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,86-8,79 (m, 2H), 8,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,95 (s, 3H).
Пример 82:
Получение соединения 82
Соединение 82 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 52 (85 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 663,2, 665,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (s, 1H), 8,84-8,77 (m, 2Н), 8,74 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,59-4,43 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,27 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,02 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н).
Пример 83:
Получение соединения 83
Соединение 83 (33 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 44А (126 мг, 0,35 ммоль) и соединение 6А (100 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 611,2, 613,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,03 (s, 1Н), 9,04-8,96 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J=4,8 Гц, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Пример 84:
Получение промежуточного соединения 84А
Соединение 84А-1:
Соединение 84А-1 (500 мг) получали путем замены исходного материала на трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (1693 мг, 8,5 ммоль) согласно способу получения соединения 47А-1 из соединения 10А-1 в примере 47.
МС (ИЭР, масса/заряд): 458,1 [М+Н]+.
Соединение 84А-2:
Соединение 84А-2 (80 мг) получали путем замены исходного материала на водный раствор формальдегида (40%, 82 мг, 1,1 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 372,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 84А:
Соединение 84А (45 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 84А-2 (80 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 342,2 [М+Н]+.
Получение соединения 84
Соединение 84 (8 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 84а (70 мг, 0,21 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 717,2, 719,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (s, 1H), 8,86-8,71 (m, 3Н), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 7,55 (s, 1Н), 7,44 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,65-3,59 (m, 2Н), 3,09-3,00 (m, 2Н), 2,97-2,88 (m, 2Н), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,20 (t, J=10,5 Гц, 1H), 2,04 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н), 1,96-1,87 (m, 2Н), 1,74-1,53 (m, 3Н).
Пример 85:
Получение соединения 85
Соединение 85 (46 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (100 мг, 0,35 ммоль) и соединение 5А (109 мг, 0,31 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 598,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,36 (s, 1H), 9,20 (dd, J=9,6 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,66-8,64 (m, 2Н), 8,38 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76-7,56 (m, 2Н), 7,21 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,38 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,32 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,97 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н).
Пример 86:
Получение промежуточного соединения 86А
Соединение 86А-1: 91
Соединение 86А-1 (3 г) получали путем замены исходного материала на изопропиламин (1,57 г, 26,5 ммоль) согласно способу получения соединения 51В-1 из 2-метокси-3-нитро-6-хлорпиридина в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 212,1 [М+Н]+.
Соединение 86А-2:
Соединение 86А-2 (3,81 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-1 (3 г, 14,2 ммоль) согласно способу получения соединения 24В-1 из соединения 1С-2 в примере 24.
МС (ИЭР, масса/заряд): 290,0, 292,0 [М+Н]+.
Соединение 86А-3:
Соединение 86А-3 (3,54 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-2 (5,3 г, 18,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1А из соединения 1А-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 338,3 [М+Н]+.
Соединение 86А-4:
Соединение 86А-4 (1,7 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-3 (3,54 г, 10,5 ммоль) согласно способу получения соединения 51В-5 из соединения 51В-4 в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 364,1 [М+Н]+.
Соединение 86А-5:
Соединение 86А-5 (1,6 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-4 (1,7 г, 4,68 ммоль) согласно способу получения соединения 51В-6 из соединения 51В-5 в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 350,3 [М+Н]+.
Соединение 86А-6:
Соединение 86А-6 (1,4 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-5 (1,72 г, 4,92 ммоль) согласно способу получения соединения 51В-7 из соединения 51В-6 в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 332,3 [М+Н]+.
Соединение 86А-7:
Соединение 86А-7 (1,3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-6 (1,4 г, 4,23 ммоль) согласно способу получения соединения 11А-1 из соединения 9А-4 в примере 11.
МС (ИЭР, масса/заряд): 318,1 [М+Н]+.
Соединение 86А:
Соединение 86А (0,9 г) получали путем замены исходного материала на соединение 86А-7 (1,35 г, 4,25 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 288,2 [М+Н]+.
Получение соединения 86
Соединение 86 (56 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 86А (75 мг, 0,26 ммоль) и соединение 81А (112 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 680,2, 682,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,00 (s, 1H), 9,02 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,93 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66-7,40 (m, 2Н), 4,67-4,52 (m, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,35 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,08 (s, 3Н), 3,03 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,38 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н).
Пример 87:
Получение промежуточного соединения 87А
Соединение 87А-1:
Соединение 87А-1 (163 мг) получали путем замены исходного материала на 4-оксациклогексанон (204 мг, 2,04 ммоль) согласно способу получения соединения 47А-1 из соединения 10А-1 в примере 47.
МС (ИЭР, масса/заряд): 359,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 87А:
Соединение 87А (130 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 87А-1 (163 мг, 0,46 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 329,3 [М+Н]+.
Получение соединения 87
Соединение 87 (26 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 87А (50 мг, 0,15 ммоль) и соединение 2А (55 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 652,2, 654,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,67 (s, 1H), 8,48 (dd, J=8,1 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,36 (m, 5H), 3,00-2,93 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 7H), 1,84 (s, 3H).
Пример 88:
Получение соединения 88
Соединение 88 (45 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 87А (50 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 704,2, 706,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,54 (s, 1H), 8,89 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,73-8,68 (m, 2Н), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,72 (m, 3Н), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 4Н), 3,03-2,93 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 2,00-1,83 (m, 4Н).
Пример 89:
Получение соединения 89
Соединение 89А:
Соединение 89А (88 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 52 (150 мг, 0,24 ммоль) и трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (102 мг, 0,48 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 815,2, 817,2 [М+Н]+.
Соединение 89:
Соединение 89 (16 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 89А (50 мг, 0,06 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 729,2, 731,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,50 (s, 1H), 8,87 (dd, J=9,6 Гц, 4,0 Гц, 1H), 8,72-8,65 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,04-3,94 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,99 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,72-2,64 (m, 5H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Пример 90:
Получение соединения 90
Соединение 90 (4 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 89А (50 мг, 0,06 ммоль) и ацетон (11 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 757,2, 759,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,49 (s, 1H), 8,88 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,75-8,64 (m, 2Н), 8,53 (s, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,67-7,53 (m, 1Н), 6,98 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,09-3,92 (m, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,83-3,77 (m, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,26-3,14 (m, 2Н), 3,07-3,92 (m, 3Н), 2,75-2,67 (m, 2Н), 2,30-2,55 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н).
Пример 91: получение промежуточного соединения 91А
Соединение 90А-1:
Этилдихлорфосфат (5 г, 30,69 ммоль) растворяли в дихлорметане в атмосфере азота и охлаждали реакционную жидкость до -78°С, добавляли раствор бромида винилмагния в тетрагидрофуране (1 М, 68 мл, 68 ммоль) и последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления 1 N соляной кислоты (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 90А-1 (1,1 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 147,3 [М+Н]+.
Соединение 91А-2:
Соединение 91А-1 (1,4 г, 9,58 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости 2,4-диметоксибензиламина (1,92 г, 11,45 ммоль). Реакционную систему нагревали до 90°С и последовательно перемешивали в течение 4 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 91А-2 (2 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 314,1 [М+Н]+.
Соединение 91А-3:
Соединение 91А-2 (1,1 г, 3,51 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере азота; затем к реакционной жидкости при 0°С добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1 М, 2,81 мл, 2,81 ммоль) и последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (0,1 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (0,1 мл) и воды (0,3 мл). Реакционную жидкость последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 91А-3 (0,27 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 270,1 [М+Н]+.
Соединение 91А-4:
Соединение 91А-4 (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 91А-3 (220 мг, 0,82 ммоль) согласно способу получения соединения 1В-2 из соединения 1В-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 413,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 91А:
Соединение 91А (78 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 91А-4 (150 мг, 0,36 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 603,1, 605,1 [М+Н]+.
Получение соединения 91
Соединение 91В:
Соединение 91В (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 91А (78 мг, 0,13 ммоль) и соединение 6А (37 мг, 0,13 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 853,4, 855,4 [М+Н]+.
Соединение 91С:
Соединение 91С (35 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 91В (50 мг, 0,06 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 703,3, 705,3 [М+Н]+.
Соединение 91:
Соединение 91 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 91С (35 мг, 0,05 ммоль) и водный раствор формальдегида (40%, 19 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 717,2, 719,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,72 (s, 1H), 9,12 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,83-8,78 (m, 1H), 8,77 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76-7,64 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,93-3,80 (m, 9H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 5H), 2,47-2,30 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Пример 92:
Получение промежуточного продукта 92
Соединение 92А-1:
5-Йод-1-метил-1Н-пиразол (9,5 г, 45,67 ммоль) и этил(бромдифтор)ацетат (13,91 г, 68,51 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл); затем к реакционной жидкости добавляли медный порошок (5,80 г, 91,35 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/метил-трет-бутиловый эфир = 1/1) с получением соединения 92А-1 (6,22 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 205,3 [М+Н]+.
Соединение 92А-2:
Соединение 92А-1 (2,95 г, 14,45 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл); затем к реакционной жидкости добавляли N-бромсукцинимид (5,66 г, 31,79 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/метил-трет-бутиловый эфир = 1/1) с получением соединения 92А-2 (3,26 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 283,0, 285,0 [М+Н]+.
Соединение 92А-3:
Соединение 92А-3 (1,6 г) получали путем замены исходного материала на соединение 92А-2 (3,76 г, 13,28 ммоль) согласно способу получения соединения 91А-3 из соединения 91А-2 в примере 91.
МС (ИЭР, масса/заряд): 241,0, 243,0 [М+Н]+.
Соединение 92А-4:
Соединение 92А-3 (1,8 г, 7,47 ммоль) и пиридин (1,3 г, 16,430 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл); затем к реакционной жидкости добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (4,21 г, 14,97 ммоль) при 0°С. После нагревания реакционной жидкости до комнатной температуры и последовательного перемешивания в течение 1 часа к реакционной жидкости добавляли водный раствор аммиака (12 мл), после чего полученную реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (30 мл); затем к реакционной жидкости добавляли триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (8,18 г, 37,49 ммоль) и последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную жидкость гасили путем добавления воды (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/метил-трет-бутиловый эфир = 1/1) с получением соединения 92А-4 (1,6 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 340,0, 342,0 [М+Н]+.
Соединение 92А-5:
Соединение 92А-5 (700 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 92А-4 (650 мг, 1,91 ммоль) и соединение 1А (681 мг, 2,29 ммоль) согласно способу получения соединения 51В-5 из соединения 51В-4 в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 431,2 [М+Н]+.
Соединение 92А-6:
Соединение 92А-6 (387 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 92А-5 (700 мг, 1,63 ммоль) согласно способу получения соединения 42А-7 из соединения 42А-6 в примере 42.
МС (ИЭР, масса/заряд): 311,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 92А:
Соединение 92А (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 92А-6 (120 мг, 0,39 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 281,1 [М+Н]+.
Получение соединения 92
Соединение 92 (38 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 92А (100 мг, 0,36 ммоль) и соединение 2А (129 мг, 0,36 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 604,1, 606,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (dd, J=9,6 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,25 (s, 1Н), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 2H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (t, J=12,0 Гц, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -92,73.
Пример 93:
Получение соединения 93
Соединение 93А:
Соединение 93А (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 16А (48 мг, 0,19 ммоль) и соединение 76А (100 мг, 0,23 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 636,2, 638,2 [М+Н]+.
Соединение 93В:
Соединение 93В (62 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 93А (50 мг, 0,08 ммоль) и трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (33 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 831,2, 833,2 [М+Н]+.
Соединение 93:
Соединение 93 (7 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 93В (62 мг, 0,08 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 745,2, 747,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,74 (s, 1H), 8,77 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,69 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 8,21 (dd, J=9,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,49-4,22 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,27-3,05 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 3H), 0,91-0,80 (m, 1H).
Пример 94:
Получение соединения 94
Соединение 94 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (70 мг, 0,24 ммоль) и соединение 7А (72 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 546,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J=9,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Пример 95:
Получение соединения 95
Соединение 95А:
Соединение 95А (290 мг) получали путем замены исходного материала на 4-амино-3-йодпиридин (500 мг, 2,27 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидин (414 мг, 2,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 366,9, 368,9 [М+Н]+.
Соединение 95В:
Соединение 95В (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (100 мг, 0,35 ммоль) и соединение 95А (128 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 617,1, 619,1 [М+Н]+.
Соединение 95:
Соединение 95 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 95В (60 мг, 0,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1В-2 из соединения 1В-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 567,2, 569,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,43 (s, 1H), 8,77 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 8,89 (s, 3H), 8,84 (s, 3H), 3,33 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,98 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Пример 96:
Получение промежуточного соединения 96А
Соединение 96А-1:
Соединение 96А-1 (0,9 г) получали путем замены исходного материала на N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (1,35 г, 6,8 ммоль) согласно способу получения соединения 47А-1 из соединения 10А-1 в примере 47.
МС (ИЭР, масса/заряд): 458,3 [М+Н]+.
Соединение 96А:
Соединение 96А (750 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 96А-1 (900 мг, 1,97 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 427,1 [М+Н]+.
Получение соединения 96
Соединение 96В:
Соединение 96В (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 96А (100 мг, 0,23 ммоль) и соединение 1В (106 мг, 0,26 ммоль) согласно способу получения соединения 81 из соединения 81А и соединения 51В в примере 81.
МС (ИЭР, масса/заряд): 803,4, 805,4 [М+Н]+.
Соединение 96:
Соединение 96 (3 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 96В (65 мг, 0,08 ммоль) и 3,3-дифторциклобутанон (46 мг, 0,43 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 793,2, 795,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,48 (s, 1H), 8,89 (dd, J=9,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 8,73-8,68 (m, 2Н), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 7,72 (s, 3Н), 3,49-3,39 (m, 3Н), 3,12-3,01 (m, 2Н), 2,97 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,81-2,66 (m, 3Н), 2,62-2,44 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 2,04-1,92 (m, 3Н), 1,34-1,24 (m, 2Н), 0,95-0,83 (m, 1Н).
Соединение 97:
Получение соединения 97
Соединение 97А:
Соединение 97А (130 мг) получали путем замены исходного материала на 4-амино-3-йодпиридин (500 мг, 2,27 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 410,8, 412,8 [М+Н]+.
Соединение 97В:
Соединение 97B (71 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 6А (91 мг, 0,32 ммоль) и соединение 97А (130 мг, 0,32 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 661,0, 663,0 [М+Н]+.
Соединение 97:
Соединение 97 (23 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 97B (70 мг, 0,11 ммоль) согласно способу получения соединения 1В-2 из соединения 1В-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 611,2, 613,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,23 (s, 1Н), 8,73-8,66 (m, 1H), 8,35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,32-8,25 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,98 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Пример 98:
Получение соединения 98
Соединение 98А:
Соединение 98А (336 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 56А (300 мг, 0,76 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 768,2, 770,2 [М+Н]+.
Соединение 98В:
Соединение 98В (265 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 98А (326 мг, 0,42 ммоль) согласно способу получения соединения 37 из соединения 34 в примере 37.
МС (ИЭР, масса/заряд): 648,0, 650,0 [М+Н]+.
Соединение 98:
Соединение 98 (50 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 98В (260 мг, 0,4 ммоль) и 3-бромоксетан (165 мг, 1,2 ммоль) согласно способу получения соединения 56 из соединения 56С в примере 56.
МС (ИЭР, масса/заряд): 704,2, 706,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,57 (s, 1H), 9,02 (dd, J=9,3 Гц, 5,2 Гц, 1H), 8,71 (d,J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,41-5,29 (m, 1H), 5,14 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,98 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,98-3,86 (m, 4Н), 3,31 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,88 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н).
Соединение 99:
Получение промежуточного соединения 99А
Соединение 99А-1:
2-Метил-3-бромпиридин (5 г, 28,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота; затем в реакционную жидкость при -78°С медленно по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2 М, 14,5 ммоль, 29 ммоль) и последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. В реакционную жидкость добавляли по каплям N,N-диметилформамид (2,11 г, 28,9 ммоль) и последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления метанола (30 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли ледяную уксусную кислоту (1,74 г, 28,9 ммоль) и борогидрид натрия (1,31 г, 34,68 ммоль), нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 10 минут, после чего гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 99А-1 (4,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 201,8, 203,8 [М+Н]+.
Соединение 99А-2:
Соединение 99А-2 (2,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-1 (2 г, 9,89 ммоль) согласно способу получения соединения 51А-1 из соединения 40А-2 в примере 51.
МС (ИЭР, масса/заряд): 330,9, 332,9 [М+Н]+.
Соединение 99А-3:
Соединение 99А-2 (2,5 г, 7,55 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости гидрата гидразина (1,51 г, 30,19 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали. Фильтрационный осадок растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли к реакционной жидкости триэтиламин (1,81 г, 17,88 ммоль) и ди-трет-бутилкарбонат (2,93 г, 13,43 ммоль), после чего последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную жидкость гасили путем добавления воды (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 99А-3 (2,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 300,9, 302,9 [М+Н]+.
Соединение 99А-4:
Соединение 99А-4 (470 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-3 (800 мг, 2,65 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 392,1 [М+Н]+.
Соединение 99А-5:
Соединение 99А-5 (400 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-4 (700 мг, 1,78 ммоль) согласно способу получения соединения 42А-7 из соединения 42А-6 в примере 42.
МС (ИЭР, масса/заряд): 272,2 [М+Н]+.
Соединение 99А-6:
Соединение 99А-6 (230 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-5 (400 мг, 1,66 ммоль) согласно способу получения соединения 8А-9 из соединения 8А-8 в примере 8.
МС (ИЭР, масса/заряд): 286,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 99А:
Соединение 99А (160 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-6 (230 мг, 0,81 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 256,3 [М+Н]+.
Получение соединения 99
Соединение 99 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А (35 мг, 0,14 ммоль) и соединение 2А (50 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 579,1, 581,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,55 (s, 1H), 8,46-8,34 (m, 1H), 8,33-8,26 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,11 (dd, J=6,4, 6,8 Гц, 1H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,03 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
Пример 100:
Получение соединения 100
Соединение 100А:
Соединение 100А (75 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 44А-1 (1 г, 5,88 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидин (2,16 г, 11,75 ммоль) согласно способу получения соединения 2А в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,2, 319,2 [М+Н]+.
Соединение 100:
Соединение 100 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 100А (70 мг, 0,22 ммоль) и соединение 6А (63 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 567,2, 569,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,20 (s, 1Н), 9,09-9,04 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (d,J=4,4 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Пример 101:
Получение промежуточного соединения 101А
Соединение 101А-1:
Соединение 101А-1 (770 мг) получали путем замены исходного материала на 2-(диметилфосфорил)анилин (5 г, 29,6 ммоль) согласно способу получения соединения 76А-1 из соединения 1В-2 в примере 76.
МС (ИЭР, масса/заряд): 186,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 101А:
Соединение 101А (330 г) получали путем замены исходного материала на соединение 101А-1 (770 мг, 4,16 ммоль) согласно способу получения соединения 2А из 2-(диметилфосфино)анилина в примере 2.
МС (ИЭР, масса/заряд): 376,0, 378,0 [М+Н]+.
Получение соединения 101
Соединение 101 (88 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 101А (80 мг, 0,22 ммоль) и соединение 47А (76 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 681,2, 683,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,80-7,60 (m, 3Н), 7,44-7,13 (m, 3Н), 6,65 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,87-3,78 (m, 4Н), 3,63 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,38 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,28-3,16 (m, 2Н), 3,03 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 2,24-2,13 (m, 4Н), 2,11 (s, 3Н), 2,06 (s, 3Н).
Пример 102:
Получение соединения 102
Соединение 102 (30 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 27 (120 мг, 0,2 ммоль) согласно способу получения соединения 22 из соединения 2 в примере 22.
МС (ИЭР, масса/заряд): 532,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,02 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (dd, J=8,4 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1Н), 7,88 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1H), 7,22-7,14 (m, 1Н), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 6,12 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,30 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 1,83 (s, 3Н), 1,80 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н).
Пример 103:
Получение промежуточного соединения 103А
Соединение 103А (720 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35А-1 (700 мг, 3,68 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидин (1350 мг, 7,36 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере. МС (ИЭР, масса/заряд): 337,0, 339,0 [М+Н]+.
Получение соединения 103
Соединение 103В:
Соединение 103В (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 103А (150 мг, 0,46 ммоль) и соединение 6А (127 мг, 0,46 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 587,0, 589,0 [М+Н]+.
Соединение 103С:
Соединение 103С (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 103В (100 мг, 0,17 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 557,3, 559,3 [М+Н]+.
Соединение 103:
Соединение 103 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 103С (50 мг, 0,09 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 635,3, 637,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,78 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,93-3,80 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Пример 104:
Получение промежуточного соединения 104А
Соединение 104А (510 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 35А-1 (500 мг, 2,63 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метилпиримидин (857 мг, 5,26 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,2, 319,2 [М+Н]+.
Получение соединения 104
Соединение 104В:
Соединение 104В (80 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 104А (100 мг, 0,32 ммоль) и соединение 6А (90 мг, 0,32 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 567,3 [М+Н]+.
Соединение 104С:
Соединение 104С (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 104В (75 мг, 0,13 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 536,8 [М+Н]+.
Соединение 104:
Соединение 104 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 104С (50 мг, 0,09 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 615,4 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,77 (m, 2H), 8,75 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,69 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,29 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,95-2,87 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Пример 105:
Получение соединения 105
Соединение 105А:
Соединение 105А (146 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 96А (227 мг, 0,53 ммоль) и соединение 101А (200 мг, 0,53 ммоль) согласно способу получения соединения 81 из соединения 81А и соединения 51В в примере 81.
МС (ИЭР, масса/заряд): 767,2, 769,2 [М+Н]+.
Соединение 105:
Соединение 105 (8 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 105А (70 мг, 0,09 ммоль) согласно способу получения соединения 63А-2 из соединения 63А-1 в примере 63.
МС (ИЭР, масса/заряд): 709,3, 711,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,32 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,4 Гц, 3,2 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,51-3,23 (m, 6Н), 2,94 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,61 (t, J=12,8 Гц, 2H), 2,40-2,32 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 2,03-1,95 (m, 2Н), 1,28 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н).
Пример 106:
Получение соединения 106
Соединение 106 (63 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 53В (100 мг, 0,17 ммоль) и уксусный ангидрид (34 мг, 0,33 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 643,2, 645,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,36 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,80 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,76 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62-6,31 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,26 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,87 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Пример 107:
Получение соединения 107
Соединение 107 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 81 (40 мг, 0,06 ммоль) и водный раствор формальдегида (40%, 10 мг, 0,13 ммоль) согласно способу получения соединения 72 из соединения 71 в примере 72.
МС (ИЭР, масса/заряд): 652,1, 654,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,82 (m, 2Н), 8,52 (d, J=9,4 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,00 (t, J=5,1 Гц, 2H), 2,95 (s, 3H).
Пример 108:
Получение соединения 108
Соединение 108 (40 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А (80 мг, 0,31 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 631,1, 633,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,48 (s, 1H), 8,83 (dd, J=8,4, 5,2 Гц, 1H), 8,76 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,71 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,31-8,27 (m, 3Н), 7,70 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,60 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,02 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,81 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н).
Пример 109:
Получение промежуточного соединения 109А
Соединение 109А-1:
Соединение 1В-1 (6,9 г, 25,46 ммоль) и триэтиламин (12,88 г, 127,28 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) (1,86 г, 2,55 ммоль). В реакционную жидкость вводили монооксид углерода (50 атм) и нагревали до 70°С, после чего последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и удаляли газ при пониженном давлении, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/10) с получением соединения 109А-1 (1,5 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 204,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 109А:
Соединение 109А (0,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 109А-1 (1,5 г, 7,38 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 394,0, 396,0 [М+Н]+.
Получение соединения 109
Соединение 109В:
Соединение 109В (400 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 109А (350 мг, 0,89 ммоль) и соединение 6А (254 мг, 0,89 ммоль) согласно способу получения соединения 81 из соединения 81А и соединения 51В в примере 81.
МС (ИЭР, масса/заряд): 644,2, 646,2 [М+Н]+.
Соединение 109С:
Соединение 109С (150 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 109В (400 мг, 0,62 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-3 из соединения 1С-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 630,1, 632,1 [М+Н]+.
Соединение 109:
Соединение 109 (7 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 109С (50 мг, 0,08 ммоль) согласно способу получения соединения 48А-5 из соединения 48А-4 в примере 48.
МС (ИЭР, масса/заряд): 657,2, 659,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,99-3,91 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,89-2,83 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 6H).
Пример 193:
Соединение 110А-1:
2-Амино-3-нитро-4-хлорпиридин (3 г, 17,29 ммоль) и водный раствор хлорацетальдегида (40%, 5,09 г, 25,928 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали фильтрационный осадок диэтиловым эфиром (5 мл × 3). Фильтрационный осадок высушивали с получением соединения 110А-1 (2,8 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 198,3, 200,3 [М+Н]+.
Соединение 110А-2:
Соединение 110А-1 (800 мг, 4,05 ммоль) растворяли в метанольном аммиаке (7 М, 20 мл) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 110А-2 (100 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 179,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 110А:
Соединение 110А (480 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 110А-2 (500 мг, 2,81 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 368,9, 370,9 [М+Н]+.
Получение соединения 110
Соединение 110В:
Соединение 110В (160 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 110А (290 мг, 0,79 ммоль) и соединение 6А (150 мг, 0,52 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 619,1, 621,1 [М+Н]+.
Соединение 110С:
Соединение 110С (130 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 110В (150 мг, 0,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 589,3, 591,3 [М+Н]+.
Соединение 110:
Соединение 110 (16 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 110С (150 мг, 0,25 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из промежуточного соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 667,2, 669,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Пример 195:
Получение промежуточного соединения 111A
Соединение 111А-1:
2-Метил-4-аминопиридин (6 г, 55,48 ммоль) и карбонат натрия (4,12 г, 38,84 ммоль) растворяли в воде (30 мл) с последующим добавлением к реакционной жидкости иодида калия (11,97 г, 72,13 ммоль) и иода (11,27 г, 44,39 ммоль) отдельными порциями. Реакционную систему нагревали до 100°С и последовательно перемешивали в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали с помощью насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 111А-1 (0,83 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 235,0 [М+Н]+.
Соединение 111А-2:
Соединение 111А-2 (238 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 111А-1 (400 мг, 1,71 ммоль) согласно способу получения соединения 1В-2 из соединения 1В-1 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 185,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 111А:
Соединение 111А (27 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 111А-2 (238 мг, 1,29 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 375,0, 377,0 [М+Н]+.
Получение соединения 111
Соединение 111 (6 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 111А (22 мг, 0,06 ммоль) и соединение 6А (17 мг, 0,06 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 625,2, 627,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,33 (s, 1Н), 8,51 (dd, J=6,0, 3,2 Гц, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,95 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,01 (d, J=13,2 Гц, 6H), 1,31 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 112:
Получение промежуточного соединения 112А
Соединение 112А-1:
Соединение 112А-1 (1,19 г) получали путем замены исходного материала на соединение 8А-3 (2,05 г, 6,65 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-3 из соединения 1С-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 280,9 [М+Н]+.
Соединение 112А-2:
Соединение 112А-2 (952 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А-1 (1,2 г, 4,29 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-4 из соединения 1С-3 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 352,1 [М+Н]+.
Соединение 112А-3:
Соединение 112А-3 (885 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А-2 (930 мг, 2,65 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-7 из соединения 1С-6 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,2 [М+Н]+.
Соединение 112А-4:
Соединение 112А-4 (645 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А-3 (885 мг, 2,24 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 295,1 [М+Н]+.
Соединение 112А-5:
Соединение 112А-5 (260 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А-4 (330 мг, 1,12 ммоль) согласно способу получения соединения 56А-4 из соединения 56А-3 в примере 56.
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 112А:
Соединение 112А (160 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А-5 (260 мг, 0,82 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 287,3 [М+Н]+.
Получение соединения 112
Соединение 112 (36 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 112А (57 мг, 0,2 ммоль) и соединение 81А (86 мг, 0,2 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 679,2, 681,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,49 (s, 3Н), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,10-3,02 (s, 2H), 2,93 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 113:
Получение соединения 113
Соединение 113 (13 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 81А (80 мг, 0,19 ммоль) и соединение 23А (50 мг, 0,19 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 662,1, 664,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,21 (s, 1H), 8,89-8,83 (m, 2Н), 8,49-8,46 (m, 2Н), 8,32 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 3Н), 6,88 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,98 (s, 3H).
Пример 114:
Получение соединения 114
Соединение 114 (3 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 81А (123 мг, 0,29 ммоль) и соединение 16А (70 мг, 0,29 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 637,2, 639,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10 (s, 1Н), 8,82-8,76 (m, 2H), 8,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,23-8,17 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 5H).
Пример 115:
Получение соединения 115
Соединение 115 (5 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 109С (110 мг, 0,17 ммоль) и бикарбонат аммония (28 мг, 0,35 ммоль) согласно способу получения соединения 48А-5 из соединения 48А-4 в примере 48.
МС (ИЭР, масса/заряд): 629,1, 631,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,45 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,24 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,78-8,76 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Пример 116:
Получение промежуточного соединения 116А
Соединение 116А-1:
Соединение 116А-1 (750 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 99А-4 (1 г, 2,56 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-8 из соединения 1С-7 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 291,1 [М+Н]+.
Соединение 116А-2:
Соединение 116А-2 (370 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 116А-1 (500 мг, 1,53 ммоль) согласно способу получения соединения 56А-4 из соединения 56А-3 в примере 56.
МС (ИЭР, масса/заряд): 314,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 116А:
Соединение 116А (55 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 116А-2 (70 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 284,1 [М+Н]+.
Получение соединения 116
Соединение 116 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 116А (50 мг, 0,18 ммоль) и соединение 81А (76 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 676,3, 678,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,89 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,81 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 3H), 3,04 (t,J=6,6 Гц, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Пример 117:
Получение соединений 117A и 117B
Соединение 84 (60 мг, 0,25 ммоль) получали с помощью хиральной колонки, при этом условия получения были следующими: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: н-гексан (10 мМ раствор аммиака в метаноле), и подвижная фаза В: этанол; скорость потока: 20 мл/мин; элюирование: повышение содержания подвижной фазы В до 20% в течение 16 минут; длина волны детектирования: 262 нм; (время удерживания)1: 10,7 минут; (время удерживания)2: 13,2 мин. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 117А (18 мг, энантиомерный избыток 100%) со временем удерживания 10,7 мин и соединения 117B (18 мг, энантиомерный избыток 98,4%) со временем удерживания 13,2 мин.
117А: МС (ИЭР, масса/заряд): 717,2, 719,2 [М+Н]+.
117B: МС (ИЭР, масса/заряд): 717,2, 719,2 [М+Н]+.
117А: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,49 (s, 1H), 8,88 (dd, J=9,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 8,72 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,69 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,99 (s, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 4,04-3,88 (m, 4Н), 3,73 (s, 3Н), 3,50-3,38 (m, 3Н), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,02 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,37-2,27 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,09-2,00 (m, 2Н), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,61-1,44 (m, 1Н).
117B: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,52 (s, 1H), 8,89 (dd, J=9,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 8,73 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,70 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1Н), 8,31 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,98 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 4,00-3,86 (m, 4Н), 3,73 (s, 3Н), 3,51-3,39 (m, 3Н), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,04 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3Н), 2,37-2,25 (m, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,09-2,02 (m, 2Н), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 1Н).
Пример 118:
Получение промежуточного соединения 118А
Соединение 118А-1:
Соединение 81А-1 (600 мг, 1,71 ммоль) растворяли в пиридине (25 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С 3-хлорпропилсульфонилхлорид (453 мг, 2,56 ммоль). Реакционную систему нагревали до 40°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 118А-1 (456 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 490,9, 492,9, 494,9 [М+Н]+.
Соединение 118А:
Соединение 118А-1 (200 мг, 0,41 ммоль) и безводный карбонат калия (112 мг, 0,81 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 118А (150 мг). МС (ИЭР) масса/заряд: 454,9, 456,9 [М+Н]+.
Получение соединения 118
Соединение 118 (25 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 118А (42 мг, 0,09 ммоль) и соединение 6А (32 мг, 0,11 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 705,2, 707,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94 (s, 1Н), 8,90-8,79 (m, 2H), 8,73 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,22-3,93 (m, 3H), 2,81-2,64 (m, 2H), 1,33 (s, 6H).
Пример 119:
Получение промежуточного соединения 119А
Соединение 119А-1:
о-Нитрофторбензол (4 г, 28,35 ммоль) и метилсульфонамид (4,04 г, 42,52 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли трет-бутоксид калия (6,36 г, 56,7 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 119А-1 (3 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 215,1 [М-Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 8,29 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,91 (dd,J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 3,18 (s, 3Н).
Соединение 119А-2:
Соединение 119А-1 (3 г, 13,88 ммоль) и 2-йодпропан (7,08 г, 41,63 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли карбонат цезия (13,56 г, 41,63 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 119А-2 (2,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,15 (s, 3Н), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Соединение 119А-3:
Соединение 119А-3 (1,85 г) получали путем замены исходного материала на соединение 119А-2 (2,5 г, 8,96 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из промежуточного соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 229,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 119А:
Соединение 119А (200 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 119А-3 (1,5 г, 6,57 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
MC (ИЭР, масса/заряд): 418,9, 420,9 [М+Н]+.
Получение соединения 119
Соединение 119 (5 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 119А (40 мг, 0,095 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 641,2, 643,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2Н), 8,15 (s, 1H), 7,68-7,44 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 8H), 1,32 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 120:
Получение промежуточного соединения 120А
Соединение 120А-1:
Соединение 6А-1 (5 г, 14,24 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли к реакционной жидкости раствор хлористого водорода в диоксане (4 М, 40 мл). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 120А-1 (3,6 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 252,2 [М+Н]+.
Соединение 120А-2:
Соединение 120А-1 (500 мг, 1,74 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли безводный карбонат калия (719 мг, 5,2 ммоль), иодид натрия (131 мг, 0,87 ммоль) и этил-2-бромизобутаноат (679 мг, 3,48 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 1/1) с получением соединения 120А-2 (381 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 366,1 [М+Н]+.
Соединение 120А-3:
Соединение 120А-2 (500 мг, 1,68 ммоль) и соединение 1А (827,47 мг, 2,36 ммоль) и карбонат калия (465 мг, 3,37 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из 1,4-диоксана (5 мл) и воды (1 мл), в атмосфере азота. Затем к реакционной жидкости добавляли бутилди-1-адамантилфосфин (60 мг, 0,17 ммоль) и хлор[(ди(1-адамантил)-N-бутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладий (II) (113 мг, 0,17 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 1/1) с получением соединения 120А-3 (460 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 409,2 [М+Н]+.
Соединение 120А-4:
Соединение 120А-3 (2 г, 4,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1,5 М, 8,17 мл, 12,25 ммоль) при -78°С и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 часов. Реакционную систему медленно нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл х 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 120А-4 (0,75 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 367,1 [М+Н]+.
Соединение 120А-5:
Соединение 120А-4 (700 мг, 1,91 ммоль) растворяли в дихлорметане (7 мл) в атмосфере азота. К реакционной жидкости медленно по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (3080 мг, 19,11 ммоль) при -78°С и последовательно перемешивали реакционную жидкость при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную систему медленно нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 120А-5 (164 мг).
МС (ИЭР, масса/заряд): 369,4 [М+Н]+.
Соединение 120А-6:
Соединение 120А-6 (104 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 120А-5 (150 мг, 0,41 ммоль) согласно способу получения соединения 1С-9 из соединения 1С-8 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 349,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 120А:
Соединение 120А (86 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 120А-6 (104 мг, 0,3 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 319,1 [М+Н]+.
Получение соединения 120
Соединение 120А (60 мг, 0,19 ммоль) и соединение 81А (73 мг, 0,17 ммоль) растворяли в этаноле (1,5 мл). Реакционную жидкость нагревали до 150°С с помощью СВЧ-реактора и последовательно перемешивали в течение 40 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 120 (26 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 711,2, 713,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,84-8,81 (m, 2H), 8,60 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, J=9,3 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 1H), 3,46-3,42 (m, 3H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -140,58.
Пример 121:
Получение промежуточного соединения 121А
Соединение 121А-1:
Соединение 121А-1 (380 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 32А (500 мг, 1,52 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 298,9, 300,9 [М+Н]+.
Соединение 121А:
Соединение 121А (150 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 121А-1 (200 мг, 0,67 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 376,9, 378,9 [М+Н]+.
Получение соединения 121
Соединение 121 (22 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 121А (70 мг, 0,19 ммоль) и соединение 16А (54 мг, 0,22 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 585,1, 587,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,02 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16-8,12 (m, 3Н), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,03-6,92 (m, 2Н), 6,51 (s, 1Н), 5,85 (s, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,27-3,21 (m, 2Н), 2,98 (s, 3Н), 2,96-2,94 (m, 2Н).
Пример 122:
Получение соединения 122
Соединение 122 (15 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 119А (60 мг, 0,14 ммоль) и соединение 16А (35 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 627,2, 629,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,25 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1Н), 7,41-7,38 (m, 1Н), 7,09-7,02 (m, 2Н), 6,54 (s, 1H), 5,88 (dd, J=4,2 Гц, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,29-3,24 (m, 2Н), 3,14 (s, 3Н), 2,99-2,95 (m, 2Н), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 209:
Получение соединения 209
Соединение 123А:
Соединение 81А (200 мг, 0,47 ммоль) и 2-йодпропан (237 мг, 1,39 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли карбонат цезия (455 мг, 1,4 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и непосредственно очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 10% до 60% в течение 30 минут; длина волны детектирования 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 123А (70 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 470,9, 472,9 [М+Н]+.
Соединение 123:
Соединение 123 (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 123А (70 мг, 0,15 ммоль) и соединение 16А (36 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 679,2, 681,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82-8,74 (s, 3Н), 8,64 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8,22 (s, 2Н), 7,83-7,63 (m, 2Н), 6,86 (s, 1H), 6,31 (s, 1Н), 4,54-4,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,23 (s, 3Н), 3,06-2,97 (m, 2H), 1,35 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,26 (d, J=4,8 Гц, 3Н).
Пример 124:
Получение соединения 124
Соединение 124 (2 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 119А (60 мг, 0,14 ммоль) и соединение 6А (41 мг, 0,14 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 669,3, 671,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44-8,38 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,378 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2Н), 6,58 (s, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,75 (s, 6Н), 3,24-3,19 (m, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 2,96-2,93 (m, 2Н), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 125:
Получение соединения 125
Соединение 125 (3 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 73А (32 мг, 0,1 ммоль) и соединение 81А (42 мг, 0,1 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 719,1, 721,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,86-8,82 (m, 2Н), 8,72-8,59 (s, 1Н), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1Н), 7,57-7,46 (s, 1Н), 7,38 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,42-3,40 (m, 2Н), 3,03-3,01 (m, 5Н).
19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -69,58.
Пример 126:
Получение промежуточного соединения 126А
Соединение 126А-1:
Безводный карбонат натрия (3,59 г, 33,87 ммоль) добавляли к раствору диметиламина в тетрагидрофуране (2 М, 13,5 мл). Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли о-нитробензолсульфонилхлорид (5 г, 22,56 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 126А-1 (4,6 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 231,1 [М+Н]+.
Соединение 126А-2:
Соединение 126А-2 (3,5 г) получали путем замены исходного материала на соединение 126А-1 (4,6 г, 19,98 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 201,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 126А:
Соединение 126А (100 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 126А-2 (500 мг, 2,5 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 391,0, 393,0 [М+Н]+.
Получение соединения 126
Соединение 126 (43 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 126А (70 мг, 0,18 ммоль) и соединение 6А (56 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 641,3, 643,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,44-8,22 (m, 3Н), 7,84 (s, 1Н), 7,54-7,32 (m, 1H), 7,25-7,07 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 3,97-3,63 (m, 7H), 3,39-3,15 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,30 (s, 6H).
Пример 212:
Получение промежуточного соединения 212А
Соединение 127А-1:
Триэтиламин (11,42 г, 112,81 ммоль) добавляли к гидрохлориду метиламина (4,57 г, 67,69 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Затем к реакционной жидкости отдельными порциями добавляли о-нитробензолсульфонилхлорид (5 г, 22,56 ммоль) и последовательно перемешивали указанную реакционную жидкость при комнатной температуре в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), после чего органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 127А-1 (4,5 г).
МС (ИЭР, масса/заряд): 217,1 [М+Н]+.
Соединение 127А-2:
Соединение 127А-2 (2,2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 127А-1 (2,7 г, 12,49 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 187,1 [М+Н]+.
Соединение 127А:
5-Бром-2,4-дихлорпиримидин (1224 мг, 5,37 ммоль) и соединение 127А-2 (500 мг, 2,69 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл); затем к реакционной жидкости добавляли безводный карбонат калия (1113 мг, 8,05 ммоль). Реакционную жидкость нагревали до 45°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением соединения 127А (450 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 377,0, 379,0 [М+Н]+.
Получение соединения 127
Соединение 127 (8 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 127А (100 мг, 0,27 ммоль) и соединение 6А (114 мг, 0,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 627,3, 629,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,64 (d, J=4,2 Гц, 3Н), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 128:
Получение промежуточного соединения 128А
Соединение 128А-1:
Соединение 128А-1 (8,5 г) получали путем замены исходного материала на 2-нитро-4-фторанилин (5 г, 32,05 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 347,0, 349,0 [М+Н]+.
Соединение 128-2:
Соединение 128А-2 (6,2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 128А-1 (8,5 г, 24,4 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 317,0, 319,0 [М+Н]+.
Соединение 128А:
Соединение 128А (360 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 128А-2 (400 мг, 1,27 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 395,0, 397,0 [М+Н]+.
Получение соединения 128
Соединение 128 (40 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 128А (70 мг, 0,18 ммоль) и соединение 6А (51 мг, 0,18 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 645,1, 647,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,03 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,13 (dd, J=9,9, 3,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (s, 1Н), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,20-3,17 (m, 2Н), 2,97 (s, 3Н), 2,94-2,91 (m, 2Н), 1,27 (d,J=6,3 Гц, 6Н).
19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6) δ -117,35.
Пример 129:
Соединение 129 (9 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 109С (100 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 48А-5 из соединения 48А-4 в примере 48.
МС (ИЭР, масса/заряд): 643,2, 645,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (s, 1Н), 10,14 (d, J=4,8 Гц, 1H), 9,01-8,87 (m, 3Н), 8,29 (s, 1H), 7,73-7,49 (m, 3Н), 6,80 (s, 1Н), 6,60 (s, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,23-3,20 (m, 2Н), 2,95-2,93 (m, 5Н), 1,29 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 215:
Получение соединения 215
Соединение 130 (42 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 87А (100 мг, 0,31 ммоль) и соединение 81А (81 мг, 0,19 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 721,2, 723,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,25 (s, 1Н), 8,86-8,82 (m, 2H), 8,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,36-8,19 (m, 2H), 7,85-7,50 (m, 3Н), 6,74 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,39-4,03 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,53-3,34 (m, 5H), 3,09-2,80 (m, 4H), 2,15-1,78 (m, 4H).
Пример 131:
Получение промежуточного соединения 131А
Соединение 131А-1:
Соединение 21А-2 (5,8 г, 25,89 ммоль) растворяли в пиридине (60 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли метансульфонилхлорид (14,82 г, 129,43 ммоль), после чего реакционную систему нагревали до 50°С и последовательно перемешивали в течение 5 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 131А-1 (5,1 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13-9,09 (m, 2Н), 8,28 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,22 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,71-3,67 (m, 6Н).
Соединение 131А-2:
Соединение 131A-1 (8 г, 21 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (80 мл). Затем к описанной выше реакционной жидкости добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (33,6 г, 420 ммоль) при 0°С Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, к реакционной жидкости добавляли воду (200 мл) для разбавления и доводили до рН=6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из хлороформа/изопропанола 3:1 (80 мл × 3). Органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 5/1) с получением соединения 131А-2 (6 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (br s, 1H), 9,09-9,01 (m, 2Н), 8,15 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 3,31 (s, 3Н).
Соединение 131А-3:
Соединение 131А-3 (3 г) получали путем замены исходного материала на соединение 131А-2 (3 г, 9,9 ммоль) согласно способу получения соединения 21А-5 из соединения 21А-4 в примере 21.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92-8,90 (m, 2Н), 8,06-8,02 (m, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 3,30 (s, 3Н).
Соединение 131А-4:
Соединение 131А-4 (4 г) получали путем замены исходного материала на соединение 131А-3 (2,8 г, 8,8 ммоль) согласно способу получения соединения 21А-6 из соединения 21А-5 в примере 21.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,79-8,77 (m, 2Н), 8,10 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,87 (br s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Соединение 131A-5:
Соединение 131A-5 (0,68 г) получали путем замены исходного материала на соединение 131А-4 (1 г, 2,8 ммоль) согласно способу получения соединения 21А-7 из соединения 21А-6 в примере 21.
МС (ИЭР, масса/заряд): 253,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 131А:
Соединение 131А (1 г) получали путем замены исходного материала на соединение 131А-5 (650 мг, 2,6 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (s, 1H), 9,05-8,97 (m, 2Н), 8,66 (s, 1H), 8,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,25 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,41 (s, 3Н), 3,19 (s, 3Н).
Получение соединения 131
Соединение 131 (42 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 131А (80 мг, 0,18 ммоль) и соединение 6А (54 мг, 0,19 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 693,2, 695,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,78-8,70 (m, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 1H), 7,38 (s, 1Н), 6,60 (s, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 3,23-3,21 (m, 5Н), 2,94-2,91 (m, 2Н), 1,31-1,29 (m, 6Н).
Пример 132:
Получение промежуточного соединения 132А
Соединение 132А-1:
Тиомочевину (7,09 г, 93,15 ммоль) растворяли в этаноле (75 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид (15 г, 93,15 ммоль), после чего указанную реакционную жидкость нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток добавляли к ацетонитрилу (120 мл), содержащему раствор N-хлорсукцинимида (49,75 г, 372,6 ммоль) и хлористого водорода в этаноле (2 М, 40 мл, 700,7 ммоль). Реакционную жидкость последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением соединения 132А-1 (20 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,61 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 5,14 (s, 2H).
Соединение 132А-2:
Соединение 132А-1 (20 г, 88,86 ммоль) растворяли в ацетоне (150 мл); затем к реакционной жидкости добавляли при 0°С водный раствор аммиака (100 мл). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Реакционную жидкость доводили до рН=2 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировали полученную смесь с применением смешанного растворителя, содержащего этилацетат (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 132А-2 (14,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54-7,47 (m, 2Н), 7,41-7,36 (m, 2Н), 7,04 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н).
Соединение 132А-3:
В атмосфере азота соединение 132-2 (7,5 г, 36,47 ммоль), безводный карбонат калия (10,08 г, 72,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (3,34 г, 3,65 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (3,1 г, 7,29 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную систему нагревали до 80°С и последовательно перемешивали в течение 16 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали смешанным растворителем, содержащим этилацетат (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 132А-3 (4,5 г).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,26 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,41 (s, 2H).
Соединение 132A-4:
Соединение 132A-3 (500 мг, 2,96 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (5 мл). К реакционной жидкости добавляли при 0°С бром (496 мг, 3,1 ммоль). Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ТСХ, реакционную жидкость непосредственно очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 40% до 60% в течение 30 минут; длина волны детектирования 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 132А-4 (450 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 245,9, 247,9 [М-Н]+.
Соединение 132А-5:
Соединение 132-4 (350 мг, 1,41 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (7 мл) при 0°С; затем к реакционной жидкости добавляли нитрат калия (157 мг, 1,55 ммоль) и последовательно перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость выливали в ледяную воду (50 г). Смесь экстрагировали смешанным растворителем, содержащим этилацетат (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 15/1) с получением соединения 132А-5 (270 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 290,8, 292,8 [М-Н]+.
Соединение 132А-6:
Соединение 132А-5 (140 мг, 0,48 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл). Затем к реакционной жидкости добавляли влажный палладий на углероде (10%, 56 мг). После того, как реакционную систему 3 раза продували с применением водорода, реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрационный осадок промывали этилацетатом (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 132А-6 (570 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (s, 1H), 6,78 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,85 (s, 2Н), 4,44 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 132А:
Соединение 132А (65 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 132А-6 (60 мг, 0,33 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР) масса/заряд: 375,0, 377,0 [М+Н]+.
Получение соединения 132
Соединение 132 (10 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 132А (57 мг, 0,15 ммоль) и соединение 6А (43 мг, 0,15 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 625,1, 627,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (s, 2Н), 7,55-7,52 (m, 1Н), 7,36 (s, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 6H).
Пример 133:
Получение соединения 133
Соединение 114 (100 мг, 0,16 ммоль) и изобутиральдегид (57 мг, 0,79 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением к реакционной жидкости уксусной кислоты (19 мг, 0,31 ммоль) и цианоборогидрида натрия (20 мг, 0,31 ммоль). Реакционную систему последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость непосредственно очищали с применением колонки с обращенной фазой С18. Условия очистки были следующими: хроматографическая колонка: 40 г колонка с обращенной фазой С18; подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил; скорость потока: 35 мл/мин; градиент: повышение содержания ацетонитрила от 0% до 50% в течение 35 минут; длина волны детектирования 254 нм. Продукт собирали и лиофилизировали при пониженном давлении с получением соединения 133 (26 мг).
МС (ИЭР) масса/заряд: 693,2, 695,2 [М-Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1Н), 8,86-8,77 (m, 2H), 8,61 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,08 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,98-2,95 (m, 5H), 1,92-1,88 (m, 1H), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 134:
Получение соединения 134
Соединение 134А:
Соединение 134А (120 мг) получали путем замены исходного материала на йодэтан (218 мг, 1,4 ммоль) согласно способу получения соединения 123А из соединения 81А в примере 123.
МС (ИЭР, масса/заряд): 456,9, 458,9 [М+Н]+.
Соединение 134:
Соединение 134 (43 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 134А (60 мг, 0,13 ммоль) и соединение 6А (38 мг, 0,13 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 707,3, 709,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79-8,73 (m, 4Н), 8,33 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,96-2,92 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 135:
Получение соединения 135
Соединение 135 (21 мг) получали путем замены исходного материала на циклобутанон (38 мг, 0,55 ммоль) согласно способу получения соединения 133 из соединения 114 в примере 133.
МС (ИЭР, масса/заряд): 691,2, 693,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,15 (s, 1H), 8,88-8,78 (m, 2H), 8,55 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H).
Пример 136:
Получение промежуточного соединения 136А
Соединение 136А-1:
Соединение 2-метил-4-аминопиридин (3 г, 27,74 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (6 мл) при 0°С; затем в реакционную жидкость добавляли по каплям азотную кислоту (2,6 г, 41,26 ммоль). Реакционную систему нагревали до 65°С и последовательно перемешивали в течение 2 часов. После исчезновения исходного материала, как было установлено с помощью ЖХ-МС, реакционную жидкость охлаждали до 0°С и доводили до рН=9 с применением водного раствора гидроксида натрия (1 М). Смесь экстрагировали смешанным растворителем, содержащим этилацетат (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сначала промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и в заключении концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 1/1) с получением соединения 136А-1 (1,8 г).
МС (ИЭР) масса/заряд: 154,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 136А:
Соединение 136А (1,2 г) получали путем замены исходного материала на соединение 136А-1 (600 мг, 3,92 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР) масса/заряд: 343,9, 345,9 [М+Н]+.
Получение соединения 136
Соединение 136В:
Соединение 136В (40 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 136А (200 мг, 0,58 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 566,1, 568,1 [М+Н]+.
Соединение 136С:
Соединение 136С (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 136 В (40 мг, 0,07 ммоль) согласно способу получения соединения 1С из соединения 1С-9 в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 536,4, 538,4 [М+Н]+.
Соединение 136:
Соединение 136 (6 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 136С (20 мг, 0,04 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 614,1, 616,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (s, 1Н), 8,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13-8,00 (m, 1H), 7,61-7,41 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,15-2,96 (m, 5H), 2,80 (s, 3H).
Пример 137:
Получение промежуточного соединения 137А
Соединение 137А-1:
Соединение 137А-1 (1 г) получали путем замены исходного материала на соединение 1 В-1 (1,5 г, 5,53 ммоль) и (((трет-бутоксикарбонил)амино)метил) трифторборат калия (1,44 г, 6,09 ммоль) согласно способу получения соединения 120А-3 из соединения 120А-2 в примере 120.
МС (ИЭР, масса/заряд): 275,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 137А:
Соединение 137А (800 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 137А-1 (520 мг, 1,9 ммоль) согласно способу получения соединения 1В из соединения 1В-2 в примере 1.
МС (ИЭР) масса/заряд: 465,1, 467,1 [М+Н]+.
Получение соединения 137
Соединение 137B:
Соединение 137B (20 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 137А (250 мг, 0,54 ммоль) и соединение 6А (154 мг, 0,54 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 615,2, 617,2 [М+Н]+.
Соединение 137:
Соединение 137 (2 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 137B (20 мг, 0,03 ммоль) согласно способу получения соединения 32 из соединения 32С в примере 32.
МС (ИЭР, масса/заряд): 693,1, 695,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,89-8,78 (m, 2Н), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 2Н), 8,11 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,57-7,42 (m, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,58 (t, J=6,6 Гц, 1H), 4,96 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,88 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,33-3,17 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,91-2,83 (m, 2H), 1,29 (s, 6H).
Пример 138:
Получение соединения 138
Соединение 138 (14 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 131А (70 мг, 0,16 ммоль) и соединение 87А (52 мг, 0,16 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 735,1, 737,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,93 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,87 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,80-8,72 (m, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,38 (s, 1Н), 6,64 (s, 1H), 3,97-3,93 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,53-3,45 (m, 2Н), 3,39 (s, 3Н), 3,30-3,27 (m, 2Н), 3,22 (s, 3Н), 2,95-2,92 (m, 2Н), 1,88-1,82 (m, 4Н).
Пример 139:
Получение соединения 139
Соединение 139 (4 мг) получали путем замены исходного материала на соединение 81А (99 мг, 0,23 ммоль) и соединение 19А (63 мг, 0,23 ммоль) согласно способу получения соединения 1 из соединения 1 В и соединения 1С в примере 1.
МС (ИЭР, масса/заряд): 665,2, 667,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,82-8,78 (m, 2H), 8,58 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,32-8,26 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 4H), 3,00-2,93 (m, 5H), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Оценка биологического анализа:
(I) Ферментативный эксперимент in vitro для EGFR WT и EGFR L858R/T790M/C797S В данном анализе было исследовано ингибирующее действие предложенного соединения на киназную активность EGFR WT (EGFR дикого типа) и EGFR L858R/T790M/C797S путем применения метода резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), при этом была получена полумаксимальная ингибирующая концентрация ICδ0 соединения, действующая на киназную активность EGFR.
1. Материалы
Рекомбиназа EGFR и рекомбиназа EGFR L858R/T790M/C797S, приобретенные в компании Signalchem.
Набор HTRF KinEASE-TK, приобретенный в компании Cisbio.
DTT (дитиотреитол), MnCl2 и MgCl2, приобретенные в компании Sigma.
АТФ, приобретенный в компании Promega.
Бригатиниб, приобретенный в компании Selleck.
2. Метод
1) Приготавливали 1× рабочий раствор: 5 мМ MgCl2; 1 мМ DTT; 1 мМ MnCl2 и 1× киназный буфер (в наборе).
2) 10 мкл градиентно разведенного соединения переносили в 384-луночный планшет с применением Echo 550 (Labcyte).
3) 5 мкл 2× раствора рекомбиназы EGFR WT или EGFR L858R/T790M/C797S добавляли в 384-луночный планшет и инкубировали указанный планшет при комнатной температуре в течение 10 минут.
4) 5 мкл 2× субстратного раствора ТК (тимидинкиназа)-субстрат-биотин (содержащего АТФ) добавляли в 384-луночный планшет и инкубировали указанный планшет при комнатной температуре в течение 40 минут.
5) В планшет добавляли 5 мкл аналитического раствора, содержащего Sa-XL 665 HTRF и 5 мкл TK-антитело-Cryptatewas, и инкубировали указанный планшет при комнатной температуре в течение 1 часа.
6) Значения флуоресцентного сигнала при 615 нм и 665 нм измеряли для каждой лунки, используя микропланшет-ридер Envision (PerkinElmer).
7) Для каждой лунки рассчитывали отношение значений флуоресцентного сигнала при 665 нм и 615 нм.
8) Для получения IC50 соединений анализ данных проводили с применением программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты ингибирования киназной активности EGFR дикого типа и тройной мутации EGFR L858R/T790M/C797S приведены в таблице 1.
Результаты определения IC50 соединений, описанных в настоящем документе, для ингибирования ферментативной активности каждого EGFR приведены в таблице 1. Для перечисленных выше соединений соединение с IC50 ниже 1 нМ обозначали как А; соединение с IC50 от 1 до 10 нМ обозначали как В; соединение с IC50 от 10 до 50 нМ обозначали как С; соединение с IC50 от 50 до 100 нМ обозначали как D; соединение с IC50 от 100 до 1000 нМ обозначали как Е; соединение с IC50 более 1000 нМ обозначали как F.
Как следует из таблицы 1, соединения, описанные в настоящем документе, обладают хорошим ингибирующим действием на киназную активность тройной мутации EGFR L858R/T790M/C797S и слабым ингибирующим действием на киназную активность EGFR дикого типа (EGFR (WT)), что указывает на то, что соединения, описанные в настоящем документе, обладают хорошей киназной активностью и селективностью.
(II) Анализ ингибирования пролиферации клеток Анализ ингибирования пролиферации клеток А431
В данном анализе ингибирующее действие предложенных соединений на пролиферацию клеток А431 исследовали путем применения метода CellTiter-Glo и получали концентрацию IC50 соединения для ингибирования полумаксимального роста клеток.
1. Материалы
Клетки А431, приобретенные в компании АТСС.
Среда DMEM (минимальная эссенциальная среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко), фетальная бычья сыворотка (ФБС) и пенициллин-стрептомицин, приобретенные в компании GIBCO.
Бригатиниб, приобретенный в компании Selleck.
Реагент CellTiter-Glo, приобретенный в компании Promega.
2. Метод
1) Клетки А431 высевали на 384-луночный планшет при плотности 800 клеток/лунка при 30 мкл/лунка и культивировали указанный планшет в клеточном инкубаторе в течение 24 часов (37°С, 5% CO2).
2) День 0: 30 мкл градиентно разбавленных соединений, подлежащих исследованию, с конечной концентрацией ДМСО 0,1%, добавляли в планшет с применением Echo и инкубировали указанный планшет в клеточном инкубаторе в течение 72 часов (37°С, 5% СО2). В холостой контрольной группе в каждую лунку добавляли 30 мкл ДМСО.
3) День 3: в каждую лунку добавляли по 30 мкл реагента Cell Titer-Glo и выдерживали планшет в темноте при комнатной температуре в течение 30 минут.
4) Хемилюминесцентный сигнал детектировали с помощью планшета-ридера Envision (PerkinElmer).
5) Для получения IC50 соединений анализ данных проводили с применением программного обеспечения GraphPad Prism.
Анализ ингибирования пролиферации клеток Ba/F3_L858R/T790M/C797S
В данном анализе ингибирующее действие предложенных соединений на пролиферацию клеток Ba/F3_L858R/T790M/C797S исследовали путем применения метода CellTiter-Glo и
получали концентрацию IC50 соединения для ингибирования полумаксимального роста клеток.
1. Материалы
Клетки Ba/F3_L858R/T790M/C797S были сконструированы в компании Pharmaron Beijing Co., Ltd.
Среда 1640, фетальная бычья сыворотка (ФБС), пенициллин-стрептомицеты и GlutaMAX-I
Добавка, приобретенная в компании GIBCO.
Бригатиниб, приобретенный в компании Selleck.
Реагент CellTiter-Glo, приобретенный в компании Promega.
2. Метод
1) Клетки Ba/F3_L858R/T790M/C797S высевали на 384-луночный планшет при плотности 700 клеток/лунка при 30 мкл/лунка.
2) День 0: 30 мкл градиентно разбавленных соединений, подлежащих исследованию, с конечной концентрацией ДМСО 0,1%, добавляли в планшет с применением Echo и инкубировали указанный планшет в клеточном инкубаторе в течение 72 часов (37°С, 5% СО2). В холостой контрольной группе в каждую лунку добавляли 30 мкл ДМСО.
3) День 3: в каждую лунку добавляли по 30 мкл реагента Cell Titer-Glo и выдерживали планшет в темноте при комнатной температуре в течение 30 минут.
4) Хемилюминесцентный сигнал детектировали с помощью планшета-ридера Envision (PerkinElmer).
5) Для получения IC50 соединений анализ данных проводили с применением программного обеспечения GraphPad Prism.
Анализ ингибирования пролиферации клеток Ba/F3_Del19/T790M/C797S
В данном анализе ингибирующее действие предложенных соединений на пролиферацию клеток Ba/F3_Del19/T790M/C797S исследовали путем применения метода CellTiter-Glo и получали концентрацию IC50 соединения для ингибирования полумаксимального роста клеток.
1. Материалы
Клетки Ba/F3_Del19/T790M/C797S, приобретенные в компании Kyinno Biotechnology Co., Ltd.
Среда 1640, фетальная бычья сыворотка (ФБС), пенициллин-стрептомицеты и добавка GlutaMAX-I, приобретенные в компании GIBCO.
Бригатиниб, приобретенный в компании Selleck.
Реагент CellTiter-Glo, приобретенный в компании Promega.
2. Метод
1) Клетки Ba/F3_Del19/T790M/C797S высевали на 384-луночный планшет при плотности 700 клеток/лунка при 30 мкл/лунка.
2) День 0: 30 мкл градиентно разбавленных соединений, подлежащих исследованию, с конечной концентрацией ДМСО 0,1%, добавляли в планшет с применением Echo и инкубировали указанный планшет в клеточном инкубаторе в течение 72 часов (37°С, 5% СО2). В холостой контрольной группе в каждую лунку добавляли 30 мкл ДМСО.
3) День 3: в каждую лунку добавляли по 30 мкл реагента CellTiter-Glo и выдерживали планшет в темноте при комнатной температуре в течение 30 минут.
4) Хемилюминесцентный сигнал детектировали с помощью планшета-ридера Envision (PerkinElmer).
Для получения IC50 соединений анализ данных проводили с применением программного обеспечения GraphPad Prism 6.
Результаты определения ICδ0 соединений, описанных в настоящем документе, для ингибирования клеточной жизнеспособности каждого EGFR, приведены в таблице 2. Для перечисленных выше соединений соединение с IC50 ниже 10 нМ обозначали как А; соединение с IC50 от 10 до 50 нМ обозначали как В; соединение с IC50 от 50 до 100 нМ обозначали как С; соединение с IC50 от 100 до 1000 нМ обозначали как D; соединение с IC50 более 1000 нМ обозначали как Е.
Результаты ингибирования клеточной жизнеспособности показаны в таблице 2.
Как следует из экспериментальных результатов в таблице 2, по сравнению с бригатинибом в качестве контрольного примера соединения, описанные в настоящем документе, обладают лучшим ингибирующим действием на клеточную пролиферацию линии клеток с тройной мутацией Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR и линии клеток с тройной мутацией Ba/F3L 858R/T790M/C797S EGFR и более слабым ингибирующим действием на линию клеток А431 EGFR дикого типа (EGFR WT), что указывает на то, что соединения, описанные в настоящем документе, проявляют лучшую клеточную жизнеспособность и селективность.
(III) Эксперимент по исследованию эффективности in vivo
1. Цель
Оценивали противоопухолевую активность и токсические и побочные эффекты соединения 53 и соединения 27, вводимых перорально в течение 21 дня подряд, на РС9 (Del19/T790M/C797S).
2. Материалы
Самки мышей BALB/c-nu статуса SPF (свободные от специфических патогенов), приобретенные в компании Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
Клетки PC9 (Del19/T790M/C797S), само-сконструированные в компании Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.
3. Процедуры
3.1 Культивирование клеток
Клетки РС9 (Del19/T790M/C797S) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% ФБС, при 37°С в инкубаторе с 5%-ным содержанием углекислого газа; затем указанные клетки в фазе экспоненциального роста собирали для инокуляции.
3.2 Инокуляция клеток
В стерильных условиях брали клеточную суспензию культивированных in vitro РС9 (Del19/T790M/C797S), центрифугировали для доведения концентрации клеток до 3×107 клеток/мл и инокулировали мышей в подмышечную впадину с правой стороны (0,1 мл/мышь), при этом день инокуляции определяли как день 0.
3.3 Группировка опухолей, введение и измерение опухоли
a. Когда средний объем опухоли составлял примерно 150 мм3, 35 мышей с умеренным объемом опухоли отбирали для включения в исследование и случайным образом распределяли по 5 группам в зависимости от объема опухоли: G1: контрольная группа, получавшая носитель, G2: соединение 53 (15 мг/кг), G3: соединение 53 (60 мг/кг), G4: соединение 27 (15 мг/кг) и G5: соединение 27 (35 мг/кг), 7 мышей/группа.
b. Животных группировали и затем начали введение, при этом объем для перорального введения (п/в) составлял 10 мл/кг; взвешивание осуществляли один раз в сутки при последовательном введении в течение 21 дня; диаметры опухоли измеряли 2 раза в неделю.
c. Объем опухоли (о/о): объемы опухоли измеряли 2 раза в неделю для отслеживания изменений объема опухолевой массы и скорости роста. Объем опухоли V=1/2×а×b2, где а и b представляют собой диаметр по длинной оси опухоли и диаметр по короткой оси опухоли, соответственно. Эффект ингибирования роста предложенных соединений на ткани опухоли оценивали путем применения коэффициента ингибирования роста опухоли TGI (%). TGI (%)=[1-(средний объем опухоли в группе с определенным режимом введения - средний объем опухоли в день группировки в данной группе с определенным режимом введения)/(средний объем опухоли в группе отрицательного контроля - средний объем опухоли в день группировки в группе отрицательного контроля)]×100%. Результаты для группы введения и группы отрицательного контроля были получены в один и тот же день.
d. В ходе эксперимента внимательно наблюдали за жизненным статусом мышей, включая внешние признаки, общую поведенческую активность, психическое состояние, потребление пищи, функцию дыхания, проявления, связанные с выделениями фекалий и мочи, состояние в месте инъекции и другие токсические проявления.
e. После достижения конечной точки мышей умерщвляли, при этом останки животных замораживали и хранили в морозильной камере и передавали в сертифицированную организацию по обработке медицинских отходов для утилизации.
4 Результаты
Результаты показаны в таблице 3 и на фиг. 1 и 2.
5. Вывод
Из приведенных выше результатов следует, что как соединение 53, так и соединение 27 могут значительно ингибировать рост опухоли и проявлять сильную зависимость доза-эффект, при этом указанные соединения хорошо переносятся мышами.
Claims (140)
1. Соединение, представленное формулой (I''')
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват,
где R1 представляет собой C1-6 алкокси;
M выбран из N и CRa;
Z выбран из N и CR6;
Z1 выбран из N и CR7;
Ra представляет собой H;
кольцо A выбрано из 7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N и O, или 7-членного карбоциклила, в котором 1 или 2 кольцевых атома могут быть необязательно заменены на -C(=O) и который также может необязательно содержать в качестве заместителя 1-2 группы Rx, при этом Rx выбран из -OH, -CN, -NH2, -N(CH3)2, галогена, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-, C6арил-C1-6 алкила-, 3-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего N или O в качестве гетероатома, 3-6-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, содержащего N или O в качестве гетероатома, 7-11-членного спирогетероциклила, содержащего N в качестве гетероатома; где указанный 3-6-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-6 алкил-, C6арил-C1-6 алкил- и 7-11-членный спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя 1-2 Ry; при этом Ry выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-8 циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 галогена, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-;
кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N и S, который необязательно содержит в качестве заместителя R2;
каждый R2 независимо выбран из C1-6 алкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего N или O в качестве гетероатома, бензила и -(CH2)rNRcRd, r необязательно выбран из 0, 1, 2 и 3; при этом 3-6-членный гетероциклоалкил в R2 необязательно содержит в качестве заместителя C1-3 алкил или C1-3 алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из H, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-8 циклоалкила;
или R3 циклизуется с R4 с образованием 5-членного гетероарила, содержащего N или S в качестве гетероатома;
R5 выбран из -C(=O)NRbRc, -P(=O)RbRc, -P(=S)RbRc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -NRbC(O)Rc или ;
каждый из Rb, R c и Rd независимо выбран из H, C1-3 алкила, C3-6 циклоалкила;
или Rb и Rc циклизуются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-членного гетероциклоалкила;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой H;
или R6 циклизуется с R7 с образованием 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N в качестве гетероатома.
2. Соединение, представленное формулой (I'''), по п. 1, где указанное соединение представлено формулой (I)
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват,
в котором R1 представляет собой C1-6 алкокси;
M выбран из N и CRa;
Ra представляет собой H;
кольцо A выбрано из 7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N и O, или 7-членного карбоциклила, в котором 1 или 2 кольцевых атома могут быть необязательно заменены на -C(=O), и который также может необязательно содержать в качестве заместителя 1-2 группы Rx, при этом Rx выбран из -OH, -CN, -NH2, -N(СH3)2, галогена, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-, C6арил-C1-6 алкила-, 3-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего N или O в качестве гетероатома, 3-6-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, содержащего N или O в качестве гетероатома, 7-11-членного спирогетероциклила, содержащего N в качестве гетероатома; где указанный 3-6-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-6 алкил-, C6арил-C1-6 алкил- и 7-11-членный спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя 1-2 Ry; при этом Ry выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-8 циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 галогена, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-;
кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N и S, необязательно содержащий в качестве заместителя R2; при этом указанный 5-6-членный гетероарил может представлять собой пирролил, тиенил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
каждый R2 независимо выбран из C1-6 алкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего N или O в качестве гетероатома, бензила и -(CH2)rNRcRd, r необязательно выбран из 0, 1, 2 и 3; при этом 3-6-членный гетероциклоалкил в R2 необязательно содержит в качестве заместителя C1-3 алкил или C1-3 алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из H, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-8 циклоалкила;
или R3 циклизуется с R4 с образованием 5-членного гетероарила, содержащего N или S в качестве гетероатома;
R5 выбран из -C(=O)NRbRc, -P(=O)RbRc, -S(=O)2NRbRc, RbS(=O)2NRc-, -P(=S)RbRc, -NRbC(O)Rc или ;
каждый из Rb, Rc и Rd независимо выбран из H, C1-3 алкила, C3-6 циклоалкила;
или Rb и Rc циклизуются с атомами, к которым они оба присоединены, с образованием 5-членного гетероциклоалкила;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой H;
или R6 циклизуется с R7 с образованием 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N в качестве гетероатома.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где
R3 циклизуется с R4 с образованием 5-членного гетероарила; при этом 5-членный гетероарил представляет собой пирролил или тиенил;
R6 циклизуется с R7 с образованием 5-6-членного гетероарила; при этом 5-6-членный гетероарил представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридазинил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором
R1 выбран из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси; и
при этом более предпочтительно R1 выбран из метокси;
или
каждый из R3 и R4 независимо выбран из H, F, Cl, Br, метила, этила, изопропила и циклопропила;
при этом предпочтительно R3 выбран из H и каждый R4 независимо выбран из H, F, Cl, Br, метила и циклопропила;
при этом более предпочтительно R3 выбран из H и R4 независимо выбран из F, Cl, Br, метила, этила;
при этом более предпочтительно R3 выбран из H и R4 выбран из Cl, Br и метила;
при этом еще более предпочтительно R3 выбран из H и R4 выбран из Br;
или при этом R3 циклизуется с R4 с образованием тиофенового кольца и пиррольного кольца;
или
R5 выбран из
при этом R5 предпочтительно выбран из
при этом R5 предпочтительно выбран из
при этом R5 предпочтительно выбран из
или
при этом R5 предпочтительно выбран из ;
или R6 независимо циклизуется с R7 с образованием имидазольного кольца, пиразольного кольца, пиррольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиридазинового кольца и пиразинового кольца;
предпочтительно R6 независимо циклизуется с R7 с образованием пиридинового кольца и пиразинового кольца; и
более предпочтительно R6 циклизуется с R7 с образованием пиразинового кольца.
5. Соединение по п. 3, в котором структурное звено
или выбрано из
где R1 определен в п. 3;
M определен в п. 3;
R2 определен в п. 3;
Rx выбран из -OH, -CN, -NH2, -N(СH3)2, галогена, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-, C6арил-C1-6 алкила-, 3-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего N или O в качестве гетероатома, 3-6-членного гетероциклоалкил-C1-6 алкила-, содержащего N или O в качестве гетероатома, 7-11-членного спирогетероциклила, содержащего N в качестве гетероатома; где указанный 3-6-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-6 алкил-, C6арил-C1-6 алкил- и 7-11-членный спирогетероциклил необязательно содержат в качестве заместителя 1-2 Ry; при этом Ry выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-8 циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 галогена, C3-8 циклоалкил-C1-6 алкила-;
Ry предпочтительно выбран из F, метила, этила, изопропила, метокси, , и FCH2CH2-;
при этом, когда Rx присоединен непосредственно к атому N, Rx не представляет собой -OH, -NH2 и галоген;
или
Rx выбран из -OH, -CN, -NH2, F, метила, этила, изопропила, трифторэтила, метилкарбонила,
и ;
при этом кольцо C представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, кольцо D представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, содержащий кислород; m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; Ry определен выше;
Rx предпочтительно выбран из -OH, -CN, -NH2, метила, этила, изопропила, метилкарбонила, , и ; при этом кольцо C представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил; m и n независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3; Ry определен выше;
Rx предпочтительно выбран из -OH, -CN, -NH2, F, метила, этила, изопропила, трифторэтила, метилкарбонила,
Rx предпочтительно выбран из метила, этила, изопропила,
Rx предпочтительно выбран из метила, этила, изопропила,
Rx предпочтительно выбран из метила, этила и изопропила;
Rx предпочтительно выбран из метила и изопропила.
6. Соединение по п. 5, в котором структурное звено или выбрано из , при этом R1, M и Rx определены в п. 5; или
структурное звено или выбрано из , при этом M, R1, R2 и Rx определены в п. 5.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, выбранное из
в котором каждый из X и Y независимо выбран из -NRx-, -O- и -CR9R10-;
каждый из X1 и X2 независимо выбран из N и NR2;
R9 и R10 выбраны из H;
R1 определен в любом из пп. 1-6;
R2 определен в любом из пп. 1-6;
R4 определен в любом из пп. 1-6;
R5 определен в любом из пп. 1-6;
R6 и R7 определены в любом из пп. 1-6;
Rx определен в любом из пп. 5, 6;
M, если присутствует, определен в любом из пп. 1-6;
или
указанное соединение выбрано из
где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rx определены выше; M, если присутствует, определен выше;
или
указанное соединение выбрано из
или
где R1, R2, R4, R5 и Rx определены выше; M, если присутствует, определен выше;
или
указанное соединение выбрано из
или
где R4, R5 и Rx определены выше; M, если присутствует, определен выше;
или
указанное соединение выбрано из
где R5 и Rx определены выше.
8. Соединение или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват по любому из пп. 1-7, выбранное из
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования EGFR, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-8 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
10. Способ лечения рака, опосредованного EGFR, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 9, при этом рак включает лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, рак эндометрия, рак легкого, печеночноклеточный рак, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), острый миелогенный лейкоз (AML), холангиокарциному, рак почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.
11. Способ по п. 10, в котором рак представляет собой рак легкого.
12. Соединение, представленное формулой (Vа) или (Vа’), или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:
в котором R1 определен в любом из пп. 1-7;
R11 представляет собой -NH2 или -NO2;
R2 определен в любом из пп. 1-7;
Rx определен в любом из пп. 1-7.
13. Соединение по п. 12, которое представлено формулой (Vа-1) или (Vа-1’), или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:
где R11 и Rx определены выше.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010292186.8 | 2020-04-14 | ||
CN202010852717.4 | 2020-08-22 | ||
CN202110175424.1 | 2021-02-09 | ||
CN202110312259.X | 2021-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2815022C1 true RU2815022C1 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006034833A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors |
WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006034833A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors |
WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Database REGISTRY [online], * |
Retrieved from STN. * |
Retrieved from STN. Database CHEMCATS [online], * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111153901B (zh) | 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
TWI751163B (zh) | Fgfr4抑制劑、其製備方法和應用 | |
EP3889153A1 (en) | Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof | |
US20240034743A9 (en) | Tricyclic compounds as egfr inhibitors | |
CN113631557B (zh) | Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用 | |
EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
AU2019375825B2 (en) | Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof | |
TW201805286A (zh) | Fgfr4抑制劑及其製備方法和應用 | |
TW202214639A (zh) | 吡啶酮并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
CN113825757B (zh) | 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
KR20200090636A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20220073521A1 (en) | Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof | |
CN112292374A (zh) | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
TW202237597A (zh) | 新型egfr降解劑 | |
CA3134405A1 (en) | Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
RU2815022C1 (ru) | Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr | |
TW202346297A (zh) | 具有抗kras突變腫瘤活性的化合物 | |
TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
JP2024509243A (ja) | 複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 | |
TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
TW202218661A (zh) | 作為egfr抑制劑的三環化合物 | |
CA3231988A1 (en) | Azaindazole macrocycle compound and use thereof | |
TW202340198A (zh) | 靶向malt1的蛋白降解化合物、包含其的醫藥組合物及其用途 | |
AU2022369094A1 (en) | Tricyclic gpr65 modulators | |
CN117800975A (zh) | 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物 |