JP2024509243A - 複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 - Google Patents
複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、複素環置換ケトン類誘導体を提供し、その構造は式(I)に示すとおりである。また、本発明は、当該誘導体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、医薬組成物およびその医薬における使用をさらに提供する。【化106】TIFF2024509243000147.tif5887【選択図】
Description
本発明は医薬技術分野に関し、特に複素環置換ケトン類誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、医薬組成物および医薬における使用に関する。
プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)は、ホスホチロシンの脱リン酸化を触媒し、哺乳動物のシグナル伝達における重要な制御要素であり、その生物学的機能の偏差は生体の調節障害を引き起こし、がん、糖尿病、自己免疫疾患等の複数種の疾患の発生をもたらす。その中で、Src相同性2ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ(SHP2)は、PTPファミリーにおいて現在同定されている唯一の発がんタンパク質である。Src相同性-2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む種々の細胞機能に寄与する。SHP2は、PTPN11遺伝子によってコードされる非受体タンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Ras-マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(JAK-STATまたはホスホイノシチド3-キナーゼ-AKT経路)を介するシグナル伝達に関与する。
SHP2は、以下の3つの点により、がん介入のための理想的な標的であると考えられる。まず、SHP2は複数のRASシグナル経路を活性化する共通ノードであり、RASの活性化はがん細胞の成長と生存に非常に重要であり、ほとんどすべてのプロテインチロシンキナーゼ(PTK)はいずれもSHP2を活性化することによってRASシグナル経路を活性化する。従って、適切なSHP2阻害剤は、さまざまなPTK遺伝子の突然変異を「一網打尽」することができ、広域スペクトル抗がん剤になる可能性がある。次に、PTKとSHP2シグナル伝達経路が重複しているため、SHP2阻害剤は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することで、相互に連結されたシグナル経路を二重に阻害し得る。この併用療法は、単独療法よりも有効であり、薬剤耐性を生じにくく、そしてPTK阻害剤の獲得薬剤耐性を逆転させることができる。最後に、SHP2はまた、プログラム細胞死スチェックポイントPD-1/PD-L1のシグナル経路に関与し、そしてPD-1/PD-L1の直接の下流の複合体エレメントであり、SHP2のPD-1への結合を阻害すると、T細胞の活性化が回復し得る。したがって、これらの理由により、免疫療法においてこの標的に対する新しい経路が開かれる。PTPN11遺伝子およびその後のSHP2における突然変異は、種々のヒト疾患において同定されている。前記疾患は、例えば、ヌーナン(Noonan)症候群、ヒョウ(Leopard)症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、ならびに乳がん、肺がんおよび結腸がんを含む。したがって、SHP2は、種々の疾患を治療するための新たな療法の開発にとって強い吸引力を有する標的を表す。本発明の化合物は、SHP2活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
式(I)において、
R0は式(a)で示される構造であり、
ここで、Q1は1つの結合であるか、CRq1Rq2、OまたはNRq3であり、Q2は環原子を表し、CまたはNであり、かつQ1がNを含む場合、Q2はNではなく、
R0は式(a)で示される構造であり、
ここで、Q1は1つの結合であるか、CRq1Rq2、OまたはNRq3であり、Q2は環原子を表し、CまたはNであり、かつQ1がNを含む場合、Q2はNではなく、
Rq1、Rq2は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq1、Rq2は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Rq3は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(Ra)nは含窒素六員複素環の環原子上の水素がn個のRaで置換されることを示し、nは0、1又は2であり、各Raは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)、-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)、-OC(O)C1-8アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)NRa0Rb0であり、あるいは同じ環原子又は隣接する環原子に結合する任意の二つのRaは結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
A環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Rq4、Rq5は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq4、Rq5は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(Rb)mは含窒素複素環の環原子上の水素がm個のRbで置換されることを示し、mは0、1又は2であり、各Rbは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)、-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)、-OC(O)C1-8アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)NRa0Rb0であり、
あるいは同一の環原子又は異なる環原子に結合する任意の二つのRbは結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、
あるいはRq4およびRq5の一方は隣接する炭素上のRbと結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、
ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
B環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
R1は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、NRa0Rb0、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
R2、R3はそれぞれ独立して水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0または-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Zは-N=CRZ1-、-N=N-、-C(O)-NRZ2-または-NRZ3-CHRZ4-であり、あるいはZは式(c)で示される構造であり、
ここで、Za、Zbは環原子を表し、それぞれ独立してCまたはNであり、
ここで、Za、Zbは環原子を表し、それぞれ独立してCまたはNであり、
D環は5~6員のヘテロアリール環であり、前記5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ1は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ2は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ3はRZ4に結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、前記3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Q、W、R4、R5は、以下の(i)または(ii)から選択され、
(i)Qは、CRq6Rq7、OまたはNRq8であり、Wは、CまたはNであり、かつQ、Wは、同時にヘテロ原子であることはなく、R4、R5は、それらが結合した環原子と共にベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環を形成し、前記ベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環は、5員環と縮合しており、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(ii)Qは、CRq6Rq7であり、WはOであり、R5は存在せず、R4は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基またはハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)であり、
ここで、Rq6、Rq7は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq6、Rq7は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Rq8は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
置換基群Sは、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ra0、Rb0はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基またはアセチル基であり、あるいはRa0、Rb0は、それらが結合した窒素原子と共に4~6員の飽和単環式複素環を形成し、前記4~6員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
Ra1、Rb1はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基またはアセチル基であり、あるいはRa1、Rb1は、それらが結合した窒素原子と共に4~6員の飽和単環式複素環を形成し、前記4~6員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、R1は水素またはNH2である。
いくつかの実施例において、R1はNH2である。
いくつかの実施例において、R2、R3は、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施例において、Qは、CH2であり、WはCであり、R4、R5は、それらが結合した環原子と共にベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環を形成し、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基(好ましくはヒドロキシメチル基である)、C1-3アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である)、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基(好ましくはトリフルオロメチルである)、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基である)、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換される。
式(IA)において、Q’はCRq6Rq7、OまたはNRq8であり、
C環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、残りの基は上記で定義されるとおりである。
いくつかの実施例において、Q’はCH2である。
式(IB)において、Q”はCRq6Rq7であり、R4は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基またはハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)であり、残りの基は上記で定義されるとおりである。
いくつかの実施例において、Zは-N=CRZ1-であり、RZ1は水素、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、C3-6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基である)、C1-3アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル基(好ましくは-C(O)CH3)または-C(O)OC1-3アルキル基(好ましくは-C(O)OCH3)であり、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。
いくつかの実施例において、Zは-N=CH-である。
いくつかの実施例において、置換基群Sは、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
いくつかの実施例において、置換基群Sは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択される。
いくつかの実施例において、R4、R5は、それらが結合した環原子と共に、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、1,2,5-トリアゾール環、1,3,4-トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、1,2,3-オキサジアゾリル環、1,2,4-オキサジアゾリル環、1,2,5-オキサジアゾリル環、1,3,4-オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環からなる群から選択される5~6員のヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施例において、RZ3はRZ4に結合して形成された5~6員のヘテロアリール環は、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、1,2,5-トリアゾール環、1,3,4-トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、1,2,3-オキサジアゾリル環、1,2,4-オキサジアゾリル環、1,2,5-オキサジアゾリル環、1,3,4-オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ra1、Rb1は、それらが結合した窒素原子と共に形成される4~6員の飽和単環式複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ra0、Rb0は、それらが結合した窒素原子と共に形成される4~6員の飽和単環式複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラン環から選択される。
いくつかの実施例において、A環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、式(b)中のmは0、1又は2であり、各Rbは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)であり、
いくつかの実施例において、B環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、C環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、C環はベンゼン環であり、前記ベンゼン環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基(好ましくはヒドロキシメチル基である)、C1-3アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である)、ハロゲン化C1-3アルキル基(好ましくはトリフルオロメチルである)、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基である)、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。
いくつかの実施例において、A環、B環、C環が5~6員のヘテロアリール環である場合、A環、B環、C環は、それぞれ独立してチオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、1,2,5-トリアゾール環、1,3,4-トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、1,2,3-オキサジアゾリル環、1,2,4-オキサジアゾリル環、1,2,5-オキサジアゾリル環、1,3,4-オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環から選択される。
いくつかの実施例において、A環が5~6員のヘテロアリール環である場合、A環は、ピリジン環、ピリミジン環、イミダゾール環、チアゾール環およびピラゾール環から選択される。
いくつかの実施例において、A環が5~6員のヘテロアリール環である場合、A環は、以下の構造の環から選択される。
ここで、
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
ここで、
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
ここで、(Ra)nは上記で定義した通りであり、(Rs)pは、ベンゼン環またはヘテロアリール環上の水素が、p個のRsで置換されることを示し、pは、0、1、2、3または4であり、各Rsは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Rsは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、B環が5~6員のヘテロアリール環である場合、B環は、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,4-トリアゾール環、チアゾール環、オキサゾール環またはピリジン環から選択される。
いくつかの実施例において、B環は、チアゾール環であり、前記チアゾール環は、非置換であり、またはNH2で置換されている。
ここで、
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
ここで、(Rb)mは上記で定義した通りであり、(Rp)tは、ヘテロアリール環上の水素がt個のRpで置換されることを示し、tは、0、1、2、3または4であり、各Rpは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および5~6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Q3はCであり、Q4は、CRq4Rq5であり、Rq4Rq5は上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Q3はCであり、Q4はCRq4Rq5であり、Rq4、Rq5は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、ハロゲン(好ましくはフッ素である)である。
いくつかの実施例において、Q3はCであり、Q4はCF2である。
いくつかの実施例において、Q3はCであり、Q4はCD2である。
いくつかの実施例において、Rpは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、C環が5~6員のヘテロアリール環である場合、C環は、ピリジン環およびチアゾール環から選択される。
ここで、
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、式(c)で示される構造は、
から選択され、前記のこれらの構造は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
から選択され、前記のこれらの構造は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、前記各構造式の各基および各基を置換する置換基中の前記の5~6員のヘテロアリール基は、それぞれ独立して、チエニル基、フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基およびテトラジニル基からなる群から選択される。
いくつかの実施例において、前記の5~6員のヘテロアリール基は、
から選択され、前記5~6員のヘテロアリール基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群S、Ra1、Rb1は上記で定義した通りである。
から選択され、前記5~6員のヘテロアリール基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群S、Ra1、Rb1は上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、前記各構造式において各基および各基を置換する置換基中の前記の3~6員のヘテロシクロアルキル基は4~6員のヘテロシクロアルキル基であり、それぞれ独立してアゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、オキサゾリジニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン-2-オニル基、ジヒドロフラン-2(3H)-オニル基、モルホリン-3-オニル基、ピペラジン-2-オニル基、ピペリジン-2-オニル基から選択される。
いくつかの実施例において、前記各構造式において、各基中の前記形成された3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環はそれぞれ独立して、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン-2-オン環、オキセタン-2-オン環、ピロリジン-2-オン環、ピロリジン-2,5-ジオン環、ピペリジン-2-オン環、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環、ジヒドロフラン-2,5-ジオン環、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン環、ピペラジン-2-オン環、モルホリン-3-オン環、1,2-ジヒドロアゼート環、1,2-ジヒドロオキサシクロブタジエン環、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール環、2,5-ジヒドロフラン環、2,3-ジヒドロフラン環、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール環、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン環、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン環、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール環、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン環、3,4,7,8-テトラヒドロ-2H-1,4,6-オキサジアゾシン環、1,6-ジヒドロピリミジン環、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン環、2,5,6,7-テトラヒドロ-1,3,5-オキサジアゼピン環から選択される。
いくつかの実施例において、前記各構造式において、各基中の前記形成された3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン-1,3-ジオン環から独立して選択される。
いくつかの実施例において、式(I)の化合物は、実施例における特定の化合物から選択される。
いくつかの実施例において、式(I)の化合物は、表Aから選択される少なくとも1つの化合物またはその立体異性体である。
いくつかの実施例において、式(I)の化合物は、表Bから選択される少なくとも1つの化合物である。
いくつかの実施例において、式(I)の化合物は、表Dから選択される少なくとも1つの化合物である。
いくつかの実施例において、式(I)の化合物は、表Eから選択される少なくとも1つの化合物である。
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第3の態様は、SHP2媒介性あるいは異常なSHP2活性に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、本発明の第1の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、または本発明の第2の態様による医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第4の態様は、SHP2媒介性または異常なSHP2活性に関連する疾患又は病症を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の第1の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、または本発明の第2の態様による医薬組成物を患者に投与することを含む。
Src相同性-2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む種々の細胞機能に寄与する。SHP2は、PTPN11遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Ras-マイトジェン活性化プロテインキナーゼを介するシグナル伝達、即ちJAK-STATまたはホスホイノシチド3-キナーゼ-AKT経路に関与する。SHP2は、ErbBl、ErbB2およびc-Metなどの受容体チロシンキナーゼを介して、ErklおよびErk2(Erkl/2,Erk)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
SHP2は、2つのN末端Src相同性2ドメイン(N-SH2およびC-SH2)、触媒ドメイン(PTP)およびC-末端テールを有する。これらの2つのSH2ドメインは、SHP2の細胞内局在および機能調節を制御する。前記分子は、不活性コンフォメーションで存在し、N-SH2およびPTPドメインの両方由来の残基に関する結合ネットワーク阻害を介して、それ自体の活性を阻害する。増殖因子刺激に応答して、SHP2は、そのSH2ドメインを介して、Gab1およびGab2などのドッキングタンパク質(docking proteins)上の特異的チロシンリン酸化部位に結合する。これにより、SHP2活性化をもたらすコンフォメーション変化が誘導される。
いくつかの実施形態において、異常なSHP2活性に関連する疾患又は病症は、固形腫瘍および血液系腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、SHP2媒介性疾患又は病症は、がんであり、前記がんは、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、急性骨髄性白血病(AML)、B細胞急性リンパ性白血病(B-ALL)、神経芽腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんを含むがこれらに限定されない。
本発明の範囲内において、本発明の前記各技術的特徴と以下(例えば、実施例)に具体的に説明される各技術的特徴との間はいずれも互いに組み合わせることができ、それにより新たな又は好ましい技術的解決手段を構成することを理解すべきである。紙面が限られているため、ここでは一々の説明は省略する。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、このような複素環置換ケトン類誘導体を思いがけず発見し、それは顕著なSHP2酵素阻害活性およびMV-4-11細胞阻害活性を有する。従って、この一連の化合物は、SHP2媒介性または異常なSHP2活性に関連する疾患又は病症の治療および/または予防のための医薬として開発されることが期待される。これに基づいて、本発明者は本発明を完成するに至った。
用語の定義
用語の定義
本発明の技術的内容をより明確に理解するために、本発明の用語を以下でさらに説明する。
「アルキル基」は、直鎖および分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「C1-8アルキル基」は、1~8個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基であり、アルキルの非限定的な例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基が挙げられるが、これらの各種分岐鎖異性体などがより好ましい。
「アルケニル基」とは、1つ以上の炭素-炭素二重結合(C=C)を有する直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指し、「C2-4アルケニル基」とは、2~4個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、アルケニル基の非限定的な実例としては、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、n-ブテニル基、イソブテニル基などが挙げられる。
「アルキニル基」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指し、「C2-4アルキニル基」は、2~4个炭素原子個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、アルキニル基の非限定的な実例としては、エチニル基、プロピニル基、n-ブチニル基、イソブチニル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」および「シクロアルキル環」は、互換的に使用され、両方とも、アリール基またはヘテロアリール基に縮合していてもよい飽和単環式、二環式または多環環状炭化水素基を指す。シクロアルキル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は、1つ以上のカルボニル基、例えばオキソ基を含む。「C3-8シクロアルキル基」は、3~8個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基の非限定的な実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロペンタン-1,3-ジオンなどが挙げられる。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を含むC3-6シクロアルキル基が好ましい。「ヘテロシクロアルキル基」および「ヘテロシクロアルキル環」は、互換的に使用され、両方とも、アリール基またはヘテロアリール基に縮合していてもよい窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル環は、1つ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基、例えば、オキソおよびチオを含む基を含有する。「3~6員のヘテロシクロアルキル基」は、3~6個の環原子を有することを指し、ここで、1または2個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。より好ましいのは、4~6員のヘテロシクロアルキル基であり、それは4~6個の環原子を有し、ここで、1または2個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。非限定的な実例としては、アジリジニル基、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、オキサゾリジニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラニル基、アゼチジン-2-オニル基、オキセタン-2-オニル基、ジヒドロフラン-2(3H)-オニル基、ピロリジン-2-オニル基、ピロリジン-2,5-ジオニル基、ジヒドロフラン-2,5-ジオニル基、ピペリジン-2-オニル基、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オニル基、ピペラジン-2-オニル基、モルホリン-3-オニル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」および「ヘテロアリール環」は、互換的に使用され、両方とも、環炭素原子および環ヘテロ原子を有する単環式、二環式または多環式の4n+2芳族環系(例えば、環状配置で共有される6個または10個のπ電子を有する)の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。ヘテロアリール環は、置換されていてもよい。「5~6員のヘテロアリール基」とは、5~6個の環原子を有し、ここで、1、2、3または4個の環原子がヘテロ原子の単環式ヘテロアリール基を指し、非限定的な実施例としては、チエニル基、フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基が挙げられる。「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味する。1個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール基二環式環系は、一方または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
「縮合」とは、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造をいう。
「アルコキシ基」とは、-O-アルキル基を意味し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはC1-8アルコキシ基であり、より好ましくはC1-6アルコキシ基、最も好ましくはC1-3アルコキシ基である。アルコキシ基の非限定的な実例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」とは、-O-シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはC3-8シクロアルキルオキシ基であり、より好ましくはC3-6シクロアルキルオキシ基である。シクロアルキルオキシ基の非限定的な実 例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子を意味する。
「1つの結合」とは、それによって連結された2つの基が共有結合によって結合されていることを意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロゲン化」とは、基中の1つ以上(例えば1、2、3、4または5個)の水素がハロゲンで置換されることを指す。
例えば、「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基が1つ以上(例えば1、2、3、4または5個)のハロゲンで置換されることを示し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化C1-8アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化C1-6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化C1-3アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
また、例えば、「ハロゲン化アルコキシ基」とは、アルコキシ基が1つ以上(例えば1、2、3、4または5個)のハロゲンで置換されることを示し、ここで、アルコキシ基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化C1-8アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化C1-6アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化C1-3アルコキシ基である。ハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
また、例えば、「ハロゲン化シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基が1つ以上(例えば1、2、3、4または5個)のハロゲンで置換されることを示し、ここで、シクロアルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化C3-8シクロアルキル基であり、より好ましくはハロゲン化C3-6シクロアルキル基である。ハロシクロアルキル基は、トリフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「重水素化アルキル基」とは、アルキル基が1つ以上(例えば1、2、3、4または5個)の重水素原子で置換されることを示し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくは重水素化C1-8アルキル基であり、より好ましくは重水素化C1-6アルキル基であり、より好ましくは重水素化C1-3アルキル基である。重水素化アルキル基の例としては、モノ重水素化メチル基、モノ重水素化エチル基、ジ重水素化メチル基、ジ重水素化エチル基、トリ重水素化メチル基、トリ重水素化エチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ基」はNH2を意味し、「シアノ基」はCNを意味し、「ニトロ基」はNO2を意味し、「ベンジル基」は-CH2-フェニル基を意味し、「オキソ基」は=Oを意味し、「カルボキシ基」は-C(O)OHを意味し、「アセチル基」は-C(O)CH3を意味し、「ヒドロキシメチル」は-CH2OHを意味し、「ヒドロキシエチル基」は-CH2CH2OHまたは-CHOHCH3を意味し、「ヒドロキシ基」は-OHを意味し、「チオール」はSHを意味し、「シクロプロピリデン基」の構造は
である。
である。
「飽和もしくは部分的に不飽和の単環」は、飽和もしくは部分的に不飽和の全炭素単環系を指し、ここで、「部分的に不飽和」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を意味し、「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるアリール基またはヘテロアリール基部分を含むことは意図されない。いくつかの実施形態において、飽和もしくは部分的に不飽和の単環は1つ以上のカルボニル基、例えば、オキソ基を含有する。「3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環」は、3~7個の環炭素原子を有し、好ましくは3~6個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環であり、より好ましくは3~6個の環炭素原子を有する飽和単環式環である。飽和もしくは部分的に不飽和の単環の非限定的な実例としては、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン-1,3-ジオン環などが挙げられる。
「飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環」は、飽和もしくは部分的に不飽和の単環中の1、2または3個の環炭素原子が窒素、酸素またはS(O)t(ここで、tは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子で置換されるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-を含まない環部分を指し、残りの環原子は炭素である。「3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環」は、3~7個の環原子を有し、ここで、1、2または3個の環原子は前記ヘテロ原子である。好ましくは、3~6個の環原子を有し、かつ1または2個の環原子は前記ヘテロ原子の3~6員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、より好ましくは5~6個の環原子を有し、かつ1または2個の環原子は前記ヘテロ原子の5~6員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、最も好ましくは5または6員の飽和単環式複素環である。飽和単環式複素環の非限定的な実例としては、プロピレンオキシド環、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン-2-オン環、オキセタン-2-オン環、ピロリジン-2-オン環、ピロリジン-2,5-ジオン環、ピペリジン-2-オン環、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環、ジヒドロフラン-2,5-ジオン環、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン環、ピペラジン-2-オン環、モルホリン-3-オン環が挙げられる。部分的に不飽和の単環式複素環の非限定的な実例としては、1,2-ジヒドロアゼート環、1,2-ジヒドロオキサシクロブタジエン環、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール環、2,5-ジヒドロフラン環、2,3-ジヒドロフラン環、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール環、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン環、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン環、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール環、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン環、3,4,7,8-テトラヒドロ-2H-1,4,6-オキサジアゾールオキサシン環、1,6-ジヒドロピリミジン環、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン環、2,5,6,7-テトラヒドロ-1,3,5-オキサジアゼピン環などが挙げられる。
「置換された」とは、基中の1つ以上の水素原子であり、好ましくは1~5個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味し、より好ましくは1~3個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味する。言うまでもなく、置換基は、それらの可能な化学位置にのみ存在し、当業者は、過度の努力なしに、可能なまたは不可能な置換を(実験的または理論的に)決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和(例えば、オレフィン)結合を有する炭素原子に結合すると、不安定になる。
特に断りのない限り、本発明に記載の「……からそれぞれ独立して選択される置換基」とは、基の1つ以上の水素が置換基で置換されている場合、前記の置換基の種類は同じであっても異なっていてもよく、選択される置換基はそれぞれ独立した種類であることを意味する。
特に断りのない限り、本発明に記載の「……は同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれ独立して……」とは、一般式中に同一の置換基が1つ以上存在する場合、この基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類であることを意味する。例えば、Lは(CR01R02)sであり、sが2である場合、Lは(CR01R02)-(CR01R02)であり、ここで、2つのR01またはR02は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類であり、例えば、LはC(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH)、C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH)またはC(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)であってもよい。
特に断りのない限り、本明細書中の任意の基は、置換されていても置換されていなくてもよい。前記基が置換されている場合、置換基は好ましくは、1~5個の基であり、シアノ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、ハロゲン化C1-8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1-6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化C1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、ハロゲン化C1-8アルコキシ基(好ましくはハロゲン化C1-6アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化C1-3アルコキシ基である)、C1-8アルキル置換アミノ基、ハロゲン化C1-8アルキル置換アミノ基、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシ基、ニトロ基、C6-10アリール基(好ましくはフェニル基である)、C3-8シクロアルキルオキシ基(好ましくはC3-6シクロアルキルオキシ基である)、C2-8アルケニル基(好ましくはC2-6アルケニル基であり、より好ましくはC2-4アルケニル基である)、C2-8アルキニル基(好ましくはC2-6アルキニル基であり、より好ましくはC2-4アルキニル基である)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)、-CHO、-OC(O)C1-10アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基である)、-SO2C1-10アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)、-SO2C6-10アリール基(好ましくは-SO2C6アリール基、例えば-SO2-フェニル基である)、-COC6-10アリール基(好ましくは-COC6アリール基、例えば-CO-フェニル基である)、4~6員の飽和もしくは不飽和の単環式複素環、4~6員の飽和もしくは不飽和の単環、5~6員の単環式ヘテロアリール環、8~10員の二環式ヘテロアリール環、スピロ環、スピロ複素環、cまたは架橋複素環から独立して選択され、ここで、Ra0、Rb0は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキル基である。
本明細書中上記で記載される種々の置換基はまた、それら自体、本明細書中に記載される基で置換され得る。
本明細書に記載の4~6員の飽和単環式複素環が置換されている場合、置換基の位置は、それらの可能な化学位置にあってもよく、例示的な単環式複素環の代表的な置換を以下に示す。
ここで、「Sub」は、本明細書に記載の各種置換基を表し、
は、他の原子への結合を表す。
ここで、「Sub」は、本明細書に記載の各種置換基を表し、
は、他の原子への結合を表す。
医薬組成物
一般に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体は、1種以上の薬学的に許容される担体と共に適切な剤形を形成して投与されることができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、頬側、および他の非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内など)投与に適している。例えば、経口投与に適した剤形としては、カプセル、錠剤、粒子剤、シロップなどが挙げられる。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または粒子、水性または非水性液体中の溶液または懸濁剤、油中水型または水中油型乳剤などであり得る。前記剤形は、活性化合物および1つ以上の担体または添加剤から、従来の薬剤学方法によって調製され得る。前記担体は、活性化合物または他の添加剤と適合性である必要がある。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性担体としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。液剤の担体としては、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。活性化合物は、前記担体と共に溶液または懸濁剤を形成することができる。
一般に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体は、1種以上の薬学的に許容される担体と共に適切な剤形を形成して投与されることができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、頬側、および他の非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内など)投与に適している。例えば、経口投与に適した剤形としては、カプセル、錠剤、粒子剤、シロップなどが挙げられる。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または粒子、水性または非水性液体中の溶液または懸濁剤、油中水型または水中油型乳剤などであり得る。前記剤形は、活性化合物および1つ以上の担体または添加剤から、従来の薬剤学方法によって調製され得る。前記担体は、活性化合物または他の添加剤と適合性である必要がある。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性担体としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。液剤の担体としては、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。活性化合物は、前記担体と共に溶液または懸濁剤を形成することができる。
「薬学的に許容される担体」とは、非毒性、不活性、固体、半固体の物質または液体充填機、希釈剤、封入材料または補助剤または任意の種類の添加剤を指し、それは患者と適合性があり、患者は好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトであり、それは薬剤の活性を停止させることなく活性薬剤を標的に送達するのに適する。
「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を指し、それは高いSHP2酵素阻害活性を有する。
本発明の組成物は医療行為の規範に合致する方式で調製、定量及び投与される。投与される化合物の「治療有効量」は治療される具体的な病症、治療される個体、病症の原因、薬物の標的及び投与方式などの要素によって決定される。
「治療有効量」とは、例えば、酵素またはタンパク質の活性を低下または阻害するか、症状を改善するか、病症を緩和するか、疾患の進行を遅らせるかもしくは遅延させるか、疾患を予防することなどの被験体において生物学的または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量をいう。
本発明に記載の医薬組成物または医薬組成物に含まれる本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の治療有効量は、好ましくは0.1mg~5g/kg(体重)である。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。「哺乳動物」という用語は、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、マウス、ブタ、およびヒトを含む温血脊椎動物を指す。
「治療」とは、既存の疾患または病症(例えば、がん)を緩和すること、その進行を遅らせること、減弱させること、予防すること、または維持することを意味する。治療はさらに疾患又は病症の1つ以上の病症を治癒すること、その進行を予防すること又はある程度軽減することを含む。
前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し他の副作用がなく、無機酸又は有機酸と形成された塩である。これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、無機塩基の塩および有機塩基の塩を含み、これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の式(I)で示される化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、それらは異なる光学活性形態で存在し得る。式(I)の化合物が1つのキラル中心を含む場合、この化合物は一対の鏡像異性体を含む。この化合物の2つの鏡像異性体およびこの一対の鏡像異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)も、本発明の範囲内にある。鏡像異性体は結晶化およびキラルクロマトグラフィー等の本分野で既知の方法によって分割することができる。式(I)の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、この化合物は鏡像異性体および非鏡像異性体を含む。該化合物の全ての鏡像異性体および非鏡像異性体、ならびに鏡像異性体の混合物、非鏡像異性体の混合物、ならびに鏡像異性体と非鏡像異性体の混合物も、本発明の範囲内にある。鏡像異性体、非鏡像異性体は、結晶化および分取クロマトグラフィーなどの本分野で既知の方法によって分割することができる。特に明記しない限り、くさび形結合
または
は、1つの立体中心の絶対配置を示すために使用され、波線
は、1つの立体中心の絶対配置の一方、例えば、
または
の一方を示すために使用される。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、それらはE、Z幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本出願の範囲内に含まれる。
または
は、1つの立体中心の絶対配置を示すために使用され、波線
は、1つの立体中心の絶対配置の一方、例えば、
または
の一方を示すために使用される。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、それらはE、Z幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本出願の範囲内に含まれる。
調製方法
本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、または当分野で公知の方法と本明細書中に記載される方法とを組み合わせて使用することで、式(I)の化合物を合成できる。本発明に記載された溶媒、温度および他の反応条件は、当分野の技術に従って変動し得る。前記反応は、本発明の化合物を提供するために順に使用することができるか、それらは、本明細書中に記載される方法および/または当分野で公知の方法によって引き続いて追加されるフラグメントを合成するために使用され得る。
本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、または当分野で公知の方法と本明細書中に記載される方法とを組み合わせて使用することで、式(I)の化合物を合成できる。本発明に記載された溶媒、温度および他の反応条件は、当分野の技術に従って変動し得る。前記反応は、本発明の化合物を提供するために順に使用することができるか、それらは、本明細書中に記載される方法および/または当分野で公知の方法によって引き続いて追加されるフラグメントを合成するために使用され得る。
本発明に記載される化合物は、以下に記載される方法と類似の方法もしくは実施例に記載される例示的な方法を使用して、または当業者によって使用される関連する刊行物を使用して、適切な選択的な出発物質を使用することによって合成され得る。本発明に記載される化合物の合成のための出発物質は、合成され得るか、商業的供給源から得られ得る。本発明に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、当業者に公知の技術および出発物質を用いて合成されることができる。本発明に開示される化合物を調製するための一般的な方法は、当分野で公知の反応から誘導され得、そしてこの反応は、本発明に提供される分子の種々の部分を導入するために、当業者によって適切であると考えられる試薬および条件によって改変され得る。
従来技術に比べて、本発明の主な利点は以下のとおりである。
SHP2酵素に対して高い阻害活性を有し、IC50値が100nM未満、より好ましくは50nM未満、より好ましくは10nM未満である一連の構造的に新規な複素環置換ケトン誘導体を提供する。本発明の化合物は、顕著な腫瘍増殖阻害効果を示し、良好な抗腫瘍効果を有するので、SHP2媒介性または異常なSHP2活性に関連する疾患の治療および/または予防のための医薬として有用である。また、本発明の化合物は、hERGカリウム電流を阻害せず、心血管系に対する安全性が高いことことを示す。
以下では、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的には通常の条件、例えばSambrookら,分子クローニング:実験室マニュアル(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)に記載の条件に従い、または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、百分率及び部数は重量基準である。別段の定義がない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によく知られているものと同じ意味を有する。また、記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明に適用することができる。
既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法を使用して、またはそれに従って合成することができ、あるいはABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio IncおよびDarei Chemicals(達瑞化学品)などの会社から購入することができる。
DCM:ジクロロメタン、ACN:アセトニトリル、DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EA:酢酸エチル、PE:石油エーテル、BINAP:(2R,3S)-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、NBS:N-ブロモスクシンイミド、NCS:N-クロロスクシンイミド、CDI:N,N’-カルボニルジイミダゾール、Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、Pd(dppf)Cl2:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、DBU:1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム、Na Ascorbate:アスコルビン酸ナトリウム、t-BuXPhos-Pd-G3:(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)メタンスルホネート、P(t-Bu)3Pd G4:(トリ-tert-ブチルホスフィノ)(2-メチルアミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)メタンスルホネート、DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム、Ti(OEt)4:チタン酸テトラエチル、LDA:リチウムジイソプロピルアミド、TBAB:臭化テトラブチルアンモニウム、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、EDCI:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、BPO:ジベンゾイルペルオキシド、TEA:トリエタノールアミン、MO(CO)6:モリブデンヘキサカルボニル、TCFH:N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、NIS:N-ヨードスクシンイミド、m-CPBA:m-クロロ過安息香酸、NMP:N-メチルピロリジノン、Selectfluor:1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、TFA:トリフルオロ酢酸、T3P:プロピルりん酸無水物、本明細書中で使用される場合、室温とは、約20~30℃をいう。
ステップ1:1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸エステル(8.32g,34.22mmol)をTHF(100mL)に溶解した後、窒素ガスの保護下で、反応系を-78℃まで降温した後にLDA(2M,16.96mL)をゆっくりと滴下し、-78℃の条件下で1時間撹拌しながら反応させた後、THF(10mL)に溶解した化合物24a(5g,29.75mmol)を上記反応系に徐々に滴下し、反応を-78℃の条件下で3時間反応させた。反応が終了した後に80ミリリットルの飽和塩化ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~1:2)により分離して、24b(6.1g,52.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):333.0[M-56+H]+。
ステップ2:化合物24b(1g,2.57mmol)をTHF(20mL)に溶解した後、反応温度を-78℃に降温した後に、LDA(2M,3.34mL)を徐々に滴下し、反応を-78℃で0.5h反応させた。反応が終了した後に飽和塩化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~30%石油エーテル/酢酸エチル)により分離して、24c(280mg,31.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):287.0[M-56+H]+。
ステップ3:化合物24c(1.2g,3.50mmol)をTi(OEt)4(10mL)に溶解した後、アルゴンガスで3回置換した後、アルゴンガスの保護条件下で120℃に加熱して2hr反応させた。反応を室温まで冷却した後、100ミリリットルの酢酸エチルを加えて希釈し、300ミリリットルの撹拌している水に反応溶媒を加え、大量の不溶性固体が生成し、珪藻土で固体を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~1:1)により分離して、24d(615mg,39.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):346.0[M-100+H]+。
ステップ4:化合物24d(551mg,1.24mmol)をTHF(15mL)に溶解した後、反応温度を-78℃に降温した後に、DIBAL-H(1M,2.47mL)を徐々に滴下し、室温-78℃で0.5hr反応させた。反応が終了した後に低温下で硫酸ナトリウム十水和物を加えて20分間撹拌した。その後に、珪藻土で濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した後に、24e(560mg)を得た。MS m/z(ESI):348.1[M-100+H]+。
ステップ5:化合物24e(120mg,267.83μmol)をMeOH(15mL)に溶解した後、さらにPd/C(100mg,10%純度)、トリエチルアミン(0.1mL)を加え、水素ガスで4回置換した後、油浴で60℃まで加熱して12hr反応させた。反応が終了した後にメタノール20ミリリットルで希釈し、珪藻土で濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮し、24f(85mg)を得た。MS m/z(ESI):314.1[M-100+H]+。
ステップ6:化合物24f(68mg,164.7μmol)をDCM(6mL)に溶解した後、さらにTFA(1mL)を加え、室温20℃で2hr反応させた。回転蒸発により乾燥した後、化合物24g(75mg)を得た。MS m/z(ESI):314.1[M+1]+。
化合物24e(70mg,152.1μmol)をDCM(6mL)に溶解した後、さらにTFA(1mL)を加え、室温20℃で2hr反応させた。反応が終了した後に、回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮し、25a(90mg)を得た。MS m/z(ESI):348.1[M+1]+。
ステップ1:2-フルオロピリジン-3-カルバルデヒド26a(10g,79.94mmol)およびエタン-1,2-ジチオール(8.28g,87.93mmol)をDCM(150mL)に溶解し、次いでBF3.Et2O(3.52g,24.78mmol)を添加した。室温条件下で1.0時間撹拌して反応させた。反応が終了した後に30ミリリットルの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した後に化合物26b(12g,63.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):216.0[M+H]+。
ステップ2:26b(10g,51.09mmol)をTHF(200mL)に溶解し、-78℃に冷却し、LDA(2M)(10.95g,102.18mmol)を滴下した。-78℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。次に4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20.36g,102.18mmol)を加え、摂氏-78度で反応を1.0h続けた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mlで有機相を1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物26c(10g,47.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):315.1[M-100+H]+。
ステップ3:26c(10g,24.12mmol)およびトリブロモピリジン(15.43g,48.24mmol)、ピリジン(2.86g,36.18mmol,2.91mL)、TBAB(2.33g,7.24mmol)をDCM(30mL)、H2O(5mL)に溶解した。室温条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により乾燥させた。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物26d(6.1g,78.0%収率)を得た。MS m/z(ESI):225.0[M-100+H]+。
ステップ4:26d(6.1g,18.83mmol)をジオキサン(50mL)に溶解し、次にカリウムtert-ブトキシド(4.21g,37.61mmol)を添加した。25℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した後に化合物26e(3.5g,61.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):249.0[M+1-56]+。
ステップ5:26e(4.8g,15.77mmol)およびR-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(1.91g,15.77mmol)をTi(EtO)4(50mL)中に溶解した。90℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mlで有機相を1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製した後に化合物26f(4.6g,71.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):408.0[M+1]+。
ステップ6:26f(4.6g,11.29mmol)をTHF(50mL)に溶解し、次に摂氏-78度でDIBAL-Hのヘキサン溶液(11mL)を添加した。-78℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した後に化合物26g(3.5g,75.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):354.0[M+H]+。
ステップ7:化合物26g(100mg,244.18μmol)をTFA(1.00mL)DCM(5.00mL)に溶解した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発により直接的に乾燥させて化合物26h(60mg,79.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):310.0[M+H]+。
ステップ1:0℃で、化合物32a(500mg,5.15mmol)およびトリエチルアミン(2.60g,25.74mmol,3.59mL)のジオキサン(10.30mL)溶液に、1,3-ジブロモプロパン(1.25g,6.18mmol)を加え、反応液を100℃に昇温させ、4hr撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)で分離精製して化合物32b(350mg,49%収率)を得た。MS m/z(ESI):138.1[M+1]+。
ステップ2:化合物32b(85mg,489.75μmol)、3-アミノ-5-クロロ-ピラジニル-2-カルボン酸(873.90mg,538.73μmol)に、DIPEA(190mg,1.47mmol)およびHATU(221.72mg,587.70μmol)のDMF(2mL)溶液を加え、反応液を室温で2時間撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で分離して化合物32c(25.96mg,41%収率)を得た。MS m/z(ESI):293.0[M+1]+。
ステップ1:化合物33a(950mg,7.08mmol)のアセトニトリル(10mL)の反応液にNBS(1.27g,7.15mmol)を加えて室温で2hr撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で分離精製して化合物33b(1.20g,79%収率)を得た。MS m/z(ESI):215.0[M+1]+。
ステップ2:化合物33b(214mg,1.00mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250mg,1.21mmol)に、K2CO3(416.43mg,3.01mmol)およびPd(dppf)Cl2(73.5mg,100.43μmol)のジオキサン(5mL)および水(1.5mL)溶液を加えて、100℃、窒素ガスの保護下で、5hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で分離精製して化合物33c(163mg,75%収率)を得た。MS m/z(ESI):215.1[M+1]+。
ステップ3:化合物33c(83mg,387.37μmol)、3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(67mg,387.37μmol)およびEDCI(148mg,774.74μmol)のピリジン(5mL)の反応液を室温で5hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)で分離精製して化合物33d(115mg,80%収率)を得た。MS m/z(ESI):370.1[M+1]+。
ステップ1:化合物2e(80mg,234.67μmol)をTHF(1mL)およびH2O(1mL)の混合溶媒に溶解し、次にZn(CN)2(41.33mg,352.00μmol)、t-BuXphos-Pd-G3(18.63mg,23.47μmol)を添加した。100℃で、16時間撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物34a(33mg,38.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):332.2[M+1]+。
ステップ1:アルゴンガスの保護下で、化合物2d(500mg,1.13mmol)をTHF(10mL)およびH2O(10mL)の混合溶媒に溶解し、次にZn(CN)2(266.24mg,2.27mmol)、t-BuXphos-Pd-G3(90.02mg,113.37μmol)を添加した。100℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:3)で精製した。精製により、化合物35a(403mg,82.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):332.1[M-100+H]+。
ステップ2:化合物35a(200mg,463.40μmol)をCH3OH(5mL)に溶解し、次にH2O2(30%,1.5mL)、NH4OH(28%,2mL)を添加した。20℃の条件下で1hr撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。その後、さらに酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、有機相を収集し、回転蒸発により乾燥させた。ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:4~酢酸エチル(100%)~ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した。精製により、化合物35b(95mg,45.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):350.2[M-100+H]+。
ステップ3:化合物35b(90mg,200.18μmol)をDCM(5mL)に溶解し、次にTFA(0.7mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物35c(73mg)を得た。MS m/z(ESI):350.1[M+1]+。
ステップ1:イソプロピルマグネシウムクロリド(2.8M,24.9Ml,69.65mmol)を2,3-ジブロモピリジン(15.0g,63.32mmol)のTHF(200mL)溶液に滴下し、室温で1hr撹拌し、次に1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルバルデヒド(14.85g,69.65mmol)のTHF(50mL)溶液を反応系に滴下し、1hr撹拌し続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で分離して、化合物38b(23.5g,99%収率)を得た。MS m/z(ESI):317.1[M-56+H]+。
ステップ2:室温で、デイス-マーティン(Dess-Martin)型酸化剤(29.53g,69.63mmol)を化合物38b(23.5g,63.30mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に数回に分けて添加し、室温で1hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で分離して、化合物38c(22.1g,94%収率)を得た。MS m/z(ESI):313.0[M-56+H]+。
ステップ3:-30℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド(38mL,38.02mmol)を化合物38c(11.7g,31.69mmol)のTHF溶液(120mL)に滴下し、-30℃で30分間撹拌し、ヨードメタン(6.75g,47.53mmol)を滴下し、室温まで徐々に昇温させ、3hr撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で分離して、化合物38d(10.3g,84%収率)を得た。MS m/z(ESI):329.0[M-56+H]+。
ステップ4:化合物38d(10.3g,26.87mmol)、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン(1.14g,2.69mmol)、炭酸セシウム(8.76g,26.87mmol)、ピバリン酸(823.37mg,8.06mmol)、酢酸パラジウム(301.67mg,1.34mmol)の1,3,5-トリメチルベンゼン(1,3,5-mesitylene)(80mL)の反応液を140℃で10hr撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈(50mL)し、珪藻土層で濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で分離して化合物38e(5.8g,71%収率)を得た。MS m/z(ESI):303.1[M+1]+。
ステップ5:化合物38e(5.8g,19.18mmol)のTi(OEt)4(50mL)溶液に、(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(4.88g,40.28mmol)を加え、反応液を100℃で3hr撹拌し続けた。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水でクエンチし、珪藻土層で濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して化合物38f(7.6g,97%収率)を得た。MS m/z(ESI):406.2[M+1]+。
ステップ6:-78℃で、化合物38f(7.4g,18.25mmol)のTHF(70mL)溶液に、DIBAL-H(40.14mmol,40.14mL)を滴下し、-78℃で4hr撹拌を続け、0℃までゆっくりと昇温させた。反応液を水(1mL)でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して化合物38g(5.8g,78%収率)を得た。MS m/z(ESI):408.3[M+1]+。
ステップ7:室温下で、化合物38g(1.5g,3.68mmol)の溶液にジクロロメタン(15mL)とトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で分離して化合物38h(1.05g,92%収率)を得た。MS m/z(ESI):308.2[M+1]+。
ステップ1:BPO(242mg,1mmol)を化合物48a(2.51g,10mmol)およびNBS(1.77g,10mmol)のジクロロエタン(35mL)溶液に加え、N2で、80℃で12hr撹拌し、反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0~16%酢酸エチル/石油エーテル)で分離精製して化合物48b(2.8g,84.8%収率)を得た。
ステップ2:N2、-78℃で4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.77g,8.45mmol)のTHF(40mL)溶液にLDA(6.4ML,12.7mmol)を滴下し、反応液を1hr撹拌し、化合物48b(2.8g,8.45mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと加え、反応液を1hr撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを加え、反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、塩水(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で分離精製し、化合物48c(2.6g,68.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):361.0[M-100+H]+。
ステップ3:化合物48c(2.6g,5.65mmol)を15mL DMFおよび1.5mL水に溶解し、P(t-Bu)3Pd G4(364mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(1.2g,11.3mmol)を加え、窒素ガスで三回置換し、130℃に加熱し、12hr撹拌して反応させた後、室温に冷却し、減圧して濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=1:2)で精製した後に化合物48d(1.3g,68.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):280.2[M-56+H]+。
ステップ4:R-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(1.89g,15.5mmol)を化合物48d(1.3g,3.88mmol)のTi(EtO)4(50mL)溶液に添加し、次に混合物を90℃で20hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)、200mL塩水を加え、5min撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0~35%酢酸エチル/石油エーテル)で分離精製して化合物48e(0.93g,58.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):339.1[M-100+H]+。
ステップ5:-30℃で、NaBH4(121mg,3.18mmol)を化合物48e(0.93g,2.12mmol)のTHF(15mL)溶液に数回に分けて添加し、室温で12hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(30mL)を加え、300mL塩水を加え、5min撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水(30mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物48f(0.94g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):341.1[M-100+H]+。
ステップ6:TFA(2mL)を化合物48f(0.94g,2.13mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加え、次に混合物を2hr撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=7:1)で分離精製して化合物48g(0.65g,87.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):341.1[M+1]+。
ステップ1:54a(300mg,1.32mmol)をCHCl3(5mL)に溶解し、摂氏0度に冷却し、Br2(1.05g,6.60mmol)を滴下した。摂氏25度の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させて化合物54b(50mg)を得て、次のステップに直接的に使用した。
ステップ2:54b(50mg,163.29μmol)およびチオ尿素(37.29mg,489.88μmol)をEtOH(5mL)に溶解した。80℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物54c(14mg,30.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):284.0[M+1]+
ステップ3:54c(14mg,49.40μmol)および亜硝酸tert-ブチル54c(25.47mg,247.01μmol)をTHF(3mL)に溶解した。80℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製した後に化合物54d(6mg,95.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):269.0[M+1]+
ステップ4:54d(10mg,37.26μmol)をMeOH(5mL)に溶解し、次いで塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(1mL)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した後に化合物54e(45mg,49.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):169.0[M+1]+
ステップ1:2NメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(30ML,60mmol)を化合物56a(2.76g,10mmol)のTHF溶液(40mL)に添加し、室温で12hr撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、塩水(100mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル3:1)で分離精製して化合物56b(2.6g,94.2%収率)を得た。
ステップ2:BPO(230mg,0.95mmol)を化合物56b(2.6g,9.42mmol)およびNBS(1.67g,9.42mmol)のDCE(35mL)溶液に添加し、N2、80℃で12hr撹拌し、反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0~25%酢酸エチル/石油エーテル)で分離精製して化合物56c(2.8g,84.1%収率)を得た。
ステップ3:N2、-78℃で4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.66g,7.9mmol)のTHF(40mL)溶液にLDA(6.0ML,11.9mmol)を滴下し、反応液を1hr撹拌し、化合物56c(2.8g,7.9mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと加え、反応液を1hr撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを加え、反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、塩水(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で分離精製した。化合物56d(2.5g,65.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):385.0[M-100+H]+。
ステップ4:化合物56d(2.5g,5.15mmol)を15mLDMFおよび1.5mL水に溶解し、P(t-Bu)3Pd G4(326mg,0.51mmol)およびトリエチルアミン(1.2g,11.3mmol)を加え、窒素ガスで三回置換し、130℃に加熱し、12hr撹拌して反応させた後、室温に冷却し、減圧して濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=37%)で精製した後に化合物56e(1.1g,59.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):304.2[M-56+H]+。
ステップ5:R-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(1.48g,12.3mmol)を化合物56e(1.1g,3.06mmol)のTi(EtO)4(50mL)溶液に添加し、次に混合物を90℃で20hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)、200mL塩水を加え、5min撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0~45%酢酸エチル/石油エーテル)で分離精製して化合物56f(0.81g,57.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):363.1[M-100+H]+。
ステップ6:-30℃で、NaBH4(100mg,2.62mmol)を化合物56f(0.81g,1.75mmol)のTHF(15mL)溶液に数回に分けて添加し、室温で12hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(30mL)を加え、300mL塩水を加え、5min撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水(30mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物56g(0.56g,69.1%収率)を得た。MS m/z(ESI):365.1[M-100+H]+。
ステップ7:TFA(2mL)を化合物56g(0.56g,1.2mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加し、次に混合物を2hr撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで分離精製(DCM:MeOH=6:1)して化合物56h(0.11g,25.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):365.1[M+1]+。
ステップ1:化合物57a(2.6g,22.01mmol)のTHF(40mL)溶液にNIS(5.20g,23.11mmol)を加え、室温で1hr撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 10:1)で分離精製して化合物57b(5.37g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):244.9[M+1]+。
ステップ2:化合物57b(5.37g,22.01mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.69g,22.01mmol)にトリエチルアミン(10mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)を加えて、ジ-tert-ブチルジカーボネート(4.8g,22.01mmol)を滴下し、反応液を室温で1hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル4:1)で分離精製して化合物57c(7.57g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):344.9[M+1],288.9[M-56+H]+。
ステップ3:-78℃で、化合物57c(7.37g,21.42mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)の反応液にn-BuLi(23.56mmol,14.73mL)を滴下し、1h撹拌し続け、次にヨードメタン(3.65g,25.70mmol)を滴下し続け、反応液を室温までゆっくりと昇温させた。反応液を飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル4:1)で分離して化合物57d(950mg,19%収率)を得た。MS m/z(ESI):233.1[M+1]+。
ステップ4:化合物57d(900mg,3.87mmol)およびPd/C(450mg,10%純度(purity))のエタノール反応液を60℃で水素ガスバルーンを用いて水素化し、12hr撹拌した。反応液を濾過し、濃縮して化合物57e(900mg,99%収率)を得た。MS m/z(ESI):235.1[M+1]+。
ステップ5:化合物57e(200mg,853.63μmol)のTFA(2mL)およびDCM(3mL)溶液をrtで1hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 15:1)で分離して化合物57f(90mg,78%収率)を得た。MS m/z(ESI):135.1[M+1]+。
ステップ1:58a(200mg,661.89μmol)、TEA(200.93mg,1.99mmol,276.95μL)をDMF(4mL)に溶解し、次いでCuCN(309.76mg,3.31mmol)を添加した。摂氏120度の条件下で3時間マイクロ波撹拌しながら反応させて、反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、80ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mlで3回抽出し、飽和食塩水30mlで有機相を1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製した後に化合物58b(130mg,79.1%収率)を得た。MS m/z(ESI):193.1[M-56+H]+。
ステップ2:58b(130mg,523.60μmol)をMeOH(3.0mL)に溶解し、次いで塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(523.60μmol,1.0mL)溶液を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、20mLの水溶液でクエンチし、30mL酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル40mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製した後に化合物58c(60mg,77.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):149.1[M+1]+。
ステップ1:室温下で、化合物3a(13.2g,100mmol)およびtert-ブチルビス(2-クロロエチル)カルバメート(2.42g,100mmol)のDMF(100mL)溶液に水素化ナトリウム(10g,250mmol)を加え、反応液を室温で0.5hr撹拌し、次いで60℃で4hr撹拌した。室温に冷却し、270mL塩水を加え、反応をクエンチし、酢酸エチル(80mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル5:1)で分離精製した。化合物3b(11.3g,37.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):246.0[M-56+H]+。
ステップ2:R-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(18.3g,150.1mmol)を化合物3b(11.3g,37.5mmol)のTi(EtO)4(150mL)溶液に添加し、次に混合物を90℃で20hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)、400mL塩水を加え、5min撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水(100mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0~35%酢酸エチル/石油エーテル)で分離精製して化合物3c(9.8g,64.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):305.1[M-100+H]+。
ステップ3:-30℃で、NaBH4(1.4g,36.4mmol)を化合物3c(9.8g,24.3mmol)のTHF(70mL)溶液に数回に分けて添加し、室温で12hr撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、100mL塩水を加え、5min撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物3d(10.1g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):307.1[M-100+H]+。
ステップ4:TFA(10mL)を化合物3d(10.1g,24.8mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に添加し、次に混合物を2hr撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=7:1)で分離精製して化合物3e(6.8g,89.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):307.1[M+1]+。
ステップ1:N-Boc-4-シアノピペリジン(648mg,3.08mmol)をTHF(10mL)に溶解し、-78℃、N2の保護下でLDA(373.03mg,3.48mmol,1.74mL)をゆっくりと滴下し、45mins撹拌しながら反応させ、化合物3b-1(3.70mmol)をTHF(3mL)に溶解し、反応液にゆっくりと滴下した。添加完了後、25℃でさらに45分間撹拌しながら反応させた。LC-MSおよびTLC(PE/EA=10/1)によって反応が完了するまで反応状況をモニタリングした。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g,0~14%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物3b-2を得た。
ステップ2:化合物3b-2(1.34mmol)をDMF(5mL)および水(500μL)に溶解し、N2の保護下でP(tBu)3Pd G2(138mg,269.32μmol)およびトリエチルアミン(326.48mg,3.23mmol,450μL)を加え、130℃で油浴で加熱して12時間撹拌しながら反応させた。反応を室温に冷却した後、150mL水を加えて反応をクエンチし、分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル(30mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g,0~16%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物3bを得た。
ステップ3:化合物3b(1.20mmol)、(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(219.00mg,1.81mmol)およびTi(OEt)4(882mg,4.82mmol,1.6mL)を反応フラスコに入れ、N2、80℃で反応させ、LC-MSおよびTLC(PE/EA=5/1)によって反応状況をモニタリングし、原料が消失したら、反応が完了した。反応を室温に冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL)を加えて溶解し、珪藻土層で濾過し、ろ液を分液漏斗に注ぎ、EtOAc(30mL*2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g,0~21%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物3cを得た。
ステップ4:化合物3c(929.39μmol)をTHF(5.0mL)に溶解し、DIBAL-H(199.50mg,1.41mmol,250μL)を滴下し、2hr撹拌して反応させた。LC-MSおよびTLC(PE/EA=5/1)によって反応状況をモニタリングし、反応が完了した。適量の水を加えて反応をクエンチし、珪藻土層で濾過し、EtOAc(40mL)を加えて洗浄し、ろ液を塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g,0~32%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物3dを得た。
ステップ5:化合物3d(533.72μmol)をDCM(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(471mg,4.13mmol)を滴下し、2hr撹拌しながら反応させた。LC-MSおよびTLC(DCM/EA=10/1)によって反応状況をモニタリングし、反応が完了した。減圧下で回転蒸発により乾燥し、DCM(10mL)を加え、さらに回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g,0~20%メタノール/ジクロロメタン)で精製して化合物3eを得た。
化合物3dの絶対配置の決定
白色の透明なガラス瓶に100mg化合物3d(調製例14および15で製造される)、1mL酢酸エチル、5mLヘプタンを加え、溶解するまで振盪し、濾過し、溶媒をゆっくりと揮発させ、結晶を析出させた。ブルカーコーポレーション(Bruker Corporation)製のD8 venture単結晶X線回折装置を使用して当該結晶に対して単結晶X線解析を行った結果、当該結晶の絶対配置が(S)配置であることが確認され、その構造図を図1に示した。したがって、中間体3dの絶対配置は(S)配置であり、中間体3eの絶対配置も(S)配置であった。
白色の透明なガラス瓶に100mg化合物3d(調製例14および15で製造される)、1mL酢酸エチル、5mLヘプタンを加え、溶解するまで振盪し、濾過し、溶媒をゆっくりと揮発させ、結晶を析出させた。ブルカーコーポレーション(Bruker Corporation)製のD8 venture単結晶X線回折装置を使用して当該結晶に対して単結晶X線解析を行った結果、当該結晶の絶対配置が(S)配置であることが確認され、その構造図を図1に示した。したがって、中間体3dの絶対配置は(S)配置であり、中間体3eの絶対配置も(S)配置であった。
調製例16~24:化合物3f~化合物3nの調製
化合物3f~化合物3nは、調製例15の方法を参照して調製した。
化合物3f~化合物3nは、調製例15の方法を参照して調製した。
調製例25-26:化合物3oおよび化合物3pの調製
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの代わりにtert-ブチルスルフィンアミドを用いて、調製例15の方法を参照して調製し、化合物3oおよび化合物3pを得た。
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの代わりにtert-ブチルスルフィンアミドを用いて、調製例15の方法を参照して調製し、化合物3oおよび化合物3pを得た。
ステップ1:化合物1a(173mg,1mmol)および4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(123mg,1mmol)を超脱水DMF(10mL)に溶解し、HATU(570mg,1.5mmol)、TEA(131mg,1.3mmol)を加え、混合物を室温条件下で1時間(hr)撹拌し、LC-MSで原料の消費が完了するまでモニタリングした。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物1b(231mg)を得た。MS m/z(ESI):279[M+1]+。
ステップ2:(3S,4S)-tert-ブチル4-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(123mg,327μmol)をDCM(5mL)に溶解し、次いでTFA(1mL)を添加した。20℃の条件下で、0.5hr撹拌しながら反応させ、反応が終了した後に、溶媒を減圧留去し、化合物1b(70mg,251μmol)をDMF(8mL)に溶解して加えた後、さらにK2CO3(87mg,628μmol)を加え、反応を80℃に加熱して15hr反応させ、回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1~15:1)で分離して化合物1c(80mg)を得た。MS m/z(ESI):517.2[M+1]+。
ステップ3:化合物1c(75mg,145μmol)をメタノール(8.0mL)に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン(4M,0.5mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、分取液体クロマトグラフィー(酸法)を用いて分離精製した後、凍結乾燥させて化合物1(47mg,77%収率)を得た。MS m/z(ESI):413.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),6.72(s,2H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),4.14-4.10(m,3H),4.03-3.85(m,4H),3.71(d,J=8.6Hz,1H),3.51(d,J=8.6Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),2.98(d,J=5.3Hz,1H),2.11-2.06(m,2H),1.78-1.39(m,4H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。
ステップ1:化合物2a(10g,60mmol)をDMF(200mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(60%純度,6g,150mmol)を数回に分けて添加した。0℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。次いで、N,N-ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸tert-ブチル(16g,66mmol)を添加した。60℃に加熱し、さらに16hr反応させた。反応が終了した後に、反応液に飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥処理した。有機相を減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルとシリカゲルとを乾燥するまで撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、精製した後に化合物2b(2.5g)を得た。MS m/z(ESI):280.1[M-56+H]+。
ステップ2:化合物2b(1.46g,4.35mmol)をチタン酸テトラエチル(10mL)に溶解し、次いでR-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(1.05g,8.70mmol)を添加した。120℃の条件下で1.5hr撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて希釈した後、さらに反応液を水に添加し、濾過し、ろ液を回収し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、全てのろ液を合わせた。ろ液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥処理し、減圧下で溶媒である酢酸エチルを回転蒸発により除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=9:1~4:1)で精製し、精製により、化合物2c(1.8g)を得た。MS m/z(ESI):339.1[M-100+H]+
ステップ3:化合物2c(800mg,1.82mmol)をTHF(10mL)に溶解し、-78℃に冷却し、DIBAL-H(1M,2mL)を滴下した。-78℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。反応終了後、5mLTHFを加えて希釈した後、さらに硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに酢酸エチルを加えて分液した。有機相を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、2d(960mg)を得た。MS m/z(ESI):341.1[M-100+H]+
ステップ4:化合物2d(225mg,510μmol)をDCM(5mL)に溶解し、次いでTFA(1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物2e(245mg)を得た。MS m/z(ESI):341.1[M+H]+
ステップ5:化合物1b(100mg,179μmol)および化合物2e(61mg,179μmol)をDMF(3mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(74mg,538μmol)を添加した。80℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、DMFを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1~酢酸エチル(100%)~ジクロロメタン:メタノール=85%:15%)を用いて精製した後に、化合物2f(110mg)を得た。MS m/z(ESI):583.2[M+H]+。
ステップ6:化合物2f(110mg,189μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、HClのジオキサン溶液(4M,1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により乾燥させ、分取液体クロマトグラフィー(アルカリ法)を用いて分離精製して、化合物2(26mg,28%収率)を得た。MS m/z(ESI):479.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(s,1H),7.30(s,2H),7.19(s,2H),6.72(s,2H),6.25(s,1H),4.27(s,2H),4.12(s,2H),3.97(s,2H),3.83(s,1H),3.14-3.04(m,3H),2.59(d,J=15.4Hz,1H),2.07(s,2H),1.74-1.49(m,3H),1.05(d,J=13.0Hz,1H)。
化合物3は化合物3eを出発原料として実施例2のステップ5およびステップ6の条件に従って調製された。MS m/z(ESI):445[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.58(s,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.16-7.14(m,J=5Hz,3H),6.69(s,2H),6.23(s,1H),4.24(d,J=5.6Hz,2H),4.11-4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.98-3.94(m,2H),3.89(s,1H),3.19-3.03(m,3H),2.66d,J=16.0Hz,1H),2.06(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.47(d,J=13.2Hz,1H),1.15(d,J=13.2Hz,1H)。
実施例4~実施例14
化合物4~化合物14の調製方法は、実施例2を参照した。
化合物4~化合物14の調製方法は、実施例2を参照した。
ステップ1:化合物15a(120mg,202.30μmol、その合成は実施例2における化合物2fの合成方法を参照する)をTHF(5mL)およびH2O(5mL)に溶解した後、t-Bu-XPhos-Pd-G3(32.13mg,40.46μmol)、Zn(CN)2(71.26mg,606.90μmol)を加え、アルゴンガスで3回置換した後、反応を90℃に加熱して18hr反応させた。反応を室温まで冷却した後にジクロロメタンを加えて希釈し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1~1:5)で15b(95mg,80.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):584.3[M+1]+。
ステップ2:化合物15b(70mg,119.92μmol)をメタノール(6mL)に溶解した後、塩酸のジオキサン溶液(4M,1mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。反応が終了した後に回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して黄色油状物を得て、再びメタノールで溶解した後にトリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)で分離し、凍結乾燥した後に化合物15(32.4mg,55.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):480.3[M+1]+であった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.39(m,2H),7.32-7.20(m,2H),7.19-7.13(m,4H),6.82(s,2H),4.23(d,J=10.0Hz,2H),3.88-3.73(m,3H),3.17-3.03(m,3H),2.90(t,J=6.7Hz,2H),2.63(d,J=15.7Hz,1H),1.93(p,J=6.6Hz,2H),1.78-1.40(m,3H),1.09(d,J=13.3Hz,1H)。
実施例16~実施例22
化合物16~化合物22の調製方法は、実施例2を参照した。
化合物16~化合物22の調製方法は、実施例2を参照した。
ステップ1:化合物23a(173mg,1mmol)および化合物3e(245mg,0.8mmol)を超脱水THF(15mL)に溶解し、TEA(202mg,2mmol)を加え、混合物を室温条件下で0.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(12g,0~50%酢酸エチル/石油エーテル)により分離して精製した後に化合物23b(235mg 52.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):445[M+1]+。
ステップ2:化合物23b(235mg,0.53mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(278mg,1.06mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、反応させてPd(OAc)2(25mg,0.2mmol)およびBINAP(68mg,0.2mmol)、TEA(1mL)を順に添加し、反応系をアルゴンガスで3回置換し、90℃、2hrマイクロ波撹拌しながら反応させた。反応液を室温まで冷却した後、回転蒸発により乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(12g,0~60%酢酸エチル/石油エーテル)により分離して化合物23c(135mg,46.1%収率)を得た。MS m/z(ESI):468[M+1]+。
ステップ3:化合物23c(95mg,0.2mmol)をTHF(8mL)および水(4mL)に溶解し、LiOH(21mg,0.5mmol)を加え、室温(24℃)で1hr撹拌しながら反応させた。濃縮して23d(123mg,90%収率)を得た。MS m/z(ESI):454[M+1]+。
ステップ4:化合物23d(115mg,0.25mmol)および4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(32mg,0.25mmol)を超脱水DMF(8mL)に溶解し、HATU(142mg,0.38mmol)、TEA(33mg,0.32mmol)を加え、混合物を室温条件下で1時間撹拌した。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物23e(80mg 63.1%収率)を得た。MS m/z(ESI):559[M+1]+。
ステップ5:化合物23e(80mg,0.143mmol)をアンモニア水(1mL)に溶解し、H2O2(1mL)を加え、室温(24℃)で0.5hr撹拌しながら反応させた。濃縮して23f(73mg,87%収率)を得た。MS m/z(ESI):577[M+1]+。
ステップ6:化合物23f(73mg,0.13mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、塩酸のジオキサン溶液(4M,0.5mL)を反応液に加え、室温(24℃)で20分間撹拌しながら反応させた。精製により、最終生成物23(8mg,25.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):473[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.37(s,1H),7.29(d,J=5.9Hz,1H),7.16(m,3H),6.50(s,1H),4.12(d,J=6.1Hz,2H),4.03-3.98(m,4H),3.81(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.04(d,J=15.6Hz,1H),2.62(d,J=15.8Hz,1H),2.11-2.07(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.48(d,J=13.2Hz,1H),1.16(d,J=13.5Hz,1H)。
実施例24~実施例26
化合物24は化合物24gを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物25は化合物25aを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物26は化合物26hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物30は化合物30aを出発原料として実施例29の方法を参考にして調製された。
化合物24は化合物24gを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物25は化合物25aを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物26は化合物26hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物30は化合物30aを出発原料として実施例29の方法を参考にして調製された。
ステップ1:アミノマロノニトリルp-トルエンスルホン酸塩27a(2.02g,8.04mmol)および2-オキソプロパナール-1-オキシム(700mg,8.04mmol)をイソプロパノール(15mL)に溶解した。25℃の条件下で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、濾過して化合物27b(1.02g,84.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):151.0[M+1]+。
ステップ2:27b(700mg,4.66mmol)をDMF(20mL)に溶解し、次いでPOCl3(1mL)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、60mL酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物27c(786mg,67.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):169.0[M+1]+。
ステップ3:27c(100mg,593.18μmol)および化合物3g(192.46mg,593.18μmol)をDMF(5mL)に溶解し、次いでK2CO3(245.95mg,1.78mmol)を添加した。80℃の条件下で2時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル30mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物27d(70mg,25.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):457.0[M+1]+。
ステップ4:化合物27d(60mg,131.41μmol)、MeOH(2mL)をマイクロ波管に入れ、NaOH(105.13mg,2.63mmol)を加えた。マイクロ波反応器において、摂氏100度の条件下で30分間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、4Mの塩酸水溶液を加えてPH=4~6になるまで中和し、酢酸エチル30mLで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=7:1)で精製した後に化合物27e(50mg,80.0%収率)を得た。MS m/z(ESI):476.0[M+1]+。
ステップ5:27e(40mg,84.11μmol)、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(15.54mg,126.16μmol)、DMF(4mL)を25mlのナス型フラスコに入れ、HATU(47.60mg,126.16μmol)を添加した。30℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製した後に化合物27f(40mg,81.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):581.0[M+1]+
ステップ6:27f(40mg,68.88μmol)を塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(1mL)およびMeOH(5mL)に溶解した。25℃の条件下で0.5時間撹拌しながら反応させた。HCl-MeOHを回転蒸発により除去し、prep-HPLC(塩基性)で分取して精製し、最終生成物27(4.0mg,12.0%収率)を得た。MS m/z(ESI):477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),7.19-7.18(m,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.95-6.94(m,1H),6.46(s,2H),6.31(s,1H),4.13-4.12(m,2H),3.94(s,2H),3.87(s,1H),3.70-3.65(m,2H),3.02-2.97(m,3H),2.57(d,J=12.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.08(s,2H),1.99-1.74(m,3H),1.53(d,J=12.8Hz,1H)。
ステップ1:化合物28a(120mg,540.47μmol)と、化合物3e(198.76mg,648.57μmol)と、DIPEA(349.25mg,2.70mmol,470.69μL)とを含むDMF反応液を室温で2hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH15:1)で分離精製して化合物28b(100mg,37%収率)を得た。MS m/z(ESI):492.1[M+1]+。
ステップ2:化合物28b(125mg,254.05μmol)とLiOH(18.25mg,762.14μmol)とを含むTHF(5mL)およびH2O(1mL)の反応液を室温で2hr撹拌した。反応液を濃塩酸(0.5mL)で酸性化し、濃縮して化合物28c(90mg,94%収率)を得た。MS m/z(ESI):375.1[M+1]+。
ステップ3:化合物28c(90mg,1.33mmol)と、DIPEA(93.34mg,722.24μmol,125.80μL)と、Boc2O(78.81mg,361.12μmol)とを含むMeOH(5mL)の反応液を室温で2hr撹拌した。反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(溶離剤DCM:MeOH=15:1)で分離して化合物28d(105mg,92%収率)を得た。MS m/z(ESI):474.1[M+1]+。
ステップ4:化合物28d(105mg,221.54μmol)と、化合物4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(30mg,243.70μmol)と、HATU(83mg,221.54μmol)と、DIPEA(85mg,664.63μmol)とを含むDMF(2mL)溶液を室温で4hr撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)で分離して化合物28e(95mg,74%収率)を得た。MS m/z(ESI):579.2[M+1]+。
ステップ5:化合物28e(95mg,587.58μmol)のMeOH(2mL)溶液にHCl/ジオキサン(4M,2mL)を添加し、反応を室温で2hr撹拌し続けた。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物28(12.25mg,15%収率)を得た。MS m/z(ESI):479.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.30(m,2H),7.18-7.16(m,3H),6.92(brs,2H),6.34(s,1H),4.16-4.13(m,2H),4.00-3.98(m,2H),3.93(s,2H),3.86(s,1H),3.19-3.03(m,3H),2.62(d,J=16.0Hz,1H),2.15-2.06(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.55(d,J=12.0Hz,1H),1.14(d,J=12.0Hz,1H)。
ステップ1:1b(200mg,717.62μmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解した後、室温条件下でNBS(114.95mg,645.86μmol)を一度に加え、反応を室温15℃で0.5h反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水を加えて希釈し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:10~1:5)により29a(110mg,35.1%収率)、MS m/z(ESI):436.8[M+1]+および化合物30a(82mg,26.9%収率)、MS m/z(ESI):358.9[M+1]+を得た。
ステップ2:化合物29a(150.00mg,161.52μmol)および化合物3e(74.95mg,244.55μmol)をDMF(6mL)に溶解した後、さらにK2CO3(92.18mg,666.96μmol)を加え、反応を90℃に加熱して12hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~1:9)により分離して、29b(40mg,25.5%収率)を直接的に得た。MS m/z(ESI):707.0[M+1]+。
ステップ3:化合物29b(40mg,56.62μmol)をメタノール(6mL)に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン(4M,1mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物29(25mg,73.1%収率)を得た。MS m/z(ESI):601.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.30(d,J=6.7Hz,1H),7.18-7.13(m,5H),4.16(t,J=6.5Hz,2H),4.01-3.88(m,4H),3.83(s,1H),3.21-2.96(m,3H),2.60(d,J=15.7Hz,1H),2.17-2.04(m,2H),2.03-1.66(m,2H),1.53(d,J=13.2Hz,1H),1.13(d,J=13.1Hz,1H)。
ステップ1:化合物1b(80mg,287.05μmol)および化合物3e(105.56mg,344.46μmol)をDMF(5mL)に溶解した後、さらにK2CO3(119.02mg,861.15μmol)を加え、反応を90℃に加熱して6hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~1:9)で分離して31a(145mg,41.4%収率)を直接的に得た。MS m/z(ESI):549.3[M+1]+。
ステップ2:化合物31a(130mg,94.77μmol)をACN(8mL)に溶解し、さらにTEA(47.95mg,473.85μmol,66.09μL)を加え、氷浴下でNCS(53.30mg,399.18μmol)を数回に分けて添加し、反応を室温で0.5hr反応させた。反応が終了した後に飽和炭酸水素ナトリウム5ミリリットルを加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して31b(60mg)を得た。MS m/z(ESI):617.2[M+1]+。
ステップ3:化合物31b(45mg,72.86μmol)をメタノール(6mL)に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン(4M,1mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物31(20mg,51%収率)を得た。MS m/z(ESI):513.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),7.31(d,J=6.5Hz,1H),7.23-7.06(m,5H),4.15-4.02(m,4H),3.92-3.84(m,3H),3.25-2.99(m,3H),2.62(d,J=15.7Hz,1H),2.18-2.04(m,2H),1.87-1.71(m,2H),1.53(d,J=13.3Hz,1H),1.14(d,J=13.2Hz,1H)。
実施例32~実施例39
化合物32は化合物32cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物33は化合物33dを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物34は化合物34aを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物35は化合物35cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物36および化合物37は実施例2の方法を参考にして調製した。化合物38は化合物38hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物39は実施例28の方法を参考にして調製された。
化合物32は化合物32cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物33は化合物33dを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物34は化合物34aを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物35は化合物35cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物36および化合物37は実施例2の方法を参考にして調製した。化合物38は化合物38hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物39は実施例28の方法を参考にして調製された。
ステップ1:6-アミノ-3-メチル-1H-ピリミジニル-2,4-ジオン40a(150mg,1.06mmol)およびPyBOP(1.41g,3.19mmol)をDMF(5mL)に溶解し、10分間撹拌し、次に化合物3e(325.73mg,1.06mmol)、DBU(1.62g,10.63mmol,1.59mL)を添加した。25℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。水溶液30mLを加え、酢酸エチル30mLで3回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液30mLで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて、化合物40b(350mg,76.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):430.0[M+1]+。
ステップ2:40b(330mg,768.20μmol)をDMF(1.90mL)に溶解し、次いでTEA(77.73mg,768.20μmol,107.15μL)およびNIS(172.83mg,768.20μmol)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL*3回)で抽出し、飽和食塩水20mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物40c(250mg,58.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):456.0[M+1]+。
ステップ3:N2の保護下で、40c(220mg,396.06μmol)およびPd(OAc)2(17.78mg,79.21μmol)、BINAP(49.32mg,79.21μmol)、TEA(120.23mg,1.19mmol,165.72μL)、MO(CO)6(209.12mg,792.12μmol)をジオキサン(3mL)、H2O(3mL)に溶解した。摂氏90度の条件下で1.0時間マイクロ波撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、20mL飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル30mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物40d(130mg,69.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):474.0[M+1]+。
ステップ4:40d(90mg,190.04μmol)および4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(35.11mg,285.06μmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、次いでTCFH(6.85mg,24.41μmol)を添加した。摂氏25度の条件下で4.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、10mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル20mlで3回抽出し、飽和食塩水20mlで有機相を1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した後に化合物40e(45mg,40.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):579.0[M+1]+。
ステップ5:40e(56.87mg,98.26μmol)を塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(1mL)溶液およびMeOH(5mL)に溶解した。25℃の条件下で0.5時間撹拌しながら反応させた。HCl-MeOHを回転蒸発により除去し、prep-HPLC(塩基性)で分取して精製し、最終生成物40(1.2 mg,2.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):475.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J=1.9Hz,2H),7.15(d,J=5.7Hz,3H),6.79(s,2H),6.42(s,1H),4.09(s,2H),3.84(s,1H),3.59-3.48(m,2H),3.23(s,3H),2.98(s,2H),2.72-2.52(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.98(d,J=7.7Hz,2H),1.56-1.42(m,2H),0.84(s,2H)。
ステップ1:化合物1b(150mg,538.22μmol)をACN(15mL)に溶解した後、ゼロ度の条件下でNIS(90.82mg,403.66μmol)を数回に分けて添加し、0℃で10min反応させた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。また水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して41a(178mg)を得た。MS m/z(ESI):404.9[M+1]+。
ステップ2:化合物41a(148mg,365.80μmol)をDMF(6mL)に溶解した後にCuCN(49.14mg,548.70μmol)を加え、アルゴンガスの保護下で130℃まで加熱して3hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:100~1:20)により、41b(100mg,90%収率)を得た。MS m/z(ESI):304.1[M+1]+。
ステップ3:化合物41b(80mg,263.41μmol)および化合物3e(88.80mg,289.75μmol)をACN(10mL)に溶解した後、さらにK2CO3(91.02mg,658.53μmol)を加え、反応を70℃に加熱して2h反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~1:9)で分離して41c(115mg,76.1%収率)を直接的に得た。MS m/z(ESI):574.2[M+1]+。
ステップ4:化合物41c(25mg,43.58μmol)をメタノール(5mL)に溶解させた後、塩化水素ジオキサン(4M,0.5mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物41(7.53mg,35.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):470.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.61(s,1H),7.35-7.22(m,1H),7.18-7.11(m,4H),7.03(s,2H),4.31-4.29(m,2H),4.16(t,J=6.3Hz,2H),3.94(dd,J=7.0,4.1Hz,2H),3.81(s,1H),3.19(q,J=13.8Hz,2H),3.06(d,J=15.6Hz,1H),2.61(d,J=15.6Hz,1H),2.13-2.06(m,2H),1.81-1.42(m,3H),1.12-1.01(m,1H)。
ステップ1:化合物41c(20mg,34.86μmol)をDMSO(3mL)に溶解させた後、さらにK2CO3(9.64mg,69.72μmol)、H2O2(0.2mL,30%純度)を加え、室温15℃で6h反応させた。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して42a(15mg)を得た。MS m/z(ESI):592.2[M+1]+。
ステップ2:化合物42a(15mg)をメタノール(5mL)に溶解させた後、塩化水素ジオキサン(4M,0.2mL)を加え、室温25℃で0.5h反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物42(2.10mg,17%収率)を得た。MS m/z(ESI):488.2[M+1]+。
ステップ1:化合物43a(200mg,715.52μmol)および化合物3e(241.21mg,787.07μmol)をDMF(5mL)に溶解した後、さらにK2CO3(247.22mg,1.79mmol)を加え、反応を80℃に加熱して12hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:9)で分離して43b(270mg,68.7%収率)を直接的に得た。MS m/z(ESI):551.1[M+1]+。
ステップ2:化合物43b(200mg,363.95μmol)を水(5mL)およびジオキサン(5mL)に溶解した後、さらにモリブデンヘキサカルボニル(192.17mg,727.91μmol)、TEA(73.66mg,727.91μmol,101.53μL)、BINAP(45.32mg,72.79μmol)、Pd(OAc)2(8.17mg,36.40μmol)を加え、反応をアルゴンガスで三回置換した後、反応をマイクロ波で100℃に加熱して1h反応させた。反応を室温まで冷却した後、反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン:メタノール=1:100~1:10)によって43c(145mg,77.41%収率)を得た。MS m/z (ESI):515.2[M+1]+。
ステップ3:化合物43c(145mg,281.75μmol)、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-A]ピリミジン(41.64mg,338.10μmol)をDCM(8mL)に溶解させた後、TEA(85.53mg,845.26μmol,117.89μL)を加えた。その後にさらにHATU(127.56mg,338.10μmol)を加え、室温15℃で12h反応させた。反応に30ミリリットルのジクロロメタンを加えて希釈し、さらに10ミリリットルの水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン:メタノール=1:100~1:10)によって43d(145mg,83%収率)を得た。MS m/z(ESI):620.3[M+1]+。
ステップ4:化合物43d(35mg,56.47μmol)を無水エタノール(1mL)に溶解させた後、さらにTHF(2mL)を加え、氷浴条件下でNaBH4(6.41mg,169.42μmol)およびCaCl2(6.27mg,56.47μmol)を加え、ゼロ度の条件下で15min反応させ、化合物43eの反応液を得た。MS m/z(ESI):578.2[M+1]+。
ステップ5:前記43eの反応液にHCl-ジオキサン(4M,0.2mL)を直接的に加え、PHを約2~3に調整し、反応液を回転蒸発により直接的に乾燥させた後、再びメタノール5ミリリットルで溶解し、TEAを加えてアルカリ性にして回転蒸発により乾燥させ、分取クロマトグラフィー(塩基性法)により化合物43(1.15mg,4.30%収率)を得た。MS m/z(ESI):474.2[M+1]+。
ステップ1:化合物43d(40mg,64.54μmol)をアンモニア・メタノール(7M,6mL)に溶解させ、反応をステンレス製の密閉タンク内で90℃に加熱して7hr反応させた。反応を回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して44a(35mg,22%収率)を得た。MS m/z(ESI):591.3[M+1]+。
ステップ2:前記反応粗生成物44a(25mg,42.32μmol)をメタノール(4mL)に溶解させた後、塩化水素ジオキサン溶液(4M,0.2mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物44(3.50mg,17%収率)を得た。MS m/z(ESI):487.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.40-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,4H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),3.98(t,J=10.9Hz,2H),3.82-3.77(m,3H),3.20(q,J=12.1Hz,2H),3.04(d,J=15.7Hz,1H),2.68-2.55(m,1H),2.33(s,3H),2.15-2.09(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.49(d,J=12.8Hz,1H),1.10(d,J=13.1Hz,1H)。
ステップ1:化合物45a(500mg,2.14mmol)をジオキサン(10mL)に溶解させた後、さらにNH4OH(2mL,28%純度)を加え、室温15℃で15min反応させた。回転蒸発により乾燥後に45b(480mg)を直接的に得た。MS m/z(ESI):215.0[M+1]+。
ステップ2:化合物45b(150mg,700.13μmol)をNMP(10mL)に溶解した後にm-CPBA(426.42mg,2.10mmol,85%純度)を加え、室温15℃で2hr反応させ、反応液をさらに処理及び精製せず、反応生成物45cが反応液NMP内に存在する反応液を次の反応に直接使用した。MS m/z(ESI):247.0[M+1]+。
ステップ3:前のステップの反応液にDIPEA(393.64mg,3.05mmol,530.52μL)を加え、さらに化合物3e(186.68mg,609.15μmol)を加え、反応を90℃に加熱して2hr反応させた。反応液体に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルを加えて希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで二回洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル酢酸エチル=10:1~1:10)により、45d(200mg,69.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):473.2[M+1]+。
ステップ4:化合物45d(85mg,179.86μmol)および4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-A]ピリミジン(26.5mg,215.86μmol)をトルエン(10mL)に溶解させた後、アルゴンガスの保護下でトリメチルアルミニウム(1M,0.5mL)を加え、反応を110℃に加熱してアルゴンガスの保護で3.5hr反応させた。反応が終了した後に気泡生成物がなくなるまでメタノールを慎重に滴下し、次に反応液体を回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:100~1:10)によって45e(45mg,45.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):550.3[M+1]+。
ステップ5:化合物45e(40mg,72.77μmol)をメタノール(6mL)に溶解させた後に塩化水素ジオキサン(4M,0.2mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物45(19.73mg,60.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):446.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=6.5,1.9Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),6.36(s,1H),4.53(s,2H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.82(s,1H),3.25-3.19(m,2H),3.08(d,J=15.6Hz,1H),2.62(d,J=15.6Hz,1H),2.11(p,J=6.2Hz,2H),1.78-1.43(m,3H),1.07(d,J=13.4Hz,1H)。
ステップ1:化合物46a(30mg,107.35μmol)および化合物3e(36.19mg,118.08μmol)をACN(8mL)に溶解させた後、DIEA(27.75mg,214.70μmol,37.40μL)を添加した。反応を90℃に加熱して3hr反応させ、反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:9)によって46b(45mg,76.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):550.1[M+1]+。
ステップ2:化合物46b(40mg,72.80μmol)を水(3mL)およびジオキサン(3mL)に溶解した後、モリブデンヘキサカルボニル(38.44mg,145.60μmol)、TEA(14.73mg,145.60μmol,20.31μL)、BINAP(9.07mg,14.56μmol)、Pd(OAc)2(1.63mg,7.28μmol)を加え、反応をアルゴンガスで三回置換した後、反応をマイクロ波で90℃に加熱して1h反応させた。反応を室温まで冷却した後に反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン:メタノール=1:100~1:6)によって46c(25mg,73.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):468.2[M+1]+。
ステップ3:化合物46c(15mg,32.08μmol)、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン塩酸塩(5.40mg,38.50μmol)をDMF(4mL)に溶解させた後、さらにTEA(6.49mg,64.16μmol,8.95μL)、HATU(15.73mg,41.70μmol)を加え、反応を室温で6hr反応させた。反応液に酢酸エチルと水とを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して46d(18mg)を得て、次のステップに直接使用した。MS m/z(ESI):590.2[M+1]+。
ステップ4:化合物46d(15mg,25.43μmol)をメタノール(5mL)に溶解させた後に塩化水素ジオキサン(4M,0.3mL)を加え、室温25℃で0.5hr反応させた。反応が終了した後に回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー(アルカリ法)に供し、凍結乾燥させた後に化合物46(3mg,22.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):486.2[M+1]+。
化合物48は化合物48gを原料として実施例2のステップ5及びステップ6の方法や条件に従って調製された。MS m/z(ESI):479[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,2H),6.72(s,2H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),4.29-4.25(m,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),3.98-3.96(m,2H),3.79(s,1H),3.18-3.05(m,3H),2.62(d,J=15.9Hz,1H),2.10-2.07(m,2H),1.72(td,J=12.6,4.2Hz,1H),1.59(td,J=12.7,4.2Hz,1H),1.50(d,J=13.2Hz,1H),1.05(d,J=12.9Hz,1H)。
化合物3(40mg,89.98μmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、次いで、Selectfluor(R)フルオロ試薬(63.75mg,179.96μmol)を添加した。摂氏0度の条件で1min撹拌しながら反応させた。HCl-MeOHを回転蒸発により乾燥し、prep-HPLC(塩基性)で分取して精製し、最終生成物49(1.18mg,2.6%収率)を得た。MS m/z(ESI):463.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,2H),7.16(d,J=5.5Hz,3H),6.84(s,2H),6.25(s,1H),4.24(s,2H),4.12(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,1H),3.07(d,J=15.4Hz,2H),2.64(d,J=15.2Hz,2H),1.98(d,J=7.7Hz,2H),1.80-1.63(m,2H),1.56-1.48(m,1H),0.84(s,1H)。
実施例50~実施例58
化合物50~化合物52は実施例2の方法を参考にして調製された。化合物53は化合物48gを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物54は化合物54eを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物55は実施例2の方法を参考にして調製された。化合物56は化合物56hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物57は化合物57fを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物58は化合物58cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。
化合物50~化合物52は実施例2の方法を参考にして調製された。化合物53は化合物48gを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物54は化合物54eを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物55は実施例2の方法を参考にして調製された。化合物56は化合物56hを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物57は化合物57fを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。化合物58は化合物58cを出発原料として実施例2の方法を参考にして調製された。
化合物59は実施例45の方法を参考にして調製された。LC-MS:MS m/z(ESI):464.2[M+1]+。
実施例60:化合物60の調製
ステップ1:化合物60a(1g,7.52mmol)、トリエチルアミン(1.52g,15.02mmol)、DMAP(275mg,2.25mmol)、および、二炭酸ジ-tert-ブチル(233mg,2.3mmol)を含むDCM(15mL)溶液を室温で2hr撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離精製して60b(500mg,収率:28.5%)を得た。MS m/z(ESI):234.1[M+1]+。
ステップ2:化合物60b(500mg,2.14mmol)およびPd/C(150mg,10%,wet)を含むエタノール(10mL)溶液を60℃、水素ガスバルーンで12hr水素化反応させ、反応液を濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離精製して60c(350mg,収率:69.4%)を得た。MS m/z(ESI):236.1[M+1]+。
ステップ3:化合物60c(300mg,1.28mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)およびジクロロメタン(4mL)溶液を室温で1hr撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して60d(150mg,収率:87.0%)を得た。MS m/z(ESI):136.1[M+1]+。
ステップ4:3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(80mg,0.461mmol)、化合物60d(74.76mg,0.533mmol)、トリエチルアミン(233mg,2.3mmol)、T3P(880mg,1.38mmol,50%in THF)を含むTHF(3mL)溶液を室温で0.5hr撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で分離精製して60e(120mg,収率:89.4%)を得た。MS m/z(ESI):291.0[M+1]+。
ステップ5:化合物60e(60mg,0.206mmol)、化合物3e(82.23mg,0.268mmol)および炭酸カリウム(85.58mg,0.619mmol)を含むDMF(3mL)の反応液を70で2hr撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で分離精製して60f(90mg,収率:77.7%)を得た。MS m/z(ESI):561.3[M+1]+。
ステップ6:化合物60f(90mg,0.160mmol)および塩化水素/ジオキサン(2mL,4M)のメタノール(2mL)溶液を室温で2hr撹拌した。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物60(26mg,収率35.6%)を得た。MS m/z(ESI):457.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J=6.5Hz,1H),7.18-7.11(m,3H),6.96(brs,2H),6.21(d,J=8.0Hz,1H),5.68(brs,2H),4.34-4.21(m,4H),3.81(s,1H),3.15-3.03(m,3H),2.94(t,J= 8.4Hz,2H),2.62(d,J=15.7Hz,1H),2.06(brs,2H),1.78-1.72(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.48(d,J=12.0Hz,1H),1.06(d,J=12.0Hz,1H)。
ステップ1:tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート61a(1.8g,7.92mmol)をCHCl3(15mL)に溶解し、摂氏0度に冷却し、Br2(6.33g,39.60mmol)を滴下した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して61b(1.8g,74.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):206.0[M-100+H]+。
ステップ2:61b(1.8g,5.88mmol)およびチオ尿素(1.34g,17.64mmol)をEtOH(15mL)に溶解した。80℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物61c(600mg,36.0%収率)を得た。MS m/z(ESI):284.0[M+1]+。
ステップ3:61c(600mg,2.12mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、次いで塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(1mL)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した後に化合物61d(320mg,82.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):184.1[M+1]+。
ステップ4:化合物61d(105.60mg,576.18μmol)および3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(100mg,0.58mmol)を超脱水DMF(5mL)に溶解し、HATU(326mg,0.86mmol)、TEA(174mg,1.72mmol)を加え、混合物を室温条件下で1時間撹拌し、LC-MSで原料の消費が完了するまでモニタリングした。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物61e(123mg)を得た。MS m/z(ESI):339.1[M+1]+。
ステップ5:61e(123mg,363μmol)および3e(111mg,363μmol)をDMF(3mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(150mg,1089μmol)を添加した。80℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、DMFを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=85%:15%)で精製した後に化合物61f(61mg,17.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):609.3[M+1]+。
ステップ6:61f(61mg,100μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液(4M,1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー(アルカリ法)を用いて分離精製して、最終生成物61(9.0mg,17.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):505.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(s,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),7.18-7.11(m,3H),6.81(brs,2H),6.56(brs,2H),4.64(brs,2H),4.24-4.18(m,2H),3.81(s,1H),3.68(s,2H)3.17-3.09(m,2H),3.05(d,J=15.6Hz,1H),2.60(d,J=15.7Hz,1H),2.05-1.76(m,1H),1.73(td,J=12.9,4.3Hz,1H),1.60(td,J=12.9,4.3Hz,,1H),1.48(d,J=12.9Hz,1H),1.22-1.09(m,8H)。
化合物62の調製方法は実施例60を参照した。MS m/z(ESI):487.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.95(s,2H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.21(d,J=8.7Hz,1H),5.67(s,2H),4.34-4.24(m,4H),3.78(s,1H),3.71(s,3H),3.16-3.06(m,2H),3.00-2.92(m,3H),2.52(d,J=12.3,2H),2.12(s,1H),1.76-1.71(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.48(d,J=12.7Hz,1H),1.07(d,J=13.5Hz,1H)。
ステップ1:63a(2.35g,10mmol)およびシアナミド(840mg,20mmol)、硫黄粉末(640mg,20mmol)をピリジン(15mL)に溶解した。130℃の条件下で2時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、室温に冷却し、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回洗浄し、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。化合物63b(3g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):292.1[M+1]+。
ステップ2:63b(3g,10.3mmol)をMeOH(40mL)に溶解し、次いで塩化水素ジオキサン(25mL)を添加した。25℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。DIPEAでアルカリ化し、カラムクロマトグラフィー(20g,1~12%MeOH/DCM)により分離精製した後に化合物63c(2.5g,100%収率)を得た。MS m/z(ESI):192.0[M+1]+。
ステップ3:3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(173mg,1mmol)および63c(573mg,3mmol)を超脱水DMF(10mL)に溶解し、HATU(570mg,1.5mmol)、TEA(131mg,1.3mmol)を加え、混合物を室温条件下で1時間撹拌し、LC-MSで原料の消費が完了するまでモニタリングした。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に63d(303mg,87.57%収率)を得た。MS m/z(ESI):347.0[M+1]+。
ステップ4:63d(70mg,0.2mmol)および3e(73mg,0.24mmol)を超脱水DMF(5mL)に溶解し、K2CO3(83mg,0.6mmol)を加え、混合物を70℃の条件下で3時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(4g,1~10%MeOH/DCM)によって精製した後に63e(59mg 47.9%収率)を得た。MS m/z(ESI):617.2[M+1]+。
ステップ5:63e(59mg,0.096mmol)をMeOH(3mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4M,0.3mL)を反応液に加え、室温(24℃)で20分間撹拌しながら反応させた。分取液体クロマトグラフィーを用いて分離精製して、最終生成物63(21mg,42.85%収率)を得た。MS m/z(ESI):513.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),7.22-7.09(m,5H),6.77(s,2H),4.81(s,2H),4.45(s,2H),4.28-4.22(m,2H),3.82(s,1H),3.15-3.03(m,3H),2.61(d,J=15.6Hz,1H),1.79-1.70(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.49(d,J=12.5Hz,1H),1.07(d,J=13.3Hz,1H)。
化合物64の調製方法は実施例60を参照した。MS m/z(ESI):471.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.96-6.94(m,3H),6.21(d,J=8.7Hz,1H),5.67(s,2H),4.35-4.22(m,4H),3.80(s,1H),3.13(q,J=13.4Hz,2H),3.03-2.89(m,3H),2.66-2.64(m,1H),2.56(d,J=15.5Hz,1H),2.32-2.30(m,1H),2.27(s,3H),1.72(td,J=12.5,4.1Hz,1H),1.60(td,J=10.6,4.0Hz,1H),1.47(d,J=13.2Hz,1H),1.09(d,J=13.3Hz,1H)。
化合物65の調製方法は実施例63を参照した。MS m/z(ESI):527.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29 (d,J=6.2Hz,1H),7.27-7.00(m,3H),6.51(s,2H),4.80(s,2H),4.33(s,4H),3.84(s,2H),3.68(t,J=13.3Hz,2H),3.07-2.94(m,3H),2.61-2.51(m,2H),2.31(s,3H),1.97-1.82(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.51(d,J=12.6Hz,1H),1.12(d,J=14.8Hz,1H)。
ステップ1:N2の保護下で、6-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.35g,3.55mmol)およびPd(OAc)2(159.40mg,710.01μmol)、BINAP(442.10mg,710.01μmol)、TEA(1.08g,10.65mmol,1.49mL)、モリブデンヘキサカルボニル(1.87g,7.10mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。摂氏90度の条件下で1.0時間マイクロ波撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物66a(850mg,66.62%収率)を得た。MS m/z(ESI):304.0[M-56+1]+。
ステップ2:66a(850mg,2.36mmol)およびR-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(572.32mg,4.73mmol)をTi(EtO)4(10mL)に溶解した。90℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mlで有機相を1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製した後に化合物66b(530mg,47.02%収率)を得た。MS m/z(ESI):377[M-100+H]+。
ステップ3:66b(530mg,1.11mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いで摂氏-78度でDIBAL-Hのヘキサン溶液(2.2mL)を添加した。-78℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した後に化合物66c(420mg,78.91%収率)を得た。MS m/z(ESI):379[M-100+H]+。
ステップ4:66c(530mg,1.11mmol)をTFA(1.00mL)、DCM(5.00mL)に溶解した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、溶媒を直接回転蒸発により乾燥させて化合物66d(200mg,47.72%収率)を得た。MS m/z(ESI):379[M+1]+。
ステップ5:66d(120mg,412.79μmol)および60e(203.13mg,536.62μmol)をDMF(10mL)に溶解し、次いでK2CO3(596.54mg,4.32mmol)を添加した。80℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=85%:15%)で精製した後に化合物66e(85mg,32.54%収率)を得た。MS m/z(ESI):633[M+1]+。
ステップ6:66e(85mg,134.33μmol)をTHF(5mL)に溶解し、次いで摂氏0度でDIBAL-Hのヘキサン溶液(1.0mL)を添加した。0℃の条件下で2.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mlの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した後に化合物66f(62mg,78.13%収率)を得た。MS m/z(ESI):591[M+1]+。
ステップ7:66f(62mg,104.95μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液(4M,1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により乾燥させ、分取液体クロマトグラフィー(アルカリ法)を用いて分離精製して、最終生成物66(4.20mg,8.22%収率)を得た。MS m/z(ESI):487[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),7.12-7.16(m,2H),6.95(s,2H),6.21(d,J=8.8Hz,1H),5.68(s,2H),4.44(d,J=5.5Hz,2H),4.32-4.25(m,4H),3.79(s,1H),3.15-3.12(m,2H),3.01-2.92(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.77-1.70(m,1H),,1.65-1.57(m,1H),1.48(d,J=12.7Hz,1H),1.07(d,J=12.3Hz,1H)。
化合物67の調製方法は実施例2を参照した。MS m/z(ESI):445[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.28(d,J=6.1Hz,1H),7.21-7.09(m,3H),6.55(s,2H),4.26-4.19(m,2H),3.91(s,2H),3.82(s,1H),3.20-3.09(m,2H),3.05(d,J=15.6Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.61(d,J=15.7Hz,1H),1.89-1.83(m,2H),1.73(td,J=12.4,4.0Hz,1H),1.66-1.57(td,J=12.6,4.3Hz,1H),1.48(d,J=13.0Hz,1H),1.08(d,J=12.9Hz,1H)。
ステップ1:68a(0.9g,3.58mmol)、3e(1.10g,3.58mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解させた後、K2CO3(1.24g,8.95mmol)を加え、反応を油浴で90℃に加熱して12hr反応させた。反応液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~3:1)で分離して精製し、1.2g化合物68b(64.3%収率)を得た。MS m/z(ESI):521.2[M+1]+。
ステップ2:68b(1.2g,2.30mmol)をTHF(40mL)に溶解した後に反応温度を0度に下げ、最後にLiAlH4(174.68mg,4.60mmol,1.03mL)を数回に分けて加え、0度で0.5hr反応させ、原料が完全に消費された。反応液に0.2ミリリットルの水を加えた後、さらに0.2ミリリットルの3M水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後に再び0.3ミリリットルの水及び過剰の硫酸ナトリウムを加えて15分間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、ろ液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~1:2)で分離して精製し、300mg化合物68c(26.4%収率)を得た。MS m/z(ESI):493.1[M+1]+。
ステップ3:68c(300mg,607.95μmol)を水(7mL)および1,4-ジオキサン(7mL)に溶解した後、さらにモリブデンヘキサカルボニル(321.00mg,1.22mmol)、トリエチルアミン(123.04mg,1.22mmol,169.59μL)、1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン(75.71mg,121.59μmol)、Pd(OAc)2(13.65mg,60.80μmol)を加え、アルゴンガスで3回置換した後、マイクロ波で反応を100℃まで加熱して1hr反応させた。反応を室温まで冷却した後に反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:100~1:5)で分離して150mg化合物68d(53.5%収率)を得た。MS m/z(ESI):459.2[M+1]+。
ステップ4:68d(80mg,174.45μmol)、60d(32.94mg,191.90μmol,HCl)をDMF(4mL)に溶解した後にN,N-ジエチルエタンアミン(52.96mg,523.36μmol,73.00μL)を加え、最後に[ジメチルアミノ-(1-ホルミル-3H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ブロモ-3-イル)メチレン]-ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.56mg,226.79μmol)を加え、室温で1hr反応させた。反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で分離して40mg化合物68e(39.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):576.3[M+1]+。
ステップ5:68e(35.00mg,60.79μmol)をメタノール(8mL)に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン溶液(4M,0.2mL)を加え、15℃で1hr反応させ、精製して8.6mg化合物68(29.8%収率)を得た。MS m/z(ESI):472.2[M+1]+。
ステップ1:tert-ブチル2,2-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート69a(800mg,3.52mmol)、硫黄粉末(239.90mg,7.04mmol)およびシアナミド(295.93mg,7.04mmol)をピリジン(15mL)に溶解した。130℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物69b(432mg,43.31%収率)を得た。MS m/z(ESI):284.1[M+1]+。
ステップ2:69b(200mg,705.74mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、次いで塩化水素メタノール溶液(1mL)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した後に化合物69c(85mg,65.7%収率)を得た。MS m/z(ESI):184.1[M+1]+。
ステップ3:化合物69c(85mg,463μmol)および3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(80.49mg,463.79μmol)を超脱水DMF(5mL)に溶解し、HATU(209.97mg,556.55μmol)、TEA(56.32mg,0.56mmol)を加え、混合物を室温条件下で1時間撹拌し、LC-MSで原料の消費が完了するまでモニタリングした。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物69d(123mg)を得た。MS m/z(ESI):339.0[M+1]+。
ステップ4:69d(80.50mg,262.68μmol)および3e(80.50mg,262.68μmol)をDMF(3mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(108.92mg,788.04μmol)を添加した。80℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、DMFを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=85%:15%)で精製した後に化合物69e(62mg)を得た。MS m/z(ESI):609.3[M+1]+。
ステップ5:69e(89mg,262.68μmol)および化合物3e(80.50mg,262.68μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液(4M,1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー(アルカリ法)を用いて分離精製して、最終生成物69(5.99mg,11.49%収率)を得た。MS m/z(ESI):505.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(s,1H),7.27(d,J=6.8Hz,1H),7.17-7.13(m,3H),6.72-6.70(m,4H),4.40(s,2H),4.25-4.18(m,2H),3.81(s,1H),3.19-3.03(m,3H),2.65-2.59(m,3H),2.01-1.96(m,3H),1.76-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.44(s,6H),1.08(d,J=13.8Hz,1H)。
ステップ1:4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル70a(5g,25.09mmol)をCDCl3(50mL)に溶解し、次いでTBU(444.18mg,1.76mmol)を添加した。25℃の条件下で20時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物70b(4.8g,94.10%収率)を得た。MS m/z(ESI):148[M-56+H]+。
ステップ2:70b(4.6g,22.63mmol)をCHCl3(30mL)に溶解し、摂氏0度に冷却し、Br2(3.62g,22.63mmol)を滴下した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して70c(5.1g,80.16%収率)を得た。MS m/z(ESI):225[M-56+H]+。
ステップ3:70c(5.1g,18.14mmol)およびチオ尿素(4.14g,54.42mmol)をEtOH(5mL)に溶解した。80℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、40mLの水溶液でクエンチし、60ml酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル50mLで3回抽出し、飽和食塩水40mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製した後に化合物70d(1.2g,25.71%収率)を得た。MS m/z(ESI):258[M+1]+。
ステップ4:70d(1.2g,4.66mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、次いで塩化水素-メタノール溶液(HCl in MeOH)(1mL)を添加した。25℃の条件下で1.0時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、30mLの水溶液でクエンチし、酢酸エチル60mLで3回抽出し、飽和食塩水30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した後に化合物70e(610mg,83.2%収率)を得た。MS m/z(ESI):158[M+1]+。
ステップ5:70e(510mg,3.24mmol)および3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボン酸(562.95mg,3.24mmol)をTHF(30mL)に溶解し、次いでT3P(2.06g,6.49mmol)を添加した。混合物を室温条件下で1時間撹拌し、LC-MSで原料の消費が完了するまでモニタリングした。50mL水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL*3)し、有機相をそれぞれ水(50mL*2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム(5g)を加えて5分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物70f(520mg,51.26%収率)を得た。MS m/z(ESI):313[M+H]+。
ステップ6:70f(450mg,1.44mmol)および3l(484.12mg,1.44mmol)をDMF(10mL)に溶解し、次いでK2CO3(596.54mg,4.32mmol)を添加した。80℃の条件下で16hr撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、DMFを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=85%:15%)で精製した後に化合物70g(78mg)を得た。MS m/z(ESI):613.0[M+1]+。
ステップ7:70g(77mg,125.65μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液(4M,1mL)を添加した。20℃の条件下で0.5hr撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー(アルカリ法)を用いて分離精製して、最終生成物70(21.34mg,30.22%収率)を得た。MS m/z(ESI):507.3[M-1]-。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54(s,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),6.76(s,2H),6.68(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.63(s,2H),4.57(s,2H),4.25-4.18(m,2H),3.81(s,2H),3.77(s,1H),3.71(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.97(d,J=15.2Hz,1H),2.54(s,1H),2.01-1.96(m,1H),1.73(td,J=13.0,4.3Hz,1H),1.59(td,J=13.4,4.9Hz,1H),1.47(d,J=13.5Hz,1H),1.06(d,J=13.7Hz,1H)。
化合物71の調製方法は実施例70を参照した。MS m/z(ESI):491.2[M-1]-。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54(s,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.77(s,2H),6.63(s,2H),4.56(s,2H),4.25-4.18(m,2H),3.81(s,2H),3.76(s,1H),3.15-3.06(m,2H),2.99(d,J=15.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.52(s,1H),2.01-1.96(m,1H),1.84(s,1H),1.73(td,J=12.9,4.1Hz,1H),1.59(td,J=12.8,3.6Hz,1H),1.46(d,J=12.8Hz,1H),1.06(d,J=13.7Hz,1H)。
化合物72の調製方法は実施例63を参照した。MS m/z(ESI):527[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),7.18(s,2H),7.08(s,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.77(s,2H),4.81(s,2H),4.43(s,2H),4.25-4.22(m,2H),3.77(s,1H),3.15(q,J=13.3Hz,2H),2.99(d,J=15.5Hz,1H),2.53(d,J=15.5Hz,1H),2.26(s,3H),1.72(td,J=12.5,4.1Hz,1H),1.59(td,J=12.7,4.1Hz,1H),1.46(d,J=13.3Hz,1H),1.06(d,J=13.4Hz,1H)。
化合物73の調製方法は実施例63を参照した。MS m/z(ESI):543[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),7.18(s,2H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),6.77(s,2H),6.68(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),4.81(m,2H),4.40(s,2H),4.26-4.22(m,2H),3.77(s,1H),3.71(s,3H),3.21-3.07(m,2H),2.99(d,J=15.3Hz,1H),2.64(s,1H),1.77-1.70(m,3H),1.49(td,J=12.7,4.2Hz,1H),1.49(d,J=13.0Hz,1H),1.06(d,J=13.3Hz,1H)。
化合物74の調製方法は実施例68を参照した。MS m/z(ESI):528[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.29(d,J=6.6Hz,1H),7.21(s,2H),7.18-7.11(m,3H),5.39(s,1H),4.90-4.78(m,3H),4.54(d,J=5.3Hz,2H),4.31(s,2H),3.94-3.83(m,3H),3.19(q,J=13.5Hz,2H),3.06(d,J=15.6Hz,1H),2.62(d,J=15.6Hz,1H),1.87(td,J=13.4,4.3Hz,1H),1.80-1.73(m,1H),1.52(d,J=13.0Hz,1H),1.12(d,J=13.2Hz,1H)。
化合物75の調製方法は実施例2を参照した。MS m/z(ESI):477.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J=4.3Hz,1H),7.36-7.06(m,4H),6.80(brs,2H),6.66(brs,2H),4.57(brs,2H),4.27-4.10(m,3H),3.83-3.77(m,3H),3.33-3.05(m,4H),2.82-2.49(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.49(d,J=13.3Hz,1H),1.08(d,J=13.3Hz,1H)。
化合物3eの代わりに化合物3hを使用したこと以外は、化合物114の調製方法は実施例63を参照した。MS m/z(ESI):531.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18(s,2H),7.00-6.93(m,2H),6.77(s,2H),4.81(s,2H),4.42(s,2H),4.27-4.22(m,2H),3.78(s,1H),3.21-3.12(m,2H),3.05(d,J=16.0Hz,1H),2.62(d,J=15.9Hz,1H),1.80(s,2H),1.75-1.59(m,2H),1.48(d,J=12.7Hz,1H),1.09(d,J=12.7Hz,1H)。
以下の実施例の化合物を、上記の方法を参照して合成した。
化合物3eの代わりに化合物3oを使用したこと以外は、化合物127の調製方法は実施例63を参照した。1H NMR(400MHz,dmso)δ7.58(s,1H),7.29(d,J=5.7Hz,1H),7.24-7.08(m,3H),6.76(s,2H),4.81(s,2H),4.45(s,2H),4.24(s,2H),3.84(s,1H),3.45(s,1H),3.26-3.11(m,1H),3.11-2.98(m,1H),2.62(d,J=15.6Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.49(d,J=12.9Hz,1H),1.17-1.03(m,1H)。
化合物127をキラルHPLCカラム(システム:Waters SFC-200;カラム:AD-3 4.6*100mm 3um溶媒:MeOH[0.2%NH3(7M in MeOH)])で分離して、それぞれ鏡像異性体P1化合物63(保持時間:3.672min)および鏡像異性体P2化合物128(保持時間:5.235min)を得た。
実施例63で合成した化合物63と前記反応における鏡像異性体P1、鏡像異性体P2をキラルHPLCカラム(システム:Waters SFC-200;カラム:AD-3 4.6*100mm 3um溶媒:MeOH[0.2%NH3(7M in MeOH)])によって比較すると、化合物63と鏡像異性体P1との保持時間が一致した。これから、鏡像異性体P1の絶対配置は(S)配置であると推定した。したがって、鏡像異性体P2(化合物128)の絶対配置は(R)配置であった。
化合物3eの代わりに化合物3pを使用したこと以外は、化合物129の調製方法は実施例63を参照した。MS m/z(ESI):531.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18(s,2H),7.00-6.93(m,2H),6.77(s,2H),4.81(s,2H),4.42(s,2H),4.27-4.22(m,2H),3.78(s,1H),3.21-3.12(m,2H),3.05(d,J=16.0Hz,1H),2.62(d,J=15.9Hz,1H),1.80(s,2H),1.75-1.59(m,2H),1.48(d,J=12.7Hz,1H),1.09(d,J=12.7Hz,1H)。
得られた化合物129をキラルHPLCカラム(システム:Waters SFC-200;カラム:AD-3 4.6*100mm 3um溶媒: MeOH[0.2%NH3(7M in MeOH)])で分離して、それぞれ鏡像異性体P1(保持時間:3.274min)および鏡像異性体P2(保持時間:4.272min)を得た。
実施例114で合成した化合物114と前記反応における鏡像異性体P1、鏡像異性体P2をキラルHPLCカラム(システム:Waters SFC-200;カラム:AD-3 4.6*100mm 3um溶媒:MeOH[0.2%NH3(7M in MeOH)])によって比較すると、化合物114と鏡像異性体P1との保持時間が一致した。これから、鏡像異性体P1の絶対配置は(S)配置であると推定した。したがって、鏡像異性体P2(化合物130)の絶対配置は(R)配置であった。
試験例1:ホスファターゼ活性の検出
IC50値の検出について、Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit(BPS Bioscience#79330)を用いて検出し、キットは6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルホスフェート(DiFMUP)を反応基質とした。SHP2酵素溶液(1*緩衝液(buffer)で0.04ng/μlに希釈した)と0.5μM SHP-2 活性化ペプチド(activating Peptide)とを2.5mM DTTを含む1*緩衝溶液に均一に混合してPTPを活性化し、同時にDMSO(0.1%(V/V))または化合物(濃度:0.5nM~1μM)を加えて均一に混合して1hインキュベートした。DiFMUP(50μM,反応液の総体積は20μLである)を加え、反応を開始し、30minインキュベートした後にTecan Infinite M1000で反応液の蛍光強度(励起光:350 nm,放射光460 nm)を検出した。測定結果を表1に示した。
IC50値の検出について、Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit(BPS Bioscience#79330)を用いて検出し、キットは6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルホスフェート(DiFMUP)を反応基質とした。SHP2酵素溶液(1*緩衝液(buffer)で0.04ng/μlに希釈した)と0.5μM SHP-2 活性化ペプチド(activating Peptide)とを2.5mM DTTを含む1*緩衝溶液に均一に混合してPTPを活性化し、同時にDMSO(0.1%(V/V))または化合物(濃度:0.5nM~1μM)を加えて均一に混合して1hインキュベートした。DiFMUP(50μM,反応液の総体積は20μLである)を加え、反応を開始し、30minインキュベートした後にTecan Infinite M1000で反応液の蛍光強度(励起光:350 nm,放射光460 nm)を検出した。測定結果を表1に示した。
試験例2:細胞増殖の検出
MV 411細胞(20000個/ウェル)を96(Corning#3916)ウェルプレートに接種して培養し、培地は80μL/ウェル(10%ウシ胎児血清(FBS)を含むIMDM,Gibco#10099-141C)であった。24h培養した後、異なる濃度に調製された本発明の化合物20uL(DMSO終濃度は0.1%(V/V)である)を加えた。4日目に、各ウェルに60μL Cell Titer-Glo(Promega#G7558)を添加し、80rpm、25℃、15minで均一に混合した後に、蛍光値をVictor X5(PE)で検出した。測定結果を表2に示した。
MV 411細胞(20000個/ウェル)を96(Corning#3916)ウェルプレートに接種して培養し、培地は80μL/ウェル(10%ウシ胎児血清(FBS)を含むIMDM,Gibco#10099-141C)であった。24h培養した後、異なる濃度に調製された本発明の化合物20uL(DMSO終濃度は0.1%(V/V)である)を加えた。4日目に、各ウェルに60μL Cell Titer-Glo(Promega#G7558)を添加し、80rpm、25℃、15minで均一に混合した後に、蛍光値をVictor X5(PE)で検出した。測定結果を表2に示した。
試験例3:hERGカリウムイオンチャネルに対する阻害作用
hERGカリウムチャネル(human Ether-a-go-go Related Gene potassium channel)電流に対する化合物の影響は、電気生理学的手動式パッチクランプ法を用いて測定された。
hERGカリウムチャネル(human Ether-a-go-go Related Gene potassium channel)電流に対する化合物の影響は、電気生理学的手動式パッチクランプ法を用いて測定された。
1細胞培養および処理
hERGを安定的に発現するCHO細胞を直径35mmの細胞培養皿に培養し、37℃、5%CO2のインキュベータに置いて培養し、48時間ごとに1:5の割合で継代した。培地の配合は、90%F12(Invitrogen)、10%ウシ胎児血清(Gibco)、100μg/mL G418(Invitrogen)および100μg/mL Hygromycin B(Invitrogen)であった。試験当日、細胞培養液を吸い取り、細胞外液で一回洗浄した後に0.25%Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液を添加し、細胞を室温で3-5分間消化した。消化液を吸い取り、細胞外液で細胞を再懸濁した後に、細胞を電気生理学的記録用の実験用皿に移した。
hERGを安定的に発現するCHO細胞を直径35mmの細胞培養皿に培養し、37℃、5%CO2のインキュベータに置いて培養し、48時間ごとに1:5の割合で継代した。培地の配合は、90%F12(Invitrogen)、10%ウシ胎児血清(Gibco)、100μg/mL G418(Invitrogen)および100μg/mL Hygromycin B(Invitrogen)であった。試験当日、細胞培養液を吸い取り、細胞外液で一回洗浄した後に0.25%Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液を添加し、細胞を室温で3-5分間消化した。消化液を吸い取り、細胞外液で細胞を再懸濁した後に、細胞を電気生理学的記録用の実験用皿に移した。
2化合物の準備
試験当日、化合物をDMSOで20mMのストック溶液濃度に調製し、次にDMSOで3倍段階希釈し、すなわち10μLを20μLのDMSOに添加した。次に、それぞれ、連続希釈された化合物のDMSO溶液10μLを4990μL細胞外液に添加し、500倍希釈して測定に必要な最終濃度を得た。
試験当日、化合物をDMSOで20mMのストック溶液濃度に調製し、次にDMSOで3倍段階希釈し、すなわち10μLを20μLのDMSOに添加した。次に、それぞれ、連続希釈された化合物のDMSO溶液10μLを4990μL細胞外液に添加し、500倍希釈して測定に必要な最終濃度を得た。
3電気生理学の記録過程
hERGカリウムチャネルを安定的に発現するCHO(中国トガリネズミの卵巣)細胞について、室温で全細胞パッチクランプ技術を用いてhERGカリウムチャネル電流を記録した。ガラス微小電極はガラス電極ブランク(BF150-86-10,Sutter)を延伸装置で延伸して形成された。電極液注入後のチップ抵抗は2~5MΩ程度であった。ガラス微小電極を増幅器プローブに挿入して、パッチクランプ増幅器に接続した。クランプ電圧およびデータ記録はpClamp 10ソフトウェアを使用したコンピュータで制御及び記録され、サンプリング周波数は10kHzであり、フィルタ周波数は2kHzであった。全細胞記録を得た後、細胞を-80mVにクランプし、hERGカリウム電流(I hERG)を誘発するステップ電圧に-80mVから+20mVまで2sの脱分極電圧を与え、さらに-50mVまで再分極し、1s持続した後に-80mVに戻した。この電圧刺激を10s毎に与え、hERGカリウム電流が安定したことを確認した後(1分間)に投与プロセスを開始した。化合物を各測定濃度で少なくとも1分間投与し、各濃度で少なくとも2個の細胞を測定した(n≧2)。
hERGカリウムチャネルを安定的に発現するCHO(中国トガリネズミの卵巣)細胞について、室温で全細胞パッチクランプ技術を用いてhERGカリウムチャネル電流を記録した。ガラス微小電極はガラス電極ブランク(BF150-86-10,Sutter)を延伸装置で延伸して形成された。電極液注入後のチップ抵抗は2~5MΩ程度であった。ガラス微小電極を増幅器プローブに挿入して、パッチクランプ増幅器に接続した。クランプ電圧およびデータ記録はpClamp 10ソフトウェアを使用したコンピュータで制御及び記録され、サンプリング周波数は10kHzであり、フィルタ周波数は2kHzであった。全細胞記録を得た後、細胞を-80mVにクランプし、hERGカリウム電流(I hERG)を誘発するステップ電圧に-80mVから+20mVまで2sの脱分極電圧を与え、さらに-50mVまで再分極し、1s持続した後に-80mVに戻した。この電圧刺激を10s毎に与え、hERGカリウム電流が安定したことを確認した後(1分間)に投与プロセスを開始した。化合物を各測定濃度で少なくとも1分間投与し、各濃度で少なくとも2個の細胞を測定した(n≧2)。
4データ処理
データ分析処理はpClamp 10、GraphPad Prism 5およびExcelソフトウェアを使用した。異なる濃度の化合物によるhERGカリウム電流(-50mVで誘導されたピークhERGテール電流)に対する阻害の程度を、以下の式を用いて計算した。Inhibition%=[1-(I/Io)]×100%。ここで、Inhibition%は化合物のhERGカリウム電流に対する阻害率を表し、IおよびIoはそれぞれ投与後および投与前のhERGカリウム電流の振幅を表した。
データ分析処理はpClamp 10、GraphPad Prism 5およびExcelソフトウェアを使用した。異なる濃度の化合物によるhERGカリウム電流(-50mVで誘導されたピークhERGテール電流)に対する阻害の程度を、以下の式を用いて計算した。Inhibition%=[1-(I/Io)]×100%。ここで、Inhibition%は化合物のhERGカリウム電流に対する阻害率を表し、IおよびIoはそれぞれ投与後および投与前のhERGカリウム電流の振幅を表した。
化合物IC50を、GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用して、以下の方程式のフィッティングによって算出した。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。ここで、Xは試験対象の検出濃度のLog値であり、Yは対応する濃度での阻害百分率であり、BottomおよびTopはそれぞれ最小及び最大阻害百分率であった。
上記表のデータからわかるように、本発明の化合物のhERGに対する電流阻害作用が弱く、安全性が高い。
試験例4:インビボ薬効試験
1.KYSE-520皮下移植腫瘍モデル
ヒト食道扁平上皮癌細胞株KYSE-520を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640に、37℃、5%CO2滅菌インキュベーター内で培養した。毎週2-3回継代し、0.25%トリプシン-EDTAで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に1:3~1:5の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清RPMI 1640に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
1.KYSE-520皮下移植腫瘍モデル
ヒト食道扁平上皮癌細胞株KYSE-520を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640に、37℃、5%CO2滅菌インキュベーター内で培養した。毎週2-3回継代し、0.25%トリプシン-EDTAで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に1:3~1:5の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清RPMI 1640に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
KYSE-520細胞(3×106個/マウス)を、約6~8週齢の雌Balb/C ヌードマウスの右腹部と背部に接種し、腫瘍が約200mm3の平均体積まで成長したときに、腫瘍体積および体重に基づいて無作為に群分けした(n=8~10)。1日1回、群分けの日から投与を開始し、群分けの日を0日目と定義した。腫瘍の直径をノギスで週に2回測定し、腫瘍体積の計算式は、TV(mm3)=0.5×a×b2であり、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径(単位はmmである)を表した。対照群の平均腫瘍体積が約800mm3になった時、実験を終了し、腫瘍組織を分離して秤量し、腫瘍重量増殖率T/C重量%=TWT/TWC%を計算し、ここで、TWTおよびTWCはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
2.MC38皮下腫瘍モデル
マウス結腸癌細胞株MC38を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640に、37℃、5%CO2滅菌インキュベーター内で培養した。毎週2-3回継代し、0.25%トリプシン-EDTAで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に1:4~1:8の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清RPMI 1640に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
マウス結腸癌細胞株MC38を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640に、37℃、5%CO2滅菌インキュベーター内で培養した。毎週2-3回継代し、0.25%トリプシン-EDTAで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に1:4~1:8の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清RPMI 1640に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
MC38細胞(5×106個/マウス)を、約6~8週齢の雌C57BL/6マウスの右腹部と背部に接種し、腫瘍が約50~100mm3の平均体積まで成長したときに、腫瘍体積および体重に基づいて無作為に群分けした(n=8~10)。群分けした日から10mg/kgを1日1回経口投与し、群分けの日を0日目と定義した。腫瘍の直径をノギスで2回測定し、腫瘍体積の計算式は、TV(mm3)=0.5×a×b2であり、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径(単位はmmである)を表した。対照群の平均腫瘍体積が約1800mm3になった時、実験を終了し、腫瘍組織を分離して秤量し、腫瘍重量増殖率T/C重量%=TWT/TWC%を計算し、TWTおよびTWCはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
MC38皮下腫瘍モデルにおいて、化合物60、化合物63および化合物114の腫瘍再増殖率T/C重量%はいずれも30%未満であり、顕著な腫瘍成長阻害作用を示し、良好な抗腫瘍効果を有する。
本発明で言及された全ての文献は、それぞれが参照により個別に組み込まれるように、参照により本発明に組み込まれる。また、本発明の上記の教示を読んだ後、当業者が本発明に様々な変更または修正を行うことができ、これらの等価な形態は、本発明に添付された請求の範囲によって定義される範囲内に含まれることを理解すべきである。
Claims (20)
- 式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体であって、
前記式(I)において、
R0は式(a)で示される構造であり、
ここで、Q1は1つの結合であるか、CRq1Rq2、OまたはNRq3であり、Q2は環原子を表し、CまたはNであり、かつQ1がNを含む場合、Q2はNではなく、
Rq1、Rq2は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq1、Rq2は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Rq3は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(Ra)nは含窒素六員複素環の環原子上の水素がn個のRaで置換されることを示し、nは0、1又は2であり、各Raは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)、-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)、-OC(O)C1-8アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)NRa0Rb0であり、あるいは同じ環原子又は隣接する環原子に結合する任意の二つのRaは結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
A環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
または、R0は式(b)で示される構造であり、
ここで、Q3は環原子を表し、CまたはNであり、Q4は1つの結合またはCRq4Rq5であり、
Rq4、Rq5は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq4、Rq5は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(Rb)mは含窒素複素環の環原子上の水素がm個のRbで置換されることを示し、mは0、1又は2であり、各Rbは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)、-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)、-OC(O)C1-8アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)NRa0Rb0であり、
あるいは同一の環原子又は異なる環原子に結合する任意の二つのRbは結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、
あるいはRq4およびRq5の一方は隣接する炭素上のRbと結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、
ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
B環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
R1は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、NRa0Rb0、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
R2、R3はそれぞれ独立して水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0または-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Zは-N=CRZ1-、-N=N-、-C(O)-NRZ2-または-NRZ3-CHRZ4-であり、
あるいはZは式(c)で示される構造であり、
ここで、Za、Zbは環原子を表し、それぞれ独立してCまたはNであり、
D環は5~6員のヘテロアリール環であり、前記5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ1は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ2は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
RZ3はRZ4に結合して3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、前記3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Q、W、R4、R5は、以下の(i)または(ii)から選択され、
(i)Qは、CRq6Rq7、OまたはNRq8であり、Wは、CまたはNであり、かつQ、Wは、同時にヘテロ原子であることはなく、R4、R5は、それらが結合した環原子と共にベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環を形成し、前記ベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環は、5員環と縮合しており、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
(ii)Qは、CRq6Rq7であり、WはOであり、R5は存在せず、R4は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基またはハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)であり、
ここで、Rq6、Rq7は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、C1-8アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-C(O)OC1-8アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基である)であり、あるいはRq6、Rq7は、それらが結合した炭素原子と共に3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
Rq8は水素、C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基である)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基である)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8アルキル基(好ましくは-C(O)C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C(O)C1-3アルキル基である)または-SO2C1-8アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基であり、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基である)であり、ここで、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、
置換基群Sは、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ra0、Rb0はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基またはアセチル基であり、あるいはRa0、Rb0は、それらが結合した窒素原子と共に4~6員の飽和単環式複素環を形成し、前記4~6員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
Ra1、Rb1はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基またはアセチル基であり、あるいはRa1、Rb1は、それらが結合した窒素原子と共に4~6員の飽和単環式複素環を形成し、前記4~6員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。 - 式(I)で示される化合物は式(IA)で示される構造であり、
式中、Q’はCRq6Rq7、OまたはNRq8であり、
C環はベンゼン環または5~6員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、5~6員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、R0、R1、R2、R3、Z、Rq6、Rq7、Rq8、Ra1、Rb1は請求項1に定義されるとおりである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。 - R1は水素またはNH2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- Zは-N=CRZ1-であり、RZ1は水素、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、C3-6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基である)、C1-3アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、-C(O)NH2、または-C(O)C1-3アルキル基(好ましくは-C(O)CH3)または-C(O)OC1-3アルキル基(好ましくは-C(O)OCH3)であり、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- Zは-N=CH-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- B環が5~6員のヘテロアリール環である場合、B環は、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,4-トリアゾール環、チアゾール環、オキサゾール環またはピリジン環から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- B環が5~6員のヘテロアリール環である場合、B環は、
から選択され、
ここで、
は、結合している2個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および5~6員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは請求項1に定義されるとおりである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。 - 式(b)で示される構造は、
から選択され、
ここで、(Rb)mは、請求項1に定義される通りであり、(Rp)tは、ヘテロアリール環上の水素がt個のRpで置換されることを示し、tは、0、1、2、3または4であり、各Rpは同じであっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NRa1Rb1、-SO2C1-3アルキル基、-S(O)C1-3アルキル基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記3~6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員のヘテロアリール基は置換基群Sからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換され、ここで、Ra1、Rb1、置換基群Sは請求項1に定義されるとおりである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。 - R2、R3は、それぞれ独立して、水素である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- C環はベンゼン環であり、前記ベンゼン環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素である)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、C1-3アルキル基(好ましくはメチル基である)、ヒドロキシ基置換C1-3アルキル基(好ましくはヒドロキシメチル基である)、C1-3アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である)、ハロゲン化C1-3アルキル基(好ましくはトリフルオロメチルである)、ハロゲン化C1-3アルコキシ基、NH(C1-3アルキル基)、N(C1-3アルキル基)2、-SO2C1-3アルキル基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3アルキル基)、-C(O)N(C1-3アルキル基)2、-C(O)C1-3アルキル基、-C(O)OC1-3アルキル基、-OC(O)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基である)、C3-6シクロアルキルオキシ基、3~6員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- Q’はCH2である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- 式(I)で示される化合物は、表Aおよび/または表Dから選択される少なくとも1つの化合物またはその立体異性体である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- 式(I)で示される化合物は、表Bおよび/または表Eから選択される少なくとも1つの化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- 式(I)で示される化合物は、表Cおよび/または表Fから選択される少なくとも1つの化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- SHP2媒介性疾患や病症、又は異常なSHP2活性に関連する疾患や病症を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、あるいは請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 前記異常なSHP2活性に関連する疾患や病症は、固形腫瘍または血液系腫瘍から選択される、請求項18に記載の使用。
- 前記SHP2媒介性疾患や病症は、がんであり、前記がんは、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、B細胞急性リンパ性白血病、神経芽腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、または頭頸部がんから選択される、請求項18に記載の使用。
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