KR20220147124A - 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도 - Google Patents

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즈밍 자오
펑 쑤
하이롱 왕
바오씬 씨
종안 통
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상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
양쯔리버 파마슈티칼 그룹 컴퍼니 리미티드
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Abstract

구조가 식 (I)로 표시되는 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체, 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 입체 이성질체, 전구약물, 약학적 조성물 및 의약에서 이의 응용이 제공된다. 상기 유도체는 유의한 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 길항 활성을 갖는다.

Description

치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로, 특히 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 전구약물, 또는 약학적 조성물 및 의약에서 이의 용도에 관한 것이다.
아데노신(Adenosine)은 인체 세포 전체에 분포하는 내인성 뉴클레오시드로, 아데닌과 리보오스로 구성되어 있으며, 세포 내부와 외부에 널리 분포되어 있다. 아데노신은 체내의 다양한 생리적 생화학적 기능에 관여하는데, 예를 들어 아데노신은 심근에 직접 진입하여 인산화를 거쳐 아데노신 트리포스페이트(Adenosine triphosphate, ATP)를 생성함으로써 심근의 에너지 대사에 관여한다. 중추 신경계(Central Nervous System, CNS)에서, 아데노신은 신경 전달 물질의 방출과 시냅스 후 뉴런의 반응을 제어하고, 운동 조절, 뉴런 보호, 수면 및 각성과 같은 중요한 생명 과정에 영향을 미치는 역할을 한다. 병리학적 상태에서, 세포 외 아데노신의 농도는 종양 또는 저산소 조건에서 유의하게 증가한다. 아데노신은 종양 혈관 생성, 증식, 발달 및 종양 이동을 촉진함으로써 종양 면역 억제에서 중요한 역할을 할 수 있다.
아데노신 수용체(Adenosine Receptor, AR)는 G 단백질 결합 수용체(Guanosine-binding Protein Coupled Receptor, GPCR) 패밀리에 속하며, 이의 내인성 리간드는 아데노신이다. 현재 알려진 아데노신 수용체는 A1, A2a, A2b 및 A3 이 4종 아형 수용체로 구성된다. 그 중 아데노신은 A1 또는 A3 수용체와 결합하여 고리형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 생성을 억제할 수 있고; 또한 A2a 또는 A2b 수용체와 결합하여 아데노신 활성화 효소를 활성화하여 cAMP의 수준을 상향 조절하고 추가 생리적 조절 역할을 발휘할 수 있다.
A1 및 A3 이 2종 수용체는 주로 중추 신경계에서 발현되는 반면, A2a 및 A2b 이 2종 아데노신 수용체는 중추 신경계 및 말초계에서 모두 발현된다. 종양 미세 환경에서, A2a 및 A2b 이 2종 아데노신 수용체는 면역 세포에서 널리 발현되며 강력한 면역 억제 기능을 갖는다. 세포 외 아데노신 농도의 증가는 종양 세포 면역 탈출의 중요한 작용 메커니즘 중 하나이며, 그 농도 수준은 ATP의 수준 및 CD39와 CD73의 발현 수준에 의해 공동으로 결정된다. 세포 외 아데노신 농도의 증가는 종양 미세 환경에서 세포 사멸 또는 저산소로 인한 다량의 ATP 방출과 관련되며, 그 농도는 정상 조직의 10 ~ 20배에 달할 수 있다. 아데노신은 종양 미세 환경의 아데노신 수용체에 결합하여 CD8 + T세포의 기능 억제, 면역 억제 조절 T세포의 기능 강화, 수지상 세포를 통한 항원 제시 세포의 기능 억제와 같은 항종양 반응을 억제할 수 있다. 최근 연구에 따르면, A2a 수용체에 결합하여 자연 살해 세포의 종양 사멸 작용도 억제할 수 있다. 추가 연구에 따르면, A2a 아데노신 수용체 길항제는 수지상 항원 제시 세포, T세포 및 자연 살해 세포의 생존력 및 사멸 능력을 증가시키고, 조절 T세포(T-regs), 골수 유래 억제 세포(MDSCs) 및 종양 관련 대식 세포(TAM)의 기능을 억제하며, 종양 면역 내성을 제거하고, 종양 면역 반응의 발생을 촉진함으로써 종양 성장을 억제하고, 마우스의 생존기를 연장시킬 수 있다. 이 밖에, A2b 수용체는 또한 마우스 흑색종 및 삼중 음성 유방암 모델에서 종양 이동을 촉진할 수 있는 것으로 보고되었으므로 A2b 수용체 길항제 또한 효과적인 암 치료 표적이다. 따라서 아데노신 신호 통로의 활성화를 차단하여 면역 억제를 감소 또는 해제하고, 면역 세포, 특히 T세포의 항종양 기능을 강화하는 것은 효과적인 암 치료 수단 중 하나로 간주된다. A2a/A2b 이중 수용체 길항제는 이 2종 수용체의 활성화를 동시에 차단하기 위한 것으로, 메커니즘 측면에서 상이한 면역 세포군을 조절하고 미세 환경 내 아데노신의 면역 억제 작용을 포괄적으로 차단하여 종양 치료에 대한 광범위한 임상 적용 가치를 갖고 있다.
현재 아데노신 수용체 길항제는 단독으로 사용되거나 다른 화학 요법 약물/면역 조절 약물과 병용하여 사용되고 있으며, 이는 현재 임상 연구의 핫스팟이다.
본 발명의 목적은 보다 높은 활성, 보다 나은 선택성 및 보다 낮은 독성을 갖는 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 제1 측면은 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
식에서, 고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 또는 피리돈이고;
고리 B는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
Q는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴이고; 여기서 상기 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
L1, L2는 각각 독립적으로 하나의 결합, NR1', CR2'R3', O, S 또는 C(O)이고; L1, L2는 동시에 O 또는 S가 아니며;
R1', R2', R3'은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R1'과 R2'는 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R2'와 R3'은 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
W는 N 또는 CRW이고;
RW는 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시) 또는 C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시)이며;
Rc, Ra 및 Rb는 하기와 같이 정의되고:
(i) Rc는 불소, 염소, 시아노, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), -C(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3 알킬), -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬(바람직하게는 -(CH2)tC3 -6 사이클로알킬), -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조
Figure pct00002
이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나;
또는 Ra, Rb 및 연결된 질소 원자는 함께 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 R1a는 수소 또는 C1-3 알킬이며; R2a, R3a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 R2a와 R3a는 연결되어 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고; 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
(ii) Rc와 Ra는 연결되어 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클, 또는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 상기 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rb는 수소, 중수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), -C(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3 알킬), -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬(바람직하게는 -(CH2)tC3 -6 사이클로알킬), -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 RL1, RL2 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
Rp는 수소, 히드록시, 카르복시, 시아노, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), -SO2C1 -8 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬), -SO2NRa0Rb0, - (PO)(C1-3 알킬)2, -NHSO2C1 -3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)NRa1Rb1, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -X-(CRp1Rp2)q-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴, NRa1Rb1 또는 NRa'Rb'이고; 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
X는 O 또는 NRp3이고;
Rp1, Rp2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-3 알킬이며;
Rp3은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
Ra', Rb' 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클을 형성하고; 상기 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클은 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -(CH2)t1-NRa0Rb0, -(CH2)t1-SO2C1 -3 알킬, -(CH2)t1-S(O)C1-3 알킬, -(CH2)t1-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)t1-C(O)OC1 -3 알킬, -(CH2)t1-OC(O)C1 -3 알킬, -(CH2)t1-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 -(CH2)t1-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
t1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
(R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R0는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 치환된 C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1-3 알킬, -SO2NRa0Rb0, -N(Ra0)SO2C1 -3 알킬, -P(O)Ra0Rb0, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
(R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이며, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), NRa0Rb0, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra0, Rb0 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CRaRb)s-Rc이고; 여기서 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra, Rb 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rc는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시) 또는 C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬)이고; 및
s는 1, 2 또는 3이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 화합물에서, 고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 또는 피리돈이고;
고리 B는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
Q는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴이고; 여기서 상기 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
L1, L2는 각각 독립적으로 하나의 결합, NR1', CR2'R3', O, S 또는 C(O)이고; L1, L2는 동시에 O 또는 S가 아니며;
R1', R2', R3'은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R1'과 R2'는 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R2'와 R3'은 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
W는 N 또는 CRW이고;
RW는 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시) 또는 C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시)이며;
Rc, Ra 및 Rb는 하기와 같이 정의되고:
(i) Rc는 불소, 염소, 시아노, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), -C(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3 알킬), -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬(바람직하게는 -(CH2)tC3 -6 사이클로알킬), -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조
Figure pct00003
이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나;
또는 Ra, Rb 및 연결된 질소 원자는 함께 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 R1a는 수소 또는 C1-3 알킬이며; R2a, R3a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 R2a와 R3a는 연결되어 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고; 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
(ii) Rc와 Ra는 연결되어 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클, 또는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 상기 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rb는 수소, 중수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), -C(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3 알킬), -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬(바람직하게는 -(CH2)tC3 -6 사이클로알킬), -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조이며; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 RL1, RL2 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Rp는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), -SO2C1 -8 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬), -SO2NRa0Rb0, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)NRa1Rb1, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -X-(CRp1Rp2)q-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴, NRa1Rb1 또는 NRa'Rb'이며; 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
X는 O 또는 NRp3이며;
Rp1, Rp2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
Rp3은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra', Rb' 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클을 형성하며; 상기 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클은 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -(CH2)t1-NRa0Rb0, -(CH2)t1-SO2C1 -3 알킬, -(CH2)t1-S(O)C1-3 알킬, -(CH2)t1-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)t1-C(O)OC1 -3 알킬, -(CH2)t1-OC(O)C1 -3 알킬, -(CH2)t1-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 -(CH2)t1-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
t1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며;
(R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이고, n은 0, 1, 2 또는 3, 각각의 R0는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -SO2NRa0Rb0, -N(Ra0)SO2C1 -3 알킬, -P(O)Ra0Rb0, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
(R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이고, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), NRa0Rb0, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이며; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra0, Rb0 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CRaRb)s-Rc이며; 여기서 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra, Rb 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rc는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시) 또는 C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬)이고; 및
s는 1, 2 또는 3이다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 또는 피리돈이다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐 또는 피리돈이다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 페닐 및 피리돈으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 피리돈이다.
보다 바람직하게는, 고리 A는
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
로부터 선택되고; “
Figure pct00007
”는 고리 A가 L1에 연결되었음을 의미한다.
보다 바람직하게는, 고리 A는
Figure pct00008
Figure pct00009
로부터 선택되고; “
Figure pct00010
”는 고리 A가 L1에 연결되었음을 의미한다.
보다 바람직하게는, 고리 B는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 8 내지 10원 헤테로아릴이다.
보다 바람직하게는, 고리 B는 페닐이다.
보다 바람직하게는, L1, L2는 각각 하나의 결합 및 CR2'R3'이다.
보다 바람직하게는, L1은 하나의 결합이고; L2는 CR2'R3'이다.
보다 바람직하게는, L1, L2는 각각 하나의 결합 및 CH2이다.
보다 바람직하게는, L1은 하나의 결합이고; L2는 CH2이다.
보다 바람직하게는, W는 N이다.
보다 바람직하게는, Rc는 불소, 염소 또는 C1-3 알콕시이다. 보다 바람직하게는, Rc는 불소, 염소, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시이다.
보다 바람직하게는, Rc는 불소, 염소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는, Rc는 불소 또는 염소이다. 보다 바람직하게는, Q는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 융합 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 페닐-헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴이다.
보다 바람직하게는, Q에 기재된 5 내지 6원 헤테로아릴은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00011
보다 바람직하게는, Q에 기재된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00012
보다 바람직하게는, Q는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
보다 바람직하게는, Q는 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴이다.
보다 바람직하게는, Q는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00013
보다 바람직하게는, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -(CH2)tC3 -6 사이클로알킬, -(CH2)t-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조이거나; 또는 Ra, Rb 및 연결된 질소 원자는 함께 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -(CH2)t-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며; 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔란, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며; 상기 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클은 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 옥사졸리딘, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리 및 테트라히드로피란 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Ra, Rb는 수소 또는 중수소이다.
보다 바람직하게는, Ra는 수소이고; Rb는 수소이다.
보다 바람직하게는, Ra는 수소이고; Rb는 식 (a) 구조이다.
보다 바람직하게는, R2a와 R3a는 연결되어 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리는 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아조신 고리, 1,6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리 및 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5-옥사디아제핀 고리로부터 선택되며; 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 1H-이미다졸 고리, 4H-1,2,4-트리아졸 고리, 1H-1,2,4-트리아졸 고리, 피리미딘 고리, 1,2,4-트리아진 고리, 1,3,5-트리아진 고리 및 1,2,4-트리아진 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 식 (a) 구조는
Figure pct00014
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Rc와 Ra는 연결되어 융합된 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클, 또는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 상기 융합된 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며; 상기 융합된 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클은 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 옥사졸리딘, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 모르폴린-3-온 고리, 피페라진-2-온 고리 및 피페리딘-2-온 고리로부터 선택되고; 상기 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 티오펜 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리 및 피라진 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Rb는 수소이고; Rc와 Ra는 연결되어 융합된 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성한다.
보다 바람직하게는, Rb는 수소이고; Rc와 Ra는 연결되어
Figure pct00015
를 형성한다.
보다 바람직하게는, (R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이고, n은 0 또는 1이며, R0는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 치환된 C1-3 알킬(바람직하게는 메톡시 치환된 C1-3 알킬), C3-6 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필)이다.
보다 바람직하게는, (R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이고, n은 0 또는 1이며, R0는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 치환된 C1-3 알킬(바람직하게는 메톡시 치환된 C1-3 알킬), C3-6 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필)이다.
보다 바람직하게는, RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 염소, 보다 바람직하게는 불소), C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시) 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)이다.
보다 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, Rp는 수소, 히드록시, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), C1-6 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시), C3-6 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸), -SO2C1 -6 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2CH3), - (PO)(C1-3 알킬)2(바람직하게는 -(PO)(CH3)2), -NHSO2C1 -3 알킬(바람직하게는 -NHSO2CH3), -C(O)NRa0Rb0(바람직하게는 -C(O)NH2), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티딘-2-온) 또는 NRa1Rb1(바람직하게는 - NH2)이고; 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티딘-2-온)은 비치환되거나, 할로겐(바람직하게는 불소 염소, 보다 바람직하게는 불소), 히드록시 및 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게는, Rp-(CRL1RL2)m-은 Rp'''-(CH2)m-이거나; 또는 식 (b), 식 (c), 식 (d), 식 (e), 식 (f) 또는 식 (g) 구조이고:
Figure pct00016
여기서, Rp1'는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -(CH2)t1-NRa0Rb0, -(CH2)t1-SO2C1 -3 알킬, -(CH2)t1-S(O)C1-3 알킬, -(CH2)t1-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)t1-C(O)OC1-3 알킬, -(CH2)t1-OC(O)C1 -3 알킬, -(CH2)t1-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 또는 -(CH2)t1-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고; Rp2'는 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Rp1', Rp2' 및 연결된 탄소 원자는 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rp3', Rp4' 및 연결된 탄소 원자는 함께 융합된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 상기 융합된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rp''는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시) , C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), -SO2C1 -8 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬), -SO2NRa0Rb0, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)NRa1Rb1, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -X-(CRp1Rp2)q-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며;
U1은 CRU11RU12이고; U2는 CRU21RU22이며; X0는 O, NR1 또는 CR2R3이고;
RU11, RU12는 각각 독립적으로 수소이거나; 또는 RU11, RU12 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NRa0Rb0, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
RU21, RU22는 각각 독립적으로 수소이거나; 또는 RU21, RU22 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NRa0Rb0, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NRa0Rb0, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이거나; 또는 R2, R3 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NRa0Rb0, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rp'''는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), -SO2C1 -8 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬), -SO2NRa0Rb0, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)NRa1Rb1, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -X-(CRp1Rp2)q-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴 또는 NRa1Rb1이고; 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 8 내지 10원 헤테로아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rp5'는 수소, C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
n1, n2, n3, n4, n5는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
m1, m2각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
m3, m4, m5는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m3, m4는 동시에 0이 아니고;
m6, m7, m8, m9는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, 식 (b)는 식 (b-1), 식 (b-2), 식 (b-3) 또는 식 (b-4) 구조이고:
Figure pct00017
여기서 m10, m11, m12는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
m13, m14각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; m13, m14는 동시에 0이 아니며;
G1은 NR4 또는 O이고; G2는 NR5 또는 O이며; G3은 NR6 또는 O이고;
R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
보다 바람직하게는, 식 (b)는
Figure pct00018
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 식 (c) 또는 식 (d)는
Figure pct00019
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 식 (e)는
Figure pct00020
이다.
보다 바람직하게는, 식 (f)는
Figure pct00021
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 식 (g)는
Figure pct00022
이다.
보다 바람직하게는, Rp'''에 기재된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 8 내지 10원 헤테로아릴은
Figure pct00023
로부터 선택되고;
상기 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, Rp'''-(CH2)m-은
메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필,
Figure pct00024
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, (R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이고, u는 1 또는 2이며, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬)이다.
보다 바람직하게는, (R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이고, u는 2, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이다.
보다 바람직하게는, 고리 B 는 페닐이고; (R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이며, u는 2이고, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 시아노 또는 메틸이다.
보다 바람직하게는,
Figure pct00025
는
Figure pct00026
이다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물은 구조가 식 (II) 또는 식 (III)로 표시되고:
Figure pct00027
,
Figure pct00028
;
여기서, 식 (II) 중의 Rc, Ra 및 Rb는 (i)에서 정의된 바와 같으며; 식 (III) 중의 Rb는 (ii)에서 정의된 바와 같고;
X1은 O, NR11 또는 CR12R13이며;
X2는 C(O) 또는 CR21R22이고;
R11은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
R12, R13, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
Z는 N 또는 CRZ이며; RZ는 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), NRa0Rb0, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이며; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-6 알킬이다.
보다 바람직하게는, 상기 식 (II)에서, R1은 메틸이고; R2는 시아노이며; R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는,
Figure pct00029
는
Figure pct00030
보다 바람직하게는,
Figure pct00031
는
Figure pct00032
보다 바람직하게는, X1은 O이다.
보다 바람직하게는, X2는 바람직하게는 C(O)이다.
보다 바람직하게는, Z는 N이다.
보다 바람직하게는, R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬)이다.
보다 바람직하게는, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이고; R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, R1은 메틸이고; R2는 시아노이며; R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, R6, R7은 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 옥사졸리딘, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 테트라히드로피란 고리, 모르폴린-3-온 고리, 피페라진-2-온 고리 및 피페리딘-2-온 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 3 내지 6원 포화 모노사이클릭 고리는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리 및 사이클로헥실 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔란, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 피롤리딘-2-온, 디히드로푸란-2(3H)-온, 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온 및 피페리딘-2-온으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리는 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아조신 고리, 1,6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리 및 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5-옥사디아제핀 고리로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
보다 바람직하게는, 식 (I) 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
보다 바람직하게는, 식 (I) 화합물은 실시예 화합물 중 어느 하나이다.
본 발명의 제2 측면은 식 (IA)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00044
(IA)
식 (IA)에서, 고리 A, 고리 B, Q, L1, L2, RL1, RL2, Rp , m, (R0)n, (R0')u는 전술한 바와 같고; Rc, Ra 및 Rb는 (i)에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, 상기 식 (IA) 화합물의 구조는 식 (IIA)로 표시된다:
Figure pct00045
;
여기서, 식 (IIA) 중의 Rc, Ra 및 Rb는 (i)에서 정의된 바와 같고;
Z는 N 또는 CRZ이며; RZ는 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), NRa0Rb0, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이며; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-6 알킬이다.
보다 바람직하게는,
Figure pct00046
는
Figure pct00047
보다 바람직하게는,
Figure pct00048
는
Figure pct00049
보다 바람직하게는, Z는 N이다.
보다 바람직하게는, R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬)이다.
보다 바람직하게는, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이고; R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, R1은 메틸이고; R2는 시아노이며; R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, R6, R7는 각각 독립적으로 수소이다.
보다 바람직하게는, 식 (IA) 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나이다:
Figure pct00050
본 발명의 제3 측면은 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 및 약학적으로 하용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제4 측면은 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개되는 질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물 및 본 발명의 제2 측면에 기재된 약학적 조성물의 응용을 제공한다.
본 발명의 제5 측면은 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은, 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 기재된 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 질환은 아데노신 A2A 수용체에 의해 매개된다.
바람직하게는, 상기 질환은 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개된다.
바람직하게는, 상기 질환은 아데노신 A2A 수용체 및 A2B 수용체에 의해 함께 매개된다.
바람직하게는, 상기 질환은 암이다.
바람직하게는, 상기 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 머리암, 경부암, 흑색종, 기저암, 중피내막암, 백혈구암, 식도암, 유방암, 근육암, 결합조직암, 소세포페암, 비소세포페암, 부신암, 갑상선암, 신장암 및 골암으로부터 선택되거나; 또는 악성 신경교종, 중피종, 신세포암, 위암, 육종, 융모막암, 피부 기저 세포암 및 고환 정원세포종이다.
바람직하게는, 상기 암은 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 소세포페암, 비소세포페암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 카포시육종, 신세포암, 두경부암 및 식도암으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 질환은 면역 관련 질환이다.
바람직하게는, 상기 면역 관련 질환은 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로부터 선택된다.
이해해야 할 점은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 하기(예: 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징은 서로 조합되어 신규하거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있으며, 편폭의 제한으로 여기서 더 이상 설명하지 않는다.
본 발명자들은 광범위하고 심도 있는 연구를 거쳐 이러한 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체는 유의한 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 활성을 가짐을 뜻밖에 발견하였다. 따라서 이러한 일련의 화합물은 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및 예방용 약물로 개발될 것으로 기대된다. 이를 기반으로 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
용어의 정의
본 발명의 기술적 내용을 보다 명확하게 이해하기 위하여, 이하에서는 본 발명의 용어를 추가로 설명한다.
"알킬"은 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. "C1-8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬이며; 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, "C2-8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐을 의미하며, 정의는 유사하고; 비제한적인 실시예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, "C2-8 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐을 의미하며, 정의는 유사하고; 비제한적인 실시예는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알킬 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있는 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미한다. 사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬 고리는 옥소 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐을 포함한다. "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬을 의미하고, 사이클로알킬의 비제한적인 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로부타논, 사이클로펜타논, 사이클로펜탄-1,3-디온 등을 포함한다. 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하는 C3-6 사이클로알킬이 바람직하다. “C8-10 사이클로알킬”은 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 융합 바이사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미하고, C8-10 사이클로알킬의 비제한적인 실시예는
Figure pct00051
를 포함한다.
“스피로사이클릴” 및 “스피로사이클”은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 단일 탄소 원자(스피로 원자로 의미됨)가 모노사이클릭 고리 사이에서 공유되는 폴리사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미한다. “7 내지 11원 스피로사이클릴”은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클릭 고리를 의미한다. 고리의 수에 따라 스피로 고리는 이중 스피로 고리 또는 폴리 스피로 고리로 구분되며, 바람직하게는 이중 스피로 고리이다. 보다 바람직하게는 4원/5원 , 5원/5원 또는 5원/6원 이중 스피로 고리인 것이 바람직하다. 예를 들어:
Figure pct00052
이다.
"사이클로알케닐" 및 "사이클로알케닐 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로히드로카르빌 그룹을 의미하며, 상기 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있다. 사이클로알케닐 고리는 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알케닐 고리는 옥소 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐을 함유한다. "C3- 8사이클로알케닐"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 고리사이클로알케닐을 의미한다. 바람직하게는 C3- 6사이클로알케닐이다. 사이클로알케닐의 비제한적인 실시예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로펜틸-2-엔-1-온, 사이클로헥실-2, 5-디엔-1-온, 사이클로헥실-2-엔-1-온, 사이클로헥스-2-엔-1,4-디온 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 상기 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 옥소 및 티오 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 포함한다. "3 내지 8원 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자, 바람직하게는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 보다 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 실시예는 아지리딘, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔란, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 아제티딘-2-온, 옥세탄-2-온, 디히드로푸란-2(3H)-온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 피페라진-2-온, 모르폴린-3-온 등을 포함한다. “6 내지 12원 헤테로사이클로알킬” 및 “6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬”은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 6 내지 12개의 고리 원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미하며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. “8 내지 10원 헤테로사이클로알킬” 및 “8 내지 10원 융합 헤테로사이클로알킬”은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 사이클로히드로카르빌을 의미하며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 실시예는 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘, 헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4(1H)-온, 옥타히드로사이클로펜타[c]피롤 등을 포함한다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬에서, 연결점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 시스템은 하나 또는 두개의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
“헤테로스피로사이클릴” 및 “헤테로스피로사이클”은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 두개의 모노사이클릭 고리가 하나의 탄소 원자를 공유하는 1가 비방향족 고리 시스템을 의미하며, 이는 탄소 원자 및 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되는 헤테로 원자로 구성되고, 불포화도를 함유하지 않으며, 하나의 단일 결합을 통해 모핵에 연결된다. 헤테로스피로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로스피로사이클은 옥소 및 티오 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 함유할 수 있다. “7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴”은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 헤테로스피로사이클릴을 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 헤테로 원자이다. 헤테로스피로사이클릴의 비제한적인 실시예 는 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 6-옥사스피로[3.3]헵탄-2-일, 7-메틸-7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 9-메틸-9-포스스파스피로[5.5]운데칸-3-일 등을 포함한다.
"헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로시클로알케닐 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미하나, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 상기 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있다. 헤테로시클로알케닐 고리는 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로시클로알케닐 고리는 옥소 및 티오 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐을 함유한다. "5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리"는 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 고리를 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로시클로알케닐 고리이다. 헤테로시클로알케닐 고리의 비제한적인 실시예는 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아조신 고리, 1,6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리, 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5-옥사디아제핀 고리를 포함한다.
"아릴" 및 "방향족 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 공액된 ð 전자 시스템을 갖는 전체 탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자쌍을 공유하는 고리) 그룹을 의미하며, 상기 그룹은 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 헤테로시클로알케닐 고리 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있다. "C6-10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 의미하고, 아릴의 비제한적인 실시예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 고리"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 고리 탄소 원자 및 고리 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 4n+2 방향족 시스템(예: 고리형 배열로 공유되는 6 또는 10개의 ð 전자) 그룹을 의미하며, 여기서 각각의 헤테로 원자 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 본 발명에서, 헤테로아릴은 상기 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 헤테로시클로알케닐 고리 또는 방향족 고리에 융합된 고리 시스템을 더 포함한다. 헤테로아릴 고리는 임의로 치환될 수 있다. "5 내지 10원 헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 헤테로 원자이다. "5 내지 6원 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 헤테로 원자이며, 비제한적인 실시예는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐을 포함한다. "8 내지 10원 헤테로아릴"은 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 헤테로 원자이며, 비제한적인 실시예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조이소푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다닐, 퓨리닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 프테리딜, 퀴놀리딜, 이소퀴놀리딜, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. "헤테로 원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미한다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴에서, 연결점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 두개의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
"융합"은 두개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 의미한다.
“페닐-헤테로사이클로알킬”은 벤젠 고리가 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되어 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 형성하는 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 상기에 정의된 바와 같다. “7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬”은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 고리형 그룹을 의미하고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 바람직하게는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 8 내지 10원 페닐-헤테로사이클로알킬이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 비제한적인 실시예는 인돌린, 벤조[d][1,3]디옥사졸, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진 등을 포함한다.
“헤테로아릴-헤테로사이클로알킬”은 헤테로아릴 고리가 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되어 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 형성하는 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 상기에 정의된 바와 같다. “7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬”은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 고리형 그룹을 의미하고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 바람직하게는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 8 내지 10원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 비제한적인 실시예는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, [1,3]디옥솔란[4,5-b]피리딘, 2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진, 2,3,4,6-테트라히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진, 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[2,3-c]피라졸, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 등을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 전술한 바와 같다. 바람직하게는 C1-8 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-6 알콕시이며, 가장 바람직하게는 C1-3 알콕시이다. 비제한적인 실시예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
"사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬을 의미하고, 여기서 사이클로알킬의 정의는 전술한 바와 같다. 바람직하게는 C3-8 사이클로알킬옥시이고, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬옥시이다. 비제한적인 실시예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"하나의 결합"은 이에 의해 연결된 두 그룹이 하나의 공유 결합을 통해 연결됨을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로겐화 "는 그룹 중 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 수소가 할로겐으로 치환됨을 의미한다.
예를 들어, "할로겐화 C1-8 알킬"은 알킬이 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 전술한 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 할로겐화 C1-8 알킬의 예는 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 트리클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 예를 들어, "할로겐화 C1-8 알콕시"는 알콕시가 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 알콕시의 정의는 전술한 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시이다. 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 예를 들어, "할로겐화 C3-8 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 사이클로알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C3-6 사이클로알킬이다. 트리플루오로 사이클로프로필, 모노플루오로 사이클로프로필, 모노플루오로 사이클로헥실, 디플루오로 사이클로프로필, 디플루오로 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"중수소화 C1-8 알킬"은 알킬이 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 중수소 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 중수소화 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 중수소화 C1-3 알킬이다. 중수소화 C1-8 알킬의 예는 모노중수소화 메틸, 모노중수소화 에틸, 디중수소화 메틸, 디중수소화 에틸, 트리중수소화 메틸, 트리중수소화 에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아미노"는 NH2를 의미하고, "시아노"는 CN을 의미하며, "니트로"는 NO2를 의미하고, "벤질"은 -CH2-페닐을 의미하며, "옥소"는 =O를 의미하고, "카르복시"는 -C(O)OH를 의미하며, "아세틸"은 -C(O)CH3을 의미하고, "히드록시메틸"은 -CH2OH를 의미하며, "히드록시에틸"은 -CH2CH2OH 또는 -CHOHCH3을 의미하고, "히드록시"는 -OH를 의미하며, "티올"은 SH를 의미하고, "사이클로프로필리덴"의 구조는
Figure pct00053
이다.
"포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭"은 포화 또는 부분 불포화된 전체 탄소 모노사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 부분을 의미하며, "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 옥소 그룹과 같은 하나 이상의 카보닐을 함유한다. "3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리"는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 고리를 의미한다. 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리의 비제한적인 실시예는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로펜테닐 고리, 사이클로헥실 고리, 사이클로헥세닐 고리, 사이클로헥사디에닐 고리, 사이클로헵틸 고리, 사이클로헵타트리에닐 고리, 사이클로펜타논 고리, 사이클로펜탄-1,3-디온 고리 등을 포함한다.
"포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클"은 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 중 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자가 질소, 산소 또는 S(O)t(여기서 t는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로 원자로 치환되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소임을 의미한다. "3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클"은 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 상기 헤테로 원자이다. 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 상기 헤테로 원자이며, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클, 가장 바람직하게는 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클이고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 상기 헤테로 원자이다. 포화 모노헤테로사이클의 비제한적인 실시예는 프로필렌옥사이드 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 피롤린 고리, 옥사졸리딘 고리, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 고리, 아제티딘-2-온 고리, 옥세탄-2-온 고리, 피롤리딘-2-온 고리, 피롤리딘-2,5-디온 고리, 피페리딘-2-온 고리, 디히드로푸란-2(3H)-온 고리, 디히드로푸란-2,5-디온 고리, 테트라히드로-2H-피란-2-온 고리, 피페라진-2-온 고리, 모르폴린-3-온 고리를 포함한다. 부분 불포화 모노헤테로사이클의 비제한적인 실시예는 1,2-디히드로아제타디엔 고리, 1,2-디히드로옥세타디엔 고리, 2,5-디히드로-1H-피롤 고리, 2,5-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로-1H-피롤 고리, 3,4-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리, 3,6-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리, 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아조신 고리, 1,6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리, 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5-옥사디아제핀 고리 등을 포함한다.
"치환된"은 그룹 중 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 1 ~ 5개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환되고, 보다 바람직하게는 1 ~ 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 물론, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재하고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 (실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시는 불포화(예: 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합될 경우 불안정할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "각각 독립적으로 ……로부터 선택된 치환기”는 그룹 상의 하나 이상의 수소가 치환기로 치환되는 경우, 상술한 치환기의 유형은 동일하거나 상이할 수 있고, 선택된 치환기는 각각 독립적인 유형임을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "……는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 ……이다"는 일반식에 하나 이상의 동일한 치환기가 존재하는 경우, 상기 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적인 유형임을 의미한다. 예를 들어 L은 (CR01R02)s이고, s가 2인 경우, 즉 L은 (CR01R02)-(CR01R02)이며, 여기서 2개의 R01 또는 R02는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적인 유형이며, 예를 들어 L은 C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH), C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH) 또는 C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 임의의 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 그룹이 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 시아노, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알킬 치환된 아미노, 할로겐화 C1-8 알킬 치환된 아미노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복시, 니트로, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C3-8 사이클로알킬옥시(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬옥시), C2-8 알케닐(바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐), C2-8 알키닐(바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐), -CONRa0Rb0, -C(O)OC1 -10 알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1 -3 알킬), -CHO, -OC(O)C1 -10 알킬(바람직하게는 -OC(O)C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -OC(O)C1 -3 알킬), -SO2C1 -10 알킬(바람직하게는 -SO2C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1 -3 알킬), -SO2C6 -10 아릴(바람직하게는 -SO2C6 아릴, 예를 들어 -SO2-페닐), -COC6 -10 아릴(바람직하게는 -COC6 아릴, 예를 들어 -CO-페닐), 4 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 4 내지 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 스피로, 스피로 헤테로사이클, 가교 사이클 또는 가교 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 그룹이며, 여기서 Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
본 명세서에서 상술한 다양한 치환기 자체 역시 본 명세서에 설명된 그룹으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이 치환되는 경우, 치환기의 위치는 이들의 가능한 화학적 위치에 있을 수 있고, 예시적인 모노헤테로사이클의 대표적인 치환 상황은 하기와 같다:
Figure pct00054
Figure pct00055
여기서 "Sub"는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기를 의미하며; "
Figure pct00056
"는 다른 원자와의 연결을 나타낸다.
약학적 조성물
일반적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 전구약물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 적합한 제형을 형성하여 투여될 수 있다. 이러한 제형은 경구, 직장 투여, 국소 투여, 구강 내 투여 및 다른 비경구 투여(예를 들어, 피하, 근육, 정맥 등)에 적합하다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 정제, 과립 시럽 등을 포함한다. 이러한 제제에 포함되는 본 발명의 화합물은 고체 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 유중수 또는 수중유 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 통상적인 약제학적 방법을 통해 1종 이상의 담체 또는 부형제와 함께 활성 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 다른 부형제와 상용성(compatible)일 필요가 있다. 고체 제제의 경우, 통상적으로 사용되는 비독성 담체는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 액상 제제용 담체로는 물, 생리 식염수, 글루코스 수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 활성 화합물은 상기 담체와 함께 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간인 환자와 상용성인 비독성, 불활성, 고체, 반고체 물질 또는 액체 충전기, 희석제, 캡슐화 재료 또는 보조 제제 또는 임의의 유형의 부형제를 의미한다. 이는 시약의 활성을 종료시키지 않으면서 표적에 활성 시약을 수송하기에 적합하다.
"본 발명의 활성 물질" 또는 "본 발명의 활성 화합물"은 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 활성을 갖는 본 발명의 식 (I)/식 (IA) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 전구약물을 의미한다.
본 발명의 조성물은 의료 관행 규범에 부합되는 방식으로 제제화, 정량화되고 투여된다. 주어진 화합물의 "치료학적 유효량"은 치료될 구체적 질환, 치료될 개체, 질환의 원인, 약물의 표적, 투여 방식 등과 같은 요인에 의해 결정된다.
"치료학적 유효량"은 개체에서 생물학적 또는 의학적 응답, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 질환의 완화, 질병 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질별의 예방 등을 일으킬 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물 또는 상기 약용 조성물에 포함되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 0.1mg ~ 5g/kg(체중)이다.
"환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 "포유동물"은 예를 들어 고양이, 개, 토끼, 곰, 여우, 늑대, 원숭이, 사슴, 래트, 돼지 및 인간을 비롯한 온혈 척추동물계 포유동물을 의미한다.
"치료"는 기존의 질병 또는 질환(예를 들어, 암)의 완화, 지연, 진행의 약화, 예방 또는 유지를 의미한다. 치료는 또한 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하거나, 이의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도까지 감소시키는 것을 포함한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유기 염기의 생물학적 유효성을 유지하는, 무기산 또는 유기산과의 염을 의미한다. 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 유기산염은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 락테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 메실레이트, p-톨루엔설포네이트 및 살리실레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 등과 같은 무기 염기의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 염기의 염은 암모늄염, 트리에틸아민염, 라이신염, 아르기닌염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 언급된 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매에 의해 형성된 복합체을 의미한다. 이들은 용매에서 반응하거나 용매에서 또는 용매에서 침전 및 석출되거나 결정화된다. 예를 들어, 물과 형성된 하나의 복합체는"수화물"로 지칭된다. 식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 거울상 이성질체를 포함한다. 본 발명은 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물을 모두 포함한다. 거울상 이성질체는 결정화 및 키랄 크로마토그래피와 같은 단업계에 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 식 (I) 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 부분 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 분할된 광학적으로 순수한 특정 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 부분 입체 이성질체는 결정화 및 분취 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다.
본 발명은 상기 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물에는 생리학적 조건 하에 가수분해되거나 효소 반응을 통해 방출되어 모체 화합물을 얻는 공지된 아미노 보호기 및 카르복실 보호기가 포함된다. 구체적인 전구약물 제조 방법은 (Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B and Vysa, D.M.BiooRg.Med.Chem Lett.1994, 4, 1985-1990; 및 Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M.J.Med.Chem.2000, 43, 475.)을 참조할 수 있다.
제조 방법
본 발명은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나 당업계에 공지된 방법과 본 발명에 기재된 방법을 조합하여 식 (I) 화합물을 합성할 수 있는 식 (I) 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에서 주어진 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업계의 기술에 따라 변경될 수 있다. 상기 반응을 순차적으로 사용하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있거나 본 발명에 기재된 방법 및/또는 당업계에 공지된 방법에 의해 후속적으로 첨가되는 단편을 합성하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 후술되는 방법과 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 예시적 방법, 또는 당업자에게 이용 가능한 관련 개시 문헌을 사용하여 적절한 선택적 출발 물질을 사용함으로써 합성될 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물을 합성하기 위한 출발 물질은 합성될 수 있거나 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물 및 다양한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 원료를 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 당업계에 공지된 반응으로부터 유래될 수 있고, 상기 반응은 당업자에 의해 적절하다고 간주되는 시약 및 조건에 의해 본 발명에 제공된 분자에 다양한 모이어티를 도입하도록 변형될 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 주요 이점은 하기와 같다.
구조적으로 신규한 일련의 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체가 제공되는데, 이는 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 대한 높은 억제 활성을 가지며, IC50값이 100nM 미만, 보다 바람직하게는 50nM 미만, 보다 더 바람직하게는 10nM 미만이므로, 암 또는 다른 면역 관련 질환의 치료 약물로 사용할 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 하기에서 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 특정 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New YoRk: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]에 기재된 바와 같은 조건, 또는 제조업체가 권장하는 바와 같은 조건에 따라 수행된다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어는 당업자에게 숙지된 의미와 동일한 의미를 갖는다. 이 밖에, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명에 적용될 수 있다.
시약 및 기기
1HNMR: Bruker AVANCE-400핵 자기 기기, 내부 표준 테트라메틸실란(TMS).
LC-MS: Agilent 1200 HPLC System/6140 MS 액체 크로마토그래피 질량분석기(제조업체: Agilent), 컬럼 WatersX-Bridge, 150Х4.6mm, 3.5μm.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(pre-HPLC): Waters PHW007, 컬럼 XBridge C18, 4.6*150mm, 3.5um.
ISCO Combiflash-Rf75 또는 Rf200 자동 컬럼 통과 기기, Agela 4g, 12g, 20g, 40g, 80g, 120g 일회용 실리카겔 컬럼을 적용하였다.
공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 적용하거나 그에 따라 합성할 수 있거나, ABCR GmbH&Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc 및 Darui Chemicals 등에서 구입할 수 있다.
DMF: 디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸설폭사이드, THF: 테트라히드로푸란, CAN: 아세토니트릴, DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민, EA: 에틸아세테이트, PE: 석유 에테르, BINAP: (2R,3S)-2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸, NBS: N-브로모숙신이미드, NCS: N-클로로숙신이미드, Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스포늄)페로센]디클로로팔라듐, DPPA: 디페닐포스포릴아지드, DBU: 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드, Na Ascorbate: 아스코르브산나트륨, t-BuXPhosPd-G3: 메탄술폰산(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2- 일)팔라듐(II), LAH: 리튬알루미늄하이드라이드, TBSCl: tert-부틸디메틸실릴클로라이드, TMSCl: 트리메틸실릴클로라이드.
본 명세서에 사용된 실온은 약 20 ~ 30℃를 의미한다.
중간체 V1의 제조
Figure pct00057
2-메틸-3-브로모벤조니트릴(15 g, 76.51 mmol), 비스피나콜보로네이트(23.32 g, 91.82 mmol), 아세트산칼륨(15.02 g, 153.03 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.80 g) 및 DMSO(20 mL)를 디옥산(100 mL)에 용해시키고 질소 보호 하에 100℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 완전히 반응하면, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 얻은 고체 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA: PE 15% ~ 40%)로 분리하여 화합물 V1(21.05 g, 순도: 78.0%, 수율: 100%)을 얻었다. MS(ESI)244.1[M+H]+.
중간체 V2의 제조
Figure pct00058
2-메틸-3-브로모벤조니트릴 대신에 3-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는 중간체 V1의 제조 방법을 참조하여 화합물 V2(2.2g, 수율: 89.07%, 순도: 94.8%)를 제조하였다. MS(ESI)166 [M-82+H]+.
중간체 V3의 제조
Figure pct00059
2-메틸-3-브로모벤조니트릴 대신에 1-브로모-3-플루오로-2-메틸벤젠을 사용한 것을 제외하고는 중간체 V1의 제조 방법을 참조하여 화합물 V3(1.92g, 수율: 81%, 순도: 97%)을 제조하였다. MS(ESI)237 [M+H]+.
중간체 V4의 제조
Figure pct00060
단계 1: 원료 메틸 6-(히드록시메틸)피콜리네이트(25 g, 149.70 mmol)을 무수 THF(400 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 메틸마그네슘 브로마이드 THF 용액(1 M, 598.80 ml, 598.80 mmol)을 적가한 후, 적가 완료되면, 반응액을 자연적으로 실온으로 승온시켜 18시간 동안 교반하였다. 다음, 다시 반응액을 0℃로 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응액을 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발 건조한 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 35%)로 정제하여 무색 유상 생성물 2-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(6.3 g, 25%)을 얻었다. MS(ESI)168.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 2-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(400 mg, 2.39 mmol)을 20 mL DCM에 용해시키고, DPPA(790 mg, 2.87 mmol), DBU(437 mg, 2.87 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS로 반응 종료 여부를 검출하였다. 상기 반응액을 물 100 mL에 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 화합물 V4(350 mg, P:100%, Y: 76%)를 얻었다. MS(ESI)193[M+H]+.
중간체 V5의 제조
Figure pct00061
단계 1: 2-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(1.5 g, 8.98 mmol), 트리에틸아민(1814 mg, 17.96 mmol)을 15 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 20 mL 디클로로메탄에 용해시킨 메틸술포닐 클로라이드(1536 mg, 13.47 mmol)를 빙욕 조건에서 천천히 적가하였으며, 적가 완료 후 반응액을 천천히 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄(15 mL*3)으로 추출하고, 물 20 mL로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조하여 무색 유상 액체 생성물(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸술포네이트(2.4 g, P: 50%, Y: 54.5%)의 조생성물을 얻었다. MS(ESI)246 [M+H]+.
단계 2: (6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸술포네이트(2.4 g, 4.9 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론-2-일)-1H-피라졸(1426 mg, 7.35 mmol), 탄산세슘(3195 mg, 9.8 mmol) 20 mL를 아세토니트릴에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과 잔사를 디클로로메탄으로 세척한 후, 여액을 감압 하에 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올: 디클로로메탄 = 0 ~ 5%)로 정제하여 무색 유상 생성물 V5(1.5 g, P:75%, Y: 89.2%)를 얻었다. MS(ESI)344 [M+H]+.
중간체 V6 및 V7의 제조
Figure pct00062
실시예 21의 단계 1 및 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 중간체 V6 및 V7을 제조할 수 있다.
중간체 V8의 제조
Figure pct00063
2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘 대신 테트라클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1-4의 제조 방법을 참조하여 V8을 제조하였다. MS(ESI)269.1 [M+H]+.
실시예 1: 화합물 L-1의 제조
Figure pct00064
단계 1: 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘1-1(2.0 g, 9.93 mmol), 트리이소프로필실릴아세틸렌(1.8 g, 9.93 mmol), 트리에틸아민(3.01 g, 3.00 mmol)을 25 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤 보호 하에 온도를 0도로 낮춘 후, CuI(378 mg, 1.99 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(697 mg, 0.99 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 3시간 동안 반응하여 화합물 1-2(3.44 g)를 얻었다. MS(ESI)347 [M+H]+.
단계 2: 화합물 1-2(3.44 g, 9.93 mmol)가 용해된 25 mL 상기 테트라히드로푸란 반응액에 10 mL암모니아수(농도80%) 수용액을 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반한 후, LC-MS로 완전 반응 여부를 검출하였다. 상기 반응액을 300 mL 물에 첨가하고, 디클로로메탄(100 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 화합물 1-3(2.30 g, Y: 71%)을 얻었다. MS(ESI)328.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 1-3(500 mg, 1.52 mmol), 화합물 V1(408 mg, 1.68 mmol)을 아세토니트릴 15 mL 및 물 4 mL의 혼합 용매에 용해시키고, Pd(PPh3)2Cl2(107 mg, 0.152mmol), KHCO3(611 mg, 6.10 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 질소 보호 하에 95℃로 승온시켜 밤새 교반하고, LC-MS로 완전 반응 여부를 검출하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 화합물 1-4(300 mg, 수율: 48%)를 얻었다. MS(ESI)409.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 1-4(70 mg, 0.171 mmol)를 2 mL의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 온도를 0도로 낮춘 후, 0.2 mL TBAF테트라히드로푸란 용액(1.0 mol/L)을 천천히 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하여 화합물 1-5(43 mg, 수율:100%)를 얻었다. MS(ESI)253.1 [M+H]+
단계 5: 화합물 1-5(43 mg, 0.17 mmol), 중간체 V4(33 mg, 0.17 mmol)를 tert-부탄올 5 mL 및 물 1.5 mL의 혼합 용매에 첨가하고, 아르곤 보호 하에 Cu2SO4.5H2O(12 mg, 0.051mmol), 아스코르브산나트륨(20 mg, 0.102 mmol)을 첨가한 후, 40도로 승온시켜 40분 동안 반응하고, LC-MS로 완전 반응 여부를 검출하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며,무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 화합물 L-1(4.39 mg, 수율: 6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).MS(ESI)445.2 [M+H]+.
실시예 2: 화합물 L-2의 제조
Figure pct00065
단계 1: 금속 나트륨(1.4 g, 23.12 mmol)을 무수 에탄올 15 mL에 배치로 천천히 첨가하고, 아르곤 보호 하에 80도까지 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, 온도를 실온으로 낮추고, 화합물 구아니딘 카보네이트(2.8 g, 23.12 mmol)를 첨가한 후, 80도까지 가열하여 30분 동안 반응시키고, 온도를 실온으로 낮춘 후, 디메틸 2-플루오로말로네이트(5.0 g, 33.31 mmol)를 첨가하고, 다음, 반응액을 다시 80도로 승온시켜 2시간 동안 교반하고, LC-MS로 완전 반응 여부를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 고체를 수집하여 물에 용해시켰으며, 농염산으로 pH값을 5로 조절하고, 다량의 고체를 흡입한 후, 여과 건조하여 화합물 2-1(2.8 g, 수율:83%)을 얻었다. MS(ESI)146.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 2-1(2.3 g, 15.85 mmol)을 무수 아세토니트릴 50 mL에 첨가하고, 아르곤 보호 하에 온도를 0℃로 낮춘 후, 화합물 포스포러스 옥시클로라이드(17 mL)를 첨가하고, 이어서 포스포러스 펜타클로라이드(2.5 g, 12.01 mmol), N-벤질-N, N-디에틸에틸염화암모늄(11.0 g, 48.29 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 80도로 승온시켜 밤새 교반하였다, LC-MS로 완전 반응 여부를 검출하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 암모니아수로 PH값을 8로 조절하였으며, DCM(100 mL*2)으로 추출하고, 유기상을 합한 후, 1 M 염산으로 세척, 건조하고, 감압 하에 농축 건조하여 화합물 2-2(0.6 g, 수율:21%)를 얻었다. MS(ESI)182.1[M+H]+
단계 3: 화합물 1-1 대신 화합물 2-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 2-3(0.8 g, 수율:81%)을 얻었다. MS(ESI)328.1[M+H]+
단계 4-6: 화합물 1-3 대신 화합물 2-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3-5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-2(8.49 mg, 수율: 10%)를 얻었다. MS(ESI)445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 3: 화합물 L-3의 제조
Figure pct00066
중간체 V8 및 중간체 V4를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-3(58.84 mg, 수율: 43%)을 제조하였다. MS(ESI)461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
실시예 4: 화합물 L-4의 제조
Figure pct00067
단계 1: 금속 나트륨(1.52 g, 66.09 mmol)을 0℃의 메탄올(60 mL)에 첨가하고, 금속 나트륨이 완전히 용해될 때까지 자연 승온시켜 교반한 후, 3-브로모벤즈아미딘 염산염(5.0 g, 21.37 mmol)을 새로 생성된 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액에 첨가하고, 반응액을 10분 동안 교반한 후, 다시 반응액을 0℃로 냉각시키고, 마지막으로 디메틸메톡시말레에이트(3.46 g,21.37 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액을 반응액에 천천히 적가하여 적가가 완료되면, 반응액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 원료 반응이 완료되면, 반응액을 감압 하에 증발 건조한 후, 희염산(1M)으로 pH=7로 중화하고 고체 생성물을 여과하였으며, 에틸아세테이트로 필터 케이크를 세척하고, 건조하여 고체 화합물 4-1(3.7 g)을 얻었다. MS(ESI)297 [M+H]+.
단계 2: 화합물 4-1(500 mg, 1.77 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(6 mL)에 첨가하고, 125℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 원료가 완전히 반응하면, 반응액을 실온으로 식히고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 교반된 중탄산나트륨의 빙수 용액에 배치로 첨가하고, 유기상을 분리하였으며, 수상을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 여액을 감압 하에 증발 건조시켰으며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 30%)에 통과시켜 고체 화합물 4-2(0.43 g)를 얻었다. MS(ESI)333 [M+H]+.
단계 3: 화합물 1-2 대신 화합물 4-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 고체 화합물 4-3(0.33 g)을 얻었다. MS(ESI)316 [M+H]+.
단계 4: 화합물 4-3 (341 mg,1.09 mmol), 시안화아연(76 mg,0.65 mmol) 및 메탄술폰산(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(87 mg,0.11 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발 건조시킨 후, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 35%)에 통과시켜 고체 화합물 4-4(0.26g)를 얻었다. MS(ESI)261 [M+H]+.
단계 5: 화합물 1-1 대신 화합물 4-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 고체 화합물 4-5(0.31g)를 얻었다. MS(ESI)407 [M+H]+.
단계 6: 화합물 4-5(320 mg,0.79 mmol)를 건조된 디클로로메탄(20mL)에 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 삼브롬화붕소(1 M , 3.2 mL, 3.15 mmol)의 디클로로메탄 용액을 적가하여 적가 완료되면, 자연적으로 실온으로 승온시켜 4시간 동안 교반하고, 원료가 완전히 반응하면, 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 고체 화합물 4-6(0.33 g)을 얻었다. MS(ESI)393[M+H]+.
단계 7: 화합물 4-6(331 mg,0.84 mmol), 클로로아세틸 클로라이드(113 mg, 1.01 mmol) 및 탄산칼륨(581 mg, 4.21 mmol)을 건조된 테트라히드로푸란(6 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 70℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였으며, 원료 반응이 완료되면, 여과하여 불용물을 제거한 후, 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 50%)로 정제하여 화합물 4-7(0.18 g)을 얻었다. MS(ESI)433[M+H]+.
단계 8: 화합물 4-7(160 mg,0.37 mmol) 및 불화칼륨(30%, 2 mL) 수용액을 메탄올/테트라히드로푸란(v/v = 1:1, 4 mL)에 첨가하고 30℃에서 2일 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 농축하여 132 mg의 화합물 4-8을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. MS(ESI)277[M+H]+.
단계 9: 화합물 1-5 대신 화합물 4-8을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 생성물 L-4(12.78 mg)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 13.7, 7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). MS(ESI)469.2 [M+H]+.
실시예 5: 화합물 L-5의 제조
Figure pct00068
중간체 V1 대신 중간체 V2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 L-5(28.08 mg, 수율: 23.31%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.60 (brs, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.35 (s, 6H). MS(ESI)449.2 [M+H]+.
실시예 6: 화합물 L-6의 제조
Figure pct00069
중간체 V1 대신 중간체 V2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-6(15.30 mg)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).MS(ESI)443.2 [M+H]+.
실시예 7: 화합물 L-7의 제조
Figure pct00070
단계 1: 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-아세트알데히드(1.2 g,9.76 mmol), 2,2-디메틸옥시란(1.8 mL,120.26 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g,20.0 mmol)을 DMF(14 mL)에 첨가하고 120℃에서 3 h 동안 교반하였다. 다음, 반응액을 여과하고, 여액을 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0 ~ 100%)에 통과시켜 고체 화합물 7-1(1.03 g, 수율:54%)을 얻었다. MS(ESI)196.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 7-1(200 mg, 1.03 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 첨가하여 반응액을 0℃로 냉각시키고, LAH(78 mg,2.05 mmol)를 반응액에 첨가한 후, 반응액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 원료가 완전히 반응하면, 황산나트륨 10수화물을 반응액에 기포가 발생하지 않을 때까지 배치로 첨가한 후, 다시 반응액을 10분 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 직접 농축하여 유상 화합물 7-2(183 mg, 수율:91%)를 얻었다. MS(ESI)198 [M+H]+
단계 3: 화합물 7-2(183 mg, 0.93 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시킨 후, DPPA(383 mg, 1.39 mmol) 및 DBU(212 mg, 1.39 mmol)를 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 원료 반응이 완료되면, 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로 2회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 농축하여 유상 조생성물 화합물 7-3(374 mg)을 얻었다. MS(ESI)223 [M+H]+.
단계 4: 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하고, 중간체 V8 및 화합물 7-3을 반응 원료로 사용하여 담황색 고체 생성물 L-7(19.62 mg, 수율: 11%)을 제조할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.01 (s, 6H). MS(ESI)491.2[M+H]+.
실시예 8: 화합물 L-8의 제조
Figure pct00071
2,2-디메틸옥시란 대신에 2-요오도프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 제조 방법 및 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-8(14.43 mg, 수율: 8.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS(ESI)461.1 [M+H]+.
실시예 9: 화합물 L-9의 제조
Figure pct00072
중간체 V8 및 3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 담황색 고체 생성물 L-9(23.77 mg, 수율: 16%)를 제조할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS(ESI)406.1 [M+H]+.
실시예 10: 화합물 L-10의 제조
Figure pct00073
단계 1: 에틸 디아조아세테이트(3.04 g,17.84 mmol) 및 tert-부틸디메틸(2-프로피닐옥시)실란(2.06 mL, 19.62 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액을 마이크로웨이브에 넣고 140℃로 가열하여 30분 동안 반응시켰다. 다음, 반응액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0 ~ 35%)에 통과시켜 유상 화합물 10-1(2.7 g, 수율:36%)을 얻었다. MS(ESI)285 [M+H]+.
단계 2: 화합물 10-1(2.55 g,9.11 mmol), 아이오도메탄(3.88 g,27.32 mmol) 및 탄산칼륨(3.77 g,27.32 mmol)을 DMF(20 mL)에 첨가하고 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 다음, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0 ~ 15%)에 통과시켜 유상 화합물 10-2(0.81 g, 수율:30%)를 얻었다. MS(ESI)299 [M+H]+.
단계 3: 화합물 10-2(298 mg,1.0 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 첨가하여 0℃
Figure pct00074
로 냉각시킨 후, 메틸마그네슘 요오다이드(3 M,2 mL, 6.0 mmol)를 반응액에 천천히 적가하고 실온으로 승온시켜 1 h 동안 반응하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 농축하여 유상 화합물 10-3(262 mg, 수율:92%)을 얻었다. MS(ESI)285 [M+H]+.
단계 4: 화합물 21-2 대신 화합물 10-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 유상 화합물 10-4(512 mg)를 얻었다. MS(ESI)171[M+H]+.
단계 5-6: 화합물 7-2 대신 화합물 10-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-10(26 mg, 수율: 9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H). MS(ESI)464.1 [M+H]+.
실시예 11: 화합물 L-11의 제조
Figure pct00075
단계 1: (E)-4-디메틸아미노-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온(3.16 g,20 mmol) 및 프로피온아미드 염산염(3.24 g,30 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 4단계 1의 제조 방법을 참조하여 유상 화합물 11-1(2.1 g)을 얻었다. MS(ESI)183 [M+H]+.
단계 2: 화합물 11-1(1.3 g,7.14 mmol)을 염산(3M,12 mL)에 첨가하고 50℃로 가열하여 18 h 동안 교반하였다. 원료가 완전히 반응하면, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 반응액을 중화하였으며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 유상 화합물 11-2(0.42 g)를 얻었다. MS(ESI)137 [M+H]+.
단계 3: 화합물 11-2(0.42 g, 3.09 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가한 후, 수소화붕소나트륨(352 mg,9.26 mmol)을 배치로 첨가하여 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 원료가 완전히 반응하면, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 추출하고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 유상 화합물 11-3(270 mg)을 얻었다. MS(ESI)139 [M+H]+.
단계 4-5: 화합물 7-2 대신 화합물 11-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-11(33 mg, 수율: 20%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)432 [M+H]+.
실시예 12: 화합물 L-12의 제조
Figure pct00076
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 메틸 에스테르(2.52 g,20 mmol), 사이클로프로필브론산(2.58 g, 30 mmol), 구리 아세테이트(3.98 g,22 mmol), 2,2-비피리딘(3.43 g,22 mmol) 및 탄산나트륨(4.24 g, 40 mmol)을 1,2-디클로로에탄(150 mL)에 첨가하고, 반응액을 산소 중에서 70℃로 가열하여 3 h 동안 교반한 후, 나트륨메톡사이드(1.62 g,30 mmol)를 반응액에 첨가하고 반응액을 2 h 동안 환류 가열한 후, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0 ~ 20%)에 통과시켜 유상 생성물 12-1(1.8 g)을 얻었다. MS(ESI)167 [M+H]+.
단계 2-4: 화합물 7-1 대신 화합물 12-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-12(34 mg, 수율: 21%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.66 (ddd, J = 11.2, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H). MS(ESI)432 [M+H]+.
실시예 13: 화합물 L-13의 제조
Figure pct00077
단계 1: 화합물 10-1 대신 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 제조 방법을 참조하여 고체 생성물13-1(2.1 g, 수율:77%)을 얻었다. MS(ESI)138 [M+H]+
단계 2-3: 화합물 7-1 대신 화합물 13-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 유상 화합물 13-3(199 mg)을 얻었다. MS(ESI)165 [M+H]+.
단계 4: 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-13(16 mg, 수율: 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.73 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS(ESI)433 [M+H]+.
실시예 14: 화합물 L-14의 제조
Figure pct00078
중간체 V1 대신 중간체 V3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3-5의 제조 방법을 참조하여 담황색 고체 생성물 L-14(65 mg)를 제조할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.76 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).　MS(ESI)438.1 [M+H]+.　
실시예 15: 화합물 L-15의 제조
Figure pct00079
단계 1-1 및 단계 1-2: 화합물 1-2 대신 퍼클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2-3을 참조하여 고체 화합물 15-1(0.51 g, 수율:24%)을 얻었다. MS(ESI)279 [M+H]+.
단계 2-1: 2-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올 (550 mg, 3.27 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, DMP(2.1 g, 4.91 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. TLC로 완전 반응 여부를 모니터링하였다. 반응액을 디클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 물(150 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 30%)에 통과시켜 황색 유상 화합물 15-2(320 mg, 수율: 593%)를 얻었다. MS(ESI)166 [M+H]+.
단계 2-2: 4-요오도-1-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.2 g, 3.61 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, -70℃에서 n-부틸리튬(2.7 mL, 5.43 mmol)을 적가하여 2 h 동안 교반하였다. 화합물 15-2(300 mg, 1.81 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응액을 천천히 0℃로 승온시켜 2 h 동안 교반하였다. TLC로 반응 완료를 모니터링하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 70%)에 통과시켜 황색 유상 화합물 15-3(80 mg, 수율: 12%)을 얻었다. MS(ESI)364 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 15-3(80 mg, 0.22 mmol)을 트리에틸실란/트리플루오로아세트산(3 mL/1 mL)에 용해시키고, 80℃에서 24 h 동안 교반하였다. TLC로 완전 반응 여부를 모니터링하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 70%)에 통과시켜 황색 교상 화합물 15-4(22 mg, 수율: 46%)를 얻었다. MS(ESI)218 [M+H]+.
단계 3: 화합물 15-1(30 mg, 0.11 mmol) 및 화합물 15-4(22 mg, 0.19 mmol)를 아세토니트릴(6 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산칼륨(297 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃ 조건에서 1 h 동안 교반하였다. 다음, 반응액을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 생성물 L-15(8.94 mg, 수율: 19% ,P:95.95%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). MS(ESI)460.2 [M+H]+.
실시예 16: 화합물 L-16의 제조
Figure pct00080
단계 1-2: 디에틸 2-플루오로말로네이트(9.80 g, 55.00 mmol) 및 2-티아졸카르복사미딘 염산염(4.5 g, 27.50 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 4의 단계 1-2의 제조 방법을 참조하여 고체 화합물 16-2(2.07 g,P:100%, 수율:79%)를 얻었다. MS(ESI)250.0 [M+H]+.
단계 3-6: 화합물 1-1 대신 화합물 16-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1-2 및 단계 4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-16(32.58 mg, 수율:9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.79 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.36 (s, 6H). MS(ESI) 413.1[M+H]+.　
실시예 17: 화합물 L-17의 제조
Figure pct00081
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 메틸 에스테르 대신 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 12의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 고체 화합물 17-1(280 mg, 수율: 17%)을 얻었다. MS(ESI) 164.1[M+H]+.
단계 2-4: 화합물 7-1 대신 화합물 17-1을 사용하고, 중간체 V8 대신 화합물 1-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-4를 참조하여 백색 고체 생성물 L-17(26 mg, 수율: 15%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H). MS(ESI)443.2 [M+H]+.
실시예 18: 화합물 L-18의 제조
Figure pct00082
중간체 V4 대신 2-(3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-18(28.76 mg, 수율: 23%)을 제조할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3)δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). MS(ESI)448.2 [M+H]+.
실시예 19: 화합물 L-19의 제조
Figure pct00083
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.4 g, 9.99 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시킨 후, 여기에 트리플루오로메틸술포닐 트리플레이트(4.23 g, 14.99 mmol)를 첨가하였다. 해당 반응물을 실온 조건에서 1 h 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 50%)로 분리하여 백색 고체 화합물 18-1(2.4 g,수율:88%)을 얻었다. MS(ESI)273.0 [M+H]+.
단계 2: 3,3-디플루오로시클로부탄올(600 mg, 5.55 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산세슘(1.99 g, 6.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 0℃로 낮춘 후, 화합물 18-1(1.38 g, 5.05 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 용액을 적가하였다. 해당 반응물을 0℃ 조건에서 1 h 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켜 2 h 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과한 후, 여액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 50%)로 분리하여 무색 유상 화합물 18-2(712 mg, 수율:54%)를 얻었다. MS(ESI)231.1 [M+H]+.
단계 3-5: 화합물 7-1 대신 화합물 18-2를 사용하고, 중간체 V8 대신 화합물 1-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-4를 참조하여 백색 고체 생성물 L-19(36.59 mg, 수율: 25%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3)δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 4H), 2.65 (s, 3H). MS(ESI) 466.2[M+H]+.
실시예 20: 화합물 L-20의 제조
Figure pct00084
화합물 7-1 대신 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-20(27.69 mg, 수율: 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). MS(ESI) 392.1[M+H]+.　
실시예 21: 화합물 L-21의 제조
Figure pct00085
단계 1: (1-메틸피라졸-3-일)메탄올(1.12 g, 9.99 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 용해시킨 후, 여기에 1H-이미다졸(1.36 g, 19.98 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.83 g, 14.98 mmol), TBSCl(1.23 g, 14.98 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 실온 조건에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 30%)로 분리하여 무색 유상 화합물 21-1(1.7 g, 수율:75%)을 얻었다. MS(ESI) 227.2[M+H]+.
단계 2: 화합물 21-1(1.5 g, 6.63 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, 온도를 78℃로 낮춘 후, n-부틸리튬(2.5 M, 3.98 mL)을 적가하고, 다음, -78℃에서 1 h 동안 교반한 후, N-플루오로비스벤젠설폰아미드(3.13 g, 9.94 mmol)의 테트라히드로푸란(6 mL)을 계속 적가하고, 적가 완료되면, -78℃에서 2 h 동안 교반한 후, 자연적으로 실온으로 승온시켜 18 h 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE, 0 ~ 20%)로 분리하여 적갈색 유상 화합물 21-2(267 mg, 수율:18%)를 얻었다. MS(ESI) 245.2[M+H]+.　
단계 3: 화합물 21-2(240 mg, 982 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해한 후, 여기에 불화암모늄(1.09 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 80℃ 조건에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 수용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 다시 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 유상 화합물 21-3(210 mg)을 얻었다. MS(ESI) 131.1[M+H]+.　
단계 4-5: 화합물 7-2 대신 화합물 21-3을 사용하고, 중간체 V8 대신 화합물 1-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-21(63.01 mg, 수율:48.77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.68 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H). MS(ESI) 408.3[M+H]+.
실시예 22: 화합물 L-22의 제조
Figure pct00086
화합물 10-2 대신 화합물 10-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3-6의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-22(32.99 mg, 수율:25%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). MS(ESI) 450.1[M+H]+.
실시예 23: 화합물 L-23의 제조
Figure pct00087
단계 1: 화합물 10-3(380 mg, 1.34 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, 여기에 수소화나트륨(385 mg, 16.03 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(1.90 g, 13.36 mmol)을 반응에 첨가하고 다시 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응액을 빙수욕에 넣은 후, 황산나트륨 10수화물을 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후, 10분 동안 교반하여 여과한 후, 여액을 직접 농축하여 유상 화합물 23-1(371 mg, 수율:93%)을 얻었다. MS(ESI)299.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 21-2 대신 화합물 23-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 유상 화합물 23-2(310 mg)를 얻었다. MS(ESI)185.1 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 7-2 대신 화합물 23-2를 사용하고, 중간체 V8 대신 화합물 1-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-23(89.26 mg, 수율: 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). MS(ESI)210.1 [M+H]+.
실시예 24: 화합물 L-24의 제조
Figure pct00088
단계 1: 화합물 7-1 대신 화합물 10-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 유상 화합물 24-1(451 mg,수율:75%)을 얻었다. MS(ESI)257.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 24-1(451 mg, 1.76 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, 여기에 활성 이산화망간(3.06 g, 35.18 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 85℃ 조건에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용물을 제거하였으며, 필터 케이크디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압 하에 회전 건조하여 담황색 유상 화합물 24-2(345 mg, 수율:77%,)를 얻었다. MS(ESI)255.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 10-2 대신 화합물 24-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 담황색 유상 화합물 24-3(230 mg)을 얻었다. MS(ESI)271.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 21-2 대신 화합물 24-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 담황색 유상 화합물 24-4(214 mg)를 얻었다. MS(ESI)157.1 [M+H]+.
단계 5-6: 화합물 7-2 대신 화합물 24-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-24(17.62 mg, 수율:25%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(ESI) 450.2[M+H]+.　
실시예 25: 화합물 L-25의 제조
Figure pct00089
2-메틸-3-부틴-2-올(20 g, 238.10 mmol) 및 2-에틸 디아조아세테이트(36 g, 313.04 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 7의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-25(25.99 mg, 수율:15%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.81 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). MS(ESI)464.2 [M+H]+.
실시예 26: 화합물 L-26의 제조
Figure pct00090
단계 1: 화합물 1-3 대신 화합물 2-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3을 참조하여 화합물 26-1(170 mg, 수율: 52.3%)을 얻었다. MS(ESI)263[M+H]+.
단계 2: 화합물 1-3 대신 화합물 26-1을 사용하고, 중간체 V1 대신 중간체 V5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3을 참조하여 백색 고체 L-26(38.59 mg, 수율: 17.4%)을 얻었다. MS(ESI)444[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO -d6)δ 8.47(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.49(s, 2H), 5.19(s, 1H), 2.39(s, 3H), 1.36(s, 6H).
실시예 27: 화합물 L-27의 제조
Figure pct00091
중간체 V4 대신 3-(아지도메틸)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-27(12.65 mg, 수율: 14%)을 얻었다. MS(ESI)376 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.82(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.90(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.41(t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.255(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 28: 화합물 L-28의 제조
Figure pct00092
화합물 7-2 대신 (1-메틸-피라졸-5-일)메탄올을 사용하고, 중간체 V8 대신 화합물 1-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3-4의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-28(4.22 mg, 수율: 2.7%)을 얻었다. MS(ESI)390 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.8, 1.3 Hz,1H), 7.83(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.28(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.81(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.61(s, 3H).
실시예 29: 화합물 L-29의 제조
Figure pct00093
단계 1: 3-아지도메틸피리딘(170 mg, 1 mmol) 및 2-요오도아세트아미드(278 mg, 1.5 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 29-1(160 mg, 수율: 89%)을 얻었다. MS(ESI)181 [M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 29-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-29(10.79 mg, 수율: 8.3%)를 얻었다. MS(ESI)433 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.92(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.26(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.70(s, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 30: 화합물 L-30의 제조
Figure pct00094
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(2.8 g, 20 mmol), 요오도에탄(6240 mg, 40 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 30-1(2.2 g, 수율: 74%)을 얻었다. MS(ESI)169 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 7-1 대신 화합물 30-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 30-3(847 mg)의 조생성물을 얻어 10 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)152 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 30-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-30(33.29 mg, P: 100%, 수율: 27.5 %)을 얻었다. MS(ESI)404 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.64(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.07(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.32(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 31: 화합물 L-31의 제조
Figure pct00095
단계 1-2: 화합물 7-1 대신 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 에틸 에스테르(285 mg, 1.7 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 31-2(538 mg)의 조생성물을 얻어 10 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)152 [M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 31-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-31(20.93 mg, 수율: 17.3 %)을 얻었다. MS(ESI)404 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(s, 1H), 7.91(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83(s, 2H), 4.20(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 32: L-32의 제조
Figure pct00096
단계 1: 화합물 7-2 대신 (1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올(138 mg, 1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 32-1(660 mg)의 조생성물을 얻어 10 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)416 [M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 32-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-32(18.01 mg, 수율: 14.5%)를 얻었다. MS(ESI)416 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(d, J = 2.4 Hz, 3H), 6.23(s, 1H), 5.59(s, 2H), 3.66(s, 1H), 2.62(s, 3H), 0.97(d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.91(d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 33: 화합물 L-33의 제조
Figure pct00097
단계 1-2: (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(2 g, 17.86 mmol)을 원료로 사용하고, 중간체 V5의 제조 방법을 참조하여 무색 액체 화합물 33-2(2.1 g, 수율: 54%)를 얻었다. MS(ESI)289 [M+H]+.
단계 3: 화합물 33-2(1.38 g, 3.82 mmol) 및 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘(1.08 g, 4.96 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 생성물인 화합물 33-3(660 mg, 1.67 mmol, 43.6% 수율)을 얻었다. MS(ESI)345 [M+H]+.
단계 4: 화합물 33-3를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 33-4(300 mg)를 얻었다. MS(ESI)325 [M+H]+.
단계 5: 화합물 33-4 및 화합물 V1을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L- 33(13.10 mg,)을 얻었다. MS(ESI)405 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.56(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.96(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.59(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 6.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.64(s, 3H).
실시예 34: 화합물 L-34의 제조
Figure pct00098
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.4 g, 9.99 mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(4.57 g, 29.97 mmol)를 DMF(20 mL) 및 아세토니트릴(12 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산세슘(9.76 g, 29.97 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 100℃ 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 여과하고, 에틸아세테이트로 여과 잔사를 세척하였으며, 여액을 감압 하에 회전 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(20 g, 에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 20%)로 분리하여 화합물 34-1(1.1 g , 57.91% 수율)을 얻었다. MS(ESI)191 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 34-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 34-3(780 mg, P:20%)을 얻어 10 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)174 [M+H]+.
단계 4: 화합물 34-3 및 중간체 V8을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-34(34.73 mg, 25.83% 수율)를 얻었다. MS(ESI)442 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86(s, 1H), 8.20(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.76(t, J = 60 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 2.64(s, 3H).
실시예 35: 화합물 L-35의 제조
Figure pct00099
단계 1: 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온(800 mg, 6.19 mmol)을 티오닐 클로라이드(18 mL)에 용해시키고, 해당 반응물을 50℃ 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(15 mL*3)로 추출하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 유기상을 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 회전 건조하여 화합물 35-1(910 mg, 99.53% 수율)을 얻었다. MS(ESI)148 [M+H]+.
단계 2: 화합물 35-1 (735 mg, 4.98 mmol) 및 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.05 g, 7.47 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 해당 반응물을 80℃ 조건에서 2 시간 동안 교반하였으며, 반응 완료 후, 반응액을 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였으며, 감압 하에 용매를 회전 건조한 후, 컬럼(20 g, 에틸아세테이트: 석유 에테르 = 0 ~ 60%))으로 분리하여 황색 유상 화합물 35-2(480 mg, 38.36% 수율)를 얻었다. MS(ESI)252 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 35-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 35-4(460 mg) 조생성물을 얻어 tert-부탄올(5 mL) 용매에 보관하였다. MS(ESI)235 [M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 35-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 담녹색 고체 L-35(92.48 mg, 63.84% 수율)를 얻었다. MS(ESI)486 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.76(s, 1H), 7.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.82(s, 2H), 4.32(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.0 Hz, 2H),2.62(s,3H), 2.08(t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.69(m, 2H).
실시예 36: 화합물 L-36의 제조
Figure pct00100
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(700 mg, 5.00 mmol) 및 1-요오도-2-메틸프로판(1.19 g, 6.49 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 36-1(510 mg, 52% 수율)을 얻었다. MS(ESI)197 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 36-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 36-3(840 mg, 20%순도)을 얻어 tert-부탄올(5 mL) 용매에 보관하였다. MS(ESI)180 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 36-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-36(71.83 mg, 54.87% 수율)을 얻었다. MS(ESI)432 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.60(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.66(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 3.85(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.09-1.99(m, 6.8 Hz, 1H), 0.78(d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 37: 화합물 L-37의 제조
Figure pct00101
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.4 g, 10.06 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(4.22 g, 20.12 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 37-1(650 mg, 27.33% 수율)을 얻었다. MS(ESI)223 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 37-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 37-3(800 mg)을 얻어 4 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)206 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 37-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-37(24.70 mg, 18.12% 수율)을 얻었다. MS(ESI)458 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.67(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 5.10(q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 38: 화합물 L-38의 제조
Figure pct00102
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(282.03 mg, 2.01 mmol) 및 1-플루오로-2-요오도에탄(525.12 mg, 3.02 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 액체 화합물 38-1(310 mg, 82.74% 수율)을 얻었다. MS(ESI)187 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 38-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 38-3(536 mg, P: 22%)의 조생성물을 얻어 tert-부탄올(5 mL)에 보관하였다. MS(ESI)170 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 38-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 화합물 L-38(45.55 mg, 44.63% 수율)을 얻었다. MS(ESI)422 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.66(s, 1H), 7.92(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.63(s, 2H), 4.71(d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.38(d, J = 28.0 Hz, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 39: 화합물 L-39의 제조
Figure pct00103
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(215 mg, 1.53 mmol) 및 요오도메틸 사이클로프로판(280 mg, 1.54 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 액체 화합물 39-1(270 mg, 86.98% 수율)을 얻었다. MS(ESI)195 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 39-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 39-3(690 mg, P: 18%)의 조생성물을 얻어 6 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)178 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 39-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 담녹색 고체 L-39(48.12 mg, 37.14% 수율)를 얻었다. MS(ESI)430 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.91(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.62(s, 2H), 3.90(d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 1.17(s, 1H), 0.47(s, 2H), 0.30(s, 2H).
실시예 40: 화합물 L-40의 제조
Figure pct00104
단계 1: 3-(아지도메틸)-1H-피라졸(100 mg, 812.24μmol) 및 2-브로모에틸아세테이트(203.47 mg, 1.22 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 담황색 액체 화합물 40-1(160 mg, 74.39% 수율)을 얻었다. MS(ESI)210 [M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 40-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 화합물 40-2(170 mg, 45.28% 수율)를 얻었다. MS(ESI)462 [M+H]+.
단계 3: 화합물 40-2(150 mg, 325.06 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 수산화리튬 수용액(0.4 mmol, 0.2 M, 2 mL)을 한방울씩 적가하였다. 해당 반응물을 실온 조건에서 20분 동안 교반하고, 반응 완료 후, 감압 하에 용매를 회전 건조하고, 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L-40(30.23 mg, 21.46% 수율)을 얻었다. MS(ESI)434 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 5.61(s, 2H), 4.87(s, 2H), 2.61(s, 3H).
실시예 41: 화합물 L-41의 제조
Figure pct00105
단계 1: 2-(디메틸아미노)에탄올(180 mg, 2.02 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시켜 0℃로 냉각시키고, 여기에 티오닐 클로라이드(1 M, 2.63 mL)를 한방울씩 적가하였다. 해당 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 회전 건조하여 백색 고체 화합물 41-1(275 mg, 94.54% 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 41-1(275 mg, 2.56 mmol) 및 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(300 mg, 2.14 mmol)를 DMF(8 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산세슘(1.67 g, 5.11 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 110℃ 조건에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 디클로로메탄으로 여과 잔사를 세척하였으며, 유기상을 합하고, 감압 하에 용매를 회전 건조한 후 컬럼(12g, 0 ~ 50% 에틸아세테이트/석유 에테르)으로 분리하여 담황색 고체 화합물 41-2(260 mg, 31.29% 수율)를 얻었다. MS(ESI)212 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 41-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 황색 액체 화합물 41-4(570 mg)를 얻어 6 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)195 [M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 41-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 담녹색 고체 L-41(25.76 mg, 18.05% 수율)을 얻었다. MS(ESI)447 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.50(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.67(s, 2H), 4.25(s, 2H), 2.77(s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.23(s, 6H).
실시예 42: 화합물 L-42의 제조
Figure pct00106
단계 1: 1-메틸피라졸-4-카르브알데히드(1 g, 9.08 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 11의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 액체 화합물 42-1(610 mg, 56.91% 수율)을 얻었다. MS(ESI)113 [M+H]+.
단계 2: 화합물 42-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 42-2(447 mg)의 조생성물을 얻어 5 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)138 [M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 42-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-42(52.83 mg, 31.33% 수율)를 얻었다. MS(ESI)419 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.64(s, 1H), 7.90(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50(s, 3H), 2.61(s, 3H).
실시예 43: 화합물 L-43의 제조
Figure pct00107
단계 1-2: 5-메톡시-1-메틸-피라졸-3-카르복실산(260 mg, 1.67 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 43-2(800 mg)의 조생성물을 얻어 4 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)168 [M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 43-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-43(17.4 mg, 9.21% 수율)을 얻었다. MS(ESI)449 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.92(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69(s, 1H), 5.49(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.62(s, 3H).
실시예 44: 화합물 L-44의 제조
Figure pct00108
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(420 mg, 3.00 mmol) 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(862.90 mg, 4.50 mmol))을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 액체 화합물 44-1(340 mg, 55.56% 수율)을 얻었다. MS(ESI)205 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 44-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 44-3(790 mg)의 조생성물을 얻어 8 mL tert-부탄올에 보관하였다. MS(ESI)188 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 44-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-44(33.51 mg, 19.07% 수율)를 얻었다. MS(ESI)440 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.66(s, 1H), 7.92(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.08(m, 2H), 5.65(s, 2H), 4.58(td, J = 15.3, 2.6 Hz, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 45: 화합물 L-45의 제조
Figure pct00109
단계 1: 1H-피라졸-3,5-디에틸 디카르복실레이트(2120 mg, 9.99 mmol) 및 아이오도메탄(2.28 g, 16.06 mmol, 1 mL)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 45-1(2.36 g, 95.66% 수율)을 얻었다. MS(ESI)227 [M+H]+.
단계 2: 화합물 45-1을 원료로 사용하고, 실시예 40단계 3의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 45-2(2 g, 96.74% 수율)를 얻었다. MS(ESI)199 [M+H]+.
단계 3: 화합물 45-2를 원료로 사용하고, 실시예 35의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 담황색 액체 화합물 45-3(2.3 g, 99.95% 수율)을 얻었다. MS(ESI)199 [M+H]+.
단계 4: 화합물 45-3을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 45-4(980 mg, 46.81% 수율)를 얻었다. MS(ESI)198 [M+H]+.
단계 5: 화합물 45-4(400 mg, 2.03 mmol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 실온 조건에서 트리에틸아민(362.75 mg, 3.58 mmol, 0.5 mL)을 첨가하여 15분 동안 교반한 후, 적가 트리플루오로아세트산 무수물(1.51 g, 7.19 mmol, 1 mL)을 적가하고, 실온 조건에서 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄(20 mL*3)으로 추출하고, 포화 식염수(20 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 농축 건조하여 담황색 액체 화합물 45-5(360 mg, 99.05% 수율)를 얻었다. MS(ESI)180 [M+H]+.
단계 6-7: 화합물 45-5를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 45-7(847 mg)의 조생성물을 얻어 tert-부탄올(8 mL)에 보관하였다. MS(ESI)163 [M+H]+.
단계 8: 화합물 V4 대신 화합물 45-7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-45(19.5 mg, 11.75% 수율)를 얻었다. MS(ESI)415 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.73(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 7.46(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 5.70(s, 2H), 3.95(s, 3H), 2.62(s, 3H).
실시예 46: 화합물 L-46의 제조
Figure pct00110
단계 1-2: 1-메틸트리아졸-4-카르복실레이트 메틸 에스테르(250 mg, 1.77 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 갈색 유상 액체 화합물 46-2(816 mg)의 조생성물을 얻어 tert-부탄올(8 mL)에 보관하였다. MS(ESI)139 [M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 46-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-46(10.03 mg, 6.38% 수율)을 얻었다. MS(ESI)391 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.70(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.62(s, 3H).
실시예 47: 화합물 L-47의 제조
Figure pct00111
단계 1-2: 2메틸트리아졸-4-카르복실레이트 메틸 에스테르(250 mg, 1.77 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 갈색 유상 액체 화합물 47-2(747 mg)의 조생성물을 얻어 tert-부탄올(8 mL)에 보관하였다. MS(ESI)139 [M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 47-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-47(10.0 mg, 6.38% 수율)을 얻었다. MS(ESI)391 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.44(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 4.08(s, 3H), 2.61(s, 3H).
실시예 48: 화합물 L-48의 제조
Figure pct00112
1-[3-(아지도메틸)피라졸-1-일] -2-메틸-프로판-2-올(70 mg, 358.57 μmol) 및 중간체 V8(95 mg, 353.55μmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-48(74.9 mg, 43.60% 수율)을 얻었다. MS(ESI)465 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 5.60(s, 2H), 4.62(s, 1H), 3.95(s, 2H), 2.62(s, 3H), 0.99(s, 6H).
실시예 49: 화합물 L-49의 제조
Figure pct00113
단계 1-3: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.4 g, 9.99 mmol) 및 2-브로모-2-메틸 프로피오네이트(2.92 g, 14.99 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 1-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 49-3(3.1 g)을 얻어 tert-부탄올(10 mL)에 보관하였다. MS(ESI)196 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 49-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-49(7.77 mg, 1.74% 수율)를 얻었다. MS(ESI)448 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.63(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50(s, 2H), 7.44(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.92(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.51(d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.40(s, 6H).
실시예 50: 화합물 L-50
Figure pct00114
화합물 L-49(50 mg, 111.74 μmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(24.7 mg, 111.74 μmol)를 한방울씩 적가하였다. 해당 반응물을 0℃ 조건에서 교반하고, 점차 실온으로 승온시켜 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응액에 수산화리튬 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄(10 mL*3)으로 추출한 후, 포화 식염수(15 mL)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 회전 건조한 후, 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L-50(1.1 mg)을 얻었다. MS(ESI)450 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.70(s, 1H), 7.90(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 6.23(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 4.46(d, J = 21.1 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 1.28(d, J = 21.8 Hz, 6H).
실시예 51: 화합물 L-51의 제조
Figure pct00115
단계 1: 2-에틸 포르밀-3-옥소 프로피오네이트(720 mg, 5.00 mmol) 및 염산 tert-부틸히드라진(625 mg, 5.00 mol)을 에탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민(757 mg , 7.5 mmol)을 첨가하였다. 해당 반응물을 실온 조건에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 회전 증발시켜 에탄올을 제거하고, 에틸아세테이트(20 mL*3)로 추출한 후, 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 회전 건조하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼(12 g, 0 ~ 10% 에틸아세테이트/석유 에테르)으로 분리하여 황색 유상 액체 화합물 51-1(500 mg, 51.28% 수율)을 얻었다. MS(ESI)197[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 51-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 51-3(684 mg)을 얻어 tert-부탄올(5 mL)에 보관하였다. MS(ESI)189[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 51-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 L-51(34.5 mg, 27% 수율)을 얻었다. MS(ESI)432[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.65(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(s, 1H),7.44(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 2.60(s, 3H), 1.45(s, 9H).
실시예 52: 화합물 L-52의 제조
Figure pct00116
단계 1: (3-브로모페닐)메탄올(190 mg, 1 mmol), 디메틸포스핀옥사이드(90 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘(650 mg, 2 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고, 질소 보호 하에 Xantphos(24 mg, 0.04 mmol) 및 Pd2dba3(18 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 폭기가 완료된 후, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃까지 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고, 고체를 세척하였으며, 여액을 감압 하에 회전 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=80%)로 정제하여 화합물 52-1(86 mg)을 얻었다. MS(ESI)185.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 52-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 52-2를 얻었다. MS(ESI)210.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 52-2 및 중간체 V8을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 생성물 L-52를 얻었다. MS(ESI)478.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.90 ~ 7.85 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 5.77 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.64 (d, J=12Hz, 6H).
실시예 53: 화합물 L-53의 제조
Figure pct00117
단계 1: (6-브로모피리딘-2-일)메탄올(2g, 10.7 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 53-1(2.3 g황색 고체)을 얻었다. MS(ESI)302.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 53-1(2 g, 10.7 mmol)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시켜 온도를 -78℃로 낮추고, 질소 보호 하에 n-부틸리튬(4.7 mL, 11.8 mmol, 2.5M)을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 3-옥세타논(1.08 g, 15 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 회전 건조한 후, 컬럼으로 정제하여 화합물 53-2(1.1 g, 황색 고체)를 얻었다. MS(ESI)296.2 [M+H]+
단계 3: 화합물 53-2를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4의 제조 방법을 참조하여 화합물 53-3을 얻었다. MS(ESI)182.1 [M+H]+
단계 4: 화합물 53-3을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 53-4를 얻었다. MS(ESI)207.1[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 53-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-53(13 mg, 8.1%)을 얻었다. MS(ESI)459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.56-7.48 (m,3H), 7.24 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(s,1H), 5.89(s,2H), 4.87-4.85(m,2H), 4.62-4.60 (m,2H), 2.66 (s,3H).
실시예 54: 화합물 L-54의 제조
Figure pct00118
단계 1: 2,6-피리딘디메탄올(6 g, 43.2 mmol)을 테트라히드로푸란(80 mL)에 용해시키고, 빙욕 조건에서 수소화나트륨(1.75 g, 43.8 mmol, 60%)을 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, TBSCl(6.61 g, 43.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 액체 화합물 54-1(6.47 g, 59.2%)을 얻었다. MS(ESI)254.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 54-1(6.35 g, 25.1 mmol) 및 트리페닐포스핀(7.89g, 30.1 mmol)을 디클로로메탄(80 mL)에 용해시키고, 빙욕 조건에서 사브롬화탄소(10.83 g, 32.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 화합물 54-2(4.5 g, 57.0%)를 얻었다. MS(ESI)316.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 54-2(3.15 g, 10 mmol), 트리메틸실릴시아나이드(1.51 g, 15 mmol) 및 TBAF(15 mL, 15 mmol, 1M)를 아세토니트릴에 용해하였다. 80℃까지 가열하고, 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0 ~ 100%)로 정제하여 황색 유상 화합물 54-3(1.4g, 94.5%)을 얻었다. MS(ESI)149.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 54-3을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 화합물 54-4(2.01 g, 82.1%)를 얻었다. MS(ESI)263.1 [M+H]+.
단계 5: 화합물 54-4를 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 54-5(2.5 g, 82.1%)를 얻었다. MS(ESI)291.1 [M+H]+.
단계 6: 화합물 54-5를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4의 제조 방법을 참조하여 화합물 54-6을 얻었다. MS(ESI)177.1 [M+H]+.
단계 7: 화합물 54-6을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 54-7을 얻었다. MS(ESI)202.1[M+H]+.
단계 8: 화합물 V4 대신 화합물 54-7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-54(15 mg,10.3%)를 얻었다. MS(ESI)454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.65(s, 6H).
실시예 55: 화합물 L-55의 제조
Figure pct00119
단계 1-2: 화합물 54-5를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 55-2(190 mg, 41.7%)를 얻었다. MS(ESI)206.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 55-2(190 mg, 0.93 mmol) 및 TEA(187 mg, 1.85 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 빙욕 조건에서 메틸술포닐 클로라이드(116 mg, 1.02 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE:0 ~ 90%)로 정제하여 황색 고체 화합물 55-3(86 mg, 32.8%)을 얻었다. MS(ESI)283.1[M+H]+
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 55-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-55(26 mg,18.6%)를 얻었다. MS(ESI)536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 7.98-7.76 (m, 3H), 7.56-7.46(m, 3H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 5.83 (S, 2H), 3.14 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
실시예 56: 화합물 L-56의 제조
Figure pct00120
단계 1: 6-메틸피리딘-2-카보니트릴(5 g, 42.3 mmol), NBS(7.53 g, 42.3 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(512 mg, 2.1 mmol)를 사염화탄소(100 mL)에 용해시키고, 환류 가열하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0 ~ 40%)로 정제하여 무색 유상 액체 화합물 56-1(3.5 g, 42.2%)을 얻었다. MS(ESI)197.1 [M+H]+.
단계 2: 포타슘 아세테이트(5.97 g, 60.90 mmol) 및 화합물 56-1(6 g, 30.45 mmol)을 DMF(50 mL)에 첨가하고, 빙욕 조건에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 유기상을 포화 식염수로 3회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE:0 ~ 90%)로 정제하여 황색 고체 화합물 56-2(4.1 g, 76.4%)를 얻었다. MS(ESI)177.1[M+H]+
단계 3: 과산화수소수(0.5 mL) 및 3N 수산화나트륨(3 mL) 용액을 혼합하고, 화합물 56-2(500 mg, 2.84 mmol) 및 메탄올(15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 희염산으로 중성으로 조절하고, 감압 하에 용매를 회전 건조한 후, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄:0 ~ 20%)로 정제하여 황색 고체 화합물 56-3(300 mg, 69.5%)을 얻었다. MS(ESI)153.1[M+H]+
단계 4: 화합물 56-3을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 56-4를 얻었다. MS(ESI)178.1[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 56-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-56(38 mg, 29.8%)을 얻었다. MS(ESI)430.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.05-7.85 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.57-7.45 (s, 4H), 5.89 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
실시예 57: 화합물 L-57의 제조
Figure pct00121
단계 1: 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 메틸 에스테르(2 g, 15.74 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 액체 화합물 57-1을 얻었다. MS(ESI)142.1[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 57-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 화합물 57-3(80 mg, 13.1%)을 얻었다. MS(ESI)139.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 57-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 담녹색 고체 생성물 L-57(16 mg, 17.5%)을 얻었다. MS(ESI) 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 7.97-7.86 (m, 3H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 58: 화합물 L-58의 제조
Figure pct00122
단계 1: [6-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]메탄올(4 g, 15.78 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 24의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 액체 화합물 58-1(2.1 g, 52.9%)을 얻었다. MS(ESI) 252.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 58-1(1 g, 3.98 mmol) 및 탄산칼륨(1.10 g, 7.96 mmol)을 MeOH(15 mL)에 혼합한 후, 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드(304.06 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 해당 반응물을 20℃ 조건에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올을 회전 건조하고, 포화 식염수를 첨가한 후, EA(50 mL*2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 회전 건조하여 화합물 58-2를 얻었다. MS(ESI) 267.1 [M+H]+
단계 3: 화합물 58-2(1 g, 3.75 mmol) 및 탄산칼륨(1.04 g, 7.51 mmol)을 DMF(10 mL)와 혼합한 후, 여기에 아세트산 무수물(766.41 mg, 7.51 mmol)을 첨가하고. 해당 반응물을 50℃ 조건에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 회전 건조하여 화합물 58-3을 얻었다. MS(ESI) 135.1 [M+H]+
단계 4: 화합물 58-3을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 액체 화합물 58-4(0.6 g, 54%)를 얻었다. MS(ESI) 249.1 [M+H]+
단계 5: 화합물 58-4를 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 액체 화합물 58-5(524 mg, 74.9%)를 얻었다. MS(ESI) 281.1 [M+H]+
단계 6: 화합물 58-5를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4의 제조 방법을 참조하여 화합물 58-6을 얻었다. MS(ESI) 167.1 [M+H]+
단계 7: 화합물 58-6을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 58-7(355 mg, 88.2%)을 얻었다. MS(ESI) 192.1 [M+H]+
단계 8: 화합물 V4 대신 화합물 58-7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 회색 고체 생성물 L-58(8.9 mg,5.3%)을 얻었다. MS(ESI)444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(s, 1H), 7.93 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
실시예 59: 화합물 L-59의 제조
Figure pct00123
화합물 V4 대신 3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 6의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-59(1.56 mg, P:98.83%, 수율:2.03%)를 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS(ESI)390 [M+H]+.
실시예 60: 화합물 L-60의 제조
Figure pct00124
단계 1: 피리딘-2,6-디일디메탄올(1.5g, 10.78 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 60-1(100mg, 수율: 6.06%)을 얻었다. MS(ESI)154[M+H]+.
단계 2: 화합물 60-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 60-2(117mg, 수율: 100%)를 얻었다. MS(ESI)179[M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 60-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-60(12.00mg, P:98.93%, 수율:14.07%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).MS(ESI)431 [M+H]+.
실시예 61: 화합물 L-61의 제조
Figure pct00125
실시예 2의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-61(1.33mg, 수율:3.33%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 3H), 5.78 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). MS(ESI)461 [M+H]+.
실시예 62: 화합물 L-62의 제조
Figure pct00126
화합물 V4 대신 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 생성물 L-62(15.45mg, P:98.52%, 수율:12.94%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS(ESI)431 [M+H]+.
실시예 63: 화합물 L-63의 제조
Figure pct00127
화합물 V4 대신 2-(6-(아지도메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-63(1.52mg, P:97.42%, 수율:1.20%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.18 (d, J = 17.3 Hz, 6H).MS(ESI)459[M+H]+.
실시예 64: 화합물 L-64의 제조
Figure pct00128
단계 1-2: (6-브로모피리딘-2-일)메탄올(3.0 g, 15.96 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 1-2의 제조 방법을 참조하여 화합물 64-2(2.0g, 수율:100%)를 얻었다. MS(ESI)294 [M+H]+
단계 3: 화합물 64-2를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4의 제조 방법을 참조하여 화합물 64-3(50 mgP:95%, 수율:100%)을 얻었다. MS(ESI)180 [M+H]+.
단계 4: 화합물 64-3를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 64-4(380 mg, P:100%, 수율: 27%)를 얻었다. MS(ESI)205[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 64-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-64(7.41mg, P:99.39%,수율:9.0%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.0, 8.9, 4.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 2H).MS(ESI)457 [M+H]+.
실시예 65: 화합물 L-65의 제조
Figure pct00129
단계 1: 2-(아지도메틸)-6-플루오로피리딘(100 mg, 0.657 mmol) 및 피롤리딘-3-올(286 mg,3.29 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 65-1(80 mg, P:76.09%, 수율: 55%)을 얻었다. MS(ESI)193[M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 65-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-65(15.98 mg, P:98.49%,수율:9%)를 얻었다. MS(ESI)472.2[M+H]+.
실시예 66: 화합물 L-66의 제조
Figure pct00130
단계 1-2: 화합물 2-브로모-6-((((tert-부틸디메틸甲실릴)옥시)메틸)피리딘(700 mg, 2.32 mmol) 및 사이클로펜타논(234mg,2.78 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 66-2(250 mg, P:90%,수율:100%)를 얻었다. MS(ESI)194[M+H]+.
단계 3: 화합물 66-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 66-3(220 mg, P:94.69%,수율: 93%)을 얻었다. MS(ESI)219[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 66-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-66(48.72mg, P:98.69%,수율:26%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.78-1.73(m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 4H). MS(ESI)471.2[M+H]+.
실시예 67: 화합물 L-67의 제조
Figure pct00131
단계 1: (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(1.0 g, 8.92 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 67-1(1.0g, P:100%,수율: 82%)을 얻었다. MS(ESI)138[M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 67-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-67(41.21mg, P:99.12%,수율:26%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).MS(ESI)390.2[M+H]+.
실시예 68: 화합물 L-68의 제조
Figure pct00132
단계 1: 6-이소프로필피콜린산(1.0 g, 6.05 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해시키고, 아르곤 보호 하에 빙욕으로 온도를 낮추어 SOCl2(2 mL)를 적가한 후, 90℃로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액을 직접 감압 하에 농축 건조한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL*2)로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조하여 무색 유상 화합물 68-1(1.0g,P:91.52%, 수율:93%)을 얻었다. MS(ESI)180[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 68-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 68-3(500 mg, P:100%, 수율: 61%)을 얻었다. MS(ESI)176[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 68-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 화합물 L-68(50.72mg, P:95.48, 수율:30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.95 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).MS(ESI)429.2[M+H]+.
실시예 69: 화합물 L-69의 제조
Figure pct00133
단계 1: 화합물 2-(아지도메틸)-6-클로로피리딘(300 mg, 1.78 mmol) 및 모르폴린(2 mL)을 마이크로웨이브 하에 130℃로 승온시켜 5시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 물에 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL*2)로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조하여 무색 유상 화합물 69-1(380mg, P:79.95%, 수율: 97%)을 얻었다. MS(ESI)220[M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 69-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-69(18.27mg, P:100%,수율:9%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.64 (s, 3H). MS(ESI)472[M+H]+.
실시예 70: 화합물 L-70의 제조
Figure pct00134
단계 1: 2-브로모-6-((((tert-부틸디메틸甲실릴)옥시)메틸)피리딘(1.0 g, 3.31 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 70-1(650 mg, P:77.94%,수율:78%)을 얻었다. MS(ESI)252 [M+H]+.
단계 2: 화합물 70-1(300 mg, 1.19 mmol) 및 모르폴린(312 mg,3.58 mmol)을 15 mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 실온에서 교반하면서 소듐 보로하이드라이드 아세테이트(759 mg,3.58 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL*2)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조한 후, 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 화합물 70-2(350mg, P:70.73%, 수율: 91%)를 얻었다. MS(ESI)323.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 70-2(350 mg, 1.09 mmol)를 에탄올 5 mL에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 4.0M의 염산디옥산 용액 5 mL를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 감압 하에 농축 건조하여 화합물 70-3(266 mg, P:90%, 수율: 100%)을 얻었다. MS(ESI)209[M+H]+.
단계 4: 화합물 70-3을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 70-4(350mg, P:93.52%, 수율:89%)를 얻었다. MS(ESI)234[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 70-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-70(18.69 mg, P:98.04%,수율:10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 4H). MS(ESI)486 [M+H]+.
실시예 71: 화합물 L-71의 제조
Figure pct00135
단계 1-2: 화합물 70-1(300mg, 1.19 mmol) 및 1-메틸피페라진(359mg,3.58 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 70의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 71-2(350mg, P:90%, 수율: 100%)를 얻었다. MS(ESI)222[M+H]+.
단계 3: 화합물 71-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 71-3(350mg, P:94.24%, 수율: 90%)을 얻었다. MS(ESI)247[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 71-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-71(21.37mg, P:95.93%,수율:11%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 - 2.12 (m, 8H), 2.07 (s, 3H). MS(ESI)499 [M+H]+.
실시예 72: 화합물 L-72의 제조
Figure pct00136
단계 1: 2-(아지도메틸)-6-클로로피리딘(300mg, 1.78 mmol) 및 1-메틸피페라진(2 mL)을 원료로 사용하고, 실시예 69단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 72-1(390mg, P:94.65%, 수율: 94%)을 얻었다. MS(ESI)233[M+H]+.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 72-1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-72(18.69mg, P:100%,수율:9%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 17.3, 13.5, 5.8 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 4H), 2.13 (s, 3H). MS(ESI)485[M+H]+.
실시예 73: 화합물 L-73의 제조
Figure pct00137
단계 1: 6-(디플루오로메틸)피콜린산(250 mg, 1.44 mmol)을 메탄올 15 mL에 용해시키고, 아르곤 보호 하에 빙욕으로 온도를 낮추어 염화티오닐(1 mL)을 적가한 후, 승온시켜 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 직접 감압 하에 농축 건조한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL*2)로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조하여 화합물 73-1(270 mg, P:100%, 수율:100%)을 얻었다. MS(ESI)188[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 73-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 73-3(180mg, P:89.3%, 수율:74%)을 얻었다. MS(ESI)185[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 73-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-73(30.24mg, P:99.26%, 수율:19%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.20 - 7.72 (m, 3H), 7.73 - 7.17 (m, 5H), 6.89 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).MS(ESI)437[M+H]+.
실시예 74: 화합물 L-74의 제조
Figure pct00138
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(2.5 g,17.98 mmol) 및 2-요오도프로판(3.1g,17.98 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 74-1(1.35 g, P:100%, 수율: 41%)을 얻었다. MS(ESI)183[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 74-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 74-3(200 mg, P:90%, 수율: 59%)을 얻었다. MS(ESI)166[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 74-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 L-74(50.72mg, P:100%, 수율:8%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.09 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.78 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H).MS(ESI)418[M+H]+.
실시예 75: 화합물 L-75의 제조
Figure pct00139
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(2.5 g ,17.98 mmol) 및 2-요오도프로판(3.1 g,17.98 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 75-1(1.2 g, P:100%, 수율: 37%)을 얻었다. MS(ESI)183[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 75-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 75-3(600mg, P:70%, 수율: 51%)을 얻었다. MS(ESI)166[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 75-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 L-75(30.34 mg, P:97.82%, 수율:18%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.86 (d, J = 36.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.29 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.45 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.51 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS(ESI)418[M+H]+.
실시예 76: 화합물 L-76의 제조
Figure pct00140
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.3 g,9.28 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올(1.3 g,12.06 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 76-1(1.4 g, P:100%, 수율: 71%)을 얻었다. MS(ESI)213[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 76-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 76-3(250mg, P:73.52%, 수율: 31%)을 얻었다. MS(ESI)196[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 76-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-76(9.58 mg, P:98.67%, 수율:5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.00 (s, 6H). MS(ESI)448[M+H]+.
실시예 77: 화합물 L-77의 제조
Figure pct00141
단계 1: 화합물 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(0.71g,5.07 mmol) 및 3-요오도테트라히드로푸란(1.0g, 5.07 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 77-1(0.41g, P:87.79%, 수율: 38%)을 얻었다. MS(ESI)211[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 77-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 77-3(300mg, P:100%, 수율: 81%)을 얻었다. MS(ESI)166[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 77-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-77(46.16mg, P:100%, 수율:26%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H). MS(ESI)446[M+H]+.
실시예 78: 화합물 L-78의 제조
Figure pct00142
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1.5 g, 11.89 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.98 g, 14.27 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상물 78-1(0.8 g, 32.43% 수율, 88.82% 순도)을 얻었다.
단계 2-3: 화합물 78-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상물 78-3(600 mg, 81.89% 수율, 95% 순도)을 얻었다.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 78-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 녹색 고체 L-78(72.59 mg, 52.29% 수율, 99.02% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 33.8, 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 23.1, 15.7 Hz, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS(ESI)434[M+H]+.
실시예 79: 화합물 L-79의 제조
Figure pct00143
단계 1-2: 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 메틸 에스테르(1.0 g, 6.49 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 황색 고체 79-2(700 mg, 83.45% 수율)를 얻었다. MS(ESI)152[M+H]+.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 79-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-79(26.66 mg, 16.08% 수율, 96.47% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS(ESI)404[M+H]+.
실시예 80: 화합물 L-80의 제조
Figure pct00144
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(1 g, 7.14 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 80-1(0.55 g, 29.57% 수율, 60.67% 순도)을 얻었다. MS(ESI)159[M+H]+.
단계 2: 화합물 80-1(550 mg, 3.48 mmol) 및 아이오도메탄 (987.37 mg, 6.96 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 80-2(400 mg, 47.61% 수율, 71.27% 순도)를 얻었다. MS(ESI)173[M+H]+.
단계 3-4: 화합물 80-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 80-4(100 mg, 36.22% 수율, 95% 순도)를 얻었다. MS(ESI)156[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 80-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 화합물 L-80(34.57 mg, 38.42% 수율, 98.73% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 29.0 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 28.2 Hz, 3H), 5.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS(ESI)408[M+H]+.
실시예 81: 화합물 L-81의 제조
Figure pct00145
단계 1: 2-브로모-6-((((tert-부틸디메틸甲실릴)옥시)메틸)피리딘(500 mg, 1.65 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로아세톤(278.01 mg, 2.48 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 53의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 81-1(160 mg, 27.32% 수율, 94.73% 순도)을 얻었다. MS(ESI)336[M+H]+.
단계 2: 화합물 81-1을 원료로 사용하고, 실시예 70의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 황색 유상 화합물 81-2(100 mg, 90.18% 수율, 95.14% 순도)를 얻었다. MS(ESI)222[M+H]+.
단계 3: 화합물 81-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 81-3(80 mg, 54.03% 수율, 97.72% 순도)을 얻었다. MS(ESI)247[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 81-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-81(42.86 mg, 83.86% 수율, 98.40% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). MS(ESI)499[M+H]+.
실시예 82: 화합물 L-82의 제조
Figure pct00146
단계 1: 5-클로로-1H-피라졸-3-카르복실산(250 mg, 1.71 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 73단계 1의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 82-1(273 mg, 99.66% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS(ESI)161[M+H]+.
단계 2: 화합물 82-1을 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 82-2(297 mg, 81.49% 수율, 81.75% 순도)를 얻었다. MS(ESI)175[M+H]+.
단계 3-4: 화합물 82-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 82-4(130 mg, 55.52% 수율)를 얻었다. MS(ESI)172[M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 72-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-82(48.13 mg, 27.44% 수율, 95.79% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.87 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).MS(ESI)424[M+H]+.
실시예 83: 화합물 L-83의 제조
Figure pct00147
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(552 mg, 4.38 mmol) 및 2-(요오도메틸)테트라히드로푸란(1.06 g, 8.75 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 83-1(550 mg, 56.79% 수율, 95.02% 순도)을 얻었다. MS(ESI)225[M+H]+.
단계 2-3: 화합물 83-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 83-3(250 mg, 62.81% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS(ESI)208[M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 83-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-83(14.23 mg, 12.93% 수율, 99.29% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 1H).MS(ESI)460[M+H]+.
실시예 84: 화합물 L-84의 제조
Figure pct00148
단계 1-2: 3-(메틸술포닐)벤조산(300mg, 1.50 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 84-3의 조생성물(256mg)을 얻었다.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 84-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 미색 고체 L-84(1.74mgmg, P:99.33%, 수율: 2.0%)를 얻었다. MS(ESI)480.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 85: 화합물 L-85의 제조
Figure pct00149
단계 1: 1-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온(500 mg, 3.31 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 에틸마그네슘 브로마이드(3.3ml, 6.60mmol)를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응액에 포화 염화암모늄(2 mL)을 적가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후 고체를 석출, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르 = 50 ~ 80%)로 정제하여 무색 유상 화합물 85-1(212mg, P: 70.42%, 수율: 35.4%)을 얻었다. MS(ESI)182.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 85-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 85-2의 조생성물(264 mg)을 얻었다.
단계 3: 화합물 V4 대신 화합물 85-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-85(10.35 mg, P:96.97%, 수율: 5.7%)를 얻었다. MS(ESI)459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 31.4, 7.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
실시예 86: 화합물 L-86의 제조
Figure pct00150
단계 1: 1-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온(500 mg, 3.31 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 21의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 86-1(680 mg, P: 91.74%, 수율: 77.7%)을 얻었다. MS(ESI)266.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 86-1을 원료로 사용하고, 실시예 11의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 무색 유상 화합물 86-2(567mg, P:89.12%, 수율: 82.8%)를 얻었다. MS(ESI)268.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 86-2(567 mg, 2.12 mmol) 및 아이오도메탄(602 mg, 4.24 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 23의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 86-3(518 mg)을 얻었다. MS(ESI)282.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 86-3을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4의 제조 방법을 참조하여 무색 유상물 86-4(288mg, P: 98.79%, 수율: 95.2%)를 얻었다. MS(ESI)168.1[M+H]+.
단계 5: 화합물 86-4를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 86-5(302mg)를 얻었다.
단계 6: 화합물 V4 대신 화합물 86-5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-86(7.31 mg, P:100%, 수율: 4.1%)을 얻었다. MS(ESI)445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 87: 화합물 L-87의 제조
Figure pct00151
단계 1: 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘 대신 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 담황색 액체 87-1(2.78 g, P:81.12% , 수율:67.53%)을 얻었다. MS(ESI)363.0 [M+H]+.
단계 2: 화합물 87-1(2.70 g, 7.43 mmol) 및 메톡시아민 염산염(1.24 g, 14.85 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(25 mL)에 첨가하고, 실온에서 트리에틸아민(2.25 g, 22.27 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 감압 하에 증발 건조한 후, EA(30 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 건조하여 화합물 87-2(1.66 g)를 얻었다. MS(ESI)374.1 [M+H]+.
단계 3-5: 화합물 1-3 대신 화합물 87-2를 사용하고, 중간체 V4 대신 3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3-5의 제조 방법을 참조하여 담황색 고체 생성물 L-87(27.56 mg, P: 99.91%, 수율: 22.12%)을 얻었다. MS(ESI)436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.71 (s, 3H).
실시예 88: 화합물 L-88의 제조
Figure pct00152
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(400 mg, 2.85 mmol) 및 3-요오도옥세탄(630 mg, 3.43 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 88-2를 얻었다. MS(ESI)197.1 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 88-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 88-3(146mg)을 얻었다. MS(ESI)180.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 88-3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 회백색 고체 화합물 L-88(10.86 mg, P: 96.43%, 수율: 12.25%)을 얻었다. MS(ESI)432.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 23.9 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 28.4 Hz, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.04 - 4.70 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
실시예 89: 실시예 L-89의 제조
Figure pct00153
단계 1-2: 테트라히드로피란-4-올(1 g, 9.79 mmol)을 원료로 사용하고, 중간체 V5의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 89-2(197 mg, P: 84.8%, 2단계 반응 총 수율 20.88%)를 얻었다. MS(ESI)225.1 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 89-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 89-4(162 mg)를 얻었다. MS(ESI)208.1 [M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 89-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 회백색 고체 L-89(11.10 mg, P: 98.27%, 수율: 11.26%)를 얻었다. MS(ESI)460.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.05 - 1.79 (m, 4H).
실시예 90: 화합물 L-90의 제조
Figure pct00154
단계 1-2: 1-메틸피롤리딘-3-올(1 g, 9.89 mmol)을 원료로 사용하고, 중간체 V5의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 90-2(542 mg, P: 93.82%, 수율: 53.96%)를 얻었다. MS(ESI)224.1 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 90-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 90-4(261 mg)를 얻었다. MS(ESI)207.1 [M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 90-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 백색 고체 L-90(2.09 mg, P: 99.64%, 수율: 3단계 반응 총 수율 1.54%)을 얻었다. MS(ESI)459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
실시예 91: 화합물 L-91의 제조
Figure pct00155
단계 1: 화합물 1-2를 원료로 사용하고, 실시예 87의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 화합물 91-1을 얻었다. MS(ESI)342.1 [M+H]+
단계 2-4: 화합물 1-3 대신 화합물 91-1을 사용하고, 중간체 V4 대신 3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3-5의 제조 방법을 참조하여 미색 고체 생성물 L-91(48.07 mg, P: 99.22%, 수율: 36.71%)을 얻었다. MS(ESI)404.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 92: 화합물 L-92의 제조
Figure pct00156
단계 1: 칼륨 tert-부톡사이드(3.20 g, 28.53 mmol)를 10 mL 무수 테트라히드로푸란 용액에 용해시키고, 이를 빙욕에 용해시켜 1-사이클로프로판온(2 g, 23.78 mmol), 디메틸옥살레이트(3.09 g, 26.15 mmol) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합 용액에 천천히 적가한 후, 반응액을 실온으로 천천히 승온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 빙욕 하에서 반응액에 HCl(1mol/L 15mL)를 첨가하고 10분 동안 교반하고, 에틸아세테이트(25 mL*3)로 3회 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 회전 건조하여 화합물 92-1(3.18 g)을 얻었다. MS(ESI)171.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 92-1을 원료로 사용하고, 실시예 51의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 92-2를 얻었다. MS(ESI)181.1 [M+H]+.
단계 3-4: 화합물 92-2를 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 92-4(243 mg)를 얻었다. MS(ESI)178.1 [M+H]+.
단계 5: 화합물 V4 대신 화합물 92-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 미색 고체 L-92(16.91 mg, P: 96.80%)를 얻었다. MS(ESI)430.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 19.1, 11.3 Hz, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 0.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 0.56 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 2H).
실시예 93: 화합물 L-93의 제조
Figure pct00157
단계 1: 1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(800 mg, 5.71 mmol) 및 3-요오도옥세탄(1.37 g, 7.42 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 2의 제조 방법을 참조하여 무색 유상물 93-1(348 mg, P:100%, 수율:31.07%)을 얻었다. MS(ESI)197.1 [M+H]+.
단계 2-3: 화합물 93-1을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 2-3의 제조 방법을 참조하여 화합물 93-3(295 mg)을 얻었다. MS(ESI)180.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 93-3 및 중간체 V8을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 녹색 고체 생성물 L-93(6.02 mg, P: 96.38%)를 얻었다. MS(ESI)448.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.87 (dt, J = 16.0, 6.7 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H).
실시예 94: 화합물 L-94의 제조
Figure pct00158
단계 1: 메틸 아세토아세테이트(31.4 g, 270.42 mmol)를 AcOH(34 mL)에 용해시키고, 반응 온도를 0℃로 낮춘 후, NaNO2(20.52 g, 297.46 mmol)의 수용액(40 mL)을 반응에 적가하고, 적가 완료되면, 반응물을 자연적으로 실온으로 승온시켜 0.5시간 동안 교반한 후, 물(60 mL)을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응액에 다시 물(200mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(120g, 0 ~ 25% EA/PE)로 정제하여 무색 유상 화합물 94-1(27.6g, 수율:70%)을 얻었다. MS(ESI)146.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 94-1(13.8 g, 95.10 mmol) 및 KI(8.68 g, 52.30 mmol)를 ACN (150 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TEA(20.21 g, 199.71 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 0℃로 낮춘 후, TMSCl(21.70 g, 199.71 mmol) 를 적가하였으며, 적가 완료되면, 해당 반응물을 실온 조건에서18시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축한 후, 메틸tert-부틸에테르로 용해시키고, 여과 및 농축하여 유상 흑색 화합물 94-2(27.53 g)를 얻었다.
단계 3: 화합물 94-2(20.66 g, 71.37 mmol) 및 메틸 프로피올레이트(4 g, 47.58 mmol)를 150℃ 조건에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(120g, 0 ~ 30% EA/PE)로 정제하여 담황색 고체 화합물 94-3(3.2 g, 수율: 32%)을 얻었다. MS(ESI)212.1[M+H]+.
단계 4: 화합물 94-3( (1 g, 4.74 mmol) 및 TEA(1.44 g, 14.21 mmol)를 DCM(35 mL)에 용해시킨 후, 여기에 (클로로메톡시)에탄(582.00 mg, 6.16 mmol)의 DCM(2 mL) 용액을 적가하였다. 해당 반응물을 실온 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응액을 물에 붓고, 유기상을 분리하였으며, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 담황색 유상 화합물 94-24(1.28 g)를 얻었다. MS(ESI)270.1[M+H]+.
단계 5: 화합물 94-4(1.28 g, 4.75 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 11의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 담황색 유상 화합물 94-5(421 mg, 수율:37%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ8.04 (1 H, d, J 8.6), 7.50 (1 H, d, J 8.5), 5.34 (2 H, s), 4.78 (2 H, s), 3.96 (3 H, s), 3.72 (2 H, q, J 7.1), 1.20 (3 H, t, J 7.1). MS(ESI)242.1[M+H]+.
단계 6: 화합물 94-5(390.00 mg, 1.62 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 10의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 담황색 유상 화합물 94-6(212 mg, 수율: 54%)을 얻었다. MS(ESI)242.2[M+H]+.
단계 7: 화합물 94-6(212 mg, 878.64μmol)을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 담황색 유상 화합물 94-7(324 mg)을 얻었다. MS(ESI)267.2[M+H]+.
단계 8: 화합물 V4 대신 화합물 94-7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 미색 고체 화합물 94-8(201 mg, 수율: 49%)을 얻었다. MS(ESI)519.3[M+H]+.
단계 9: 화합물 94-8(201 mg, 387.63 μmol)을 MeOH(15 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl(1 M, 5 mL)를 첨가하였다. 해당 반응물을 30℃ 조건에서 10 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 회전 건조시키고, HPLC 분취 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체 L-94(60.12 mg, 수율: 33%)를 얻었다. MS(ESI)461.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J 7.8), 7.84 (1 H, dd, J 7.7, 1.1), 7.52 (2 H, s), 7.46 (1 H, t, J 7.8), 7.42 (1 H, d, J 8.5), 7.21 (1 H, d, J 8.5), 5.71 (2 H, s), 4.98 (1 H, s), 2.64 (3 H, s), 1.27 (6 H, s).
실시예 96: 화합물 L-96의 제조
Figure pct00159
화합물 96-1 및 1-메틸피페라진을 원료로 사용하고, 실시예 7의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-96을 얻었다. MS(ESI)507.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.88(d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.31(s, 1H), 5.76(s, 2H), 3.34-3.37(m, 4H) , 2.67 (s, 3H), 2.36-2.38 (m, 4H) , 2.19(s, 3H).
실시예 97: 화합물 L-97의 제조
Figure pct00160
단계 1: 화합물 97-1 및 브로모아세토니트릴을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 97-2를 얻었다.
단계 2: 화합물 V4 대신 화합물 97-2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-97을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).MS(ESI)415.2 [M+H]+
실시예 98: 화합물 L-98의 제조
Figure pct00161
단계 1: 화합물 98-1을 원료로 사용하고, 실시예 85의 단계 1의 제조 방법을 참조하여 화합물 98-2를 얻었다.
단계 2: 화합물 98-2를 원료로 사용하고, 실시예 70의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 98-3을 얻었다.
단계 3: 화합물 98-3을 원료로 사용하고, 실시예 7의 단계 3의 제조 방법을 참조하여 화합물 98-4를 얻었다.
단계 4: 화합물 V4 대신 화합물 98-4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-98을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 38.4, 15.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).MS(ESI)462.2 [M+H]+
실시예 99: 화합물 L-99의 제조
Figure pct00162
중간체 V6 대신 중간체 V7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 98의 제조 방법을 참조하여 화합물 L-99를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).MS(ESI)462.2 [M+H]+.
테스트예 1: A 2A 수용체 및 A 2B 수용체에 대한 억제 활성
Ham's F-12(Gibco, 31765092) 배지 내에서 CHO-K1/ADORA2A/Gα15(GenScript, M00246) 및 CHO-K1/ADORA2B/Gα15(GenScript, M00329) 세포를 배양하되, 배지 조건은 10% FBS , 200ug/ml Zeocin 및 100 ug/ml Hygromycin B 또는 10% FBS, 400ug/ml G418 및 100ug/ml Hygromycin B를 포함하고, 구체적인 배양 조건은 해당 설명서를 참조하기 바란다. 선별 단계는 하기와 같다.
1. 무혈청 배지를 사용하여 세포 밀도를 6X105 cells/ml로 조정하였다.
2. 384웰 플레이트(Greiner Bio-One, 784075)의 각 웰에 차례로 5ul의 세포액, 2.5μl의 NECA(Sigma, 119140 ~ 10MG) 및 2.5μl의 화합물 용액을 첨가하여 NECA의 최종 농도는 50nM(CHO-K1/ADORA2A) 또는 10nM(CHO-K1/ADORA2B)이고, 화합물 최종 농도는 3uM부터 시작하여 3배까지 희석되었다.
3. 37℃ 인큐베이터에서 30min 동안 정치 배양하였다.
4. 5 μl의 cAMP-d2 및 5 μl의 cAMP-ab(Cisbio, 62AM4PEB)를 차례로 첨가하였다.
5. 384웰 플레이트를 실온에서 1h 동안 어두운 곳에 방치하였다.
6. 플레이트(Victor X5, PerkinElmer)를 읽고, XLfit 비선형 회귀로 데이터를 분석하여 화합물의 IC50를 산출하였다.
A2A 수용체 및 A2B 수용체에 대한 화합물의 억제 활성
화합물 번호 A2A 수용체(IC50/μM) A2B 수용체
(IC50/μM)		 화합물 번호 A2A 수용체(IC50/μM) A2B 수용체
(IC50/μM)
L-1 0.001 0.003 L-60 0.079 0.073
L-2 0.062 0.029 L-62 0.001 0.003
L-3 <0.001 0.004 L-63 0.001 0.005
L-4 0.001 0.006 L-64 0.001 0.004
L-5 0.004 0.006 L-65 0.005 0.022
L-7 <0.001 0.007 L-66 0.003 0.011
L-8 <0.001 0.003 L-67 0.003 0.007
L-9 0.001 0.001 L-68 0.002 0.011
L-10 0.004 0.001 L-69 0.005 0.020
L-11 0.001 0.014 L-70 0.002 0.013
L-12 <0.001 0.004 L-71 0.006 0.023
L-13 0.001 0.013 L-72 0.004 0.014
L-14 0.017 0.014 L-73 0.003 0.005
L-17 0.001 0.007 L-75 <0.001 0.0005
L-19 0.003 0.006 L-76 0.005 0.007
L-20 0.004 0.012 L-77 0.001 0.003
L-21 0.007 0.021 L-78 0.003 0.003
L-22 0.010 0.001 L-79 0.019 0.025
L-27 0.007 0.002 L-80 0.015 0.013
L-29 0.009 0.008 L-81 0.004 0.023
L-30 <0.001 0.001 L-83 0.003 0.007
L-32 <0.001 0.001 L-84 0.004 0.024
L-33 0.002 0.005 L-85 0.002 0.004
L-34 0.002 0.008 L-86 <0.001 0.001
L-36 0.001 0.010 L-88 0.002 0.008
L-37 0.002 0.007 L-89 <0.001 0.005
L-38 0.001 0.002 L-90 0.005 0.029
L-39 0.002 0.007 L-92 0.011 0.005
L-44 0.001 0.004 L-93 <0.001 0.004
L-47 0.011 0.024 L-97 0.006 0.005
L-49 0.001 0.002
L-51 0.030 0.006
L-53 0.002 0.004
L-54 0.003 0.004
L-56 0.007 0.024
L-59 0.063 0.049
표 1로부터, 본 발명의 실시예의 화합물은 A2A 수용체 및 A2B 수용체 모두에 대해 높은 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
테스트예 2: A 2A 수용체 및 A 2B 수용체에 대한 억제 활성
Ham's F-12(Gibco, 31765092) 배지 내에서 CHO-K1/ADORA2A/Gα15(GenScript, M00246) 및 CHO-K1/ADORA2B/Gα15(GenScript, M00329) 세포를 배양하되, 배지 조건은 10% FBS , 200ug/ml Zeocin 및 100 ug/ml Hygromycin B 또는 10% FBS, 400ug/ml G418 및 100ug/ml Hygromycin B를 포함하고, 구체적인 배양 조건은 해당 설명서를 참조하기 바란다. 선별 단계는 하기와 같다.
1. 무혈청 배지를 사용하여 세포 밀도를 6X105 cells/ml로 조정하였다.
2. 384웰 플레이트(Greiner Bio-One, 784075)의 각 웰에 차례로 5ul의 세포액, 2.5μl의 NECA(Sigma, 119140 ~ 10MG) 및 2.5μl의 화합물 용액을 첨가하여 NECA의 최종 농도는 50nM(CHO-K1/ADORA2A) 또는 10nM(CHO-K1/ADORA2B)이고, 화합물 최종 농도는 3uM부터 시작하여 3배까지 희석되었다.
3. 37℃ 인큐베이터에서 30min 동안 정치 배양하였다.
4. 5 μl의 cAMP-d2 및 5 μl의 cAMP-ab(Cisbio, 62AM4PEB)를 차례로 첨가하였다.
5. 384웰 플레이트를 실온에서 1h 동안 어두운 곳에 방치하였다.
6. 플레이트(Victor X5, PerkinElmer)를 읽고, XLfit 비선형 회귀로 데이터를 분석하여 화합물의 IC50를 산출하였다.
A2A 수용체 및 A2B 수용체에 대한 화합물의 억제 활성
화합물 번호 A2A 수용체(IC50/μM) A2B 수용체
(IC50/μM)		 화합물 번호 A2A 수용체(IC50/μM) A2B 수용체
(IC50/μM)
L-1 0.024 0.062 L-44 0.022 0.064
L-38 0.018 0.050 L-89 0.011 0.068
D1 0.065 0.075 L-94 0.016 0.038
화합물 D1 구조는 하기와 같고, CAS 번호는 2239273-34-6이다. 공급자: Suzhou Chukai Pharmaceutical Co., Ltd., 배치 번호: 2009010AHP07.
Figure pct00163
테스트예 3: 생체내 약동학 시험
LC/MS/MS 방법으로 마우스에 본 발명의 화합물의 정맥내 주사 및 경구 위내 투여 후 상이한 시간에 혈장 내 약물 농도를 측정하여 마우스 체내에서 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 약동학적 특성을 평가하였다.
실험 방안:
시험 동물: 건강한 성체 수컷 ICR 마우스(체중 25 ~ 40g, 12마리, 정맥 주사군 마우스는 물과 식이를 자유롭게 섭취하고, 위내 투여군은 밤새 금식하였으며 투여 4h 후에 물과 식이를 자유롭게 섭취함), Beijing Vital River Laboratory Animal Co. LTD 제공;
투여 방식 및 투여량: 투여 전 실험 요건에 적합한 동물을 선별하여 무게를 측정하고 표시하였다. ICR 마우스에 꼬리 정맥 투여(2 mg/kg, 5% DMSO, pH 4.5 20% Captisol ) 및 위내 투여(10 mg/kg, 5% DMSO, pH 4.5 20% Captisol)를 실시하였다.
혈액 샘플 수집: 혈액 샘플 수집 전, 마우스를 묶고 투여된 각 마우스는 소정의 혈액 수집 시점에 있었다(정맥내 투여: 투여 후 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 7.5, 24h에 채혈, 총 9개 시점; 위내 투여: 투여 후 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 7.5, 24h에 채혈, 총 9개 시점), 경정맥을 통해 약 100 μL 채혈하였다. 혈액을 K2EDTA가 미리 첨가된 1.5 mL 시험관에 옮겨 4 min 동안 원심분리(8000 rpm, 4℃)한 후, 혈장을 분리하여 채혈 후 15 min 이내에 모든 과정을 완료하였다. 모든 샘플은 샘플 분석까지 -20℃ 냉동고에 보관해야 한다. LC/MS/MS 방법으로 약물 농도를 측정하였다.
동일한 투여량의 정맥내 투여 하에, 마우스에서 본 발명의 일부 실시예의 화합물의 약동학적 성질 매개변수는 표 3에 나타내었다.
화합물 번호 클리어런스CLz(ml/min/kg) 곡선 아래 면적AUC0 ~ t
(hr*ng/mL)		 화합물 번호 클리어런스CLz(ml/min/kg) 곡선 아래 면적AUC0 ~ t
(hr*ng/mL)
L-1 14.7 2252 L-32 13.3 2506
L-3 9.12 3603 L-38 12.7 2587
L-9 6.97 4676 L-67 14.2 2311
L-10 12.1 2736 D1 19.0 1646
동일한 투여량의 위내 투여 하에, 마우스에서 본 발명의 일부 실시예의 화합물의 약동학적 성질 매개변수는 표 4에 나타내었다.
화합물 번호 Cmax
(ng/mL)		 곡선 아래 면적AUClast
(hr*ng/mL)		 화합물 번호 Cmax
(ng/mL)		 곡선 아래 면적AUClast
(hr*ng/mL)
L-1 8730 10446 L-32 8983 14801
L-3 15933 22213 L-38 7210 13329
L-9 6793 23798 L-67 5717 17323
L-10 12607 18029 D1 5957 10291
테스트예 4: 본 발명의 화합물의 생체 내 효능 실험
실험 방안: 본 테스트예는 마우스 결장암 세포주 MC38(#22)-hpd-L1 피하 이식 종양 마우스에 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 결장암 MC38(#22)-hpd-L1 종양 보유 마우스에 대한 생체내 효능을 측정하였다.
실험 재료: C57BL/6mice 마우스(암컷); 마우스 결장암 MC38(#22)-hpd-L1 세포(Shanghai Jiaotong University Cell Bank), 체외 단층 배양, 배양 조건은 10% 소태아혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 계대를 위해 트립신-EDTA를 사용하여 일상적인 처리를 수행하였다. 세가 지수 성장기에 있고 포화도가 80% ~ 90%일 때, 세포를 수확하고 계수하였다.
화합물 배합: 화합물을 취하고 이를 용매(40% captisol in acetic acid buffer(pH3.8)에 첨가하여 10mg/mL의 샘플을 제조한다. 75μL Tecentriq 용액(60mg/mL)을 취하고 이를 8.925mL 인산염 완충 식염수(PBS)에 첨가하여 0.5mg/mL 용액으로 배합한다.
실험 조작: 세포를 5Х106 cells/mL의 밀도로 인산염 완충 식염수에 재현탁시켰다. 각 마우스의 오른쪽 등에 0.1mL　PBS(5Х105개의 MC38(#22)-hpd-L1 세포 함유)를 피하 접종하고, 접종 당일 마우스 체중에 따라 무작위로 그룹 당 10마리씩 그룹으로 나누어 22일 동안 하루에 2번 투여를 시작하였다. 전반 실험 기간 동안 매일 동물의 체중을 측정하고 동물의 건강을 모니터링하였다. 일주일에 두번 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 측정하였다.
종양 부피의 계산 공식은 V＝0.5ХaХb2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다.
화합물의 종양 억제 효능을 상대적 종양 증식율 T/C(%)로 평가하였다. 상대적 종양 증식율 T/C(%)＝Vt/Vc×100%(Vt: 치료군의 평균 종양 부피; Vc: 음성 대조군의 평균 종양 부피). Vt와 Vc는 같은 날 데이터를 사용한다.
본 발명의 화합물의 상대적 종양 증식율
화합물 번호 투여량(mg/kg) 종양 부피(mm3) T/C(%)
용매군 / 1191 /
L-1 10 899 75.5
30 405 34.0
100 286 24.0
D1 100 902 75.8
본 발명에 언급된 모든 문헌은 본 발명에서와 같이 각각의 개별 문헌이 참조로 인용된 것처럼 참조로서 포함된다. 또한, 본 발명의 상술한 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며 이러한 등가형태는 마찬가지로 본 발명에 첨부된 청구범위에서 한정된 범주에 속한다.

Claims (20)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물로서:
    Figure pct00164
    (I)
    식에서,
    고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 또는 피리돈이고;
    고리 B는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
    Q는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴이고; 여기서 상기 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 12원 융합 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 페닐-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    L1, L2는 각각 독립적으로 하나의 결합, NR1', CR2'R3', O, S 또는 C(O)이고; L1, L2는 동시에 O 또는 S가 아니며;
    R1', R2', R3'은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R1'과 R2'는 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R2'와 R3'은 연결되어 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    W는 N 또는 CRW이고;
    RW는 시아노, 히드록시, 할로겐, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시 또는 C1-8 알콕시이며;
    Rc, Ra 및 Rb는 하기와 같이 정의되고:
    (i) Rc는 불소, 염소, 시아노, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이며;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, -C(O)C1-8 알킬, -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬, -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조
    Figure pct00165
    이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나;
    또는 Ra, Rb 및 연결된 질소 원자는 함께 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    여기서 R1a는 수소 또는 C1-3 알킬이며; R2a, R3a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 R2a와 R3a는 연결되어 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고; 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하며; 상기 5 내지 8원 헤테로시클로알케닐 고리 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
    (ii) Rc와 Ra는 연결되어 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클, 또는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 상기 융합된 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rb는 수소, 중수소, C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬, -(CH2)tC3 -8 사이클로알킬, -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, -C(O)C1-8 알킬 및 -(CH2)t-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 RL1, RL2 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하며; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    Rp는 수소, 히드록시, 카르복시, 시아노, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, -SO2C1 -8 알킬, -SO2NRa0Rb0, - (PO)(C1-3 알킬)2, -NHSO2C1 -3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)NRa1Rb1, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -X-(CRp1Rp2)q-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴, NRa1Rb1 또는 NRa'Rb'이고; 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 헤테로아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -SO2C1-3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    X는 O 또는 NRp3이고;
    Rp1, Rp2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-3 알킬이며;
    Rp3은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Ra', Rb' 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클을 형성하고; 상기 4 내지 8원 포화 모노헤테로사이클, 8 내지 10원 포화 바이헤테로사이클 및 7 내지 11원 헤테로스피로사이클은 비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -(CH2)t1-NRa0Rb0, -(CH2)t1-SO2C1 -3 알킬, -(CH2)t1-S(O)C1-3 알킬, -(CH2)t1-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)t1-C(O)OC1 -3 알킬, -(CH2)t1-OC(O)C1 -3 알킬, -(CH2)t1-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 -(CH2)t1-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    t1은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    (R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R0는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, 히드록시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1-3 알킬, -SO2NRa0Rb0, -N(Ra0)SO2C1 -3 알킬, -P(O)Ra0Rb0, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    (R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이며, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐, NRa0Rb0, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra0, Rb0 및 연결된 질소 원자는 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CRaRb)s-Rc이고; 여기서 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-3 알킬, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra, Rb 및 연결된 탄소 원자는 함께 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리 또는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1 -3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rc는 수소, 히드록시, 카르복시, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬이고; 및
    s는 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 또는 피리돈인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    Rc는 불소, 염소, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q는 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 융합 헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 페닐-헤테로사이클로알킬, 8 내지 10원 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 7 내지 11원 스피로사이클릴 또는 7 내지 11원 헤테로스피로사이클릴인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -(CH2)tC3-6 사이클로알킬, -(CH2)t-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 식 (a) 구조이거나; 또는 Ra, Rb 및 연결된 질소 원자는 함께 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -(CH2)t-4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -SO2C1 -3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, -C(O)OC1-3 알킬, -OC(O)C1 -3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며; 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔란, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며; 상기 5 또는 6원 포화 모노헤테로사이클은 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 옥사졸리딘, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리 및 테트라히드로피란 고리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    W는 N인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  7. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00166

    인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  8. 제1항에 있어서,
    L1은 하나의 결합이고; L2는 CR2'R3'인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  9. 제1항에 있어서,
    고리 B는 페닐이고; (R0')u는 고리 B 상의 수소가 u개의 R0'로 치환된 것이며, u는 1 또는 2이고, 각각의 R0'는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-8 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  10. 제1항에 있어서,
    RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    Rp는 수소, 히드록시, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -SO2C1 -6 알킬, -(PO)(C1-3 알킬)2, -NHSO2C1 -3 알킬, -C(O)NRa0Rb0, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 NRa1Rb1이고; 여기서 상기 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
    Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  11. 제1항에 있어서,
    (R0)n은 고리 A 상의 수소가 n개의 R0로 치환된 것이고, n은 0 또는 1이며, R0는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 치환된 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 구조가 식 (II) 또는 식 (III)로 표시되고:
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ;
    여기서, 식 (II) 중의 Rc, Ra 및 Rb는 (i)에서 정의된 바와 같으며; 식 (III) 중의 Rb는 (ii)에서 정의된 바와 같고;
    X1은 O, NR11 또는 CR12R13이며;
    X2는 C(O) 또는 CR21R22이고;
    R11은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    R12, R13, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    Z는 N 또는 CRZ이며; RZ는 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 할로겐, NRa0Rb0, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이며; 여기서 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 비치환되거나, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고; 및
    R6, R7는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 할로겐 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00169
    는
    Figure pct00170

    인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  14. 제1항에 있어서,
    식 (I) 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175
    및
    Figure pct00176
    .
  15. 제1항에 있어서,
    식 (I) 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185
    및
    Figure pct00186
    .
  16. 약학적 조성물로서,
    제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물; 및 약학적으로 하용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  17. 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개되는 질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 제16항에 따른 약학적 조성물의 응용.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 매개되는 질환은 암 또는 면역 관련 질환인 것을 특징으로 하는, 응용.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 머리암, 경부암, 흑색종, 기저암, 중피내막암, 백혈구암, 식도암, 유방암, 근육암, 결합조직암, 소세포페암, 비소세포페암, 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암으로부터 선택되거나; 또는 악성 신경교종, 중피종, 신세포암, 위암, 육종, 융모막암, 피부 기저 세포암 및 고환 정원세포종인 것을 특징으로 하는, 응용.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 면역 관련 질환은 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 응용.
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