KR20220119653A - 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 - Google Patents

플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220119653A
KR20220119653A KR1020227024691A KR20227024691A KR20220119653A KR 20220119653 A KR20220119653 A KR 20220119653A KR 1020227024691 A KR1020227024691 A KR 1020227024691A KR 20227024691 A KR20227024691 A KR 20227024691A KR 20220119653 A KR20220119653 A KR 20220119653A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cycloalkyl
alkyl
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
KR1020227024691A
Other languages
English (en)
Inventor
모하마드 에이. 만데가
스나헬 파텔
핀규 딩
울하스 바트
마틴 호란
존 리
이홍 리
줄리오 메디나
알록 네루르카
프레드릭 세이들
데이비드 스페라디오
티앙 위드자자
Original Assignee
테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20220119653A publication Critical patent/KR20220119653A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 HDAC6 활성의 억제제로서 식별된 화합물이 본원에 제공된다.

Description

플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/064,516호, 2020년 5월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/027,602호, 및 2019년 12월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/951,853호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 광범위한 게놈 및 비-게놈 기질을 갖는 탈아세틸화효소 활성을 갖는 효소의 부류이다. 서열 동일성 및 촉매 활성에 기초하여 분류된 11개의 아연 의존성 HDAC 효소가 있다.
히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 종양학, 신경퇴행, 자가면역 질환, 화학요법 유도 말초 신경병증, 및 심장 적응증을 포함하는 다양한 치료 응용 분야에서 기술되고 사용되어 왔다. 그러나, 많은 HDAC 억제제는 비특이적이다(즉, 이들은 거의 동일한 친화도로 둘 이상의 HDAC 활성을 억제함). 인간에게 투여될 때, 이들 소위 범-HDAC 억제제(예를 들어, SAHA 및 Panabinostat)는 피로, 오심, 설사, 및 혈소판감소증과 같은 상당한 부작용을 나타낸다. 따라서, HDAC6과 같은 특정 HDAC를 선택적으로 표적화하는 HDAC 억제제가 필요하다.
본 개시는 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 있어서 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하는 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시는 소분자 및 조성물뿐만 아니라 특정 소분자 화합물의 치료적 조성물 및 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
화학식 (I), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 알킬렌아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; X1은 S, O, NH 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
화학식 (Ia).
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
화학식(Ib).
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
화학식 (Ic).
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00006
화학식 (II), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00007
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 알콕시, -(CH2)m아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m(SO2)아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)mN(R3)헤테로아릴, -(CH2)mO헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)로 이루오진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;　
X1, X2 및 X3은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1 및 X2 둘 모두가 N일 수는 없다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00008
화학식 (III), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00009
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
X1, X2, 및 X3은, (1) X1은 CRa이고, X2는 N이고, X3은 CRa; (2) X1은 N이고, X2는 CRa이고, X3은 CRa; (3) X1은 CRa이고, X2는 CRa이고, X3은 N; (4) X1은 N이고, X2는 CRa 이고, X3은 N; (5) X1은 CRa이고, X2는 N이고, X3은 N; 및 (6) X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
화학식 (IVa) 또는
Figure pct00011
화학식 (IVb), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00012
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
X1은 O, S, NH 또는 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 　
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물(즉, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Id-1), 화학식 (Id-2), 화학식 (Id-3), 화학식 (Id-4), 화학식 (Ie), 화학식 (Ie-1), 화학식 (If), 화학식 (If-1), 화학식 (Ig), 화학식 (Ig-1), 화학식 (Ih), 화학식 (Ih-1), 화학식 (Ii), 화학식 (Ii-1), 화학식 (Ij), 화학식 (Ij-1), 화학식 (Ik), 화학식 (Ik-1), 화학식 (Ik-2), 화학식 (Ik-3), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IVa), 및 화학식 (IVb))의, 세포 사멸과 염증을 유발하는 인플라마좀 형성, 화학 요법 유발 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 특발성 폐섬유증, 발기부전, 고혈압, 근이영양증, 및/또는 심장 질환 또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는, 비정상적인 세포 증식 장애, β-아밀로이드 단백질 응집, 폴리글루타민 단백질 응집, 신경퇴행, 뇌졸중, 정신 질환, 우울증, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 염증성 장 장애 또는 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염(UC), 녹내장, 건선, 괴저성 농피증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 청소년기 특발성 관절염 및 골관절염, 패혈증, 급성 신장 손상, 폐 손상, 허혈 재관류 손상), 박출률 보존 심부전(HFpEF)을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 있어서의 용도를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 증식 장애는, 악성 신경교종, 유방암, 기저 세포 암종, 수모세포종, 신경 외배엽 종양, 및 뇌실막종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 개시의 화합물로 치료될 수 있는 심장 질환 또는 장애는, 관상동맥 심장 질환, 심근병증, 심내막염, 선천성 심혈관 결함, 울혈성 심부전증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 판막 심장 질환, 심근경색증, 울혈성 심부전증, 장기 QT 증후군, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 이완기 심부전증, 수축기 심부전증 ,심장 판막 질환, 심장 판막 석회화, 좌심실 비압축증, 심실 중격 결손, 및 허혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
정의
다음의 용어들은 당업자에 의해 용이하게 이해되는 것으로 여겨지지만, 다음의 정의는 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다.
용어 "하나" 또는 "일"은 그 엔티티 중 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, "HDAC6 억제제"는 하나 이상의 HDAC6 억제제 또는 적어도 하나의 HDAC6 억제제를 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나"(또는 "일"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정관사 "하나" 또는 "일"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥에서 억제제 중 하나만이 존재한다는 것을 분명히 요구하지 않는 한, 억제제 중 하나 이상이 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염기로서 기능하는 활성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포르설폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 구연산, 포름산, 히드로브롬산, 벤조산, 타르산, 푸마르산 등의 염을 형성함으로써 수득된 것들을 포함한다. 당업자는 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 어느 하나를 통해 화합물을 적절한 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 완전히 포화된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 1 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C6 알킬을 또한 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C7, C8, C9 및 C10 알킬을 또한 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티 및 C11 및 C12 알킬을 또한 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 이차-프로필, n-부틸, i-부틸, 이차-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, 및 n-도데실을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬" 또는 "알킬렌 사슬"은 완전히 포화된, 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. C1-C12 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본원에 기술된 것들)에 부착된다. 알킬렌 사슬의 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 각각의 알케닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 2 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C12 알케닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C10 알케닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C6 알케닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C5 알케닐이다. C2-C5 알케닐은 C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐, 및 C2 알케닐을 포함한다. C2-C6 알케닐은 C2-C5 알케닐에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C6 알케닐을 또한 포함한다. C2-C10 알케닐은 C2-C5 알케닐 및 C2-C6 알케닐에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C7, C8, C9 및 C10 알케닐을 또한 포함한다. 유사하게, C2-C12 알케닐은 전술한 모든 모이어티 및 C11 및 C12 알케닐을 또한 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐, 및 11-도데세닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 하나 이상의 올레핀 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐렌의 비제한적인 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 포함한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본원에 기술된 것들)에 부착된다. 알케닐렌 사슬의 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 각각의 알키닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 2 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C12 알키닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C10 알키닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C6 알키닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C5 알키닐이다. C2-C5 알키닐은 C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐, 및 C2 알키닐을 포함한다. C2-C6 알키닐은 C2-C5 알키닐에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C6 알키닐을 또한 포함한다. C2-C10 알키닐은 C2-C5 알키닐 및 C2-C6 알키닐에 대해 전술한 모든 모이어티 및 C7, C8, C9 및 C10 알키닐을 또한 포함한다. 유사하게, C2-C12 알키닐은 전술한 모든 모이어티 및 C11 및 C12 알키닐을 또한 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 하나 이상의 알킬 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알키닐렌의 비제한적인 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본원에 기술된 것들)에 부착된다. 알키닐렌 사슬의 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착점은 적절한 원자가를 갖는 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 기를 지칭하며, 여기에서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 개시의 목적을 위해, 아릴은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고, 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 프리아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, "아릴"은 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클"는 고리 구조를 지칭하며, 여기에서 고리를 형성하는 원자는 각각 탄소이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 카르보시클릭 고리는 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 카르보시클릭 고리는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 및 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카르보시클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르보시클릴알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 식 중 Rb는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌기이고, Rd는 위에서 정의된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카르보시클릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 단환 또는 다환 완전 포화 탄화수소를 지칭하며, 이는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는) 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 단환 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환 시클로알킬은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 안정한 비-방향족 단환 또는 다환 탄화수소를 지칭하며, 이는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 단환 시클로알케닐은, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로크테닐 등을 포함한다. 다환 시클로알케닐은, 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 포함한다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 안정한 비-방향족 단환 또는 다환 탄화수소를 지칭하며, 이는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 모노시클릭 시클로알키닐은, 예를 들어, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 등을 포함한다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알키닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클"은 2 내지 19개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 포화, 불포화 또는 방향족 3- 내지 20-원 고리를 지칭하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 및 헤테로시클릴알키닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고, 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사중화될 수 있고; 헤테로시클릴은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴의 예는, 디옥솔라닐, 티엔일[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리니닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 19개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템을 지칭하며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로아릴은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고, 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사중화될 수 있다. 이의 예는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 식 중 Rb는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌기이고, Re는 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은, 본원에 기술된 기 중 어느 하나(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아랄킬, 카르보시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 할로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴)에 있어서, 적어도 하나의 수소 원자가 다음과 같은 비-수소 원자에 대한 결합(이에 한정되지 않음)에 의해 대체되는 것을 의미한다: F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기, 및 에스테르기와 같은 기 중의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭시드기와 같은 기 중의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-산화물, 이미드 및 에나민과 같은 기 중의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 및 트리아릴실릴기와 같은 기 중의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 중의 다른 헤테로원자. "치환된"은 또한 전술한 기 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 수소 원자가 다음과 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합(예를 들어, 아중 또는 삼중 결합)에 의해 대체되는 것을 의미한다: 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테리기 중의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 중의 질소. 예를 들어, "치환된"은 전술한 기 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체되는 것을 포함한다. 또한, "치환된"은 전술한 기 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. 전술한 바에 있어서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/알킬, 및 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 전술한 기 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에 대한 결합으로 대체되는 것을 추가로 의미한다. 추가적으로, 전술한 치환기 각각은 또한 전술한 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 심볼 "
Figure pct00013
"(이하, "부착점 결합"으로 지칭될 수 있음)은 2개의 화학적 엔티티 사이의 부착점인 결합을 나타내며, 이들 중 하나는 부착점 결합에 부착되는 것으로 도시되고, 다른 하나는 부착점 결합에 부착되는 것으로 도시되지 않는다. 예를 들어, "
Figure pct00014
"는 화학적 엔티티 "XY"가 부착점 결합을 통해 다른 화학적 엔티티에 결합되었음을 나타낸다. 또한, 도시되지 않는 화학적 엔티티에 대한 특정 부착점은 추론에 의해 특정될 수 있다. 예를 들어, R3이 H이거나 "
Figure pct00015
"인 화합물 CH3-R3은 R3이 "XY"인 경우, 부착점 결합은 R3이 CH3에 결합된 것으로서 도시되는 결합과 동일한 결합이다.
히스톤 탈아세틸화효소("HDAC")는 광범위한 게놈 및 비-게놈 기질을 갖는 탈아세틸화효소 활성을 갖는 효소의 부류이다. 서열 동일성 및 촉매 활성에 기초하여 분류된 11개의 아연 의존성 HDAC 효소가 있다(Haberland 등, 2009).
히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 종양학(Yoon 및 Eom, 2016), 신경퇴행(Butler 등, 2010) 자가면역 질환(Choi 등, 2018), 화학요법 유도 말초 신경병증(Krukowski 등, 2017) 및 심장 적응증(Zhang 등, 2002)에서 치료제로서 기술되었다. 유전자 전사를 조절하는 데 있어서 핵 HDAC의 역할을 고려할 때, 이들 부류의 표적의 억제는 다양한 세포 유형에서 다면발현 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며; 가장 주목할 만한 결과는 세포 독성이다. 따라서, pan-HDAC 억제제의 독성을 제한하는 것은 이러한 부류의 화합물에 대한 광범위한 이용에서 주요 장애물이었다. 또한, 피로, 메스꺼움, 설사 및 혈소판 감소증을 포함하는, pan-HDAC 억제제(예를 들어, SAHA 및 파나비노스타트(Panabinostat))의 심각한 부작용이 임상에서 관찰되었다(Subramanian 등, 2010).
심장 징후 분야에서, 대부분의 연구에서는 횡대동맥 협착증(TAC)(Cao 등, 2011), 달(Dahl) 염 민감성 랫트에서의 고혈압-(Jeong 등, 2018) 및 심근경색증(Nagata 등, 2019)을 포함하는 압력-과부하 설치류 모델의 치료에 대해 pan-HDAC 억제제(예를 들어, SAHA, TSA 및 기비노스타트(Givinostat))를 이용하였다. 또한, HDAC6-선택성 억제제는 설치류 모델에서의 압력 과부하의 효과를 개선하고(Demos-Davies 등, 2014), 유전자이식 심근병증 마우스 모델에서의 단백질 독성에 대한 보호(McLendon 등, 2014)를 제공하기 위해 사용되었다.
HDAC6은 IIb 효소 부류에 속하며, 2개의 촉매 도메인, 유비퀴틴 결합 도메인 및 세포질 보유 도메인을 함유한다(Haberland 등, 2009). HDAC6은 주로 세포질 효소이며, 이의 가장 특징적인 기질은 튜불린, HSP90 및 코르탁틴을 포함한다(Brindisi 등, 2019).
HDAC6의 약리학적 억제는 이의 탈아세틸화 효소 활성을 차단하여, 이의 기질, 특히 튜불린의 과아세틸화를 초래한다(Hubbert 등, 2002).
HDAC6-선택성 억제제는 HDAC6 기질의 세포질 성질 및 핵 표적(H3K9 및 c-MYC 포함) 및 전반적 전사에 대한 효과 감소로 인해 감소된 세포독성을 갖는 것으로 알려져 있다(Nebbioso 등, 2017).
히드록삼산은 아연 킬레이트제이며, pan- 및 HDAC-선택성 억제제의 개발에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나, 대부분의 히드록삼산계 HDAC 억제제는 열악한 약동학적 프로파일과 함께 원하는 선택성이 결여되거나, 열악한 생체이용률을 나타낸다(Butler 등, 2010; Santo 등, 2012).
본 개시는, 일부 구현예에서, HDAC6을 선택적으로 억제하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, HDAC1에 비교시 HDAC6의 선택성 비은 약 5 내지 약 30,0000, 예를 들어, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000, 약 6000, 약 7000, 약 8000, 약 9000, 약 10,000, 약 15,000, 약 20,000, 약 25,000, 또는 약 30,000이며 이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다.
본 개시의 화합물
일 양태에서, 본 개시는 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00016
화학식 (A),
식 중,
Figure pct00017
는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00018
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00019
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 알킬렌아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00020
가
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
인 경우; X1은 S, O, NH 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00024
가
Figure pct00025
인 경우, X1, X2 및 X3은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1 및 X2 둘 모두가 N일 수는 없고;
Figure pct00026
가
Figure pct00027
인 경우, X1, X2, 및 X3은, (1) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH; (2) X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH; (3) X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N; (4) X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N; (5) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 N; 및 (6) X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00028
.
화학식 (I)의 화합물
일 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00029
화학식 (I), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00030
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 S, O, NH 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 2이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, X1은 O이다. 일부 구현예에서, X1은 S이다. 일부 구현예에서, X1은 NH이다. 일부 구현예에서, X1은 NR6이다. 일부 구현예에서, X1은 S, O, 및NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 S, O, 및 NCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 S 또는 O이다. 일부 구현예에서, X1은 S 또는NR6이다. 일부 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, Y는 N, CR2, 또는 O이다. 일부 구현예에서, Y는 N 또는 O이다. 일부 구현예에서, Y는 N이다. 일부 구현예에서, Y는 CR2이다. 일부 구현예에서, Y는 O이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬렌헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -(SO2)NR2R3, -SO2-알킬, 및 -SO2-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -SO2-알킬, -SO2-할로알킬, -SO2-시클로알킬, 및 -(SO2)NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -SO2알킬, -SO2할로알킬, 또는 -SO2시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -SO2Me, -SO2Et, 및 -SO2-cPr로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -SO2Me 또는 -SO2Et이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 모르폴린, 티오모르폴린, 또는 티오모르폴린 1,1-디옥사이드이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R5는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은
Figure pct00031
이고, 여기에서 Rb는 할로겐, 할로알킬, 알킬, O알킬, O할로알킬, 알킬렌-O할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 아릴, 헤테로아릴, 알킬니트릴, 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CF2CH3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸은 OH로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, O할로알킬은 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, O알킬은 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다.
일부 구현예에서, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 및 이미다조피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 또는
Figure pct00035
이고, 여기에서 Rb는 할로겐, 할로알킬, 알킬, O알킬, O할로알킬, 알킬렌-O할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 아릴, 헤테로아릴, 알킬니트릴, 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CF2CH3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸은 OH로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, O할로알킬은 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, O알킬은 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다.
일부 구현예에서, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬은
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이다.
일부 구현예에서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 H, 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 시클로프로필, 피리딘-3-일, 1-메틸인다졸-6-일, 3,3-디플루오로시클로부틸, 및 4,4-디플루오로시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 3-클로로페닐이다. 일부 구현예에서 R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH2CH2Ph이다. 일부 구현예에서, R5는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R5는 하나 이상의 할로겐, 할로알킬, 알킬, O알킬, O할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, O할로알킬은 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F이다. 일부 구현예에서, O알킬은 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 H 또는 -C1-5알킬이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 H 또는 -C1-5알킬이고, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 H 또는 -C1-5알킬이고, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, 6-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, 6-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다진이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, 6-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, O-C1-6알킬, O-C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, C1-6할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, O-C1-6할로알킬은 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 할로겐, C1-6알킬, 또는 O-C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 -NS(O-2)(알킬)(아릴)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5알킬이고, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 포화된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 0이고, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다:
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 및
Figure pct00042
. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은
Figure pct00043
이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은
Figure pct00044
이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은
Figure pct00045
이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 U는 O 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 알킬기이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 아릴기이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00049
및
Figure pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00051
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00053
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00054
이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, Ra는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 C1-3알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다. 일부 구현예에서, C1-3알킬 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, Y는 CH이고, R4 및 R5는 H이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, Y는 N이고, R4는 H이고, R5는 -N(S(O2)알킬)(아릴) 또는 -N(S(O-2)시클로알킬)(아릴)로 선택적으로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5알킬이고, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이고, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 O 또는 N이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 H, -C1-5알킬, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -(SO2)NR2R3, -SO2알킬, -SO2할로알킬 및 -SO2 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 O 또는 N이고, Y는 O이고, R1은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이고, R2 및 R3은 H이고, R5는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 알킬렌시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 0이고, X1은 O 또는 N이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이고, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00061
화학식 (Ia), 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X1, n, 및 Y는 화학식 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이고; n은 1이고; Y는 N이고; X1은 S 또는 O이고; 변수 R2, R3, R4, R5, 및 Ra는 화학식 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 S이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 -SO2알킬, -SO2할로알킬, 또는 -SO2시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, Ra는 H 또는 F이다. 일부 추가적인 구현예에서, R4는 -SO2C1-5-알킬, -SO2시클로프로필, -SO2CF3 또는 -SO2CHF2이고, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피라진이다. 일부 추가적인 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리딘이다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 S이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 -SO2Me, -SO2Et, 또는 -SO2시클로프로필이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는 피리딘 또는 피라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 피리딘이다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 S이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 -SO2알킬 또는 -SO2시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이고, 여기에서 Rb는 할로겐, -C1-5알킬, 할로알킬, -OC1-5알킬, -O할로알킬, -CH2O할로알킬, 시클로프로필, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2CF3, 또는 CF2CH3이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸이다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 S이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00072
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 -SO2Me, -SO2Et, 또는 -SO2 시클로프로필이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이고, 여기에서 Rb는 할로겐, -C1-5알킬, 할로알킬, -OC1-5알킬, -O할로알킬, -CH2O할로알킬, 시클로프로필, 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2CF3, 또는 CF2CH3이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸이다.
화학식 (Ia)의 일부 구현예에서, n은 1이고, X1은 S이고, Y는 N이고, R1은
Figure pct00075
이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 -SO2Me, -SO2Et, 또는 -SO2시클로프로필이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, R5는
Figure pct00076
이고, 여기에서 Rb는 Cl, F, Me, 시클로프로필, CF3, CHF2, CF2CH3, OCF3, OCHF2, OCH2CF2H 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00077
화학식 (Ib), 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X1, n, 및 Y는 화학식 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, C1-6알킬은 Me 또는 Et이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 할로알킬은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, C1-6할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, C1-6할로알킬은 CF3 또는 CHF2이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 시클로알킬은 독립적으로 선택적으로 치환된 C3-12시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 아릴은 독립적으로 C6-12아릴이다. 추가의 구현예에서, C6-12아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (Ib)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 헤테로아릴은 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸 또는 옥사졸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물이다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00111
화학식 (Ic),
식 중,
Ra는 H, Me, 또는 F이고; 　
R4 및 R5는 화학식 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ic)의 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 F이다. 일부 구현예에서, Ra는 Me이다.
화학식 (Ic)의 일부 구현예에서, R4는 알킬렌알콕시, 알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2알킬, -S(O)2 시클로알킬, -S(O)2알킬렌시클로알킬, -S(O)2알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2N(H)알킬렌헤테로시클릴, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)알킬렌시클로알킬, -C(O)알킬렌헤테로시클릴, 및 -C(O)N(H)알킬렌헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2알킬, -S(O)2시클로알킬, -S(O)2알킬렌헤테로시클릴, -C(O)알킬렌헤테로시클릴, 및 -C(O)N(H)알킬렌헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)2알킬, -S(O)2시클로알킬, 및 -S(O)2알킬렌헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)2알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)2시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)2N(H)알킬렌헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-5알킬렌이고, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-5알킬렌이고, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이고, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1-옥사이드, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 및 피페리진으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 설포닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ic)의 일부 구현예에서, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
, 및
Figure pct00115
. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00116
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00117
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00118
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00119
이다. 일부 구현예에서, Rb는 할로겐, 할로알킬, 알킬, O알킬, O할로알킬, 알킬렌-O할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 아릴, 헤테로아릴, 알킬니트릴, 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CF2CH3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸은 OH로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, O할로알킬은 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, O알킬은 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다. 일부 구현예에서, Rb는 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -OCH2CF2H, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00120
화합물 (Id),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -S(O2)Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로, F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 　
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00121
화학식 (Ie),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), 설포닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로, F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 6-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 　
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00122
화학식 (If),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), 설포닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로, F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 　
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00123
화학식 (Ig),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), 설포닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로, F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 　
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Id-1), (Ie-1), (If-1), 또는 (Ig-1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00124
화학식 (Id-1),
Figure pct00125
화학식 (Ie-1),
Figure pct00126
화학식 (If-1), 또는
Figure pct00127
화학식 (Ig-1),
식 중,
U, Ra, Rb, m, 및 r은 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)에 대해 위에서 정의된 바와 같고; 　
V는 O 또는 NRd이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Id-2), (Id-3), (Id-4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00128
화학식 (Id-2),
Figure pct00129
화학식 (Id-3).
Figure pct00130
화학식 (Id-4),
식 중,
U, Ra, Rb, m, 및 r은 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)에 대해 위에서 정의된 바와 같고; 　
V는 O 또는 NRd이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, U는 NRd, O, 또는 S이고, V는 O이다. 일부 구현예에서, U는 N, O, 또는 S이고, V는NRd이다. 일부 구현예에서, U는 NRd이고 V는NRd이다. 일부 구현예에서, U는 O이고 V는 NRd이다. 일부 구현예에서, U는 S이고 V는 NRd이다. 일부 구현예에서, U는 NRd이고, V는 O이다. 일부 구현예에서, U는 O이고, V는 O이다. 일부 구현예에서, U는 S이고, V는 O이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, U는 O, S, S(O)2, CH2, 또는 NRd이다. 일부 구현예에서, U는 O, S, CH2, 또는NRd이다. 일부 구현예에서, U는 O, S, 또는NRd이다. 일부 구현예에서, U는 O 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, U는 O이다. 일부 구현예에서, U는 S이다. 일부 구현예에서, U는NRd이다. 일부 구현예에서, U는 S(O)2이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 F이다. 일부 구현예에서, Ra는 Me이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 니트릴이다. 일부 구현예에서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 또는 니트릴이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CF2CH3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 할로알콕시는 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다. 일부 구현예에서, Rb는 -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re')이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig)의 일부 구현예에서, Rc는 F, C1-5알킬, 할로알킬, C1-5알콕시, 할로알콕시, 아실, 설포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 C3-6헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, Rc는 -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re')이다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 가교 또는 융합 5- 또는 6-원 헤케로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 알콕시 또는 아미노알킬 가교를 형성한다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 Rb이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F, C1-5알킬, C1-5알콕시, CF3, CF2H, CFH2, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), 및 -SO2Re로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F, C1-5알킬, C1-5알콕시, CF3, CF2H, CFH2, -OCF3, -OCF2H, 및 -OCFH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 에틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 이소프로필이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 -CH2시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, Re 및 Re'는 H이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig)의 일부 구현예에서, p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig) 및 화학식 (Id-1) 내지 (Ig-1)의 일부 구현예에서, r은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, r은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, r은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, r은 1이다. 일부 구현예에서, r은 2이다. 일부 구현예에서, r은 3이다. 일부 구현예에서, r은 4이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig)의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다.
화학식 (Id) 내지 (Ig)의 일부 구현예에서, r은 1이고 p는 1이다. 일부 구현예에서, r은 2이고, p는 1이다. 일부 구현예에서, r은 3이고, p는 1이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00131
화학식 (Ih),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성하고;
Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00132
화학식 (Ii),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성하고;
Rd는 H, 알킬, -C(O)Re, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ij)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00133
화학식 (Ij),
식 중,
U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Ra는 H, Me, 또는 F이고;
Rb는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), -SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 각각 독립적으로 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성하고;
Rd는 H, 알킬, -C(O)Re, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, NRd, O, S, S(O)2, 또는 CH2. 일부 구현예에서, U는 NRd, O, S, 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, U는 O 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, U는 O이다. 일부 구현예에서, U는 CH2이다. 일부 구현예에서, U는 S이다. 일부 구현예에서, U는 S(O)2이다. 일부 구현예에서, U는 NRd이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이다. 일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N이다. 일부 구현예에서, X1은 N이고, 각각의 X2, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, X2는 N이고, 각각의 X1, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, X4는 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X3은 CH이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, U는 CH2이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이다. 일부 구현예에서, U는 CH2이고, X1은 N이고, 각각의 X2, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 CH2이고, X2는 N이고, 각각의 X1, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 CH2이고, X3은 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 CH2이고, X4는 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X3은 CH이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, U는 O이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이다. 일부 구현예에서, U는 O이고, X1은 N이고, 각각의 X2, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 O이고, X2는 N이고, 각각의 X1, X3, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 O이고, X3은 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X4는 CH이다. 일부 구현예에서, U는 O이고, X4는 N이고, 각각의 X1, X2, 및 X3은 CH이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 F이다. 일부 구현예에서, Ra는 Me이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 니트릴이다. 일부 구현예에서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 또는 니트릴이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CF2CH3, CHF2, 또는 CH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, -C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 할로알콕시는 OCF3, OCHF2, 또는 OCH2F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-i-프로필, O-부틸, 또는 O-t-부틸이다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, Rc는 F, C1-5알킬, 할로알킬, C1-5알콕시, 할로알콕시, 아실, 설포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 C3-6헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, Rc는 F, C1-5알킬, 할로알킬, C1-5알콕시, 또는 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, Rc는 F 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, Rc는 F 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, Rc는 F이다. 일부 구현예에서, Rc는 메틸이다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 동일한 탄소 원자에 부착되며, 이는 또한 배아 치환으로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 Rb이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F, C1-5알킬, C1-5알콕시, CF3, CF2H, CFH2, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), 및 -SO2Re로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F, C1-5알킬, C1-5알콕시, CF3, CF2H, CFH2, -OCF3, -OCF2H, 및 -OCFH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 에틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 2개의 선택적인 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착되며, 이는 또한 배아 치환으로 지칭될 수 있다.
화학식 (Ih) 내지 (Ij)의 일부 구현예에서, U가 NRd인 경우, Rd 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, Rd 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ih-1), 화학식 (Ii-1), 또는 화학식 (Ij-1)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00134
화학식 (Ih-1),
Figure pct00135
화학식 (Ii-1).
Figure pct00136
화학식 (Ij-1),
식 중, Ra, Rb, Rc, X1, X2, X3, X4, U, 및 m은 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 및 화학식 (Ij)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ih-1), 화학식 (Ii-1), 및 화학식 (Ij-1)의 일부 구현예에서, 각각의 Rc는 F이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rc는 Me이다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 F이다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 에틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 2개의 선택적인 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착되며, 이는 또한 배아 치환으로 지칭될 수 있다.
일부 구현예에서, Rd는 H, 알킬 또는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, Rd는 H이다. 일부 구현예에서, Rd는 알킬이다. 일부 구현예에서, Rd는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다.
일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ik)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00137
화학식 (Ik), 식 중,
Rb는 할로알키옥시이고; 　
R4는 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ik-1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00138
화학식 (Ik-1), 식 중,
Rb는 할로알키옥시이고; 　
R4는 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ik-2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00139
화학식 (Ik-2), 식 중,
Rb는 할로알키옥시이고; 　
R4는 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (Ik-3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00140
화학식 (Ik-3), 식 중,
Rb는 할로알키옥시이고; 　
R4는 알킬이다.
화학식 (Ik) 내지 (Ik-3)의 일부 구현예에서, Rb는 H, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3이다. 일부 구현예에서, Rb는 H, -OCF3, 또는 -OCHF2이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCH2F이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCHF2이다. 일부 구현예에서, Rb는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, Rb는 -OCHF2이다. 일부 구현예에서, Rb는 -OCH2F이다.
화학식 (Ik) 내지 (Ik-3)의 일부 구현예에서, R4는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 에틸이다. 일부 구현예에서, R4는 프로필이다.
화학식 (Ik) 내지 (Ik-3)의 일부 구현예에서, Rb는 H, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F이고, R4는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCHF2이고, R4는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCH2F이고, R4는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCF3이고, R4는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 H 또는 -OCH2F이고, R4는 C1-5 알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 에틸이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 프로필이다.
화학식 (II)의 화합물
일 양태에서, 본 개시는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00141
화학식 (II), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00142
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 알콕시, -(CH2)m아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m(SO2)아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)mN(R3)헤테로아릴, -(CH2)mO헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)로 이루오진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 　
X1, X2 및 X3은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1 및 X2 둘 모두가 N일 수는 없다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3은 C이다. 일부 구현예에서, X1은 N이고, X2 및 X3은 C이다. 일부 구현예에서, X1 및 X3은 C이고, X2는 N이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, Ra는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 C1-3알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다. 일부 구현예에서, C1-3알킬 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)mN(R3)헤테로아릴, 또는 -(CH2)mO헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -(CH2)m시클로알킬이다(m은 1, 2, 또는 3임). 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로부틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로헥실이다.
일부 구현예에서, R2는 헤테로시클릴 또는 -(CH2)m헤테로시클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1, 1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 또는 피페리지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 8-아자비시클로[3.2.1]O옥탄, 또는 9-아자비시클로[3.3.1]노난이다.
일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, 또는 -(CH2)mO아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, 또는 -(CH2)mO아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 및 이미다조피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 피라지닐이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 H, CH3, CH2-C6H5, CH2CH2-C6H5, CH2(COOt-Bu), CH2(COOH), CH2(CO-N-모르폴린), 및 CH2(CO-N-피롤리딘)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1-5알킬기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 미치환된 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 치환된 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, 치환된 C1-6알킬은 2,2-디메틸프로필니트릴(즉, -CH2C(CH3)2-CN)이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 -C(H)(CH3)-C6H5이다. 일부 구현예에서 R2는 알킬렌-O-알킬, 또는 알킬렌-O-아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 알킬렌-CN이다. 화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -(CH2)m시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m(COOR3)이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)m(CONR3R4)이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1-5알킬기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -(CH2)m헤테로시클릴이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 위에서 정의된 R2기는 옥소, 할로, C1-6알킬, 할로알킬, OC1-6알킬, O할로알킬, C3-6시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로아릴, 페닐, SO2알킬, SO2아릴, C(O)알킬, C(O)아릴, CO2알킬, CO2아릴 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 이용 가능한 탄소 또는 헤테로원자 상에서 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은, 할로, -OR7, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, CN, COOR7, C(O)R7, SO2R7, 및 CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 이용 가능한 탄소 상에서 각각 선택적으로 치환되며, 여기에서 R7, 및 R8은 각각의 경우 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬 및 아릴은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1-5알킬기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-5알킬기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00143
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00144
이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
이고; X1, X2 및 X3은 C이고; R2는 아릴, C-연결 헤테로아릴, 시클로알킬, C-연결 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, -(CH2)m아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 여기에서 m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 변수 Ra, R3 및 R4는 화학식 (II)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이고; X1, X2 및 X3은 C이고; R2는 아릴, C-연결 헤테로아릴, 시클로알킬, C-연결 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, -(CH2)m아릴, -(CH2)m(NR3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)m(NR3)헤테로아릴, -(CH2)mO헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 여기에서 m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 변수 Ra, R3 및 R4는 화학식 (II)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
이고; X1은 N이고, X2 및 X3은 C이고; R2는 아릴, C-연결 헤테로아릴, 시클로알킬, C-연결 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, -(CH2)m아릴, -(CH2)m(NR3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)m(NR3)헤테로아릴, -(CH2)mO헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 여기에서 m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 변수 Ra, R3 및 R4는 화학식 (II)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 추가의 구현예에서, C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, 아밀, 및 이소아밀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, 아밀, 및 이소아밀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C1-6알킬은 Me 또는 Et이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 시클로알킬은 독립적으로 선택적으로 치환된 C3-12시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, NR6O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬, -COO-알킬, 및 C(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 아릴은 독립적으로 C6-12아릴이다. 추가의 구현예에서, C6-12아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서, 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 헤테로아릴은 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸 또는 옥사졸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 테트라졸이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 옥사디아졸이다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 표 2의 화합물이다.
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
화학식 (III)의 화합물
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00170
화학식 (III), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00171
Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
X1, X2, 및 X3은, (1) X1은 CRa이고, X2는 N이고, X3은 CRa; (2) X1은 N이고, X2는 CRa이고, X3은 CRa; (3) X1은 CRa이고, X2는 CRa이고, X3은 N; (4) X1은 N이고, X2는 CRa 이고, X3은 N; (5) X1은 CRa이고, X2는 N이고, X3은 N; 및 (6) X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, X1은 CRa이고, X2는 N이고; X3은 CRa이다. 일부 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CRa이고; X3은 CRa이다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, Y는 -CR2이고, R2는 H이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, Y는 N이다. 화학식 (III)의 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 아릴이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 H이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R4는 에틸 설포닐, 메틸 설포닐 및 시클로프로필 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서 R4는 에틸 설포닐이다. 일부 구현예에서 R4는 메틸 설포닐이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)-알킬 및 -(CO)-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 H, 피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
이고, X1은 CH이고, X2는 N이고; X3은 CH이고; Y는 CR2 또는 N이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 변수 R2, R3, 및 n은 화학식 (III)에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00174
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00175
이다.
일부 구현예에서, Ra는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 C1-3알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다. 일부 구현예에서, C1-3알킬 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00176
.
화학식 (IV)의 화합물
일부 구현예에서, 본 개시는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00177
화학식 (IVa) 또는
Figure pct00178
화학식 (IVb), 식 중,
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00179
Ra는 H, 할로, C1-3알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
X1은 O, S, NH 또는 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 　
Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, X1은 O이다. 일부 구현예에서, X1은 NH이다. 일부 구현예에서, X1은 NR6이다. 일부 구현예에서, X1은 NCH3이다. 일부 구현예에서, X1은 O 또는 NCH3이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, Y는 N이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)R2이고, R5는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 -(CO)R2이고, R5는 H이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, R4는 에틸 설포닐, 메틸 설포닐 및 시클로프로필 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 -(SO2)-알킬, -(SO2)-시클로알킬, -(CO)-알킬, -(CO)-아릴 및 -(CO)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 3-클로로페닐이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00180
이다.
화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb)의 일부 구현예에서, Ra는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 C1-3알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다. 일부 구현예에서, C1-3알킬 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 CF3, CHF2, 또는 CH2F이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00181
Figure pct00182
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 3의 화합물이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 4의 화합물이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 본원에 기술된 화합물의 임의의 동위원소 표지된(또는 "방사성 표지된") 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 본원에 기술된 화학식을 갖는 화합물의 유도체이며, 여기에서 하나 이상의 원자는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 통합될 수 있는 방사성 핵종의 예는 2H(중수소의 경우 "D"로도 기재됨)를 포함한다. 이와 같이, 일 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 중수소 원자로 대체된, 화합물 (I), 화합물 (Ia), 화합물 (Ib), 화합물 (Ic), 화합물 (Id), 화합물 (Id-1), 화합물 (Id-2), 화합물 (Id-3), 화합물 (Id-4), 화합물 (Ie), 화합물 (Ie-1), 화합물 (If), 화합물 (If-1), 화합물 (Ig), 화합물 (Ig-1), 화합물 (Ih), 화합물 (Ih-1), 화합물 (Ii), 화합물 (Ii-1), 화합물 (Ij), 화합물 (Ij-1), 화합물 (Ik), 화합물 (Ik-1), 화합물 (Ik-2), 화합물 (Ik-3), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IVa), 또는 화합물 (IVb)의 화합물이 제공된다.
약학적 조성물
본 개시의 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Id-1), 화학식 (Id-2), 화학식 (Id-3), 화학식 (Id-4), 화학식 (Ie), 화학식 (1e-1), 화학식 (If), 화학식 (If-1), 화학식 (Ig), 화학식 (Ig-1), 화학식 (Ih), 화학식 (Ih-1), 화학식 (Ii), 화학식 (Ii-1), 화학식 (Ij), 화학식 (Ij-1), 화학식 (Ik), 화학식 (Ik-1), 화학식 (Ik-2), 화학식 (Ik-3), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IVa), 또는 화학식 (IVb), 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-산화물, 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 보조제는 다양한 목적을 위해 조성물 또는 제형에 첨가된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-산화물, 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀라아제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 아래의 실시예는 비제한적인 것으로, 단지 본 발명의 다양한 양태를 나타낸다. 본원에 개시된 구조식 내의 실선 및 점선 쐐기는 상대적인 입체화학을 예시하며, 구체적으로 설명되거나 기술된 경우에만 절대 입체화학으로서 도시된다.
일반적인 방법
실험의 일부에서 그의 합성이 기술되지 않은 모든 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 공지된 화합물이거나, 당업자에 의해 공지된 방법에 의한 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 공지되어 있으며, 동일한 화합물을 정제하는 여러 가지 방법이 있을 수 있다. 일부 경우, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우, 불순물은 적절한 용매를 사용하여 교반 제거될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어, 미리 채워진 실리카 겔 카트리지, 예를 들어, RediSep®Rf 및 용리액, 예컨대 헥산 중 0 내지 100% EtOAc 또는 CH2Cl2 중 10% MeOH의 0 내지 100%의 구배를 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 정제 방법은, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우, 트리플루오로아세테이트 또는 포름산염과 같은 염의 형태, 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우, 암모늄 염과 같은 염의 형태로 충분히 염기성 또는 산성 기능성을 갖는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 유리 염기 또는 유리 산 형태로 각각 변환되거나, 후속 생물학적 분석에서 염으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 형태는 단리된 형태로서 이해되어야 하고, 본원에 기술된 바와 같이, 특이적 생물학적 활성을 정량화하기 위해 전술한 화합물이 생물학적 분석에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것을 이해해야 한다.
모든 출발 물질 및 시약은 상업적으로 이용 가능하고 입수한 그대로 사용되었다. 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법은 달리 명시되지 않는 한, 명시된 용매를 사용하는 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 기기를 사용하여 실온 주변에서 수행하였다. 모든 경우, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정을 위해 종래의 약어를 사용하여 백만분율로 주어진다: 예를 들어, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; m, 다중선; br, 넓음. Agilent Technologies 1200 Infinity Series 또는 Teledyne ISCO CombiFlash Rf와 같은 동등한 HPLC 시스템을 사용하는 역상 HPLC에 의해 분취 HPLC 정제를 수행하였다.
PerkinElmer Informatics, Inc.의 ChemDraw 명명 소프트웨어(버전 17.0.0.206)를 사용하여 화학명을 생성하였다. 일부 경우, 명명 소프트웨어에 의해 생성된 명칭 대신 상업적으로 이용 가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 사용하였다.
약어
다음의 약어가 실시예에서 사용되며, 다른 약어는 당업계에서의 관례적인 의미를 갖는다:
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
BOC: 삼차-부톡시카르보닐 보호기
DCM: 디클로로메탄
DFAA: 디플루오로아세트산 무수물
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸설폭시드
EDCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-산화 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
KOtBu: 칼륨 t-부톡시드
L: 리터
LCMS: 액상 크로마토그래피 - 질량 분광분석
M: 몰
MeOH: 메탄올
min: 분
μL: 마이크로리터
mL: 밀리리터
N: 정상
NBS N-브로모숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명 분광법
ppm: 백만분율
rt: 실온
tR: 유지 시간
sat.: 포화
TEA: 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라히드로푸란
TSCl p-톨루엔설포닐 염화물
분석 LC-MS 방법
컬럼: Eclipse Plus C18 4.6 x 3.5 μm; 용리액 A: H2O 중 0.1% TFA; 용리액 B: CH3CN 중 0.1% TFA; 구배: 4분에 걸쳐 20 내지 100%; 유속: 1.5 mL/분; 주입 부피: 1 내지 5 μL; 온도: 23℃; UV 스캔: 220 및 250 nm; 신호 설정- 양(+)의 모드 스캔.
분석 HPLC 방법
컬럼: Eclipse Plus C18 4.6 x 110 mm; 용리액 A: H2O 중 0.1% TFA; 용리액 B: CH3CN 중 0.1% TFA; 구배: 10분에 걸쳐 10 내지 100% 용리액 B; 유속: 1 mL/분; 주입 부피: 1 내지 5 μL; 온도: 23℃; UV 스캔: 220, 254 및 280 nm(방법 1); 10분에 걸쳐 20 내지 100% 용리액 B; 유속: 1 mL/분; 주입 부피: 1 내지 5 μL; 온도: 23℃; UV 스캔: 220, 254 및 280 nm(방법 2);
분취 HPLC
기기: Agilent Technologies 1200 Infinity Series 컬럼: Gemini 5 μm NX-C18 110 Å, 250 x 21.2 mm; 용리액 A: H2O 중 0.1% TFA, 용리액 B: CH3CN 중 0.1% TFA; 구배: 10 내지 100%; 유속: 20 mL/분; 주입 부피: 0.5 내지 2 mL; 온도: 23℃; UV 스캔: 254 및 220 nm.
화합물의 합성
실시예 1: 중간체 4 및 6을 통한 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 일반 반응식
Figure pct00183
단계 1: 삼차-부틸 2-(2-메틸티아졸-5-카르보닐)히드라진-1-카르복실레이트(2a)의 제조.
Figure pct00184
(삼차-부톡시)카르보히드라지드(21 g, 161 mmol)를 DMF(300 ml)에 첨가하고, EDCI(31 g, 161 mmol) 및 벤조트리아졸(13 g, 94 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산(1a, 20 g, 140 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 그런 다음, 디이소프로필에틸아민(53 ml, 307 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 반응물을 36시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물을 첨가하여 용액을 급냉시킨 다음, EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(DCM/메탄올) 상에서 정제하여 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 1.43 (s, 9 H). LC-MS: tR (분) 3.15 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분), m/z [M+H]+ C10H16N3O3S 요구치: 258.3; 측정치: 258.0.
단계 2: 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸(3a)의 제조.
Figure pct00185
삼차-부틸 2-(2-메틸티아졸-5-카르보닐)히드라진-1-카르복실레이트(2.7 g, 10.5 mmol)를 DCM(100 ml) 중에 취하고 얼음조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(8.0 ml, 105 mmol)을 용액에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 농축시켜 히드라지드 염을 황색 오일로서 수득하였다. 생성된 오일을 DMF(100 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(11.7 mL, 84 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 디플루오로아세트산 무수물(2.6 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Combiflash(헥산/EtOAc 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 44%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H) 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H) 2.83 (s, 3 H). LC-MS: tR (분) 3.65 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분), m/z [M+H]+ C7H6N3F2OS 요구치: 217.2; 측정치: 218.0. HPLC Rt 5.35분; 97.2%(0.1% TFA가 포함된 10 내지 100% ACN, 10분).
단계 3: 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a)의 제조
Figure pct00186
2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸(1.2 g, 5.5 mmol)을 N-브로모숙신이미드(1.7 g, 9.9 mmol) 및 2-[(1E)-2-(1-시아노-1-메틸에틸)디아젠-1-일]-2-메틸프로판니트릴(91 mg, 0.55 mmol)을 포함하는 1,2-디클로로에탄(200 ml)에 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(헥산/EtOAc) 구배 상에서 정제하여 표제 생성물(1.0 g, 63%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H) 6.20 (t, J = 51.6 Hz, 1 H) 4.78 (s, 2 H). LC-MS: tR (분) 4.44 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분), m/z [M+H]+ C7H5BrF2N3OS 요구치: 296.1; 측정치: 295.9, 297.9.
실시예 2. 화학식 (I)의 아미드 화합물의 합성 - 친핵성 치환
Figure pct00187
4-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조:
Figure pct00188
2,2-디메틸-2H,3H,4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(40 mg, 0.22 mmol)을 얼음조 내 DMF(0.7 ml)에 첨가하였다. 수소화 나트륨(10 mg, 60 wt%, 0.22 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(0.5 ml) 중 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다(모든 브롬화물이 소모되었다). 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 분리된 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 Combiflash(DCM/메탄올 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(42 mg, 63%)을 백색 분말로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-N-(피리딘-3-일)프로펜아미드(I-185)의 제조
Figure pct00189
단계 1: 3-모르폴리노-N-(3-피리딜)프로판아미드
Figure pct00190
삼차-부탄올(10 mL) 중 3-클로로피리딘(359 mg, 3.16 mmol), 3-모르폴리노프로판아미드(500 mg, 3.16 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(145 mg, 0.16 mmol), 디삼차-부틸-[2,3,4,5-테트라메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(38 mg, 0.08 mmol) 및 인산칼륨(1.0 g, 4.74 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 가열하고 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)로 정제하여 3-모르폴리노-N-(3-피리딜)프로판아미드(675 mg, 84%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00191
테트라히드로푸란(5 mL) 중 3-모르폴리노-N-(3-피리딜)프로판아미드(286 mg, 1.22 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 41 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 300 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 20% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드(3.4 mg, 3.7%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-피리도[4,3-b]아제핀-2-온(I-200)의 제조
Figure pct00192
단계 1: 삼차-부틸 (E)-4-(4-아미노-3-피리딜)부트-3-엔오에이트
Figure pct00193
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 3-브로모피리딘-4-아민(1.0 g, 5.78 mmol), 삼차-부틸 부트-3-엔오에이트(3.3 g, 23.12 mmol), 트리에틸아민(2.3 g, 23.12 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(130 mg, 0.58 mmol) 및 트리스-o-톨릴포스판(352 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 삼차-부틸 (E)-4-(4-아미노-3-피리딜)부트-3-엔오에이트(431 mg, 30%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 삼차-부틸 4-(4-아미노-3-피리딜)부타노에이트
Figure pct00194
메탄올(30 mL) 중 삼차-부틸 (E)-4-(4-아미노-3-피리딜)부트-3-엔오에이트(331 mg, 1.41 mmol) 및 팔라듐(탄소 상 10%, 33 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 수소화(15 psi)시키고 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-아미노-3-피리딜)부타노에이트(354 mg, 78%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]아제핀-2-온
Figure pct00195
테트라히드로푸란(3 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-아미노-3-피리딜)부타노에이트(284 mg, 1.20 mmol)의 용액에 칼륨 삼차-부톡시드(674 mg, 6.01 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 미정제 1,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]아제핀-2-온(77 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-피리도[4,3-b]아제핀-2-온
Figure pct00196
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]아제핀-2-온(33 mg, 0.20 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 7 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-피리도[4,3-b]아제핀-2-온(13.3 mg, 20%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3,3-디메틸-4,5-디히드로피리도[3,4-b]아제핀-2-온(I-253)의 제조
Figure pct00197
단계 1: 벤질 2,2-디메틸부트-3-엔오에이트
Figure pct00198
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 2,2-디메틸부트-3-엔오산(1.0 g, 8.76 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.4 g, 17.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반한 다음, 벤질 브롬화물(1.7 g, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 염수(3 x 100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 2,2-디메틸부트-3-엔오에이트(1.20 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 (E)-4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부트-3-엔오에이트
Figure pct00199
1,4-디옥산(15 mL) 중 벤질 2,2-디메틸부트-3-엔오에이트(1.1 g, 5.39 mmol) 및 4-브로모피리딘-3-아민(466 mg, 2.69 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(1.47 g, 7.54 mmol), Pd2(dba)3(123 mg, 0.13 mmol) 및 P(t-Bu)3(138 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 (E)-4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부트-3-엔오에이트(712 mg, 81%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부탄산
Figure pct00200
메탄올(30 mL) 중 벤질 (E)-4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부트-3-엔오에이트(612 mg, 2.07 mmol)의 용액에 팔라듐(220 mg, 0.21 mmol, 탄소 상 10%)을 첨가하였다. 수소(15 psi) 하 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부탄산(250 mg, 58%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 3,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온
Figure pct00201
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 4-(3-아미노-4-피리딜)-2,2-디메틸-부탄산(250 mg, 1.20 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(479 mg, 1.26 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(310 mg, 2.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 3,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온(340 mg, 미정제)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3,3-디메틸-4,5-디히드로피리도[3,4-b]아제핀-2-온
Figure pct00202
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 3,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온(50 mg, 0.26 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 8 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(60 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 25 내지 55% 아세토니트릴)로 정제하여 1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3,3-디메틸-4,5-디히드로피리도[3,4-b]아제핀-2-온(28 mg, 32%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온(I-252); (S)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온(I-246); (R)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온(I-245)의 제조
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
단계 1: 벤질 2-메틸부트-3-엔오에이트
Figure pct00206
디클로로메탄(1 mL) 중 2-메틸부트-3-엔오산(1.0 g, 9.99 mmol)의 용액에 벤질 알코올(1.1 g, 9.99 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드(2.1 g, 9.99 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(122 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 2-메틸부트-3-엔오에이트(1.8 g, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸부트-3-엔오에이트
Figure pct00207
1,4-디옥산(20 mL) 중 4-브로모피리딘-3-아민(1.1 g, 6.36 mmol)의 용액에 벤질 2-메틸부트-3-엔오에이트(1.7 g, 8.90 mmol), Pd2(dba)3(291 mg, 0.32 mmol), 트리삼중-부틸포스판 팔라듐(325 mg, 0.64 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(3.7 g, 19.07 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 10 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 벤질 4-(3-아미노-4-피리딜)-2-메틸-부트-3-엔오에이트(900 mg, 47%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸부탄산
Figure pct00208
메탄올(10 mL) 중 벤질 4-(3-아미노-4-피리딜)-2-메틸-부트-3-엔오에이트(800 mg, 2.83 mmol)의 용액에 팔라듐(302 mg, 0.28 mmol, 탄소 상 10%)을 첨가하였다. 수소 분위기(15 psi) 하 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 미정제 4-(3-아미노-4-피리딜)-2-메틸-부탄산(500 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온
Figure pct00209
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 4-(3-아미노-4-피리딜)-2-메틸-부탄산(500 mg, 2.57 mmol)의 혼합물에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(979 mg, 2.57 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(998 mg, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고 염수(3 x 30 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 3-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-b]아제핀-2-온(800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온; (S)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-2(3H)-온 및 (R)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피리도[3,4-b]피리도-2(3H)-온
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 3-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-b]아제핀-2-온(45 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 7 mg, 0.17 mmol, 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 30분 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 15 내지 45% 아세토니트릴)로 정제하여 1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3-메틸-4,5-디히드로-3H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온(3.5 mg, 5%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
라세미 물질의 또 다른 배치(batch)(100 mg, 0.26 mmol)를 SFC로 추가로 분리하여, 임의로 할당된 다음의 화합물을 수득하였다:
(3S)-1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3-메틸-4,5-디히드로-3H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온(피크 1, 유지 시간 = 3.001분)(49.5 mg, 49%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS(4분에 걸쳐, 0 내지 60%, 아세토니트릴 중 0.018% TFA + 물 중 0.037% TFA)
유지 시간 1.251분, ESI+ 측정된 [M+H]+ = 392.3.
(3R)-1-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-3-메틸-4,5-디히드로-3H-피리도[3,4-b]아제핀-2-온(피크 2, 유지 시간 = 3.310분)(49.8 mg, 49%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS(4분에 걸쳐, 0 내지 60%, 아세토니트릴 중 0.018% TFA + 물 중 0.037% TFA)
유지 시간 1.250분, ESI+ 측정된 [M+H]+ = 392.3.
SFC 조건: 컬럼: 키랄 ND-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동상: A: CO2 B: 이소-프로판올(0.05% DEA), 구배: 4.5분 동안 5%에서 40%의 B, 2.5분 동안 40% 유지 후, 1분 동안 5%의 B를 유지, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40℃.
1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(I-255); (R)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(I-250); 및 (S)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(I-251)의 제조
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
단계 1: 메틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸아크릴레이트
Figure pct00216
N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 중 4-브로모피리딘-3-아민(2.0 g, 11.56 mmol)의 용액에 메틸 2-메틸프로프-2-엔오에이트(2.3 g, 23.12 mmol), 테트라부틸 암모늄 염화물(321 mg, 1.16 mmol), N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(3.6 g, 18.50 mmol) 및 디삼차-부틸(시클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철(753 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 염수(3 x 100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸아크릴레이트(1.8 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00217
메탄올(2 mL) 중 메틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸아크릴레이트(1.5 g, 7.80 mmol)의 용액에 팔라듐(1.6 g, 1.56 mmol, 탄소 상 10%)을 첨가하였다. 수소(45 psi) 하 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(300 mg, 23%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온; (R)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 및 (S)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-메틸-3,4-디히드로-1H-1,7-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.92 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 33 mg, 0.84 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 248 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 8 내지 48% 아세토니트릴)로 정제하여 1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(120 mg, 36%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
위의 라세미 물질(100 mg, 0.26 mmol)을 SFC로 추가로 분리하여, 임의로 할당된 다음의 화합물을 수득하였다:
(R)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(피크 1, 유지 시간 = 1.984분)(24.7 mg, 24%)을 무색 오일로서 수득하였다.
(S)-1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(피크 2, 유지 시간 = 2.744분)(31.4 mg, 29%)을 무색 오일로서 수득하였다.
SFC 조건: 컬럼: 키랄 ND-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4분 동안 5%에서 40%의 B, 2.5분 동안 40% 유지 후, 1.5분 동안 5%의 B를 유지, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40℃.
1'-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'-온(I-247)의 제조
Figure pct00218
단계 1: 에틸 2-(3-브로모-4-피리딜) 아세테이트
Figure pct00219
테트라히드로푸란(50 mL) 중 3-브로모-4-메틸-피리딘(5.0 g, 29.07 mmol) 및 디에틸 카르보네이트(4.0 g, 34.30 mmol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중 1.0 M, 46.0 mL, 46.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)에 조심스럽게 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-4-피리딜)아세테이트(5.68 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모-4-피리딜) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00220
N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-4-피리딜) 아세테이트(500 mg, 2.05 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 180 mg, 4.51 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물에 1,2-디브로모에탄(385 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수소화 나트륨의 또 다른 배치(60%, 41 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. TLC 모니터링으로부터의 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-(3-브로모-4-피리딜) 시클로프로판카르복실레이트(390 mg, 47%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 1-[3-(벤즈히드릴리덴아미노)-4-피리딜] 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00221
톨루엔(10 mL) 중 에틸 1-(3-브로모-4-피리딜) 시클로프로판카르복실레이트(1.1 g, 4.00 mmol), 디페닐메탄이민(797 mg, 4.40 mmol), Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol), BINAP(249 mg, 0.4 mmol) 및 나트륨 삼차-부톡시드(576 mg, 6.00 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-[3-(벤즈히드릴리덴아미노)-4-피리딜] 시클로프로판카르복실레이트(836 mg, 50%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 1-(3-아미노-4-피리딜)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00222
테트라히드로푸란(7 mL) 중 에틸 1-[3-(벤즈히드릴리덴아미노)-4-피리딜]시클로프로판카르복실레이트(736 mg, 1.99 mmo)의 용액에 염산(물 중 1.0 M, 22.0 mL, 22.00 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 탄산나트륨으로 수성상을 pH = 8로 조정하고 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 에틸 1-(3-아미노-4-피리딜)시클로프로판카르복실레이트(300 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 스피로 [1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3,1'-시클로프로판]-2-온
Figure pct00223
테트라히드로푸란(5 mL) 중 에틸 1-(3-아미노-4-피리딜)시클로프로판카르복실레이트(250 mg, 1.21 mmol)의 용액에 칼륨 삼차-부톡시드(272 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 스피로[1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3,1'-시클로프로판]-2-온(185 mg, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 1'-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'-온
Figure pct00224
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 스피로[1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3,1'-시클로프로판]-2-온(19 mg, 0.13 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 4 mg, 0.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 30 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 30% 아세토니트릴)로 정제하여 1'-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]스피로[시클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'-온(10.8 mg, 17%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온(I-176)의 제조
Figure pct00225
단계 1: 2-클로로-N-(3-히드록시-4-피리딜)아세트아미드
Figure pct00226
4-아미노피리딘-3-올(200 mg, 1.82 mmol) 및 2-클로로아세틸 염화물(2 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 고형 침전물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조시켜 2-클로로-N-(3-히드록시-4-피리딜)아세트아미드(324 mg, 93%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온
Figure pct00227
물(8 mL) 중 2-클로로-N-(3-히드록시-4-피리딜)아세트아미드(324 mg, 1.74 mmol)의 용액에 탄산칼륨(324 mg, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(2 mL) 및 고온 에틸 아세테이트(2 mL)로 세척하였다. 고형분을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조시켜 미정제 1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온(370 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온
Figure pct00228
테트라히드로푸란(2 mL) 중 1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온(101 mg, 0.68 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 15 mg, 0.37 mmol, 60% 순도)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 테트라히드로푸란(1 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 100 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄(6 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 30% 아세토니트릴)로 정제하여 1-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-1H,2H,3H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2-온(4.6 mg, 4%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2에 기술된 방법을 사용해 다음의 화합물을 제조하였다: I-171, I-172, I-173, I-186, I-195, I-198, I-199, I-200, I-209, I-210, I-248, I-249, I-254, I-256, I-269, 및 I-270.
실시예 3. 화학식 (I)의 아미드 화합물의 합성 - Pd 커플링을 통한 합성
(R)-3-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 I-43) 및 (S)-3-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 I-44)의 제조.
Figure pct00229
THF/물/메탄올 3:2:1(24 mL:16 mL:8 mL) 중 메틸 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(2 g, 9.01 mmol)의 용액을 LiOH(2 당량, 431 mg, 18 mmol)로 처리하였다. 실온에서 5분 후 LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 pH 7로 중화시키고 농축시켰다. 잔류 수성층을 6 N HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 적은 양의 헥산(원하는 생성물의 일부는 헥산에 용해됨)으로 세척하였다. 고형분을 고진공에서 2시간 동안 건조시키고, 배 모양의 플라스크에 옮기고, (공비적으로 수분을 제거하기 위해) 톨루엔으로 3회 헹구고, 다시 고진공에서 건조시켜 1.80 g(96%)의 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 백색 고형분으로서 수득하였다.
DMF(20 mL) 중 아민(1.25 g, 6 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}-메틸리덴)(에틸)아민 염산염(1.1 당량, 1.27 g, 6.61 mmol), (삼차-부톡시)카르보히드라지드(1.3 당량, 1.03 g, 7.81 mmol) 및 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(1.3 당량, 1.06 g, 7.81 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 DIPEA(4 당량, 3.11 g, 4.19 mmol, 24 mmol)를 적가하였다. 90분 후 LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 물 및 염수(1:1, 300 mL)에 붓고 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수(3 x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 오일 3.5 g을 수득하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(80 g SiO2, 헥산 중 0 내지 50% EA)로 정제하였다. 수율: 1.39 g(72%)의 2-브로모-N'-[(삼차-부톡시)카르보닐]-1,3-티아졸-5-카르보히드라지드를 백색 고형분으로서 수득하였다.
무수 DCM(7 mL) 중 2-브로모-N'-[(삼차-부톡시)카르보닐]-1,3-티아졸-5-카르보히드라지드(819 mg, 2.54 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 디옥산 중 4 M HCl(15 당량, 38.1 mmol, 9.53 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 MTBE:헥산의 1:3 혼합물(50 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 수율: 529.7 mg(80%)의 2-브로모티아졸-5-카르보히드라지드 염산염을 회백색 고형분으로서 수득하였다.
무수 THF(5 mL) 중 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르보히드라지드 HCl(250 mg, 0.968 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(6 당량, 588 mg, 0.81 mL, 5.81 mmol)에 이어서 디플루오로아세트산 무수물(2 당량, 344 mg, 0.215 mL, 1.94 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내지만, 원하는 질량이나, 특징적인 브롬화물 질량을 나타내지 않았다. 그러나, 소량의 샘플이 펜에틸아민과 반응하였고, 반응물을 통해 원하는 Sn-Ar 생성물을 수득하였다. 이는 브롬화물이 온전함을 확인시켜 주었다. 혼합물을 물(0.3 mL)로 급냉시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 헹구고, 증발시켰다. 이 과정을 4회 반복하였다. 1.28 g의 잔류물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO2, 디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 수율: 238.3 mg(82%)의 2-브로모-N'-(2,2-디플루오로아세틸)티아졸-5-카르보히드라지드를 황색 고형분으로서 수득하였다.
무수 THF(5 mL) 중 2-브로모-N'-(2,2-디플루오로아세틸)-1,3-티아졸-5-카르보히드라지드(154 mg, 0.513 mmol) 및 버지스(Burgess) 시약(5 당량, 619 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 150℃에서 90분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 원하는 생성물은 양호하게 이온화되지 않았고, [M+H]+ = 282/284가 관찰되지 않았다(그러나, 이전 단계에서 브롬화물은 온전한 것으로 입증되었다). 회전 증발기에서 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에서 분리시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 146 mg의 미정제 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 중 0 내지 15% EA)로 정제하였다. 수율: 59.9 mg(41%)의 2-(2-브로모티아졸-5-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸을 백색 고형분으로서 수득하였다.
디옥산(2 mL) 중 2-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(33.4 mg, 0.118 mmol), (4R)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.3 당량, 25 mg, 0.149 mmol) 및 탄산세슘(1.5 당량, 34.3 mg, 0.177 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 잔트포스(0.09 당량, 6.14 mg, 0.01062 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.1 당량, 13.6 mg, 0.0118 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 125℃의 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물(3 x), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고형분 101 mg을 수득하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(4 g SiO2, 헥산 중 0 내지 50% EA)로 정제하였다. 수율: 15.6 mg(54%)의 (R)-3-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(I-43)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
디옥산(2 mL) 중 2-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(22.2 mg, 0.079 mmol), (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.3 당량, 15.4 mg, 0.0944 mmol) 및 탄산세슘(1.5 당량, 22.9 mg, 0.118 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 잔트포스(0.09 당량, 4.10 mg, 0.0071 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.1 당량, 9.10 mg, 0.0079 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 125℃의 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물(3 x), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고형분 60 mg을 수득하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(4 g SiO2, 헥산 중 0 내지 50% EA)로 정제하였다. 수율: 14.6 mg(51%)의 (S)-3-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(I-44)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 화합물 I-101을 제조하였다.
실시예 4. 화학식 (I)의 설폰아미드 화합물의 합성
Figure pct00230
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)에탄설폰아미드(화합물 I-6)의 제조.
Figure pct00231
단계 1: N-(피리딘-3-일)에탄설폰아미드의 제조.
Figure pct00232
3-아미노피리딘(370 mg, 3.9 mmol)을 DCM(15 mL)에 첨가하고 얼음조에서 냉각시켰다. 피리딘(0.35 ml, 4.3 mmol) 및 에탄설포닐 염화물(0.4 ml, 0.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(헥산/EtOAc 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(120 mg, 17%)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)에탄설폰아미드의 제조.
Figure pct00233
N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드(31 mg, 0.17 mmol)를 얼음조에서 DMF(0.4 ml)에 첨가하였다. 그런 다음, 수소화 나트륨(7 mg, 60% wt, 0.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(0.5 ml) 중 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 31 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(DCM/메탄올 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드(화합물 I-96)의 제조.
Figure pct00234
단계 1: 3-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘
Figure pct00235
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 5-니트로피리딘-3-올(500 mg, 3.57 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.48 g, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(1.4 g, 8.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘(200 mg, 29%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민
Figure pct00236
에탄올(2 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)-5-니트로-피리딘(150 mg, 0.80 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상 10%, 84 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 psi의 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: N-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄설폰아미드
Figure pct00237
피리딘(2 mL) 중 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(130 mg, 0.8 mmol)의 용액에 에탄설포닐 염화물(125 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(200 mg, 98%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드(화합물 I-96)
Figure pct00238
I-6에 대해 기술된 방법에 따라 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 50 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드(19.7 mg, 30%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
N-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)메탄설폰아미드(I-147)의 제조
Figure pct00239
I-6에 대해 기술된 방법에 따라 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 및 메탄설포닐 염화물을 제조하였다. 미정제 생성물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)메탄설폰아미드(12 mg, 16%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일]메탄설폰아미드(I-224)의 제조
Figure pct00240
단계 1: 1-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)프로판-2-온
Figure pct00241
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올(2.0 g, 11.49 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(1.3 g, 13.79 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(1.8 g, 12.64 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]프로판-2-온(2.6 g, 93%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘
Figure pct00242
디클로로메탄(20 mL) 중 1-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]프로판-2-온(2.4 g, 10.43 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.4 g, 20.86 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 얼음물(100 mL)에 조심스럽게 부었다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 13% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-브로모-5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘(1.85 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-3-아민
Figure pct00243
톨루엔(20 mL) 중 3-브로모-5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘(1.9 g, 7.34 mmol) 및 디페닐메탄이민(1.5 g, 8.07 mmol)의 용액에 나트륨 삼차-부톡시드(1.1 g), (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(457 mg, 0.73 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(336 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(2.64 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-아민
Figure pct00244
테트라히드로푸란(23 mL) 중 N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(2.3 g, 6.64 mmol)의 용액에 염산(2 M, 6.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 수산화나트륨(1 M)을 첨가하여 분리된 수성층을 pH = 8로 조정하고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-아민(1.32 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-피리딜]메탄설폰아미드
Figure pct00245
피리딘(1 mL) 중 5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-아민(100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 메탄설포닐 염화물(73 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10: 1)로 정제하여 N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-피리딜]메탄설폰아미드(112 mg, 77%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일]메탄설폰아미드
Figure pct00246
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 50 mg, 0.17 mmol) 및 N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-피리딜]메탄설폰아미드(49 mg, 0.19 mmol)의 용액에 중탄산 나트륨(35 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일]메탄설폰아미드(26 mg, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-일]에탄-1-설폰아미드(I-227); N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1S)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드(I-207) 및 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1R)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드(I-208)의 제조
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
단계 1: 1-(5-브로모-3-피리딜)에탄올
Figure pct00250
메탄올(30 mL) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)에탄온(3.0 g, 15.00 mmol)의 용액에 수소화 붕소나트륨(1.1 g, 30.00 mmol)을 소량 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄(10 mL) 및 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(5-브로모-3-피리딜)에탄올(2.80 g, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-(1-플루오로에틸)피리딘
Figure pct00251
디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)에탄올(2.6 g, 12.87 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(2.9 g, 13.06 mmol)를 질소 분위기 하 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨(40 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-브로모-5-(1-플루오로에틸)피리딘(1.78 g, 65%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민
Figure pct00252
톨루엔(30 mL) 중 3-브로모-5-(1-플루오로에틸)피리딘(1.8 g, 8.72 mmol) 및 디페닐메탄이민(1.7 g, 9.60 mmol)의 용액에 (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(543 mg, 0.87 mmol), 나트륨 삼차-부톡시드(838 mg, 8.72 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(399 mg, 0.44 mmol)을 질소 분위기 하 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(2.19 g, 73%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-아민
Figure pct00253
테트라히드로푸란(6 mL) 중 N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(500 mg, 1.64 mmol)의 용액에 염산(1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 수산화나트륨(1 M)을 첨가하여 수성층을 pH = 8로 조정하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-아민(200 mg, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]에탄설폰아미드
Figure pct00254
피리딘(5 mL) 중 5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-아민(200 mg, 1.43 mmol)의 용액에 에탄설포닐 염화물(220 mg, 1.71 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]에탄설폰아미드(236 mg, 71%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-일]에탄-1-설폰아미드 및 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1S)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드 및 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1R)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(4.5 mL) 중 N-[5-(1-플루오로에틸)-3-피리딜]에탄설폰아미드(206 mg, 0.89 mmol)의 용액에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(263 mg, 0.89 mmol) 및 중탄산나트륨(224 mg, 2.66 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-[5-(1-플루오로에틸)피리딘-3-일]에탄-1-설폰아미드(101.2 mg, 25%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
위의 라세미염(98 mg, 0.22 mmol)을 SFC로 추가로 분리하여, 임의로 할당된 다음의 화합물을 수득하였다:
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1R)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드(피크 1, 유지 시간 = 2.597분)(11.1 mg, 11%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{5-[(1S)-1-플루오로에틸]피리딘-3-일}에탄-1-설폰아미드(피크 2, 유지 시간 = 2.689분)(15.2 mg, 15%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
SFC 조건: 컬럼: (S,S)-Whelk-0-3 50iA4.6 mm I.D. 1.8 um, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 동안 5%에서 40%의 B, 2.5분 동안 40% 유지 후, 1.5분 동안 5%의 B를 유지; 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40℃.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)에탄설폰아미드(화합물 I-20)의 제조.
Figure pct00255
단계 1: N-(1-페닐시클로프로필)에탄설폰아미드의 제조.
Figure pct00256
DCM(1 mL) 중 상업적으로 이용 가능한 1-페닐시클로프로판-1-아민(200 mg, 1.50 mmol)을 실온에서 함유하는 바이알에 피리딘(143 mg, 1.80 mmol)을 첨가한 다음 에탄설포닐 염화물(232 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 급냉시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 0:1 내지 1:1)로 정제하여 95 mg(28.1%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)에탄설폰아미드.
Figure pct00257
DMF 중 NaH(7.29 mg, 광유 중 60 wt%, 0.18 mmol)를 0℃에서 함유하는 바이알에 DMF 중 단계 1로부터의 N-(1-페닐시클로프로필)에탄설폰아미드(45 mg, 0.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF 중 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)1,3,4-옥사디아졸(4a, 40 mg, 0.14 mmol)의 얼음조 중 차가운 용액에 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 교반하고 실온까지 4시간 동안 가온한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc를 첨가하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 0:1 내지 3:2)로 정제하여 22 mg(37%)의 연갈색 고형분을 수득하였다.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄설폰아미드(화합물 I-48)의 제조.
Figure pct00258
단계 1: N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]에탄설폰아미드
Figure pct00259
피리딘(2 mL) 중 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-아민(100 mg, 0.75 mmol)의 용액에 에탄설포닐 염화물(116 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]에탄설폰아미드(100 mg, 59%)를 적색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄설폰아미드(화합물 I-48)
Figure pct00260
N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 17 mg, 0.06 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(15 mg, 0.17 mmol) 및 N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]에탄설폰아미드(19 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 22 내지 55% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]에탄설폰아미드(14.1 mg, 56%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1H-이미다졸-5-일)에탄-1-설폰아미드(I-235)의 제조
Figure pct00261
단계 1: 트리메틸-[2-[(5-니트로이미다졸-1-일)메톡시]에틸]실란
Figure pct00262
테트라히드로푸란(20 mL) 중 5-니트로-1H-이미다졸(2.0 g, 18 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 1.1 g, 28 mmol)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(3.5 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 물(5 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트리메틸-[2-[(5-니트로이미다졸-1-일)메톡시]에틸]실란(3.75 g, 83%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-아민
Figure pct00263
테트라히드로푸란(10 mL) 중 트리메틸-[2-[(5-니트로이미다졸-1-일)메톡시]에틸]실란(1.0 g, 4 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상 10%, 437 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 미정제 3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-아민(800 mg, 미정제)을 흑갈색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드
Figure pct00264
테트라히드로푸란(15 mL) 중 3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-아민(800 mg, 3.75 mmol)의 용액에 에탄설포닐 염화물(579 mg, 4.50 mmol) 및 피리딘(890 mg, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10: 1)로 정제하여 N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드(53 mg, 4%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드
Figure pct00265
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 80 mg, 0.27 mmol) 및 중탄산나트륨(34 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20: 1)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드(65 mg, 46%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1H-이미다졸-5-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00266
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(6 mL) 중 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-일]에탄설폰아미드(59 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(129 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 20 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1H-이미다졸-5-일)에탄-1-설폰아미드(9.7 mg, 22%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄설폰아미드(화합물 I-60)의 제조.
Figure pct00267
단계 1: 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘
Figure pct00268
디클로로메탄(4 mL) 중 5-브로모피리딘-3-카르브알데히드(500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(867 mg, 5.38 mmol)를 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘(370 mg, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-[5-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민
Figure pct00269
톨루엔(2 mL) 중 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘(300 mg, 1.44 mmol), 디페닐메탄이민(262 mg, 1.44 mmol), BINAP(90 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3(66 mg, 0.07 mmol) 및 나트륨 삼차-부톡시드(139 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[5-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(300 mg, 68%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 5-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00270
테트라히드로푸란(5 mL) 및 염산(물 중 1 M, 2 mL) 중 N-[5-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-1,1-디페닐-메탄이민(300 mg, 0.97 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 세척하였다. 수성 수산화나트륨(1.0 M)을 첨가하여 수성층을 pH = 11로 조정하고, 디클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에 농축시켜 미정제 5-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민(112 mg, 80%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄설폰아미드(화합물 I-60)
Figure pct00271
I-6에 대해 기술된 바와 같이 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 RP-HPLC(물 및 0.05% 암모니아 수산화물 중 30 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[5-(디플루오로메틸)-3-피리딜]에탄설폰아미드(4.9 mg, 16%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드(화합물 I-81)의 제조.
Figure pct00272
단계 1: N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드
Figure pct00273
디메틸 설폭시드(3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(150 mg, 1.13 mmol), 에탄설폰아미드(148 mg, 1.36 mmol) 및 탄산세슘(922 mg, 2.83 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 10 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드(63 mg, 27%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드(화합물 I-81)
Figure pct00274
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드(12 mg, 0.06 mmol), 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 15 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨(21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 44 내지 74% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아미드(9.9 mg, 46%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-(피리딘-3-일)-N-({5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)에탄-1-설폰아미드(I-119)의 제조
Figure pct00275
단계 1: 2-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00276
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 2-메틸티아졸-5-카르보히드라지드(3.5 g, 22.27 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(18.7 g, 89.06 mmol) 및 트리에틸아민(22.5 g, 222.66 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(2.2 g, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-(브로모메틸)티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00277
1,2-디클로로에탄(100 mL) 중 2-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(2.3 g, 9.78 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(2.6 g, 14.67 mmol) 및 아조디이소부티로니트릴;아조비스이소부티로니트릴(161 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(1.11 g, 35%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: N-(피리딘-3-일)-N-({5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00278
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(28 mg, 0.15 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(32 mg, 0.38 mmol) 및 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4b, 40 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 45 내지 75% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(피리딘-3-일)-N-({5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)에탄-1-설폰아미드(7.0 mg, 13%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)에탄설폰아미드(화합물 I-102)의 제조
Figure pct00279
단계 1: [1-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-에톡시]-삼차-부틸-디메틸-실란
Figure pct00280
디클로로메탄(1 mL) 중 2-(6-브로모-3-피리딜)프로판-2-올(70 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(69 mg, 0.65 mmol) 및 [삼차-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트(128 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [1-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-에톡시]-삼차-부틸-디메틸-실란(70 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]에탄설폰아미드
Figure pct00281
1,4-디옥산(6 mL) 중 [1-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-에톡시]-삼차-부틸-디메틸-실란(160 mg, 0.48 mmol)의 용액에 에탄설폰아미드(159 mg, 1.45 mmol), 탄산세슘(789 mg, 2.42 mmol), 잔트포스(56 mg, 0.10 mmol) 및 Pd2(dba)3(44 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]에탄설폰아미드(71 mg, 38%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드
Figure pct00282
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]에탄설폰아미드(68 mg, 0.19 mmol)의 용액에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 73 mg, 0.25 mmol) 및 중탄산나트륨(48 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드(13 mg, 11 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)에탄설폰아미드(화합물 I-102)
Figure pct00283
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(2 mL) 중 N-[5-[1-[삼차-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-메틸-에틸]-2-피리딜]-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]에탄설폰아미드(10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(154 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-피리딜]에탄설폰아미드(5.8 mg, 72%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
2-시아노-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드(I-219)의 제조
Figure pct00284
단계 1: 메틸 3-[(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로파노에이트
Figure pct00285
피리딘(6 mL) 중 5-메틸피리딘-3-아민(400 mg, 3.70 mmol)의 용액에 메틸 3-클로로설포닐프로파노에이트(966 mg, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10: 1)로 정제하여 메틸 3-[(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로파노에이트(440 mg, 40%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 3-[(5-메틸-3-피리딜) 설파모일]프로파논산
Figure pct00286
메탄올(6 mL) 중 메틸 3-[(5-메틸-3-피리딜) 설파모일]프로파노에이트(390 mg, 1.51 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 수산화나트륨(181 mg, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 염산(1 M)을 첨가하여 pH = 3으로 조정하고, 여과하여 미정제 3-[(5-메틸-3-피리딜) 설파모일]프로파논산(213 mg, 미정제)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 3-[(5-메틸-3-피리딜) 설파모일]프로판아미드
Figure pct00287
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 3-[(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로파논산(203 mg, 0.83 mmol)의 용액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(632 mg, 1.66 mmol), 염화암모늄(178 mg, 3.32 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.1 g, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3 중 0 내지 15% 아세토니트릴)로 정제하여 3-[(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로파논산(213 mg, 미정제)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 3-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸-(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로판아미드
Figure pct00288
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 43 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-[(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로판아미드(42 mg, 0.17 mmol) 및 중탄산나트륨(36 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 3-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸-(5-메틸-3-피리딜)설파모일]프로판아미드(12 mg, 15%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 2-시아노-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00289
디클로로메탄(2 mL) 중 3-(N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-메틸피리딘-3-일)설파모일)프로판아미드(12 mg, 0.03 mmol)의 용액에 버지스 시약(37 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 16 내지 56% 아세토니트릴)로 정제하여 2-시아노-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드(1.4 mg, 12%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)-2-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)에탄-1-설폰아미드(I-174)의 제조
Figure pct00290
단계 1: N-(3-피리딜)에텐설폰아미드
Figure pct00291
디클로로메탄(2 mL) 중 에텐설포닐 염화물(70 mg, 0.55 mmol) 및 피리딘-3-아민(52 mg, 0.55 mmol)의 용액에 트리에틸아민(62 mg, 0.61 mmol)을 질소 분위기 하 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드
Figure pct00292
디클로로메탄(2 mL) 중 N-(3-피리딜)에텐설폰아미드의 위의 용액에 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 염산염(69 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(71 mg, 0.71 mmol)을 질소 분위기 하 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10: 1)로 정제하여 2-(1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(30 mg, 29%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)-2-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00293
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 2-(1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(25 mg, 0.08 mmol) 및 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 25 mg, 0.08 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(21 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)-2-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)에탄-1-설폰아미드(3.1 mg, 7%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄-1-설폰아미드(I-186)의 제조
Figure pct00294
단계 1: N-(5-플루오로-3-피리딜)에텐설폰아미드
Figure pct00295
디클로로메탄(1 mL) 중 에텐설포닐 염화물(100 mg, 0.79 mmol)의 용액에 5-플루오로피리딘-3-아민(88 mg, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민(159 mg, 1.58 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 처리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: N-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄설폰아미드
Figure pct00296
위의 용액에 1,4-옥사제판(60 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민(50 mg, 0.49 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20: 1)로 정제하여 N-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄설폰아미드(57 mg, 37%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00297
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 N-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄설폰아미드(57 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 55 mg, 0.19 mmol) 및 중탄산나트륨(47 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 0 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)에탄-1-설폰아미드(12.6 mg, 12%)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)부탄-2-설폰아미드(I-177)의 제조
Figure pct00298
단계 1: 이차-부틸설포닐옥시나트륨
Figure pct00299
물(50 mL) 중 2-브로모부탄(5.0 g, 36.49 mmol)의 용액에 황산나트륨(5.1 g, 40.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 분쇄하고 여과하여 미정제 이차-부틸설포닐옥시나트륨(8.8 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 부탄-2-설포닐 염화물
Figure pct00300
티오닐 염화물(25 mL) 중 이차-부틸설포닐옥시나트륨(8 g, 49.95 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(233 mg, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 부탄-2-설포닐 염화물(3 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]부탄-2-설폰아미드
Figure pct00301
디클로로메탄(20 mL) 중 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(2 g, 12.49 mmol)의 용액에 부탄-2-설포닐 염화물(2.74 g, 17.49 mmol) 및 피리딘(2.96 g, 37.47 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 25 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]에탄설폰아미드(790 mg, 20%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)부탄-2-설폰아미드
Figure pct00302
아세톤(3 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 349 mg, 1.18 mmol)의 용액에 N-[5-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]부탄-2-설폰아미드(300 mg, 1.07 mmol) 및 탄산칼륨(444 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)부탄-2-설폰아미드318(268.4 mg, 51%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(I-267)의 제조
Figure pct00303
단계 1: 5-브로모-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민
Figure pct00304
디클로로메탄(10 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(900 mg, 5.05 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.4 g, 7.58 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(1.14 g, 84%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)피리딘
Figure pct00305
디클로로메탄(4 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(1.1 g, 4.44 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란(4.3 g, 39.92 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이소펜틸 아질산염(1.6 g, 13.31 mmol)을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)피리딘(955 mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-[6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드
Figure pct00306
1,4-디옥산(5 mL) 중 에탄설폰아미드(79 mg, 0.72 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)피리딘(200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 잔트포스 Pd G3(69 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘(589 mg, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 N-[6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(38 mg, 16%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드
Figure pct00307
메탄올(1 mL) 중 N-[6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(38 mg, 0.12 mmol)의 용액에 팔라듐(13 mg, 0.01 mmol, 탄소 상 10%)을 첨가하였다. 수소 분위기(15 psi) 하 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(30 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드
Figure pct00308
아세톤(1 mL) 중 N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(20 mg, 0.07 mmol) 및 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 탄산칼륨(28 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-N-[5-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]에탄설폰아미드(8.5 mg, 25%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일}에탄-1-설폰아미드(I-231)의 제조
Figure pct00309
단계 1: 메틸 5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00310
N-메틸-2-피롤리돈(10 mL) 중 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트(2.0 g, 11.69 mmol)의 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란(2.0 g, 9.35 mmol) 및 탄산칼륨(1.6 g, 11.69 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-카르복실레이트(2.2 g, 63%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-일]메탄올
Figure pct00311
테트라히드로푸란(30 mL) 중 메틸 5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-카르복실레이트(2.2 g, 7.35 mmol)의 용액에 리튬 보로히드라이드(240 mg, 11.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 메탄올(10 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-일]메탄올(1.4 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(브로모메틸)-3-니트로-피라졸-1-일]에탄올
Figure pct00312
테트라히드로푸란(10 mL) 중 [5-니트로-2-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-3-일]메탄올(1.4 g, 5.16 mmol)의 용액에 피리딘(408 mg, 5.16 mmol), 테트라브로모메탄(3.4 g, 10.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.7 g, 10.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 분취 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2-[5-(브로모메틸)-3-니트로-피라졸-1-일]에탄올(180 mg, 14%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 2-니트로-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진
Figure pct00313
테트라히드로푸란(5 mL) 중 2-[5-(브로모메틸)-3-니트로-피라졸-1-일]에탄올(140 mg, 0.56 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 25 mg, 0.62 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2-니트로-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(34 mg, 33%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민
Figure pct00314
에탄올(2.5 mL) 및 물(1 mL) 중 2-니트로-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(24 mg, 0.1 mmol)의 용액에 철(48 mg, 0.85 mmol) 및 염화암모늄(91 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민(13 mg, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: N-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)에탄설폰아미드
Figure pct00315
피리딘(0.5 mL) 중 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민(22 mg, 0.16 mmol)의 용액에 에탄설포닐 염화물(24 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10: 1)로 정제하여 N-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)에탄설폰아미드(24 mg, 53%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 7: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일}에탄-1-설폰아미드
Figure pct00316
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 25 mg, 0.08 mmol)의 용액에 N-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)에탄설폰아미드(21 mg, 0.09 mmol) 및 중탄산나트륨(21 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 30 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일}에탄-1-설폰아미드(10.9 mg, 28%)를 황색 오일로서 수득하였다.
N -((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)- N -(5-플루오로피리딘-3-일)-1'-벤질-1'-메틸아미노-설폰아미드(화합물 I-29)의 제조.
Figure pct00317
단계 1: N-벤질-N-메틸설파모일 염화물
-10℃의 디클로로메탄(10 mL) 중 설퍼릴 염화물(1.11 g, 8.25 mmol)의 용액에 N-메틸-N-벤질아민(1.00 g, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 30분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 계속 교반하였다. 물로 세척하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: N-벤질-N-메틸-[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]설폰아미드
위의 미정제 물질의 절반을 디클로로메탄 중 5-플루오로-3-피리딘-아민(196 mg, 0.89 mmol) 및 피리딘 (106 mg, 1.34 mmol)과 실온에서 혼합하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 백색 고형분(25 mg, 9.5%)을 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ 296.
단계 3: N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-1'-벤질-1'-메틸아미노-설폰아미드
위의 N-벤질-N -메틸-[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]설폰아미드를 대신 사용하여, N-((5-(5-디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸-N-(1-페닐시클로프로포일)에탄설폰아미드(I-20)의 제조에 기술된 바와 동일한 실험 절차를 따름으로써 표제 화합물(36% 수율)을 합성하였다.
또한, 실시예 4에 전술한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다: I-2, I-3, I-4, I-5, I-9, I-10, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-22, I-23, I-24, I-25, I-27, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-46, I-47, I-49, I-50, I-51, I-52, I-53, I-54, I-55, I-56, I-57, I-58, I-59, I-61, I-62, I-63, I-64, I-65, I-66, I-67, I-68, I-69, I-70, I-74, I-75, I-76, I-77, I-78, I-79, I-80, I-87, I-88, I-89, I-90, I-91, I-92, I-93, I-94, I-95, I-97, I-98, I-99, I-100, I-103, I-104, I-105, I-106, I-107, I-108, I-109, I-110, I-111, I-112, I-113, I-114, I-115, I-116, I-117, I-118, I-120, I-121, I-122, I-123, I-125, I-126, I-127, I-128, I-129, I-130, I-131, I-132, I-133, I-134, I-136, I-137, I-138, I-139, I-140, I-141, I-145, I-146, I-148, I-149, I-150, I-151, I-152, I-153, I-155, I-156, I-157, I-158, I-159, I-160, I-161, I-162, I-163, I-164, I-165, I-166, I-167, I-168, I-169, I-170, I-178, I-179, I-180, I-181, I-182, I-183, I-184, I-187, I-188, I-189, I-190, I-191, I-192, I-193, I-194, I-196, I-197, I-201, I-202, I-203, I-204, I-205, I-206, I-211, I-212, I-213, I-214, I-215, I-216, I-217, I-218, I-220, I-221, I-222, I-223, I-225, I-226, I-228, I-229, I-230, I-232, I-233, I-234, I-236, I-237, I-238, I-239, I-240, I-241, I-242, I-243, I-244, I-265, I-266, 및 I-268.
실시예 5. 화학식 (I)의 아민/아닐린 화합물의 합성
Figure pct00318
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(화합물 I-7)의 제조.
Figure pct00319
2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 150 mg, 0.51 mmol)을 탄산세슘(330 mg, 0.20 mmol)과 함께 DMF(1 ml)에 첨가한 다음, 3-트리플루오로메틸아닐린(75 μL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 용액은 즉시 짙은 색이 되었고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 EtOAc로 희석한 다음 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(헥산/EtOAc 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(75 mg, 39%)을 오일로서 수득하였다.
3-클로로-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)아닐린(I-142)의 제조
Figure pct00320
단계 1: 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)아닐린
Figure pct00321
테트라히드로푸란(3 mL) 중 3-클로로아닐린(500 mg, 3.92 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 220 mg, 5.49 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄(817 mg, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 물(10 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.05% 수산화암모늄 + 10 mM 중탄산암모늄중 45 내지 75% 아세토니트릴)로 정제하여 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)아닐린(264 mg, 36%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)아닐린
Figure pct00322
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)아닐린(19 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 60 mg, 0.2 mmol) 및 중탄산나트륨(26 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 10 mM 탄산암모늄중 20 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 3-클로로-N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)아닐린(13.7 mg, 33%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 5에 기술한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다: I-7, I-45, I-72, I-73, I-124, 및 I-135.
N -((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)피리딘-3-아민(화합물 I-28)의 제조.
Figure pct00323
5 mL 마이크로파 반응 바이알에 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4a, 60 mg, 0.20 mmol), 3-아미노피리딘(57 mg, 0.61 mmol), 요오드화칼륨(3 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(31 mg, 0.22 mmol), 및 아세토니트릴(0.68 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하 110℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트의 플러그를 아세토니트릴로 세척하고, 생성된 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올을 사용하여 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고형분(54 mg, 86%)으로서 수득하였다.
실시예 6. 실시예 5의 아민으로부터 화학식 (I)의 3차 아미드 화합물의 합성
Figure pct00324
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴아미드(화합물 I-8)의 제조.
Figure pct00325
N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(I-7, 26 mg, 0.07 mmol)을 니코티노일 염화 염산염(15 mg, 0.80 mmol)과 함께 DMF(1 ml)에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(0.04 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash(DCM/메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 63%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 4에 개시된 방법을 사용하여 화합물 I-175를 제조하였다.
1-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-3,3-디메틸-1-(피리딘-3-일)우레아(화합물 I-21)의 제조.
Figure pct00326
2 드람(dram) 바이알에 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)피리딘-3-아민(I-28, 30 mg, 0.097 mmol), 탄산칼륨(40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(29.3 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물에 THF(0.24 mL, 0.49 mmol) 중 디메틸아민의 2 M 용액을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 비정질 갈색 고형분(11.4 mg, 31%)으로서 수득하였다.
메틸 ((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)(피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 I-26)의 제조.
Figure pct00327
2 드람 바이알에 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)피리딘-3-아민(I-28, 20 mg, 0.065 mmol), 탄산칼륨(18 mg, 0.13 mmol) 및 아세토니트릴(0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(19.6 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(1 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 미정제 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형분(12.6 mg, 53%)으로서 수득하였다.
실시예 7. 화학식 (I)의 아민/아닐린 화합물의 합성
5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)티아졸-2-아민(화합물 I-18)의 제조.
Figure pct00328
단계 1: 1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로판-1-아민의 제조.
Figure pct00329
1.5-인치 달걀 모양 교반 막대를 함유하는, N2 분위기 하 오븐 건조된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디플루오로벤조니트릴(2.78 g, 20 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 삼차-부틸 에테르(MTBE)(100 mL)를 첨가하였다. 담황색 용액을 -78℃로 냉각시키고, 티타늄 테트라이소프로폭시드(7.3 mL, 24 mmol, 1.2 당량)를 한 번에 넣었다. 에틸마그네슘 브롬화물(에테르 중 3 M, 16.7 mL, 50 mmol, 2.5 당량)을 5분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하여, 담황색 균질한 용액을 수득하였다(주의: 발열 및 가스 발생 가능). 이 경우, 가스 방출은 관찰되지 않았다. 용액을 격렬하게 교반하면서(1500 RPM) 4시간에 걸쳐 반응이 서서히 만료되도록 얼음조를 유지하였다. 실온으로 가온 시, 점성 불투명 갈색 용액이 형성된다. 이 용액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, BF3.OEt2(4.9 mL, 40 mmol, 2 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다(주의: 발열, 가스 발생). 얼음조를 제거하고 불투명한 갈색 현탁액을 밤새 실온으로 가온하였다. 다음 날, 우선 1 M NaOH(100 mL, 5 당량)를 소량으로 나누어 첨가한 다음, EtOAc(50 mL)를 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하여 상단 무색 유기층과 하단 암청색 수성 유화액의 이상성 혼합물을 수득하였다. 이러한 이상성 혼합물을 수-습윤 셀라이트를 통해 직접 여과하고, 물(50 mL)로 1회 세척하고, EtOAc(50 mL)로 1회 세척하였다. 여과물을 수집하고 층을 분리하였다. EtOAc(50 mL)로 수성층을 2회 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(50 mL)로 2회 세척하고 염수(25 mL)로 1회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-티아졸-5-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00330
실리콘 캡을 갖는 N2 분위기 하(풍선) 높은 신틸레이션 바이알에 1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로판-1-아민(169 mg, 1.0 mmol, 1 당량), 메틸 2-클로로티아졸-5-카르복실레이트(195 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량), DIPEA(0.87 mL, 5 mmol, 5 당량), 및 DMSO(3 mL)를 첨가하였다. 오렌지 이상성 투명 혼합물을 110℃로 밤새(12시간) 가열하였고, 이는 단상성 갈색 용액이 되었다. 다음 날, LCMS 및 TLC 분석은 시클로프로필아민이 생성물의 복합체 혼합물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 짙은 갈색 오일인 미정제 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 47.9 mg(15% 수율)의 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)티아졸-5-카르보히드라지드의 제조.
Figure pct00331
N2 분위기 하(풍선) 적색 PTFE 캡을 갖는 높은 신틸레이션 바이알에 메틸 2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)티아졸-5-카르복실레이트(30.0 mg, 0.97 mmol, 1 당량), 1,4-디옥산(1 mL), 및 마지막으로 히드라진 일수화물(0.05 mL, 1 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 균질한 오렌지색 용액을 64시간 동안 100℃로 가열한 후, LCMS 분석은 원하는 아실 히드라지드로의 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물을 25.1 mg(84% 순도)의 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-((1-(2,6-디플루오로페닐)-시클로프로필)아미노)티아졸-5-카르보히드라지드의 제조.
Figure pct00332
바이알에 2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)티아졸-5-카르보히드라지드(25.1 mg, 0.081 mmol, 1 당량) 및 DCM(1 mL)을 첨가하였다. 이종 오렌지 현탁액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 마지막으로, 디플루오로아세트산 무수물(DFAA, 0.02 mL, 0.16 mmol, 2 당량)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 균질한 오렌지색 용액을 실온까지 가온하였다. 30분 후, LCMS 분석은 원하는 디아실 히드라지드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 1 mL 포화 수성 NaHCO3 및 1 mL 메탄올의 첨가로 급냉시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50 mL의 반포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜, 표제 화합물을 22.9 mg(73% 순도)의 왁스질 오렌지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)티아졸-2-아민의 제조.
Figure pct00333
0.5 내지 2 mL 마이크로파 바이알에 교반 벼룩(stirring flea), N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)티아졸-5-카르보히드라지드(22.9 mg, 0.06 mmol, 1 당량)를 THF(1 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 마지막으로 버지스 시약(70.6 mg, 0.3 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 사전 교반한 다음, 대략 8 bar의 압력에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 150℃까지 가열하였다. 반응 후, 반응물은 가라앉은 갈색 오일을 갖는 오렌지색 나탕액(natant)이었다. 오렌지색 나탕액의 LCMS 분석은 디아실 히드라지드가 원하는 옥사디아졸로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 미정제 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 아직 순도가 불충분한 표제 화합물을 16.6 mg의 담황색 고형분으로서 수득하였다. 물질을 분취 HPLC 정제(0.1% TFA를 갖는 물 중 10 내지 100% MeCN)로 처리하고, 생성물 함유 분획을 -78℃에서 냉동시키고 동결 건조시켜, 정제된 표제 화합물을 4.1 mg(19% 수율)의 솜털같은 백색 고형분으로서 수득하였다.
5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-펜에틸티아졸-2-아민(화합물 I-19)의 제조.
Figure pct00334
단계 1: 메틸 2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00335
PTFE 캡을 갖는 N2 분위기 하(풍선) 높은 신틸레이션 바이알에 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트(444 mg, 2.0 mmol, 1 당량), 2-펜에틸아민(0.30 mL, 2.4 mmol, 1.2 당량), DMSO(6 mL) 및 DIPEA(1.7 mL, 10 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 연황색-오렌지색 이상성 투명 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한 후, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음, 반포화 수성 NH4Cl(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 미정제 적색 고형분을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 395.5 mg(75% 수율)의 연분홍색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르보히드라지드의 제조.
Figure pct00336
N2 분위기 하 적색 PTFE 캡을 갖는 높은 신틸레이션 바이알에 메틸 2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르복실레이트(131 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산(2 mL), 마지막으로 히드라진 수화물(0.24 mL, 5 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 연황색 이상성 투명 혼합물을 밤새 100℃로 가열한 후, LCMS 분석은 원하는 아실 히드라지드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도의 미정제 생성물을 105.1 mg(80% 순도)의 밝은 오렌지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르보히드라지드의 제조.
Figure pct00337
신틸레이션 바이알에 2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르보히드라지드(52.5 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(1 mL)을 첨가하였다. 이종 백색 현탁액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 디플루오로아세트산 무수물(DFAA, 0.05 mL, 0.4 mmol, 2 당량)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 이제 완전히 균질한 담황색 용액을 실온으로 30분 동안 가온시킨 후, LCMS 분석은 원하는 생성물, 및 아미노티아졸 NH가 또한 아실화되어 후자를 선호하는 부가 생성물의 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 아실화된 아미노티아졸에 1 mL의 메탄올을 첨가한 다음, 1 mL의 포화 수성 Na2CO3을 첨가하고, 이종 이상성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반함으로써, 실시간으로 화학선택적으로 탈보호하였다. 그런 다음, 반응물을 50 mL의 물(50 mL)에 부은 다음, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도의 미정제 생성물을 23.2 mg(34%)의 담황색-오렌지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-펜에틸티아졸-2-아민의 제조.
Figure pct00338
자성 교반 벼룩을 함유하는 소형 마이크로파 바이알(0.5 내지 2 mL)에 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-(펜에틸아미노)티아졸-5-카르보히드라지드(23.2 mg, 0.068 mmol, 1 당량)를 THF(1 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 그런 다음, 버지스 시약(81.6 mg, 0.34 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 바이알을 크림핑하고 대략 8 bar의 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물은 투명한 황색 나탕을 갖는 가라앉은 갈색 오일을 함유한다. 황색 나탕액의 LCMS 분석은 다수의 작은 불순물과 함께, 디아실히드라지드 출발 물질이 원하는 옥사디아졸로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 그런 다음, 반응물을 50 mL의 물(50 mL)에 부은 다음, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 미정제 담황색 오일을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 13.8 mg(63% 순도)의 왁스질 백색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 8. 2-(2-((3-클로로페녹시)메틸)티아졸-5-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(화합물 I-71)의 제조.
Figure pct00339
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(30 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로페놀(16 mg, 0.12 mmol)의 용액에 탄산칼륨(42 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 55 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 2-[2-[(3-클로로페녹시)메틸]티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(9.7 mg, 28%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 9. 화학식 (I)의 위치이성질체 티아졸/옥사졸 화합물의 합성 - 아미드
N -(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판카르복스아미드(화합물 I-84)의 제조.
Figure pct00340
N-(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 2-메틸티아졸-4-카르보히드라지드
Figure pct00341
에탄올(50 mL) 중 에틸 2-메틸티아졸-4-카르복실레이트(5.0 g, 29.2 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(16.5 g, 280.4 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 2-메틸티아졸-4-카르보히드라지드(2.2 g, 48%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS RT = 0.483분, m/z = 158.2 [M + H]+.
단계 2: N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-티아졸-4-카르보히드라지드
Figure pct00342
테트라히드로푸란(20 mL) 중 2-메틸티아졸-4-카르보히드라지드(2.0 g, 12.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(2.7 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-티아졸-4-카르보히드라지드(2.8 g, 94%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00343
테트라히드로푸란(30 mL) 중 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-티아졸-4-카르보히드라지드(2.8 g, 11.9 mmol)의 용액에 버지스 시약(7.1 g, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(1.4 g, 54%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 2-[2-(브로모메틸)티아졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00344
사염화탄소(5 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(150 mg, 0.69 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(135 mg, 0.76 mmol) 및 아조디이소부티로니트릴(11 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 2-[2-(브로모메틸)티아졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(70 mg, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.048분, m/z = 297.7 [M + H]+.
단계 5: N-(3-클로로페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00345
테트라히드로푸란(16 mL) 중 3-클로로아닐린(1.0 g, 7.84 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 g, 15.68 mmol)의 혼합물에 시클로프로판카르보닐 염화물(901 mg, 8.62 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)시클로프로판카르복스아미드(1.45 g, 95% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: N-(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판카르복스아미드(I-84)
Figure pct00346
테트라히드로푸란(3 mL) 중 N-(3-클로로페닐)시클로프로판카르복스아미드(66 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(12 mg, 0.30 mmol, 60% 순도)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 53 내지 83% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]시클로프로판카르복스아미드(11.3 mg, 16%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 9에 사용된 방법을 사용하여 화합물 I-82를 제조하였다.
실시예 10. 화학식 (I)의 위치이성질체 티아졸/옥사졸 화합물의 합성 - 설폰아미드
N -(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드(화합물 I-83)의 제조
Figure pct00347
단계 1: N-(3-클로로페닐)시클로프로판설폰아미드
Figure pct00348
디클로로메탄(10 mL) 중 시클로프로판설포닐 염화물(1.33 g, 9.43 mmol) 및 피리딘(930 mg, 11.76 mmol)의 혼합물에 3-클로로아닐린(1.00 g, 7.84 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(70 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)시클로프로판설폰아미드(1.70 g, 94% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드(화합물 I-83)
Figure pct00349
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(35.0 mg, 0.12 mmol), N-(3-클로로페닐)시클로프로판설폰아미드(33.0 mg, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨(49 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 45 내지 75% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]시클로프로판설폰아미드(25.2 mg, 47.2% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
N -(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드(화합물 I-86)의 제조.
Figure pct00350
단계 1: 2-메틸옥사졸-4-카르보히드라지드
Figure pct00351
에틸 알코올(80 mL) 중 에틸 2-메틸옥사졸-4-카르복실레이트(4.5 g, 29.00 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(15.8 g, 316.62 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 2-메틸옥사졸-4-카르보히드라지드(3.5 g, 86%)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-옥사졸-4-카르보히드라지드
Figure pct00352
테트라히드로푸란(38 mL) 중 2-메틸옥사졸-4-카르보히드라지드(3.5 g, 24.94 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.87 g, 29.93 mmol)의 용액에 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(5.21 g, 29.93 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-옥사졸-4-카르보히드라지드(5.0 g, 91%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3:2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸옥사졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00353
테트라히드로푸란(8 mL) 중 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-2-메틸-옥사졸-4-카르보히드라지드(3.0 g, 13.69 mmol)의 용액에 버지스 시약(8.16 g, 34.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(30 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸옥사졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(1.14 g, 41%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 2-[2-(브로모메틸)옥사졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00354
테트라클로로메탄(20 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸옥사졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(1.14 g, 5.65 mmol)의 용액에 2-(2-시아노프로판-2-일디아제닐)-2-메틸프로판니트릴(93 mg, 0.56 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(2.52 g, 14.13 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 2-[2-(브로모메틸)옥사졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(200 mg, 10%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS RT = 1.222분, m/z =279.8 [M + H]+.
단계 5:N-(3-클로로페닐)-N-((4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드(화합물 I-86)
Figure pct00355
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)옥사졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(30 mg, 0.11 mmol), N-(3-클로로페닐)시클로프로판설폰아미드(25 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨(30 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄 중 40 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]옥사졸-2-일]메틸]시클로프로판설폰아미드(17.2 mg, 37%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 10에 기술된 방법을 사용하여 화합물 I-85를 제조하였다.
실시예 11. N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-설폰아미드(I-144)의 제조
Figure pct00356
단계 1: N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-1,5-디메틸-피라졸-4-아민
Figure pct00357
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(26 mg, 0.3 mmol) 및 1,5-디메틸피라졸-4-아민(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-1,5-디메틸-피라졸-4-아민(30 mg, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00358
디클로로메탄(0.5 mL) 중 N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-1,5-디메틸-피라졸-4-아민(27 mg, 0.08 mmol)의 용액에 피리딘(20 mg, 0.25 umol) 및 에탄설포닐 염화물(13 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.2% 포름산 중 0 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 N-({5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-설폰아미드(13 mg, 36%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 12. 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(화합물 I-11)의 제조
Figure pct00359
단계 1: 메틸 2-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조.
1 L 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산(10.0 g, 70 mmol) 및 MeOH(100 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 티오닐 염화물(13 mL, 180 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하며 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(11.0 g, 100%)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-메틸티아졸-5-카르복스아미드.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(11.0 g, 70 mmol) 및 수산화암모늄 수용액(H2O 중 28% NH3, 140 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 미정제 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(15 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(8.11 g, 81%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 2-메틸티아졸-5-카르보니트릴.
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드(4.00 g, 28.1 mmol), 토실 염화물(13.4 mg, 70.3 mmol), 및 피리딘(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 약 1 M HCl(수용액), 물, 포화 NaHCO3(수용액)으로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(2.30 g, 66%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N'-히드록시-2-메틸티아졸-5-카로복스이미다미드.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴(2.30 g, 18.5 mmol), 8-히드록시퀴놀린(13.4 mg, 0.093 mmol), 및 에탄올(180 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 물(26 mL) 중 히드록실아민 염산염(5.15 g, 74.1 mmol)의 용액 및 물(53 mL) 중 탄산나트륨(6.4 g, 59.3 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 물로 희석한 다음, 2 M HCl(수용액)로 pH 5까지 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(6 x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(2.91 g, 89%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸.
20 mL 바이알에 (Z)-N'-히드록시-2-메틸티아졸-5-카르복스이미다미드(247 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘(3.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, TFAA(0.66 mL, 4.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 45분 동안 가온하면서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1 M HCl(수용액), 물로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 셀라이트 상에 흡착시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(369 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 2.82 (s, 3 H). LCMS tR (분): 4.90 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분); m/z [M+H]+ 요구치: 236.0; 측정치: 236.0. HPLC tR (분) 6.34, 99% (0.1 %TFA가 포함된 10 내지 100% ACN, 10분).
실시예 13. N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드(화합물 I-12)의 제조
Figure pct00360
단계 1: 3-(2-(브로모메틸)티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸.
20 mL 바이알에 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(208 mg, 0.88 mmol), NBS(283 mg, 1.59 mmol), AIBN(7.3 mg, 0.044 mmol), 및 DCE(9.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 84℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 THF(9.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, DIPEA(0.13 mL, 0.88 mmol) 및 디에틸 포스파이트(0.09 mL, 0.9 mmol)를 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 실온으로 가온하며 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 미정제 생성물을 셀라이트 상에 흡착시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(174 mg, 62%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티아졸-2-일)메틸)시클로프로판설폰아미드.
광유(8.3 mg, 0.21 mmol) 및 DMF(0.5 mL) 중 60 wt% NaH를 2 드람 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, DMF(0.5 mL) 중 N-(3-클로로페닐)시클로프로판설폰아미드(40.6 mg, 0.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온으로 가온하며 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, DMF(1.0 mL) 중 3-(2-(브로모메틸)티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(50.0 mg, 0.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(4 x)로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(16.6 mg, 22%)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 14. N-[[2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-5-일]메틸]-N-(5-플루오로-3-피리딜)에탄설폰아미드(I-264)의 제조
Figure pct00361
단계 1: 삼차-부틸 N-[(5-메틸티아졸-2-카르보닐)아미노]카르바메이트
Figure pct00362
디클로로메탄(50 mL) 중 5-메틸티아졸-2-카르복시산(3.0 g, 20.95 mmol)의 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-n-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(4.8 g, 25.15 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(1.42 g, 10.48 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물에 삼차-부틸 N-아미노카르바메이트(3.3 g, 25.15 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 삼차-부틸 N-[(5-메틸티아졸-2-카르보닐)아미노]카르바메이트(4.16 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5-메틸티아졸-2-카르보히드라지드
Figure pct00363
염산(에틸 아세테이트 중 4.0 M, 40.0 mL, 160.00 mmol) 중 삼차-부틸 N-[(5-메틸티아졸-2-카르보닐)아미노]카르바메이트(4.07 g, 15.82 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수집된 고형분을 감압 하에서 건조시켜 5-메틸티아졸-2-카르보히드라지드 염산염(3.2 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: N'-(2,2-디플루오로아세틸)-5-메틸-티아졸-2-카르보히드라지드
Figure pct00364
테트라히드로푸란(30 mL) 중 5-메틸티아졸-2-카르보히드라지드 염산염(3.0 g, 미정제)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(4.0 g, 30.98 mmol) 및 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(3.2 g, 18.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-5-메틸-티아졸-2-카르보히드라지드(2.0 g, 54%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 2-(디플루오로메틸)-5-(5-메틸티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00365
테트라히드로푸란(15 mL) 중 N'-(2,2-디플루오로아세틸)-5-메틸-티아졸-2-카르보히드라지드(1.0 g, 4.25 mmol) 및 버지스 시약(3.0 g, 12.75 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-(5-메틸티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(712 mg, 32%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 2-[5-(브로모메틸)티아졸-2-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00366
1,2-디클로로에탄(20 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(5-메틸티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(610 mg, 2.81 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(550 mg, 3.09 mmol) 및 아조디이소부티로니트릴;아조비스이소부티로니트릴(23 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[5-(브로모메틸)티아졸-2-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(743 mg, 73%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: N-[[2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-5-일]메틸]-N-(5-플루오로-3-피리딜)에탄설폰아미드
Figure pct00367
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[5-(브로모메틸)티아졸-2-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(50 mg, 0.7 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(43 mg, 0.51 mol) 및 N-(5-플루오로-3-피리딜)에탄설폰아미드(41 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-[[2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-5-일]메틸]-N-(5-플루오로-3-피리딜)에탄설폰아미드(37 mg, 51%)를 무색 오일로서 수득하였다.
또한, 실시예 14에 기술한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다: I-257, I-259, I-260, I-261, I-262, 및 I-263.
실시예 15. 3-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-올(I-258)의 제조
Figure pct00368
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 1,3-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-2-온(25 mg, 0.19 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 7 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물에 2-[2-(브로모메틸)티아졸-5-일]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 10 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 3-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티아졸-2-일]메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-올(10.3 mg, 17%)을 적색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 16. 화학식 (I)의 N- 알킬 아미드 피리디논 화합물의 합성
4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(II-12), 삼차-부틸 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(화합물 II-11), 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산(화합물 II-10) 및 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-1)의 합성
Figure pct00369
단계 1: 4-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온, HCl 염의 제조.
Figure pct00370
공기 콘덴서가 끼워지고, 1-인치 달걀 모양 교반 막대를 함유하는, N2 분위기 하(풍선) 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보니트릴(1.00 g, 8.33 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 이어서 아지드 나트륨(1.62 g, 25.0 mmol, 3 당량), 염화암모늄(1.34 g, 25.0 mmol, 3 당량) 및 염화리튬(529 mg, 12.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 마지막으로, DMF(20 mL)를 첨가하고, 분홍색 이종 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반한 후, LCMS 분석은 원하는 테트라졸 생성물로의 깨끗하고 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하여 옅은 오렌지색의 균질한 용액을 형성하였다(pH = 6). 격렬하게 교반하면서 농축된 수성 HCl(약 2 mL)을 2분에 걸쳐 pH = 1이 될 때까지 적가하였다. 산성화되었을 때, 원하는 테트라졸 HCl 염이 연한 베이지색 고형분으로서 침전되었다. 현탁액을 여과하고, 연한 베이지색 고형분을 물(20 mL)로 세척한 다음, 헥산(20 mL)으로 세척하고, 이어서 공기 건조되도록 필터 상에서 10분 동안 두었다. (주의: 여과액에는 휘발성, 독성 및 폭발성의 히드라조산이 함유되어 있음. 히드라조산의 산성 수용액은 전분-요오드화물 종이에 얼룩이 생길 때까지 아질산나트륨을 첨가하여 안전하게 급냉될 수 있으며, 이는 히드라조산의 완전히 분해를 나타냄). 수득된 습식 고형분을 진공 하에 밤새 건조시켜 남아있는 물을 제거하여 표제 화합물 HCl 염을 자유 유동하는 1.21 g(73%)의 베이지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-12)의 제조.
Figure pct00371
공기 콘덴서가 끼워지고, 1-인치 달걀 모양 교반 막대를 함유하는, N2 분위기 하(풍선) 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온(HCl 염, 600 mg, 3.01 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산(20 mL), 및 탄산칼륨(1.69 g, 12.0 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 베이지색 이종 현탁액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 디플루오로아세트산 무수물(DFAA, 0.70 mL, 6.0 mmol, 2 당량)을 2분에 걸쳐 적가하였고, 이 때 반응에 대한 즉각적인 가시적 변화는 없었다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 90℃까지 밤새(16시간) 가열한 후, LCMS 분석은 원하는 옥사디아졸로의 약 80%의 깨끗한 전환을 나타냈다. 충분하다고 여겨질 때, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 30 mL의 물에 붓고, 짙은 황색-오렌지색 균질 용액(pH = 10)을 수득하였다. 염기성 수성층을 EtOAc(각각 50 mL)로 3회 추출하고, 유기층을 최소량의 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 이어서 염수(10 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 황색 고형분을 MTBE(10 mL)에 첨가하고, 초음파 처리하여 미세한 현탁액을 만든 다음, 이를 여과하여 표제 화합물을 477 mg(74% 수율)의 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 화합물 II-12를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 화합물 II-6을 제조하였다.
단계 3: 삼차-부틸 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(화합물 II-11)의 제조.
Figure pct00372
자성 교반 벼룩을 함유하는 신틸레이션 바이알에 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(140 mg, 0.66 mmol, 1 당량) 및 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 균질한 오렌지색 용액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 탄산칼륨(461 mg, 3.3 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 마지막으로, 삼차-부틸 브로모아세테이트(0.29 mL, 2.0 mmol, 3 당량)를 모두 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 미세한 오렌지색 현탁액의 LCMS 분석은 N-알킬화 대 O-알킬화 피리돈의 10:1 초과 혼합물로의 완전한 전환을 나타냈다. N-알킬화 피리돈은 O-알킬화 피리돈보다 LCMS 및 TLC 둘 모두에 대해 훨씬 더 극성이다. 또한, N-알킬화 피리돈은 254 nm 여기를 사용하는 TLC 상에서 밝은 청색 형광을 나타낸다. 반응물을 50 mL의 물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 수성층으로부터 3회 추출함으로써 처리하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 담황색 오일을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 188.0 mg(87% 수율)의 백색 고형분으로서 수득하였다. NOESY으로 연결성을 측정하였다(NOE 가교 피크는 4.61 ppm에서의 알파 CH2와 7.40 ppm에서의 가장 낮은 필드 피리돈 이중선 사이에서 관찰됨).
또한, 화합물 II-11을 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 화합물 II-7을 제조하였다.
단계 4: 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산(화합물 II-10)의 제조.
Figure pct00373
자성 교반 벼룩을 함유하는 신틸레이션 바이알에 삼차-부틸 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(188 mg, 0.57 mmol, 1당량)를 첨가한 다음, 실온에서 교반하면서 DCM(2 mL) 및 마지막으로 트리플루오로아세트산(TFA, 0.5 mL)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 연황색 균질 용액을 실온에서 6시간 동안 대기 중에 개방하여 교반한 후, LCMS 분석은 삼차-부틸 에스테르의 유리 카르복시산으로의 약 96% 깨끗한 전환을 나타냈다. 충분하다고 여겨질 때, 반응 혼합물을 회전 증발기로 직접 농축시켜 미정제 물질을 잔류 TFA를 함유하는 무색 점성 오일로서 수득하였다. 물질을 3 mL의 1:1 아세토니트릴:물에 용해시킨 다음, -78℃의 드라이 아이스 아세톤 조에서 냉동시킨 다음, 밤새 동결 건조시켜 표제 화합물을 165 mg(103% 수율)의 충분한 순도를 갖는 담황색 취성 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure pct00374
신틸레이션 바이알에 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산(II-10, 27.1 mg, 0.10 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 이어서 EtOAc(1 mL) 및 HATU(76.0 mg, 0.20 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 이종 백색 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 모르폴린(0.025 mL, 0.30 mmol, 3 당량)에 이어서 트리에틸아민(0.07 mL, 0.5 mmol, 5 당량)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 각각 적가하였다. 이종 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 원하는 아미드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 물(50 mL)에 부은 다음, EtOAc(50 mL)로 수성층으로부터 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 최소량의 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 물질을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물을 7.8 mg(23% 수율)의 무색 오일로서 수득하였다.
개시된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는, 당업계에 공지된 임의의 적절한 아미드 커플링 절차는, EDC/1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDAC)/HOBT/EtN(iPr2)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 실시예 16에 기술한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다: II-2 및 II-18.
실시예 17. 화학식 (I)의 N -알킬 피리디논 화합물의 합성
1-벤질-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-4)의 제조.
Figure pct00375
자성 교반 벼룩을 함유하는 1-드람 바이알에 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(II-12, 20.0 mg, 0.094 mmol, 1 당량) 및 DMF(1 mL)를 첨가하였다. 균질한 오렌지색 용액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 탄산칼륨(69 mg, 0.5 mmol, 5 당량)을 첨가한 다음, 벤질 브롬화물(0.05 mL, 0.5 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 후, LCMS 분석은 N-알킬화 대 O-알킬화 피리돈의 10:1 초과 혼합물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 50 mL의 물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 수성층으로부터 3회 추출함으로써 처리하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 담황색 필름을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여, 실온에서 왁스질 백색 고형분으로 고형화되는 표제 화합물을 25.3 mg(85% 수율)의 무색 오일로서 수득하였다.
4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-펜에틸피리딘-2(1H)-온(화합물 II-5)의 제조.
Figure pct00376
자성 교반 벼룩을 함유하는 1-드람 바이알에 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(II-12, 21.0 mg, 0.099 mmol, 1 당량) 및 DMF(1 mL)를 첨가하였다. 균질한 오렌지색 용액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 탄산칼륨(69 mg, 0.5 mmol, 5 당량)을 첨가한 다음, 펜에틸 브롬화물(0.07 mL, 0.5 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 후, LCMS 분석은 대략 2:1 비의 N-연결 대 O-연결 피리돈으로의 완전한 변환을 나타냈다(선택성은 일반적으로 이 경우보다 N-연결 피리돈에 대해 훨씬 더 크다). 반응물을 50 mL의 물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 수성층으로부터 3회 추출함으로써 처리하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 담황색 오일을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 고순도의 2개의 이성질체 표제 화합물 각각을 수득하였다(두 이성질체 모두에 대한 연결성은 NOESY로 모호하지 않게 검증됨).
N-연결 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-펜에틸피리딘-2(1H)-온. 백색 고형분, 18.3 mg(58% 수율). LC-MS: tR (분) 4.39 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분), m/z [M+H]+ C16H13F2N3O2 요구치: 317.1, 측정치: 318.1. HPLC tR (분) 5.89, 97.9% (0.1 %TFA가 포함된 10 내지 100% ACN, 10분).
O-연결 2-(디플루오로메틸)-5-(2-펜에톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸. 실온에서 왁스질 고형분으로 고형화되는 10.5 mg(33% 수율)의 담황색 오일. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.35 (br d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.18 - 7.59 (m, 7 H) 6.73 - 7.12 (m, 1 H) 4.60 (br t, J=6.85 Hz, 2 H) 3.13 (br d, J=6.60 Hz, 2 H). LC-MS: tR (분) 5.66 (0.1% TFA가 포함된 20 내지 100% ACN, 6분), m/z [M+H]+ C16H13F2N3O2 요구치: 317.1, 측정치: 318.1. HPLC tR (분) 6.89, 98.1% (0.1 %TFA가 포함된 10 내지 100% ACN, 10분).
또한, 실시예 17에 기술된 방법을 사용하여 II-3, II-8, 및 II-9를 제조하였다.
실시예 18. 1-((2-시클로프로필피리딘-4-일)메틸)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-15)의 제조.
Figure pct00377
단계 1: 메틸 2-시클로프로필피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00378
톨루엔(140 mL) 및 물(28 mL) 중 메틸 2-브로모피리딘-4-카르복실레이트(5.0 g, 23.14 mmol), 트리시클로헥실포스핀(649 mg, 2.31 mmol), 시클로프로필보론산(3.0 g, 34.72 mmol), 인산칼륨(17 g, 81.01 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(260 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-시클로프로필피리딘-4-카르복실레이트(1.33 g, 30%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (2-시클로프로필-4-피리딜)메탄올
Figure pct00379
메탄올(20 mL) 중 메틸 2-시클로프로필피리딘-4-카르복실레이트(1.3 g, 7.48 mmol) 및 메톡시드 나트륨(20 mg, 0.37 mmol)의 용액에 보로히드라이드 나트륨(851 mg, 22.49 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2-시클로프로필-4-피리딜)메탄올(690 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-((2-시클로프로필피리딘-4-일)메틸)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-15)
Figure pct00380
테트라히드로푸란(3 mL) 중 (2-시클로프로필-4-피리딜)메탄올(42 mg, 0.28 mmol), 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리딘-2-온(II-12, 50 mg, 0.23 mmol), 트리페닐포스핀(123 mg, 0.47 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(95 mg, 0.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.04% 수산화 암모늄 및 10 mM 중탄산 암모늄 중 10 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 1-[(2-시클로프로필-4-피리딜)메틸]-4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2-온(11 mg, 13%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 19. 화학식 (I)의 N -알킬 에테르 피리디논 화합물의 합성
4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 II-14)의 제조
Figure pct00381
단계 1: 1-(2-브로모에톡시)-3,5-디플루오로-벤젠
Figure pct00382
아세토니트릴(10 mL) 중 3,5-디플루오로페놀(500 mg, 3.84 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(4.4 g, 23.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨(712 mg, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-브로모에톡시)-3,5-디플루오로-벤젠(174 mg, 19%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 - 6.34 (m, 3 H), 4.26 (t, J = 6.40 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H).
단계 2: 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-[2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸]피리딘-2-온(화합물 II-14)
Figure pct00383
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리딘-2-온(II-12, 40 mg, 0.19 mmol) 및 1-(2-브로모에톡시)-3,5-디플루오로-벤젠(53 mg, 0.23 mmol)의 용액에 탄산칼륨(78 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 49 내지 79% 아세토니트릴)로 정제하여 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-[2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸]피리딘-2-온(23.4 mg, 34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 19에 기술된 방법을 사용하여 화합물 II-13 및 II-16을 제조하였다.
실시예 20. 5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페녹시)에틸)피리다진-3(2H)-온(화합물 II-17)의 제조.
Figure pct00384
단계 1: 에틸 6-옥소-1H-피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00385
에틸 알코올(50 mL) 중 6-옥소-1H-피리다진-4-카르복시산(5.5 g, 39.26 mmol)의 용액에 농축 황산(98%, 10.1 g, 101.12 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하 80℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하여 잔류물을 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 미정제 에틸 6-옥소-1H-피리다진-4-카르복실레이트(3 g, 45%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00386
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 에틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르복실레이트(3.0 g, 17.84 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.7 g, 28.55 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(5.9 g, 35.68 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 32시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 추출물을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르복실레이트(2.9 g, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르보히드라지드
Figure pct00387
에틸 알코올(50 mL) 중 에틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르복실레이트(2.9 g, 9.72 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(85%, 6.2 g, 105.10 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 메탄올 중 0 내지 10% 디클로로메탄)로 정제하여 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르보히드라지드(2.5 g, 90%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 피리다진-3-온
Figure pct00388
테트라히드로푸란(30 mL) 중 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-4-카르보히드라지드(2.5 g, 8.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.1 g, 70.33 mmol)의 용액에 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(6.1 g, 35.16 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 70℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(1.27 g, 40%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00389
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(10 mL) 중 5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(1.3 g, 3.69 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4.2 g, 36.88 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 수성 포화 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리다진-6-온(571 mg, 59%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피리다진-3-온 (화합물 II-17)
Figure pct00390
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-벤젠(56 mg, 0.26 mmol)의 용액에 탄산나트륨(49 mg, 0.47 mmol) 및 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리다진-6-온(50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 30 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피리다진-3-온(19.2 mg, 23%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 21. 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-[[(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메틸]피리딘-2-온(화합물 II-19)의 제조.
Figure pct00391
단계 1: [(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메탄올
Figure pct00392
테트라히드로푸란(25 mL) 중 에틸(1R,2R)-2-페닐시클로프로판카르복실레이트(500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 수화물(테트라히드로푸란 중 1 M, 5.3 mL, 5.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(30 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메탄올(301 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [(1R,2R)-2-(요오드메틸)시클로프로필]벤젠
Figure pct00393
테트라히드로푸란(5 mL) 중 [(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메탄올(160 mg, 1.08 mmol)의 용액에 요오드(411 mg, 1.62 mmol), 이미다졸(220 mg, 3.24 mmol) 및 트리페닐포스판(850 mg, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(석유 에테르)로 정제하여 [(1R,2R)-2-(요오드메틸)시클로프로필]벤젠(54 mg, 19%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-[[(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메틸]피리딘-2-온(화합물 II-19)의 제조.
Figure pct00394
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 [(1R,2R)-2-(요오드메틸)시클로프로필]벤젠(54 mg, 0.21 mmol) 및 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-피리딘-2-온(37 mg, 0.17 mmol)의 용액에 인산칼륨(72 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 50 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-[[(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]메틸]피리딘-2-온(5.6 mg, 9%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 22. N -(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이속사졸-3-일)메틸)에탄설폰아미드(화합물 IVb-1)의 제조.
Figure pct00395
단계 1: (1E)-2-클로로아세트알데히드 옥심
Figure pct00396
물(50 mL) 중 2-클로로아세트알데히드(14.5 g, 73.8 mmol, 40% 순도)의 용액에 아세트산 나트륨(7.3 g, 88.6 mmol) 및 히드록실아민 염산염(6.2 g, 88.6 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켜 (1E)-2-클로로아세트알데히드 옥심(4.0 g, 58%)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-(클로로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00397
테트라히드로푸란(15 mL) 중 (1E)-2-클로로아세트알데히드 옥심(4.0 g, 42.8 mmol)의 용액에 에틸 프로프-2-이노에이트(4.2 g, 42.8 mmol) 및 하이포클로라이트 나트륨(181.5 g, 243.8 mmol, 10% 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 염수(200 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-(클로로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트(2.8 g, 35%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-[(3-클로로-N-에틸설포닐-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00398
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 N-(3-클로로페닐)에탄설폰아미드(461 mg, 2.10 mmol)의 용액에 에틸 3-(클로로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트(200 mg, 1.05 mmol) 및 탄산나트륨(334 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL x 2)로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-[(3-클로로-N-에틸설포닐-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트(370 mg, 95%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: N-(3-클로로페닐)-N-[[5-(히드라진카르보닐)이속사졸-3-일]메틸] 에탄설폰아미드
Figure pct00399
에탄올(2 mL) 중 에틸 3-[(3-클로로-N-에틸설포닐-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트(170 mg, 0.46 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(250 mg, 4.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[5-(히드라진카르보닐)이속사졸-3-일]메틸]에탄설폰아미드(100 mg, 61%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: N-(3-클로로페닐)-N-[[5-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]-이속사졸-3-일]메틸]에탄설폰아미드
Figure pct00400
테트라히드로푸란(2 mL) 중 N-(3-클로로페닐)-N-[[5-(히드라진카르보닐)이속사졸-3-일]메틸]에탄설폰아미드(100 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(36 mg, 0.28 mmol)의 용액에 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(49 mg, 0.28 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물에 물(50 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[5-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]이속사졸-3-일]메틸]에탄 설폰아미드(110 mg, 90%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이속사졸-3-일)메틸)에탄설폰아미드(화합물 IVb-1)
Figure pct00401
테트라히드로푸란(2 mL) 중 N-(3-클로로페닐)-N-[[5-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]이속사졸-3-일]메틸]에탄설폰아미드(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 버지스 시약(136 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.1% 트리플루오로아세트산 중 35 내지 65% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]이속사졸-3-일]메틸]에탄설폰아미드(13 mg, 13%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 23. N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드(IVa-2)의 제조
Figure pct00402
단계 1: 에틸 5-[[에틸설포닐(3-피리딜)아미노]메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00403
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 에틸 5-(p-톨릴설포닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트(400 mg, 1.23 mmol) 및 N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(275 mg, 1.48 mmol)의 용액에 탄산나트륨(391 mg, 3.69 mmol) 및 요오드화칼륨(20 mg, 0.12 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 염수(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 에틸 5-[[에틸설포닐(3-피리딜)아미노]메틸]이속사졸-3-카르복실레이트(323 mg, 75%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: N-[[3-(히드라진카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드
Figure pct00404
에탄올(3 mL) 중 에틸 5-[[에틸설포닐(3-피리딜)아미노]메틸]이속사졸-3-카르복실레이트(273 mg, 0.80 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(403 mg, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 N-[[3-(히드라진카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(204 mg, 75%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-[[3-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드
Figure pct00405
테트라히드로푸란(3 mL) 중 N-[[3-(히드라진카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(184 mg, 0.56 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(80 mg, 0.62 mmol) 및 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(118 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 N-[[3-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(200 mg, 70%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드
Figure pct00406
테트라히드로푸란(2 mL) 중 N-[[3-[[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]카르바모일]이속사졸-5-일]메틸]-N-(3-피리딜)에탄설폰아미드(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 버지스 시약(148 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 용액을 물(4 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20: 1)로 정제하여 N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드(20.3 mg, 21%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
또한, 실시예 23에 개시된 방법을 사용하여 화합물 IVa-3 및 IVa-4를 제조하였다.
실시예 24. 3-클로로-N-((5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-N-메틸아닐린(화합물 IVb-2)의 제조.
Figure pct00407
단계 1: 에틸 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00408
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 에틸 3-(클로로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트(300 mg, 1.58 mmol)의 용액에 3-클로로-N-메틸-아닐린(291 mg, 2.06 mmol), 탄산나트륨(503 mg, 4.75 mmol) 및 요오드화칼륨(26 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트(270 mg, 54%)를 수득하였다.
단계 2: 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르보히드라지드
Figure pct00409
에틸 알코올(4 mL) 중 에틸 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르복실레이트(220 mg, 0.75 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(440 mg, 7.46 mmol, 85% 순도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르보히드라지드(150 mg, 68%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-5-카르보히드라지드
Figure pct00410
테트라히드로푸란(3 mL) 중 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-5-카르보히드라지드(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(69 mg, 0.53 mmol) 및 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(112 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-5-카르보히드라지드(150 mg, 74%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 3-클로로-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]이속사졸-3-일]메틸]-N-메틸-아닐린(화합물 IVb-2)
Figure pct00411
테트라히드로푸란(2 mL) 중 3-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-5-카르보히드라지드(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 버지스 시약(83 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 중 90℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄 중 40 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 3-클로로-N-[[5-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]이속사졸-3-일]메틸]-N-메틸-아닐린(7.2 mg, 15%)을 수득하였다.
또한, 실시예 24에 개시된 방법을 사용하여 화합물 IVb-3을 제조하였다.
실시예 25. 3-클로로-N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-메틸아닐린(IVa-1)의 제조
Figure pct00412
단계 1: 에틸 5-(p-톨릴설포닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00413
디클로로메탄(50 mL) 중 에틸 5-(히드록시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트(2.0 g, 11.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.3 g, 12.85 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 염화물을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-(p-톨릴설포닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트(2.54 g, 64%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00414
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 에틸 5-(p-톨릴설포닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트(400 mg, 1.23 mmol) 및 3-클로로-N-메틸-아닐린(209 mg, 1.48 mmol)의 용액에 탄산나트륨(391 mg, 3.69 mmol) 및 요오드화칼륨(20 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 염수(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트(230 mg, 59%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르보히드라지드
Figure pct00415
에탄올(3 mL) 중 에틸 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트(180 mg, 0.61 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(360 mg, 6.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르보히드라지드(181 mg, 88%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-3-카르보히드라지드
Figure pct00416
테트라히드로푸란(3 mL) 중 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]이속사졸-3-카르보히드라지드(181 mg, 0.64 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(92 mg, 0.71 mmol) 및 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(135 mg, 0.77 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-3-카르보히드라지드(148 mg, 62%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 3-클로로-N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-메틸아닐린
Figure pct00417
테트라히드로푸란(2 mL) 중 5-[(3-클로로-N-메틸-아닐리노)메틸]-N'-(2,2-디플루오로아세틸)이속사졸-3-카르보히드라지드(72 mg, 0.20 mmol)의 용액에 버지스 시약(120 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 용액을 물(4 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 3-클로로-N-({3-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-N-메틸아닐린(22.2 mg, 27%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
실시예 26. 5-(6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보니트릴(A-1)의 제조
Figure pct00418
단계 1: 5-브로모-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)-3-플루오로피리딘-2-아민
바이알에 1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로판-1-아민(304 mg, 1.80 mmol), DMSO(3 mL), DIPEA(1.57 mL, 9.0 mmol, 5 당량), 및 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘(0.29 mL, 2.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이상성 균질 혼합물을 N2 분위기 하(풍선)에서 120℃로 밤새 가열하였다. 120℃에 도달했을 때, 반응물은 단상성이 된다. 다음 날, 짙은 갈색 혼합물의 LCMS 분석은 아민 파트너의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(각각 30 mL) 3회 추출함으로써 처리하였다. 합쳐진 유기층을 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 갈색 오일인 미정제 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 400 mg(65%)의 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코티네이트
5-브로모-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)-3-플루오로피리딘-2-아민(686 mg, 2 mmol), Pd(OAc)2(22 mg, 0.1 mmol) 및 잔트포스(115 mg, 0.2 mmol)를 MeOH(6.5 mL) 및 Et3N(35 mL) 혼합물에 용해시켰다. 일산화탄소 풍선을 부착하고, 용액을 통해 가스를 1분 동안 버블링하였다. 일산화탄소 풍선이 부착된 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발시키고, MeOH로 희석하고, 실리카 겔 상에 사전 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산/EtOAc 1:0 구배 내지 4:1)로 정제하여 525 mg(81%)의 생성물을 수득하였다.
단계 3: 6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코틴산
LiOH 용액(1.5 mmol, 1.5 mL, 물 중 1 M)을 THF(2 mL) 중 메틸 6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코티네이트(161 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, HCl 용액(물 중 1 M)으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2Х) 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 170 mg(정량적 수율)의 생성물을 수득하였다.
단계 4: 2-(2-(6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코티노일)히드라진일)-2-옥소아세트아미드
HOBt(4 mg, 0.025 mmol)를 DMF(5 mL) 중 6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코틴산(154 mg, 0.5 mmol) 및 2-히드라진일-2-옥소아세트아미드(77 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(144 mg, 0.75 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2/MeOH; 19:1 구배 내지 3:1)로 정제하여 DMF로 오염된 149 mg의 생성물을 수득하였다. CHCl3으로부터의 분쇄로 81 mg(41%)의 순수 물질을 수득하였다.
단계 5: 5-(6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보니트릴
POCl3(3 mL) 중 2-(2-(6-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코티노일)히드라진일)-2-옥소아세트아미드(61 mg, 0.16 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산/EtOAc 1:0 구배 내지 7:3)로 정제하여 18 mg(33%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 27. 1-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티아졸-2-일)-5-페닐피롤리딘-2-온(화합물 A-2)의 제조.
단계 1: 에틸 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00419
에탄올(5 mL) 중 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트(247 mg, 1.71 mmol)의 용액에 3-벤질-1H-피라졸-5-아민(300 mg, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨(50 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(205 mg, 42%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산
Figure pct00420
테트라히드로푸란(1 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(60 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 염산(1 M)을 첨가하여 pH = 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에 농축시켜 건조시켜 미정제 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산(180 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 N-[(2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]카르바메이트
Figure pct00421
디클로로메탄(5 mL) 중 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산(130 mg, 0.51 mmol)의 용액에 HATU(234 mg, 0.61 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(100 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 삼차-부틸 N-아미노카르바메이트(75 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메시, 석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 삼차-부틸 N-[(2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]카르바메이트(185 mg, 98%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드
Figure pct00422
염산(메탄올 중 4 M, 5 mL) 중 삼차-부틸 N-[(2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]카르바메이트(150 mg, 0.48 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨(200 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드(35 mg, 32%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 2-벤질-N'-(2,2-디플루오로아세틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드
Figure pct00423
테트라히드로푸란(5 mL) 중 2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드(35 mg, 0.13 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(17 mg, 0.13 mmol) 및 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(27 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2-벤질-N'-(2,2-디플루오로아세틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드(35 mg, 77%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 2-(2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(화합물 A-2)
Figure pct00424
테트라히드로푸란(2 mL) 중 2-벤질-N'-(2,2-디플루오로아세틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보히드라지드(35 mg, 0.10 mmol)의 용액에 버지스 시약(109 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 마이크로파 반응기 중 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물 및 0.225% 포름산 중 30 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 2-(2-벤질피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(2.7 mg, 8%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
생화학적 분석 생화학적 분석에서, 본원에 개시된 화합물의 HDAC6에 대한 효능 및 HDAC1에 대한 선택성에 대해 시험하였다. 발광 HDAC-Glo I/II 분석(Promega)을 사용하는 생화학적 분석을 적용하였고, HDAC6 및 HDAC1 재조합 단백질의 상대 활성을 측정하였다. 화합물을 먼저 HDAC6 또는 HDAC1의 존재 하에 개별적으로 인큐베이션한 다음, 발광 기질을 첨가하였다. 플레이트 판독기를 사용하여 데이터를 획득하였고, 이에 따르는 생화학적 IC50을 해당 데이터로부터 계산하였다. 데이터는 표 3 및 표 4에 표로 제시되어 있다. 이들 연구로부터, 본 개시의 화합물은 HDAC1에 비해 HDAC6의 선택적 억제제로서, 약 5 내지 약 30,0000의 선택성 비율을 제공하는 것으로 입증되었다.
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490

Claims (122)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00491
    화학식 (I), 식 중,
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00492

    Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 알킬렌아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 S, O, NH 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 S인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NH인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NR6인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 H인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 시클로알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CO)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에틸 설포닐, 메틸 설포닐 및 시클로프로필 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제2항에 있어서, Y는 N이고, R4는 H이고, R5는 -N(S(O2)알킬)(아릴) 또는 -N(S(O2)시클로알킬)(아릴)로 선택적으로 치환된 에틸인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 알킬은 C1-5알킬이고, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬이고, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 -NS(O2)(알킬)(아릴)로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 알킬은 C1-5알킬이고, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00493
    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00494
    인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00495
    화학식 (Ia).
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ib)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00496
    화학식 (Ib).
  26. 제1항에 있어서, 화합물은 표 1 또는 표 3의 화합물인, 화합물.
  27. 제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 제10항 내지 제17항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ic)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00497
    화학식 (Ic).
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H, Me, 또는 F인, 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R4는 알킬렌알콕시, 알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2알킬, -S(O)2 시클로알킬, -S(O)2알킬렌시클로알킬, -S(O)2알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2N(H)알킬렌헤테로시클릴, -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)알킬렌시클로알킬, -C(O)알킬렌헤테로시클릴, 및 -C(O)N(H)알킬렌헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 알킬렌헤테로시클릴, -S(O)2알킬, -S(O)2시클로알킬, -S(O)2알킬렌헤테로시클릴, -C(O)알킬렌헤테로시클릴, 및 -C(O)N(H)알킬렌헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 알킬렌은 C1-5알킬렌이고, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴인, 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릴은 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1-옥사이드, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 및 피페리진으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 선택적인 치환기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 설포닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    , 및
    Figure pct00501
    .
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    Figure pct00502
    인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -OCH2CF2H, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 화합물.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Id)를 갖고,
    Figure pct00503
    화합물 (Id),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고; m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 　
    r은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  40. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ie)를 갖고,
    Figure pct00504
    화학식 (Ie),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 　
    r은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  41. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (If)를 갖고,
    Figure pct00505
    화학식 (If),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CH2이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), S(O2)Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 　
    r은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  42. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ig)를 갖고,
    Figure pct00506
    화학식 (Ig),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CH2이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아실, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)2, SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아실, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)2, SO2Re, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 가교 또는 융합 C3-7시클로알킬, 가교 또는 융합 4- 내지 7-원 헤케로시클릴; 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 　
    r은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, U는 O, S, 또는NRd인, 화합물.
  44. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, U는 O인, 화합물.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 또는 니트릴인, 화합물.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 H인, 화합물.
  48. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 융합 또는 가교 C5-7시클로알킬, 융합 또는 가교 5- 또는 6-원 헤테로시클릴; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  49. 제39항 내지 제46항, 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음의 화학식을 갖고,
    Figure pct00507
    화학식 (Id-1),
    Figure pct00508
    화학식 (Ie-1),
    Figure pct00509
    화학식 (If-1), 또는
    Figure pct00510
    화학식 (Ig-1),
    식 중 V는 O 또는NRd인, 화합물.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물.
  52. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1 또는 2인, 화합물.
  53. 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0 또는 1인, 화합물.
  54. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ih)를 갖고,
    Figure pct00511
    화학식 (Ih),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
    q는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  55. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ii)를 갖고,
    Figure pct00512
    화학식 (Ii),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
    q는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  56. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ij)를 갖고,
    Figure pct00513
    화학식 (Ij),
    식 중,
    U는 NRd, O, S, S(O), S(O)2, CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Ra는 H, Me, 또는 F이고;
    Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)N(Re)(Re'), SO2Re, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 F, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고/이거나 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 C3-7시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
    Rd는 H, 알킬, 아실, 설포닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CH2시클로알킬, -CH2헤테로시클릴, -CH2아릴, 또는 -CH2헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고; 　
    q는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, U는 NRd, O, S, 또는 CH2인, 화합물.
  58. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, U는 NRd, O, 또는 CH2인, 화합물.
  59. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, U는 O 또는 CH2인, 화합물.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 CH인, 화합물.
  61. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인, 화합물.
  62. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N인, 화합물.
  63. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, U는 CH2이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인, 화합물.
  64. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, U는 O이고 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인, 화합물.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, X2는 N인, 화합물.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 또는 니트릴인, 화합물.
  68. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 H, F, 또는 메틸인, 화합물.
  69. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 Rc기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 C3-7시클로알킬을 형성하는, 화합물.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 Rc는 동일한 탄소 원자에 부착되는, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, Rc는 메틸인, 화합물.
  72. 제70항에 있어서, Rc는 F인, 화합물.
  73. 제54항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Re 및 Re'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 -CH2시클로알킬인, 화합물.
  74. 제54항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물.
  75. 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 또는 2인, 화합물.
  76. 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물.
  77. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인, 화합물.
  78. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00514
    화학식 (II), 식 중,
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00515

    Ra는 H, 할로, C1-3 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 알콕시, -(CH2)m아릴, -(CH2)mN(R3)아릴, -(CH2)mO아릴, -(CH2)m(SO2)아릴, -(CH2)m헤테로아릴, -(CH2)mN(R3)헤테로아릴, -(CH2)mO헤테로아릴, -(CH2)m시클로알킬, -(CH2)m헤테로시클릴, -(CH2)m(COOH), -(CH2)m(COOR3), -(CH2)m(CONR3R4), -(CH2)m(NR3SO2NR3R4), 및 -(CH2)m(SO2R3)로 이루오진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서 m은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 　
    X1, X2 및 X3은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, 단, X1 및 X2 둘 모두가 N일 수는 없는, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  80. 제78항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  81. 제78항에 있어서, X1, X2 및 X3은 C인, 화합물.
  82. 제78항에 있어서, X1은 N이고, X2 및 X3은 C인, 화합물.
  83. 제78항에 있어서, X1 및 X3은 C이고, X2는 N인, 화합물.
  84. 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, CH3, CH2-C6H5, CH2CH2-C6H5, CH2(COOt-Bu), CH2(COOH), CH2(CO-N-모르폴린), 및 CH2(CO-N-피롤리딘)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1-5알킬기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  86. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00516
    인 화합물.
  87. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00517
    인 화합물.
  88. 제78항에 있어서, 화합물은 표 2의 화합물인, 화합물.
  89. 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00518
    화학식 (III), 식 중,
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00519

    R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    X1, X2, 및 X3은, (1) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH; (2) X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH; (3) X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N; (4) X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N; (5) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 N; 및 (6) X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
    n은 1 또는 2인, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, X1은 CH이고, X2는 N이고; X3은 CH인, 화합물.
  91. 제89항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이고; X3은 CH인, 화합물.
  92. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 H인, 화합물.
  93. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CR2이고 R2는 H인, 화합물.
  94. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  95. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  96. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 헤테로아릴인, 화합물.
  97. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 시클로알킬인, 화합물.
  98. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CO)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  99. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에틸 설포닐, 메틸 설포닐 및 시클로프로필 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  100. 제89항 내지 제95항 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  101. 제89항 내지 제94항 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필인, 화합물.
  102. 제89항 내지 제94항 및 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  103. 제89항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00520
    인 화합물.
  104. 제89항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00521
  105. 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00522
    화학식 (IVa) 또는
    Figure pct00523
    화학식 (IVb), 식 중,
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00524

    R2 및 R3은 H, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    R4 및 R5는 H, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), 아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    X1은 O, S, NH 또는 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 C1-C6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 　
    Y는 CR2, O, N, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Y가 O, S, SO, 또는 SO2이고, R5는 존재하지 않는 경우 및 R4 및 R5가 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, Y는 CR2 또는 N이고; 　
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물.
  106. 제105항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  107. 제105항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  108. 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O인, 화합물.
  109. 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NH인, 화합물.
  110. 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NR6인, 화합물.
  111. 제105항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 H인, 화합물.
  112. 제105항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  113. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  114. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 헤테로아릴인, 화합물.
  115. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(SO2)R2이고 R5는 시클로알킬인, 화합물.
  116. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CO)R2이고 R5는 아릴인, 화합물.
  117. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에틸 설포닐, 메틸 설포닐 및 시클로프로필 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  118. 제105항 내지 제113항 및 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 및 2,6-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  119. 제105항 내지 제112항 및 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필인, 화합물.
  120. 제105항 내지 제112항 및 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딘-3-일 및 1-메틸인다졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  121. 제105항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00525
    인 화합물.
  122. 제105항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

KR1020227024691A 2019-12-20 2020-12-21 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 KR20220119653A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962951853P 2019-12-20 2019-12-20
US62/951,853 2019-12-20
US202063027602P 2020-05-20 2020-05-20
US63/027,602 2020-05-20
US202063064516P 2020-08-12 2020-08-12
US63/064,516 2020-08-12
PCT/US2020/066439 WO2021127643A1 (en) 2019-12-20 2020-12-21 Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220119653A true KR20220119653A (ko) 2022-08-30

Family

ID=76478049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227024691A KR20220119653A (ko) 2019-12-20 2020-12-21 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (3) US11578066B1 (ko)
EP (1) EP4076448A4 (ko)
JP (1) JP2023508907A (ko)
KR (1) KR20220119653A (ko)
CN (1) CN114980887A (ko)
AU (1) AU2020407664A1 (ko)
BR (1) BR112022011917A2 (ko)
CA (1) CA3165424A1 (ko)
CO (1) CO2022009438A2 (ko)
CR (1) CR20220325A (ko)
EC (1) ECSP22051247A (ko)
IL (1) IL294052A (ko)
MX (1) MX2022007376A (ko)
WO (1) WO2021127643A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) * 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021127643A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
KR102537615B1 (ko) * 2020-02-25 2023-05-30 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3215958A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Tenaya Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy
AU2022270657A1 (en) 2021-05-04 2023-11-16 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2023030295A1 (zh) * 2021-09-01 2023-03-09 先声再明医药有限公司 泛素特异性蛋白酶1(usp1)抑制剂
TW202412772A (zh) * 2022-07-19 2024-04-01 義大利商義大利藥品股份有限公司 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物
WO2024033293A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Italfarmaco S.P.A. Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors
WO2024079682A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sulfoximine compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2024081927A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Compounds for improvement of viral production

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JP2000511883A (ja) 1996-04-19 2000-09-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
EP0826685A1 (en) 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
DE19744792A1 (de) 1997-10-10 1999-04-15 Hoechst Ag Triptycenderivate und ihre Verwendung für optoelektronische Anwendungen, insbesondere als Elektrolumineszenzmaterialien
US6322550B2 (en) 1998-04-14 2001-11-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for transdermal administration of GP IIb/IIIa antagonist
JP2002527438A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
US7119112B2 (en) 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
CA2477392A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Icagen, Inc. Methods for treating diseases related to intraocular pressure
CL2004000192A1 (es) 2003-02-07 2005-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 2-aminopirimidina para preparar un medicamento para la prevencion de una infeccion por vih relaciones sexuales o un contacto intimo en la pareja.
ATE402152T1 (de) 2003-02-07 2008-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv-inhibierende1,2,4-triazine
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2007223901A (ja) 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
EP1824812A4 (en) 2004-11-23 2009-10-28 Merck & Co Inc AGONISTS OF THE NIACIN RECEPTOR, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT PROCEDURES
WO2006060382A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2008303145A (ja) 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
DE102005049385A1 (de) 2005-10-15 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazolderivate als Inhibitoren von TAFIa
CA2630200A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Johannes Backs Uses for camki i and hdacs in the treatment of heart conditions
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US20080207704A1 (en) 2007-02-27 2008-08-28 The Green Cross Corporation Heteroaryl-imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists
US9884031B2 (en) 2007-05-09 2018-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of HDAC inhibitors for treatment of cardiac rhythm disorders
WO2009151529A1 (en) 2008-05-14 2009-12-17 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
CA2727078A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Basf Se Sulfoximinamide compounds for combating animal pests
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
SG173584A1 (en) 2009-02-06 2011-09-29 Elan Pharm Inc Inhibitors of jun n-terminal kinase
EA201171293A1 (ru) 2009-04-24 2012-05-30 Глэксо Груп Лимитед 3-азабицикло[4.1.0]гептаны, применяемые в качестве антагонистов орексина
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
CA2764339A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
RU2012116526A (ru) 2009-09-25 2013-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения производных пиримидина, применимых в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2011132048A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceutical S.A. Heteroaryl compounds as pde10a inhibitors
MX2012013031A (es) 2010-05-12 2012-12-17 Univ Vanderbilt Potenciadores alostericos mglur4 de sulfona heterociclica, composiciones y metodos para tratar disfuncion neurologica.
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
EP2625171B1 (en) 2010-10-07 2014-07-30 Basf Se Phenanthro[9,10-b]furans for electronic applications
TW201300380A (zh) 2010-10-19 2013-01-01 Comentis Inc 抑制β－分泌酶活性之噁二唑化合物及其使用方法
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
CA2820800A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as wnt signaling pathway inhibitors
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9738610B2 (en) 2012-09-24 2017-08-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Indazole derivatives and uses thereof
WO2014179144A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
WO2014202582A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Basf Se Substituted pyrimidinium compounds and derivatives for combating animal pests
WO2015031824A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
CA2929646A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 C & C Biopharma, Llc Treatment of cardiac remodeling and other heart conditions
CN103613693B (zh) 2013-11-29 2015-10-07 中科院广州化学有限公司 两亲性含氟纳米微球/含氟环氧树脂杂化体的制法及应用
EP2946788A1 (en) 2014-05-23 2015-11-25 Immundiagnostik AG Method and composition for treating heart failure with preserved ejection fraction
AU2015268961B9 (en) 2014-06-04 2019-10-10 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning MTH1 inhibitors for treatment of cancer
CA2951912A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 University Of Notre Dame Du Lac Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury
WO2015196071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
CN106456547B (zh) 2014-07-02 2021-11-12 川斯勒佰尔公司 信使rna的包封
PL3204378T6 (pl) 2014-10-08 2022-09-12 Redx Pharma Plc Pochodne n-pirydynylo acetamidu jako inhibitory szlaku sygnałowego wnt
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
GB201507340D0 (en) 2015-04-29 2015-06-10 Univ St Andrews Light emitting devices and compounds
KR101799007B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PL3328844T3 (pl) 2015-07-27 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
MY197738A (en) * 2015-08-04 2023-07-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
GB201514015D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer
GB201514756D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compound and method of use
CA2998493A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2018532772A (ja) 2015-09-16 2018-11-08 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびそれらの使用
WO2017053706A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
PL3362445T3 (pl) * 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
JP7080812B2 (ja) 2015-10-27 2022-06-06 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
EP3475275B1 (en) * 2016-06-23 2024-04-10 Merck Sharp & Dohme LLC 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
WO2017222950A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclyl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
WO2018029602A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited C-3 novel triterpenone with c-28 heterocycle derivatives as hiv inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP7084946B2 (ja) 2017-06-01 2022-06-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換窒素含有化合物
US10435399B2 (en) * 2017-07-31 2019-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited HDAC6 inhibitory heterocyclic compound
MX2020007147A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Intellia Therapeutics Inc Mètodo in vitro de administración de arn mensajero (arnm) mediante el uso de nanopartículas lipídicas.
US20190216751A1 (en) 2017-11-15 2019-07-18 California State University Northridge Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Cancer
JP2021503498A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 アリアジェン，インコーポレイテッド アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物
JP7319977B2 (ja) 2017-12-06 2023-08-02 リン バイオサイエンス，インコーポレイテッド チューブリン阻害剤
WO2019118528A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Arkuda Therapeutics Progranulin modulators and methods of using the same
BR112020016234A2 (pt) * 2018-02-12 2020-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Oxadiazóis fungicidas
WO2019173790A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Timothy Hla Pyridinone- and pyridazinone-based compounds and medical uses thereof
BR112020018403A2 (pt) 2018-03-09 2020-12-22 Pi Industries Ltd. Compostos heterocíclicoscomo fungicidas
SG11202010907VA (en) 2018-05-04 2020-12-30 Inflazome Ltd Novel compounds
CN112384205B (zh) 2018-05-30 2024-05-03 川斯勒佰尔公司 信使rna疫苗及其用途
CN112566697B (zh) 2018-08-13 2024-04-16 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
EP3876914A2 (en) 2018-11-09 2021-09-15 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for treatment of ocular diseases
WO2020207941A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of monoacylglycerol lipase (magl)
CN114340616A (zh) 2019-06-04 2022-04-12 海格生物科学有限责任公司 作为食欲肽拮抗剂的吡唑和咪唑衍生物、组合物以及方法
KR20220016918A (ko) 2019-06-04 2022-02-10 하거 바이오사이언시즈, 엘엘씨 오렉신 길항제로서의 이미다졸로 유도체, 조성물 및 방법
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
PT4031547T (pt) 2019-09-18 2024-08-27 Takeda Pharmaceuticals Co Inibidores de calicreína plasmática e utilizações dos mesmos
CA3156303A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Tenaya Therapeutics, Inc. 5-FLUORONICOTINAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USES
EP4048267A4 (en) 2019-10-23 2023-11-15 Case Western Reserve University METHOD FOR MODULATING RIBONUCLEOTIDE REDUCTASE
US20230000959A1 (en) 2019-12-02 2023-01-05 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Histone Deacytlase 6 Modulation of Titin Protein Mediated Cardiac Tissue Stiffness and Method for Same
WO2021127643A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
MX2022011257A (es) 2020-03-12 2023-01-11 3 2 Pharma Llc Inhibidores de la vía de señalización de cbp/catenina y usos de los mismos.
US20230145793A1 (en) 2020-03-16 2023-05-11 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted pyrimidine or pyridine amine derivative, composition thereof, and medical use thereof
CA3186902A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aryltetrahydropyridazine derivative or salt thereof, insecticidal agent containing the compound, and method of use thereof
EP4174056A4 (en) 2020-06-26 2024-08-07 Nihon Nohyaku Co Ltd ARYL TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF, INSECTICIDE CONTAINING IT AND METHOD OF USE THEREOF
UY39385A (es) 2020-08-18 2022-02-25 Pi Industries Ltd Nuevos compuestos heterocíclicos para combatir los hongos fitopatógenos
WO2022042591A1 (zh) 2020-08-26 2022-03-03 四川海思科制药有限公司 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
CN112794860B (zh) 2021-03-24 2021-06-29 上海肇钰医药科技有限公司 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途
CA3215958A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Tenaya Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy
AU2022270657A1 (en) 2021-05-04 2023-11-16 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef

Also Published As

Publication number Publication date
US20230143804A1 (en) 2023-05-11
MX2022007376A (es) 2022-09-02
US20240182462A1 (en) 2024-06-06
AU2020407664A1 (en) 2022-08-18
BR112022011917A2 (pt) 2022-09-06
JP2023508907A (ja) 2023-03-06
CR20220325A (es) 2022-08-19
WO2021127643A1 (en) 2021-06-24
US11926622B2 (en) 2024-03-12
CN114980887A (zh) 2022-08-30
EP4076448A4 (en) 2024-03-27
CA3165424A1 (en) 2021-06-24
ECSP22051247A (es) 2022-07-29
IL294052A (en) 2022-08-01
CO2022009438A2 (es) 2022-07-29
EP4076448A1 (en) 2022-10-26
US11578066B1 (en) 2023-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11578066B1 (en) Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
US10647701B2 (en) 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP7376218B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
US7041687B2 (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP5972942B2 (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
US8247421B2 (en) 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3B] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US9630922B2 (en) 3-spiro-7-hydroxamic acid tetralins as HDAC inhibitors
CN107922423B (zh) 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物
US11999716B2 (en) WDR5 inhibitors and modulators
JP2021526551A (ja) キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びそれらを使用する方法
EP3071205A1 (en) Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
CN102227421A (zh) 抗增殖化合物
CA2425067A1 (en) Aza-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as hiv integrase inhibitors
JP2020059651A (ja) ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN103649053B (zh) 氨基甲基喹诺酮化合物
WO2024092115A2 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
TW202432106A (zh) Mk2抑制劑及其用途
US7569589B2 (en) Potassium channel inhibitors