KR102537615B1 - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {1,3,4-Oxadiazol Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도; 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화 (acetylation) 같은 전사 후 수정 (post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤 (Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로서, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축 (condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화 (acetylation)와 탈아세틸화 (deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소 (Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신 (lysine) 잔기의 아세틸 (acetyl) 기를 제거하는 효소로서, 유전자 침묵 (gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다 (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다 (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18 개의 HDAC가 알려져 있으며 효모 (yeast) HDAC과의 상동성 (homology)에 따라 4 개의 그룹 (class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11 개의 HDAC들은 Class I (HDAC1, 2, 3, 8), Class II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV (HDAC11)의 3 개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III (SIRT 1-7)의 7 개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다 (Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat (SAHA)과 romidepsin (FK228)은 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat (LBH-589)은 다발성골수종 (multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함 (Fatigue)과 구토 (Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다 (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다 (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다 (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701). Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질 (cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤 (non-Histone) 기질 (HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다 (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2 개의 촉매 도메인 (catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단 (terminal)의 zinc 핑거 도메인 (finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질 (ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암 (cancer), 염증성 (inflammatory) 질환, 자가면역 (autoimmune) 질환, 신경학적 (neurological) 질환 및 퇴행성신경 (neurodegenerative) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹 (Cap group), 링커 그룹 (linker) 및 아연-결합 그룹 (Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다 (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 112020020006048-pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산 (hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드 (benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률 (bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성 (off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린 (aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체 (toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다 (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암 (cancer), 염증성 (inflammatory) 질환, 자가면역 (autoimmune) 질환, 신경학적 (neurological) 질환 및 퇴행성신경 (neurodegenerative) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308 Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625 Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784 Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767 Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21 Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701 Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607 Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258 Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78 Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8 Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065 Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978 Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물 (neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 또는 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 매개 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 매개 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020020006048-pat00002
상기 화학식 I에서,
L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬)임];
Z는 N, O, S 또는 아무 것도 아니고(null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우(null) R2도 아무 것도 아니며(null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2는 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-RA, -C(=O)-ORB 또는 -C(=O)-NRCRD이고 [여기서, Z가 O 또는 S인 경우 R2는 아무것도 아님(null)];
RA는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴, -NRA1RA2,
Figure 112020020006048-pat00003
,
Figure 112020020006048-pat00004
,
Figure 112020020006048-pat00005
또는
Figure 112020020006048-pat00006
이고;
RB 내지 RD는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴이고;
Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고,
Y가 N 또는 CH인 경우, RY1 내지 RY4는 각각 독립적으로 -H, -X, -OH, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, 아민 보호기 또는
Figure 112021023129093-pat00007
이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -헤테로아릴, 또는 -(C1-C4알킬)헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY1 내지 RY4는 아무것도 아니며 (null);
m 또는 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
R3는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
본 발명의 구체예에 따르면,
상기 화학식 I에서
L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고 (null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2는 -H, -(C1-C4알킬) 또는 -C(=O)-RA이고 [여기서, Z가 O인 경우 R2는 아무것도 아님 (null)];
RA는 -NRA1RA2,
Figure 112020020006048-pat00008
,
Figure 112020020006048-pat00009
,
Figure 112020020006048-pat00010
또는
Figure 112020020006048-pat00011
이고;
Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고;
Y가 N 또는 CH인 경우, RY1 내지 RY4는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
Figure 112020020006048-pat00012
이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY1 내지 RY4는 아무것도 아니며 (null);
m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
R3는 -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 I에서,
L1 및 L3는 각각 독립적으로 -(C0알킬)-이고;
L2는 -(C1알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 CR4이고 [여기서, R4는 -H 또는 -X임];
Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고 (null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
R1은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2는 -H 또는 -C(=O)-RA이고 [여기서, Z가 O인 경우, R2는 아무것도 아님 (null)];
RA는
Figure 112020020006048-pat00013
,
Figure 112020020006048-pat00014
Figure 112020020006048-pat00015
또는
Figure 112020020006048-pat00016
이고;
Y는 N이고;
RY1 내지 RY4는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -헤테로아릴 또는
Figure 112021023129093-pat00017
이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; -(C2-C6헤테로사이클로알킬)은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 CH2 또는 O 임];
m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
R3는 -(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -CF3 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음];
RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F 또는 Cl일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 I에서,
L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
Z는 N이고;
R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2는 -C(=O)-RA이고;
RA는
Figure 112020020006048-pat00018
, 또는
Figure 112020020006048-pat00019
이고;
Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고;
Y가 N 또는 CH인 경우, RY1 및 RY3는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
Figure 112020020006048-pat00020
이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY1 및 RY3는 아무것도 아니며 (null);
m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
RA3 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 I에서,
L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
Z는 N이고;
R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2는 -C(=O)-RA이고;
RA는 -NRA1RA2,
Figure 112020020006048-pat00021
, 또는
Figure 112020020006048-pat00022
이고;
m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고;
Y가 N 또는 CH인 경우, RY2 및 RY4는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음];
Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY2 및 RY4는 아무것도 아니며 (null);
R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 I에서,
L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고 (null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고 [여기서, Z가 O인 경우 R2는 아무것도 아님 (null)];
R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
RA5 및 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
X는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 구체적인 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
Figure 112020020006048-pat00023
Figure 112020020006048-pat00024
Figure 112020020006048-pat00025
Figure 112020020006048-pat00026
Figure 112020020006048-pat00027
Figure 112020020006048-pat00028
Figure 112020020006048-pat00029
Figure 112020020006048-pat00030
Figure 112020020006048-pat00031
Figure 112020020006048-pat00032
Figure 112020020006048-pat00033
Figure 112020020006048-pat00034
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 구체적인 화합물은 표 2의 화합물일 수 있다:
[표 2]
Figure 112020020006048-pat00035
Figure 112020020006048-pat00036
Figure 112020020006048-pat00037
Figure 112020020006048-pat00038
Figure 112020020006048-pat00039
Figure 112020020006048-pat00040
Figure 112020020006048-pat00041
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 구체적인 화합물은 표 3의 화합물일 수 있다:
[표 3]
Figure 112020020006048-pat00042
Figure 112020020006048-pat00043
Figure 112020020006048-pat00044
Figure 112020020006048-pat00045
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 구체적인 화합물은 표 4의 화합물일 수 있다:
[표 4]
Figure 112020020006048-pat00046
Figure 112020020006048-pat00047
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기 이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 제조 방법은 반응식 1 내지 반응식 4와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure 112020020006048-pat00048
상기 [반응식 1]은 화합물 1-1을 1,3-다이클로로프로판-2-온과 반응하여 이중고리 화합물 1-2를 합성하고, 이를 다양한 작용기와 치환 반응하여 화합물 1-3을 합성 후, 하이드라진과 반응하여 하이드라자이드 화합물 1-4를 합성한다. 마지막으로 다이플루오로아세틱 언하이드라이드와 고리화 반응을 진행하여 목표 화합물 1-5를 합성한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 3009이다.
[반응식 2]
Figure 112020020006048-pat00049
상기 [반응식 2]는 화합물 1-1에 보호기를 도입한 화합물 2-1을 합성 후 하이드라진과 반응하여 하이드라자이드 화합물 2-2를 합성한다. 이를 다이플루오로아세틱 언하이드라이드 또는 트라이플루오로아세틱 언하이드라이드와 고리화 반응을 진행하여 화합물 2-3를 합성 후 산 조건에서 보호기를 제거하여 화합물 2-4를 합성한다. 1,3-다이클로로프로판-2-온과 반응하여 이중고리 화합물 2-5를 합성하고, 이를 다양한 작용기와 반응하여 목표 화합물 2-6을 합성한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 3585, 3586, 3587, 3588, 3589, 3590, 3591, 3592, 3593, 3594, 3595, 3596, 3668, 3669, 3670, 3671, 3672, 3673, 3674, 3675, 3676, 3677, 3678, 3679, 3719, 3720, 3721, 3722, 3723, 3724 및 3725이다.
[반응식 3]
Figure 112020020006048-pat00050
상기 [반응식 3]은 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로 [반응식 2]에서 합성된 화합물 2-6을 아세틸클로라이드 작용기를 갖는 화합물 3-2와 염기 조건에서 반응하여 화합물 3-3을 합성한다. 산 조건에서 보호기를 제거한 화합물 3-4를 합성 후 다양한 작용기와 반응하여 목표 화합물 3-5을 합성한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 3782, 3783, 4115, 4116, 4117, 4118, 4119, 4120, 4121, 4122, 4123, 4124, 4125, 4126, 4127, 4128, 4129, 4130, 4131, 4132, 4137, 4138, 4139, 4140, 4141, 4142, 4143, 4144, 4145, 4146, 4147, 4148, 4150, 4151, 4152, 4153, 4154, 4155, 4156, 4157, 4158, 4159, 4160, 4161, 4162, 4163, 4164, 4165, 4166, 4167, 4168, 4169, 4170, 4171, 4172, 4173, 4174, 4175, 4176, 4177, 4188, 4189, 4190, 4191, 4192, 4193, 4194, 4195, 4196, 4197, 4198, 4199, 4200, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4618 및 4619 이다.
[반응식 4]
Figure 112020020006048-pat00051
상기 [반응식 4]는 유레아 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로 [반응식 2]에서 합성된 화합물 2-6을 트라이포스겐 및 아민 화합물과 염기 조건에서 반응하여 화합물 4-1을 합성한다. 산 조건에서 보호기를 제거한 화합물 4-2를 합성 후 다양한 작용기와 반응하여 목표 화합물 4-3을 합성한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 3784, 3785, 4033, 4034, 4035, 4036, 4037, 4038, 4039, 4040, 4041, 4042, 4043, 4044, 4045, 4046, 4047, 4048, 4049, 4083, 4084, 4085, 4086, 4087, 4088, 4089, 4090, 4091, 4092, 4093, 4094, 4095, 4096, 4097, 4098, 4099, 4100, 4101, 4102, 4103, 4620, 4621, 4625 및 6892 이다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112020020006048-pat00052
상기 화학식 I은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화효소 6을 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화효소 6 매개 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예,유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase) 매개 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 3009의 합성, 2-(2-벤질이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00053
메틸 2-아미노아이소니코티네이트 (1.000 g, 6.572 mmol)와 1,3-다이클로로프로판-2-온 (1.085 g, 8.544 mmol)을 에탄올 (5 mL) / 1,2-다이메톡시에탄 (6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 90 ℃에서 16 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.200 g, 13.5 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-벤질이미다조[1,2- a ]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00054
단계 1에서 제조된 메틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트 (0.200 g, 0.890 mmol), 페닐보론산 (0.217 g, 1.781 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.062 g, 0.089 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.369 g, 2.671 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (8 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.076 g, 32.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-벤질이미다조[1,2- a ]피리딘-7-카보하이드라자이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00055
단계 2에서 제조된 메틸 2-벤질이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트 (0.075 g, 0.282 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트 (0.068 mL, 1.408 mmol)를 실온에서 에탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 농축하여 표제 화합물 (0.074 g, 98.7 %) 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 3009의 합성
Figure 112020020006048-pat00056
단계 3에서 제조된 2-벤질이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보하이드라자이드 (0.065 g, 0.244 mmol)와 이미다졸 (0.050 g, 0.732 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (0.152 mL, 1.220 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 37.7 %)을 밝은 적색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 327.2 (M+ + 1).
실시예 2: 화합물 3585의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(3-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 2-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)아이소니코티네이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00057
메틸 2-아미노아이소니코티네이트 (20.000 g, 131.449 mmol)와 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (37.295 g, 170.884 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올 (800 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (26.000 g, 78.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert -뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)카바메이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00058
단계 1에서 제조된 메틸 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소니코티네이트 (26.000 g, 103.064 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트 (100.182 mL, 2.061 mol)를 실온에서 메탄올 (800 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 수득물에 메탄올 (500 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축하여 표제 화합물 (25.000 g, 96.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert -뷰틸 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)카바메이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00059
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)카바메이트 (20.000 g, 79.280 mmol)와 트라이에틸아민 (55.250 mL, 396.401 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (600 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (49.281 mL, 396.401 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트 (40 mL)와 헥세인 (200 mL)을 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (11.500 g, 46.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112020020006048-pat00060
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)카바메이트 (11.500 g, 36.826 mmol)를 다이클로로메테인 (300 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 (28.199 mL, 368.259 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액 (150 mL)을 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (7.500 g, 96.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112020020006048-pat00061
단계 4에서 제조된 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-아민 (7.500 g, 35.351 mmol), 1,3-다이클로로프로판-2-온 (6.732 g, 53.026 mmol) 및 탄산수소소듐 (14.848 g, 176.753 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (250 mL)에 녹인 용액을 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (7.000 g, 69.6 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 3585의 합성
Figure 112020020006048-pat00062
단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (0.049 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL)/물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.023 g, 38.0 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.19 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 4.13 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 345.9 (M+ + 1).
실시예 3: 화합물 3586의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00063
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (0.049 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 49.6 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.29 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.10-6.81 (m, 3H), 4.20 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 346.0 (M+ + 1).
실시예 4: 화합물 3587의 합성, 2-(2-(3,4-다이플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00064
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (3,4-다이플루오로페닐)보론산 (0.055 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.033 g, 51.9 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.29 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21-6.81 (m, 4H), 4.19 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 364.0 (M+ + 1).
실시예 5: 화합물 3588의 합성, 2-(2-(2,4-다이플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00065
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (2,4-다이플루오로페닐)보론산 (0.055 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 48.7 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.29 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.7, 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.11-6.80 (m, 3H), 4.22 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 364.0 (M+ + 1).
실시예 6: 화합물 3589의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00066
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), p-톨릴보론산 (0.048 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 46.8 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.28 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ + 1).
실시예 7: 화합물 3590의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00067
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (0.053 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 24.0 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.16 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.00-6.71 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 356.9 (M+ + 1).
실시예 8: 화합물 3591의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00068
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (0.067 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.029 g, 41.9 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.27 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 394.7 (M+ + 1).
실시예 9: 화합물 3592의 합성, 1-(4-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)페닐)에탄-1-온
Figure 112020020006048-pat00069
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-아세틸페닐)보론산 (0.058 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.021 g, 32.5 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.30 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.62 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 369.3 (M+ + 1).
실시예 10: 화합물 3593의 합성, 2-(2-(4-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00070
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (0.055 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 18.9 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 362.9 (M+ + 1).
실시예 11: 화합물 3594의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(3-아이소프로필벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00071
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (3-아이소프로필페닐)보론산 (0.058 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 49.5 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.92 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 370.0 (M+ + 1).
실시예 12: 화합물 3595의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(4-(메틸설폰일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00072
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (4-(메틸설폰일)페닐)보론산 (0.070 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.033 g, 46.5 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.56 (td, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.06 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 405.1 (M+ + 1).
실시예 13: 화합물 3596의 합성, 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00073
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일보론산 (0.058 g, 0.351 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.073 g, 0.527 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.041 g, 63.0 %)을 분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10-6.77 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 4.15 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 372.0 (M+ + 1).
실시예 14: 화합물 3668의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린
Figure 112020020006048-pat00074
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 아닐린 (0.024 mL, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.050 g, 83.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.62 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 342.9 (M+ + 1).
실시예 15: 화합물 3669의 합성, 1-(3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)에탄)-1온
Figure 112020020006048-pat00075
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), m-톨루이딘 (0.036 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.040 g, 59.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.29 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.11-6.82 (m, 2H), 4.68-4.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 385.0 (M+ + 1).
실시예 16: 화합물 3670의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로아닐린
Figure 112020020006048-pat00076
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 3-플루오로아닐린 (0.036 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.040 g, 59.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.18-6.76 (m, 2H), 6.54-6.32 (m, 3H), 4.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 360.9 (M+ + 1).
실시예 17: 화합물 3671의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이플루오로아닐린
Figure 112020020006048-pat00077
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 3,4-다이플루오로아닐린 (0.029 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 38.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11-6.80 (m, 2H), 6.52 (ddd, J = 12.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.9, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 378.1 (M+ + 1).
실시예 18: 화합물 3672의 합성, 3-클로로-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로아닐린
Figure 112020020006048-pat00078
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 3-클로로-4-플루오로아닐린 (0.038 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.041 g, 59.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.10-6.80 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.9, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1).
실시예 19: 화합물 3673의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린
Figure 112020020006048-pat00079
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.042 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.029 g, 40.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 411.0 (M+ + 1).
실시예 20: 화합물 3674의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(메틸설폰일)아닐린
Figure 112020020006048-pat00080
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 4-(메틸설폰일)아닐린 (0.045 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.034 g, 46.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 420.3 (M+ + 1).
실시예 21: 화합물 3675의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-3-아민
Figure 112020020006048-pat00081
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 피리딘-3-아민 (0.025 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.037 g, 61.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.17-6.82 (m, 3H), 4.62 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 343.1 (M+ + 1).
실시예 22: 화합물 3676의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로피리딘-3-아민
Figure 112020020006048-pat00082
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 6-플루오로피리딘-3-아민 (0.030 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.033 g, 52.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.8, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.7, 3.4, 0.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 362.1 (M+ + 1).
실시예 23: 화합물 3677의 합성, (3s,5s,7s)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-아민
Figure 112020020006048-pat00083
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민 (0.040 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.023 g, 32.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (p, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.84 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.70 (q, J = 12.8 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 399.8 (M+ + 1).
실시예 24: 화합물 3678의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산아민
Figure 112020020006048-pat00084
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), 사이클로헥산아민 (0.026 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 39.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.61 (tt, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.39-1.13 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 347.7 (M+ + 1).
실시예 25: 화합물 3679의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아닐린
Figure 112020020006048-pat00085
실시예의 2 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), m-톨루이딘 (0.028 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 51.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (p, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.14-6.77 (m, 2H), 6.63-6.50 (m, 3H), 4.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 356.2 (M+ + 1).
실시예 26: 화합물 3719의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00086
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), 페놀 (0.019 mL, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 66.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.12-6.81 (m, 4H), 5.39-5.35 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 342.7 (M+ + 1).
실시예 27: 화합물 3720의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-((m-톨릴옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00087
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), m-크레솔 (0.023 g, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.037 g, 73.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-6.78 (m, 4H), 5.36 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 356.7 (M+ + 1).
실시예 28: 화합물 3721의 합성, 1-(3-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)에탄-1-온
Figure 112020020006048-pat00088
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), 1-(3-하이드록시페닐)에탄-1-온 (0.029 g, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.010 g, 18.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05-6.74 (m, 3H), 5.33 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 384.8 (M+ + 1).
실시예 29: 화합물 3722의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-((3-플루오로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00089
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), 3-플루오로페놀 (0.024 g, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.036 g, 71.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11-6.68 (m, 4H), 5.35 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 360.7 (M+ + 1).
실시예 30: 화합물 3723의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-((3,4-다이플루오로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00090
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), 3,4-다이플루오로페놀 (0.027 g, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 60.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.15-6.73 (m, 4H), 5.30 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 378.7 (M+ + 1).
실시예 31: 화합물 3724의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020020006048-pat00091
실시예 2 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.040 g, 0.141 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀 (0.034 g, 0.211 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.039 g, 0.281 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.051 g, 88.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 10.9, 8.1, 1.3 Hz, 3H), 7.08-6.71 (m, 3H), 5.33 (d, J = 0.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 410.7 (M+ + 1).
실시예 32: 화합물 3725의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-메틸아닐린
Figure 112020020006048-pat00092
실시예 2의 단계 5에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.050 g, 0.176 mmol), N-메틸아닐린 (0.028 g, 0.263 mmol), 탄산 포타슘 (0.036 g, 0.263 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.015 g, 0.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.051 g, 81.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.10-6.75 (m, 4H), 4.80 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 355.7 (M+ + 1).
실시예 33: 화합물 3782의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00093
1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (0.200 g, 0.872 mmol)을 다이클로로메테인 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.00 M solution, 0.567 mL, 1.134 mmol)와 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.007 mL, 0.087 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.216 g, 100.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert -뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00094
실시예 14에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린 (0.200 g, 0.586 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인 (20 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (0.189 g, 0.762 mmol)와 트라이에틸아민 (0.245 mL, 1.758 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.200 g, 61.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)- N -페닐피페리딘-4-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00095
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.120 g, 0.217 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (0.333 mL, 4.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.098 g, 99.7 %) 갈색 젤 헝태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 3782의 합성
Figure 112020020006048-pat00096
단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.111 mmol), 폼알데하이드 (0.007 g, 0.221 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.111 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.332 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.038 g, 73.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 1.93 (q, J = 11.6, 11.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 468.1 (M+ + 1).
실시예 34: 화합물 3783의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00097
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.111 mmol), 옥세탄-3-온 (0.016 g, 0.221 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.111 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.332 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.042 g, 74.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.38 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 11.8, 11.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H);
LRMS (ES) m/z 508.9 (M+ + 1).
실시예 35: 화합물 3784의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00098
실시예 14에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린 (0.200 g, 0.586 mmol), 트라이포스겐 (0.174 g, 0.586 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.510 mL, 2.930 mmol)을 다이클로로메테인 (15 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.142 g, 0.762 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.160 g, 49.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)- N -페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00099
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (0.100 g, 0.181 mmol)를 다이클로로메테인 (15 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 (0.277 mL, 3.613 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하였다. 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.099 g, 96.6 %)을 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3784의 합성
Figure 112020020006048-pat00100
단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 파라폼알데하이드 (0.007 g, 0.221 mmol) 및 아세트산 (0.006 mL, 0.110 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 58.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 468.3 (M+ + 1).
실시예 36: 화합물 3785의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00101
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 옥세탄-3-온 (0.014 mL, 0.221 mmol) 및 아세트산 (0.006 mL, 0.110 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 49.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.17 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 510.1 (M+ + 1).
실시예 37: 화합물 4033의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00102
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 아세트알데하이드 (0.019 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.027 g, 25.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 6H), 5.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 482.2 (M+ + 1).
실시예 38: 화합물 4034의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00103
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 프로판-2-온 (0.013 g, 0.221 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.110 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.331 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 54.9 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.02 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.65 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 496.5 (M+ + 1).
실시예 39: 화합물 4035의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(1-하이드록시프로판-2-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00104
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.033 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.011 g, 9.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.20 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.51 (tt, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.09-6.80 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.33 (d, J = 23.0 Hz, 4H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.28 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ + 1).
실시예 40: 화합물 4036의 합성, 4-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00105
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.031 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 25.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (p, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 6H), 5.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.18 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 12.8, 10.0, 5.7 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 508.3 (M+ + 1).
실시예 41: 화합물 4037의 합성, 4-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00106
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 사이클로헥산온 (0.043 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 26.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.09 (m, 6H), 5.04-5.01 (m, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.63 (dt, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.24 (qt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 1.19-1.07 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 536.2 (M+ + 1).
실시예 42: 화합물 4038의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00107
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.044 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.016 g, 13.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.05 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.43 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 1.75 (ddd, J = 12.4, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 1.47 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1).
실시예 43: 화합물 4039의 합성, 4-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00108
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.059 g, 0.441 mmol), 아세트산 (0.013 mL, 0.221 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.140 g, 0.662 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.034 g, 27.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.47 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.00 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.47-2.27 (m, 5H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.72 (dddd, J = 30.7, 17.4, 13.1, 4.2 Hz, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 572.3 (M+ + 1).
실시예 44: 화합물 4040의 합성, 4-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00109
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.031 mL, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 16.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 496.0 (M+ + 1).
실시예 45: 화합물 4041의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-4-프로피오닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00110
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 0.100 g, 0.221 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.041 g, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 12.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 6H), 5.06-5.03 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 510.3 (M+ + 1).
실시예 46: 화합물 4042의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(2-하이드록시아세틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00111
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 2-하이드록시아세틸 클로라이드 (0.042 g, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.029 g, 25.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 513.2 (M+ + 1).
실시예 47: 화합물 4043의 합성, 4-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00112
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.052 g, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 25.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.14 (m, 6H), 5.06-5.03 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.14 (ddddd, J = 12.2, 11.0, 8.8, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H);
LRMS (ES) m/z 537.1 (M+ + 1).
실시예 48: 화합물 4044의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00113
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜테인-2,4-다이온 (0.046 g, 0.221 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.046 mL, 0.331 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.041 g, 67.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.09 (m, 6H), 5.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1).
실시예 49: 화합물 4045의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(메틸설폰일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00114
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.017 mL, 0.221 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.046 mL, 0.331 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 20.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.06 (m, 6H), 5.04 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.80 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 532.4 (M+ + 1).
실시예 50: 화합물 4046의 합성, 메틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00115
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.042 g, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.034 g, 30.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.11 (m, 6H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 511.8 (M+ + 1).
실시예 51: 화합물 4047의 합성, N1-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N4,N4-다이메틸-N1-페닐피페라진-1,4-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00116
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.047 g, 0.441 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.092 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 24.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.07 (m, 6H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.81 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 525.0 (M+ + 1).
실시예 52: 화합물 4048의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00117
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.065 g, 0.143 mmol), 2-클로로피리딘 (0.033 g, 0.287 mmol), 탄산 세슘 (0.093 g, 0.287 mmol) 및 루포스 팔라듐 G2 (0.006 g, 0.007 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.011 g, 14.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 1.63 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 531.4 (M+ + 1).
실시예 53: 화합물 4049의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00118
실시예 35의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.100 g, 0.221 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.051 g, 0.441 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.061 g, 0.441 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL) / N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 12.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40-7.08 (m, 6H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 532.0 (M+ + 1).
실시예 54: 화합물 4083의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00119
실시예 16에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로아닐린 (0.200 g, 0.557 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.135 g, 0.724 mmol), 트라이포스겐 (0.165 g, 0.557 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.485 mL, 2.783 mmol)을 다이클로로메테인 (15 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.240 g, 75.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)- N -(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00120
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (2.000 g, 3.499 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (5.359 mL, 69.984 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (1.650 g, 100.0 %)을 갈색 젤 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4083의 합성
Figure 112020020006048-pat00121
단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 폼알데하이드 (0.010 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 21.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.90 (tdd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 486.1 (M+ + 1).
실시예 55: 화합물 4084의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00122
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 아세트알데하이드 (0.015 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.022 g, 26.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.90 (tdd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 4H), 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 500.1 (M+ + 1).
실시예 56: 화합물 4085의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00123
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 프로판-2-온 (0.020 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 27.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.90 (tdd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.65 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 514.4 (M+ + 1).
실시예 57: 화합물 4086의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(1-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00124
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.025 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.022 g, 24.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.65 (td, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 10.6, 6.3, 3.8 Hz, 2H), 2.43 (ddd, J = 10.9, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 530.1 (M+ + 1).
실시예 58: 화합물 4087의 합성, 4-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00125
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.024 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.025 g, 28.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.55 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.31 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 15.6, 10.8, 10.3, 8.2 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 526.1 (M+ + 1).
실시예 59: 화합물 4088의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00126
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 옥세탄-3-온 (0.024 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.019 g, 21.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.54 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, H), 6.88 (tdd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.24 (s, 4H);
LRMS (ES) m/z 529.2 (M+ + 1).
실시예 60: 화합물 4089의 합성, 4-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00127
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 사이클로헥산온 (0.033 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 19.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.54 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.5, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s, 1H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 16.0, 11.2, 3.2 Hz, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.11 (dt, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 554.4 (M+ + 1).
실시예 61: 화합물 4090의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00128
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.034 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 29.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.53 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 51.7, 2.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 7H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 556.1 (M+ + 1).
실시예 62: 화합물 4091의 합성, 4-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00129
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.046 g, 0.339 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 0.170 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.108 g, 0.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 30.0 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-6.78 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.76 (dt, J = 12.3, 6.3 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 590.3 (M+ + 1).
실시예 63: 화합물 4092의 합성, 4-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00130
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.024 mL, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.037 g, 42.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.13-6.79 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.47 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 514.3 (M+ + 1).
실시예 64: 화합물 4093의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-프로피오닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00131
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.031 g, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 34.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.91 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 528.1 (M+ + 1).
실시예 65: 화합물 4094의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00132
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 2-하이드록시아세틸 클로라이드 (0.032 g, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 15.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92 (tdd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 530.0 (M+ + 1).
실시예 66: 화합물 4095의 합성, 4-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00133
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.040 g, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.027 g, 28.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.37 (td, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H);
LRMS (ES) m/z 553.9 (M+ + 1).
실시예 67: 화합물 4096의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00134
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜테인-2,4-다이온 (0.044 g, 0.212 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.318 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.038 g, 63.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.42-6.86 (m, 5H), 5.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 (td, J = 7.2, 6.2, 4.0 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 568.4 (M+ + 1).
실시예 68: 화합물 4097의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00135
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.016 mL, 0.212 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.318 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 25.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-6.87 (m, 5H), 5.06 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1).
실시예 69: 화합물 4098의 합성, 메틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00136
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.032 g, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 35.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.55 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 531.3 (M+ + 1).
실시예 70: 화합물 4099의 합성, N1-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N1-(3-플루오로페닐)-N4,N4-다이메틸피페라진-1,4-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00137
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.036 g, 0.339 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 19.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.89 (tdd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 542.9 (M+ + 1).
실시예 71: 화합물 4100의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00138
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.066 g, 0.140 mmol), 2-클로로피리딘 (0.032 g, 0.280 mmol), 탄산 세슘 (0.091 g, 0.280 mmol) 및 루포스 팔라듐 G2 (0.005 g, 0.007 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 18.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42 (ddt, J = 10.9, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (d, J = 57.6 Hz, 6H), 1.80-1.56 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1).
실시예 72: 화합물 4101의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00139
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.080 g, 0.170 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.039 g, 0.339 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.047 g, 0.339 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)/N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 16.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.50 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 51.7, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.87 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 550.2 (M+ + 1).
실시예 73: 화합물 4102의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세테인-3-카보닐)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00140
실시예 35의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.110 mmol), 옥세테인-3-카복실산 (0.023 g, 0.221 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.050 g, 0.132 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.046 mL, 0.331 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 25.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.24 (dt, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 10.2, 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.24 (ddt, J = 10.3, 7.4, 3.5 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 538.5 (M+ + 1).
실시예 74: 화합물 4103의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세테인-3-카보닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00141
실시예 54의 단계 2에서 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 옥세테인-3-카복실산 (0.022 g, 0.212 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.048 g, 0.127 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.318 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 40.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.5, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (tdd, J = 8.5, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11-6.79 (m, 4H), 5.07 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.31-3.16 (m, 4H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 556.5 (M+ + 1).
실시예 75: 화합물 4115의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00142
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.088 mmol), 아세트알데하이드 (0.010 mL, 0.177 mmol) 및 아세트산 (0.005 mL, 0.088 mmol)을 다이클로로메테인 (0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.056 g, 0.265 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.003 g, 7.8 %)을 황색 겔 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.97 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.15 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 481.3 (M+ + 1).
실시예 76: 화합물 4116의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00143
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.024 g, 0.053 mmol), 프로판-2-온 (0.006 g, 0.106 mmol) 및 아세트산 (0.003 mL, 0.053 mmol)을 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.034 g, 0.159 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.006 g, 22.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 495.4 (M+ + 1).
실시예 77: 화합물 4117의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(1-하이드록시프로판-2-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00144
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.088 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.012 mL, 0.177 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.088 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.056 g, 0.265 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.009 g, 19.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 5.8, 8.3 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 510.55 (M+ + 1).
실시예 78: 화합물 4118의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00145
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.088 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.013 mL, 0.177 mmol) 및 아세트산 (0.005 mL, 0.088 mmol)을 다이클로로메테인 (0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.056 g, 0.265 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 27.2 %)을 연한 적색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 5.8, 8.3 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 507.3 (M+ + 1).
실시예 79: 화합물 4119의 합성, 1-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00146
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.088 mmol), 사이클로헥산온 (0.018 mL, 0.177 mmol) 및 아세트산 (0.005 mL, 0.088 mmol)을 다이클로로메테인 (0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.056 g, 0.265 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.004 g, 7.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.31-7.15 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 12.7, 22.7 Hz, 3H), 2.11-1.81 (m, 8H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.41-1.31 (m, 5H), 1.20 (dd, J = 11.7, 23.7 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1).
실시예 80: 화합물 4120의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00147
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.111 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.020 mL, 0.221 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.111 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.070 g, 0.332 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 20.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 2.0, 11.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.34 (d, J = 64.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 14.6 Hz, 4H), 1.76-1.48 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 537.3 (M+ + 1).
실시예 81: 화합물 4121의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00148
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.088 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.024 g, 0.177 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.088 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.056 g, 0.265 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 28.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.41-1.51 (m, 15H);
LRMS (ES) m/z 571.4 (M+ + 1).
실시예 82: 화합물 4122의 합성, 1-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00149
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.013 mL, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 26.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dq, J = 7.0, 13.7 Hz, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.14-4.95 (m, 2H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 14.2, 49.2 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 494.9 (M+ + 1).
실시예 83: 화합물 4123의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-프로피오닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00150
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.017 g, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.023 g, 49.0 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.50 (ddt, J = 4.3, 10.3, 15.0 Hz, 1H), 2.31 (pd, J = 4.1, 7.5, 8.6 Hz, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 509.2 (M+ + 1).
실시예 84: 화합물 4124의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(2-하이드록시아세틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00151
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 2-하이드록시아세트산 (0.014 g, 0.181 mmol), 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.052 g, 0.136 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 25.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.54 (td, J = 4.1, 10.1, 10.5 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1).
실시예 85: 화합물 4125의 합성, 1-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00152
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.021 g, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 40.9 %)을 주황색 겔 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dt, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.71 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 4.4, 10.4, 15.0 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 535.1 (M+ + 1).
실시예 86: 화합물 4126의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세테인-3-카보닐)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00153
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.111 mmol), 옥세테인-3-카복실산 (0.023 g, 0.221 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.063 g, 0.166 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.046 mL, 0.332 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.007 g, 12.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 5.8, 8.7, 10.1 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 (tt, J = 7.2, 8.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.50 (dq, J = 4.8, 10.1 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 537.2 (M+ + 1).
실시예 87: 화합물 4127의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00154
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물 (0.025 mL, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 40.0 %)을 옅은 빨강 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 5.9, 7.9, 10.5 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 1.94-1.65 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 549.3 (M+ + 1).
실시예 88: 화합물 4128의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00155
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.014 mL, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.038 mL, 0.272 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.008 g, 15.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 6.0, 10.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (td, J = 2.9, 11.9 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 531.1 (M+ + 1).
실시예 89: 화합물 4129의 합성, 메틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00156
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.017 g, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.025 mL, 0.181 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 43.7 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dt, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.43 (tt, J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 1.76 (qd, J = 4.4, 11.9, 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 511.1 (M+ + 1).
실시예 90: 화합물 4130의 합성, N4-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N1,N1-다이메틸-N4-페닐피페리딘-1,4-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00157
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.019 g, 0.181 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.025 mL, 0.181 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 51.4 %)을 적색 겔 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dt, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (dddd, J = 2.3, 4.6, 6.8, 11.7 Hz, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.59 (dd, J = 3.8, 13.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.44 (dtd, J = 5.1, 11.5, 12.2, 16.5 Hz, 3H), 1.82 (qd, J = 4.0, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 524.4 (M+ + 1).
실시예 91: 화합물 4131의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00158
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.025 g, 0.055 mmol), 2-브로모피리딘 (0.017 g, 0.111 mmol), 탄산 세슘 (0.036 g, 0.111 mmol) 및 루포스 팔라듐 G2 (0.002 g, 0.003 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (0.5 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.006 g, 19.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (p, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 0.9, 2.0, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 11.9, 34.6 Hz, 3H), 1.90 (qd, J = 4.2, 12.7 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 530.3 (M+ + 1).
실시예 92: 화합물 4132의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00159
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (0.041 g, 0.091 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.021 g, 0.181 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.038 g, 0.272 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.5 mL)/아세토나이트릴 (0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.022 g, 45.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m, 3H), 8.22 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (dt, J = 3.4, 13.5 Hz, 2H), 2.70-2.52 (m, 3H), 1.83 (dq, J = 5.8, 7.6, 19.8 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 3.6, 13.9 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 531.3 (M+ + 1).
실시예 93: 화합물 4137의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00160
1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (1.000 g, 4.361 mmol), 옥살릴 클로라이드 (2.00 M solution dry, in DCM, 2.835 mL, 5.670 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.034 mL, 0.436 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인 (25 mL)에 녹인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (1.080 g, 100.0 %) 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert -뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00161
실시예 16에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로아닐린 (1.000 g, 2.783 mmol), tert-뷰틸 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (1.034 g, 4.175 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.164 mL, 8.349 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.680 g, 42.8 %)을 옅은 주황 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)- N -(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00162
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.000 g, 1.753 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (2.684 mL, 35.053 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.824 g, 99.9 %)을 갈색 젤 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4137의 합성
Figure 112020020006048-pat00163
단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 폼알데하이드 (35.00 %, 0.022 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 38.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.12-6.86 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 5H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 485.3 (M+ + 1).
실시예 94: 화합물 4138의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00164
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 아세트알데하이드 (0.011 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 48.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.1, 2.9, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (tdd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.13-6.80 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.50-2.21 (m, 3H), 1.99-1.62 (m, 7H), 1.12 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 499.3 (M+ + 1).
실시예 95: 화합물 4139의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00165
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 프로판-2-온 (0.015 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 27.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.00 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 512.9 (M+ + 1).
실시예 96: 화합물 4140의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(1-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00166
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.019 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.019 g, 28.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.40 (d, J = 64.6 Hz, 3H), 2.98-2.69 (m, 3H), 1.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 2H), 0.93-0.80 (m, 5H);
LRMS (ES) m/z 529.3 (M+ + 1).
실시예 97: 화합물 4141의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00167
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.018 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.022 g, 32.9 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.07-6.87 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.65 (s, 4H), 1.56-1.44 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 525.2 (M+ + 1).
실시예 98: 화합물 4142의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00168
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 옥세탄-3-온 (0.018 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 47.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09-6.84 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H);
LRMS (ES) m/z 527.0 (M+ + 1).
실시예 99: 화합물 4143의 합성, 1-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00169
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 사이클로헥산온 (0.025 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 19.9 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 8H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 14.6 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 553.1 (M+ + 1).
실시예 100: 화합물 4144의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00170
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.026 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.016 g, 22.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.27 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.4, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09-6.86 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.35 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.45 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.56 (d, J = 11.5 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 555.3 (M+ + 1).
실시예 101: 화합물 4145의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00171
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.034 g, 0.255 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.128 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.081 g, 0.383 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.026 g, 34.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.92-1.54 (m, 10H);
LRMS (ES) m/z 589.2 (M+ + 1).
실시예 102: 화합물 4146의 합성, 1-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00172
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.018 mL, 0.255 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.053 mL, 0.383 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.021 g, 32.1 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 513.0 (M+ + 1).
실시예 103: 화합물 4147의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로피오닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00173
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.024 g, 0.255 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.053 mL, 0.383 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.010 g, 14.9 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.52 (td, J = 11.8, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J = 23.0, 17.7, 15.3, 10.0 Hz, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 527.0 (M+ + 1).
실시예 104: 화합물 4149의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00174
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.060 g, 0.128 mmol), 2-하이드록시아세틸 클로라이드 (0.024 g, 0.255 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.097 g, 0.255 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.044 mL, 0.255 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.017 g, 25.2 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.16-6.78 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 529.0 (M+ + 1).
실시예 105: 화합물 4150의 합성, 1-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00175
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아마이드 (0.050 g, 0.099 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.023 g, 0.197 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.041 mL, 0.296 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/1 %-다이클로로메테인 수용액 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.011 g, 20.0 %)을 황색 겔 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 6.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 5.01 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.21 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 9.3, 11.8, 20.7 Hz, 3H), 2.12 (ddt, J = 3.6, 8.2, 11.8 Hz, 2H), 2.00-1.59 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1).
실시예 106: 화합물 4151의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(옥세테인-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00176
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 옥세테인-3-카복실산 (0.022 g, 0.213 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.061 g, 0.159 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/1 %-다이클로로메테인 수용액 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.016 g, 27.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 6.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16-6.82 (m, 4H), 5.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.77 (td, J = 5.9, 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.31 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.56-2.38 (m, 2H), 1.71 (d, J = 18.8 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 555.4 (M+ + 1).
실시예 107: 화합물 4152의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00177
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물 (0.045 g, 0.213 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 33.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 6.3, 8.3 Hz, 1H), 7.17-6.77 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 566.7 (M+ + 1).
실시예 108: 화합물 4153의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00178
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.016 mL, 0.213 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.005 g, 8.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.16-6.77 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.57 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1).
실시예 109: 화합물 4154의 합성, 메틸 4-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00179
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.020 g, 0.213 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.021 g, 35.2 %)을 적색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.65-2.37 (m, 3H), 1.75 (qd, J = 4.4, 11.9, 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.1 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 529.1 (M+ + 1).
실시예 110: 화합물 4155의 합성, N4-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N4-(3-플루오로페닐)-N1,N1-다이메틸피페리딘-1,4-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00180
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.023 g, 0.213 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.019 g, 33.5 %)을 옅은 적색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.81 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.57-2.37 (m, 3H), 1.82 (qd, J = 4.0, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 542.0 (M+ + 1).
실시예 111: 화합물 4156의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00181
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 2-브로모피리딘 (0.034 g, 0.213 mmol), 루포스 팔라듐 G2 (0.004 g, 0.005 mmol) 및 탄산 세슘 (0.069 g, 0.213 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (1 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 7 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.013 g, 22.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 0.8, 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.16-6.80 (m, 4H), 6.65-6.55 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.89 (qd, J = 4.1, 12.5 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 548.2 (M+ + 1).
실시예 112: 화합물 4157의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00182
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.050 g, 0.106 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.024 g, 0.213 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.044 g, 0.319 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.5 mL) / 아세토나이트릴 (0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인 (3 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.018 g, 30.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.26 (m, 3H), 8.23 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 6.5, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.81 (m, 4H), 6.46 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.73 (dt, J = 3.5, 13.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 4.2, 12.0, 12.5 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1).
실시예 113: 화합물 4158의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 3-(클로로카보닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00183
1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산 (1.200 g, 5.964 mmol)을 다이클로로메테인 (150 mL)에 녹이고 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.00 M solution in DCM, 3.578 mL, 7.156 mmol)와 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.046 mL, 0.596 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (1.250 g, 95.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert -뷰틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00184
실시예 14에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린 (1.500 g, 4.395 mmol)과 트라이에틸아민 (1.838 mL, 13.184 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (150 mL)에 녹인 용액에 tert-뷰틸 3-(클로로카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (1.255 g, 5.713 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.600 g, 69.4 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)- N -페닐아제티딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00185
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.600 g, 1.144 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (1.752 mL, 22.878 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.485 g, 99.9 %)을 갈색 젤 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4158의 합성
Figure 112020020006048-pat00186
단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 폼알데하이드 (0.007 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.014 g, 27.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H), 2.35 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 439.3 (M+ + 1).
실시예 114: 화합물 4159의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00187
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 아세트알데하이드 (0.010 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.022 g, 41.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.39 (s, 5H), 2.60 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 453.4 (M+ + 1).
실시예 115: 화합물 4160의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-아이소프로필-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00188
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 프로판-2-온 (0.014 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 43.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.40 (s, 5H), 2.63 (s, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 467.4 (M+ + 1).
실시예 116: 화합물 4161의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(1-하이드록시프로판-2-일)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00189
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.017 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.029 g, 51.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.64-3.28 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 483.4 (M+ + 1).
실시예 117: 화합물 4162의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00190
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.017 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 31.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.60-3.28 (m, 5H), 2.04 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 479.0 (M+ + 1).
실시예 118: 화합물 4163의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00191
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 옥세탄-3-온 (0.017 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.019 g, 33.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.54-3.29 (m, 5H);
LRMS (ES) m/z 481.4 (M+ + 1).
실시예 119: 화합물 4164의 합성, 1-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00192
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 사이클로헥산온 (0.023 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 46.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 1.73 (d, J = 10.2 Hz, 5H), 1.61 (s, 2H), 1.17 (d, J = 9.2 Hz, 5H);
LRMS (ES) m/z 507.4 (M+ + 1).
실시예 120: 화합물 4165의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00193
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.024 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.023 g, 38.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.35 (td, J = 11.4, 2.3 Hz, 6H), 2.35 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 509.0 (M+ + 1).
실시예 121: 화합물 4166의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00194
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.032 g, 0.236 mmol), 아세트산 (0.007 mL, 0.118 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.075 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 48.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.28 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.21 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.68 (q, J = 14.1 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 543.5 (M+ + 1).
실시예 122: 화합물 4167의 합성, 1-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00195
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.017 mL, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 36.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 15.3, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 466.9 (M+ + 1).
실시예 123: 화합물 4168의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-프로피오닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00196
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.022 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 56.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.31 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.36 (tt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 480.9 (M+ + 1).
실시예 124: 화합물 4169의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(2-하이드록시아세틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00197
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 2-하이드록시아세틸 클로라이드 (0.022 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 52.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.11 (m, 6H), 5.14 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.82 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 483.0 (M+ + 1).
실시예 125: 화합물 4170의 합성, 1-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00198
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.028 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.029 g, 48.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.35 (tt, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 3H), 2.14-1.89 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 507.4 (M+ + 1).
실시예 126: 화합물 4171의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세테인-3-카보닐)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00199
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 옥세테인-3-카보닐 클로라이드 (0.028 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.039 g, 65.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 7.0, 5.7 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 14.5, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 15.1, 8.9, 6.3 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 509.4 (M+ + 1).
실시예 127: 화합물 4172의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00200
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜테인-2,4-다이온 (0.049 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.034 g, 55.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.76-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.87 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 520.9 (M+ + 1).
실시예 128: 화합물 4173의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(메틸설폰일)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00201
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.018 mL, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 54.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ + 1).
실시예 129: 화합물 4174의 합성, 메틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00202
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.022 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.023 g, 40.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 482.8 (M+ + 1).
실시예 130: 화합물 4175의 합성, N3-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N1,N1-다이메틸-N3-페닐아제티딘-1,3-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00203
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.025 g, 0.236 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.049 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 51.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 2H), 3.35 (tt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 495.9 (M+ + 1).
실시예 131: 화합물 4176의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00204
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 2-클로로피리딘 (0.027 g, 0.236 mmol), 탄산 세슘 (0.077 g, 0.236 mmol) 및 루포스 팔라듐 G2 (0.005 g, 0.006 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.028 g, 47.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 7.1, 5.1, 1.0 Hz, 1H), 6.35-6.27 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H);
LRMS (ES) m/z 502.4 (M+ + 1).
실시예 132: 화합물 4177의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00205
실시예 113의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.118 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.027 g, 0.236 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.033 g, 0.236 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)/N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.018 g, 30.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.28 (m, 3H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.51 (tt, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ + 1).
실시예 133: 화합물 4188의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] tert -뷰틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00206
실시예 16에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로아닐린 (1.500 g, 4.175 mmol)과 트라이에틸아민 (1.746 mL, 12.524 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (150 mL)에 녹인 용액에 실시예 113의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(클로로카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (1.192 g, 5.427 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.200 g, 53.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N -((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸)- N -(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00207
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.700 g, 1.290 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (1.976 mL, 25.806 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.570 g, 99.9 %)을 갈색 젤 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4188의 합성
Figure 112020020006048-pat00208
단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 폼알데하이드 (0.007 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.016 g, 31.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.80 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 457.4 (M+ + 1).
실시예 134: 화합물 4189의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00209
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.060 g, 0.136 mmol), 아세트알데하이드 (0.012 g, 0.271 mmol), 아세트산 (0.008 mL, 0.136 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.086 g, 0.407 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.021 g, 32.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.14-6.78 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.59 (s, 1H), 1.68 (s, 5H);
LRMS (ES) m/z 471.5 (M+ + 1).
실시예 135: 화합물 4190의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-아이소프로필아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00210
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.060 g, 0.136 mmol), 프로판-2-온 (0.016 g, 0.271 mmol), 아세트산 (0.008 mL, 0.136 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.086 g, 0.407 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.025 g, 38.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.80 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
LRMS (ES) m/z 485.5 (M+ + 1).
실시예 136: 화합물 4191의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(1-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00211
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.017 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 35.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.13-6.81 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1).
실시예 137: 화합물 4192의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00212
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 사이클로뷰탄온 (0.016 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 42.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.12-6.81 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.23 (d, J = 61.3 Hz, 5H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H);
LRMS (ES) m/z 497.4 (M+ + 1).
실시예 138: 화합물 4193의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00213
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 옥세탄-3-온 (0.016 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.032 g, 56.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 11.9, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 3H), 3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 499.4 (M+ + 1).
실시예 139: 화합물 4194의 합성, 1-사이클로헥실-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00214
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 사이클로헥산온 (0.022 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.034 g, 57.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.78 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.45 (d, J = 29.4 Hz, 5H), 2.28 (s, 1H), 1.74 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.61 (s, 1H), 1.23-1.05 (m, 5H);
LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1).
실시예 140: 화합물 4195의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00215
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.023 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 25.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.79 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (dt, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.41-3.15 (m, 7H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 4.3 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 527.5 (M+ + 1).
실시예 141: 화합물 4196의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00216
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온 (0.030 g, 0.226 mmol), 아세트산 (0.006 mL, 0.113 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.072 g, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.021 g, 33.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.34-3.12 (m, 5H), 2.22 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 2H), 1.69 (q, J = 17.0, 15.4 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 11.4 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 561.3 (M+ + 1).
실시예 142: 화합물 4197의 합성, 1-아세틸-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00217
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.016 mL, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 43.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.18-6.77 (m, 4H), 5.15-4.97 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.38 (tt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 485.0 (M+ + 1).
실시예 143: 화합물 4198의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로피오닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00218
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.021 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.027 g, 47.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-6.81 (m, 4H), 5.14-4.97 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (tt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 499.5 (M+ + 1).
실시예 144: 화합물 4199의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시아세틸)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00219
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 2-하이드록시아세틸 클로라이드 (0.021 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 21.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.18-6.79 (m, 4H), 5.05 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 4H), 3.49 (ddd, J = 15.2, 8.9, 6.3 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1).
실시예 145: 화합물 4200의 합성, 1-(사이클로뷰테인카보닐)-N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00220
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (0.027 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.038 g, 64.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.17-6.77 (m, 4H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 15.1, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 2.28 (dp, J = 27.9, 9.2, 8.8 Hz, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1).
실시예 146: 화합물 4201의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(옥세테인-3-카보닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00221
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 옥세테인-3-카보닐 클로라이드 (0.027 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.033 g, 55.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.17-6.79 (m, 4H), 5.14-4.98 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 12.0, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.39 (tt, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 527.1 (M+ + 1).
실시예 147: 화합물 4202의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00222
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.060 g, 0.136 mmol), 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜테인-2,4-다이온 (0.056 g, 0.271 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.057 mL, 0.407 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 42.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.15 (tdd, J = 8.3, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11-6.81 (m, 3H), 5.07 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 2H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 539.0 (M+ + 1).
실시예 148: 화합물 4203의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00223
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.060 g, 0.136 mmol), 메테인설폰일 클로라이드 (0.021 mL, 0.271 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.057 mL, 0.407 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.030 g, 42.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.91 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 521.1 (M+ + 1).
실시예 149: 화합물 4204의 합성, 메틸 3-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112020020006048-pat00224
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (0.021 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.031 g, 54.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.17-6.78 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (tt, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1).
실시예 150: 화합물 4205의 합성, N3-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(3-플루오로페닐)-N1,N1-다이메틸아제티딘-1,3-다이카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00225
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 다이메틸카바믹 클로라이드 (0.024 g, 0.226 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.339 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.024 g, 41.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.36 (tt, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 514.0 (M+ + 1).
실시예 151: 화합물 4206의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00226
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 2-클로로피리딘 (0.026 g, 0.226 mmol), 탄산 세슘 (0.074 g, 0.226 mmol) 및 루포스 팔라듐 G2 (0.004 g, 0.006 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.012 g, 20.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.30 (m, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.1, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 5.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.15-6.81 (m, 4H), 6.62 (ddd, J = 7.2, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H);
LRMS (ES) m/z 520.5 (M+ + 1).
실시예 152: 화합물 4207의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00227
실시예 133의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 (0.050 g, 0.113 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.026 g, 0.226 mmol) 및 탄산 포타슘 (0.031 g, 0.226 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL) / N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.041 g, 69.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.29 (m, 3H), 8.24 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 6.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.54 (tt, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H);
LRMS (ES) m/z 521.4 (M+ + 1).
실시예 153: 화합물 4618의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(스파이로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00228
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.085 mmol), 스파이로[3.3]헵탄-2-온 (0.019 g, 0.170 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.085 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.054 g, 0.255 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 41.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.13 (d, J = 41.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.24 (s,2H), 1.89 (dt, J = 53.6, 40.7 Hz, 12H), 1.57-1.37 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 565.5 (M++1).
실시예 154: 화합물 4619의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00229
실시예 93의 단계 3에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드 (0.040 g, 0.085 mmol), 2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온 (0.019 g, 0.170 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.085 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.054 g, 0.255 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 41.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.30 (d, J = 47.7 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.50 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 568.2 (M++1).
실시예 155: 화합물 4620의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(스파이로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00230
실시예 54의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.040 g, 0.085 mmol), 스파이로[3.3]헵탄-2-온 (0.019 g, 0.170 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.085 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.054 g, 0.255 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 41.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.09-6.76 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.14 (d, J = 27.7 Hz, 6H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.1, 6.0 Hz, 3H);
LRMS (ES) m/z 566.4 (M++1).
실시예 156: 화합물 4621의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure 112020020006048-pat00231
실시예 54의 단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드 (0.040 g, 0.085 mmol), 2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온 (0.019 g, 0.170 mmol), 아세트산 (0.005 mL, 0.085 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.054 g, 0.255 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.020 g, 41.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.09-6.75 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.95 (d, J = 17.0 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 568.0 (M++1).
실시예 157: 화합물 4625의 합성, N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸-N-페닐-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 6-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00232
실시예 14에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린 (0.200 g, 0.586 mmol), tert-뷰틸 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트 (0.081 g, 0.410 mmol), 트라이포스겐 (0.174 g, 0.586 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.510 mL, 2.930 mmol)을 다이클로로메테인 (10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.210 g, 63.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복스아마이드의 합성
Figure 112020020006048-pat00233
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 6-(((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(페닐)카바모일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복실레이트 (0.210 g, 0.371 mmol)와 트라이플루오로아세트산 (0.569 mL, 7.426 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 표제 화합물 (0.172 g, 99.5 %)을 황색 젤 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4625 의 합성
Figure 112020020006048-pat00234
단계 2에서 제조된 N-((7-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵테인-2-카복스아마이드 (0.172 g, 0.370 mmol), 폼알데하이드 (0.022 g, 0.739 mmol), 아세트산 (0.021 mL, 0.370 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.235 g, 1.109 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 56.4 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 54.3, 49.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.21 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 480.3 (M++1).
실시예 158: 화합물 6892의 합성, tert-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)((7-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] tert-뷰틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)카바메이트의 합성
Figure 112020020006048-pat00235
실시예 2의 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)카바메이트 (2.600 g, 10.306 mmol)와 트라이에틸아민 (14.365 mL, 103.064 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (150 mL)에 녹이고 실온에서 트라이플루오로아세트산 무수물 (7.279 mL, 51.532 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(30 mL)와 헥세인(100 mL)을 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (1.500 g, 44.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112020020006048-pat00236
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)카바메이트 (1.500 g, 4.542 mmol)를 다이클로로메테인 (70 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 (6.956 mL, 90.835 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소소듐 수용액 (50 mL)을 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (1.030 g, 98.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112020020006048-pat00237
단계 2에서 제조된 4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-아민 (1.100 g, 4.779 mmol), 1,3-다이클로로프로판-2-온(1.214 g, 9.559 mmol) 및 탄산수소소듐 (2.008 g, 23.897 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (60 mL)에 녹인 용액을 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.850 g, 58.8 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-플루오로-N-((7-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린의 합성
Figure 112020020006048-pat00238
단계 3에서 제조된 2-(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.311 g, 1.028 mmol), 3-플루오로아닐린 (0.228 g, 2.055 mmol), 탄산 포타슘 (0.213 g, 1.541 mmol) 및 아이오딘화 포타슘 (0.085 g, 0.514 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 (6 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 N-염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 물 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.050 g, 12.9 %)을 노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 6892의 합성
Figure 112020020006048-pat00239
단계 4에서 제조된 3-플루오로-N-((7-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아닐린 (0.050 g, 0.133 mmol), 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트 (0.039 g, 0.133 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.115 mL, 0.663 mmol)을 다이클로로메테인 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.032 g, 0.172 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법 (SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.040 g, 51.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.14 (ddt, J = 8.0, 5.3, 2.3 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.28 (qd, J = 6.2, 5.0, 2.5 Hz, 8H), 1.42 (s, 10H);
LRMS (ES) m/z 591.1 (M++1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 검색 ( in vitro )
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 HDAC6에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1 (BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys®-SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시켰다. 그 다음, Fluor de Lys® Developer II (BML-KI176)를 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader (Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6 (382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하고, 그 결과를 하기 표 5에 정리하였다.
[표 5] HDAC 효소 활성억제 검색 결과
Figure 112020020006048-pat00240
Figure 112020020006048-pat00241
Figure 112020020006048-pat00242
Figure 112020020006048-pat00243
Figure 112020020006048-pat00244
상기 [표 5]에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염들은 약 21 내지 약 740 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
<실험예 2> HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 ( in vitro )
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
수정 17 ~ 18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫트 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7 일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1 M의 농도로 처리하였다. 24 시간 후, 기내배양 8 일째에 화합물을 처리하고 3 시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5 분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leica microsystems, UK)을 이용, 1 초 간격으로 1 분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 나타냄을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112023031503056-pat00245

    상기 화학식 I에서,
    L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
    Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고(null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
    R1은 -CX2H 또는 CX3 이고;
    R2는 -H, -(C1-C4알킬) 또는 -C(=O)-RA이고 [여기서, Z가 O인 경우 R2는 아무것도 아님(null)];
    RA는 -NRA1RA2,
    Figure 112023031503056-pat00246
    ,
    Figure 112023031503056-pat00247
    ,
    Figure 112023031503056-pat00248
    또는
    Figure 112023031503056-pat00249
    이고;
    Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고,
    Y가 N 또는 CH인 경우, RY1 내지 RY4는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
    Figure 112023031503056-pat00250
    이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴, 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
    Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY1 내지 RY4는 아무것도 아니며 (null);
    m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    R3는 -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
    RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
    X는 F, Cl 또는 Br이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    L1 및 L3는 각각 독립적으로 -(C0알킬)-이고;
    L2는 -(C1알킬)-이고;
    a, b 및 c는 CR4이고 [여기서, R4는 -H 또는 -X임];
    Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고 (null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
    R1은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2는 -H 또는 -C(=O)-RA이고 [여기서, Z가 O인 경우, R2는 아무것도 아님 (null)];
    RA는
    Figure 112023031503056-pat00256
    ,
    Figure 112023031503056-pat00257
    ,
    Figure 112023031503056-pat00258
    또는
    Figure 112023031503056-pat00259
    이고;
    Y는 N이고;
    RY1 내지 RY4는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -헤테로아릴 또는
    Figure 112023031503056-pat00260
    이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 CH2 또는 O 임];
    m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    R3는 -(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -CF3 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음];
    RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
    X는 F 또는 Cl인;
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
    Z는 N이고;
    R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2는 -C(=O)-RA이고;
    RA는
    Figure 112023031503056-pat00261
    또는
    Figure 112023031503056-pat00262
    이고;
    Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고;
    Y가 N 또는 CH인 경우, RY1 및 RY3는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
    Figure 112023031503056-pat00263
    이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
    Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY1 및 RY3는 아무것도 아니며 (null);
    m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
    RA3 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
    X는 F, Cl 또는 Br인;
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
    Z는 N이고;
    R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2는 -C(=O)-RA이고;
    RA는 -NRA1RA2,
    Figure 112023031503056-pat00264
    , 또는
    Figure 112023031503056-pat00265
    이고;
    Y는 N, CH, O 또는 S(=O)2이고;
    Y가 N 또는 CH인 경우, RY2 및 RY4는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRA3RA4, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
    Figure 112023031503056-pat00266
    이고 [여기서, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고; 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -O-(C1-C4알킬), -X, -OH 또는 -CF3로 치환될 수 있으며; -(C2-C6헤테로사이클로알킬) 또는 -헤테로아릴은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있으며; W는 NH, CH2 또는 O 임];
    Y가 O 또는 S(=O)2인 경우, RY2 및 RY4는 아무것도 아니며 (null);
    m 또는 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
    RA1 내지 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
    X는 F, Cl 또는 Br인;
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    L1, L2 또는 L3는 각각 독립적으로 -(C0-C1알킬)-이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고 [여기서, a, b 및 c는 동시에 N일 수 없고, R4는 -H 또는 -X임];
    Z는 N, O 또는 아무 것도 아니고 (null) [여기서, Z가 아무 것도 아닌 경우 (null) R2도 아무 것도 아니며 (null) L2 및 L3는 직접 연결됨];
    R1은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고 [여기서, Z가 O인 경우 R2는 아무것도 아님 (null)];
    R3는 -C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 [여기서, -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), -아다만틸, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 -H는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -(C=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -OCF3, -NRA5RA6, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음];
    RA5 및 RA6는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고; 그리고
    X는 F, Cl 또는 Br인;
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인,
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :
    Figure 112020020006048-pat00267

    Figure 112020020006048-pat00268

    Figure 112020020006048-pat00269

    Figure 112020020006048-pat00270

    Figure 112020020006048-pat00271

    Figure 112020020006048-pat00272

    Figure 112020020006048-pat00273

    Figure 112020020006048-pat00274

    Figure 112020020006048-pat00275

    Figure 112020020006048-pat00276

    Figure 112020020006048-pat00277

    Figure 112020020006048-pat00278
  8. 제 7 항에 있어서,
    하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인,
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020020006048-pat00279

    Figure 112020020006048-pat00280

    Figure 112020020006048-pat00281

    Figure 112020020006048-pat00282

    Figure 112020020006048-pat00283

    Figure 112020020006048-pat00284

    Figure 112020020006048-pat00285
  9. 제 7 항에 있어서,
    하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인,
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020020006048-pat00286

    Figure 112020020006048-pat00287

    Figure 112020020006048-pat00288

    Figure 112020020006048-pat00289
  10. 제 7 항에 있어서,
    하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인,
    1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020020006048-pat00290

    Figure 112020020006048-pat00291
  11. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 히스톤 탈아세틸화 효소 6 매개 질환은 감염성 질환; 신생물 (neoplasm); 내분비, 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 또는 염색체 이상이고,
    상기 감염성 질환은 프리온병;
    상기 신생물(neoplasm)은 양성종양 또는 악성종양;
    상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병;
    상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군;
    상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초질환;
    상기 눈 및 눈의 부속기 질환은 포도막염;
    상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중;
    상기 호흡기 질환은 천식;
    상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환;
    상기 피부 및 피하조직 질환은 건선;
    상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스; 및
    상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종인, 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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