JP2023539362A - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規な構造の化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤を製造するためのその使用、これを含有する薬剤学的組成物、並びに前記組成物を用いた治療方法およびその製造方法に関し、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物は、下記化学式Ｉで表される。［化学式Ｉ］JPEG2023539362000119.jpg3385

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規な構造の化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤の製造のための使用、これを含む薬剤学的組成物と前記組成物を用いた治療方法、およびその製造方法に関する。

細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する主要なタンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。

ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００－３０８）。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性を低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子を活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１－１６２５）。

ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、亜鉛（ｚｉｎｃ）を補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓII（IIａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；IIｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、およびＣｌａｓｓIV（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓIII（ＳＩＲＴ１－７）の７つのＨＤＡＣは、亜鉛（ｚｉｎｃ）の代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５（９），７６９－７８４）。

様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階または臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ＳＡＨＡ）とロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）治療薬として、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、ＬＢＨ－５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０，３，２７５１－２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７（２００９）８．２１）。

一方、選択的ｃｌａｓｓII ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的ＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，２８，１６８８－１７０１）。

ＣｌａｓｓIIｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ－Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５，１８，６０１－６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９－２５８９；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，１６，７２－７８；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１－８）。

様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、および亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＺＢＧ）で構成されている。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１－５０５５；Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，９７３－９７８）。
前記亜鉛結合グループの殆どは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、そのうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット作用（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。

よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、副作用のある非選択的阻害剤とは異なり、副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。

国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ－１２１５
国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ－Ｋ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ

本発明の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。

本発明の他の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、その製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療のための前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬剤学的組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物のＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療のための使用を提供することである。

本発明の他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療用薬剤を製造するための前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の使用を提供することである。

本発明の他の目的は、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の治療学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含むＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療方法を提供することである。

本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制または治療に用いることにより、本発明を完成した。

化学式Ｉで表される化合物
本発明の選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、下記化学式Ｉで表される。
［化学式Ｉ］
前記化学式Ｉ中、
Ｚ₁～Ｚ₄は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ₀であり（ここで、Ｒ₀は、Ｈまたはハロゲンである）；
Ｒ₁は、ＣＸ₃またはＣＸ₂Ｈであり（ここで、Ｘは、ハロゲンである）；
Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ₅は、Ｎ－Ｒ₆またはＣＨ₂であり、
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または一つのＯを有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ₁は、－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；

Ｃ６－Ｃ１２アリール、少なくとも一つのＮを含む５員～９員のヘテロアリールまたは

Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、ＮおよびＯのうちいずれか一つを含む５員または６員のヘテロアリール、Ｎを含む５員または６員のヘテロシクロアルキル、Ｎを含む５員または６員のヘテロシクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＯ₂または－ＮＨ₂であり、
前記Ｒ₂およびＲ₃の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよく；
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、１または２である。

一実施形態において、前記化学式Ｉ中、
Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、フラニル、ピリジニル、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換または非置換されたピペリジニル、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換または非置換されたテトラヒドロピリジニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＯ₂または－ＮＨ₂であり、

これらのＮＨのＨは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく、

フェニルの１以上のＨは、それぞれ独立に、ハロゲンで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、１または２であってもよい。

本発明において、用語「置換された」は、主鎖の一つ以上の炭素上の水素を代替する置換基を有する部分を示す。「置換」、「～で置換されていてもよい」または「～で置換された」は、かかる置換が置換された原子および置換体の許容される価（ｖａｌｅｎｃｙ）に従い、置換により安定した化合物、例えば、再配列、環化、除去などにより自然的に変形されない化合物を誘導するという暗黙的条件を含むものと定義する。
本発明において、「Ｃｘ－ｙ」は、炭素数をｘ個～ｙ個有することを意味する。

本発明において、「アルキル」は、線状（または直鎖状、ｌｉｎｅａｒ）飽和炭化水素基または分岐状（または側鎖状、ｂｒａｎｃｈｅｄ）飽和炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどを含む。

本発明において、「アルキレン」は、上記のように定義されたアルキル基から誘導された２価の官能基を意味する。
本発明において、「アリール」は、一環芳香族または多環芳香族と、一環または多環の芳香族に飽和炭化水素環が融合した構造も含む。アリールは、フェニル基、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニルなどを含む。

本発明において、「ヘテロアリール」は、上記で定義されたアリールにおいて少なくとも一つの炭素原子が窒素（Ｎ）および酸素（Ｏ）のうち少なくとも１種のヘテロ原子が１以上置換された一環または多環のヘテロ環を意味する。ヘテロアリールは、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどを含むが、これに限定されるものではない。

本発明において、「シクロアルキル」は、還を含む明示された数の炭素原子を一般的に有する飽和炭化水素環を意味し、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニルなどを含んでいてもよい。本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、窒素（Ｎ）および酸素（Ｏ）のうち少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個含有する飽和の環構造を意味する。

本発明において、「ヘテロシクロアルケニル」は、窒素（Ｎ）および酸素（Ｏ）のうち少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個含有する一つ以上の炭素－炭素二重結合を含む構造を意味する。
本発明において、「ハロゲン」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを意味する。

本発明において、「立体異性体」は、部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）および光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を含むものであり、光学異性体は、鏡像異性体だけでなく、鏡像異性体の混合物およびラセミ体の全てを含む。

本発明において、「薬剤学的に許容可能な塩」は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸および硫酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙したこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。

本発明において、好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩または酒石酸塩を含んでいてもよい。

一実施形態において、本発明の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩は、下記表１に記載された化合物を含む。：

化学式Ｉで表される化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。

化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、反応式１、１－１、２～７の通りであり、当業者にとって自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。

反応式１、１－１、２～７のそれぞれにおいて、Ｒ₁～Ｒ₅、Ｚ₁～Ｚ₄、Ｌ₁、ｍ、ｎおよびＸのそれぞれは、化学式Ｉで定義したものと実質的に同様である。反応式１、１－１、２～７において、「Ｈａｌｏ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒのハロゲンを意味する。また、反応式１、１－１、２～７において、「ＰＧ」は、窒素原子の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を意味し、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｃｂｚ）などが挙げられる。

［反応式１］

前記反応式１は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１－１－１の化合物を化学式１－１－２の化合物および化学式１－１－３の化合物と反応させることにより、アミノニトリル構造を有する化学式１－１－４の化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と反応させてイミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化学式１－１－６の化合物を製造した後、化学式１－１－７の化合物と反応させて化学式１－１－８の化合物を製造する。

本発明において、前記反応式１により製造される化合物としては、３、４、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８などが挙げられる。
［反応式１－１］

前記反応式１－１は、前記反応式１と実質的に同様の化学反応であり、化学式１－１－１の化合物を化学式１－２－１ａの化合物および化学式１－１－３の化合物と反応させることにより化学式１－２－２ａの化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と反応させてイミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化学式１－２－３ａの化合物を製造した後、化学式１－１－７の化合物と反応させて化学式１－２－４ａの化合物を製造する。本発明において、前記反応式１－１により製造される化合物としては、２４などが挙げられる。

［反応式２］

前記反応式２において、「Ｒ_x」は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、一つのＯを有する４員～６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）を表す。前記反応式２は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１－１－１の化合物を保護基が添加された化学式１－２－１の化合物および化学式１－１－３の化合物と反応させることにより、アミノニトリル構造を有する化学式１－２－２の化合物を製造する。その後、化学式１－１－５の化合物と反応させてイミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化学式１－２－３の化合物を製造した後、化学式１－１－７の化合物と反応させて１－２－４の化合物を製造する。化学式１－２－４の化合物の保護基を除去して化学式１－２－５の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応または置換反応させることによって化学式１－２－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式２により製造される化合物としては、５、６、７、８、２１、２２および２３などが挙げられる。

［反応式３］

前記反応式３は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、反応式１で製造された化学式１－３－１の化合物と化学式１－３－２の化合物とをＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させることにより化学式１－３－３の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式３により製造される化合物としては、２５、２６、２７、２８および２９などが挙げられる。

［反応式４］

前記反応式４において、「Ｒ_a」は、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であってもよい。

前記反応式４は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、反応式１で製造された、保護気を有する化学式１－４－１の化合物の保護基を除去して化学式１－４－２の化合物を製造した後、還元反応させることにより化学式１－４－３の化合物を製造する。その後、還元的アミノ化反応または置換反応させることにより化学式１－４－４の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式４により製造される化合物としては、３０、３１、３２、３３および３７などが挙げられる。

［反応式５］

前記反応式５において、「Ｒ_b」は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であってもよい。

前記反応式５は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、反応式１で製造された、ニトロが添加された化学式１－５－１の化合物と還元反応させることにより化学式１－５－２の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応または置換反応させることによって化学式１－５－３の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式５により製造される化合物としては、３４、３５および３６などが挙げられる。

［反応式６］

前記反応式６において、Ｒ_cは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであってもよい。

前記反応式６は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、反応式１で製造された化学式１－３－１の化合物と保護基を有する化学式１－６－１の化合物とをＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させることにより化学式１－６－２の化合物を製造する。化学式１－６－２の化合物の保護基を除去して化学式１－６－３の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応または置換反応させることにより化学式１－６－４の化合物を製造する。その後、還元反応によって化学式１－６－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式６により製造される化合物としては、１９および２０などが挙げられる。

［反応式７］

前記反応式７において、ａｌｋｙｌは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであってもよい。

前記反応式７は、イミダゾリジン－２，４－ジオン構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１－７－１の化合物を化学式１－７－２の化合物と反応させて化学式１－７－３の化合物を製造し、環化反応により化学式１－７－４の化合物を製造する。化学式１－７－４の化合物と化学式１－７－５の化合物とを置換反応させて化学式１－７－６の化合物を製造した後、化学式１－７－６の化合物をヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応させて化学式１－７－７の化合物を製造し、ジフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式１－７－８の化合物を製造する。その後、化学式１－７－８の化合物は、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いた環化反応により化学式１－７－９の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式７により製造される化合物としては、１および２などが挙げられる。

化学式Ｉで表される化合物を含む組成物、その使用、およびこれを用いた治療方法
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）酵素媒介疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物を提供する。好ましくは、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物を提供する。前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６活性と関連する疾患の予防または治療に著しい効果を示す。

前記ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）酵素媒介疾患、具体的にＨＤＡＣ６活性と関連する疾患は、プリオン病などの感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）または悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンフォーマ、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、皮膚癌、肝臓癌、悪性脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌または神経膠腫）などの新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシスまたは糖尿病などの内分泌、栄養、および代謝疾患；うつ病またはレット症候群などの精神および行動障害；中枢神経系萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、または中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎などの眼および眼付属器疾患；心房細動または脳卒中などの循環器疾患；喘息などの呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚および皮下組織の疾患；リウマチ様関節炎、変形性関節症または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系および結合組織の疾患；または常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形および染色体異常を含み、他にもヒストン脱アセチル化酵素の異常機能に関連する症状または疾患を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、上記本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。

本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体としては、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、または錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患または成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。

本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、および疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の１日あたりの投与量は、約１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５～１００ｍｇ／ｋｇであり、一日一回～数回に分けて投与してもよい。

本発明の前記薬剤学的組成物は、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはそれを有効成分として含む薬剤学的組成物の治療学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療方法を提供する。前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患であってもよい。

本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患、具体的にＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療に有効な前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の量を意味する。

本発明において、用語「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を意味し、用語「投与」は、任意の適切な方法により対象に所定の物質を提供することを意味する。本発明の有効成分に対する治療上有効な投与量および投与回数は、所望の効果によって変化することは当業者にとって明らかである。

本発明において、用語「予防」は、疾病、障害または疾患の発病の遅延を意味する。疾病、障害または疾患の発病が、予定した期間遅延された場合、予防は完全なものとみなすことができる。

本発明において、用語「治療」は、特定の疾病、障害および／または疾患の発病を部分的にもしくは完全に軽減、改善、緩和、阻害または遅延させ、重症度を減少させるか、または、１つ以上の症状もしくは特徴の発生を減少させることを意味する。

また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の治療学的に有効な量を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。

本発明のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患、具体的にＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療方法は、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。用量および用量の頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて様々である。好適な用量・用法は、かかる因子を当然考慮する、当該分野の通常の知識を有する者によって容易に選択できるものである。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患、具体的にＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物と共に、疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含んでいてもよく、さらなる活性製剤は、前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩と共に相乗効果または相加効果を得ることができる。

また、本発明は、化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療のための使用を提供する。前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患であり得る。

また、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療用薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の使用を提供する。前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患であり得る。

薬剤の製造のための前記化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、許容される補助剤、希釈剤、担体などと混合してもよく、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されることにより、活性成分の相乗作用を有することができる。

本発明の使用、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩は、ＨＤＡＣ６の阻害活性を有するだけでなく、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害することができ、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療効果に非常に優れている。

また、本発明の選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患または神経変性疾患など、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患を予防または治療するのに有用に利用することができる。

以下、実施例および実験例によって本発明をさらに詳しく説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。

化合物の製造
化学式Ｉで表される化合物の具体的な製造方法は、下記の通りである。
実施例１：化合物１の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，５－ジメチル－３－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］Ｎ′－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジドの合成

４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジド（０．１１９ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．０３６ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０５３ｇ、３６．８％）を無色オイルとして得た。

［ステップ２］化合物１の合成

ステップ１で製造されたＮ′－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジド（０．０５３ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合した混合物にマイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～４０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．００９g、1７．７％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３～７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４３～７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ⁺＋１）．

化合物２の合成、１－（２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，５－ジメチル－３－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］メチル２－メチル－２－（３－フェニルウレイド）プロパノエートの合成

イソシアネートベンゼン（１．０００ｇ、８．３９５ｍｍｏｌ）、メチル２－アミノ－２－メチルプロパノエート（１．４１８ｇ、９．２３４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．２８０ｍＬ、９．２３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．９００ｇ、９５．８％、白色固体）。

［ステップ２］５，５－ジメチル－３－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成

ステップ１で製造されたメチル２－メチル－２－（３－フェニルウレイド）プロパノエート（１．９００ｇ、８．０２８ｍｍｏｌ）と４Ｍの塩酸水溶液（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｏｘａｎｅ、８．０２８ｍＬ、３２．１１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、所望の表題化合物（１．３００g、7９．３％）を白色固体として得た。

［ステップ３］メチル４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾエートの合成

ステップ２で製造された５，５－ジメチル－３－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．４１３ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（０．０７３ｇ、３．０３３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物にメチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート（０．５００ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、所望の表題化合物（０．２６５ｇ、３５．４％）を無色オイルとして得た。

［ステップ４］４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジドの合成

ステップ３で製造されたメチル４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾエート（０．２６５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．６７６ｍＬ、１４．３１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２２０ｇ、８３．０％、白色泡状固体）。

［ステップ５］４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ′－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ベンゾヒドラジドの合成
ステップ４で製造された４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジド（０．１０８ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３７ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、所望の表題化合物（０．０８４ｇ、６１．８％）を無色オイルとして得た。

［ステップ６］化合物２の合成

ステップ５で製造された４－（（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ′－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ベンゾヒドラジド（０．０８４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）と１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６４ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０４０ｇ、４９．５％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５～７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４～７．３８（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

化合物３の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン

［ステップ１］４－（（２，５－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジドの合成

メチル４－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾエート（０．１７５ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．４９７ｍＬ、１０．２２４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を１２０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、エタノールで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ、５７．１％）を白色固体として得た。

［ステップ２］Ｎ′－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－（（２，５－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジドの合成

ステップ１で製造された４－（（２，５－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジド（０．１００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．０２９ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ、８１．４％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物３の合成

ステップ２で製造されたＮ′－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－（（２，５－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合した混合物にマイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１９g、1９．９％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９～７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）．

化合物４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン

１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．２００ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６８ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３２９ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２２．９％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２７～９．２６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４～７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０～７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．４（Ｍ⁺＋１）．

化合物５の合成、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－フェニルウレイド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．７９３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（０．８９３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．８５０ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。

［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（（３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８５０ｇ、５．７９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃でサルファイソシアナチジッククロリド（１．２３０ｇ、８．６８９ｍｍｏｌ）を添加して３０分攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。その後、混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％の炭酸カリウム水溶液でｐＨを８に調整し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９６ｇ、８．６８９ｍｍｏｌ）を添加して１８時間攪拌した。その後、析出された固体を濾過し、所望の表題化合物（１．２３ｇ、５９．９％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物５の合成

ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル１－（３－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０９９ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．７１８ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２５７ｇ、２７．２％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８～７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０～７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，０．５Ｈ），６．９９～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．２５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１０～３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０～３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９～１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０～１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７３．４（Ｍ⁺＋１）．

化合物６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－８－メチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
［ステップ１］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５７ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３４４ｍＬ、４．４８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５０ｇ、９５．０％、黄色オイル）。

［ステップ２］化合物６の合成
ステップ１で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、６０．３％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７～７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０５～７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２０～２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３～２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８～２．０５（ｍ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７．５（Ｍ⁺＋１）．

化合物７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－８－（オキセタン－３－イル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン

Ｎ′－（２，２－ジフルオロアセチル）－６－（（１－（３－フルオロフェニル）－８－（オキセタン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）ニコチノヒドラジド（０．０６０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）と１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を８０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１３時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１００％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３４．５％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１～７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１～３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７４～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１１～２．０４（ｍ，４Ｈ）．

化合物８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－８－イソプロピル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン

３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０５１ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、６２．８％）を白色泡状固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９～７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２８～３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０～３．０８（ｍ，４Ｈ），２．３３～２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９～２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１８～１．１３（ｍ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５．５（Ｍ⁺＋１）．

化合物９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン

１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．３００ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）、２－（２－（ブロモメチル）ピリミジン－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４９６ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．３５３ｇ、２．５５４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、１６．７％）を黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３７（ｓ，２Ｈ），７．６５～７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３～７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，０．２５Ｈ），６．９７（ｓ，０．５Ｈ），６．８４（ｓ，０．２５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物１０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成
３－フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．８９３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．５２３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．２４０ｇ、７７．３％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１－（３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（１．２４０ｇ、７．５９８ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．６１３ｇ、１１．３９７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８８０ｇ、５２．１％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１０の合成
ステップ２で製造された１－（３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４４ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～８０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６７．０％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３～７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４～７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物１１の合成、１－（３－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成
３－ブロモアニリン（２．０００ｇ、１１．６２６ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（１．１５３ｇ、１１．６２６ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．６７５ｇ、１１．６２６ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（２．２００ｇ、７９．１％）を褐色オイルとして得た。

［ステップ２］１－（３－ブロモフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（２．２００ｇ、９．８１７ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（２．０８４ｇ、１４．７２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．５００ｇ、５４．０％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１１の合成

ステップ２で製造された１－（３－ブロモフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．８９２ｇ、３．１５０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．００５ｇ、３．４６６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．８７１ｇ、６．３０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～８０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．１００ｇ、７０．９％）を黄色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７～７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０～７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，０．２５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成

４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．８９３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．５２３ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５３５ｇ、３３．４％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成

ステップ１で製造された２－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（０．５３０ｇ、３．２４８ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（０．６８９ｇ、４．８７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．３３０ｇ、４５．７％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１２の合成

ステップ２で製造された１－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４４ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～８０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、５６．７％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０～７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物１３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成

２，６－ジフルオロアニリン（０．７８１ｍＬ、７．７４５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．９７３ｍＬ、７．７４５ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．５６９ｍＬ、７．７４５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．３３０ｇ、２１．７％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．３３０ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（０．３５７ｇ、２．５２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２４．８％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１３の合成

ステップ２で製造された１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、８０．２％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８～７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成

２，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．７６８ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．４５０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．０００ｇ、６５．８％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（２，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．０００ｇ、５．０９７ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．０８２ｇ、７．６４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、５７．２％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１４の合成

ステップ２で製造された１－（２，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１～７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成
２，３－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．７６８ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．４５０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．１００ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．１００ｇ、５．６０７ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．１９０ｇ、８．４１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８００ｇ、５９．４％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１５の合成

ステップ２で製造された１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、８０．２％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１～７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１～７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成

３，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．７６８ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．４５０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７００ｇ、４６．１％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．７００ｇ、３．５６８ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（０．７５７ｇ、５．３５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、５２．５％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１６の合成

ステップ２で製造された１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８～７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０．４（Ｍ⁺＋１）．

化合物１７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成

３，５－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（０．７６８ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．４５０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．１００ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．１００ｇ、５．６０７ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．１９０ｇ、８．４１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８００ｇ、５９．４％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１７の合成
ステップ２で製造された１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、５８．８％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９７～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－メチル－２－（フェニルアミノ）プロパンニトリルの合成

アニリン（０．９８０ｍＬ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（１．０６５ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、そしてプロパン－２－オン（０．６２４ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にヘキサン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．１００ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。

［ステップ２］５，５－ジメチル－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－メチル－２－（フェニルアミノ）プロパンニトリル（１．１００ｇ、６．８６６ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．４５８ｇ、１０．２９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、４２．８％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物１８の合成
ステップ２で製造された５，５－ジメチル－１－フェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４２ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、３９．５％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２６～９．２５（ｍ，１Ｈ），８．３７～８．３４（ｍ，１Ｈ），７．４９～７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１～７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物１９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成

１－（３－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．２００ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．２５１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１９９ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、５８．０％）を無色オイルとして得た。

［ステップ２］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成

ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１８０ｍＬ、２．３５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９７．７％、褐色オイル）。

［ステップ３］化合物１９の合成

ステップ２で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．０８０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．００８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、５９．８％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９～７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０～７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），６．１０～６．０８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．１６～３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０～２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１～２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．

化合物２０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン

３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（０．０３４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０２８ｇ、８２．０％、無色オイル）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｄ９．３０～９．２９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．２０～３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６２～２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９～２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２～１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．４（Ｍ⁺＋１）．

化合物２１の合成、７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン
［ステップ１］ベンジル３－シアノ－３－（フェニルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
アニリン（１．９６１ｍＬ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、トリメチルシラカルボニトリル（２．１３１ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、そしてベンジル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（４．４０７ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（４．７００ｇ、７１．２％）を白色固体として得た。

［ステップ２］ベンジル６，８－ジオキソ－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたベンジル３－シアノ－３－（フェニルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．７００ｇ、１５．２９２ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（３．２４６ｇ、２２．９３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を注ぎ、減圧下で溶媒を濃縮した後、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を再び８０℃で３０分攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（２．２００ｇ、４０．９％）を白色固体として得た。

［ステップ３］ベンジル７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６，８－ジオキソ－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成

ステップ２で製造されたベンジル６，８－ジオキソ－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４１３ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．３９３ｇ、２．８４６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、７５．２％）を白色固体として得た。

［ステップ４］７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオンの合成
ステップ３で製造されたベンジル７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６，８－ジオキソ－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４５０ｇ、９８．６％、無色オイル）。

［ステップ５］化合物２１の合成
ステップ４で製造された７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（０．１５０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０５３ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、６４．５％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３～７．４２（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８０～３．７３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

化合物２２の合成、７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン
７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０３５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０７０ｇ、６３．７％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５１～７．３９（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），２．５８～２．５５（ｍ，１Ｈ），０．９１～０．８７（ｍ，６Ｈ）．

化合物２３の合成、２－アセチル－７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン
７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（０．１２４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０４１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７３．４％）を無色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５～７．３９（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２～４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２～４．３３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．

化合物２４の合成、７－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フェニル－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン
［ステップ１］１－（フェニルアミノ）シクロブタン－１－カルボニトリルの合成
アニリン（０．９８０ｍＬ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．７５３ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（１．０６５ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、６４．９％）を白色固体として得た。

［ステップ２］５－フェニル－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオンの合成
ステップ１で製造された１－（フェニルアミノ）シクロブタン－１－カルボニトリル（１．０００ｇ、５．８０６ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（０．７６１ｍＬ、８．７０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。その後、反応混合物に１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して反応を終了し、溶媒を除去した。この反応混合物にエタノール（１０ｍｌ）を添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．９５０ｇ、７５．７％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物２４の合成
ステップ２で製造された５－フェニル－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（０．１００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２２ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１３４ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６６．１％）を黄色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０～９．２６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３～７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３３～７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．５９～２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６９～１．６３（ｍ，２Ｈ）．

化合物２５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（フラン－３－イル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリルの合成
４－ブロモアニリン（３．０００ｇ、１７．４３９ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（１．０１３ｇ、１７．４３９ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（１．７３０ｇ、１７．４３９ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．７００ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。

［ステップ２］１－（４－ブロモフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ステップ１で製造された２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（２．７４０ｇ、１１．４５９ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（１．５０２ｍＬ、１７．１８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して有機層を濃縮させた後、エタノール（２０ｍＬ）を添加して８０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（２．５ｇ、７７．１％）を白色固体として得た。

［ステップ３］１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成

ステップ２で製造された１－（４－ブロモフェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．０００ｇ、３．５３２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．０２５ｇ、３．５３２ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．９７６ｇ、７．０６４ｍｍｏｌ）を５０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．３００ｇ、７４．８％）を黄色固体として得た。

［ステップ４］化合物２５の合成

ステップ３で製造された１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II、０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２２ｇ、１５．１％）を褐色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７～７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物２６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン

１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０５６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II、０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、１０．０％）を褐色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３～７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７～７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物２７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン

１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０５６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II、０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、２０．１％）を褐色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０～９．２９（ｍ，１Ｈ），８．８７～８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１～７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８～７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６～７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物２８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３′－フルオロ－［１，１′－ビフェニル］－４－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン

１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０６４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II、０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、３８．８％）を褐色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３１～９．３０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７～７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５～７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物２９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２′－フルオロ－［１，１′－ビフェニル］－４－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン

１－（４－ブロモフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０６４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II、０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で２０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、３８．８％）を褐色オイルとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０～９．２９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６～７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６～７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ⁺＋１）．

化合物３０の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．６８０ｇ、７．２３３ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．４２０ｇ、７．２３３ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（０．７１８ｇ、７．２３３ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．９３０ｇ、８９．１％）を白色固体として得た。

［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．９３０ｇ、６．４４７ｍｍｏｌ）、サルファイソシアナチジッククロリド（１．３６９ｇ、９．６７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を注ぎ、溶媒を減圧下で濃縮した。その後、濃縮物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１時間攪拌した。反応温度を常温に下げ、溶媒を減圧下で除去した。その後、反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％のＫ₂ＣＯ₃溶液（１０ｍＬ）を添加してｐＨを８に調整し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１１１ｇ、９．６７０ｍｍｏｌ）を添加して１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、１１．３％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物３０の合成
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１６９ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１６１ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を４５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、３４．２％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）９．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５～８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，０．２５Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．

化合物３１の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）インドリン－１－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）インドリン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノインドリン－１－カルボキシレート（２．３００ｇ、９．８１６ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．５７０ｇ、９．８１６ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（０．９７４ｇ、９．８１６ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．８００ｇ、９４．６％）を白色固体として得た。

［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）インドリン－１－カルボキシレートの合成

ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）インドリン－１－カルボキシレート（２．８００ｇ、９．２９０ｍｍｏｌ）、サルファイソシアナチジッククロリド（１．９７２ｇ、１３．９３５ｍｍｏｌ）、そして二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０４１ｇ、１３．９３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４９０ｇ、１５．３％）を白色固体として得た。

［ステップ３］化合物３１の合成
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）インドリン－１－カルボキシレート（０．４８５ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４０７ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．３８８ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）を４５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６６０ｇ、８４．８％）を黄色泡状固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８～７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８５～６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４～４．００（ｍ，２Ｈ），３．１０～３．００（ｍ，２Ｈ），１．５８～１．５４（ｍ，１５Ｈ）．

化合物３２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．２５８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３５８ｍＬ、４．６６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２００ｇ、９４．７％、灰色固体）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，０．２５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，０．５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，０．２５Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．

化合物３３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（インドリン－４－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）インドリン－１－カルボキシレート（０．６７０ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．９２５ｍＬ、１２．０８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．５００ｇ、９１．１％、黄色泡状固体）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０～７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８～６．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．６２～３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０１～２．９７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．

化合物３４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
［ステップ１］２－メチル－２－（（３－ニトロフェニル）アミノ）プロパンニトリルの合成

３－ニトロアニリン（３．０００ｇ、２１．７１９ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（１．２６１ｇ、２１．７１９ｍｍｏｌ）、そしてトリメチルシラカルボニトリル（２．１５５ｇ、２１．７１９ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（４．０００ｇ、８９．７％）を黄色固体として得た。

［ステップ２］５，５－ジメチル－１－（３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成

ステップ１で製造された２－メチル－２－（（３－ニトロフェニル）アミノ）プロパンニトリル（４．０００ｇ、１９．４９１ｍｍｏｌ）とサルファイソシアナチジッククロリド（４．１３８ｇ、２９．２３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を注ぎ、溶媒を減圧下で濃縮した。その後、濃縮物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（４．３００ｇ、８８．５％）を黄色固体として得た。

［ステップ３］化合物３４の合成

ステップ２で製造された５，５－ジメチル－１－（３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．０００ｇ、４．０１２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１６４ｇ、４．０１２ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．１０９ｇ、８．０２５ｍｍｏｌ）を４５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．４００ｇ、７６．１％）を白色泡状固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８～８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７６～７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９～７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３～７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．

化合物３５の合成、１－（３－アミノフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン

３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．４００ｇ、３．０５４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌを徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．２００ｇ、９１．７％、白色固体）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），６．７３～６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６２～６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ⁺＋１）．

化合物３６の合成、Ｎ－（３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）アセトアミド
１－（３－アミノフェニル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１４０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．０３１ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、７１．６％）を白色泡状固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．９７～６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，０．２５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．

化合物３７の合成、１－（１－アセチルインドリン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン

３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（インドリン－４－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．０２１ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、７３．２％）を白色泡状固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２４～９．２３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９～７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１４～４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１６～３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．

本発明の化合物の活性の測定および分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が副作用の原因になるＨＤＡＣ１阻害の選択性のために重要であるため、それを確認するためにＨＤＡＣ１／６酵素選択性および細胞選択性（ＨＤＡＣ１：Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ＨＤＡＣ６：Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）を確認した。

１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ－ＡＫ５１１）およびＨＤＡＣ６ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙは、１００、１０００、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙは、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料の処理後、３７℃で６０分反応を進行させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いてｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０）を測定した。

２．実験結果
上記の実験方法により得られたＨＤＡＣ酵素活性阻害の検索結果を表２に示す。

表２を参照すると、本発明による１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物は、優れたＨＤＡＣ１／６酵素選択性を示すことが確認できる。

Claims (9)

1. 下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
   ［化学式Ｉ］
   前記化学式Ｉ中、
   Ｚ₁～Ｚ₄は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ₀であり（ここで、Ｒ₀は、Ｈまたはハロゲンである）；
   Ｒ₁は、ＣＸ₃またはＣＸ₂Ｈであり（ここで、Ｘは、ハロゲンである）；
   Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
   Ｚ₅は、Ｎ－Ｒ₆またはＣＨ₂であり、
   Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または一つのＯを有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり；
   Ｌ₁は、－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；
   Ｃ６－Ｃ１２アリール、少なくとも一つのＮを含む５員～９員のヘテロアリールまたは
   Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、ＮおよびＯのうち何れか一つを含む５員または６員のヘテロアリール、Ｎを含む５員または６員のヘテロシクロアルキル、Ｎを含む５員または６員のヘテロシクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＯ₂または－ＮＨ₂であり、
   前記Ｒ₂およびＲ₃の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよく；
   ｎおよびｍは、それぞれ独立に１または２である。
2. 前記化学式Ｉ中、
   Ｚ₁およびＺ₂は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり、Ｚ₃およびＺ₄は、それぞれＣＨであり；
   Ｒ₁は、ＣＦ₃またはＣＦ₂Ｈであり；
   Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
   Ｚ₅は、Ｎ－Ｒ₆またはＣＨ₂であり、
   Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）またはオキセタンであり；
   Ｌ₁は、－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；
   Ｃ６－Ｃ１２アリール、少なくとも一つのＮを含む５員～９員のヘテロアリールまたは
   Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、フラニル、ピリジニル、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換または非置換されたピペリジニル、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換または非置換されたテトラヒドロピリジニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＯ₂または－ＮＨ₂であり、
   
   これらのＮＨのＨは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく、
   フェニルの１以上のＨは、それぞれ独立に、ハロゲンで置換されていてもよく、
   ｎおよびｍは、それぞれ独立に１または２である、
   請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
3. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
   下記化合物１～３７からなる群から選択される一つである、
   請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
   

   

   
   
   

   

   
   
   

   
4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物。
5. 前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養および代謝疾患、精神および行動障害、神経疾患、眼および眼付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患または先天奇形、変形および染色体異常を含む、
   請求項４に記載の薬剤学的組成物。
6. 前記内分泌、栄養および代謝疾患は、ウィルソン病、アミロイドーシス、または糖尿病であり、
   前記精神および行動障害は、うつ病またはレット症候群であり、
   前記神経疾患は、中枢神経系萎縮症、神経変性疾患、運動障害、神経障害、運動神経疾患、または中枢神経系の脱髄疾患であり、
   前記眼および眼付属器疾患は、ぶどう膜炎であり、
   前記皮膚および皮下組織の疾患は、乾癬であり、
   前記筋骨格系および結合組織の疾患は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、または全身性エリテマトーデスであり、
   前記先天奇形、変形および染色体異常は、常染色体優性多発性嚢胞腎であり、
   前記感染性疾患は、プリオン病であり、
   前記新生物は、良性腫瘍または悪性腫瘍であり、
   前記循環器疾患は、心房細動または脳卒中であり、
   前記呼吸器疾患は、喘息であり、
   前記消化器疾患は、アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性腸疾患である、
   請求項５に記載の薬剤学的組成物。
7. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の治療学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療方法。
8. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療のための使用。
9. ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療用薬剤を製造するための請求項１～３のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；またはこれを有効成分として含む薬剤学的組成物の使用。