KR102476818B1 - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102476818B1
KR102476818B1 KR1020200065507A KR20200065507A KR102476818B1 KR 102476818 B1 KR102476818 B1 KR 102476818B1 KR 1020200065507 A KR1020200065507 A KR 1020200065507A KR 20200065507 A KR20200065507 A KR 20200065507A KR 102476818 B1 KR102476818 B1 KR 102476818B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
mmol
heteroaryl
independently
Prior art date
Application number
KR1020200065507A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200138086A (ko
Inventor
이창식
오정택
윤호근
송혜승
김현진
Original Assignee
주식회사 종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 종근당 filed Critical 주식회사 종근당
Publication of KR20200138086A publication Critical patent/KR20200138086A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102476818B1 publication Critical patent/KR102476818B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6（HDAC6) 억제 활성을 갖는　1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물，이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것으로，1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물은　하기　화학식　Ｉ로　나타낸다．
［화학식　Ｉ］

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {1,3,4-Oxadiazole Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과, 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸기(acetyl group)를 제거하는 효소로서, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 아연(zinc)으로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC 1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 아연(zinc) 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, 보리노스타트(Vorinostat, SAHA)와 로미뎁신(romidepsin, FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, 파노비노스타트(panobinostat, LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는, 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-2589; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 112020055252779-pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물
본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]
Figure 112020055252779-pat00002
상기 화학식 I에서,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
K 는 O 또는 S 이고;
R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
Figure 112020055252779-pat00003
는 C6-C12아릴렌 또는 C2-C10헤테로아릴렌이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc), NH-(C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), NH-O-(C1-C4알킬) 또는 NHC(=O)-R5 이고,
여기서, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), (C1-C4알킬)-(C3-C10시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-N(Rb)(Rc), C(=O)-R6, -N(Rb)(Rc), (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)O-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C1-C4알킬)-C(=O)-R7, 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 C(=O)-R9이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, O-(C1-C4알킬), C3-C7시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc)이고,
여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, X 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)NH(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)N(C1-C4알킬)2, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)-(C1-C4알킬), C(=O)-(C2-C10헤테로아릴), C(=O)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C3-C10 시클로알킬)이고;
X 는 할로겐 원자이며,
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I에서,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
K 는 O 또는 S 이고;
R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
Figure 112020055252779-pat00004
는 C6-C12아릴렌 또는 C2-C10헤테로아릴렌이고,
여기서, C2-C10헤테로아릴렌은 적어도 하나의 N을 포함할 수 있고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬 C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
R6, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬)이고,
여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
X 는 할로겐 원자이며,
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I에서, C2-C10헤테로시클로알킬은
Figure 112020055252779-pat00005
,
Figure 112020055252779-pat00006
,
Figure 112020055252779-pat00007
,
Figure 112020055252779-pat00008
또는
Figure 112020055252779-pat00009
이고,
여기서, W1 내지 W6는 각각 독립적으로 N, NH, O, S 또는 SO2이고,
a 내지 d는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112020055252779-pat00010
상기 화학식 II에서,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 N을 포함하거나 CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고;
K 는 O 또는 S 이고;
R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc), NH-(C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), NH-O-(C1-C4알킬) 또는 NHC(=O)-R5 이고,
여기서, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), (C1-C4알킬)-(C3-C10시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-N(Rb)(Rc), C(=O)-R6, -N(Rb)(Rc), (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)O-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C1-C4알킬)-C(=O)-R7, 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 CH N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 C(=O)-R9이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, O-(C1-C4알킬), C3-C7시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc)이고,
여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, X, 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)NH(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)N(C1-C4알킬)2, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)-C1-C4알킬, C(=O)-(C2-C10헤테로아릴), C(=O)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C3-C10시클로알킬)이고;
X 는 할로겐 원자이며,
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II에서,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고(단, Z5 내지 Z8 가 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하는 경우 Z6이 N임);
K 는 O 또는 S 이고;
R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
R6, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬) 이고,
여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
X 는 할로겐 원자이며,
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II에서,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고(단, Z5 내지 Z8 가 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하는 경우 Z6이 N임);
K 는 O 또는 S 이고;
R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
R6, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬) 이고,
여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
X 는 할로겐 원자이며,
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I에서
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa 이고, 여기서, Ra는 H 또는 X이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
K 는 O이고;
R1 은 CF3 또는 CF2H이고;
Figure 112020055252779-pat00011
는 페닐렌 또는 피리디닐렌이고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C5헤테로아릴이고,
여기서, C6-C12아릴, C2-C5헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
Y 는 N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
R6 은 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬) 또는 (C1-C4알킬)-OH이고;
R8 은 O-(C1-C4알킬)이고;
R10 은 C1-C4알킬이고;
R11 은 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬) 이고, 여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
X 는 F, Cl 또는 Br이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HDAC6 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, HDAC6를 선택적으로 억제할 수 있어 HDAC6 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
또한 본 발명의 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC6 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 이용할 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환", “~로 치환될 수 있는” 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가(valency)에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서, “Cx-y”는 탄소수가 x개 내지 y개를 가짐을 의미하는 것이다.
본 발명에서, “알킬”는 선형(또는 직쇄형, linear) 포화탄화수소기 또는 분지형(또는 측쇄형, branched) 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
본 발명에서, “할로알킬”은 상기 정의된 알킬에서 적어도 1개 이상의 수소가 F, Cl, Br 또는 I의 할로겐 원자로 치환된 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “알킬렌”은 상기와 같이 정의된 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “아릴”은 일환 방향족 또는 다환 방향족과, 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 페난트렌일, 피렌일 등을 포함한다.
본 발명에서, “헤테로아릴”은 상기에서 정의된 아릴에서 적어도 1개 이상의 탄소원자가 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조디옥솔일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조피롤일, 퓨란일, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 벤조다이옥신일, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조티오펜일, 디하이드로벤조퓨란일, 퓨린일, 인돌리진일, 크로만일, 크로멘일, 디하이드로벤조디옥신일 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, “시클로알킬”은 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며, 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환, 2개 이상의 고리가 하나 이상의 탄소 원자를 공유하고 있는 고리 구조(예를 들어, 스파이로 고리, 다리걸친 고리 등)을 모두 포함하는 의미이다. 시클로알킬은 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 테트라하이드로나프탈렌일 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, “할로시클로알킬”은 상기 정의된 시클로알킬에서 적어도 1개 이상의 수소가 F, Cl, Br 또는 I의 할로겐 원자로 치환된 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “헤테로시클로알킬”은 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 일환 및 다환의 헤테로 고리, 2개 이상의 고리가 하나 이상의 탄소 원자를 공유하고 있는 고리 구조(예를 들어, 스파이로 고리, 다리걸친 고리 등)을 포함한다.
본 발명에서의 헤테로시클로알킬은
Figure 112020055252779-pat00012
,
Figure 112020055252779-pat00013
,
Figure 112020055252779-pat00014
,
Figure 112020055252779-pat00015
또는
Figure 112020055252779-pat00016
을 포함할 수 있다. 여기서, W1 내지 W6는 각각 독립적으로 N, NH, O, S 또는 SO2이고, a 내지 d는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이다.
본 발명에서의 헤테로시클로알킬의 구체적인 예로서는, 옥시란일, 옥세탄일, 모포리닐, 티에탄일, 아제티딘, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오피란 1,1-다이옥사이드, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵타닐, 2-옥사스파이로[3.3]헵타닐, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데카닐 등을 들 수 있고, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, “헤테로시클로알케닐”은 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리 중 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함하는 구조를 의미한다. 헤테로시클로알케닐은 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티오피란일, 다이하이드로피롤일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티오펜일 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서,
Figure 112020055252779-pat00017
는 다른 고리와 2개의 탄소원자를 공유하여 융합된 구조를 나타내는 것으로, 공유/융합된 2개의 탄소원자들은 연속되어 배열된 2개를 의미한다.
Figure 112020055252779-pat00018
의 “아릴렌”은 페닐렌, 나프탈레닐렌 등을 의미하고, “헤테로아릴렌”은 상기 아릴렌에서 적어도 1 이상의 헤테로원자, 예를 들어, N, O 또는 S를 포함하는 피리미딜렌, 피리딜렌 등을 의미한다. 이때, 상기 아릴렌 및 상기 헤테로아릴렌은, 다른 고리(화학식 I의 Y를 포함하는 고리,
Figure 112020055252779-pat00019
로 나타내는 구조)와 2개의 탄소원자를 공유하여 융합되고, 이때의 아릴렌 또는 헤테로아릴렌의 공유하여 융합된 2개의 탄소원자들은 다른 고리(화학식 I의 Y를 포함하는 고리)를 구성하는 탄소원자들 중 연속되어 배열된 2개이다. 일례로,
Figure 112020055252779-pat00020
가 페닐렌인 경우, 화학식 I은
Figure 112020055252779-pat00021
구조를 포함할 수 있다.
본 발명에서 “입체 이성질체”는 부분입체 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명에서, “약제학적으로 허용가능한 염“은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐, 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 황산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산. 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함할 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 히스톤 탈아세틸화효소 6(HDAC6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화학식 I은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 HDAC6를 선택적으로 억제함으로써 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
HDAC6 활성과 관련된 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 6(HDAC6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성 제제는 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화효소 6(HDAC6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등과 혼합될 수 있으며, 기타 활성 제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
일 실시예에서, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음 표 1에 나타난 화합물을 포함한다:
[표 1]
Figure 112020055252779-pat00022
Figure 112020055252779-pat00023
Figure 112020055252779-pat00024
Figure 112020055252779-pat00025
Figure 112020055252779-pat00026
Figure 112020055252779-pat00027
Figure 112020055252779-pat00028
Figure 112020055252779-pat00029
Figure 112020055252779-pat00030
Figure 112020055252779-pat00031
Figure 112020055252779-pat00032
Figure 112020055252779-pat00033
Figure 112020055252779-pat00034
Figure 112020055252779-pat00035
Figure 112020055252779-pat00036
Figure 112020055252779-pat00037
Figure 112020055252779-pat00038
Figure 112020055252779-pat00039
Figure 112020055252779-pat00040
Figure 112020055252779-pat00041
Figure 112020055252779-pat00042
Figure 112020055252779-pat00043
Figure 112020055252779-pat00044
Figure 112020055252779-pat00045
Figure 112020055252779-pat00046
Figure 112020055252779-pat00047
Figure 112020055252779-pat00048
Figure 112020055252779-pat00049
Figure 112020055252779-pat00050
Figure 112020055252779-pat00051
Figure 112020055252779-pat00052
Figure 112020055252779-pat00053
Figure 112020055252779-pat00054
Figure 112020055252779-pat00055
Figure 112020055252779-pat00056
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 17과 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]　내지　[반응식　17]　각각에서, “A”는 아릴렌으로서 페닐렌일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니고, “A”는 헤테로아릴렌일 수도 있다. 또한, [반응식 1]　내지　[반응식 17]에서 R1 내지 R5, Z1 내지 Z4, a, b 및 X 각각은 화학식 I에서 정의한 것과 실질적으로 동일하고, L3는　Ｃ１－４알킬렌을　나타낸다. [반응식 1]　내지　[반응식 17]에서 “Halo”는 F, Cl, Br 또는 I의 할로겐 원자를 의미한다. 또한 [반응식 1]　내지　[반응식 17]에서 “PG”는 보호기(Protecting Group)를 의미하는 것으로, tert-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl, Boc) 또는 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl, Cbz) 등을 들 수 있다. 아울러, [반응식 1]　내지　[반응식 17]에서 “X1”은 O 또는 S를 의미한다.
[반응식 1]
Figure 112020055252779-pat00057
상기 [반응식 1]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadaizole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-1-1의 화합물을 화학식 1-1-2의 화합물과 반응시켜　제조한 화학식　1-1-3의　화합물을　이용하여　화학식 1-1-4의 화합물을 제조 한 후, 화학식 1-1-4의 화합물의 고리화 반응을 통하여 화학식 1-1-5의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-1-6의 화합물과의 치환반응을 통하여 화학식 1-1-7의 화합물을 제조할　수　있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식　１과　같은　방법으로　제조되는 화합물의　예로서는 화합물　2, 3, 11 내지 13, 24 내지 26, 34 내지 37, 142 내지 144, 147 및 148 등이　있다．
[반응식 2]
Figure 112020055252779-pat00058
상기 [반응식 2]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-1-1의 화합물과 화학식 1-2-1의 화합물의 치환 반응으로 화학식 1-2-2의 화합물 제조 후, 환원 반응으로 화학식 1-2-3의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-2-3의 화합물을 고리화 반응을 통하여 화학식 1-2-4의 화합물을 제조 후, 화학식 1-1-6의 화합물과의 치환 반응으로 화학식 1-2-5의 화합물을 제조한다. 화학식 1-2-5의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-2-6의 화합물을 제조한 후, 치환 반응, 환원적 아미노화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-2-7의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식　2와　같은　방법으로　제조되는 화합물의　예로서는 화합물 40　내지　77, 79　내지　108, 113, 125, 132, 141, 149, 172　내지　176, 180　내지　186,　191　내지　196, 200 내지 206, 213 내지 216, 232 내지 236, 243, 271, 301 및 302 등이 있다.
[반응식 3]
Figure 112020055252779-pat00059
상기 [반응식 3]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-3-1의 화합물과 화학식 1-3-2의 화합물의 환원적 아민화 반응으로 화학식 1-3-3의 화합물 제조 후, 고리화 반응으로 화학식 1-3-4의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-3-4의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응으로 화학식 1-3-5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식　3과　같은　방법으로　제조되는 화합물의　예로서는 화합물 27, 28, 29, 109, 188, 189 및 190 등이 있다.
[반응식 4]
Figure 112020055252779-pat00060
상기 [반응식 4]는 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-3-1의 화합물과 화학식 1-4-1의 화합물의 환원적 아민화 반응으로 화학식 1-4-2의 화합물 제조한 후, 고리화 반응으로 화학식 1-4-3의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-4-3의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응으로 화학식 1-4-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-4-4의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-4-5의 화합물을 제조한 후, 치환 반응, 환원적 아미노화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-4-6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 4와 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 1, 4 내지 7, 14 내지 23, 78 및 187 등이 있다.
[반응식 5]
Figure 112020055252779-pat00061
상기 [반응식 5]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-3-1의 화합물과 화학식 1-5-1의 화합물의 환원적 아민화 반응으로 화학식 1-5-2의 화합물을 제조한 후, 고리화 반응으로 화학식 1-5-3의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-5-3의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응으로 화학식 1-5-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-5-4의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-5-5의 화합물을 제조한 후, 치환 반응, 환원적 아미노화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-5-6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 5와 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 10, 38 및 39 등이 있다.
[반응식 6]
Figure 112020055252779-pat00062
상기 [반응식 6]은 3,4-다이하이드로 퀴나졸린-2(1H)-온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-6-1의 화합물과 화학식 1-6-2의 화합물의 환원적 아민화 반응으로 화학식 1-6-3의 화합물을 제조한 후, 환원 반응을 통해 화학식 1-6-4의 화합물을 제조한다. 이후, 고리화 반응으로 화학식 1-6-5의 화합물을 제조한 후 화학식 1-6-5의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응으로 화학식 1-6-6의 화합물을 제조한다. 화학식 1-6-6의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-6-7의 화합물을 제조한 후, 치환 반응, 환원적 아미노화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-6-8의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 6과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 8, 9, 32 및 33 등이 있다.
[반응식 7]
Figure 112020055252779-pat00063
상기 [반응식 7]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-7-1의 화합물과 화학식 1-7-2의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-7-3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 7과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 110 내지 124, 126 내지 131, 133 내지 140, 145, 146, 150 내지 155, 159 내지 170, 177, 178, 208 내지 212, 217 내지 227, 239 내지 244, 247 내지 259, 267 내지 270, 272 내지 283, 286 내지 300, 304 내지 306, 310 내지 312, 326, 327, 332, 333, 340 및 341 등이 있다.
[반응식 8]
Figure 112020055252779-pat00064
상기 [반응식 8]은 벤즈이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-7-1의 화합물과 화학식 1-8-1의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-8-2의 화합물을 제조한 후, 환원 반응을 통해 화학식 1-8-3의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-8-3의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-8-4의 화합물을 제조한 후, 치환 반응, 환원적 아미노화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-8-5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 8과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 156, 157, 158, 179, 197, 198, 199, 307 내지 309, 313 내지 315, 331 및 334 내지 336 등이 있다.
[반응식 9]
Figure 112020055252779-pat00065
상기 [반응식 9]는 3,4-다이하이드로 퀴나졸린-2(1H)-온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-9-1의 화합물을 화학식 1-1-2의 화합물과 반응하여 화학식 1-9-2의 화합물을 제조한 후, 환원 반응을 통하여 화학식 1-9-3의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-9-3 화합물의 고리화 반응을 통하여 화학식 1-9-4 화합물을 제조한 후, 화학식 1-1-6 화합물과의 치환반응을 통하여 화학식 1-9-5 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 9와 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 30 및 31 등이 있다.
[반응식 10]
Figure 112020055252779-pat00066
상기 [반응식 10]은 벤조이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-10-1의 화합물을 화학식 1-10-2의 화합물과 반응하여 화학식 1-10-3의 화합물을 제조한 후, 화학식 1-1-2 화합물과의 치환 반응을 통하여 화학식 1-10-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-10-4의 화합물의 환원 반응을 통하여 화합물 1-10-5의 화합물을 제조 후, 고리화 반응을 통하여 화학식 1-10-6의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-10-6의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환반응을 통하여 화학식 1-10-7 화합물을 제조한다. 화학식 1-10-7의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-10-8의 화합물 제조 후, 환원적 아미노화 반응, 알킬화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-10-9의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 10과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 260 내지 264, 266, 284, 285, 303, 319 내지 325, 328, 329 및 330 등이 있다.
[반응식 11]
Figure 112020055252779-pat00067
상기 [반응식 11]은 벤조이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-7-1의 화합물과 화학식 1-11-1의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-11-2의 화합물을 제조한다. 화학식 1-11-2의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-11-3의 화합물 제조 후, 환원적 아미노화 반응, 알킬화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-11-4의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 11과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 337 내지 339, 342 내지 344, 358 내지 368 등이 있다.
[반응식 12]
Figure 112020055252779-pat00068
상기 [반응식 12]은 벤조이미다졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-12-1의 화합물을 화학식 1-12-2의 화합물과 반응하여 화학식 1-12-3의 화합물을 제조한 후, 화학식 1-12-4 화합물과의 반응을 통해서 고리화된 화학식 1-12-5의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-12-5의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응을 통하여 화학식 1-12-6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 12과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 207 등이 있다.
[반응식 13]
Figure 112020055252779-pat00069
상기 [반응식 13]은 벤조옥사졸온 또는 벤조사이아졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-13-1의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응을 통하여 화학식 1-13-2의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 13과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 228, 230, 245, 246 및 265 등이 있다.
[반응식 14]
Figure 112020055252779-pat00070
상기 [반응식 14]은 벤조옥사졸온 또는 벤조사이아졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-14-1의 화합물과 화학식 1-14-2의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-14-3의 화합물을 제조한다. 화학식 1-14-3의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환 반응을 통하여 화학식 1-14-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-14-4 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-14-5의 화합물 제조 후, 환원적 아미노화 반응, 알킬화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-14-6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 14와 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 345 내지 351 등이 있다.
[반응식 15]
Figure 112020055252779-pat00071
상기 [반응식 15]는 벤조옥사졸온 또는 벤조사이아졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-15-1의 화합물과 화학식 1-7-2의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-15-2의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 15와 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 229, 231, 237 및 238 등이 있다.
[반응식 16]
Figure 112020055252779-pat00072
상기 [반응식 16]은 벤조옥사졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로 화학식 1-16-1의 화합물의 나이트로화 반응을 통하여 화학식 1-16-2의 화합물을 제조 후, 화학식 1-10-2의 화합물과 반응하여 화학식 1-16-3의 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 1-16-3의 화합물의 환원 반응을 통하여 화합물 1-16-4의 화합물을 제조 후, 고리화 반응을 통하여 화학식 1-16-5의 화합물을 제조한다. 화학식 1-16-5의 화합물과 화학식 1-1-6의 화합물의 치환반응을 통하여 화학식 1-16-6의 화합물을 제조한다. 화학식 1-16-6의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-16-7의 화합물 제조 후, 환원적 아미노화 반응, 알킬화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-16-8의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 16과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 316 내지 318 등이 있다.
[반응식 17]
Figure 112020055252779-pat00073
상기 [반응식 17]은 벤조옥사졸온 또는 벤조사이아졸온 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-17-1의 화합물과 보호기가 첨가된 화학식 1-17-2의 화합물의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-17-3의 화합물을 제조한 후, 하이드라진(Hydrazine)과 반응하여 화학식 1-17-4의 화합물을 제조하고, 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-17-5의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-17-5의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-17-6의 화합물 제조 후, 환원적 아미노화 반응, 알킬화 반응 및 아실화 반응을 이용하여 화학식 1-17-7의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 17과 같은 방법으로 제조되는 화합물의 예로서는 화합물 352 내지 357 등이 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조
화학식 I로 표시되는 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 1의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-아미노페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00074
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.000 g, 15.056 mmol), 벤젠-1,2-다이아민(4.885 g, 45.169 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.382 g, 30.113 mmol) 그리고 아세트산(1.724 mL, 30.113 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.500 g, 79.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00075
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.500 g, 12.011 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹이고 0℃에서 트라이에틸아민(1.674 mL, 12.011 mmol)와 트라이포스겐(14.257 g, 48.044 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.000 g, 26.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00076
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 3.151 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.189 g, 4.726 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.778 g, 3.151 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 44.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00077
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.670 g, 1.386 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.347 mL, 27.712 mmol)를 90℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.670 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 5] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00078
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.670 g, 1.386 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.517 mL, 4.157 mmol) 그리고 이미다졸(0.283 g, 4.157 mmol)을 45℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 79.7 %)를 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00079
단계 5에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.300 g, 0.552 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.845 mL, 11.039 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.290 g, 94.3 %, 갈색 오일).
[단계 7] 화합물 1의 합성
Figure 112020055252779-pat00080
단계 6에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.289 g, 0.518 mmol), 포름알데하이드(0.031 g, 1.037 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.518 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.220 g, 1.037 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 12 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 92.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1).
실시예 2: 화합물 2의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N-(2-몰포리노에틸)-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00081
1-플루오로-2-나이트로벤젠(6.000 g, 42.523 mmol), 2-몰포리노에탄-1-아민(6.090 g, 46.775 mmol) 그리고 탄산 포타슘(11.754 g, 85.046 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.500 g, 51.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N1-(2-몰포리노에틸)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00082
단계 1에서 제조된 N-(2-몰포리노에틸)-2-나이트로아닐린(4.500 g, 17.908 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(450 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.500 g, 88.3 %, 갈색 오일).
[단계 3] 1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00083
단계 2에서 제조된 N1-(2-몰포리노에틸)벤젠-1,2-다이아민(2.770 g, 12.517 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.030 g, 12.517 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.240 g, 72.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 3-플루오로-4-((3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00084
단계 3에서 제조된 1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(3.000 g, 12.131 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.728 g, 18.197 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.997 g, 12.131 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.200 g, 43.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-플루오로-4-((3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00085
단계 4에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트(2.200 g, 5.321 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(5.172 mL, 106.422 mmol)를 90℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.200 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 6] 화합물 2의 합성
Figure 112020055252779-pat00086
단계 5에서 제조된 3-플루오로-4-((3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드(2.150 g, 5.200 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(1.939 mL, 15.600 mmol) 그리고 트라이에틸아민(2.174 mL, 15.600 mmol)을 45℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.550 g, 63.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 - 3.24 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 474.3 (M+ + 1).
실시예 3: 화합물 3의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N1,N1-다이메틸-N2-(2-나이트로페닐)에테인-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00087
1-플루오로-2-나이트로벤젠(2.000 g, 14.174 mmol), N1,N1-다이메틸에테인-1,2-다이아민(1.548 mL, 14.174 mmol) 그리고 탄산 포타슘(3.918 g, 28.349 mmol)을 70℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.500 g, 84.3 %)을 붉은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00088
단계 1에서 제조된 N1,N1-다이메틸-N2-(2-나이트로페닐)에테인-1,2-다이아민(2.500 g, 11.947 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(250 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.100 g, 98.0 %, 검은색 오일).
[단계 3] 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00089
단계 2에서 제조된 N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-다이아민(2.100 g, 11.714 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.089 g, 12.886 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.700 g, 70.7 %)을 검은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 3의 합성
Figure 112020055252779-pat00090
단계 3에서 제조된 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.300 g, 1.462 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.088 g, 2.192 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.466 g, 1.608 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 49.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 415.4 (M+ + 1).
실시예 4: 화합물 4의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00091
tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.630 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.038 g, 0.945 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.201 g, 0.693 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 63.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00092
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.250 g, 0.475 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.727 mL, 9.496 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 97.4 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4의 합성
Figure 112020055252779-pat00093
단계 2에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.141 g, 0.261 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.261 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.039 mL, 0.522 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.111 g, 0.522 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 69.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ + 1).
실시예 5: 화합물 5의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00094
tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.630 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.038 g, 0.945 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.693 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 45.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00095
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.285 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.437 mL, 5.708 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 97.4 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 5의 합성
Figure 112020055252779-pat00096
단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.150 g, 0.278 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.278 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.041 mL, 0.556 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.118 g, 0.556 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 73.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 5H), 1.97 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 440.3 (M+ + 1).
실시예 6: 화합물 6의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 벤질 3-((2-아미노페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00097
벤질 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.000 g, 9.122 mmol), 벤젠-1,2-다이아민(2.959 g, 27.367 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.867 g, 18.245 mmol) 그리고 아세트산(1.044 mL, 18.245 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.620 g, 57.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 벤질 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00098
단계 1에서 제조된 벤질 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(1.620 g, 7.389 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.198 g, 7.389 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 36.1 %)를 갈색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 벤질 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00099
단계 2에서 제조된 벤질 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.593 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.889 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.189 g, 0.652 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 55.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00100
단계 3에서 제조된 벤질 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.180 g, 0.329 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(18 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.070 g, 51.5 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 6의 합성
Figure 112020055252779-pat00101
단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.070 g, 0.170 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.339 mmol) 그리고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.025 mL, 0.339 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 55.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.31 - 5.23 (m, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 427.4 (M+ + 1).
실시예 7: 화합물 7의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 3-((2-아미노페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00102
tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(2.000 g, 11.682 mmol), 벤젠-1,2-다이아민(3.790 g, 35.047 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.952 g, 23.364 mmol) 그리고 아세트산(1.337 mL, 23.364 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.900 g, 61.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00103
단계 1에서 제조된 tert-부틸 3-((2-아미노페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(1.900 g, 7.215 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.170 g, 7.215 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 43.1 %)를 갈색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00104
단계 2에서 제조된 tert-부틸 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.691 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.041 g, 1.037 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.221 g, 0.760 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 29.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(아제티딘-3-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00105
단계 3에서 제조된 tert-부틸 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.201 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.307 mL, 4.012 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.100 g, 97.3 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 7의 합성
Figure 112020055252779-pat00106
단계 4에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.100 g, 0.195 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.195 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.029 mL, 0.390 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.390 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 62.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.97 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 4H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 413.4 (M+ + 1).
실시예 8: 화합물 8의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-나이트로벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00107
2-나이트로벤즈알데하이드(3.000 g, 19.852 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(3.976 g, 19.852 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(8.415 g, 39.704 mmol) 그리고 아세트산(2.273 mL, 39.704 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.500 g, 37.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00108
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-나이트로벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.500 g, 7.454 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(250 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.000 g, 87.9 %, 무색 오일).
[단계 3] tert-부틸 4-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00109
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.000 g, 6.548 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.168 g, 7.203 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 41.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00110
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.603 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.905 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.193 g, 0.664 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 49.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00111
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.160 g, 0.296 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.453 mL, 5.920 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.160 g, 97.5 %, 노란색 오일).
[단계 6] 화합물 8의 합성
Figure 112020055252779-pat00112
단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.160 g, 0.289 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.289 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.043 mL, 0.577 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.122 g, 0.577 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 83.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 - 9.30 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 7.02 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 5H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ + 1).
실시예 9: 화합물 9의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] tert-부틸 3-((2-나이트로벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00113
2-나이트로벤즈알데하이드(3.000 g, 19.852 mmol), tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(3.419 g, 19.852 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(8.415 g, 39.704 mmol) 그리고 아세트산(2.273 mL, 39.704 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.600 g, 59.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 3-((2-아미노벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00114
단계 1에서 제조된 tert-부틸 3-((2-나이트로벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(3.600 g, 11.713 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(360 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.000 g, 92.3 %, 무색 오일).
[단계 3] tert-부틸 3-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00115
단계 2에서 제조된 tert-부틸 3-((2-아미노벤질)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(3.000 g, 10.816 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.929 g, 11.897 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 39.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00116
단계 3에서 제조된 tert-부틸 3-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.659 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.040 g, 0.989 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.210 g, 0.725 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 44.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-(아제티딘-3-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00117
단계 4에서 제조된 tert-부틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.293 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.448 mL, 5.853 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 97.4 %, 노란색 오일).
[단계 6] 화합물 9의 합성
Figure 112020055252779-pat00118
단계 5에서 제조된 3-(아제티딘-3-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.150 g, 0.285 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.285 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.042 mL, 0.570 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.121 g, 0.570 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 82.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.25H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 2.83 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 427.3 (M+ + 1).
실시예 10: 화합물 10의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00119
벤젠-1,2-다이아민(1.700 g, 15.720 mmol), tert-부틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(10.059 g, 47.161 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.664 g, 31.441 mmol) 그리고 아세트산(1.800 mL, 31.441 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.350 g, 28.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00120
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(((2-아미노페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.350 g, 4.420 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.788 g, 4.862 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1 g, 68.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-((3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00121
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.603 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.905 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.193 g, 0.664 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 46.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00122
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-((3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.277 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.425 mL, 5.550 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 97.5 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 10의 합성
Figure 112020055252779-pat00123
단계 4에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.150 g, 0.271 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.047 mL, 0.271 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.040 mL, 0.542 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.115 g, 0.542 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 65.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.69 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.05 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ + 1).
실시예 11: 화합물 11의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N-(2-나이트로페닐)옥세탄-3-아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00124
1-플루오로-2-나이트로벤젠(2.000 g, 14.174 mmol), 옥세탄-3-아민(1.140 g, 15.592 mmol) 그리고 탄산 포타슘(3.918 g, 28.349 mmol)을 70℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.750 g, 63.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N1-(옥세탄-3-일)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00125
단계 1에서 제조된 N-(2-나이트로페닐)옥세탄-3-아민(1.750 g, 9.012 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(170 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 67.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 1-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00126
단계 2에서 제조된 N1-(옥세탄-3-일)벤젠-1,2-다이아민(1.000 g, 6.090 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.086 g, 6.699 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 34.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11의 합성
Figure 112020055252779-pat00127
단계 3에서 제조된 1-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.526 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.032 g, 0.789 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.168 g, 0.578 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 52.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 - 9.30 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.26 - 5.23 (m, 2H), 5.18 - 5.15 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1).
실시예 12: 화합물 12의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N-(2-나이트로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00128
1-플루오로-2-나이트로벤젠(2.000 g, 14.174 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.577 g, 15.592 mmol) 그리고 탄산 포타슘(3.918 g, 28.349 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.800 g, 57.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00129
단계 1에서 제조된 N-(2-나이트로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.800 g, 8.099 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 0.1%-Pd/C(180 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.710 g, 109.8 %, 노란색 오일).
[단계 3] 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00130
단계 2에서 제조된 N1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-다이아민(1.710 g, 8.894 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.586 g, 9.784 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 46.4 %)을 검은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 12의 합성
Figure 112020055252779-pat00131
단계 3에서 제조된 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.458 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.027 g, 0.687 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.146 g, 0.504 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 40.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 428.3 (M+ + 1).
실시예 13: 화합물 13의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 4-((2-나이트로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00132
1-플루오로-2-나이트로벤젠(1.710 g, 12.119 mmol), 4-아미노테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(1.808 g, 12.119 mmol) 그리고 트라이에틸아민(3.378 mL, 24.238 mmol)을 90℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.730 g, 52.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((2-아미노페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00133
단계 1에서 제조된 4-((2-나이트로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(1.730 g, 8.268 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(170 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.310 g, 15.6 %, 흰색 고체).
[단계 3] 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00134
단계 2에서 제조된 4-((2-아미노페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(0.310 g, 1.290 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.230 g, 1.419 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 64.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 13의 합성
Figure 112020055252779-pat00135
단계 3에서 제조된 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.375 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.563 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.120 g, 0.413 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 56.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 6H), 2.28 - 2.24 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1).
실시예 14: 화합물 14의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 14의 합성
Figure 112020055252779-pat00136
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.323 g, 0.579 mmol), 아세트알데하이드(0.051 g, 1.159 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.101 mL, 0.579 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.246 g, 1.159 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 65.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.17 - 1.14 (m, 3H).
실시예 15: 화합물 15의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 15의 합성
Figure 112020055252779-pat00137
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.538 mmol), 아세톤(0.080 mL, 1.076 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.538 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.228 g, 1.076 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 76.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ + 1).
실시예 16: 화합물 16의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 16의 합성
Figure 112020055252779-pat00138
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.538 mmol), 옥세탄-3-온(0.078 g, 1.076 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.538 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.228 g, 1.076 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 67.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 4H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ + 1).
실시예 17: 화합물 17의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 17의 합성
Figure 112020055252779-pat00139
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.538 mmol), 아세틸 클로라이드(0.077 mL, 1.076 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.187 mL, 1.076 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 42.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ + 1).
실시예 18: 화합물 18의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 18의 합성
Figure 112020055252779-pat00140
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.538 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.083 mL, 1.076 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.187 mL, 1.076 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 53.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.22 (s, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 5H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 507.2 (M+ + 1).
실시예 19: 화합물 19의 합성, 1-(1-((1H-인돌-7-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 19의 합성
Figure 112020055252779-pat00141
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.359 mmol), 1H-인돌-7-카브알데하이드(0.078 g, 0.538 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.062 mL, 0.359 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.152 g, 0.718 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 53.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 5H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.19 - 3.17 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 574.4 (M+ + 1).
실시예 20: 화합물 20의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 벤질 3-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00142
벤질 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.580 g, 1.719 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.103 g, 2.579 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.425 g, 1.719 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.780 g, 90.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 벤질 3-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00143
단계 1에서 제조된 벤질 3-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.780 g, 1.549 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.506 mL, 30.981 mmol)를 80℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.780 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 벤질 3-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00144
단계 2에서 제조된 벤질 3-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.780 g, 1.549 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.578 mL, 4.647 mmol) 그리고 이미다졸(0.316 g, 4.647 mmol)을 45℃에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 80.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00145
단계 3에서 제조된 벤질 3-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.700 g, 1.242 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(70 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.500 g, 93.7 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 20의 합성
Figure 112020055252779-pat00146
단계 4에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.190 g, 0.442 mmol), 포름알데하이드(0.027 g, 0.885 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.188 g, 0.885 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 56.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 444.4 (M+ + 1).
실시예 21: 화합물 21의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 21의 합성
Figure 112020055252779-pat00147
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.210 g, 0.489 mmol), 옥세탄-3-온(0.070 g, 0.978 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.207 g, 0.978 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 42.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 4H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 486.4 (M+ + 1).
실시예 22: 화합물 22의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 3-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00148
tert-부틸 3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.570 g, 1.970 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.118 g, 2.955 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.487 g, 1.970 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.610 g, 68.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 3-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00149
단계 1에서 제조된 tert-부틸 3-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.610 g, 1.339 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.302 mL, 26.784 mmol)를 80℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.610 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 3] tert-부틸 3-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00150
단계 2에서 제조된 tert-부틸 3-(3-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.610 g, 1.339 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.499 mL, 4.018 mmol) 그리고 이미다졸(0.274 g, 4.018 mmol)을 45℃에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 86.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00151
단계 3에서 제조된 tert-부틸 3-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.600 g, 1.164 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.783 mL, 23.279 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.600 g, 97.4 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 22의 합성
Figure 112020055252779-pat00152
단계 4에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.567 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.099 mL, 0.567 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(0.034 g, 1.133 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.240 g, 1.133 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여표제 화합물 (0.160 g, 65.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 5.21 - 5.15 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 4H), 2.75 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 430.4 (M+ + 1).
실시예 23: 화합물 23의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 23의 합성
Figure 112020055252779-pat00153
1-(아제티딘-3-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.300 g, 0.567 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.099 mL, 0.567 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 옥세탄-3-온(0.082 g, 1.133 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.240 g, 1.133 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 37.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.19 (s, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 2H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 472.3 (M+ + 1).
실시예 24: 화합물 24의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00154
1-플루오로-2-나이트로벤젠(0.400 g, 2.835 mmol), 2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에탄-1-아민(0.403 g, 2.835 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.784 g, 5.670 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 2 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.388 g, 52.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00155
단계 1에서 제조된 N-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-2-나이트로아닐린(0.388 g, 1.474 mmol)를 에탄올(15 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(40 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.366 g, 106.5 %, 갈색 오일).
[단계 3] 1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00156
단계 2에서 제조된 N1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)벤젠-1,2-다이아민(0.366 g, 1.569 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.254 g, 1.569 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 81.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 24의 합성
Figure 112020055252779-pat00157
단계 3에서 제조된 1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.386 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.017 g, 0.424 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.130 g, 0.424 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 14.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.79 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 486.4 (M+ + H).
실시예 25: 화합물 25의 합성, 1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 25의 합성
Figure 112020055252779-pat00158
화합물 24의 단계 3에서 제조된 1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.115 g, 0.443 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.020 g, 0.488 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.142 g, 0.488 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 40.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 469.4 (M+ + H).
실시예 26: 화합물 26의 합성, 1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 26의 합성
Figure 112020055252779-pat00159
화합물 24의 단계 3에서 제조된 1-(2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.115 g, 0.443 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.020 g, 0.488 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.142 g, 0.488 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 40.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 469.4 (M+ + H).
실시예 27: 화합물 27의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] N1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00160
2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온(1.000 g, 9.247 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민(2.074 g, 18.495 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.352 g, 11.097 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.120 g, 59.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00161
단계 1에서 제조된 N1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-다이아민(1.120 g, 5.483 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.889 g, 5.483 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.556 g, 44.0 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 27의 합성
Figure 112020055252779-pat00162
단계 2에서 제조된 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.434 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.019 g, 0.478 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.147 g, 0.478 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.136 g, 68.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 6.79 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 457.4 (M+ + H).
실시예 28: 화합물 28의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 28의 합성
Figure 112020055252779-pat00163
화합물 27의 단계 2에서 제조된 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.434 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.019 g, 0.478 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.139 g, 0.478 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.118 g, 61.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.81 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + H).
실시예 29: 화합물 29의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 29의 합성
Figure 112020055252779-pat00164
화합물 27의 단계 2에서 제조된 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.434 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.019 g, 0.478 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.138 g, 0.478 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.137 g, 72.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 - 6.79 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 3.17 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 9.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 439.4 (M+ + H).
실시예 30: 화합물 30의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] 2-아미노-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00165
2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-다이온(10.000 g, 61.301 mmol), 2-메톡시에탄-1-아민(4.604 g, 61.301 mmol) 그리고 트라이에틸아민(8.544 mL, 61.301 mmol)을 80℃에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(9.800 g, 82.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00166
단계 1에서 제조된 2-아미노-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드(3.670 g, 18.895 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹이고 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.00 M solution in THF, 25.508 mL, 51.017 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 시간 동안 교반하고 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.300 g, 96.9 %, 무색 오일).
[단계 3] 3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00167
단계 2에서 제조된 2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)아닐린(2.700 g, 14.979 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.429 g, 14.979 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.000 g, 64.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 30의 합성
Figure 112020055252779-pat00168
단계 3에서 제조된 3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(0.100 g, 0.485 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.029 g, 0.727 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.140 g, 0.485 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 29.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 4H), 3.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 415.3 (M+ + 1).
실시예 31: 화합물 31의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00169
3-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(0.100 g, 0.485 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.029 g, 0.727 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.141 g, 0.485 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 39.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-((3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00170
단계 1에서 제조된 메틸 6-((3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)니코티네이트(0.300 g, 0.844 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.821 mL, 16.883 mmol)를 80℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.300 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] 화합물 31의 합성
Figure 112020055252779-pat00171
단계 2에서 제조된 6-((3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.240 g, 0.675 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.252 mL, 2.026 mmol) 그리고 이미다졸(0.138 g, 2.026 mmol)을 45 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 53.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.40 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.4 (M+ + 1).
실시예 32: 화합물 32의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] tert-부틸 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00172
tert-부틸 3-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.469 g, 1.546 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.093 g, 2.319 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.475 g, 1.546 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.410 g, 50.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(아제티딘-3-일)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00173
단계 1에서 제조된 tert-부틸 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.420 g, 0.793 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.607 mL, 7.932 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.420 g, 97.4 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 32의 합성
Figure 112020055252779-pat00174
단계 2에서 제조된 3-(아제티딘-3-일)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.368 mmol), 포름알데하이드(0.022 g, 0.736 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.368 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.156 g, 0.736 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 67.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1).
실시예 33: 화합물 33의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
[단계 1] tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00175
tert-부틸 4-(2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.685 g, 2.067 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.124 g, 3.100 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.635 g, 2.067 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.530 g, 46.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00176
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.530 g, 0.951 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.728 mL, 9.506 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 97.6 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 33의 합성
Figure 112020055252779-pat00177
단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.350 mmol), 포름알데하이드(0.021 g, 0.700 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.350 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.148 g, 0.700 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 60.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 5H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 472.4 (M+ + 1).
실시예 34: 화합물 34의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 34의 합성
Figure 112020055252779-pat00178
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.458 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.027 g, 0.687 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.141 g, 0.458 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 34.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.22 (s, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 445.3 (M+ + 1).
실시예 35: 화합물 35의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 35의 합성
Figure 112020055252779-pat00179
1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.563 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.034 g, 0.845 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.173 g, 0.563 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 28.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 3.30 - 2.97 (m, 6H), 2.29 - 2.24 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 493.3 (M+ + 1).
실시예 36: 화합물 36의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 36의 합성
Figure 112020055252779-pat00180
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.731 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.044 g, 1.096 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.224 g, 0.731 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 34.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 ~ 7.82 (m, 2H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1H), 7.13 ~ 7.06 (m, 3H), 7.05 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H).
실시예 37: 화합물 37의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 37의 합성
Figure 112020055252779-pat00181
1-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 1.052 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.063 g, 1.577 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.646 g, 2.103 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 36.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 6H).
실시예 38: 화합물 38의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00182
tert-부틸 4-((2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.437 g, 1.319 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.079 g, 1.978 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.810 g, 2.637 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.550 g, 74.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00183
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.550 g, 0.986 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.511 mL, 19.728 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 101.1 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 38의 합성
Figure 112020055252779-pat00184
단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.350 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.350 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(0.021 g, 0.700 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.558 g, 7.349 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 90.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
LRMS (ES) m/z 558.4 (M+ + 1).
실시예 39: 화합물 39의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 39의 합성
Figure 112020055252779-pat00185
1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.350 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.350 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 옥세탄-3-온(0.050 g, 0.700 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.558 g, 7.349 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 55.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 ~ 7.81 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.13 ~ 7.01 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 ~ 6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.65 ~ 4.58 (m, 4H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 ~ 3.43 (m, 1H), 2.77 ~ 2.74 (m, 2H), 2.00 ~ 1.90 (m, 1H), 1.84 ~ 1.72 (m, 4H), 1.51 ~ 1.47 (m, 2H).
실시예 40: 화합물 40의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((5-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00186
2,4-다이플루오로-1-나이트로벤젠(2.000 g, 12.572 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(2.518 g, 12.572 mmol), 탄산 포타슘(2.085 g, 15.086 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.021 g, 0.126 mmol)을 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.550 g, 83.2 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00187
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((5-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.550 g, 10.461 mmol)와 Pd/C(45.00 %, 0.247 g, 1.046 mmol)을 실온에서 메탄올(45 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.460 g, 76.0 %)를 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00188
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(6.520 g, 21.074 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(210 mL)에 녹인 용액에 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄온(4.101 g, 25.288 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물를 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00189
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.200 g, 3.578 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.215 g, 5.367 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.557 g, 5.367 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물를 갈색 고체 형태로 얻었다(1.400 g, 71.9 %).
[단계 5] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00190
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.400 g, 2.571 mmol)를 다이클로로메테인(15 mL)에 녹이고 0℃에서 트라이플루오로아세트산(3.937 mL, 51.420 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.100 g, 96.3 %, 갈색 고체).
[단계 6] 화합물 40의 합성
Figure 112020055252779-pat00191
단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 아세트알데하이드(0.020 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.071 g, 66.4 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 2.21 (td, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 473.3 (M+ + 1).
실시예 41: 화합물 41의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 41의 합성
Figure 112020055252779-pat00192
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 옥세탄-3-온(0.032 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물을 갈색 액체 형태로 얻었다 (0.084 g, 74.1 %).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 4H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1).
실시예 42: 화합물 42의 합성, 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 42의 합성
Figure 112020055252779-pat00193
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.450 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 27.4 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.73 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (t, J = 13.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 487.4 (M+ + 1).
실시예 43: 화합물 43의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 43의 합성
Figure 112020055252779-pat00194
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.014 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 49.8 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (td, J = 12.1, 1.9 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1).
실시예 44: 화합물 44의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 44의 합성
Figure 112020055252779-pat00195
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.045 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 63.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 539.6 (M+ + 1).
실시예 45: 화합물 45의 합성, 3-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 45의 합성
Figure 112020055252779-pat00196
화합물 40의 합성 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 사이클로뷰탄온(0.032 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 86.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 6H), 1.86 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 499.4 (M+ + 1).
실시예 46: 화합물 46의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 46의 합성
Figure 112020055252779-pat00197
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 프로판-2-온(0.026 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 69.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ + 1).
실시예 47: 화합물 47의 합성, 3-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 47의 합성
Figure 112020055252779-pat00198
화합물 40의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 사이클로헥산온(0.044 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 79.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 3.40 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 5H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.70 - 1.67 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 4H), 1.18 - 1.08 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 527.5 (M+ + 1).
실시예 48: 화합물 48의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00199
1,4-다이플루오로-2-나이트로벤젠(2.000 g, 12.572 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(2.518 g, 12.572 mmol), 탄산 포타슘(2.085 g, 15.086 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.021 g, 0.126 mmol)을 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.230 g, 99.1 %)를 빨간색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00200
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(4.230 g, 12.464 mmol)와 Pd/C(10 %, 0.295 g, 1.246 mmol)을 실온에서 메탄올(50 mL)에 섞은 혼탁액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.260 g, 84.5 %)를 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00201
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7.300 g, 23.595 mmol)와 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄온(4.017 g, 24.775 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.950 g, 87.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00202
단계 3에서 제조된 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(4.000 g, 13.790 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(140 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.717 g, 17.927 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(6.012 g, 17.927 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.680 g, 62.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00203
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(4.680 g, 8.594 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(13.162 mL, 171.888 mmol)을 첨가하고 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.710 g, 97.1 %)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 48의 합성
Figure 112020055252779-pat00204
단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 포름알데하이드(0.014 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 63.0 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1).
실시예 49: 화합물 49의 합성, 1-(1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 49의 합성
Figure 112020055252779-pat00205
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온(0.050 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 57.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.25 (m, 4H), 2.20 - 1.85 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 541.6 (M+ + 1).
실시예 50: 화합물 50의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 50의 합성
Figure 112020055252779-pat00206
화합물 48의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 아세트알데하이드(0.020 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 59.4 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.12 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 473.6 (M+ + 1).
실시예 51: 화합물 51의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 51의 합성
Figure 112020055252779-pat00207
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 프로판-2-온(0.026 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 62.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 487.6 (M+ + 1).
실시예 52: 화합물 52의 합성, 1-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 52의 합성
Figure 112020055252779-pat00208
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 사이클로뷰탄온(0.032 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 85.3 %)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 499.6 (M+ + 1).
실시예 53: 화합물 53의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 53의 합성
Figure 112020055252779-pat00209
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 옥세탄-3-온(0.032 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 97.6 %)을 연노란 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 4H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1).
실시예 54: 화합물 54의 합성, 1-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 54의 합성
Figure 112020055252779-pat00210
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 사이클로헥산온(0.044 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 64.9 %)을 연노란 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 5H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 1.14 - 1.07 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 527.6 (M+ + 1).
실시예 55: 화합물 55의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 55의 합성
Figure 112020055252779-pat00211
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.045 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 58.9 %)을 연노란 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 529.4 (M+ + 1).
실시예 56: 화합물 56의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 56의 합성
Figure 112020055252779-pat00212
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 1-메톡시프로판-2-온(0.040 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 33.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 1.84 - 1.82 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 517.4 (M+ + 1).
실시예 57: 화합물 57의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 57의 합성
Figure 112020055252779-pat00213
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 테트라하이드로-4H-싸이오피란-4-온(0.052 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 20.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.20 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.19 - 1.85 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 545.6 (M+ + 1).
실시예 58: 화합물 58의 합성, 1-(1-(1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 58의 합성
Figure 112020055252779-pat00214
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-온(0.070 g, 0.450 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 38.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.72 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 4H), 1.85 - 1.81 (m, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 585.6 (M+ + 1).
실시예 59: 화합물 59의 합성, 1-(1'-아세틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 59의 합성
Figure 112020055252779-pat00215
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-온(0.064 g, 0.450 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 48.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.07 - 3.06 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 570.6 (M+ + 1).
실시예 60: 화합물 60의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 60의 합성
Figure 112020055252779-pat00216
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 77.7 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 10.9, 9.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 4H), 5.22 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.23 (td, J = 13.3, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 487.6 (M+ + 1).
실시예 61: 화합물 61의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(몰포린-4-카보닐)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 61의 합성
Figure 112020055252779-pat00217
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.067 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 45.1 %)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.75 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.31 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 558.6 (M+ + 1).
실시예 62: 화합물 62의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 62의 합성
Figure 112020055252779-pat00218
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.094 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 76.2 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.68, 7.57 (ABq, J = 42.1, 8.3 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.10 - 4.80 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.00 - 3.68 (m, 1H), 3.35 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 617.6 (M+ + 1).
실시예 63: 화합물 63의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-아이소니코틴오일피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 63의 합성
Figure 112020055252779-pat00219
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.094 mL, 0.675 mmol) 그리고 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.450 mmol)를 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 59.8 %)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.05 - 6.76 (m, 4H), 5.20 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 2).
실시예 64: 화합물 64의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(피리미딘-5-카보닐)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 64의 합성
Figure 112020055252779-pat00220
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피리미딘-5-카보닐 클로라이드(0.064 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 52.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 9.24 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.08 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 1H), 3.50 - 3.15 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 1).
실시예 65: 화합물 65의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(5-메틸아이소옥사졸-4-카보닐)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 65의 합성
Figure 112020055252779-pat00221
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5-메틸아이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드(0.065 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 28.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.06 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 5H), 2.01 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 554.6 (M+ + 1).
실시예 66: 화합물 66의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(5-메틸퓨란-2-카보닐)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 66의 합성
Figure 112020055252779-pat00222
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5-메틸퓨란-2-카보닐 클로라이드(0.065 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 71.8 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.72 (m, 5H), 6.08 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 3.20 - 2.95 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 5H), 1.95 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1).
실시예 67: 화합물 67의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(3-메톡시프로판오일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 67의 합성
Figure 112020055252779-pat00223
화합물 48의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-메톡시프로판오일 클로라이드(0.055 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 54.5 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.69 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.88 (t, J = 11.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 531.6 (M+ + 1).
실시예 68: 화합물 68의 합성, 메틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 68의 합성
Figure 112020055252779-pat00224
화합물 48의 단계 5에서 제조된　3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 카보노클로리데이트(0.043 g, 0.450 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18　시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서　5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 30.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.54 - 4.20 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 503.6 (M+ + 1).
실시예 69: 화합물 69의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00225
화합물 48의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.300 g, 3.876 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.202 g, 5.039 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.547 g, 5.039 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.420 g, 65.2 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00226
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.420 g, 2.529 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(1.936 mL, 25.288 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.940 g, 80.6 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 69의 합성
Figure 112020055252779-pat00227
단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.013 g, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.037 g, 35.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.68 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1).
실시예 70: 화합물 70의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 70의 합성
Figure 112020055252779-pat00228
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.025 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 63.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.68 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 504.6 (M+ + 1).
실시예 71: 화합물 71의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 71의 합성
Figure 112020055252779-pat00229
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.031 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 68.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 20.7, 6.4 Hz, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.02 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 518.6 (M+ + 1).
실시예 72: 화합물 72의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 72의 합성
Figure 112020055252779-pat00230
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.043 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 40.4 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 20.7, 6.4 Hz, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.02 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 546.6 (M+ + 1).
실시예 73: 화합물 73의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-(테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 73의 합성
Figure 112020055252779-pat00231
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 테트라하이드로-4H-싸이오피란-4-온(0.050 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 44.4 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.68 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.69 (m, 4H), 2.53 - 2.33 (m, 5H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 562.6 (M+ + 1).
실시예 74: 화합물 74의 합성, 1-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 74의 합성
Figure 112020055252779-pat00232
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 사이클로뷰탄온(0.030 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 70.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 4H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ + 1).
실시예 75: 화합물 75의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(1-(테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 75의 합성
Figure 112020055252779-pat00233
화합물 69의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.433 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.023 mL, 0.325 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.101 g, 92.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.69 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J = 11.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 504.6 (M+ + 1).
실시예 76: 화합물 76의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((3-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00234
1,3-다이플루오로-2-나이트로벤젠(3.000 g, 18.857 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(3.777 g, 18.857 mmol), 탄산 포타슘(3.127 g, 22.629 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.031 g, 0.189 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.300 g, 67.2 %)를 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00235
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((3-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(4.300 g, 12.671 mmol)를 실온에서 메탄올(120 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.260 g, 83.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00236
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.260 g, 10.537 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.879 g, 11.591 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.320 g, 65.7 %)를 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00237
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.260 g, 10.537 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.879 g, 11.591 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.320 g, 65.7 %)를 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00238
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.650 g, 4.866 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(7.453 mL, 97.330 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.800 g, 83.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 76의 합성
Figure 112020055252779-pat00239
단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.013 mL, 0.225 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.014 g, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 39.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1).
실시예 77: 화합물 77의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 77의 합성
Figure 112020055252779-pat00240
화합물 76의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol), 아세트산(0.013 mL, 0.225 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.032 g, 0.450 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.047 g, 41.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 22.3, 6.4 Hz, 4H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.01 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 501.6 (M+ + 1).
실시예 78: 화합물 78의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 78의 합성
Figure 112020055252779-pat00241
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.469 mmol), 아세트산(0.013 mL, 0.235 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.034 g, 0.469 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 46.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 7.09 - 6.78 (m, 4H), 5.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.64 (dt, J = 19.7, 6.4 Hz, 4H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.01 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 483.0 (M+ + 1).
실시예 79: 화합물 79의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00242
tert-부틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.300 g, 3.876 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.202 g, 5.039 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.457 g, 5.039 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.880 g, 89.2 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00243
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.880 g, 3.459 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(2.649 mL, 34.587 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 80.2 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 79의 합성
Figure 112020055252779-pat00244
단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.226 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.096 g, 0.451 mmol), 아세트산(0.013 mL, 0.226 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.014 g, 0.451 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 65.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 458.3 (M+ + 1).
실시예 80: 화합물 80의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 80의 합성
Figure 112020055252779-pat00245
화합물 79의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.226 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.096 g, 0.451 mmol), 아세트산(0.013 mL, 0.226 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.033 g, 0.451 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 76.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.63 (dt, J = 22.9, 6.4 Hz, 4H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.01 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 500.6 (M+ + 1).
실시예 81: 화합물 81의 합성, 5,6-다이클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-아미노-4,5-다이클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00246
4,5-다이클로로벤젠-1,2-다이아민(5.000 g, 28.244 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(6.753 g, 33.893 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.972 g, 56.488 mmol) 그리고 아세트산(1.617 mL, 28.244 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(280 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.380 g, 43.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00247
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-4,5-다이클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(4.380 g, 12.157 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (120 mL)에 녹이고 0℃에서 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.760 g, 17.020 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.110 g, 87.5 %)를 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00248
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.800 g, 7.249 mmol), 수소화 소듐(60.00 %, 0.377 g, 9.423 mmol) 그리고 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.733 g, 9.423 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(70 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.240 g, 75.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 5,6-다이클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00249
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.240 g, 5.441 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(8.334 mL, 108.829 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.316 g, 85.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 81의 합성
Figure 112020055252779-pat00250
단계 4에서 제조된 5,6-다이클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.404 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.012 g, 0.404 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 49.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.40 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 5H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.5 (M+ + 2).
실시예 82: 화합물 82의 합성, 5,6-다이클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 82의 합성
Figure 112020055252779-pat00251
화합물 81의 단계 4에서 제조된 5,6-다이클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.404 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.404 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 82.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 19.9, 6.4 Hz, 4H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 553.5 (M+ + 2).
실시예 83: 화합물 83의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-아미노-4,5-다이플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00252
4,5-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(4.000 g, 27.755 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.807 g, 29.142 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.765 g, 55.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(270 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.970 g, 65.7 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00253
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-4,5-다이플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.970 g, 18.236 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (180 mL)에 녹인 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 3.548 g, 21.883 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.060 g, 78.5 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00254
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.600 g, 4.528 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.272 g, 6.792 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.707 g, 5.886 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.580 g, 62.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00255
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.580 g, 2.809 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(19 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(2.151 mL, 28.087 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.513 g, 39.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 83의 합성
Figure 112020055252779-pat00256
단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.216 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.216 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.013 g, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 67.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 5H), 2.14 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 477.6 (M+ + 1).
실시예 84: 화합물 84의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 84의 합성
Figure 112020055252779-pat00257
화합물 83의 단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.216 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.216 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.031 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 63.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (dt, J = 21.5, 200.2 Hz, 4H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.01 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 519.6 (M+ + 1).
실시예 85: 화합물 85의 합성, 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00258
화합물 81의 단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.050 g, 5.307 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.318 g, 7.961 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.994 g, 6.899 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.120 g, 67.2 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00259
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.120 g, 3.566 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.731 mL, 35.664 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 9.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 85의 합성
Figure 112020055252779-pat00260
단계 2에서 제조된 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.405 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.012 g, 0.405 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 63.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 5H), 2.16 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.5 (M+ + 2).
실시예 86: 화합물 86의 합성, 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 86의 합성
Figure 112020055252779-pat00261
화합물 85의 단계 2에서 제조된 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.405 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.405 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 50.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 19.4, 6.4 Hz, 4H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 552.5 (M+ + 2).
실시예 87: 화합물 87의 합성, 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00262
화합물 81의 단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.050 g, 5.307 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.318 g, 7.961 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.119 g, 6.899 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.157 g, 66.4 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00263
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.157 g, 3.522 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.697 mL, 35.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.268 g, 70.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 87의 합성
Figure 112020055252779-pat00264
단계 2에서 제조된 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.195 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.390 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.012 g, 0.390 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 58.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 5H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 526.5 (M+).
실시예 88: 화합물 88의 합성, 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 88의 합성
Figure 112020055252779-pat00265
화합물 87의 단계 2에서 제조된 5,6-다이클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.195 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.390 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.028 g, 0.390 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 60.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.44 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 19.6, 6.4 Hz, 4H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 568.5 (M+ ).
실시예 89: 화합물 89의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00266
1-플루오로-2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(5.000 g, 23.912 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.029 g, 25.108 mmol), 탄산 포타슘(6.609 g, 47.824 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.397 g, 2.391 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(240 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.920 g, 85.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00267
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7.920 g, 20.340 mmol)와 Pd/C(10 %, 0.481 g, 2.034 mmol)를 실온에서 메탄올(200 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (7.130 g, 97.5 %, 보라색 고체).
[단계 3] tert-부틸 4-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00268
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7.130 g, 19.839 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL)에 녹이고 0℃에서 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 4.504 g, 27.775 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.610 g, 99.5 %)를 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00269
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.500 g, 6.487 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(65 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.389 g, 9.730 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.446 g, 8.433 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.516 g, 65.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00270
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.510 g, 4.222 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.233 mL, 42.218 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.573 g, 75.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 89의 합성
Figure 112020055252779-pat00271
단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.405 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.012 g, 0.405 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 59.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 4H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 509.3 (M+ + 1).
실시예 90: 화합물 90의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 90의 합성
Figure 112020055252779-pat00272
화합물 89의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.086 g, 0.405 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.202 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.405 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 74.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 - 9.25 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 22.9, 6.4 Hz, 4H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 1).
실시예 91: 화합물 91의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00273
화합물 89의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.500 g, 6.487 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(65 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.389 g, 9.730 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.590 g, 8.433 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.821 g, 71.1 %)를 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00274
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.500 g, 5.723 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.383 mL, 57.232 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4.770 g, 133.3 %, 연노란색 고체).
[단계 3] 화합물 91의 합성
Figure 112020055252779-pat00275
단계 2에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.196 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.391 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.196 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.012 g, 0.391 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 77.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 526.1 (M+ + 1).
실시예 92: 화합물 92의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 92의 합성
Figure 112020055252779-pat00276
화합물 91의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.196 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.391 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.196 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.028 g, 0.391 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.093 g, 83.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 23.1, 6.4 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 568.2 (M+ + 1).
실시예 93: 화합물 93의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00277
화합물 83의 단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.600 g, 4.528 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.272 g, 6.792 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.807 g, 5.886 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.270 g, 48.4 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00278
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.270 g, 2.191 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.678 mL, 21.914 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.401 g, 38.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 93의 합성
Figure 112020055252779-pat00279
단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.088 g, 0.417 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.209 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.013 g, 0.417 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 49.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 5H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 494.4 (M+ + 1).
실시예 94: 화합물 94의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 94의 합성
Figure 112020055252779-pat00280
화합물 93의 단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.088 g, 0.417 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.209 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.030 g, 0.417 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 74.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (dt, J = 21.2, 36.2 Hz, 4H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 536.2 (M+ + 1).
실시예 95: 화합물 95의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00281
화합물 83의 단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.600 g, 4.528 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(45 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.272 g, 6.792 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.702 g, 5.886 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.869 g, 73.5 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00282
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.869 g, 3.328 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.549 mL, 33.283 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 다이클로로메테인/1%-메탄올 수용액 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.152 g, 75.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 95의 합성
Figure 112020055252779-pat00283
단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.013 g, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 59.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 5H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1).
실시예 96: 화합물 96의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 96의 합성
Figure 112020055252779-pat00284
화합물 95의 단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.433 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.031 g, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 88.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 20.8, 6.4 Hz, 4H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 518.5 (M+ + 1).
실시예 97: 화합물 97의 합성, 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((5-클로로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00285
4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠(5.000 g, 28.484 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.990 g, 29.908 mmol), 탄산 포타슘(7.873 g, 56.967 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.473 g, 2.848 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(9.450 g, 93.2 %)을 주황색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00286
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((5-클로로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(9.450 g, 26.558 mmol)와 Raney Ni 10 wt%를 실온에서 메탄올(250 mL)에 녹인 용액을 수소풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (8.270 g, 95.6 %, 갈색 고체).
[단계 3] tert-부틸 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00287
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(8.270 g, 25.381 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 5.762 g, 35.533 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(250 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.720 g, 75.3 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00288
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.200 g, 6.253 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.375 g, 9.380 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.358 g, 8.129 mmol)을 첨가하고 실온에서 2.5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.124 g, 60.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00289
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.124 g, 3.786 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.899 mL, 37.862 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.210 g, 69.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 97의 합성
Figure 112020055252779-pat00290
단계 5에서 제조된 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.434 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.020 g, 0.651 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 62.8 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 475.5 (M+ + 1).
실시예 98: 화합물 98의 합성, 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 98의 합성
Figure 112020055252779-pat00291
화합물 97의 단계 5에서 제조된 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.434 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.047 g, 0.651 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 64.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 16.8, 6.4 Hz, 4H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 517.4 (M+ + 1).
실시예 99: 화합물 99의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(6-클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00292
화합물 97의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.200 g, 6.253 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.375 g, 9.380 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.350 g, 8.129 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.251 g, 64.3 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00293
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.251 g, 4.020 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.078 mL, 40.196 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.746 g, 94.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 99의 합성
Figure 112020055252779-pat00294
단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.020 g, 0.652 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 49.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 474.4 (M+ + 1).
실시예 100: 화합물 100의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 100의 합성
Figure 112020055252779-pat00295
화합물 99의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.217 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.047 g, 0.652 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 46.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 16.8, 6.4 Hz, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ + 1).
실시예 101: 화합물 101의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(6-클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00296
화합물 97의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.200 g, 6.253 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.375 g, 9.380 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.496 g, 8.129 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.693 g, 74.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00297
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(6-클로로-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.693 g, 4.659 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.568 mL, 46.593 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.155 g, 96.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 101의 합성
Figure 112020055252779-pat00298
단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.419 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.209 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.019 g, 0.628 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 56.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 492.3 (M+ + 1).
실시예 102: 화합물 102의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 102의 합성
Figure 112020055252779-pat00299
화합물 101의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.419 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.209 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.045 g, 0.628 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 74.2 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.77 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 4H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1).
실시예 103: 화합물 103의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((2-나이트로피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00300
3-플루오로-2-나이트로피리딘(5.000 g, 35.189 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(7.400 g, 36.948 mmol), 탄산 포타슘(9.727 g, 70.378 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.584 g, 3.519 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (11.450 g, 100.9 %, 주황색 액체).
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00301
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-나이트로피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(11.450 g, 35.518 mmol)와 Pd/C(10 %, 0.840 g, 3.552 mmol)을 실온에서 메탄올(250 mL)에 녹인 용액을 수소풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (9.820 g, 94.6 %, 검정색 고체).
[단계 3] tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00302
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(9.820 g, 33.586 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 8.169 g, 50.380 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.770 g, 54.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00303
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.900 g, 5.968 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.358 g, 8.952 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.382 g, 7.758 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.940 g, 28.9 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00304
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.940 g, 1.727 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.322 mL, 17.266 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.587 g, 76.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 103의 합성
Figure 112020055252779-pat00305
단계 5에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.020 g, 0.675 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 46.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 5H), 2.14 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.4 (M+ + 1).
실시예 104: 화합물 104의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 104의 합성
Figure 112020055252779-pat00306
화합물 103의 단계 5에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.450 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.049 g, 0.675 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 58.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.62 (dt, J = 26.4, 6.4 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1).
실시예 105: 화합물 105의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] tert-뷰틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00307
화합물 103의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.900 g, 5.968 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.358 g, 8.952 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.243 g, 7.758 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.125 g, 35.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00308
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.125 g, 2.136 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.636 mL, 21.362 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.830 g, 91.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 105의 합성
\
Figure 112020055252779-pat00309
단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.469 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.021 g, 0.704 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 23.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.01 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 5H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ + 1).
실시예 106: 화합물 106의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 106의 합성
Figure 112020055252779-pat00310
화합물 105의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.469 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.051 g, 0.704 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 70.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.00 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.61 (dt, J = 26.4, 6.4 Hz, 4H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 483.3 (M+ + 1).
실시예 107: 화합물 107의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00311
2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.900 g, 6.550 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.393 g, 9.825 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.711 g, 8.515 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.814 g, 52.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00312
단계 1에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(1.814 g, 4.244 mmol)과 트라이플루오로아세트산(0.325 mL, 4.244 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.029 g, 46.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 107의 합성
Figure 112020055252779-pat00313
단계 2에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.234 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.468 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.021 g, 0.702 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 30.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 442.5 (M+ + 1).
실시예 108: 화합물 108의 합성, 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 108의 합성
Figure 112020055252779-pat00314
화합물 107의 단계 2에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.450 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 27.4 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (dt, J = 23.8, 6.3 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 484.4 (M+ + 1).
실시예 109: 화합물 109의 합성, 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-3-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 109의 합성
Figure 112020055252779-pat00315
화합물 27의 단계 2에서 제조된 1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.050 g, 0.217 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.010 g, 0.239 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.074 g, 0.239 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 11.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 458.3 (M+ + H).
실시예 110: 화합물 110의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 4-브로모-N-메틸-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00316
1-플루오로-2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(5.000 g, 22.727 mmol), 메탄아민(2.00 M solution, 13.636 mL, 27.273 mmol), 탄산 포타슘(6.282 g, 45.455 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.377 g, 2.273 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(230 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (4.750 g, 90.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민
Figure 112020055252779-pat00317
단계 1에서 제조된 4-브로모-N-메틸-2-나이트로아닐린(4.750 g, 20.558 mmol)과 Raney Ni(0.48 g, 10 wt%)을 실온에서 메탄올(200 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.980 g, 96.3 %, 검정색 액체).
[단계 3] 5-브로모-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00318
단계 2에서 제조된 4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민(3.980 g, 19.794 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 4.814 g, 29.691 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.530 g, 11.8 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00319
단계 3에서 제조된 5-브로모-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.530 g, 2.334 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.140 g, 3.501 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.932 g, 3.034 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.485 g, 45.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 110의 합성
Figure 112020055252779-pat00320
단계 4에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.441 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.108 g, 0.883 mmol), 탄산 소듐(0.234 g, 2.206 mmol) 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐 다이클로로메테인 콤플렉스(0.018 g, 0.022 mmol)을 실온에서 1,2-다이메톡시에탄(2.3 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 33.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 451.9 (M+ + 1).
실시예 111: 화합물 111의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 111의 합성
Figure 112020055252779-pat00321
화합물 110의 단계 4에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.441 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.108 g, 0.883 mmol), 탄산 소듐(0.234 g, 2.206 mmol) 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐 다이클로로메테인 콤플렉스(0.018 g, 0.022 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 9.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 452.0 (M+ + 1).
실시예 112: 화합물 112의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 112의 합성
Figure 112020055252779-pat00322
화합물 110의 단계 4에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.441 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.074 g, 0.530 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.014 g, 0.022 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.288 g, 0.883 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.25 mL)/물(0.75 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 16.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 469.2 (M+ + 1).
.
실시예 113: 화합물 113의 합성, 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00323
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(5.000 g, 21.009 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.049 g, 25.211 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.807 g, 42.019 mmol)을 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.000 g, 68.3 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00324
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(6.000 g, 14.345 mmol)을 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹이고 Raney Ni(30 mg)을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (5.560 g, 99.8 %, 검은색 오일).
[단계 3] tert-부틸 4-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00325
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.560 g, 14.320 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 3.483 g, 21.479 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.800 g, 64.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(6-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00326
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.000 g, 4.828 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.290 g, 7.241 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.482 g, 4.828 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.800 g, 58.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00327
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.700 g, 2.654 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.033 mL, 26.545 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 69.7 %, 갈색 오일).
[단계 6] 화합물 113의 합성
Figure 112020055252779-pat00328
단계 5에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.000 g, 1.851 mmol), 포름알데하이드(0.111 g, 3.702 mmol), 아세트산(0.212 mL, 3.702 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.784 g, 3.702 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.830 g, 80.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 2.25H), 5.22 (s, 2H), 4.59 - 4.58 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 5H), 1.95 - 1.91 (m, 2H).
실시예 114: 화합물 114의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-5-(퓨란-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 114의 합성
Figure 112020055252779-pat00329
5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.271 mmol), 퓨란-2-일보론산(0.061 g, 0.541 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.132 g, 0.406 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 81.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.41 - 6.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 542.3 (M+ + 1).
실시예 115: 화합물 115의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-5-(퓨란-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 115의 합성
Figure 112020055252779-pat00330
5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.271 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.061 g, 0.541 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.132 g, 0.406 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 88.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.79 - 6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 542.3 (M+ + 1).
실시예 116: 화합물 116의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 116의 합성
Figure 112020055252779-pat00331
5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.271 mmol), (2-플루오로페닐)보론산(0.076 g, 0.541 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.132 g, 0.406 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 71.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 570.3 (M+ + 1).
실시예 117: 화합물 117의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 117의 합성
Figure 112020055252779-pat00332
5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.271 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.067 g, 0.541 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.132 g, 0.406 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 60.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1).
실시예 118: 화합물 118의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 118의 합성
Figure 112020055252779-pat00333
5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.271 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.067 g, 0.541 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.132 g, 0.406 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 66.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 553.3 (M+ + 1).
실시예 119: 화합물 119의 합성, 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((4-브로모-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00334
4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠(5.000 g, 22.727 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.007 g, 25.000 mmol), 탄산 포타슘(6.282 g, 45.455 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.377 g, 2.273 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (9.000 g, 98.9 %, 주황색 고체).
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00335
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((4-브로모-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(11.000 g, 27.481 mmol)과 레이니 니켈(1.1 g, 10 wt%)을 실온에서 메탄올(250 mL)에 녹인 용액을 수소풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (9.580 g, 94.1 %, 붉은색 고체).
[단계 3] tert-부틸 4-(5-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00336
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(9.580 g, 25.872 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 5.873 g, 36.220 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(200 mL)에 녹인 용액을 65℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.090 g, 69.2 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00337
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.300 g, 5.804 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.348 g, 8.706 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.317 g, 7.545 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.415 g, 94.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 119의 합성
Figure 112020055252779-pat00338
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여 실시예 113의 단계 5와 실질적으로 동일하게 탈보호반응을 수행하여 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 얻었다.
이어서, 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(2.072 g, 3.966 mmol) 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.681 g, 7.932 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.357 g, 11.898 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.362 g, 17.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1).
실시예 120: 화합물 120의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(3-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 120의 합성
Figure 112020055252779-pat00339
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.280 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.047 g, 0.336 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 48.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 551.9 (M+ + 1).
실시예 121: 화합물 121의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 121의 합성
Figure 112020055252779-pat00340
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.224 mmol), (2,5-다이플루오로페닐)보론산(0.042 g, 0.268 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.146 g, 0.447 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 24.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 570.0 (M+ + 1).
실시예 122: 화합물 122의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 122의 합성
Figure 112020055252779-pat00341
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.224 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(0.051 g, 0.268 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.146 g, 0.447 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 24.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.20 (m, 5H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 602.1 (M+ + 1).
실시예 123: 화합물 123의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 123의 합성
Figure 112020055252779-pat00342
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.224 mmol), (2,5-다이플루오로페닐)보론산(0.042 g, 0.268 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.146 g, 0.447 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 24.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 5H), 1.87 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 2).
실시예 124: 화합물 124의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 124의 합성
Figure 112020055252779-pat00343
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.224 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.056 g, 0.268 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.146 g, 0.447 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 25.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.01 - 6.00 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 538.0 (M+ + 1).
실시예 125: 화합물 125의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 125의 합성
Figure 112020055252779-pat00344
화합물 119의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.280 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.041 g, 0.336 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 51.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.74 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1).
실시예 126: 화합물 126의 합성, 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00345
화합물 119의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.300 g, 5.804 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.348 g, 8.706 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.181 g, 7.545 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.390 g, 96.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00346
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.390 g, 5.608 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.295 mL, 56.084 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.154 g, 76.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 126의 합성
Figure 112020055252779-pat00347
단계 2에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.320 g, 2.616 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.109 g, 5.233 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.236 g, 7.849 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.760 g, 56.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 518.2 (M+ + 1).
실시예 127: 화합물 127의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 127의 합성
Figure 112020055252779-pat00348
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.034 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 50.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1).
실시예 128: 화합물 128의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-(3-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 128의 합성
Figure 112020055252779-pat00349
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.039 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 65.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 552.1 (M+ + 1).
실시예 129: 화합물 129의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 129의 합성
Figure 112020055252779-pat00350
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), (2,5-다이플루오로페닐)보론산(0.044 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 75.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 584.0 (M+ + 1).
실시예 130: 화합물 130의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 130의 합성
Figure 112020055252779-pat00351
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(0.053 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 60.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 519.9 (M+ + 1).
실시예 131: 화합물 131의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 131의 합성
Figure 112020055252779-pat00352
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.039 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 54.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1).
실시예 132: 화합물 132의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 132의 합성
Figure 112020055252779-pat00353
화합물 126의 단계 3에서 제조된 5-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.034 g, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.463 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 50.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 517.3(M+ + 1).
실시예 133: 화합물 133의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-((5-브로모-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00354
4-브로모-2-플루오로-1-나이트로벤젠(5.000 g, 22.727 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(4.552 g, 22.727 mmol) 그리고 탄산 포타슘(6.282 g, 45.455 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(8.800 g, 96.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-((2-아미노-5-브로모페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00355
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((5-브로모-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(8.800 g, 21.985 mmol)을 에탄올(200 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 레이니 니켈(800 mg)을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (7.440 g, 91.4 %, 갈색 고체).
[단계 3] tert-부틸 4-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00356
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((2-아미노-5-브로모페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7.440 g, 20.092 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸 (CDI, 3.584 g, 22.102 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(200 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.460 g, 68.6 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-부틸 4-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00357
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.000 g, 7.570 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.333 g, 8.327 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.415 g, 8.327 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.450 g, 75.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00358
단계 4에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.450 g, 5.698 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.618 mL, 34.190 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.300 g, 79.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 6] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00359
단계 5에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(2.300 g, 4.552 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.929 g, 9.103 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액에 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.513 mL, 6.827 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.000 g, 84.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 133의 합성
Figure 112020055252779-pat00360
단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.048 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 11.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H).
실시예 134: 화합물 134의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 134의 합성
Figure 112020055252779-pat00361
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), (2-플루오로페닐)보론산(0.048 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 16.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.4 (M+ + H).
실시예 135: 화합물 135의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 135의 합성
Figure 112020055252779-pat00362
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.043 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 7.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.82 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 518.3 (M+ + H).
실시예 136: 화합물 136의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 136의 합성
Figure 112020055252779-pat00363
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.043 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 6.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 3.12 - 3.11 (m, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 - 2.28 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 518.4 (M+ + H).
실시예 137: 화합물 137의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(퓨란-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 137의 합성
Figure 112020055252779-pat00364
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.039 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 10.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.10 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 507.3 (M+ + H).
실시예 138: 화합물 138의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(퓨란-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 138의 합성
Figure 112020055252779-pat00365
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.289 mmol), 퓨란-2-일보론산(0.039 g, 0.347 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.282 g, 0.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 5.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 79.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.64 (brs, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.50 - 4.49 (m, 1H), 3.12 - 3.11 (m, 2H), 2.61 (brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 507.2 (M+ + H).
실시예 139: 화합물 139의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(6-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00366
화합물 133의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.460 g, 6.208 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.273 g, 6.828 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.097 g, 6.828 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.900 g, 100.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00367
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.900 g, 6.266 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.399 mL, 31.328 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.080 g, 94.1 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00368
단계 2에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(3.080 g, 5.897 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.499 g, 11.793 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액에 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.665 mL, 8.845 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.840 g, 89.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 139의 합성
Figure 112020055252779-pat00369
단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.280 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.047 g, 0.336 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.273 g, 0.839 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 60.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 3H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.08 - 6.80 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H).
실시예 140: 화합물 140의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(퓨란-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 140의 합성
Figure 112020055252779-pat00370
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.280 mmol), 퓨란-2-일보론산(0.038 g, 0.336 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.273 g, 0.839 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 72.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 524.2 (M+ + H).
실시예 141: 화합물 141의 합성, 5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 메틸 6-((6-브로모-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00371
화합물 119의 단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.300 g, 5.804 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.348 g, 8.706 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.736 g, 7.545 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.568 g, 81.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5-브로모-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00372
단계 1에서 제조된 메틸 6-((6-브로모-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트(2.568 g, 4.708 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(6.364 g, 127.122 mmol)를 실온에서 에탄올(25 mL)에 섞은 현탁액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.680 g, 65.4 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-부틸 4-(5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00373
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.680 g, 3.080 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(2.489 mL, 20.021 mmol) 그리고 이미다졸(0.629 g, 9.240 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(17 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.600 g, 85.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00374
단계 3에서 제조된 tert-부틸 4-(5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.600 g, 2.643 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.024 mL, 26.427 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.166 g, 87.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 141의 합성
Figure 112020055252779-pat00375
단계 4에서 제조된 5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.166 g, 2.307 mmol), 포름알데하이드(37.00 %, 0.562 g, 6.922 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.978 g, 4.615 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.018 g, 85.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ + 1).
실시예 142: 화합물 142의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 4-플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00376
1,4-다이플루오로-2-나이트로벤젠(3.000 g, 18.857 mmol), 메탄아민(33.00 % solution, 3.915 mL, 56.572 mmol), 탄산 포타슘(5.212 g, 37.715 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.313 g, 1.886 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(90 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.690 g, 83.8 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00377
단계 1에서 제조된 4-플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린(2.690 g, 15.811 mmol)과 Pd/C(45.00 %, 0.374 g, 1.581 mmol)을 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.070 g, 93.4 %, 갈색 액체).
[단계 3] 5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00378
단계 2에서 제조된 4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민(2.070 g, 14.769 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.874 g, 17.723 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(70 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.600 g, 24.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 142의 합성
Figure 112020055252779-pat00379
단계 3에서 제조된 5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 1.204 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.072 g, 1.805 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.454 g, 1.565 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 43.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.72 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 376.0 (M+ + 1).
실시예 143: 화합물 143의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 143의 합성
Figure 112020055252779-pat00380
화합물 142의 단계 3에서 제조된 5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 1.204 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.072 g, 1.805 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.480 g, 1.565 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.302 g, 63.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 393.2 (M+ + 1).
실시예 144: 화합물 144의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 144의 합성
Figure 112020055252779-pat00381
화합물 142의 단계 3에서 제조된 5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 1.204 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(12 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.072 g, 1.805 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.452 g, 1.565 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.362 g, 80.4 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.72 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 374.9 (M+ + 1).
실시예 145: 화합물 145의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 145의 합성
Figure 112020055252779-pat00382
화합물 141의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.034 g, 0.277 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.462 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 15.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 518.3 (M+ + 1).
실시예 146: 화합물 146의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 146의 합성
Figure 112020055252779-pat00383
화합물 141의 단계 5에서 제조된 5-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.231 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.058 g, 0.277 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.151 g, 0.462 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 18.2 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 3.1, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 520.9 (M+ + 1).
실시예 147: 화합물 147의 합성, 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-4-플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00384
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(10.000 g, 42.019 mmol), 메탄아민(33.00 % solution, 5.754 mL, 46.220 mmol), 탄산 포타슘(11.614 g, 84.037 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.698 g, 4.202 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(250 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물(250 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(10.130 g, 96.8 %)을 빨간색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00385
단계 1에서 제조된 5-브로모-4-플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린(12.480 g, 50.112 mmol)과 레이니 니켈(1.2 g, 10 wt%)을 실온에서 메탄올(250 mL)에 녹인 용액을 수소 풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (10.110 g, 92.1 %, 갈색 액체).
[단계 3] 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00386
단계 2에서 제조된 5-브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민(10.110 g, 46.152 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 9.729 g, 59.997 mmol) 그리고 트라이에틸아민(7.076 mL, 50.767 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(8.486 g, 75.0 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 147의 합성
Figure 112020055252779-pat00387
단계 3에서 제조된 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.489 g, 6.076 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.365 g, 9.114 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.939 g, 6.684 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.145 g, 41.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 454.1 (M+ + 1).
실시예 148: 화합물 148의 합성, 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 148의 합성
Figure 112020055252779-pat00388
화합물 147의 단계 3에서 제조된 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.300 g, 1.224 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(12 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.073 g, 1.836 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.414 g, 1.347 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.384 g, 66.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 473.2 (M+ + 1).
실시예 149: 화합물 149의 합성, 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조
[단계 1] tert-부틸 4-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00389
tert-부틸 4-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 3.621 mmol)를 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.174 g, 4.345 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.050 g, 3.621 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 66.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00390
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 2.406 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.842 mL, 24.060 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.400 g, 91.3 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 149의 합성
Figure 112020055252779-pat00391
단계 2에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.400 g, 2.197 mmol), 포름알데하이드(0.132 g, 4.393 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.383 mL, 2.197 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.931 g, 4.393 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 110.1 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + 1).
실시예 150: 화합물 150의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(퓨란-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 150의 합성
Figure 112020055252779-pat00392
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.047 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 75.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.52 - 4.51 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.60 - 2.10 (m, 4H), 1.91 - 1.88 (m, 2H).
실시예 151: 화합물 151의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(퓨란-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 151의 합성
Figure 112020055252779-pat00393
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 퓨란-2-일보론산(0.047 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 54.6 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.0.5H), 6.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H).
실시예 152: 화합물 152의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 152의 합성
Figure 112020055252779-pat00394
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (2-플루오로페닐)보론산(0.059 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 19.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H).
실시예 153: 화합물 153의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 153의 합성
Figure 112020055252779-pat00395
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.051 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 40.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H).
실시예 154: 화합물 154의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 154의 합성
Figure 112020055252779-pat00396
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.059 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 25.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 0.20 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H).
실시예 155: 화합물 155의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 155의 합성
Figure 112020055252779-pat00397
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.051 g, 0.419 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.136 g, 0.419 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 20.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 - 9.32 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H).
실시예 156: 화합물 156의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3,5-비스(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00398
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.000 g, 1.864 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.692 g, 2.237 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.061 g, 0.093 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.822 g, 5.593 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.120 g, 94.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00399
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.120 g, 1.754 mmol)를 메탄올(30 mL, 0.058 M)에 녹이고 H-cube (10%-Pd/C, 40℃, 2 bar H2, 0.5 mL/min flow rate)를 사용하여 반응 진행하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.886 g, 78.9 %, 갈색 오일).
[단계 3] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00400
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.886 g, 1.383 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.794 mL, 10.371 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.668 g, 89.4 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 156의 합성
Figure 112020055252779-pat00401
단계 3에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.185 mmol), 포름알데하이드(38.00 %, 0.022 g, 0.277 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.078 g, 0.370 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 40.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.39 (m, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.85 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 555.3 (M+ + H).
실시예 157: 화합물 157의 합성, 5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 157의 합성
Figure 112020055252779-pat00402
화합물 156의 단계 3에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.185 mmol)과 트라이에틸아민(0.052 mL, 0.370 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.020 mL, 0.277 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 49.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 583.3 (M+ + H).
실시예 158: 화합물 158의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 158의 합성
Figure 112020055252779-pat00403
화합물 156의 단계 3에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.185 mmol)과 트라이에틸아민(0.052 mL, 0.370 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.021 mL, 0.277 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 34.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.02 (brs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 619.3 (M+ + H).
실시예 159: 화합물 159의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(3-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 159의 합성
Figure 112020055252779-pat00404
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.031 g, 0.224 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 4.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 552.3 (M+ + H).
실시예 160: 화합물 160의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 160의 합성
Figure 112020055252779-pat00405
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), (2-플루오로페닐)보론산(0.031 g, 0.224 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 52.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 552.2 (M+ + H).
실시예 161: 화합물 161의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 161의 합성
Figure 112020055252779-pat00406
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.280 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.041 g, 0.336 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.273 g, 0.839 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 22.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H).
실시예 162: 화합물 162의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(퓨란-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 162의 합성
Figure 112020055252779-pat00407
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.025 g, 0.224 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 43.0 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (td, J = 12.2, 2.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 524.2 (M+ + H).
실시예 163: 화합물 163의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(5-메틸퓨란-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 163의 합성
Figure 112020055252779-pat00408
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.047 g, 0.224 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 42.9 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 6.05 - 6.04 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 6H), 2.25 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 538.2 (M+ + H).
실시예 164: 화합물 164의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 164의 합성
Figure 112020055252779-pat00409
화합물 139의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(0.034 g, 0.224 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.559 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 12.4 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 565.2 (M+ + H).
실시예 165: 화합물 165의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 165의 합성
Figure 112020055252779-pat00410
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.220 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.032 g, 0.264 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.143 g, 0.440 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 7.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.3 (M+ + 1).
실시예 166: 화합물 166의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 166의 합성
Figure 112020055252779-pat00411
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.220 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.037 g, 0.264 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.143 g, 0.440 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 17.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.1 (M+ + 1).
실시예 167: 화합물 167의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 167의 합성
Figure 112020055252779-pat00412
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.220 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(0.050 g, 0.264 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.143 g, 0.440 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 16.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 520.1 (M+ + 1).
실시예 168: 화합물 168의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(퓨란-3-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 168의 합성
Figure 112020055252779-pat00413
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.220 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.030 g, 0.264 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.143 g, 0.440 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 33.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 442.0 (M+ + 1).
실시예 169: 화합물 169의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 169의 합성
Figure 112020055252779-pat00414
화합물 148의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.318 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.047 g, 0.382 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.010 g, 0.016 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.207 g, 0.637 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 71.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 469.8 (M+ + 1).
실시예 170: 화합물 170의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-5-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 170의 합성
Figure 112020055252779-pat00415
화합물 148의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.318 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.079 g, 0.382 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.010 g, 0.016 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.207 g, 0.637 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.7 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 65.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 2H), 6.64 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.09 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.39 (d, J = 0.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 473.2 (M+ + 1).
실시예 171: 화합물 171의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 171의 합성
Figure 112020055252779-pat00416
화합물 76의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 54.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ + 1).
실시예 172: 화합물 172의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 172의 합성
Figure 112020055252779-pat00417
화합물 79의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.226 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.451 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.451 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 88.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.72 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 486.1 (M+ + 1).
실시예 173: 화합물 173의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 173의 합성
Figure 112020055252779-pat00418
화합물 83의 단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.216 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.433 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.031 mL, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 48.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.8, 2.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 505.0 (M+ + 1).
실시예 174: 화합물 174의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 174의 합성
Figure 112020055252779-pat00419
화합물 93의 단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.417 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.030 mL, 0.417 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 91.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 521.9 (M+ + 1).
실시예 175: 화합물 175의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 175의 합성
Figure 112020055252779-pat00420
화합물 95의 단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.433 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.031 mL, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 72.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 504.1 (M+ + 1).
실시예 176: 화합물 176의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 176의 합성
Figure 112020055252779-pat00421
화합물 89의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.405 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.029 mL, 0.405 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 76.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.0, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.89 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.68 (td, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 537.1 (M+ + 1).
실시예 177: 화합물 177의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 177의 합성
Figure 112020055252779-pat00422
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.264 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.066 g, 0.317 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.013 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.172 g, 0.528 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 45.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.61 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.08 - 6.07 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 457.1 (M+ + 1).
실시예 178: 화합물 178의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 178의 합성
Figure 112020055252779-pat00423
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.264 mmol), (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.045 g, 0.317 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.013 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.172 g, 0.528 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 35.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.2 (M+ + 1).
실시예 179: 화합물 179의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 179의 합성
Figure 112020055252779-pat00424
화합물 156의 단계 3에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.370 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.034 g, 0.444 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.281 g, 0.740 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.322 mL, 1.850 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 15.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.22 (q, J = 14.2 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 599.3 (M+ + H).
실시예 180: 화합물 180의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 180의 합성
Figure 112020055252779-pat00425
화합물 91의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.196 mmol), 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.391 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.028 mL, 0.391 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 디클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.093 g, 85.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.67 (td, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (t, J = 14.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 1).
실시예 181: 화합물 181의 합성, 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 181의 합성
Figure 112020055252779-pat00426
화합물 97의 단계 5에서 제조된 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.434 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.031 mL, 0.434 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 디클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 73.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1).
실시예 182: 화합물 182의 합성, 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 182의 합성
Figure 112020055252779-pat00427
화합물 101의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.419 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.030 mL, 0.419 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 디클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 44.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.23 (td, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 520.1 (M+ + 1).
실시예 183: 화합물 183의 합성, 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 183의 합성
Figure 112020055252779-pat00428
화합물 99의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.435 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.031 mL, 0.435 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 디클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.084 g, 76.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.23 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 502.2 (M+ + 1).
실시예 184: 화합물 184의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 184의 합성
Figure 112020055252779-pat00429
화합물 107의 단계 2에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.234 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.468 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.033 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 81.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (td, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 471.4 (M+ + 2).
실시예 185: 화합물 185의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 185의 합성
Figure 112020055252779-pat00430
화합물 101의 단계 5에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 75.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (td, J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ + 1).
실시예 186: 화합물 186의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 186의 합성
Figure 112020055252779-pat00431
화합물 105의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.033 mL, 0.469 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.093 g, 85.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.98 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.62 (td, J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 469.2 (M+ + 1).
실시예 187: 화합물 187의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 187의 합성
Figure 112020055252779-pat00432
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 아세틸 클로라이드(0.033 mL, 0.469 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 77.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.78 (m, 5H), 5.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 468.9 (M+ + 1).
실시예 188: 화합물 188의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 4-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00433
1,4-다이플루오로-2-나이트로벤젠(0.500 g, 3.143 mmol), 4-아미노테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(0.563 g, 3.771 mmol), 탄산 포타슘(0.869 g, 6.286 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.052 g, 0.314 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.536 g, 59.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00434
단계 1에서 제조된 4-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(0.536 g, 1.859 mmol)와 탄소화 팔라듐(45.00 %, 0.044 g, 0.186 mmol)을 실온에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 수소풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.477 g, 99.3 %, 갈색 고체).
[단계 3] 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00435
단계 2에서 제조된 4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.936 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.408 g, 2.516 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.270 mL, 1.936 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.383 g, 69.6 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 188의 합성
Figure 112020055252779-pat00436
단계 3에서 제조된 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.126 g, 0.443 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.576 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.141 g, 0.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 54.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 493.2 (M+ + 1).
실시예 189: 화합물 189의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 189의 합성
Figure 112020055252779-pat00437
화합물 188의 단계 3에서 제조된 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.126 g, 0.443 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.576 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.150 g, 0.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.132 g, 58.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1).
실시예 190: 화합물 190의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 190의 합성
Figure 112020055252779-pat00438
화합물 188의 단계 3에서 제조된 1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.126 g, 0.443 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.576 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.141 g, 0.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 59.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 494.1 (M+ + 1).
실시예 191: 화합물 191의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 191의 합성
Figure 112020055252779-pat00439
화합물 76의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.035 mL, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 67.5 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 523.0 (M+ + 1).
실시예 192: 화합물 192의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 192의 합성
Figure 112020055252779-pat00440
화합물 79의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.226 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.451 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.035 mL, 0.451 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 74.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.05 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 5H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 522.2 (M+ + 1).
실시예 193: 화합물 193의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 193의 합성
Figure 112020055252779-pat00441
화합물 83의 단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.216 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.433 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.033 mL, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 62.6 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 541.2 (M+ + 1).
실시예 194: 화합물 194의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 194의 합성
Figure 112020055252779-pat00442
화합물 95의 단계 2에서 제조된 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.433 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.034 mL, 0.433 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 74.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 540.3 (M+ + 1).
실시예 195: 화합물 195의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 195의 합성
Figure 112020055252779-pat00443
화합물 89의 단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.202 mmol), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.405 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.031 mL, 0.405 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 63.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 573.3 (M+ + 1).
실시예 196: 화합물 196의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 196의 합성
Figure 112020055252779-pat00444
화합물 91의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.196 mmol), 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.391 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.030 mL, 0.391 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 78.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 5H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 1).
실시예 197: 화합물 197의 합성, 5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00445
화합물 133의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.000 g, 1.925 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.714 g, 2.311 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.063 g, 0.096 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.882 g, 5.776 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.552 g, 46.1 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00446
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.621 g, 0.972 mmol)를 메탄올(20 mL)에 녹이고 H-cube (10%-Pd/C, 2 atm, 40℃, 0.5mL/min)를 이용하여 반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.476 g, 76.4 %, 노란색 오일).
[단계 3] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00447
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.476 g, 0.743 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.284 mL, 3.715 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(6 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.374 g, 93.1 %, 주황색 오일).
[단계 4] 화합물 197의 합성
Figure 112020055252779-pat00448
단계 3에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 트라이에틸아민(0.053 mL, 0.382 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.022 g, 0.286 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 51.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 ~ 7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.05 ~ 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.83 ~ 4.78 (m, 1H), 4.47 ~ 4.46 (m, 1H), 3.97 ~ 3.93 (m, 1H), 3.21 ~ 3.07 (m, 3H), 2.80 ~ 2.74 (m, 1H), 2.65 ~ 2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 ~ 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 ~ 1.86 (m, 4H), 1.70 ~ 1.59 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 583.3 (M+ + H).
실시예 198: 화합물 198의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 198의 합성
Figure 112020055252779-pat00449
화합물 197의 단계 3에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 트라이에틸아민(0.053 mL, 0.382 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.022 mL, 0.286 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 33.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 ~ 7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.05 ~ 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.50 ~ 4.44 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.02 (brs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 ~ 2.74 (m, 2H), 2.70 ~ 2.66 (m, 1H), 2.65 ~ 2.61 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 ~ 1.84 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 619.3 (M+ + H).
실시예 199: 화합물 199의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,5-비스(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 199의 합성
Figure 112020055252779-pat00450
화합물 197의 단계 3에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 포름알데하이드(37.00 %, 0.023 g, 0.286 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.382 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 24.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.3 Hz, 4H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + H).
실시예 200: 화합물 200의 합성, 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 200의 합성
Figure 112020055252779-pat00451
화합물 97의 단계 5에서 제조된 5-클로로-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.434 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.034 mL, 0.434 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 73.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 539.2 (M+ + 1).
실시예 201: 화합물 201의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 201의 합성
Figure 112020055252779-pat00452
화합물 101의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.209 mmol), 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.419 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.032 mL, 0.419 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 73.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 5H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 556.2 (M+ + 1).
실시예 202: 화합물 202의 합성, 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 202의 합성
Figure 112020055252779-pat00453
화합물 99의 단계 2에서 제조된 5-클로로-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.435 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.034 mL, 0.435 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 85.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.74 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 5H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1).
실시예 203: 화합물 203의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 203의 합성
Figure 112020055252779-pat00454
화합물 107의 단계 2에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.234 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.468 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.036 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 34.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.05 - 6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1).
실시예 204: 화합물 204의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 204의 합성
Figure 112020055252779-pat00455
화합물 103의 단계 5에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.225 mmol), 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.035 mL, 0.450 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.103 g, 87.3 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 5H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 523.1 (M+ + 1).
실시예 205: 화합물 205의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
[단계 1] 화합물 205의 합성
Figure 112020055252779-pat00456
화합물 105의 단계 2에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.036 mL, 0.469 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 55.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 5H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 505.1 (M+ + 1).
실시예 206: 화합물 206의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 206의 합성
Figure 112020055252779-pat00457
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.235 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.036 mL, 0.469 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 40.9 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 505.0 (M+ + 1).
실시예 207: 화합물 207의 합성, N-(3-벤질-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피발아마이드
[단계 1] N-(4-브로모-3-클로로페닐)피발아마이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00458
4-브로모-3-클로로아닐린(0.500 g, 2.422 mmol), 트라이에틸아민(0.405 mL, 2.906 mmol) 그리고 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.328 mL, 2.664 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.684 g, 97.2 %)를 하얀색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피발아마이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00459
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모-3-클로로페닐)피발아마이드(0.150 g, 0.516 mmol), 1-벤질유레아(0.310 g, 2.065 mmol), 브레트트포스 팔라듐 G3(0.023 g, 0.026 mmol) 그리고 인산 포타슘(0.263 g, 1.239 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 65.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 207의 합성
Figure 112020055252779-pat00460
단계 2에서 제조된 N-(3-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피발아마이드(0.110 g, 0.340 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.020 g, 0.510 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.109 g, 0.374 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 35.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 6H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 533.1 (M+ + 1).
실시예 208: 화합물 208의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-N-메틸-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00461
4-브로모-2-플루오로-1-나이트로벤젠(5.000 g, 22.727 mmol), 메탄아민(0.777 g, 25.000 mmol), 탄산 포타슘(6.282 g, 45.455 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.377 g, 2.273 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(4.760 g, 90.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00462
단계 1에서 제조된 5-브로모-N-메틸-2-나이트로아닐린(4.760 g, 20.602 mmol) 과 레이니 니켈(400 mg, 10 wt%)을 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 수소풍선과 함께 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(4.000 g, 96.6 %, 검정색 액체).
[단계 3] 6-브로모-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00463
단계 2에서 제조된 5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-다이아민(4.000 g, 19.894 mmol), 트라이에틸아민(2.773 mL, 19.894 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 3.871 g, 23.872 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(60 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.935 g, 87.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00464
단계 3에서 제조된 6-브로모-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.930 g, 8.500 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.510 g, 12.750 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.712 g, 9.350 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.060 g, 55.6 %)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 208의 합성
Figure 112020055252779-pat00465
단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.051 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 54.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 533.1 (M+ + 1).
실시예 209: 화합물 209의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 209의 합성
Figure 112020055252779-pat00466
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.051 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 22.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.79 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 436.1 (M+ + 1).
실시예 210: 화합물 210의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 210의 합성
Figure 112020055252779-pat00467
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.385 mmol), (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.065 g, 0.462 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.013 g, 0.019 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.376 g, 1.155 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 48.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.50 - 4.51 (m, 1H), 3.08 - 3.09 (m, 2H), 2.55 - 2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.25 - 2.26 (m, 5H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1).
실시예 211: 화합물 211의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(아이소옥사졸-4-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 211의 합성
Figure 112020055252779-pat00468
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.385 mmol), 벤조퓨란-2-일보론산(0.057 g, 0.462 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.013 g, 0.019 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.376 g, 1.155 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 4.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.54 - 4.55 (m, 1H), 3.16 - 3.17 (m, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 508.4 (M+ + 1).
실시예 212: 화합물 212의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(1H-인돌-4-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 212의 합성
Figure 112020055252779-pat00469
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.066 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 30.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 473.3 (M+ + 1).
실시예 213: 화합물 213의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-클로로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00470
4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(5.000 g, 28.484 mmol), 터트-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(6.275 g, 31.332 mmol), 탄산 포타슘(7.873 g, 56.967 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.473 g, 2.848 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(140 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(10.100 g, 99.7 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((2-아미노-4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00471
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(10.100 g, 28.385 mmol)을 레이니 니켈(1 g, 10 wt%)와 함께 실온에서 메탄올(140 mL)에 녹인 용액을 수소풍선과 함께 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(9.190 g, 99.4 %, 검정색 액체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00472
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-아미노-4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(9.190 g, 28.204 mmol), 트라이에틸아민(3.931 mL, 28.204 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 5.488 g, 33.845 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.660 g, 57.0 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00473
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.000 g, 8.527 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(45 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.512 g, 12.790 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.721 g, 9.380 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.270 g, 68.4 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00474
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.270 g, 5.829 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.464 mL, 58.290 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.100 g, 78.2 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 213의 합성
Figure 112020055252779-pat00475
단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 포름알데하이드(0.020 g, 0.651 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.434 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 77.1 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M+ + 1).
실시예 214: 화합물 214의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 214의 합성
Figure 112020055252779-pat00476
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 프로판-2-온(0.038 g, 0.651 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.434 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 68.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1).
실시예 215: 화합물 215의 합성, 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 215의 합성
Figure 112020055252779-pat00477
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 아세틸 클로라이드(0.031 mL, 0.434 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.434 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 88.0 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (t, J = 14.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1).
실시예 216: 화합물 216의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 216의 합성
Figure 112020055252779-pat00478
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.034 mL, 0.434 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.434 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 67.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 5H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 539.3 (M+ + 1).
실시예 217: 화합물 217의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 217의 합성
Figure 112020055252779-pat00479
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.054 g, 0.335 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 16.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 146.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 574.2 (M+ + 1).
실시예 218: 화합물 218의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 218의 합성
Figure 112020055252779-pat00480
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸퓨란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.086 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 48.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.03 - 6.02 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.36 (d, J = 0.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 437.9 (M+ + 1).
실시예 219: 화합물 219의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(싸이오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 219의 합성
Figure 112020055252779-pat00481
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), 싸이오펜-3-일보론산(0.053 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 43.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 440.1 (M+ + 1).
실시예 220: 화합물 220의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 220의 합성
Figure 112020055252779-pat00482
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), (4-(메틸설폰일)페닐)보론산(0.083 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 54.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.06 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ + 1).
실시예 221: 화합물 221의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 221의 합성
Figure 112020055252779-pat00483
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.080 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 15.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 424.3 (M+ + 1).
실시예 222: 화합물 222의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 222의 합성
Figure 112020055252779-pat00484
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(0.052 g, 0.413 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 11.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.79 (m, 4H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 438.0 (M+ + 1).
실시예 223: 화합물 223의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 223의 합성
Figure 112020055252779-pat00485
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (2,4-다이플루오로페닐)보론산(0.053 g, 0.335 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 26.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 571.1 (M+ + 1).
실시예 224: 화합물 224의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 224의 합성
Figure 112020055252779-pat00486
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.330 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.064 g, 0.396 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.215 g, 0.660 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 33.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 491.3 (M+ + 1).
실시예 225: 화합물 225의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 225의 합성
Figure 112020055252779-pat00487
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.330 mmol), (4-(메틸설폰일)페닐)보론산(0.079 g, 0.396 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.215 g, 0.660 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 41.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 110.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.07 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 530.3 (M+ + 1).
실시예 226: 화합물 226의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 226의 합성
Figure 112020055252779-pat00488
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.330 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(0.050 g, 0.396 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.215 g, 0.660 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.014 g, 9.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 456.22 (M+ + 1).
실시예 227: 화합물 227의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 227의 합성
Figure 112020055252779-pat00489
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.330 mmol), (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산(0.069 g, 0.396 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.011 g, 0.017 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.215 g, 0.660 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 28.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.09 - 6.80 (m, 4H), 6.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 505.4 (M+ + 1).
실시예 228: 화합물 228의 합성, 5-브로모-6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 5-브로모-6-클로로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00490
2-아미노-4-브로모-5-클로로페놀(0.200 g, 0.899 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.219 g, 1.348 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 85.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 228의 합성
Figure 112020055252779-pat00491
단계 1에서 제조된 5-브로모-6-클로로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.190 g, 0.765 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.046 g, 1.147 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.244 g, 0.841 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.253 g, 72.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 459.1 (M+ + 1).
실시예 229: 화합물 229의 합성, 6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 229의 합성
Figure 112020055252779-pat00492
5-브로모-6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.437 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.054 g, 0.437 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.028 g, 0.044 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.214 g, 0.656 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 50.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 ~ 7.74 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 ~ 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.23 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M+ + 1).
실시예 230: 화합물 230의 합성, 6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 230의 합성
Figure 112020055252779-pat00493
6-브로모벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.300 g, 1.304 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.078 g, 1.956 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.378 g, 1.304 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.309 g, 54.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.34 (s, 2H).
실시예 231: 화합물 231의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 231의 합성
Figure 112020055252779-pat00494
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.170 g, 0.387 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.062 g, 0.503 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.025 g, 0.039 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.189 g, 0.581 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 25 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 65.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 ~ 8.60 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 ~ 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.46 (m, 2H), 7.45 ~ 7.40 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 438.2 (M+ + 1).
실시예 232: 화합물 232의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 232의 합성
Figure 112020055252779-pat00495
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.434 mmol) 그리고 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로뷰틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.079 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 36.5 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 6.79 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 644.9 (M+ + 1).
실시예 233: 화합물 233의 합성, 5-클로로-1-(1-(2,2-다이플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 233의 합성
Figure 112020055252779-pat00496
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.434 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로뷰틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.058 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 65.7 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.79 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.73 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 552.9 (M+ + 1).
실시예 234: 화합물 234의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2,2-다이플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 234의 합성
Figure 112020055252779-pat00497
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.434 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로프로필 트라이플루오로메테인설포네이트(0.054 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 70.2 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.73 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.7 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 540.9 (M+ + 1).
실시예 235: 화합물 235의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 235의 합성
Figure 112020055252779-pat00498
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.434 mmol) 그리고 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트라이플루오로메테인설포네이트(0.063 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.101 g, 80.6 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 4H), 6.20 - 5.90 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 576.9 (M+ + 1).
실시예 236: 화합물 236의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 236의 합성
Figure 112020055252779-pat00499
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.434 mmol) 그리고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.055 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 73.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 545.2 (M+ + 1).
실시예 237: 화합물 237의 합성, tert-뷰틸 5-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 237의 합성
Figure 112020055252779-pat00500
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.150 g, 0.342 mmol), tert-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.141 g, 0.410 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.022 g, 0.034 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.167 g, 0.512 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 6.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 ~ 7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.62 (dd, J = 3.7, 0.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.70 (s, 9H).
실시예 238: 화합물 238의 합성 tert-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
[단계 1] 화합물 238의 합성
Figure 112020055252779-pat00501
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.700 g, 1.594 mmol), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.591 g, 1.912 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.104 g, 0.159 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.779 g, 2.391 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.442 g, 51.2 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.05 ~ 4.00 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50 ~ 2.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
실시예 239: 화합물 239의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00502
화합물 149의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.750 g, 4.411 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.378 mL, 44.111 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.100 g, 91.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00503
단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.400 g, 0.764 mmol), 탄산 포타슘(0.211 g, 1.529 mmol) 그리고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.177 g, 0.764 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 82.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 239의 합성
Figure 112020055252779-pat00504
단계 2에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.248 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.048 g, 0.297 mmol), 탄산 세슘(0.161 g, 0.496 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 28.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.43 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 642.0 (M+ + 1).
실시예 240: 화합물 240의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(피리딘-3-일)-3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 240의 합성
Figure 112020055252779-pat00505
화합물 239의 단계 2에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.248 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.037 g, 0.297 mmol), 탄산 세슘(0.161 g, 0.496 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.123 g, 82.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.13 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 604.1 (M+ + 1).
실시예 241: 화합물 241의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00506
화합물 239의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.400 g, 0.764 mmol), 탄산 포타슘(0.211 g, 1.529 mmol) 그리고 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트라이플루오로메테인설포네이트(0.202 g, 0.764 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 71.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 241의 합성
Figure 112020055252779-pat00507
단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.235 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.045 g, 0.282 mmol), 탄산 세슘(0.153 g, 0.471 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 70.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 6.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 - 5.84 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 2.92 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 1.86 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 673.9 (M+ + 1).
실시예 242: 화합물 242의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(피리딘-3-일)-3-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 242의 합성
Figure 112020055252779-pat00508
화합물 241의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.235 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.035 g, 0.282 mmol), 탄산 세슘(0.153 g, 0.471 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.012 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 63.3 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.16 - 5.86 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 1.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 636.2 (M+ + 1).
실시예 243: 화합물 243의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 243의 합성
Figure 112020055252779-pat00509
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.018 g, 0.239 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.067 g, 0.434 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.059 g, 0.434 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.651 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.084 g, 74.4 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.83 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.21 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 519.4 (M+ + 1).
실시예 244: 화합물 244의 합성, 메틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
[단계 1] 1-(터트-뷰틸) 2-메틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00510
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.458 mmol), 1-(터트-뷰틸) 2-메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트(0.221 g, 0.550 mmol), 탄산 세슘(0.299 g, 0.917 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.015 g, 0.023 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 50.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 244의 합성
Figure 112020055252779-pat00511
단계 1에서 제조된 1-(터트-뷰틸) 2-메틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트(0.150 g, 0.238 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.182 mL, 2.379 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.075 g, 59.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 531.4 (M+ + 1).
실시예 245: 화합물 245의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 245의 합성
Figure 112020055252779-pat00512
벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.740 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.250 g, 0.814 mmol), 탄산 포타슘(0.153 g, 1.110 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.012 g, 0.074 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.191 g, 71.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 5.23 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1).
실시예 246: 화합물 246의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 246의 합성
Figure 112020055252779-pat00513
벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.115 g, 0.851 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.247 g, 0.851 mmol), 탄산 포타슘(0.176 g, 1.277 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.014 g, 0.085 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.160 g, 54.6 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 5.32 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 345.3 (M+ + 1).
실시예 247: 화합물 247의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 247의 합성
Figure 112020055252779-pat00514
화합물 208의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.344 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.050 g, 0.447 mmol), 탄산 세슘(0.224 g, 0.688 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.022 g, 0.034 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 43.8 %)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 424.0 (M+ + 1).
실시예 248: 화합물 248의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 248의 합성
Figure 112020055252779-pat00515
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.037 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 28.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1).
실시예 249: 화합물 249의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 249의 합성
Figure 112020055252779-pat00516
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.070 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 27.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1).
실시예 250: 화합물 250의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 250의 합성
Figure 112020055252779-pat00517
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산(0.059 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.3 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.101 g, 61.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 6.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 588.5 (M+ + 1).
실시예 251: 화합물 251의 합성, 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 251의 합성
Figure 112020055252779-pat00518
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 터트-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.115 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.124 g, 65.9 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 674.19 (M+ + 1).
실시예 252: 화합물 252의 합성, 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 252의 합성
Figure 112020055252779-pat00519
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 터트-뷰틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.120 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 58.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 17.7, 11.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 688.48 (M+ + 1).
실시예 253: 화합물 253의 합성, 터트-뷰틸 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 253의 합성
Figure 112020055252779-pat00520
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), (1-(터트-뷰톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(0.087 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 73.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 674.19 (M+ + 1).
실시예 254: 화합물 254의 합성, 터트-뷰틸 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 254의 합성
Figure 112020055252779-pat00521
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 터트-뷰틸 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.127 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 68.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 708.40 (M+ + 1).
실시예 255: 화합물 255의 합성, 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 255의 합성
Figure 112020055252779-pat00522
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 터트-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.115 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 35.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.72 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 675.04 (M+ + 1).
실시예 256: 화합물 256의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 256의 합성
Figure 112020055252779-pat00523
화합물 149의 단계 3에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 터트-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.115 g, 0.335 mmol), 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 22.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1H), 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 575.02 (M+ + 1).
실시예 257: 화합물 257의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00524
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(5.000 g, 21.009 mmol), 터트-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(4.704 g, 27.312 mmol), 탄산 포타슘(5.807 g, 42.019 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.349 g, 2.101 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.450 g, 90.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00525
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(7.450 g, 19.092 mmol)을 메탄올(100 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 레이니 니켈(750 mg)을 천천히 가하고 60 °C에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 사용하였다 (6.830 g, 99.3 %, 검정색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00526
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(7.450 g, 20.681 mmol), 트라이에틸아민(2.883 mL, 20.681 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 4.360 g, 26.886 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.820 g, 35.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00527
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(2.810 g, 7.276 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.436 g, 10.913 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.321 g, 8.003 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.950 g, 68.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 1-(아제티딘-3-일)-6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00528
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(2.900 g, 4.871 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.730 mL, 48.708 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.290 g, 94.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00529
단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.540 g, 3.109 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.318 g, 6.219 mmol) 그리고 포름알데하이드(37.00 % solution in Water, 0.701 mL, 9.328 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.570 g, 36.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 257의 합성
Figure 112020055252779-pat00530
단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.140 g, 0.275 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.053 g, 0.330 mmol), 탄산 세슘(0.179 g, 0.550 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 23.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 545.98 (M+ + 1).
실시예 258: 화합물 258의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 258의 합성
Figure 112020055252779-pat00531
화합물 257의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.140 g, 0.275 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.041 g, 0.330 mmol), 탄산 세슘(0.179 g, 0.550 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 36.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 3.91 - 5.05 (m, 4H), 2.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 508.20 (M+ + 1).
실시예 259: 화합물 259의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 259의 합성
Figure 112020055252779-pat00532
화합물 257의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.140 g, 0.275 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.068 g, 0.330 mmol), 탄산 세슘(0.179 g, 0.550 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 14.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 2.55 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 508.6 (M+ + 1).
실시예 260: 화합물 260의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00533
1,2,4-트라이플루오로-5-나이트로벤젠(3.660 g, 20.669 mmol), 탄산 포타슘(2.999 g, 21.702 mmol) 그리고 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.042 g, 21.702 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.660 g, 79.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-(메틸아미노)-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00534
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.660 g, 16.486 mmol), 메틸아민(33.00 % solution in EtOH, 1.368 mL, 19.783 mmol), 탄산 포타슘(4.557 g, 32.971 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.274 g, 1.649 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.470 g, 59.4 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00535
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-(메틸아미노)-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.460 g, 9.764 mmol)를 메탄올(40 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(350 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.020 g, 95.3 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00536
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.020 g, 9.309 mmol), 트라이에틸아민(1.298 mL, 9.309 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.811 g, 11.171 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.000 g, 92.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00537
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(3.000 g, 8.562 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.514 g, 12.843 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.732 g, 9.418 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.950 g, 61.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00538
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(3.000 g, 5.361 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.106 mL, 53.615 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.150 g, 87.3 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 260의 합성
Figure 112020055252779-pat00539
단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.020 g, 0.653 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 68.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.26 - 2.26 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 474.27 (M+ + 1).
실시예 261: 화합물 261의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 261의 합성
Figure 112020055252779-pat00540
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.038 g, 0.653 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 97.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 3.03 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 5H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 502.05 (M+ + 1).
실시예 262: 화합물 262의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 262의 합성
Figure 112020055252779-pat00541
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.435 mmol) 그리고 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트라이플루오로메테인설포네이트(0.063 g, 0.239 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 75.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.16 - 5.86 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 573.96 (M+ + 1).
실시예 263: 화합물 263의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 263의 합성
Figure 112020055252779-pat00542
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 탄산 포타슘(0.060 g, 0.435 mmol) 그리고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.056 g, 0.239 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.092 g, 78.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 6H), 2.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 541.94 (M+ + 1).
실시예 264: 화합물 264의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 264의 합성
Figure 112020055252779-pat00543
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.047 g, 0.653 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 48.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (td, J = 12.4, 6.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 516.08 (M+ + 1).
실시예 265: 화합물 265의 합성, 6-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 265의 합성
Figure 112020055252779-pat00544
6-클로로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.113 g, 0.666 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.213 g, 0.733 mmol), 탄산 포타슘(0.138 g, 1.000 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.011 g, 0.067 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이클로로메테인을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.124 g, 49.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 379.3 (M+ + 1).
실시예 266: 화합물 266의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 266의 합성
Figure 112020055252779-pat00545
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.018 g, 0.239 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.068 g, 0.435 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.059 g, 0.435 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.435 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 54.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 5H), 3.05 - 2.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 518.00 (M+ + 1).
실시예 267: 화합물 267의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-4-플루오로-N-(2-몰포리노에틸)-2-나이트로아닐린의 합성
Figure 112020055252779-pat00546
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(2.000 g, 8.404 mmol), 2-몰포리노에탄-1-아민(1.313 g, 10.084 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.196 mL, 12.606 mmol)을 65 °C에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.500 g, 85.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-브로모-4-플루오로-N1-(2-몰포리노에틸)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure 112020055252779-pat00547
단계 1 에서 제조된 5-브로모-4-플루오로-N-(2-몰포리노에틸)-2-나이트로아닐린(2.500 g, 7.180 mmol)을 실온에서 에탄올(50 mL)에 녹이고 레이니 니켈을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.800 g, 78.8 %, 검은색 고체).
[단계 3] 6-브로모-5-플루오로-1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00548
단계 2에서 제조된 5-브로모-4-플루오로-N1-(2-몰포리노에틸)벤젠-1,2-다이아민(1.800 g, 5.657 mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 1.376 g, 8.485 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 63.2 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((5-브로모-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00549
단계 3에서 제조된 6-브로모-5-플루오로-1-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(2.000 g, 5.811 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.349 g, 8.716 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.337 g, 5.811 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.160 g, 40.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 6-((5-브로모-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
Figure 112020055252779-pat00550
단계 4에서 제조된 메틸 6-((5-브로모-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.160 g, 2.351 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.286 mL, 47.027 mmol)를 80 °C에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.652 g, 56.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00551
단계 5에서 제조된 6-((5-브로모-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.652 g, 1.322 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.493 mL, 3.965 mmol) 그리고 이미다졸(0.270 g, 3.965 mmol)을 45 °C에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 82.0 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 267의 합성
Figure 112020055252779-pat00552
단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.181 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.033 g, 0.271 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.118 g, 0.361 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 60.2 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 ~ 8.61 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.70 (s, 2H), 4.16 ~ 4.09 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
실시예 268: 화합물 268의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-뷰틸 (S)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00553
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(2.000 g, 8.404 mmol), tert-뷰틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.878 g, 10.084 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.196 mL, 12.606 mmol)을 65 °C에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.450 g, 42.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 (S)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00554
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.45 g, 3.587 mmol)을 실온에서 에탄올(50 mL)에 녹이고 레이니 니켈을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.23 g, 91.6 %, 검은색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00555
단계 2에서 tert-뷰틸 (S)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.230 g, 3.287 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.799 g, 4.930 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.830 g, 63.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 (S)-6-((5-브로모-3-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00556
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.830 g, 2.074 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.124 g, 3.111 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.525 g, 2.281 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.634 g, 55.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00557
단계 4에서 제조된 메틸 (S)-6-((5-브로모-3-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.634 g, 1.154 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.122 mL, 23.080 mmol)를 80 °C에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.634 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 6] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00558
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.634 g, 1.154 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.430 mL, 3.462 mmol) 그리고 이미다졸(0.236 g, 3.462 mmol)을 45 °C에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.500 g, 71.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] (S)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00559
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.820 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.628 mL, 8.205 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.349 g, 83.5 %, 노란색 오일).
[단계 8] (S)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00560
단계 7에서 제조된 (S)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.349 g, 0.685 mmol), 포름알데하이드(0.041 g, 1.371 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.290 g, 1.371 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 83.7 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] 화합물 268의 합성
Figure 112020055252779-pat00561
(S)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.035 g, 0.287 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.019 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.125 g, 0.382 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 10.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 3.17 ~ 3.15 (m, 2H), 1.70 ~ 1.60 (m, 1H), 2.45 ~ 2.38 (m, 5H), 2.35 ~ 2.20 (m, 2H).
실시예 269: 화합물 269의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 269의 합성
Figure 112020055252779-pat00562
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(2-몰포리노에틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.361 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.087 g, 0.542 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.024 g, 0.036 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.236 g, 0.723 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 46.9 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 ~ 8.38 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17 ~ 4.08 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 ~ 2.58 (m, 4H).
실시예 270: 화합물 270의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 270의 합성
Figure 112020055252779-pat00563
(S)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.046 g, 0.287 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.019 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.125 g, 0.382 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 28.1 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 ~ 9.34 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 6.53 ~ 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.10 ~ 2.95 (m, 2H), 1.85 ~ 1.70 (m, 1H), 2.50 ~ 2.40 (m, 6H), 2.15 ~ 2.10 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 560.6 (M+ + 1).
실시예 271: 화합물 271의 합성, 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 271의 합성
Figure 112020055252779-pat00564
화합물 213의 단계 5에서 제조된 5-클로로-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.217 mmol), 옥세탄-3-온(0.047 g, 0.651 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.434 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 63.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 135.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (td, J = 14.4, 7.5 Hz, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ + 1).
실시예 272: 화합물 272의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 (R)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00565
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(2.000 g, 8.404 mmol), 터트-뷰틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.722 g, 9.244 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.196 mL, 12.606 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액을 60 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.370 g, 99.2 %, 주황색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 (R)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00566
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(3.370 g, 8.337 mmol)를 메탄올(100 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 레이니 니켈(350 mg)을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.110 g, 99.7 %, 갈색 오일).
[단계 3] 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00567
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(3.110 g, 8.310 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(다이, 1.347 g, 8.310 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.050 g, 61.6 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00568
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.050 g, 5.122 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.634 g, 5.634 mmol), 탄산 포타슘(1.062 g, 7.683 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.085 g, 0.512 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 44.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00569
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.400 g, 2.297 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.056 mL, 13.784 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.030 g, 88.0 %, 주황색 고체).
[단계 6] (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 의 합성
Figure 112020055252779-pat00570
단계 5에서 제조된 (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.500 g, 0.982 mmol)과 포름알데하이드(38.00 % solution, 0.108 mL, 1.473 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.416 g, 1.964 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 85.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 272의 합성
Figure 112020055252779-pat00571
단계 6에서 제조된 (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.028 g, 0.229 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.010 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.187 g, 0.573 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 5.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M+ + 1).
실시예 273: 화합물 273의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 273의 합성
Figure 112020055252779-pat00572
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.191 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.037 g, 0.229 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.010 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.187 g, 0.573 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 14.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 1H), 2.71 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 5H), 2.25 - 2.24 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 560.5 (M+ + 1).
실시예 274: 화합물 274의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 (R)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00573
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(2.000 g, 8.404 mmol), 터트-뷰틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.851 g, 9.244 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.196 mL, 12.606 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액을 60 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.290 g, 93.6 %, 주황색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 (R)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00574
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.290 g, 7.866 mmol)를 메탄올(100 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 레이니 니켈(350 mg)을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.990 g, 97.9 %, 갈색 오일).
[단계 3] 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00575
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.990 g, 7.701 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.249 g, 7.701 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.440 g, 45.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00576
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.440 g, 3.476 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.109 g, 3.824 mmol), 탄산 포타슘(0.721 g, 5.214 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.058 g, 0.348 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.680 g, 77.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00577
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.680 g, 2.695 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.238 mL, 16.169 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.290 g, 91.5 %, 주황색 고체).
[단계 6] (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00578
단계 5에서 제조된 (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.600 g, 1.147 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.486 g, 2.293 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 포름알데하이드(38.00 % solution, 0.126 mL, 1.720 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.360 g, 58.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 274의 합성
Figure 112020055252779-pat00579
단계 6에서 제조된 (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.027 g, 0.223 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 54.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 536.5 (M+ + 1).
실시예 275: 화합물 275의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 275의 합성
Figure 112020055252779-pat00580
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.027 g, 0.223 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 54.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.28 - 1.27 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 536.5 (M+ + 1).
실시예 276: 화합물 276의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 276의 합성
Figure 112020055252779-pat00581
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.186 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.036 g, 0.223 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.182 g, 0.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 74.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 574.6 (M+ + 1).
실시예 277: 화합물 277의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00582
6-브로모-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(3.000 g, 12.930 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(3.938 g, 13.577 mmol), 탄산 포타슘(2.681 g, 19.396 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.215 g, 1.293 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 추가적으로 여액을 감압 하에서 농축한 후 농축물에 메탄올을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(4.650 g, 81.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 277의 합성
Figure 112020055252779-pat00583
단계 1에서 제조된 6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.227 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.033 g, 0.272 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.222 g, 0.680 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 61.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + 1).
실시예 278: 화합물 278의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 278의 합성
Figure 112020055252779-pat00584
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.227 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.033 g, 0.272 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.222 g, 0.680 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 67.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.69 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + 1).
실시예 279: 화합물 279의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1H-인돌-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 279의 합성
Figure 112020055252779-pat00585
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.227 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.044 g, 0.272 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.222 g, 0.680 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터와 헥세인을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.021 g, 19.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.32 brs, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.48 - 6.47 (m, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 478.4 (M+ + 1).
실시예 280: 화합물 280의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 280의 합성
Figure 112020055252779-pat00586
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.162 g, 0.322 mmol), 옥세탄-3-온(0.046 g, 0.643 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.136 g, 0.643 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물 (0.100 g, 55.5 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 ~ 7.87 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.44 (m, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 4.72 ~ 4.66 (m, 4H), 4.53 ~ 4.47 (m, 1H), 3.59 ~ 3.56 (m, 1H), 2.98 ~ 2.95 (m, 2H), 2.61 ~ 2.52 (m, 2H), 2.17 ~ 2.06 (m, 2H), 1.95 ~ 1.92 (m, 2H).
실시예 281: 화합물 281의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 281의 합성
Figure 112020055252779-pat00587
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.143 g, 0.284 mmol), 아세트알데하이드(0.025 g, 0.568 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.120 g, 0.568 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물 (0.080 g, 53.0 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 4.63 ~ 4.54 (m, 1H), 3.33 ~ 3.31 (m, 2H), 2.76 ~ 2.64 (m, 4H), 2.37 ~ 2.32 (m, 2H), 1.97 ~ 1.94 (m, 2H), 1.25 ~ 1.19 (m, 3H).
실시예 282: 화합물 282의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 282의 합성
Figure 112020055252779-pat00588
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.397 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.084 g, 0.397 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 58.5 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.32 (s, 2H), 4.73 ~ 4.66 (m, 4H), 4.60 ~ 4.40 (m, 1H), 3.60 ~ 3.56 (m, 1H), 3.30 ~ 2.99 (m, 2H), 2.60 ~ 2.56 (m, 2H), 2.12 ~ 2.05 (m, 2H), 1.95 ~ 1.92 (m, 2H).
실시예 283: 화합물 283의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 283의 합성
Figure 112020055252779-pat00589
1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 아세트알데하이드(0.017 g, 0.397 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.084 g, 0.397 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 47.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.34 (s, 2H), 4.65 ~ 4.60 (m, 1H), 3.37 ~ 3.34 (m, 2H), 2.76 ~ 2.66 (m, 4H), 2.39 ~ 2.33 (m, 2H), 1.99 ~ 1.94 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 284: 화합물 284의 합성, 5-(4-((1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 284의 합성
Figure 112020055252779-pat00590
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 1H-인돌-4-카브알데하이드(0.063 g, 0.435 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 77.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 4H), 2.80 - 2.65 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 589.2 (M+ + 1).
실시예 285: 화합물 285의 합성, 5-(4-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 285의 합성
Figure 112020055252779-pat00591
화합물 260의 단계 6에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 1H-피라졸-4-카브알데하이드(0.042 g, 0.435 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 67.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 540.2 (M+ + 1).
실시예 286: 화합물 286의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00592
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.500 g, 0.982 mmol)과 옥세탄-3-온(0.094 mL, 1.473 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.416 g, 1.964 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 54.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 286의 합성
Figure 112020055252779-pat00593
단계 1에서 제조된 (R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.177 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.026 g, 0.212 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.173 g, 0.531 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 24.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 3H), 4.79 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1).
실시예 287: 화합물 287의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
[단계 1] 화합물 287의 합성
Figure 112020055252779-pat00594
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.177 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.026 g, 0.212 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.173 g, 0.531 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 49.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 3H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1).
실시예 288: 화합물 288의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 288의 합성
Figure 112020055252779-pat00595
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.177 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.006 g, 0.035 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.173 g, 0.531 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 30.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 2H), 8.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 3H), 4.68 - 4.62 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 602.5 (M+ + 1).
실시예 289: 화합물 289의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00596
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(5.000 g, 21.009 mmol), 터트-뷰틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.853 g, 27.312 mmol), 탄산 포타슘(5.807 g, 42.019 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.349 g, 2.101 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.910 g, 87.1 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00597
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(7.910 g, 18.298 mmol)을 메탄올(100 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 레이니 니켈(800 mg)을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(7.340 g, 99.7 %, 갈색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-((6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00598
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(7.340 g, 18.245 mmol), 트라이에틸아민(2.543 mL, 18.245 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 3.550 g, 21.894 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.670 g, 85.4 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-((6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00599
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-((6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.270 g, 9.970 mmol), 수소화 소듐(60.00 %, 0.598 g, 14.954 mmol) 그리고 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(3.181 g, 10.967 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 25 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.100 g, 64.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00600
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-((6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.100 g, 6.432 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.925 mL, 64.318 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.640 g, 105.3 %, 갈색 고체).
[단계 6] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00601
단계 5에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(3.450 g, 6.421 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.722 g, 12.841 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(1.388 g, 19.262 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.210 g, 84.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 289의 합성
Figure 112020055252779-pat00602
단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.253 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.049 g, 0.303 mmol), 탄산 세슘(0.165 g, 0.506 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.013 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 50.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.59 (td, J = 12.1, 5.9 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 631.5 (M+ + 1).
실시예 290: 화합물 290의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 290의 합성
Figure 112020055252779-pat00603
화합물 289의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.253 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.037 g, 0.303 mmol), 탄산 세슘(0.165 g, 0.506 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.013 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 23.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.59 (td, J = 12.2, 6.0 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 592.5 (M+ + 1).
실시예 291: 화합물 291의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 291의 합성
Figure 112020055252779-pat00604
화합물 289의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.253 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.062 g, 0.303 mmol), 탄산 세슘(0.165 g, 0.506 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.013 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 66.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (td, J = 13.1, 6.6 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 592.6 (M+ + 1).
실시예 292: 화합물 292의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-피라졸-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 292의 합성
Figure 112020055252779-pat00605
화합물 289의 단계 6에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.253 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.034 g, 0.303 mmol), 탄산 세슘(0.165 g, 0.506 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.008 g, 0.013 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 mL)/물(0.7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 48.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.63 (td, J = 14.8, 7.7 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 581.3 (M+ + 1).
실시예 293: 화합물 293의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 293의 합성
Figure 112020055252779-pat00606
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.173 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.025 g, 0.207 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.169 g, 0.518 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 30.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.27 - 5.26 (m, 2H), 4.70 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 3H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.92 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1).
실시예 294: 화합물 294의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 294의 합성
Figure 112020055252779-pat00607
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.173 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.025 g, 0.207 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.169 g, 0.518 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 8.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.64 (m, 3H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1).
실시예 295: 화합물 295의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 295의 합성
Figure 112020055252779-pat00608
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.173 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.033 g, 0.207 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.169 g, 0.518 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 12.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 6.48 - 6.47 (m, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 4H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 616.2 (M+ + 1).
실시예 296: 화합물 296의 합성, (R)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 296의 합성
Figure 112020055252779-pat00609
(R)-5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.173 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.023 g, 0.207 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.006 g, 0.009 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.169 g, 0.518 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 8.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.24 - 5.24 (m, 2H), 4.75 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 3H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 567.5 (M+ + 1).
실시예 297: 화합물 297의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-뷰틸 (S)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00610
1-브로모-2,5-다이플루오로-4-나이트로벤젠(4.000 g, 16.807 mmol), tert-뷰틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(3.757 g, 20.169 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.513 mL, 20.169 mmol)을 65 °C에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.140 g, 73.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 (S)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00611
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-((5-브로모-4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.140 g, 12.289 mmol)을 실온에서 에탄올(50 mL)에 녹이고 레이니 니켈을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(4.500 g, 94.3 %, 노란색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00612
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-((2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.140 g, 13.238 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 3.220 g, 19.857 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.190 g, 58.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 (S)-6-((5-브로모-3-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00613
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.190 g, 7.700 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.462 g, 11.550 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(2.126 g, 9.240 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.570 g, 59.2 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00614
단계 4에서 제조된 메틸 (S)-6-((5-브로모-3-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티네이트(2.570 g, 4.561 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(4.434 mL, 91.229 mmol)를 80 °C에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.570 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 6] tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00615
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.700 g, 4.792 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(1.787 mL, 14.376 mmol) 그리고 이미다졸(0.979 g, 14.376 mmol)을 45 °C에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.400 g, 80.3 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] tert-뷰틸 (S)-3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-6-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00616
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.600 g, 0.962 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.177 g, 1.444 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.070 g, 0.096 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.627 g, 1.925 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.410 g, 68.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 8] (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00617
단계 7에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-6-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.410 g, 0.660 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.505 mL, 6.596 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.360 g, 104.7 %, 노란색 오일).
[단계 9] 화합물 297의 합성
Figure 112020055252779-pat00618
단계 8 에서 제조된 (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.144 g, 0.276 mmol), 옥세탄-3-온(0.040 g, 0.552 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.117 g, 0.552 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 62.7 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 ~ 7.85 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.70 ~ 4.62 (m, 4H), 4.50 ~ 4.47 (m, 1H), 3.62 ~ 3.59 (m, 1H), 2.92 ~ 2.78 (m, 2H), 2.72 ~ 2.67 (m, 1H), 2.33 ~ 2.29 (m, 1H), 2.04 ~ 1.81 (m, 4H).
실시예 298: 화합물 298의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-에틸피페리딘-3-일)-6-플루오로-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 298의 합성
Figure 112020055252779-pat00619
(S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.139 g, 0.267 mmol), 아세트알데하이드(0.655 mL, 11.741 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.113 g, 0.533 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 68.3 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.90 ~ 7.87 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.9, 0.4 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.61 ~ 4.54 (m, 1H), 3.22 ~ 3.07 (m, 2H), 2.88 ~ 2.82 (m, 1H), 2.64 ~ 2.57 (m, 2H), 2.41 ~ 2.37 (m, 1H), 2.14 ~ 2.03 (m, 1H), 1.98 ~ 1.86 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 299: 화합물 299의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] tert-뷰틸 (S)-3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-6-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00620
tert-뷰틸 (S)-3-(6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.800 g, 1.283 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.237 g, 1.925 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.094 g, 0.128 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.836 g, 2.566 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.514 g, 64.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00621
단계 1 에서 제조된 tert-뷰틸 (S)-3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-6-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.514 g, 0.827 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.633 mL, 8.269 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.450 g, 104.4 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 299의 합성
Figure 112020055252779-pat00622
단계 2에서 제조된 (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.130 g, 0.249 mmol), 옥세탄-3-온(0.036 g, 0.499 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.106 g, 0.499 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 55.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.68 ~ 4.58 (m, 4H), 4.48 ~ 4.42 (m, 1H), 3.63 ~ 3.60 (m, 1H), 2.92 ~ 2.88 (m, 1H), 2.82 ~ 2.79 (m, 1H), 2.79 ~ 2.69 (m, 1H), 2.35 ~ 2.31 (m, 1H), 2.05 ~ 1.92 (m, 3H), 1.81 ~ 1.79 (m, 1H).
실시예 300: 화합물 300의 합성, (S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(1-에틸피페리딘-3-일)-6-플루오로-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 300의 합성
Figure 112020055252779-pat00623
(S)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.168 g, 0.322 mmol), 아세트알데하이드(0.791 mL, 14.191 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.137 g, 0.644 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 62.1 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.65 ~ 8.64 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.47 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 4.61 ~ 4.55 (m, 1H), 3.25 ~ 3.21 (m, 1H), 3.12 ~ 3.09 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.67 ~ 2.60 (m, 2H), 2.45 ~ 2.40 (m, 1H), 2.21 ~ 2.15 (m, 1H), 2.18 ~ 1.87 (m, 3H), 1.20 ~ 1.15 (m, 3H).
실시예 301: 화합물 301의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00624
1,4-다이플루오로-2-나이트로벤젠(0.300 g, 1.886 mmol), 터트-뷰틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.525 g, 2.451 mmol), 탄산 포타슘(0.521 g, 3.771 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.031 g, 0.189 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(7 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.484 g, 72.6 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00625
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.484 g, 1.370 mmol)를 메탄올(13 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(50 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.426 g, 96.2 %, 갈색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-((5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00626
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.426 g, 1.317 mmol), 트라이에틸아민(0.184 mL, 1.317 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.256 g, 1.581 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(7 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.154 g, 33.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-((3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00627
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-((5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.154 g, 0.441 mmol), 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.661 mmol) 그리고 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.141 g, 0.485 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 60.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00628
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.269 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.206 mL, 2.685 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 97.5 %, 갈색 고체).
[단계 6] 화합물 301의 합성
Figure 112020055252779-pat00629
단계 5에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.120 g, 0.262 mmol), 옥세탄-3-온(0.057 g, 0.785 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.111 g, 0.524 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 64.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.71 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (td, J = 12.7, 6.3 Hz, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 515.5 (M+ + 1).
실시예 302: 화합물 302의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 3-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00630
1,4-다이플루오로-2-나이트로벤젠(0.300 g, 1.886 mmol), 터트-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(0.422 g, 2.451 mmol), 탄산 포타슘(0.521 g, 3.771 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.031 g, 0.189 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(7 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.571 g, 97.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 3-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00631
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-((4-플루오로-2-나이트로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(0.571 g, 1.834 mmol)를 메탄올(16 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(50 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.532 g, 103.2 %, 갈색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 3-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00632
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 3-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(0.532 g, 1.891 mmol), 트라이에틸아민(0.264 mL, 1.891 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.368 g, 2.269 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.222 g, 38.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(아제티딘-3-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00633
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.620 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.474 mL, 6.196 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 96.9 %, 갈색 고체).
[단계 5] 1-(아제티딘-3-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00634
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.620 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.474 mL, 6.196 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 96.9 %, 갈색 고체).
[단계 6] 화합물 302의 합성
Figure 112020055252779-pat00635
단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.250 g, 0.600 mmol), 옥세탄-3-온(0.130 g, 1.801 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.255 g, 1.201 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 13.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 6.6, 5.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 3H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 473.5 (M+ + 1).
실시예 303: 화합물 303의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 303의 합성
Figure 112020055252779-pat00636
화합물 147의 단계 4에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.218 mmol), 니코틴알데하이드(0.070 g, 0.653 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.092 g, 0.435 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 51.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.50 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 551.4 (M+ + 1).
실시예 304: 화합물 304의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00637
6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(1.000 g, 4.672 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.491 g, 5.140 mmol), 탄산 포타슘(0.969 g, 7.009 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.078 g, 0.467 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 메탄올을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.250 g, 63.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 304의 합성
Figure 112020055252779-pat00638
단계 1에서 제조된 6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.236 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.035 g, 0.284 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.231 g, 0.709 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 8.0 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 75.5, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 1H), 5.19 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.4 (M+ + 1).
실시예 305: 화합물 305의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 305의 합성
Figure 112020055252779-pat00639
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.236 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.035 g, 0.284 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.231 g, 0.709 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 12.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.4 (M+ + 1).
실시예 306: 화합물 306의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1H-인돌-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 306의 합성
Figure 112020055252779-pat00640
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.236 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.046 g, 0.284 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.231 g, 0.709 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 6.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 2H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 5.30 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 460.5 (M+ + 1).
실시예 307: 화합물 307의 합성, 터트-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00641
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.800 g, 1.890 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.701 g, 2.269 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.062 g, 0.095 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.848 g, 5.671 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.286 g, 28.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 307의 합성
Figure 112020055252779-pat00642
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.390 g, 1.225 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.391 g, 1.347 mmol), 탄산 포타슘(0.254 g, 1.837 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.020 g, 0.122 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.116 g, 18.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 2H), 2.81 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 428.4 (M+ + 1).
실시예 308: 화합물 308의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 308의 합성
Figure 112020055252779-pat00643
터트-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.116 g, 0.220 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.118 mL, 1.539 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 얻었다(0.093 g, 99.0 %, 노란색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.6388 (m, 1H), 1.84 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 428.5 (M+ + 1).
실시예 309: 화합물 309의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 309의 합성
Figure 112020055252779-pat00644
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.090 g, 0.211 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.024 mL, 0.316 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.421 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 28.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.47 - 1.25 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M+ + 1).
실시예 310: 화합물 310의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(1H-인돌-4-일)-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00645
화합물 257의 단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(2.390 g, 4.826 mmol), 옥세탄-3-온(0.695 g, 9.651 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.046 g, 9.651 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(45 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.530 g, 19.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 310의 합성
Figure 112020055252779-pat00646
단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.272 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산(0.053 g, 0.326 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.177 g, 0.544 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 71.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 3H), 3.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 588.7 (M+ + 1).
실시예 311: 화합물 311의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 311의 합성
Figure 112020055252779-pat00647
화합물 310의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.272 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.040 g, 0.326 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.007 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.177 g, 0.544 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 58.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 3H), 3.82 (t, J = 8.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 550.6 (M+ + 1).
실시예 312: 화합물 312의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 312의 합성
Figure 112020055252779-pat00648
화합물 310의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.272 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.037 g, 0.326 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐 다이클로라이드(0.009 g, 0.014 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.177 g, 0.544 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 50.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.96 (t, J = 8.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1).
실시예 313: 화합물 313의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 313의 합성
Figure 112020055252779-pat00649
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.234 mmol)과 아세톤(0.020 g, 0.351 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.468 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 32.8 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.16 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.40 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ + 1).
실시예 314: 화합물 314의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 314의 합성
Figure 112020055252779-pat00650
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.234 mmol)과 옥세탄-3-온(0.025 g, 0.351 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.468 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/1%-헥세인 수용액 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 54.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M+ + 1).
실시예 315: 화합물 315의 합성, 6-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 315의 합성
Figure 112020055252779-pat00651
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.234 mmol)과 사이클로뷰탄온(0.025 g, 0.351 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.468 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 22.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482.6 (M+ + 1).
실시예 316: 화합물 316의 합성, tert-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 4,5-다이플루오로-2-나이트로페놀의 합성
Figure 112020055252779-pat00652
3,4-다이플루오로페놀(7.160 g, 55.039 mmol)과 아이론(III) 나이트레이트-9H2O(22.236 g, 55.039 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(7.850 g, 81.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(2-플루오로-5-하이드록시-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00653
단계 1에서 제조된 4,5-다이플루오로-2-나이트로페놀(7.850 g, 44.834 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(16.702 g, 89.668 mmol) 그리고 탄산 포타슘(12.393 g, 89.668 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(8.300 g, 54.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-하이드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00654
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-플루오로-5-하이드록시-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.780 g, 2.285 mmol)을 실온에서 에탄올(50 mL)로 녹이고 레이니 니켈을 천천히 가한 후, 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.500 g, 70.3 %, 흰색 고체)
[단계 4] tert-뷰틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00655
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-하이드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.606 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.391 g, 2.409 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.205 g, 37.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 316의 합성
Figure 112020055252779-pat00656
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카복실레이트(0.205 g, 0.608 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.699 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.212 g, 0.729 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 60.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.16 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예 317: 화합물 317의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00657
tert-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.549 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.420 mL, 5.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 85.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 317의 합성
Figure 112020055252779-pat00658
단계 1 에서 제조 된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.110 g, 0.246 mmol), 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.037 mL, 0.493 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.104 g, 0.493 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 53.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.67 ~ 2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
실시예 318: 화합물 318의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 318의 합성
Figure 112020055252779-pat00659
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.224 mmol), 3-옥세테인(0.026 mL, 0.448 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.448 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 35.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.73 ~ 4.64 (m, 4H), 3.62 ~ 3.56 (m, 1H), 3.10 ~ 3.08 (m, 4H), 2.55 ~ 2.52 (m, 4H).
실시예 319: 화합물 319의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-나이트로-5-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00660
터트-뷰틸 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.640 g, 13.515 mmol), 옥세탄-3-아민(1.087 g, 14.866 mmol), 탄산 포타슘(3.736 g, 27.029 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.224 g, 1.351 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(5.520 g, 103.0 %, 노란색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00661
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-나이트로-5-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.520 g, 13.925 mmol)를 메탄올(60 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(550 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(4.870 g, 95.4 %, 보라색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00662
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.870 g, 13.290 mmol), 트라이에틸아민(1.852 mL, 13.290 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 2.801 g, 17.277 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(70 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.710 g, 90.3 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00663
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(2.000 g, 5.096 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL)에 녹이고 0 °C에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.306 g, 7.645 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.960 g, 63.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00664
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(1.960 g, 3.258 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.495 mL, 32.580 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.000 g, 61.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 319의 합성
Figure 112020055252779-pat00665
단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 포름알데하이드(0.018 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 75.0 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 516.3 (M+ + 1).
실시예 320: 화합물 320의 합성, 5-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 320의 합성
Figure 112020055252779-pat00666
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 사이클로뷰탄온(0.042 g, 0.598 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 66.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.19 - 5.10 (m, 4H), 3.11 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.45 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 556.3 (M+ + 1).
실시예 321: 화합물 321의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 321의 합성
Figure 112020055252779-pat00667
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.043 g, 0.598 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 72.5 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (td, J = 9.8, 5.3 Hz, 4H), 4.66 (td, J = 12.1, 5.9 Hz, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.13 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.70 - 2.50 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 558.3 (M+ + 1).
실시예 322: 화합물 322의 합성, 5-(4-((1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 322의 합성
Figure 112020055252779-pat00668
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 1H-인돌-4-카브알데하이드(0.087 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 61.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.73 (m, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.10 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 632.4 (M+ + 1).
실시예 323: 화합물 323의 합성, 5-(4-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 323의 합성
Figure 112020055252779-pat00669
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 1H-피라졸-4-카브알데하이드(0.057 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 80.7 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.92 (t, J = 50.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.80 - 2.50 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 582.3 (M+ + 1).
실시예 324: 화합물 324의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 324의 합성
Figure 112020055252779-pat00670
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.399 mmol) 그리고 니코틴알데하이드(0.064 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 72.0 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 593.6 (M+ + 1).
실시예 325: 화합물 325의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 325의 합성
Figure 112020055252779-pat00671
화합물 319의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-(옥세탄-3-일)-5-(피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.100 g, 0.199 mmol), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.399 mmol) 그리고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.093 g, 0.399 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.102 g, 87.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.18 - 5.11 (m, 4H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.04 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 584.2 (M+ + 1).
실시예 326: 화합물 326의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-5-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 326의 합성
Figure 112020055252779-pat00672
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.293 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.054 g, 0.440 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.019 g, 0.029 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.239 g, 0.733 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 40.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 ~ 8.61 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 ~ 7.86 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.15 ~ 4.11 (m, 2H), 2.79 ~ 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 6H).
실시예 327: 화합물 327의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-5-(피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 327의 합성
Figure 112020055252779-pat00673
5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.293 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.054 g, 0.440 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.019 g, 0.029 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.239 g, 0.733 mmol)을 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 33.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.46 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H).
실시예 328: 화합물 328의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-나이트로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00674
피리딘-3-아민(0.663 g, 7.049 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 녹이고 온도를 0 °C로 유지하면서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(26.00 %, 4.536 g, 7.049 mmol)를 천천히 가하여 교반한 후, 터트-뷰틸 4-(2,5-다이플루오로-4-나이트로페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.200 g, 6.408 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.504 g, 18.8 %)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00675
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-나이트로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.504 g, 1.207 mmol)를 메탄올(5 mL)/테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(50 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.460 g, 98.3 %, 갈색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00676
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.430 g, 1.110 mmol), 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.110 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 0.216 g, 1.332 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(6 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.449 g, 97.9 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00677
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-플루오로-2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.440 g, 1.064 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL)에 녹이고 온도를 0 °C로 유지하면서 수소화 소듐(60.00 %, 0.064 g, 1.596 mmol)을 천천히 가하고 30 분 동안 교반한 후, 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.340 g, 1.171 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.490 g, 74.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00678
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.490 g, 0.787 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.603 mL, 7.870 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.267 g, 64.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 328의 합성
Figure 112020055252779-pat00679
단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.130 g, 0.249 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.498 mmol) 그리고 포름알데하이드(37.00 %, 0.061 g, 0.746 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 64.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 537.5 (M+ + 1).
실시예 329: 화합물 329의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 329의 합성
Figure 112020055252779-pat00680
화합물 328의 단계 5에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-5-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.130 g, 0.249 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.498 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.054 g, 0.746 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.113 g, 78.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (td, J = 11.6, 5.5 Hz, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 579.3 (M+ + 1).
실시예 330: 화합물 330의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(6-(몰포리노메틸)피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 330의 합성
Figure 112020055252779-pat00681
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.440 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린(0.161 g, 0.528 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.014 g, 0.022 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.170 g, 0.881 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2.5 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.188 g, 77.5 %)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (t, J = 4.4 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1).
실시예 331: 화합물 331의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00682
6-브로모벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(1.500 g, 6.519 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2.419 g, 7.823 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.239 g, 0.326 mmol) 그리고 탄산 세슘(6.372 g, 19.558 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(30 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 14.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00683
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.700 g, 2.106 mmol)를 메탄올(50 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(70 mg)를 천천히 가하고 50 °C에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.217 g, 30.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00684
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.217 g, 0.649 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.207 g, 0.714 mmol), 탄산 포타슘(0.135 g, 0.973 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.011 g, 0.065 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 28.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00685
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.184 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.014 mL, 0.184 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.064 g, 78.4 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 331의 합성
Figure 112020055252779-pat00686
단계 4에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.064 g, 0.144 mmol), 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.016 mL, 0.216 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 0.289 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 83.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 458.4 (M+ + 1).
실시예 332: 화합물 332의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(몰포리노메틸)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 332의 합성
Figure 112020055252779-pat00687
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.227 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린(0.083 g, 0.272 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.148 g, 0.453 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/ 다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 7.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (brs, 6H), 2.64 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 539.4 (M+ + 1).
실시예 333: 화합물 333의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(6-(몰포리노메틸)피리딘-3-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 333의 합성
Figure 112020055252779-pat00688
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.228 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린(0.083 g, 0.273 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.007 g, 0.011 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.148 g, 0.455 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(1.5 mL)/물(0.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 27.8 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 6H), 2.59 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 537.4 (M+ + 1).
실시예 334: 화합물 334의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 334의 합성
Figure 112020055252779-pat00689
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.225 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.025 mL, 0.337 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.449 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 58.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 460.4 (M+ + 1).
실시예 335: 화합물 335의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 335의 합성
Figure 112020055252779-pat00690
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.225 mmol)과 아세톤(0.025 mL, 0.337 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.095 g, 0.449 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 51.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.92 - 2.91 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 1.88 - 1.87 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ + 1).
실시예 336: 화합물 336의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 336의 합성
Figure 112020055252779-pat00691
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.635 mmol)과 옥세탄-3-온(0.061 mL, 0.953 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.269 g, 1.271 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 13.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.74 - 4.70 (m, 4H), 3.58 - 3.57 (m, 1H), 2.93 - 2.92 (m, 3H), 2.03 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 502.4 (M+ + 1).
실시예 337: 화합물 337의 합성, 터트-뷰틸 4-(5-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 337의 합성
Figure 112020055252779-pat00692
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.500 g, 1.133 mmol), 2-(4-(터트-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산(0.418 g, 1.360 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.037 g, 0.057 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.739 g, 2.267 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 28.3 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 4H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 625.2 (M+ + 1).
실시예 338: 화합물 338의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112020055252779-pat00693
터트-뷰틸 4-(5-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.241 g, 0.386 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.295 mL, 3.859 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.132 g, 65.2 %, 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 338의 합성
Figure 112020055252779-pat00694
단계 1에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.070 g, 0.133 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.015 mL, 0.200 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.057 g, 0.267 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 47 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 64.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 4H), 2.38 - 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 539.1 (M+ + 1).
실시예 339: 화합물 339의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 339의 합성
Figure 112020055252779-pat00695
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.060 g, 0.114 mmol)과 옥세탄-3-온(0.012 g, 0.172 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.048 g, 0.229 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 39.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.80 (m, 4H), 3.50 - 3.49 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 581.5 (M+ + 1)
실시예 340: 화합물 340의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-5-(6-(몰포리노메틸)피리딘-3-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 340의 합성
Figure 112020055252779-pat00696
화합물 148의 단계 1에서 제조된 5-브로모-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.200 g, 0.424 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린(0.155 g, 0.509 mmol), 탄산 세슘(0.277 g, 0.849 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.014 g, 0.021 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)/물(0.6 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 55.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 - 2.45 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 569.35 (M+ + 1).
실시예 341: 화합물 341의 합성, 터트-뷰틸 4-(5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 341의 합성
Figure 112020055252779-pat00697
화합물 147의 단계 4에서 제조된 5-브로모-1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(1.500 g, 3.302 mmol), (2-(4-(터트-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산(1.221 g, 3.963 mmol), 탄산 세슘(2.152 g, 6.605 mmol) 그리고 [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.108 g, 0.165 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(9 mL)/물(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 유리 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.590 g, 28.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 638.38 (M+ + 1).
실시예 342: 화합물 342의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 342의 합성
Figure 112020055252779-pat00698
화합물 341의 단계 1에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.118 g, 0.558 mmol) 그리고 포름알데하이드(37.00 %, 0.068 g, 0.837 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.141 g, 91.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 552.35 (M+ + 1).
실시예 343: 화합물 343의 합성, 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
[단계 1] 화합물 343의 합성
Figure 112020055252779-pat00699
화합물 341의 단계 1에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3-메틸-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.150 g, 0.279 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.118 g, 0.558 mmol) 그리고 옥세탄-3-온(0.060 g, 0.837 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 69.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (td, J = 7.5, 5.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 594.24 (M+ + 1).
실시예 344: 화합물 344의 합성, 터트-뷰틸 4-(5-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(5-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00700
6-브로모-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.500 g, 2.155 mmol), 터트-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.007 g, 2.586 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.070 g, 0.108 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.404 g, 4.310 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.783 g, 87.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 344의 합성
Figure 112020055252779-pat00701
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.783 g, 1.889 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.603 g, 2.078 mmol), 탄산 포타슘(0.392 g, 2.834 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.031 g, 0.189 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.794 g, 67.4 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 8H), 1.51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 624.4 (M+ + 1).
실시예 345: 화합물 345의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 345의 합성
Figure 112020055252779-pat00702
터트-뷰틸 4-(5-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.045 g, 0.072 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.028 mL, 0.361 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액과 다이클로로메테인을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.023 g, 60.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 6H), 2.86 (brs, 2H); LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1).
실시예 346: 화합물 346의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 346의 합성
Figure 112020055252779-pat00703
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.382 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution, 0.043 mL, 0.573 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.764 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.011 g, 5.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 2.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + 1).
실시예 347: 화합물 347의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 347의 합성
Figure 112020055252779-pat00704
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.382 mmol), 아세트알데하이드(0.032 mL, 0.573 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.764 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 5.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (brs, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 2.64 - 2.63 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 552.4 (M+ + 1).
실시예 348: 화합물 348의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(5-몰포리노피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 5-플루오로-6-(5-몰포리노피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 의 합성
Figure 112020055252779-pat00705
6-브로모-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.862 mmol), (2-몰포리노피리딘-4-일)보론산(0.215 g, 1.034 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.028 g, 0.043 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.562 g, 1.724 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 23.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 348의 합성
Figure 112020055252779-pat00706
단계 1에서 제조된 5-플루오로-6-(5-몰포리노피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.064 g, 0.203 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.071 g, 0.244 mmol), 탄산 포타슘(0.042 g, 0.304 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.003 g, 0.020 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 15.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1).
실시예 349: 화합물 349의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 349의 합성
Figure 112020055252779-pat00707
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.382 mmol), 아세톤(0.042 mL, 0.573 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.764 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 25.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 566.2 (M+ + 1).
실시예 350: 화합물 350의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 350의 합성
Figure 112020055252779-pat00708
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.382 mmol), 옥세탄-3-온(0.037 mL, 0.573 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.764 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 5.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.73 (brs, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 6H), 2.53 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 580.3 (M+ + 1).
실시예 351: 화합물 351의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 351의 합성
Figure 112020055252779-pat00709
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.200 g, 0.382 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.133 g, 0.573 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.106 g, 0.764 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 12.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.66 - 3.65 (m, 4H), 3.06 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 606.2 (M+ + 1).
실시예 352: 화합물 352의 합성, 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 메틸 6-((6-브로모-2-옥소벤조[d]싸이아졸-3(2H)-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00710
6-브로모벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(1.000 g, 4.346 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(2.000 g, 8.693 mmol), 탄산 포타슘(1.201 g, 8.693 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.072 g, 0.435 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.700 g, 42.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((6-(1-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소벤조[d]싸이아졸-3(2H)-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00711
단계 1에서 제조된 메틸 6-((6-브로모-2-옥소벤조[d]싸이아졸-3(2H)-일)메틸)니코티네이트(0.700 g, 1.846 mmol), 터트-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.836 g, 2.215 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.060 g, 0.092 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.203 g, 3.692 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(12 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.920 g, 90.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00712
단계 2에서 제조된 메틸 6-((6-(1-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소벤조[d]싸이아졸-3(2H)-일)메틸)니코티네이트(0.920 g, 1.674 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.813 mL, 16.738 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.717 g, 77.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 352의 합성
Figure 112020055252779-pat00713
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.717 g, 1.304 mmol)와 이미다졸(0.266 g, 3.913 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.487 mL, 3.913 mmol)을 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.856 g, 107.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 610.3 (M+ + 1).
실시예 353: 화합물 353의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 353의 합성
Figure 112020055252779-pat00714
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 포름알데하이드(38.00 % solution, 0.022 mL, 0.294 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.393 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 66.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 - 6.81 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 524.3 (M+ + 1).
실시예 354: 화합물 354의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 354의 합성
Figure 112020055252779-pat00715
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.393 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아세톤(0.022 mL, 0.294 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 23.1 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.09 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 552.4 (M+ + 1).
실시예 355: 화합물 355의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 355의 합성
Figure 112020055252779-pat00716
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.393 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 3-옥세탄온(0.019 mL, 0.294 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 40.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 4H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 566.3 (M+ + 1).
실시예 356: 화합물 356의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 356의 합성
Figure 112020055252779-pat00717
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.042 mL, 0.294 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.054 g, 0.393 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 64.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.62 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 592.2 (M+ + 1).
실시예 357: 화합물 357의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 357의 합성
Figure 112020055252779-pat00718
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드(0.026 g, 0.294 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.393 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 58.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.82 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 582.3 (M+ + 1).
실시예 358: 화합물 358의 합성, 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 화합물 358의 합성
Figure 112020055252779-pat00719
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(2.000 g, 4.534 mmol), 터트-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.053 g, 5.440 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.148 g, 0.227 mmol) 그리고 탄산 세슘(2.954 g, 9.067 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)/물(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.491 g, 17.7 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.19 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 612.2 (M+ + 1).
실시예 359: 화합물 359의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 359의 합성
Figure 112020055252779-pat00720
터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.591 g, 0.966 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.370 mL, 4.832 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.515 g, 104.2 %, 옅은 갈색 고체).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 512.0 (M+ + 1).
실시예 360: 화합물 360의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 360의 합성
Figure 112020055252779-pat00721
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 포름알데하이드(38.00 % solution, 0.021 mL, 0.293 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.391 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 22.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.15 - 3.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 526.2 (M+ + 1).
실시예 361: 화합물 361의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 361의 합성
Figure 112020055252779-pat00722
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 아세톤(0.022 mL, 0.293 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.391 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 16.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 554.5 (M+ + 1).
실시예 362: 화합물 362의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 362의 합성
Figure 112020055252779-pat00723
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol)과 3-옥세탄온(0.019 mL, 0.293 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.391 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 5.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 4H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 568.4 (M+ + 1).
실시예 363: 화합물 363의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 363의 합성
Figure 112020055252779-pat00724
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.196 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.042 mL, 0.293 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.054 g, 0.391 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 5.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 594.3 (M+ + 1).
실시예 364: 화합물 364의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 364의 합성
Figure 112020055252779-pat00725
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 포름알데하이드(38.00 % solution, 0.021 mL, 0.287 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.382 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 70.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (brs, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 538.3 (M+ + 1).
실시예 365: 화합물 365의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 365의 합성
Figure 112020055252779-pat00726
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 아세톤(0.021 mL, 0.287 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.382 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 66.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.82 (m, 2H), 6.73 (brs, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 566.1 (M+ + 1).
실시예 366: 화합물 366의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 366의 합성
Figure 112020055252779-pat00727
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 3-옥세탄온(0.018 mL, 0.287 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.382 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 27.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 4H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 580.4 (M+ + 1).
실시예 367: 화합물 367의 합성, 6-(2-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 화합물 367의 합성
Figure 112020055252779-pat00728
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2(3H)-온(0.100 g, 0.191 mmol)과 사이클로뷰탄온(0.021 g, 0.287 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.382 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 47.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.74 - 6.43 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ + 1).
실시예 368: 화합물 368의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112020055252779-pat00729
6-브로모-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(2.000 g, 4.534 mmol), 터트-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.118 g, 5.440 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.148 g, 0.227 mmol) 그리고 탄산 세슘(2.954 g, 9.067 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)/물(2.5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.260 g, 44.6 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 368의 합성
Figure 112020055252779-pat00730
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 1.604 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.982 mL, 12.829 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액과 다이클로로메테인을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.830 g, 98.9 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.75 (brs, 4H), 3.17 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인(in vitro)
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation/HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1. 실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후, 37℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고 Developer를 처리하여 37℃에서 30 분 동안 반응시킨 후에 FlexStatin3 (Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity (Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
위 실험방법에 따라 얻어진 HDAC 효소 억제 활성 측정 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112020055252779-pat00731
Figure 112020055252779-pat00732
Figure 112020055252779-pat00733
Figure 112020055252779-pat00734
Figure 112020055252779-pat00735
Figure 112020055252779-pat00736
표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물은 우수한 HDAC1/6 효소 선택성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112020055252779-pat00737

    상기 화학식 I에서,
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    K 는 O 또는 S이고;
    R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
    Figure 112020055252779-pat00738
    는 C6-C12아릴렌 또는 C2-C10헤테로아릴렌이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc), NH-(C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), NH-O-(C1-C4알킬) 또는 NHC(=O)-R5이고,
    여기서, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), (C1-C4알킬)-(C3-C10시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-N(Rb)(Rc), C(=O)-R6, -N(Rb)(Rc), (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)O-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C1-C4알킬)-C(=O)-R7, 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 C(=O)-R9이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, O-(C1-C4알킬), C3-C7시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc)이고,
    여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, X 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)NH(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)N(C1-C4알킬)2, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)-(C1-C4알킬), C(=O)-(C2-C10헤테로아릴), C(=O)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C3-C10 시클로알킬)이고;
    X 는 할로겐 원자이며,
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    K 는 O 또는 S이고;
    R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
    Figure 112020055252779-pat00739
    는 C6-C12아릴렌 또는 C2-C10헤테로아릴렌이고, 여기서, C2-C10헤테로아릴렌은 적어도 하나의 N을 포함할 수 있고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
    여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
    R6, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬)이고,
    여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
    X 는 할로겐 원자이며,
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    C2-C10헤테로시클로알킬은
    Figure 112020055252779-pat00740
    ,
    Figure 112020055252779-pat00741
    ,
    Figure 112020055252779-pat00742
    ,
    Figure 112020055252779-pat00743
    또는
    Figure 112020055252779-pat00744
    이고,
    여기서, W1 내지 W6는 각각 독립적으로 N, NH, O, S 또는 SO2이고,
    a 내지 d는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 포함하는 것인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure 112020055252779-pat00745

    상기 화학식 II에서,
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 N을 포함하거나 CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고;
    K 는 O 또는 S이고;
    R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc), NH-(C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), NH-O-(C1-C4알킬) 또는 NHC(=O)-R5이고,
    여기서, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), (C1-C4알킬)-(C3-C10시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-N(Rb)(Rc), C(=O)-R6, -N(Rb)(Rc), (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc), O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)O-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C1-C4알킬)-C(=O)-R7 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 C(=O)-R9이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, O-(C1-C4알킬), C3-C7시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-N(Rb)(Rc)이고,
    여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, X 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)NH(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)N(C1-C4알킬)2, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C(=O)-(C1-C4알킬), C(=O)-(C2-C10헤테로아릴), C(=O)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 C(=O)-(C3-C10시클로알킬)이고;
    X 는 할로겐 원자이며,
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서,
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고(단, Z5 내지 Z8 가 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하는 경우 Z6이 N임);
    K 는 O 또는 S이고;
    R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
    여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 CH, N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
    R6, R8, R10 및 R11는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬)이고,
    여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
    X 는 할로겐 원자이며,
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 II에서,
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H, X, C1-C4알킬 또는 O-(C1-C4알킬)이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    Z5 내지 Z8 는 각각 독립적으로 CR2, CR3, CH 또는 N이되, 이때, Z5 내지 Z8 는 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하거나, CR2, CR3 및 2개의 CH를 포함하고(단, Z5 내지 Z8 가 CR2, CR3, CH 및 N을 포함하는 경우 Z6이 N임);
    K 는 O 또는 S이고;
    R1 은 CX3 또는 CX2H이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
    여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
    R6, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬) 이고,
    여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
    X 는 할로겐 원자이며,
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 어느 하나의 정수인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서, Ra는 H 또는 X이고, CRa이 2 이상인 경우 Ra는 서로 다를 수 있고;
    K 는 O이고;
    R1 은 CF3 또는 CF2H이고;
    Figure 112020055252779-pat00746
    는 페닐렌 또는 피리디닐렌이고,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, X, C1-C4할로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알케닐, N(Rb)(Rc) 또는 C2-C10헤테로아릴이고,
    여기서, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클로알케닐 또는 C2-C10헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 X, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴), (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4할로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C3-C10시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬), (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬)-(C3-C10할로시클로알킬), S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R6, O-(C1-C4알킬) 또는 (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R8로 치환될 수 있고;
    Y 는 N, O 또는 S이고 {여기서 Y가 O 또는 S이면, R4는 아무 것도 아님(null)};
    R4 는 C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, C2-C10헤테로아릴 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)이고,
    여기서, C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클로알킬 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, O-(C1-C4알킬), -N(Rb)(Rc), C3-C10시클로알킬, C2-C10헤테로시클로알킬, (C2-C10헤테로시클로알킬)-C(=O)-R10, S(O2)-(C1-C4알킬), C(=O)-R11, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C6-C12아릴, (C2-C10헤테로시클로알킬)-(C2-C10헤테로시클로알킬) 또는 (C1-C4알킬)-(C2-C10헤테로아릴)로 치환될 수 있고;
    R6 은 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬) 또는 (C1-C4알킬)-OH이고;
    R8 은 O-(C1-C4알킬)이고;
    R10 은 C1-C4알킬이고;
    R11 은 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)-OH, (C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), C2-C10헤테로시클로알킬, C6-C12아릴, C2-C10헤테로아릴 또는 O-(C1-C4알킬) 이고, 여기서, C6-C12아릴 또는 C2-C10헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬로 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)이고;
    X 는 F, Cl 또는 Br이고;
    n은 0 또는 1 인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 1 내지 368로 나타내는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020055252779-pat00747

    Figure 112020055252779-pat00748

    Figure 112020055252779-pat00749

    Figure 112020055252779-pat00750

    Figure 112020055252779-pat00751

    Figure 112020055252779-pat00752

    Figure 112020055252779-pat00753

    Figure 112020055252779-pat00754

    Figure 112020055252779-pat00755

    Figure 112020055252779-pat00756

    Figure 112020055252779-pat00757

    Figure 112020055252779-pat00758

    Figure 112020055252779-pat00759

    Figure 112020055252779-pat00760

    Figure 112020055252779-pat00761

    Figure 112020055252779-pat00762

    Figure 112020055252779-pat00763

    Figure 112020055252779-pat00764

    Figure 112020055252779-pat00765

    Figure 112020055252779-pat00766

    Figure 112020055252779-pat00767

    Figure 112020055252779-pat00768

    Figure 112020055252779-pat00769

    Figure 112020055252779-pat00770

    Figure 112020055252779-pat00771

    Figure 112020055252779-pat00772

    Figure 112020055252779-pat00773

    Figure 112020055252779-pat00774

    Figure 112020055252779-pat00775

    Figure 112020055252779-pat00776

    Figure 112020055252779-pat00777

    Figure 112020055252779-pat00778

    Figure 112020055252779-pat00779

    Figure 112020055252779-pat00780

    Figure 112020055252779-pat00781
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 히스톤 탈아세틸화효소 6 활성 관련 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상이고,
    상기 감염성 질환은 프리온병;
    상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양;
    상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병;
    상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군;
    상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초질환;
    상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염;
    상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중;
    상기 호흡기 질환은 천식;
    상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환;
    상기 피부 및 피하조직 질환은 건선;
    상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스; 및
    상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종인, 약제학적 조성물.
  10. 삭제
KR1020200065507A 2019-05-31 2020-05-29 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR102476818B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190064665 2019-05-31
KR1020190064665 2019-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200138086A KR20200138086A (ko) 2020-12-09
KR102476818B1 true KR102476818B1 (ko) 2022-12-13

Family

ID=73553586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200065507A KR102476818B1 (ko) 2019-05-31 2020-05-29 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230092890A1 (ko)
EP (1) EP3976604A4 (ko)
JP (1) JP7301171B2 (ko)
KR (1) KR102476818B1 (ko)
CN (1) CN113924296B (ko)
AU (1) AU2020284167B2 (ko)
BR (1) BR112021023770A2 (ko)
CA (1) CA3139026A1 (ko)
MX (1) MX2021014372A (ko)
TW (1) TWI748492B (ko)
WO (1) WO2020240492A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102685058B1 (ko) * 2020-09-02 2024-07-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN115073424A (zh) * 2021-03-10 2022-09-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
WO2024059096A2 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Vanqua Bio, Inc. C5ar1 antagonists and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
CA2787756C (en) 2010-01-22 2019-06-18 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US20140005164A1 (en) * 2011-04-04 2014-01-02 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
JP6233812B2 (ja) 2012-03-07 2017-11-22 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 選択的ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤
JP5724983B2 (ja) 2012-10-11 2015-05-27 株式会社デンソー 燃料蒸気漏れ検出装置
WO2014077401A1 (ja) * 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016134320A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN108026056B (zh) * 2015-07-27 2021-08-03 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
CA3005353A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
BR112021020682A2 (pt) * 2019-04-17 2021-12-07 Fund Kertor Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidores de histona deacetilase
WO2020240493A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021014372A (es) 2022-01-06
BR112021023770A2 (pt) 2022-01-11
CN113924296A (zh) 2022-01-11
CA3139026A1 (en) 2020-12-03
EP3976604A4 (en) 2022-12-07
JP7301171B2 (ja) 2023-06-30
WO2020240492A1 (en) 2020-12-03
AU2020284167A1 (en) 2021-12-23
CN113924296B (zh) 2024-09-17
TWI748492B (zh) 2021-12-01
KR20200138086A (ko) 2020-12-09
JP2022537905A (ja) 2022-08-31
TW202110828A (zh) 2021-03-16
AU2020284167B2 (en) 2023-05-11
US20230092890A1 (en) 2023-03-23
EP3976604A1 (en) 2022-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102476818B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101799007B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP6100883B2 (ja) カルバマート化合物、及びその製造並びに使用
CN107406426B (zh) 作为rock抑制剂的环状脲类
JP5487214B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
EP3743430B1 (en) Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
EP2516439B1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes as orexin receptor antagonists
EP3849968B1 (en) 1h-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (ripk1)
WO2008029825A1 (fr) Dérivé d&#39;imidazole
US8044069B2 (en) Compounds as calcium channel blockers
KR102504830B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102685058B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP7451569B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物
RU2793394C1 (ru) Производные соединения 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
RU2817736C1 (ru) Новые соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant