CN113924296A - 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生化合物及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1，3，4-噁二唑衍生化合物及 包含其的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，其在制备药物中的用途，包含其的药物组合物，使用该组合物的治疗方法，及其制备方法。
【现有技术】
在细胞中，诸如乙酰化的翻译后修饰在生物过程中心充当极重要的调节模块，还受到多种酶的严格控制。作为构成染色质的核心蛋白，组蛋白以轴形式起作用，DNA卷绕在其周围，因此有助于DNA缩合。而且，组蛋白的乙酰化及脱乙酰化之间的平衡对基因表达起着非常重要的作用。
作为从构成染色质的组蛋白蛋白质的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，已知组蛋白脱乙酰酶(HDAC)与基因沉默相关，且诱导细胞周期阻滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞凋亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，300-308)。另外，据报导，HDAC酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性及激活体内癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞自行凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998，90，1621-1625)。
就人类而言，已知18种HDAC且根据与酵母HDAC的同源性将其分为四类。在此情况下，使用锌作为辅因子的十一种HDAC可分成三类：第I类(HDAC1、2、3、8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV类(HDAC11)。此外，七种第III类HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006，5(9)，769-784)。
各种HDAC抑制剂当前处于临床前或临床开发阶段，但迄今仅已知非选择性HDAC抑制剂为抗癌剂。伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)已获批作为皮肤T细胞淋巴瘤的治疗剂，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已获批作为多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下会产生副作用，诸如疲劳、恶心等(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010，3，2751-2767)。据报导，所述副作用是由对第I类HDAC的抑制引起。归因于副作用等，非选择性HDAC抑制剂已在除抗癌剂以外的其他领域中受到药物研发限制(Witt等人，Cancer Letters 277(2009)8.21)。
同时，据报导，第II类HDAC的选择性抑制不会表现出在抑制第I类HDAC时出现的毒性。在开发选择性HDAC抑制剂的情况下，将有可能解决由对HDAC的非选择性抑制引起的副作用，诸如毒性等。因此，有机会开发选择性HDAC抑制剂作为各种疾病的有效治疗剂(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008，28，1688-1701)。
已知HDAC6(一种第IIb类HDAC)主要存在于细胞质中且含有微管蛋白，从而参与多种非组蛋白底物(HSP90、皮层肌动蛋白(cortactin)等)的脱乙酰化(Yao等人，Mol.Cell2005，18，601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，其中C端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白蛋白质作为底物，且因此在各种疾病中起重要作用，所述疾病诸如癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病、神经退行性病症等(Santo等人，Blood 2012 119：2579-2589；Vishwakarma等人，International Immunopharmacology2013，16，72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011，304，1-8)。
各种HDAC抑制剂共同具有的结构特征由封端基团(cap group)、连接子及锌结合基团(ZBG)构成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员通过对封端基团及连接子的结构修饰来进行关于酶的抑制活性及选择性的研究。在所述基团以外，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性方面起更重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，973-978)。
Figure BDA0003378574400000011
大部分所述锌结合基团包含异羟肟酸(hydroxamic acid)或苯甲酰胺，其中异羟肟酸衍生化合物表现出较强HDAC抑制作用，但具有较低生物利用度及严重的脱靶活性(off-target activity)问题。苯甲酰胺含有苯胺，因此具有其可能在体内产生毒代谢物的问题(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，online publication)。
因此，为了治疗癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病、神经退行性病症等，需要开发选择性HDAC6抑制剂，该选择性HDAC6抑制剂含有具有改善的生物利用度的锌结合基团，同时不引起副作用，与具有副作用的非选择性抑制剂不同。
[现有技术参考文献]
[专利文献]
国际专利公开案第WO 2011/091213号(公开于2011年7月28日)：ACY-1215
国际专利公开案第WO 2011/011186号(公开于2011年1月27日)：Tubastatin
国际专利公开案第WO 2013/052110号(公开于2013年4月11日)：Sloan-K
国际专利公开案第WO 2013/041407号(公开于2013年3月28日)：Cellzome
国际专利公开案第WO 2013/134467号(公开于2013年9月12日)：Kozi
国际专利公开案第WO 2013/008162号(公开于2013年1月17日)：Novartis
国际专利公开案第WO 2013/080120号(公开于2013年6月6日)：Novartis
国际专利公开案第WO 2013/066835号(公开于2013年5月10日)：Tempero
国际专利公开案第WO 2013/066838号(公开于2013年5月10日)：Tempero
国际专利公开案第WO 2013/066833号(公开于2013年5月10日)：Tempero
国际专利公开案第WO 2013/066839号(公开于2013年5月10日)：Tempero
【发明详述】
技术问题
本发明的一个目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的为提供一种药物组合物，其包含具有选择性HDAC6抑制活性的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的为提供其制备方法。
本发明的又一目的为提供一种包含所述化合物的药物组合物，其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，包括癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病或神经退化病症。
本发明的又一目的为提供其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的用途。
本发明的又一目的为提供其在制备用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的为提供一种治疗HDAC6活性相关疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的包含所述化合物的药物组合物。
技术方案
本发明人已发现具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1，3，4-噁二唑衍生化合物，且已将其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，从而完成本发明。
1，3，4-噁二唑衍生化合物
本发明的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐由以下化学式I表示：
[化学式I]
Figure BDA0003378574400000021
其中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
Figure BDA0003378574400000031
为C6-C12亚芳基或C2-C10亚杂芳基；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(＝O)-R5，
其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-N(Rb)(Rc)、C(＝O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)O-(C2-C10杂环烷基)、(C1-C4烷基)-C(＝O)-R7或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或C(＝O)-R9，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地为H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、X或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C2-C10杂芳基)、C(＝O)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C3-C10环烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
在一个实施方案中，在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
Figure BDA0003378574400000032
为C6-C12亚芳基或C2-C10亚杂芳基，
其中C2-C10亚杂芳基可包含至少一个N；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的一个整数。
在一个实施方案中，在以上化学式I中，C2-C10杂环烷基为
Figure BDA0003378574400000041
其中W1至W6各自独立地为N、NH、O、S或SO2，且
a至d各自独立地为1、2或3的整数。
在一个实施方案中，由以上化学式I表示的化合物可包括由以下化学式II表示的化合物：
[化学式II]
Figure BDA0003378574400000042
其中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，包括CR2、CR3及两个N，或包括CR2、CR3及两个CH；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(＝O)-R5，
其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-N(Rb)(Rc)、C(＝O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)O-(C2-C10杂环烷基)、(C1-C4烷基)-C(＝O)-R7或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或C(＝O)-R9，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地为H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、X或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)-C1-C4烷基、C(＝O)-C2-C10杂芳基、C(＝O)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C3-C10环烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
在一个实施方案中，在以上化学式II中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，或包括CR2、CR3及两个CH(然而，当Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N时，Z6为N)；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
在一个实施方案中，在以上化学式II中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，或包括CR2、CR3及两个CH(然而，当Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N时，Z6为N)；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
在一个实施方案中，在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H或X，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O；
R1为CF3或CF2H；
Figure BDA0003378574400000061
为亚苯基或亚吡啶基，
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C5杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C5杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6为C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-OH；
R8为O-(C1-C4烷基)；
R10为C1-C4烷基；
R11为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为F、Cl或Br；且
n为0或1。
有益效果
根据本发明，由以上化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐不仅具有HDAC6抑制活性，还通过选择性抑制HDAC6而具有预防或治疗HDAC6活性相关疾病的显著优异效果。
另外，具有选择性HDAC6抑制活性的本发明的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，诸如癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病或神经退化病症等。
本发明的最佳实施方式
本申请所用的术语仅用于描述某一例示性实施方案，且并不意欲限制本发明。除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式包括复数形式。在本申请中，诸如“包含/包括”、“具有”等的术语应意欲指示本文所述的特征、步骤、结构或其组合的存在，且不应被解释为事先排除一或多个其他特征、步骤、结构或其组合的可能存在或添加。
除非另外定义，否则本文所用的所有术语(包括技术或科学术语)具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解相同的含义。除非在本申请中明确定义，否则如常用词典中定义的术语应解释为具有与相关技术中的上下文含义相同的含义，而不应解释为具有理想的或过于正式的含义。
在本发明中，术语“取代的”表示具有取代基的部分，该取代基替代主链的碳上的至少一个氢。“取代”、“可被......取代”或“被......取代的”被定义为包括隐含这样的条件，其中取代遵循被取代原子和取代基的准许价态并且诱导通过取代而稳定的化合物，例如，并非通过重排、环化、移除等天然修饰的化合物。
在本发明中，“Cx-y”意指具有在x至y范围内的碳原子。
在本发明中，“烷基”意指直链(或线性)饱和烃基或支链(或侧链)饱和烃基，且包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
在本发明中，“卤代烷基”意指上文所定义的烷基的至少一个氢被F、Cl、Br或I的卤素原子取代的官能团。
在本发明中，“亚烷基”意指由上文所定义的烷基衍生的二价官能团。
在本发明中，“芳基”包括单环芳族结构或多环芳族结构，以及其中饱和烃环与单环芳族或多环芳族基团稠合的结构。芳基包括苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、菲基、芘基等。
在本发明中，“杂芳基”意指单环或多环杂环，其中上文所定义的芳基的至少一个碳原子被氮(N)、氧(O)或硫(S)取代。杂芳基包括吡啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、苯并问二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并二噁英基、苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、色烷基、色烯基、二氢苯并二噁英基等，但不限于此。
在本发明中，“环烷基”意指一般具有指定数目的碳原子的饱和烃环，该饱和烃环统称为单环及多环结构，及至少两个环共享至少一个碳原子的环结构(例如螺环、桥环等)。环烷基包括环己基、环庚基、环辛基、四氢萘基等，但不限于此。
在本发明中，“卤代环烷基”意指上文所定义的环烷基的至少一个氢被F、Cl、Br或I的卤素原子取代的官能团。
在本发明中，“杂环烷基”包括饱和单环及多环杂环，其含有一至四个独立地选自氮(N)、氧(O)及硫(S)的杂原子，及至少两个环共享至少一个碳原子的环结构(例如螺环、桥环等)。
在本发明中，杂环烷基可包括
Figure BDA0003378574400000071
Figure BDA0003378574400000072
在此情况下，W1至W6各自独立地为N、NH、O、S或SO2，且a至d各自独立地为1、2或3的整数。
在本发明中，杂环烷基的具体实例可包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、硫杂环丁烷基(thiethanyl)、氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃1，1-二氧化物、6-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基等，但不特别限于此。
在本发明中，“杂环烯基”意指是指在单环和多环杂环中包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的结构，该杂环含有一至四个独立地选自氮(N)、氧(O)及硫(S)的杂原子。杂环烯基包括四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基等，但不限于此。
在本发明中，
Figure BDA0003378574400000073
表示通过与另一环共享两个碳原子而稠合的结构，且所述两个共享/稠合的碳原子意指排成一列的两个共享/稠合碳原子。关于
Figure BDA0003378574400000081
“亚芳基”意指亚苯基、亚萘基等，且“亚杂芳基”意指在所述亚芳基中含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的亚嘧啶基、亚吡啶基等。在此情况下，所述亚芳基及所述亚杂芳基通过与另一环(含有化学式I的Y的环，其具有由
Figure BDA0003378574400000082
表示的结构)共享两个碳原子而稠合。在此情况下，通过共享亚芳基或亚杂芳基而稠合的两个碳原子在构成另一环(含有化学式I的Y的环)的碳原子中两个排成一列。作为实例，若
Figure BDA0003378574400000083
为亚苯基，则化学式I可含有结构
Figure BDA0003378574400000084
在本发明中，“立体异构体”包括非对映异构体及旋光异构体，其中旋光异构体不仅包括对映异构体，且亦包括对映异构体的混合物甚至外消旋体。
在本发明中，“药学上可接受的盐”意指制药工业中常规使用的盐。举例而言，存在由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸、氢碘酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但本发明中意指的盐的类型不限于所列的那些盐。
在本发明中，优选的盐可包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、溴酸盐、顺丁烯二酸盐或酒石酸盐。
包含1，3，4-噁二唑衍生化合物的组合物、其用途及使用其的治疗方法
本发明提供一种药物组合物，其包含由以上化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。
本发明提供一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶(HDAC)介导的疾病的药物组合物，其包含由以上化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。优选地，本发明提供一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的药物组合物。以上化学式I与上文所定义相同。
本发明的药物组合物选择性抑制HDAC6，从而表现出在预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病方面的显著效果。
所述HDAC6活性相关疾病包括选自以下的至少一种：传染病，诸如朊病毒疾病；赘生物，诸如良性肿瘤(例如骨髓增生异常综合征)或恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、前列腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰脏癌、头颈癌、口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌病、营养及代谢疾病，诸如威尔森氏病(Wilson′s disease)、淀粉样变性或糖尿病；心理及行为障碍，诸如抑郁或雷特综合征(rett syndrome)；神经系统疾病，诸如中枢神经系统萎缩(例如亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑共济失调(SCA)、神经系统变性疾病(例如阿兹海默氏症)、运动障碍(例如帕金森氏病)、神经病(例如遗传性神经病(夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶发性神经病(sporadic neuropathy)、炎性神经病、药源性周围神经病(drug-induced neuropathy)、运动神经病(例如肌萎缩侧索硬化(ALS))、中枢神经系统脱髓鞘疾病(例如多发性硬化(MS))等；眼及眼附件疾病，诸如葡萄膜炎；循环系统疾病，诸如心房颤动、中风等；呼吸系统疾病，诸如哮喘；消化系统疾病，诸如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性肠病等；皮肤及皮下组织疾病，诸如银屑病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等；或者畸形(teratosis)、变形(deformities)及染色体畸变，诸如常染色体显性遗传多囊肾病，并且还包括与组蛋白脱乙酰酶的异常功能相关的其他症状或疾病。
所述药学上可接受的盐与本发明的1，3，4-噁二唑衍生化合物的药学上可接受的盐中所述的相同。
对于给药，除所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐外，本发明的药物组合物可进一步包含至少一类药学上可接受的载体。所用药学上可接受的载体可包括生理盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一种组分的混合物，且可视需要向其中添加其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等。此外，可以以另外向其中添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂的方式将此类药物组合物配制成可注射剂型(诸如水溶液剂、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可为贴剂、液体及溶液剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。这些制剂可根据本领域用于配制的常规方法或公开于Remington′s Pharmaceutical Science(最近版本)，Mack Publishing Company，EastonPA中的方法来制备，且这些组合物可根据各疾病或组分配制成多种制剂。
本发明的组合物可根据预期方法口服或肠胃外给药(例如，经静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)，其中其剂量视患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重程度等而在其范围内变化。本发明的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的日剂量可为约1至1000mg/kg，优选为5至100mg/kg，且可一天一次或通过分开化合物的日剂量而一天数次给药。
除所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的所述药物组合物可进一步包含至少一种有效组分，所述有效组分表现出与其相同或类似的药物效应。
本发明提供一种预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在预防或治疗HDAC6活性相关疾病中有效的量。
此外，本发明提供一种选择性抑制HDAC6的方法，该方法通过将所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐给药至包括人类的哺乳动物中来进行。
本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法不仅包括在疾病的症状表现之前治疗疾病本身，还通过给药所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐抑制或避免此类症状。在管理疾病方面，某一活性组分的预防剂量或治疗剂量可视疾病或病状的性质及严重程度及给药活性组分的途径而变化。其剂量及频率可视个别患者的年龄、体重及反应而变化。本领域技术人员可以自然地考虑此类因素而容易地选择适合的剂量及用法。此外，预防或治疗本发明的组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法可进一步包括给药有助于治疗疾病的治疗有效量的额外的活性剂，以及由以上化学式I表示的化合物，其中额外的活性剂可与一起所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐表现出协同作用或辅助作用。
本发明亦提供由以上化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的用途。为了预防或治疗HDAC6活性相关疾病，可将所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与可接受的辅剂、稀释剂、载体等混合，且可与其他活性剂一起制备成复合制剂，由此具有活性组分的协同作用。
本发明亦提供由以上化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的药物中的用途。为了制备药物，可将所述1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与可接受的辅剂、稀释剂、载体等混合，且可与其他活性剂一起制备成复合制剂，由此具有活性组分的协同作用。
若不彼此矛盾，则本发明的用途、组合物及治疗方法中所提及的事项同样适用。
在一个实施方案中，本发明的由化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐包括如以下表1中所示的化合物。
[表1]
Figure BDA0003378574400000101
Figure BDA0003378574400000111
Figure BDA0003378574400000121
Figure BDA0003378574400000131
Figure BDA0003378574400000141
Figure BDA0003378574400000151
Figure BDA0003378574400000161
Figure BDA0003378574400000171
Figure BDA0003378574400000181
Figure BDA0003378574400000191
Figure BDA0003378574400000201
Figure BDA0003378574400000211
Figure BDA0003378574400000221
Figure BDA0003378574400000231
Figure BDA0003378574400000241
Figure BDA0003378574400000251
Figure BDA0003378574400000261
Figure BDA0003378574400000271
Figure BDA0003378574400000281
Figure BDA0003378574400000291
Figure BDA0003378574400000301
Figure BDA0003378574400000311
Figure BDA0003378574400000321
Figure BDA0003378574400000331
Figure BDA0003378574400000341
Figure BDA0003378574400000351
Figure BDA0003378574400000361
Figure BDA0003378574400000371
Figure BDA0003378574400000381
Figure BDA0003378574400000391
Figure BDA0003378574400000401
Figure BDA0003378574400000411
Figure BDA0003378574400000421
Figure BDA0003378574400000431
Figure BDA0003378574400000441
制备1，3，4-噁二唑衍生化合物的方法
本发明提供一种制备由化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。
制备由化学式I表示的1，3，4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的优选方法与以下反应式1至17中所示相同，并且甚至以对本领域技术人员来说显而易见的水平修改的制备方法亦包括在内。
在[反应式1]至[反应式17]中的每一者中，“A”可为作为亚芳基的亚苯基，但不特别限于此。“A”可为亚杂芳基。另外，在[反应式1]至[反应式17]中，R1至R5、Z1至Z4、a、b及X各自与化学式I中所定义的实质上相同，且L3表示C1-4亚烷基。在[反应式1]至[反应式17]中，“卤素”意指F、Cl、Br或I的卤素原子。此外，在[反应式1]至[反应式17]中，“PG”意指“保护基”，且可包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等。此外，在[反应式1]至[反应式17]中，“X1”意指O或S。
[反应式1]
Figure BDA0003378574400000451
以上[反应式1]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-1-1的化合物与化学式1-1-2的化合物反应以制备化学式1-1-3的化合物。随后，所得化合物用于制备化学式1-1-4的化合物。此后，使化学式1-1-4的化合物进行环化反应以制备化学式1-1-5的化合物。此后，使所得化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-1-7的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式1所示的方法制备的化合物的实例包括化合物2、3、11至13、24至26、34至37、142至144、147、148等。
[反应式2]
Figure BDA0003378574400000461
以上[反应式2]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-1-1的化合物与化学式1-2-1的化合物进行取代反应以制备化学式1-2-2的化合物，随后进行还原反应以制备化学式1-2-3的化合物。此后，使化学式1-2-3的化合物进行环化反应以制备化学式1-2-4的化合物，随后与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-2-5的化合物。自化学式1-2-5的化合物脱除保护基以制备化学式1-2-6的化合物，随后进行取代反应、还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-2-7的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式2所示的方法制备的化合物的实例包括化合物40至77、79至108、113、125、132、141、149、172至176、180至186、191至196、200至206、213至216、232至236、243、271、301、302等。
[反应式3]
Figure BDA0003378574400000471
以上[反应式3]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-3-1的化合物与化学式1-3-2的化合物进行还原胺化反应以制备化学式1-3-3的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-3-4的化合物。此后，使化学式1-3-4的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-3-5的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式3所示的方法制备的化合物的实例包括化合物27、28、29、109、188、189、190等。
[反应式4]
Figure BDA0003378574400000481
以上[反应式4]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-3-1的化合物与化学式1-4-1的化合物进行还原胺化反应以制备化学式1-4-2的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-4-3的化合物。此后，使化学式1-4-3的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-4-4的化合物。自化学式1-4-4的化合物脱除保护基以制备化学式1-4-5的化合物，随后进行取代反应、还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-4-6的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式4所示的方法制备的化合物的实例包括化合物1、4至7、14至23、78、187等。
[反应式5]
Figure BDA0003378574400000491
以上[反应式5]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-3-1的化合物与化学式1-5-1的化合物进行还原胺化反应以制备化学式1-5-2的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-5-3的化合物。此后，使化学式1-5-3的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-5-4的化合物。自化学式1-5-4的化合物脱除保护基以制备化学式1-5-5的化合物，随后进行取代反应、还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-5-6的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式5所示的方法制备的化合物的实例包括化合物10、38、39等。
[反应式6]
Figure BDA0003378574400000501
以上[反应式6]显示具有3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-6-1的化合物与化学式1-6-2的化合物进行还原胺化反应以制备化学式1-6-3的化合物，随后进行还原反应以制备化学式1-6-4的化合物。此后，进行环化反应以制备化学式1-6-5的化合物，其后使化学式1-6-5的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-6-6的化合物。自化学式1-6-6的化合物脱除保护基以制备化学式1-6-7的化合物，随后进行取代反应、还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-6-8的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式6所示的方法制备的化合物的实例包括化合物8、9、32、33等。
[反应式7]
Figure BDA0003378574400000511
以上[反应式7]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-7-1的化合物与化学式1-7-2的化合物进行C-C偶联(铃木反应(Suzukireaction))以制备化学式1-7-3的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式7所示的方法制备的化合物的实例包括化合物110至124、126至131、133至140、145、146、150至155、159至170、177、178、208至212、217至227、239至244、247至259、267至270、272至283、286至300、304至306、310至312、326、327、332、333、340、341等。
[反应式8]
Figure BDA0003378574400000512
以上[反应式8]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-7-1的化合物与化学式1-8-1的化合物进行C-C偶联(铃木反应)以制备化学式1-8-2的化合物，其后进行还原反应以制备化学式1-8-3的化合物。此后，自化学式1-8-3的化合物脱除保护基以制备化学式1-8-4的化合物，随后进行取代反应、还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-8-5的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式8所示的方法制备的化合物的实例包括化合物156、157、158、179、197、198、199、307至309、313至315、331、334至336等。
[反应式9]
Figure BDA0003378574400000521
以上[反应式9]显示具有3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-9-1的化合物与化学式1-1-2的化合物反应以制备化学式1-9-2的化合物，随后进行还原反应以制备化学式1-9-3的化合物。此后，使化学式1-9-3的化合物进行环化反应以制备化学式1-9-4的化合物，随后与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-9-5的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式9所示的方法制备的化合物的实例包括化合物30、31等。
[反应式10]
Figure BDA0003378574400000531
以上[反应式10]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-10-1的化合物与化学式1-10-2的化合物反应以制备化学式1-10-3的化合物，随后与化学式1-1-2的化合物进行取代反应以制备化学式1-10-4的化合物。随后，使化学式1-10-4的化合物进行还原反应以制备化学式1-10-5的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-10-6的化合物。此后，使化学式1-10-6的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-10-7的化合物。自化学式1-10-7的化合物脱除保护基以制备化学式1-10-8的化合物，随后进行还原胺化反应、烷基化反应及酰化反应以制备化学式1-10-9的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式10所示的方法制备的化合物的实例包括化合物260至264、266、284、285、303、319至325、328、329、330等。
[反应式11]
Figure BDA0003378574400000541
以上[反应式11]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-7-1的化合物与化学式1-11-1的化合物进行C-C偶联(铃木反应)以制备化学式1-11-2的化合物。自化学式1-11-2的化合物脱除保护基以制备化学式1-11-3的化合物，随后进行还原胺化反应、烷基化反应及酰化反应以制备化学式1-11-4的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式11所示的方法制备的化合物的实例包括化合物337至339、342至344、358至368等。
[反应式12]
Figure BDA0003378574400000551
以上[反应式12]显示具有苯并咪唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-12-1的化合物与化学式1-12-2的化合物反应以制备化学式1-12-3的化合物。随后，使所得化合物与化学式1-12-4的化合物进行反应，以制备化学式1-12-5的环化化合物。此后，使化学式1-12-5的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-12-6的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式12所示的方法制备的化合物的实例包括化合物207等。
[反应式13]
Figure BDA0003378574400000552
以上[反应式13]显示具有苯并噁唑酮或苯并噻唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-13-1的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-13-2的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式13所示的方法制备的化合物的实例包括化合物228、230、245、246、265等。
[反应式14]
Figure BDA0003378574400000561
以上[反应式14]显示具有苯并噁唑酮或苯并噻唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-14-1的化合物与化学式1-14-2的化合物进行C-C偶联(铃木反应)以制备化学式1-14-3的化合物。此后，使化学式1-14-3的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-14-4的化合物。自化学式1-14-4的化合物脱除保护基以制备化学式1-14-5的化合物，随后进行还原胺化反应、烷基化反应及酰化反应以制备化学式1-14-6的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式14所示的方法制备的化合物的实例包括化合物345至351等。
[反应式15]
Figure BDA0003378574400000571
以上[反应式15]显示具有苯并噁唑酮或苯并噻唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-15-1的化合物与化学式1-7-2的化合物进行C-C偶联(铃木反应)以制备化学式1-15-2的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式15所示的方法制备的化合物的实例包括化合物229、231、237、238等。
[反应式16]
Figure BDA0003378574400000572
以上[反应式16]显示具有苯并噁唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-16-1的化合物进行硝化反应以制备化学式1-16-2的化合物，随后与化学式1-10-2的化合物进行反应以制备化学式1-16-3的化合物。此后，使所得化合物与化学式1-16-3的化合物进行还原反应以制备化学式1-16-4的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-16-5的化合物。此后，使化学式1-16-5的化合物与化学式1-1-6的化合物进行取代反应以制备化学式1-16-6的化合物。自化学式1-16-6的化合物脱除保护基以制备化学式1-16-7的化合物，随后进行还原胺化反应、烷基化反应及酰化反应以制备化学式1-16-8的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式16所示的方法制备的化合物的实例包括化合物316至318等。
[反应式17]
Figure BDA0003378574400000581
以上[反应式17]显示具有苯并噁唑酮或苯并噻唑酮结构的1，3，4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-17-1的化合物与化学式1-17-2的化合物(其中添加有保护基)进行C-C偶联(铃木反应)以制备化学式1-17-3的化合物，随后与肼进行反应以制备化学式1-17-4的化合物，随后与二氟乙酸酐进行反应以制备化学式1-17-5的化合物。此后，自化学式1-17-5的化合物脱除保护基以制备化学式1-17-6的化合物，随后进行还原胺化反应、烷基化反应及酰化反应以制备化学式1-17-7的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式17所示的方法制备的化合物的实例包括化合物352至357等。
在下文中，会通过以下实施例及实验例更详细地描述本发明。然而，仅出于说明本发明的目的而提供以下实施例等，因此本发明的范围不限于此。
制备1，3，4-噁二唑衍生化合物
制备由化学式I表示的化合物的具体方法与以下相同。
实施例1：合成化合物1：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((2-氨基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000582
在室温下将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.000g，15.056mmol)、苯-1，2-二胺(4.885g，45.169mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.382g，30.113mmol)及乙酸(1.724mL，30.113mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(3.500g，79.8％)。
[步骤2]合成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000591
将步骤1中制备的4-((2-氨基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.500g，12.011mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，其后在0℃下向其中添加三甲胺(1.674mL，12.011mmol)及三光气(14.257g，48.044mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟，随后在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.000g，26.2％)。
[步骤3]合成4-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000592
在0℃下将步骤2中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.000g，3.151mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.189g，4.726mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.778g，3.151mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.670g，44.0％)。
[步骤4]合成4-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000593
在90℃下将步骤3中制备的4-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.670g，1.386mmol)及单水合肼(1.347mL，27.712mmol)溶解于乙醇(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.670g，100.0％，无色油状物)。
[步骤5]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000601
在45℃下将步骤4中制备的4-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.670g，1.386mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.517mL，4.157mmol)及咪唑(0.283g，4.157mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.600g，79.7％)。
[步骤6]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000602
在室温下将步骤5中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.552mmol)及三氟乙酸(0.845mL，11.039mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.290g，94.3％，棕色油状物)。
[步骤7]合成化合物1
Figure BDA0003378574400000603
在室温下将步骤6中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.289g，0.518mmol)、甲醛(0.031g，1.037mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.518mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.220g，1.037mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至12％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.220g，92.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.47-7.39(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，7.06(s，0.25H)，6.98-6.95(m，1H)，6.93(s，0.5H)，6.80(s，0.25H)，5.21(s，2H)，4.55-4.51(m，1H)，3.22(d，J＝11.8Hz，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z 458.0(M++1)。
实施例2：合成化合物2：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400000611
在室温下将1-氟-2-硝基苯(6.000g，42.523mmol)、2-吗啉基乙烷-1-胺(6.090g，46.775mmol)及碳酸钾(11.754g，85.046mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(5.500g，51.5％)。
[步骤2]合成N1-(2-吗啉基乙基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000612
在室温下将步骤1中制备的N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯胺(4.500g，17.908mmol)溶解于甲醇(30mL)中，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(450mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.500g，88.3％，棕色油状物)。
[步骤3]合成1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000613
在室温下将步骤2中制备的N1-(2-吗啉基乙基)苯-1，2-二胺(2.770g，12.517mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.030g，12.517mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(2.240g，72.4％)。
[步骤4]合成3-氟-4-((3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003378574400000621
在0℃下将步骤3中制备的1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.000g，12.131mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.728g，18.197mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.997g，12.131mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌18小时。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈无色油状物形式的标题化合物(2.200g，43.9％)。
[步骤5]合成3-氟-4-((3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003378574400000622
在90℃下将步骤4中制备的3-氟-4-((3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2.200g，5.321mmol)及单水合肼(5.172mL，106.422mmol)溶解于乙醇(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.200g，100.0％，无色油状物)。
[步骤6]合成化合物2
Figure BDA0003378574400000623
在45℃下将步骤5中制备的3-氟-4-((3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰肼(2.150g，5.200mmol)、2，2-二氟乙酸酐(1.939mL，15.600mmol)及三乙胺(2.174mL，15.600mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(1.550g，63.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.85(m，2H)，7.52(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，7.06(s，0.25H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，0.5H)，6.80(s，0.25H)，5.21(s，2H)，4.36(t，J＝6.9Hz，2H)，3.96(t，J＝4.8Hz，4H)，3.51-3.24(m，6H)；LRMS(ES)m/z 474.3(M++1)。
实施例3：合成化合物3：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N1，N1-二甲基-N2-(2-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000631
在70℃下将1-氟-2-硝基苯(2.000g，14.174mmol)、N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(1.548mL，14.174mmol)及碳酸钾(3.918g，28.349mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈红色油状物形式的标题化合物(2.500g，84.3％)。
[步骤2]合成N1-(2-(二甲氨基)乙基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000632
在室温下将步骤1中制备的N1，N1-二甲基-N2-(2-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺(2.500g，11.947mmol)溶解于甲醇(30mL)中，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(250mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.100g，98.0％，黑色油状物)。
[步骤3]合成1-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000633
在室温下将步骤2中制备的N1-(2-(二甲氨基)乙基)苯-1，2-二胺(2.100g，11.714mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.089g，12.886mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈黑色油状物形式的标题化合物(1.700g，70.7％)。
[步骤4]合成化合物3
Figure BDA0003378574400000641
在0℃下将步骤3中制备的1-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.300g，1.462mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.088g，2.192mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.466g，1.608mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.300g，49.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，7.11-7.02(m，3H)，7.06(s，0.25H)，6.95-6.93(m，1H)，6.93(s，0.5H)，6.80(s，0.25H)，5.29(s，2H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(s，6H)；LRMS(ES)m/z 415.4(M++1)。
实施例4：合成化合物4：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000642
在0℃下将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.630mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.038g，0.945mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.201g，0.693mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.210g，63.3％)。
[步骤2]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000643
在室温下将步骤1中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.250g，0.475mmol)及三氟乙酸(0.727mL，9.496mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.250g，97.4％，黄色油状物)。
[步骤3]合成化合物4
Figure BDA0003378574400000651
将步骤2中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.141g，0.261mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.261mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.039mL，0.522mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.111g，0.522mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，69.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，7.07(s，0.25H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，3.48-3.43(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.67(s，3H)，2.00-1.96(m，2H)，1.45-1.41(m，2H)；LRMS(ES)m/z 441.5(M++1)。
实施例5：合成化合物5：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000652
在0℃下将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.630mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.038g，0.945mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.200g，0.693mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.150g，45.3％)。
[步骤2]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000661
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.285mmol)及三氟乙酸(0.437mL，5.708mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.150g，97.4％，黄色油状物)。
[步骤3]合成化合物5
Figure BDA0003378574400000662
将步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.150g，0.278mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.048mL，0.278mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.041mL，0.556mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.118g，0.556mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.090g，73.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝6.7，1.7Hz，2H)，7.47-7.40(m，3H)，7.10-6.99(m，2H)，7.06(s，0.25H)，6.91(s，0.5H)，6.86(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，6.78(s，0.25H)，5.13(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，3.48-3.44(m，2H)，2.83-2.68(m，5H)，1.97(dd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，1.44-1.39(m，2H)；LRMS(ES)m/z 440.3(M++1)。
实施例6：合成化合物6：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-((2-氨基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000663
在室温下将3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.000g，9.122mmol)、苯-1，2-二胺(2.959g，27.367mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.867g，18.245mmol)及乙酸(1.044mL，18.245mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.620g，57.0％)。
[步骤2]合成3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000671
在室温下将步骤1中制备的3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.620g，7.389mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.198g，7.389mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色泡沫固体形式的标题化合物(0.900g，36.1％)。
[步骤3]合成3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000672
在0℃下将步骤2中制备的3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.200g，0.593mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.036g，0.889mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.189g，0.652mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.180g，55.6％)。
[步骤4]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000681
在室温下将步骤3中制备的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.180g，0.329mmol)溶解于甲醇(10mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(18mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.070g，51.5％，白色固体)。
[步骤5]合成化合物6
Figure BDA0003378574400000682
在室温下将步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.070g，0.170mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.339mmol)及甲醛(37.00％溶液，0.025mL，0.339mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液30分钟。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.040g，55.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，7.06(s，0.25H)，6.97-6.95(m，1H)，6.93(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.31-5.23(m，3H)，3.23-3.21(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.86-2.84(m，1H)，2.57(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)；LRMS(ES)m/z427.4(M++1)。
实施例7：合成化合物7：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-((2-氨基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000683
在室温下将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.000g，11.682mmol)、苯-1，2-二胺(3.790g，35.047mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.952g，23.364mmol)及乙酸(1.337mL，23.364mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.900g，61.8％)。
[步骤2]合成3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000691
将步骤1中制备的3-((2-氨基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.900g，7.215mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.170g，7.215mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)在室温下，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色泡沫固体形式的标题化合物(0.900g，43.1％)。
[步骤3]合成3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000692
在0℃下将步骤2中制备的3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.691mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.041g，1.037mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.221g，0.760mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，29.0％)。
[步骤4]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000701
在室温下将步骤3中制备的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.201mmol)及三氟乙酸(0.307mL，4.012mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.100g，97.3％，黄色油状物)。
[步骤5]合成化合物7
Figure BDA0003378574400000702
将步骤4中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.100g，0.195mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.029mL，0.390mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.390mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.050g，62.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.21-7.01(m，3H)，7.07(s，0.25H)，6.97(d，J＝19.6Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.40-5.36(m，1H)，5.30(s，2H)，4.79-4.65(m，4H)，3.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 413.4(M++1)。
实施例8：合成化合物8：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成4-((2-硝基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000703
在室温下将2-硝基苯甲醛(3.000g，19.852mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.976g，19.852mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.415g，39.704mmol)及乙酸(2.273mL，39.704mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(2.500g，37.5％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000711
在室温下将步骤1中制备的4-((2-硝基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.500g，7.454mmol)溶解于甲醇(30mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(250mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.000g，87.9％，无色油状物)。
[步骤3]合成4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000712
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.000g，6.548mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.168g，7.203mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.900g，41.5％)。
[步骤4]合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000721
在0℃下将步骤3中制备的4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.603mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.036g，0.905mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.193g，0.664mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.160g，49.0％)。
[步骤5]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000722
在室温下将步骤4中制备的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.296mmol)及三氟乙酸(0.453mL，5.920mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.160g，97.5％，黄色油状物)。
[步骤6]合成化合物8
Figure BDA0003378574400000723
将步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.160g，0.289mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.289mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.043mL，0.577mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.577mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，83.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31-9.30(m，1H)，8.30(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.07(s，0.25H)，7.02-7.01(m，1H)，6.94(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.64-4.58(m，1H)，4.41(s，2H)，3.49-3.39(m，2H)，2.64-2.58(m，5H)，2.35-2.26(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.47-1.44(m，2H)；LRMS(ES)m/z 455.4(M++1)。
实施例9：合成化合物9：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成3-((2-硝基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000731
在室温下将2-硝基苯甲醛(3.000g，19.852mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.419g，19.852mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.415g，39.704mmol)及乙酸(2.273mL，39.704mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(3.600g，59.0％)。
[步骤2]合成3-((2-氨基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000732
在室温下将步骤1中制备的3-((2-硝基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.600g，11.713mmol)溶解于甲醇(30mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(360mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.000g，92.3％，无色油状物)。
[步骤3]合成3-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000741
在室温下将步骤2中制备的3-((2-氨基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.000g，10.816mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.929g，11.897mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.300g，39.6％)。
[步骤4]合成3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000742
在0℃下将步骤3中制备的3-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.659mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.040g，0.989mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.210g，0.725mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.150g，44.4％)。
[步骤5]合成3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000743
在室温下将步骤4中制备的3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.293mmol)及三氟乙酸(0.448mL，5.853mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.150g，97.4％，黄色油状物)。
[步骤6]合成化合物9
Figure BDA0003378574400000751
将步骤5中制备的3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.150g，0.285mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.285mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.042mL，0.570mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.121g，0.570mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，82.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.08(s，0.25H)，7.08-7.03(m，1H)，7.01(s，0.5H)，6.95(s，0.25H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.71-4.67(m，1H)，4.49(s，2H)，4.32-4.28(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，2.83(s，3H)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
实施例10：合成化合物10：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000752
在室温下将苯-1，2-二胺(1.700g，15.720mmol)、4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.059g，47.161mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.664g，31.441mmol)及乙酸(1.800mL，31.441mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.350g，28.1％)。
[步骤2]合成4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000761
在室温下将步骤1中制备的4-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.350g，4.420mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.788g，4.862mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1g，68.3％)。
[步骤3]合成4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000762
在0℃下将步骤2中制备的4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.603mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.036g，0.905mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.193g，0.664mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.150g，46.0％)。
[步骤4]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000771
在室温下将步骤3中制备的4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.277mmol)及三氟乙酸(0.425mL，5.550mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.150g，97.5％，黄色油状物)。
[步骤5]合成化合物10
Figure BDA0003378574400000772
将步骤4中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.150g，0.271mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(37.00％溶液，0.040mL，0.542mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.115g，0.542mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，65.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-6.69(m，4H)，7.07(s，0.25H)，6.96(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.31(s，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.39(m，2H)，2.67(s，3H)，2.55-2.50(m，2H)，2.05-2.04(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)；LRMS(ES)m/z 455.4(M++1)。
实施例11：合成化合物11：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N-(2-硝基苯基)氧杂环丁-3-胺
Figure BDA0003378574400000781
在70℃下将1-氟-2-硝基苯(2.000g，14.174mmol)、氧杂环丁-3-胺(1.140g，15.592mmol)及碳酸钾(3.918g，28.349mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(1.750g，63.6％)。
[步骤2]合成N1-(氧杂环丁-3-基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000782
在室温下将步骤1中制备的N-(2-硝基苯基)氧杂环丁-3-胺(1.750g，9.012mmol)溶解于甲醇(30mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(170mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.000g，67.6％，黄色油状物)。
[步骤3]合成1-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000783
在室温下将步骤2中制备的N1-(氧杂环丁-3-基)苯-1，2-二胺(1.000g，6.090mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.086g，6.699mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.400g，34.5％)。
[步骤4]合成化合物11
Figure BDA0003378574400000791
在0℃下将步骤3中制备的1-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.526mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.032g，0.789mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.168g，0.578mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，52.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31-9.30(m，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.45(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.22(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.14(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.06-7.04(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.94(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.77-5.70(m，1H)，5.30(s，2H)，5.26-5.23(m，2H)，5.18-5.15(m，2H)；LRMS(ES)m/z 400.3(M++1)。
实施例12：合成化合物12：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N-(2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
Figure BDA0003378574400000792
在70℃下将1-氟-2-硝基苯(2.000g，14.174mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(1.577g，15.592mmol)及碳酸钾(3.918g，28.349mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(1.800g，57.1％)。
[步骤2]合成N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000793
在室温下将步骤1中制备的N-(2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺(1.800g，8.099mmol)溶解于甲醇(30mL)，其后向其中缓慢添加0.1％-Pd/C(180mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.710g，109.8％，黄色油状物)。
[步骤3]合成1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000801
在室温下将步骤2中制备的N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1，2-二胺(1.710g，8.894mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.586g，9.784mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黑色固体形式的标题化合物(0.900g，46.4％)。
[步骤4]合成化合物12
Figure BDA0003378574400000802
在0℃下将步骤3中制备的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.458mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.027g，0.687mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.146g，0.504mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，40.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.11-7.00(m，3H)，7.07(s，0.25H)，6.94(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.68-4.61(m，1H)，4.17-4.13(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 428.3(M++1)。
实施例13：合成化合物13：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0003378574400000803
在90℃下将1-氟-2-硝基苯(1.710g，12.119mmol)、4-氨基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(1.808g，12.119mmol)及三乙胺(3.378mL，24.238mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液24小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.730g，52.8％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0003378574400000811
在室温下将步骤1中制备的4-((2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(1.730g，8.268mmol)溶解于甲醇(30mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(170mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.310g，15.6％，白色固体)。
[步骤3]合成1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000812
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(0.310g，1.290mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.230g，1.419mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.220g，64.0％)。
[步骤4]合成化合物13
Figure BDA0003378574400000813
在0℃下将步骤3中制备的1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.375mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.023g，0.563mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.120g，0.413mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，56.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.12-7.01(m，3H)，7.07(s，1H)，6.94(s，1H)，6.81(s，1H)，5.28(s，2H)，3.32-3.08(m，6H)，2.28-2.24(m，2H)；LRMS(ES)m/z476.4(M++1)。
实施例14：合成化合物14：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物14
Figure BDA0003378574400000821
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.323g，0.579mmol)、乙醛(0.051g，1.159mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.101mL，0.579mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.246g，1.159mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.180g，65.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.10-7.07(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，7.07(s，1H)，6.94(s，1H)，6.79(s，1H)，5.21(s，2H)，4.51-4.46(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.52-2.49(m，4H)，2.19-2.13(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.17-1.14(m，3H)。
实施例15：合成化合物15：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物15
Figure BDA0003378574400000822
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.538mmol)、丙酮(0.080mL，1.076mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.538mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.228g，1.076mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.200g，76.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，6.98-6.95(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.21(s，2H)，4.60-4.58(m，1H)，3.32-3.29(m，3H)，2.70-2.62(m，4H)，1.96-1.93(m，2H)，1.29-1.23(m，6H)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
实施例16：合成化合物16：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物16
Figure BDA0003378574400000831
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.538mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.078g，1.076mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.538mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.228g，1.076mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.180g，67.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.20-7.05(m，2H)，6.98-6.90(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.91(s，0.5H)，6.78(s，0.25H)，5.20(s，2H)，4.71-4.64(m，4H)，4.50-4.46(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.95-2.92(m，2H)，2.54-2.49(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
实施例17：合成化合物17：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物17
Figure BDA0003378574400000832
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.538mmol)、乙酰氯(0.077mL，1.076mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.187mL，1.076mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，42.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.83(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.16-7.11(m，3H)，7.09-7.04(m，1H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，5.20(s，2H)，4.91-4.87(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.18(s，3H)，1.98-1.94(m，2H)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
实施例18：合成化合物18：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物18
Figure BDA0003378574400000841
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.538mmol)、甲磺酰氯(0.083mL，1.076mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.187mL，1.076mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.150g，53.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，7.07(s，0.25H)，7.06-7.01(m，1H)，6.91(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.22(s，2H)，4.60-4.56(m，1H)，4.07-4.04(m，2H)，2.94-2.87(m，5H)，2.61-2.56(m，2H)，2.06-1.98(m，2H)；LRMS(ES)m/z 507.2(M++1)。
实施例19：合成化合物19：1-(1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物19
Figure BDA0003378574400000842
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.200g，0.359mmol)、1H-吲哚-7-甲醛(0.078g，0.538mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.062mL，0.359mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.152g，0.718mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液8小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，53.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(br s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16-6.98(m，5H)，7.07(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，6.59-6.57(m，1H)，5.21(s，2H)，4.39-4.37(m，1H)，3.96(s，2H)，3.19-3.17(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)；LRMS(ES)m/z 574.4(M++1)。
实施例20：合成化合物20：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000851
在0℃下将3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.580g，1.719mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.103g，2.579mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，1.719mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.780g，90.1％)。
[步骤2]合成3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000852
在80℃下将步骤1中制备的3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.780g，1.549mmol)及单水合肼(1.506mL，30.981mmol)溶解于乙醇(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.780g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]合成3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003378574400000853
在45℃下将步骤2中制备的3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.780g，1.549mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.578mL，4.647mmol)及咪唑(0.316g，4.647mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.700g，80.2％)。
[步骤4]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000861
在室温下将步骤3中制备的3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.700g，1.242mmol)溶解于甲醇(20mL)，其后向其中缓慢添加10％-Pd/C(70mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.500g，93.7％，白色固体)。
[步骤5]合成化合物20
Figure BDA0003378574400000862
在室温下将步骤4中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.190g，0.442mmol)、甲醛(0.027g，0.885mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.188g，0.885mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，56.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.26-5.23(m，1H)，5.20(s，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.51(s，3H)，2.38-2.31(m，2H)；LRMS(ES)m/z 444.4(M++1)。
实施例21：合成化合物21：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物21
Figure BDA0003378574400000863
在室温下将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.210g，0.489mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.070g，0.978mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.207g，0.978mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，42.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.77(m，3H)，7.49-7.45(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.30-5.28(m，1H)，5.21(s，2H)，4.78-4.65(m，4H)，3.73-3.70(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，2.71-2.66(m，1H)，2.42-2.28(m，3H)；LRMS(ES)m/z 486.4(M++1)。
实施例22：合成化合物22：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000871
在0℃下将3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.570g，1.970mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.118g，2.955mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.487g，1.970mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.610g，68.0％)。
[步骤2]合成3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000872
在80℃下将步骤1中制备的3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.610g，1.339mmol)及单水合肼(1.302mL，26.784mmol)溶解于乙醇(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.610g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]合成3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000881
在45℃下将步骤2中制备的3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.610g，1.339mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.499mL，4.018mmol)及咪唑(0.274g，4.018mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.600g，86.9％)。
[步骤4]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000882
在室温下将步骤3中制备的3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.164mmol)及三氟乙酸(1.783mL，23.279mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.600g，97.4％，黄色油状物)。
[步骤5]合成化合物22
Figure BDA0003378574400000883
将步骤4中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.567mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.099mL，0.567mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(0.034g，1.133mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.240g，1.133mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.160g，65.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.17-7.05(m，2H)，7.00-6.98(m，1H)，7.05(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.5H)，5.21-5.15(m，3H)，4.24-4.16(m，4H)，2.75(s，3H)；LRMS(ES)m/z 430.4(M++1)。
实施例23：合成化合物23：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物23
Figure BDA0003378574400000891
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.300g，0.567mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.099mL，0.567mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加氧杂环丁-3-酮(0.082g，1.133mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.240g，1.133mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，37.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.05(s，0.25H)，7.00-6.98(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.19(s，2H)，5.15-5.10(m，1H)，4.80-4.77(m，2H)，4.65-4.62(m，2H)，3.99-3.96(m，3H)，3.87-3.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 472.3(M++1)。
实施例24：合成化合物24：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400000892
在室温下将1-氟-2-硝基苯(0.400g，2.835mmol)、2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙烷-1-胺(0.403g，2.835mmol)及碳酸钾(0.784g，5.670mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，其后在回流下加热所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.388g，52.0％)。
[步骤2]合成N1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000901
将步骤1中制备的N-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-2-硝基苯胺(0.388g，1.474mmol)溶解于乙醇(15mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下向其中缓慢添加10％-Pd/C(40mg)并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌3小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.366g，106.5％，棕色油状物)。
[步骤3]合成1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000902
在室温下将步骤2中制备的N1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)苯-1，2-二胺(0.366g，1.569mmol)及1，1′-羰基二咪唑(0.254g，1.569mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.330g，81.1％)。
[步骤4]合成化合物24
Figure BDA0003378574400000903
在0℃下将步骤3中制备的1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.386mmol)及氢化钠(60.00％，0.017g，0.424mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.130g，0.424mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌1小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.027g，14.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88MHz-7.82(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-6.79(m，5H)，5.21(s，2H)，4.72(s，4H)，3.91(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(s，4H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 486.4(M++H)。
实施例25：合成化合物25：1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物25
Figure BDA0003378574400000911
在0℃下将化合物24的步骤3中制备的1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.115g，0.443mmol)及氢化钠(60.00％，0.020g，0.488mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.142g，0.488mmol)添加至所得溶液中，随后在室温下搅拌1小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.083g，40.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.10-7.09(m，1H)，7.08-6.79(m，4H)，5.28(s，2H)，4.70(s，4H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40(s，4H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 469.4(M++H)。
实施例26：合成化合物26：1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物26
Figure BDA0003378574400000912
在0℃下将化合物24的步骤3中制备的1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.115g，0.443mmol)及氢化钠(60.00％，0.020g，0.488mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.142g，0.488mmol)添加至所得溶液中，随后在室温下搅拌1小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.083g，40.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.10-7.09(m，1H)，7.08-6.79(m，4H)，5.28(s，2H)，4.70(s，4H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40(s，4H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 469.4(M++H)。
实施例27：合成化合物27：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成N1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400000921
在室温下将2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮(1.000g，9.247mmol)及1，2-苯二胺(2.074g，18.495mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(2.352g，11.097mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(1.120g，59.3％)。
[步骤2]合成1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400000922
在室温下将步骤1中制备的N1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯-1，2-二胺(1.120g，5.483mmol)及1，1′-羰基二咪唑(0.889g，5.483mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙酸乙酯洗涤，随后干燥，得到呈粉红色固体形式的标题化合物(0.556g，44.0％)。
[步骤3]合成化合物27
Figure BDA0003378574400000923
在0℃下将步骤2中制备的1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.434mmol)及氢化钠(60.00％，0.019g，0.478mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.147g，0.478mmol)添加至所得溶液中，随后在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.136g，68.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.84(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-6.79(m，5H)，5.19(s，2H)，4.87(s，2H)，4.82(s，2H)，4.74-4.68(m，1H)，3.19-3.14(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)；LRMS(ES)m/z 457.4(M++H)。
实施例28：合成化合物28：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物28
Figure BDA0003378574400000931
在0℃下将化合物27的步骤2中制备的1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.434mmol)及氢化钠(60.00％，0.019g，0.478mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.139g，0.478mmol)添加至所得溶液中，随后在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈浅橙色固体形式的标题化合物(0.118g，61.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10-6.81(m，5H)，5.27(s，2H)，4.86(s，2H)，4.80(s，2H)，4.74-4.70(m，1H)，3.19-3.16(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)；LRMS(ES)m/z 440.4(M++H)。
实施例29：合成化合物29：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物29
Figure BDA0003378574400000932
在0℃下将化合物27的步骤2中制备的1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.434mmol)及氢化钠(60.00％，0.019g，0.478mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.138g，0.478mmol)添加至所得溶液中，随后在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.137g，72.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.12-6.79(m，5H)，5.14(s，2H)，4.87(s，2H)，4.82(s，2H)，4.75-4.71(m，1H)，3.17(t，J＝10.3Hz，2H)，2.82(t，J＝9.9Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 439.4(M++H)。
实施例30：合成化合物30：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0003378574400000933
在80℃下将2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮(10.000g，61.301mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(4.604g，61.301mmol)及三乙胺(8.544mL，61.301mmol)溶解于乙醇(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(9.800g，82.3％)。
[步骤2]合成2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯胺
Figure BDA0003378574400000941
将步骤1中制备的2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(3.670g，18.895mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在0℃下向其中添加氢化锂铝(2.00M/THF溶液，25.508mL，51.017mmol)，随后在相同温度下搅拌30小时，随后在60℃下再搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.300g，96.9％，无色油状物)。
[步骤3]合成3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003378574400000942
在室温下将步骤2中制备的2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯胺(2.700g，14.979mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.429g，14.979mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(2.000g，64.7％)。
[步骤4]合成化合物30
Figure BDA0003378574400000943
在0℃下将步骤3中制备的3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(0.100g，0.485mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.029g，0.727mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.140g，0.485mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.060g，29.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCi3)δ8.07-8.05(m，2H)，7.46-7.44(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，7.04(s，0.25H)，6.98-6.96(m，1H)，6.91(s，0.5H)，6.78(s，0.25H)，6.62-6.59(m，1H)，5.21(s，2H)，4.65(s，2H)，3.71-3.70(m，4H)，3.41(s，3H)；LRMS(ES)m/z 415.3(M++1)。
实施例31：合成化合物31：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003378574400000951
在0℃下将3-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(0.100g，0.485mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.029g，0.727mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.141g，0.485mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，39.7％)。
[步骤2]合成6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酰肼
Figure BDA0003378574400000952
在80℃下将步骤1中制备的6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酸甲酯(0.300g，0.844mmol)及单水合肼(0.821mL，16.883mmol)溶解于乙醇(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.300g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]合成化合物31
Figure BDA0003378574400000953
在45℃下将步骤2中制备的6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酰肼(0.240g，0.675mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.252mL，2.026mmol)及咪唑(0.138g，2.026mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.150g，53.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.10-7.07(m，2H)，7.07(s，0.25H)，6.99-6.96(m，1H)，6.94(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，6.69-6.67(m，1H)，5.31(s，2H)，4.65(s，2H)，3.72-3.69(m，4H)，3.40(s，3H)；LRMS(ES)m/z 416.4(M++1)。
实施例32：合成化合物32：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000961
在0℃下将3-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.469g，1.546mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.093g，2.319mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.475g，1.546mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.410g，50.1％)。
[步骤2]合成3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000962
在室温下将步骤1中制备的3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.420g，0.793mmol)及三氟乙酸(0.607mL，7.932mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液三小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.420g，97.4％，棕色油状物)。
[步骤3]合成化合物32
Figure BDA0003378574400000963
在室温下将步骤2中制备的3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.200g，0.368mmol)、甲醛(0.022g，0.736mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.064mL，0.368mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.156g，0.736mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，67.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.80(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.05(s，0.25H)，7.05-7.00(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(d，J＝3.8Hz，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.52(s，2H)，4.00-3.93(m，2H)，2.87-2.85(m，1H)，2.78-2.76(m，1H)；LRMS(ES)m/z 476.4(M++1)。
实施例33：合成化合物33：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
[步骤1]合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400000971
在0℃下将4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.685g，2.067mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.124g，3.100mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.635g，2.067mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.530g，46.0％)。
[步骤2]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400000972
在室温下将步骤1中制备的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.530g，0.951mmol)及三氟乙酸(0.728mL，9.506mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.530g，97.6％，棕色油状物)。
[步骤3]合成化合物33
Figure BDA0003378574400000981
在室温下将步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.200g，0.350mmol)、甲醛(0.021g，0.700mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.350mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.148g，0.700mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.100g，60.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.78(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05(s，0.25H)，7.05-7.00(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.68-4.61(m，1H)，4.39(s，2H)，3.56-3.53(m，2H)，2.81-2.74(m，5H)，2.43-2.34(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)；LRMS(ES)m/z 472.4(M++1)。
实施例34：合成化合物34：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物34
Figure BDA0003378574400000982
在0℃下将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.458mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.027g，0.687mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.141g，0.458mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.070g，34.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.84(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，7.05(s，0.25H)，7.02-6.98(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.22(s，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)；LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
实施例35：合成化合物35：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物35
Figure BDA0003378574400000991
在0℃下将1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.563mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.034g，0.845mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.173g，0.563mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.080g，28.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.05(s，0.25H)，7.03-7.01(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.21(s，2H)，4.80-4.73(m，1H)，3.30-2.97(m，6H)，2.29-2.24(m，2H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
实施例36：合成化合物36：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物36
Figure BDA0003378574400000992
在0℃下将1-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.731mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.044g，1.096mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.224g，0.731mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.110g，34.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.82(m，2H)，7.50～7.45(m，1H)，7.13～7.06(m，3H)，7.05(s，0.25H)，6.96～6.94(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.21(s，2H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.36(s，6H)。
实施例37：合成化合物37：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物37
Figure BDA0003378574400001001
在0℃下将1-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，1.052mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.063g，1.577mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.646g，2.103mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.160g，36.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.21-7.11(m，2H)，7.04(s，0.25H)，7.04-7.01(m，1H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，5.72-5.66(m，1H)，5.21-5.11(m，6H)。
实施例38：合成化合物38：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001002
在0℃下将4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.437g，1.319mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.079g，1.978mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.810g，2.637mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.550g，74.8％)。
[步骤2]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400001011
在室温下将步骤1中制备的4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.550g，0.986mmol)及三氟乙酸(1.511mL，19.728mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.570g，101.1％，棕色油状物)。
[步骤3]合成化合物38
Figure BDA0003378574400001012
将步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.200g，0.350mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.350mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加甲醛(0.021g，0.700mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.558g，7.349mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.150g，90.9％)。
LRMS(ES)m/z 558.4(M++1)。
实施例39：合成化合物39：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物39
Figure BDA0003378574400001021
将1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.200g，0.350mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.350mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在室温下搅拌所得溶液30分钟，随后向其中添加氧杂环丁-3-酮(0.050g，0.700mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.558g，7.349mmol)并在相同温度下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，55.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86～7.81(m，2H)，7.45(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.13～7.01(m，3H)，7.02(s，1H)，6.96～6.94(m，1H)，6.91(s，1H)，6.78(s，1H)，5.00(s，2H)，4.65～4.58(m，4H)，3.83(d，J＝7.1Hz，2H)，3.47～3.43(m，1H)，2.77～2.74(m，2H)，2.00～1.90(m，1H)，1.84～1.72(m，4H)，1.51～1.47(m，2H)。
实施例40：合成化合物40：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((5-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001022
在80℃下将2，4-二氟-1-硝基苯(2.000g，12.572mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.518g，12.572mmol)、碳酸钾(2.085g，15.086mmol)及碘化钾(0.021g，0.126mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(3.550g，83.2％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001031
在室温下将步骤1中制备的4-((5-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.550g，10.461mmol)及Pd/C(45.00％，0.247g，1.046mmol)溶解于甲醇(45mL)，其后在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(2.460g，76.0％)。
[步骤3]合成4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001032
在0℃下将步骤2中制备的4-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.520g，21.074mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(210mL)，其后将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.101g，25.288mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物。
[步骤4]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001033
在0℃下将步骤3中制备的4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.200g，3.578mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.215g，5.367mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌20分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.557g，5.367mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.400g，71.9％)。
[步骤5]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001041
将步骤4中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.400g，2.571mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三氟乙酸(3.937mL，51.420mmol)在0℃下添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.100g，96.3％，棕色固体)。
[步骤6]合成化合物40
Figure BDA0003378574400001042
在室温下将步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、乙醛(0.020g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.071g，66.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.71(td，J＝9.0，1.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.51-4.42(m，1H)，3.21(d，J＝11.8Hz，2H)，2.60-2.46(m，4H)，2.21(td，J＝12.1，2.0Hz，2H)，1.86(dd，J＝12.1，2.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 473.3(M++1)。
实施例41：合成化合物41：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物41
Figure BDA0003378574400001051
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.032g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.084g，74.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.72(td，J＝9.0，2.3Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.66(dt，J＝10.6，5.2Hz，4H)，4.46-4.38(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，2.94-2.92(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)，1.86(dd，J＝12.1，2.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
实施例42：合成化合物42：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物42
Figure BDA0003378574400001052
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、乙酰氯(0.032mL，0.450mmol)及三乙胺(0.063mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.030g，27.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.73(m，4H)，5.24(s，2H)，4.88(d，J＝13.0Hz，1H)，4.53(t，J＝12.3Hz，1H)，4.02(d，J＝12.4Hz，1H)，3.24(t，J＝12.7Hz，1H)，2.67(t，J＝12.8Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.17(s，3H)，1.93(t，J＝13.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 487.4(M++1)。
实施例43：合成化合物43：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物43
Figure BDA0003378574400001061
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)及甲醛(0.014g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至15％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.051g，49.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.72(td，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.51-4.42(m，1H)，3.13(d，J＝11.8Hz，2H)，2.58-2.48(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28(td，J＝12.1，1.9Hz，2H)，1.84(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例44：合成化合物44：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物44
Figure BDA0003378574400001062
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.045g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.076g，63.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，1.7Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.73(td，J＝9.0，2.3Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.46-4.39(m，1H)，4.05(dd，J＝11.3，3.9Hz，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.19(d，J＝8.8Hz，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.50-2.39(m，4H)，1.90-1.80(m，4H)，1.72-1.61(m，2H)；LRMS(ES)m/z 539.6(M++1)。
实施例45：合成化合物45：3-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物45
Figure BDA0003378574400001071
在室温下将化合物40的合成步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、环丁酮(0.032g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.097g，86.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.74(td，J＝9.0，2.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.17(d，J＝11.7Hz，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.55-2.46(m，2H)，2.11-2.01(m，6H)，1.86(dd，J＝12.2，2.3Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)；LRMS(ES)m/z 499.4(M++1)。
实施例46：合成化合物46：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物46
Figure BDA0003378574400001072
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、丙烷-2-酮(0.026g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.076g，69.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.72(td，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.56-4.48(m，1H)，3.26(d，J＝11.1Hz，2H)，3.18-3.11(m，1H)，2.70-2.52(m，4H)，1.90(dd，J＝12.2，2.8Hz，2H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
实施例47：合成化合物47：3-(1-环己基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物47
Figure BDA0003378574400001081
在室温下将化合物40的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、环己酮(0.044g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.094g，79.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.73(td，J＝9.0，2.3Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.61-4.54(m，1H)，3.40(d，J＝9.5Hz，2H)，2.90-2.68(m，5H)，2.06-2.04(m，2H)，1.94-1.86(m，4H)，1.70-1.67(m，1H)，1.41-1.26(m，4H)，1.18-1.08(m，1H)；LRMS(ES)m/z 527.5(M++1)。
实施例48：合成化合物48：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001082
在80℃下将1，4-二氟-2-硝基苯(2.000g，12.572mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.518g，12.572mmol)、碳酸钾(2.085g，15.086mmol)及碘化钾(0.021g，0.126mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(4.230g，99.1％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001091
在室温下将步骤1中制备的4-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.230g，12.464mmol)及Pd/C(10％，0.295g，1.246mmol)混合于甲醇(50mL)中，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得悬浮溶液18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(3.260g，84.5％)。
[步骤3]合成4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001092
在0℃下将步骤2中制备的4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.300g，23.595mmol)及二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.017g，24.775mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后在室温下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(6.950g，87.8％)。
[步骤4]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001101
在0℃下将步骤3中制备的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(4.000g，13.790mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(140mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.717g，17.927mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.012g，17.927mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至40％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(4.680g，62.3％)。
[步骤5]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001102
在0℃下将步骤4中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.680g，8.594mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)，其后将三氟乙酸(13.162mL，171.888mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌4.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(3.710g，97.1％)。
[步骤6]合成化合物48
Figure BDA0003378574400001103
在室温下将步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、甲醛(0.014g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.065g，63.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.05-6.74(m，3H)，5.23(s，2H)，4.45-4.39(m，1H)，3.04(d，J＝10.6Hz，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.36(s，3H)，2.19(t，J＝11.3Hz，2H)，1.84(d，J＝10.6Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例49：合成化合物49：1-(1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物49
Figure BDA0003378574400001111
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮(0.050g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.070g，57.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.05-6.74(m，3H)，5.23(s，2H)，4.72(s，2H)，4.61(s，2H)，4.45-4.30(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.90-2.50(m，1H)，2.50-2.25(m，4H)，2.20-1.85(m，6H)；LRMS(ES)m/z 541.6(M++1)。
实施例50：合成化合物50：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物50
Figure BDA0003378574400001112
在室温下将化合物48的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、乙醛(0.020g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.063g，59.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.77-6.73(m，2H)，5.23(s，2H)，4.45-4.39(m，1H)，3.12(d，J＝11.5Hz，2H)，2.50-2.40(m，4H)，2.12(t，J＝11.8Hz，2H)，1.85(d，J＝11.7Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 473.6(M++1)。
实施例51：合成化合物51：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物51
Figure BDA0003378574400001121
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、丙烷-2-酮(0.026g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.068g，62.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(t，J＝1.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.78-6.72(m，2H)，5.23(s，2H)，4.42-4.35(m，1H)，3.04(d，J＝9.9Hz，2H)，2.87-2.80(m，1H)，2.49-2.34(m，4H)，1.87-1.84(m，2H)，1.09(d，J＝6.5Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 487.6(M++1)。
实施例52：合成化合物52：1-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物52
Figure BDA0003378574400001122
在室温下将化合物45的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、环丁酮(0.032g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈透明液体形式的标题化合物(0.096g，85.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(t，J＝1.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.23(s，2H)，4.45-4.37(m，1H)，3.06(d，J＝11.4Hz，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.46-2.37(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.96-1.85(m，6H)，1.76-1.64(m，2H)；LRMS(ES)m/z 499.6(M++1)。
实施例53：合成化合物53：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物53
Figure BDA0003378574400001131
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.032g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.110g，97.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(t，J＝1.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.79-6.74(m，2H)，5.22(s，2H)，4.68-4.60(m，4H)，4.46-4.37(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.87-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 501.5(M++1)。
实施例54：合成化合物54：1-(1-环己基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物54
Figure BDA0003378574400001132
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、环己酮(0.044g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.077g，64.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.78-6.72(m，2H)，5.23(s，2H)，4.40-4.35(m，1H)，3.06-3.05(m，2H)，2.46-2.37(m，5H)，1.88-1.79(m，6H)，1.63(d，J＝12.2Hz，1H)，1.30-1.19(m，4H)，1.14-1.07(m，1H)；LRMS(ES)m/z 527.6(M++1)。
实施例55：合成化合物55：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物55
Figure BDA0003378574400001141
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.045g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.070g，58.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.20(m，1H)，6.92(t，J＝51.7Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.23(s，2H)，4.42-4.35(m，1H)，4.03(dd，J＝11.2，3.8Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.13(d，J＝8.2Hz，2H)，2.65-2.50(m，1H)，2.44-2.34(m，4H)，1.89-1.85(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.68-1.67(m，2H)；LRMS(ES)m/z 529.4(M++1)。
实施例56：合成化合物56：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物56
Figure BDA0003378574400001142
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、1-甲氧基丙烷-2-酮(0.040g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.039g，33.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.20(m，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.79-6.72(m，2H)，5.23(s，2H)，4.46-4.35(m，1H)，3.49(dd，J＝9.7，6.0Hz，1H)，3.35-3.28(m，4H)，3.10-2.95(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.50-2.40(m，4H)，1.84-1.82(m，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 517.4(M++1)。
实施例57：合成化合物57：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物57
Figure BDA0003378574400001151
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、四氢-4H-噻喃-4-酮(0.052g，0.450mmol)、乙酸(0.014mL，0.248mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.025g，20.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.15(m，1H)，7.05-6.73(m，3H)，5.23(s，2H)，4.50-4.30(m，1H)，3.20-2.85(m，2H)，2.73-2.70(m，4H)，2.70-2.35(m，4H)，2.25-2.15(m，2H)，1.19-1.85(m，3H)，1.78-1.69(m，2H)；LRMS(ES)m/z 545.6(M++1)。
实施例58：合成化合物58：1-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物58
Figure BDA0003378574400001152
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(0.070g，0.450mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.050g，38.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.05-6.72(m，3H)，5.22(s，2H)，4.40-4.35(m，1H)，3.93(s，4H)，3.06-3.04(m，2H)，2.51-2.42(m，4H)，1.85-1.81(m，6H)，1.67-1.52(m，4H)；LRMS(ES)m/z 585.6(M++1)。
实施例59：合成化合物59：1-(1′-乙酰基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物59
Figure BDA0003378574400001161
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、1-乙酰基哌啶-4-酮(0.064g，0.450mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.063g，48.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.77-6.72(m，2H)，5.21(s，2H)，4.67-4.63(m，1H)，4.36-4.35(m，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.07-3.06(m，3H)，2.63-2.56(m，2H)，2.56-2.39(m，4H)，2.07(s，3H)，1.91-1.84(m，4H)，1.52-1.38(m，2H)；LRMS(ES)m/z 570.6(M++1)。
实施例60：合成化合物60：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物60
Figure BDA0003378574400001162
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.063mL，0.450mmol)及乙酰氯(0.032mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.085g，77.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝10.9，9.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.05-6.73(m，4H)，5.22(d，J＝1.9Hz，2H)，4.84(dt，J＝13.6，2.0Hz，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.23(td，J＝13.3，2.2Hz，1H)，2.67(td，J＝13.1，2.3Hz，1H)，2.37-2.21(m，2H)，2.15(s，3H)，1.96-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z487.6(M++1)。
实施例61：合成化合物61：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物61
Figure BDA0003378574400001171
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将吗啉-4-碳酰氯(0.067g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈透明液体形式的标题化合物(0.057g，45.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.75(m，4H)，5.23(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，2H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，3.31(t，J＝4.7Hz，4H)，2.95(t，J＝12.0Hz，2H)，2.44-2.33(m，2H)，1.87(dd，J＝12.2，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 558.6(M++1)。
实施例62：合成化合物62：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物62
Figure BDA0003378574400001172
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.094g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.106g，76.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝14.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.68，7.57(ABq，J＝42.1，8.3Hz，4H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.76(m，4H)，5.22(s，2H)，5.10-4.80(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.00-3.68(m，1H)，3.35-3.05(m，1H)，3.05-2.75(m，1H)，2.60-2.25(m，2H)，2.15-1.65(m，2H)；LRMS(ES)m/z 617.6(M++1)。
实施例63：合成化合物63：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物63
Figure BDA0003378574400001181
将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.094mL，0.675mmol)及异烟酰氯盐酸盐(0.080g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在室温下搅拌所得溶液10分钟并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈透明液体形式的标题化合物(0.074g，59.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝5.8Hz，2H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.05-6.76(m，4H)，5.20(d，J＝1.0Hz，2H)，4.93(d，J＝11.2Hz，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.80(d，J＝12.4Hz，1H)，3.21(t，J＝12.3Hz，1H)，2.90(t，J＝11.9Hz，1H)，2.49-2.34(m，2H)，2.01(d，J＝9.7Hz，1H)，1.86(d，J＝10.9Hz，1H)；LRMS(ES)m/z 551.6(M++2)。
实施例64：合成化合物64：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物64
Figure BDA0003378574400001182
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将嘧啶-5-碳酰氯(0.064g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(0.065g，52.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，9.24(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.85(s，2H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.04-6.75(m，4H)，5.21(s，2H)，5.08-4.75(m，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.00-3.75(m，1H)，3.50-3.15(m，1H)，3.10-2.85(m，1H)，2.60-2.33(m，2H)，2.20-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 551.6(M++1)。
实施例65：合成化合物65：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(5-甲基异噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物65
Figure BDA0003378574400001191
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0-100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将5-甲基异噁唑-4-碳酰氯(0.065g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.036g，28.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.76(m，4H)，5.23(s，2H)，4.82(d，J＝14.0Hz，2H)，4.64-4.56(m，1H)，3.06(t，J＝13.0Hz，2H)，2.48-2.36(m，5H)，2.01(dd，J＝12.8，2.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 554.6(M++1)。
实施例66：合成化合物66：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(5-甲基呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物66
Figure BDA0003378574400001192
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将5-甲基呋喃-2-碳酰氯(0.065g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.089g，71.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.05-6.72(m，5H)，6.08(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.79(d，J＝13.6Hz，2H)，4.67-4.58(m，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.43-2.34(m，5H)，1.95(dd，J＝12.1，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 553.6(M++1)。
实施例67：合成化合物67：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物67
Figure BDA0003378574400001201
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将3-甲氧基丙酰氯(0.055g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.065g，54.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(t，J＝1.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04-6.69(m，4H)，5.20(s，2H)，4.84(d，J＝13.3Hz，2H)，4.58-4.51(m，1H)，4.08(d，J＝13.5Hz，2H)，3.76-3.65(m，2H)，3.34(s，3H)，3.18(t，J＝8.3Hz，2H)，2.74-2.54(m，3H)，2.35-2.19(m，2H)，1.88(t，J＝11.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 531.6(M++1)。
实施例68：合成化合物68：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸甲酯
[步骤1]合成化合物68
Figure BDA0003378574400001202
在室温下将化合物48的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后将三乙胺(0.063mL，0.450mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌10分钟。将氯甲酸甲酯(0.043g，0.450mmol)添加至反应混合物中并在相同温度下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.034g，30.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.74(m，4H)，5.23(s，2H)，4.54-4.20(m，3H)，3.73(s，3H)，3.05-2.80(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，1.87(d，J＝11.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 503.6(M++1)。
实施例69：合成化合物69：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001211
在0℃下将化合物48的步骤3中制备的4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.300g，3.876mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.202g，5.039mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.547g，5.039mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(1.420g，65.2％)。
[步骤2]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001212
在0℃下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.420g，2.529mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后将三氟乙酸(1.936mL，25.288mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，得到产物，其后经由层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.940g，80.6％)。
[步骤3]合成化合物69
Figure BDA0003378574400001221
在室温下将步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及甲醛(0.013g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.037g，35.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.03-6.68(m，3H)，5.14(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.02(d，J＝11.7Hz，2H)，2.51-2.40(m，2H)，2.34(s，3H)，2.16(td，J＝12.0，2.1Hz，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 476.4(M++1)。
实施例70：合成化合物70：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物70
Figure BDA0003378574400001222
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及丙烷-2-酮(0.025g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.070g，63.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，6.90-6.68(m，3H)，5.28(s，2H)，4.40-4.33(m，1H)，3.02(d，J＝9.5Hz，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.46-2.31(m，4H)，1.84(d，J＝11.4Hz，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 504.6(M++1)。
实施例71：合成化合物71：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物71
Figure BDA0003378574400001231
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.031g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)在室温下，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.077g，68.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.02-6.69(m，3H)，5.13(s，2H)，4.64(dt，J＝20.7，6.4Hz，4H)，4.45-4.36(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.02(t，J＝10.9Hz，2H)，1.85(dd，J＝12.1，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 518.6(M++1)。
实施例72：合成化合物72：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物72
Figure BDA0003378574400001232
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及四氢-4H-吡喃-4-酮(0.043g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.048g，40.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.02-6.69(m，3H)，5.13(s，2H)，4.64(dt，J＝20.7，6.4Hz，4H)，4.45-4.36(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.02(t，J＝10.9Hz，2H)，1.85(dd，J＝12.1，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 546.6(M++1)。
实施例73：合成化合物73：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物73
Figure BDA0003378574400001241
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及四氢-4H-噻喃-4-酮(0.050g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.054g，44.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.03-6.68(m，3H)，5.14(s，2H)，4.38-4.30(m，1H)，2.97(d，J＝11.0Hz，2H)，2.71-2.69(m，4H)，2.53-2.33(m，5H)，2.16-2.13(m，2H)，1.83(dd，J＝11.6，2.3Hz，2H)，1.77-1.67(m，2H)；LRMS(ES)m/z 562.6(M++1)。
实施例74：合成化合物74：1-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物74
Figure BDA0003378574400001242
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及环丁酮(0.030g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，70.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.03-6.77(m，2H)，6.68(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.56-4.48(m，1H)，3.29(d，J＝11.7Hz，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.76-2.67(m，2H)，2.28-2.20(m，4H)，2.15-2.08(m，2H)，1.89-1.63(m，4H)；LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
实施例75：合成化合物75：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物75
Figure BDA0003378574400001251
在室温下将化合物69的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.060mL，0.433mmol)及乙酰氯(0.023mL，0.325mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.101g，92.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.79(m，2H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.2，3.9Hz，1H)，6.99-6.69(m，3H)，5.12(s，2H)，4.83(d，J＝13.6Hz，1H)，4.55-4.47(m，1H)，3.99(d，J＝13.8Hz，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.36-2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，1.89(t，J＝11.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 504.6(M++1)。
实施例76：合成化合物76：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((3-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001252
在室温下将1，3-二氟-2-硝基苯(3.000g，18.857mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.777g，18.857mmol)、碳酸钾(3.127g，22.629mmol)及碘化钾(0.031g，0.189mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至40％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(4.300g，67.2％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001261
在室温下将步骤1中制备的4-((3-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.300g，12.671mmol)溶解于甲醇(120mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。反应混合物经由硅藻土过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(3.260g，83.2％)。
[步骤3]合成4-(4-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001262
在0℃下将步骤2中制备的4-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.260g，10.537mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.879g，11.591mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(2.320g，65.7％)。
[步骤4]合成4-(4-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001263
在0℃下将步骤3中制备的4-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.260g，10.537mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.879g，11.591mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(2.320g，65.7％)。
[步骤5]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001271
在0℃下将步骤4中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.650g，4.866mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后将三氟乙酸(7.453mL，97.330mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.800g，83.2％)。
[步骤6]合成化合物76
Figure BDA0003378574400001272
在室温下将步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)、乙酸(0.013mL，0.225mmol)及甲醛(0.014g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.040g，39.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-6.72(m，3H)，5.42(s，2H)，4.47-4.38(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.34(s，3H)，2.19-2.13(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例77：合成化合物77：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物77
Figure BDA0003378574400001281
在室温下将化合物76的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)、乙酸(0.013mL，0.225mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.032g，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.047g，41.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.72(m，3H)，5.41(s，2H)，4.64(dt，J＝22.3，6.4Hz，4H)，4.47-4.39(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.01(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，1.89-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 501.6(M++1)。
实施例78：合成化合物78：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物78
Figure BDA0003378574400001282
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.469mmol)、乙酸(0.013mL，0.235mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.034g，0.469mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.053g，46.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.3，4.0Hz，2H)，7.09-6.78(m，4H)，5.26(d，J＝2.4Hz，2H)，4.64(dt，J＝19.7，6.4Hz，4H)，4.47-4.39(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.89(d，J＝11.5Hz，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.01(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，1.88-1.84(m，2H)；LRMS(ES)m/z 483.0(M++1)。
实施例79：合成化合物79：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001291
在0℃下将4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.300g，3.876mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.202g，5.039mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.457g，5.039mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(1.880g，89.2％)。
[步骤2]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001292
在0℃下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.880g，3.459mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后将三氟乙酸(2.649mL，34.587mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，得到产物，其后经由层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至40％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.230g，80.2％)。
[步骤3]合成化合物79
Figure BDA0003378574400001301
在室温下将步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.226mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.096g，0.451mmol)、乙酸(0.013mL，0.226mmol)及甲醛(0.014g，0.451mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.067g，65.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.73(td，J＝9.4，2.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.02-2.99(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.33(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 458.3(M++1)。
实施例80：合成化合物80：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物80
Figure BDA0003378574400001302
在室温下将化合物79的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.226mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.096g，0.451mmol)、乙酸(0.013mL，0.226mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.033g，0.451mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.086g，76.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.76(td，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.63(dt，J＝22.9，6.4Hz，4H)，4.45-4.37(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.89(d，J＝11.5Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.01(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，1.87-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
实施例81：合成化合物81：5，6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001311
在室温下将4，5-二氯苯-1，2-二胺(5.000g，28.244mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.753g，33.893mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11.972g，56.488mmol)及乙酸(1.617mL，28.244mmol)溶解于二氯甲烷(280mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(4.380g，43.0％)。
[步骤2]合成4-(5，6-二氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001312
将步骤1中制备的4-((2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.380g，12.157mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)，其后将1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.760g，17.020mmol)在0℃下添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈灰色固体形式的标题化合物(4.110g，87.5％)。
[步骤3]合成4-(5，6-二氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001313
在室温下将步骤2中制备的4-(5，6-二氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.800g，7.249mmol)、氢化钠(60.00％，0.377g，9.423mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.733g，9.423mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(3.240g，75.1％)。
[步骤4]合成5，6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001321
在0℃下将步骤3中制备的4-(5，6-二氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.240g，5.441mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后将三氟乙酸(8.334mL，108.829mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，80g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.316g，85.9％)。
[步骤5]合成化合物81
Figure BDA0003378574400001322
在室温下将步骤4中制备的5，6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.404mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及甲醛(0.012g，0.404mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.051g，49.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.74-7.40(m，2H)，7.07(s，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.41-4.32(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.45-2.34(m，5H)，2.18-2.11(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 511.5(M++2)。
实施例82：合成化合物82：5，6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物82
Figure BDA0003378574400001331
在室温下将化合物81的步骤2中制备的5，6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.404mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.029g，0.404mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.091g，82.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.08(s，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.65(dt，J＝19.9，6.4Hz，4H)，4.41-4.33(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.93-2.90(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 553.5(M++2)。
实施例83：合成化合物83：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((2-氨基-4，5-二氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001332
在室温将4，5-二氟苯-1，2-二胺(4.000g，27.755mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.807g，29.142mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(11.765g，55.509mmol)溶解于二氯甲烷(270mL)中，其后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至40％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(5.970g，65.7％)。
[步骤2]合成4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001341
在0℃将步骤1中制备的4-((2-氨基-4，5-二氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.970g，18.236mmol)溶解于四氢呋喃(180mL)中，其后将1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.548g，21.883mmol)添加至所得溶液中且在室温搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(5.060g，78.5％)。
[步骤3]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001342
在0℃下将步骤2中制备的4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.600g，4.528mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.272g，6.792mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.707g，5.886mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.580g，62.0％)。
[步骤4]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001343
在0℃下将步骤3中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.580g，2.809mmol)溶解于二氯甲烷(19mL)，其后将三氟乙酸(2.151mL，28.087mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.513g，39.5％)。
[步骤5]合成化合物83
Figure BDA0003378574400001351
在室温下将步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.216mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.216mmol)及甲醛(0.013g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.070g，67.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.4，6.7Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.7，6.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.41-4.32(m，1H)，3.01(dd，J＝9.8，1.9Hz，2H)，2.44-2.33(m，5H)，2.14(td，J＝12.0，2.1Hz，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 477.6(M++1)。
实施例84：合成化合物84：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物84
Figure BDA0003378574400001352
在室温下将化合物83的步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.216mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.216mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.031g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.071g，63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.7，6.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.97(dt，J＝21.5，200.2Hz，4H)，4.41-4.33(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.6Hz，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.01(td，J＝11.8，2.0Hz，2H)，1.86-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 519.6(M++1)。
实施例85：合成化合物85：5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(5，6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001361
在0℃下将化合物81的步骤2中制备的4-(5，6-二氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.050g，5.307mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.318g，7.961mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.994g，6.899mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.120g，67.2％)。
[步骤2]合成4-(5，6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001362
在室温下将步骤1中制备的4-(5，6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.120g，3.566mmol)及三氟乙酸(2.731mL，35.664mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.195g，9.2％)。
[步骤3]合成化合物85
Figure BDA0003378574400001371
在室温下将步骤2中制备的5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.405mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及甲醛(0.012g，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.065g，63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.41(m，3H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.09(s，2H)，4.43-4.35(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.46-2.35(m，5H)，2.16(td，J＝12.0，2.1Hz，2H)，1.85-1.81(m，2H)；LRMS(ES)m/z 510.5(M++2)。
实施例86：合成化合物86：5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物86
Figure BDA0003378574400001372
在室温下将化合物85的步骤2中制备的5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.405mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.029g，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.056g，50.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.06(m，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.09(s，2H)，4.66(dt，J＝19.4，6.4Hz，4H)，4.43-4.35(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.92(d，J＝11.6Hz，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)；LRMS(ES)m/z 552.5(M++2)。
实施例87：合成化合物87：5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(5，6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001381
在0℃下将化合物81的步骤2中制备的4-(5，6-二氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.050g，5.307mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.318g，7.961mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.119g，6.899mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(2.157g，66.4％)。
[步骤2]合成5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001382
在室温下将步骤1中制备的4-(5，6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.157g，3.522mmol)及三氟乙酸(2.697mL，35.219mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.268g，70.3％)。
[步骤3]合成化合物87
Figure BDA0003378574400001383
在室温下将步骤2中制备的5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.195mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.390mmol)、乙酸(0.011mL，0.195mmol)及甲醛(0.012g，0.390mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.061g，58.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，6.99(s，1H)，6.90(t，J＝51.6Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.40-4.32(m，1H)，3.02(d，J＝11.7Hz，2H)，2.44-2.31(m，5H)，2.17-2.11(m，2H)，1.81(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 526.5(M+)。
实施例88：合成化合物88：5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物88
Figure BDA0003378574400001391
在室温下将化合物87的步骤2中制备的5，6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.195mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.390mmol)、乙酸(0.011mL，0.195mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.028g，0.390mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.067g，60.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.83(m，2H)，7.44(t，J＝6.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.65(dt，J＝19.6，6.4Hz，4H)，4.41-4.33(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.92(d，J＝11.6Hz，2H)，2.45-2.34(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.85(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 568.5(M+)。
实施例89：合成化合物89：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001392
在室温下将1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(5.000g，23.912mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.029g，25.108mmol)、碳酸钾(6.609g，47.824mmol)及碘化钾(0.397g，2.391mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(240mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(7.920g，85.1％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001401
在室温下将步骤1中制备的4-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.920g，20.340mmol)及Pd/C(10％，0.481g，2.034mmol)溶解于甲醇(200mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(7.130g，97.5％，紫色固体)。
[步骤3]合成4-(2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001402
将步骤2中制备的4-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.130g，19.839mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)，其后将1，1′-羰基二咪唑(CDI，4.504g，27.775mmol)在0℃下添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈灰色固体形式的标题化合物(7.610g，99.5％)。
[步骤4]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001403
在0℃下将步骤3中制备的4-(2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.500g，6.487mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.389g，9.730mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.446g，8.433mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.516g，65.2％)。
[步骤5]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001411
在室温下将步骤4中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.510g，4.222mmol)及三氟乙酸(3.233mL，42.218mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.573g，75.4％)。
[步骤6]合成化合物89
Figure BDA0003378574400001412
在室温下将步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.405mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及甲醛(0.012g，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.061g，59.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44-7.25(m，4H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.48-4.39(m，1H)，3.03(d，J＝11.7Hz，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.34(s，3H)，2.17(td，J＝12.0，2.0Hz，2H)，1.86-1.82(m，2H)；LRMS(ES)m/z 509.3(M++1)。
实施例90：合成化合物90：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物90
Figure BDA0003378574400001421
在室温下将化合物89的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.405mmol)、乙酸(0.012mL，0.202mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.029g，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.083g，74.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26-9.25(m，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44-7.34(m，3H)，7.26(s，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.64(dt，J＝22.9，6.4Hz，4H)，4.49-4.40(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.91(d，J＝11.5Hz，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 551.6(M++1)。
实施例91：合成化合物91：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001422
在0℃下将化合物89的步骤3中制备的4-(2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.500g，6.487mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.389g，9.730mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.590g，8.433mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(2.821g，71.1％)。
[步骤2]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400001431
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.500g，5.723mmol)及三氟乙酸(4.383mL，57.232mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(4.770g，133.3％，淡黄色固体)。
[步骤3]合成化合物91
Figure BDA0003378574400001432
在室温下将步骤2中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.196mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.391mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)及甲醛(0.012g，0.391mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，77.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.83(m，2H)，7.46-7.32(m，3H)，7.19(s，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.51-2.41(m，2H)，2.34(s，3H)，2.19-2.12(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)；LRMS(ES)m/z 526.1(M++1)。
实施例92：合成化合物92：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物92
Figure BDA0003378574400001433
在室温下将化合物91的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.196mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.391mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.028g，0.391mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.093g，83.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.21(s，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.64(dt，J＝23.1，6.4Hz，4H)，4.48-4.40(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.91(d，J＝11.5Hz，2H)，2.51-2.41(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 568.2(M++1)。
实施例93：合成化合物93：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001441
在0℃下将化合物83的步骤2中制备的4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.600g，4.528mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.272g，6.792mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.807g，5.886mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.270g，48.4％)。
[步骤2]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001442
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.270g，2.191mmol)及三氟乙酸(1.678mL，21.914mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.401g，38.1％)。
[步骤3]合成化合物93
Figure BDA0003378574400001451
在室温下将步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.417mmol)、乙酸(0.012mL，0.209mmol)及甲醛(0.013g，0.417mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.051g，49.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，7.03-6.76(m，2H)，5.12(s，2H)，4.41-4.32(m，1H)，3.01(d，J＝11.7Hz，2H)，2.43-2.33(m，5H)，2.17-2.11(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)；LRMS(ES)m/z 494.4(M++1)。
实施例94：合成化合物94：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物94
Figure BDA0003378574400001452
在室温下将化合物93的步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.417mmol)、乙酸(0.012mL，0.209mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.030g，0.417mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.083g，74.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，7.03-6.77(m，2H)，5.11(s，2H)，4.69(dt，J＝21.2，36.2Hz，4H)，4.41-4.32(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)；LRMS(ES)m/z 536.2(M++1)。
实施例95：合成化合物95：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001461
在0℃下将化合物83的步骤2中制备的4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.600g，4.528mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.272g，6.792mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.702g，5.886mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.869g，73.5％)。
[步骤2]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001462
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.869g，3.328mmol)及三氟乙酸(2.549mL，33.283mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；二氯甲烷/1％-甲醇水溶液＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.152g，75.0％)。
[步骤3]合成化合物95
Figure BDA0003378574400001471
在室温下将步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及甲醛(0.013g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.061g，59.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，CDCJ＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝10.5，6.6Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.42-4.34(m，1H)，3.02(d，J＝11.7Hz，2H)，2.45-2.33(m，5H)，2.18-2.13(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
实施例96：合成化合物96：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物96
Figure BDA0003378574400001472
在室温下将化合物95的步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.433mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.031g，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.099g，88.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dd，J＝7.5，2.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.67(dt，J＝20.8，6.4Hz，4H)，4.45-4.37(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，2.92(d，J＝11.4Hz，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.04(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 518.5(M++1)。
实施例97：合成化合物97：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001481
在室温下将4-氯-2-氟-1-硝基苯(5.000g，28.484mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.990g，29.908mmol)、碳酸钾(7.873g，56.967mmol)及碘化钾(0.473g，2.848mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。反应混合物经由滤纸过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈橙色液体形式的标题化合物(9.450g，93.2％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001482
在室温下将步骤1中制备的4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.450g，26.558mmol)及雷尼镍10wt％溶解于甲醇(200mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，将水倒入所得浓缩物中随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(8.270g，95.6％，棕色固体)。
[步骤3]合成4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001483
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.270g，25.381mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，5.762g，35.533mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(6.720g，75.3％)。
[步骤4]合成4-(6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001491
在0℃下将步骤3中制备的4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.200g，6.253mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.375g，9.380mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.358g，8.129mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2.5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.124g，60.5％)。
[步骤5]合成5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001492
在室温下将步骤4中制备的4-(6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.124g，3.786mmol)及三氟乙酸(2.899mL，37.862mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.210g，69.3％)。
[步骤6]合成化合物97
Figure BDA0003378574400001501
在室温下将步骤5中制备的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.434mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及甲醛(0.020g，0.651mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(0.065g，62.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(dd，J＝2.3，0.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04-6.78(m，3H)，5.23(s，2H)，4.42-4.34(m，1H)，3.01(d，J＝11.6Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.33(s，3H)，2.14(td，J＝12.0，2.1Hz，2H)，1.83-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 475.5(M++1)。
实施例98：合成化合物98：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物98
Figure BDA0003378574400001502
在室温下将化合物97的步骤5中制备的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.434mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.047g，0.651mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.072g，64.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04-6.78(m，3H)，5.22(s，2H)，4.64(dt，J＝16.8，6.4Hz，4H)，4.43-4.34(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.91(d，J＝11.5Hz，2H)，2.48-2.37(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 517.4(M++1)。
实施例99：合成化合物99：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001511
在0℃下将化合物97的步骤3中制备的4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.200g，6.253mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.375g，9.380mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.350g，8.129mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.251g，64.3％)。
[步骤2]合成5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001512
在室温下将步骤1中制备的4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.251g，4.020mmol)及三氟乙酸(3.078mL，40.196mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.746g，94.5％)。
[步骤3]合成化合物99
Figure BDA0003378574400001513
在室温下将步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及甲醛(0.020g，0.652mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.051g，49.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.03-3.01(m，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.15(td，J＝12.0，2.1Hz，2H)，1.89-1.79(m，2H)；LRMS(ES)m/z 474.4(M++1)。
实施例100：合成化合物100：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物100
Figure BDA0003378574400001521
在室温下将化合物99的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)、乙酸(0.012mL，0.217mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.047g，0.652mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.052g，46.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝6.6，1.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.66(dt，J＝16.8，6.4Hz，4H)，4.45-4.36(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.92(d，J＝11.5Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
实施例101：合成化合物101：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001522
在0℃下将化合物97的步骤3中制备的4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.200g，6.253mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.375g，9.380mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.496g，8.129mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.693g，74.5％)。
[步骤2]合成5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001531
在室温下将步骤1中制备的4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.693g，4.659mmol)及三氟乙酸(3.568mL，46.593mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(2.155g，96.8％)。
[步骤3]合成化合物101
Figure BDA0003378574400001532
在室温下将步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.419mmol)、乙酸(0.012mL，0.209mmol)及甲醛(0.019g，0.628mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.058g，56.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.89(t，J＝51.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.43-4.35(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.15(td，J＝11.9，1.9Hz，2H)，1.82(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例102：合成化合物102：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物102
Figure BDA0003378574400001541
在室温下将化合物101的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.419mmol)、乙酸(0.012mL，0.209mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.045g，0.628mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.083g，74.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02-6.77(m，3H)，5.14(s，2H)，4.65(dt，J＝17.0，5.9Hz，4H)，4.43-4.34(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.91(d，J＝11.4Hz，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.85(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 536.3(M++1)。
实施例103：合成化合物103：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成4-((2-硝基吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001542
在室温下将3-氟-2-硝基吡啶(5.000g，35.189mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.400g，36.948mmol)、碳酸钾(9.727g，70.378mmol)及碘化钾(0.584g，3.519mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。反应混合物经由滤纸过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，将水倒入所得浓缩物中随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(11.450g，100.9％，橙色液体)。
[步骤2]合成4-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001551
在室温下将步骤1中制备的4-((2-硝基吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.450g，35.518mmol)及Pd/C(10％，0.840g，3.552mmol)溶解于甲醇(250mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(9.820g，94.6％，黑色固体)。
[步骤3]合成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001552
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.820g，33.586mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，8.169g，50.380mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(5.770g，54.0％)。
[步骤4]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001553
在0℃下将步骤3中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.900g，5.968mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.358g，8.952mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.382g，7.758mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.940g，28.9％)。
[步骤5]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003378574400001561
在室温下将步骤4中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.940g，1.727mmol)及三氟乙酸(1.322mL，17.266mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.587g，76.4％)。
[步骤6]合成化合物103
Figure BDA0003378574400001562
在室温下将步骤5中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)及甲醛(0.020g，0.675mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.048g，46.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.00(d，J＝11.7Hz，2H)，2.41-2.30(m，5H)，2.14(td，J＝12.0，2.0Hz，2H)，1.86-1.83(m，2H)；LRMS(ES)m/z 459.4(M++1)。
实施例104：合成化合物104：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物104
Figure BDA0003378574400001571
在室温下将化合物103的步骤5中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.450mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.049g，0.675mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.066g，58.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.52(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.9，5.3Hz，1H)，6.89(t，J＝51.3Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.62(dt，J＝26.4，6.4Hz，4H)，4.48-4.40(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，2.88(d，J＝11.6Hz，2H)，2.41-2.30(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.87(dd，J＝11.8，2.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
实施例105：合成化合物105：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001572
在0℃下将化合物103的步骤3中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.900g，5.968mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.358g，8.952mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.243g，7.758mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.125g，35.8％)。
[步骤2]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003378574400001573
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.125g，2.136mmol)及三氟乙酸(1.636mL，21.362mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.830g，91.1％)。
[步骤3]合成化合物105
Figure BDA0003378574400001581
在室温下将步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.469mmol)及甲醛(0.021g，0.704mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.024g，23.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-8.01(m，3H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.88(t，J＝51.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.00(d，J＝11.8Hz，2H)，2.40-2.30(m，5H)，2.17-2.11(m，2H)，1.83(dd，J＝11.8，2.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 441.5(M++1)。
实施例106：合成化合物106：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物106
Figure BDA0003378574400001582
在室温下将化合物105的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.469mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.051g，0.704mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.080g，70.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-8.00(m，3H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.88(t，J＝51.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.61(dt，J＝26.4，6.4Hz，4H)，4.46-4.38(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，2.87(d，J＝11.6Hz，2H)，2.38-2.28(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.85(dd，J＝11.9，2.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 483.3(M++1)。
实施例107：合成化合物107：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001583
在0℃下将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.900g，6.550mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.393g，9.825mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.711g，8.515mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.814g，52.5％)。
[步骤2]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001591
在室温下将步骤1中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(1.814g，4.244mmol)及三氟乙酸(0.325mL，4.244mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.029g，46.0％)。
[步骤3]合成化合物107
Figure BDA0003378574400001592
在室温下将步骤2中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.234mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.468mmol)及甲醛(0.021g，0.702mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.031g，30.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，6.91(t，J＝51.7Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.54-4.45(m，1H)，3.10(d，J＝11.8Hz，2H)，2.51-2.41(m，2H)，2.38(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.88(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 442.5(M++1)。
实施例108：合成化合物108：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物108
Figure BDA0003378574400001601
在室温下将化合物107的步骤2中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、乙酰氯(0.032mL，0.450mmol)及三乙胺(0.063mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色液体形式的标题化合物(0.030g，27.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.90(t，J＝51.6Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.62(dt，J＝23.8，6.3Hz，4H)，4.48-4.40(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 484.4(M++1)。
实施例109：合成化合物109：1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-((5-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物109
Figure BDA0003378574400001602
在0℃下将化合物27的步骤2中制备的1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.050g，0.217mmol)及氢化钠(60.00％，0.010g，0.239mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.074g，0.239mmol)添加到所得溶液中随后在相同温度下搅拌2小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝60至100％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.011g，11.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14-7.04(m，4H)，6.98-6.97(m，1H)，5.29(s，2H)，4.87(s，2H)，4.82(s，2H)，4.75-4.69(m，1H)，3.20-3.15(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z458.3(M++H)。
实施例110：合成化合物110：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400001603
在室温下将1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(5.000g，22.727mmol)、甲胺(2.00M溶液，13.636mL，27.273mmol)、碳酸钾(6.282g，45.455mmol)及碘化钾(0.377g，2.273mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(230mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(4.750g，90.5％)。
[步骤2]4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400001611
在室温下将步骤1中制备的4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(4.750g，20.558mmol)及雷尼镍(0.48g，10wt％)溶解于甲醇(200mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，将水倒入所得浓缩物中随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.980g，96.3％，黑色液体)。
[步骤3]合成5-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001612
在室温下将步骤2中制备的4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺(3.980g，19.794mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，4.814g，29.691mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(0.530g，11.8％)。
[步骤4]合成5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001613
在0℃下将步骤3中制备的5-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.530g，2.334mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.140g，3.501mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.932g，3.034mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.485g，45.8％)。
[步骤5]合成化合物110
Figure BDA0003378574400001621
在室温下将步骤4中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.441mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.108g，0.883mmol)、碳酸钠(0.234g，2.206mmol)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.018g，0.022mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(2.3mL)/水(0.7mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.067g，33.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.84-7.76(m，3H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.13(d，J＝1.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.49(s，3H)；LRMS(ES)m/z 451.9(M++1)。
实施例111：合成化合物111：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物111
Figure BDA0003378574400001622
在室温下将化合物110的步骤4中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.441mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.108g，0.883mmol)、碳酸钠(0.234g，2.206mmol)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.018g，0.022mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.019g，9.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.22(d，J＝1.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝51.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
实施例112：合成化合物112：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(3-氟苯基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物112
Figure BDA0003378574400001623
在室温下将化合物110的步骤4中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.441mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.074g，0.530mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.288g，0.883mmol)混合于1，4-二噁烷(2.25mL)/水(0.75mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.035g，16.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.22(d，J＝1.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝51.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z 469.2(M++1)。
实施例113：合成化合物113：5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001631
在80℃下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(5.000g，21.009mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.049g，25.211mmol)及碳酸钾(5.807g，42.019mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(6.000g，68.3％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001632
在室温下将步骤1中制备的4-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.000g，14.345mmol)溶解于甲醇(50mL)，其后将雷尼镍(30mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(5.560g，99.8％，黑色油状物)。
[步骤3]合成4-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001641
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.560g，14.320mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.483g，21.479mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(3.800g，64.1％)。
[步骤4]合成4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001642
在0℃下将步骤3中制备的4-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.000g，4.828mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.290g，7.241mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.482g，4.828mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(1.800g，58.2％)。
[步骤5]合成5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001643
在室温下将步骤4中制备的4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.700g，2.654mmol)及三氟乙酸(2.033mL，26.545mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.000g，69.7％，棕色油状物)。
[步骤6]合成化合物113
Figure BDA0003378574400001651
在室温下将步骤5中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000g，1.851mmol)、甲醛(0.111g，3.702mmol)、乙酸(0.212mL，3.702mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.784g，3.702mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.830g，80.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝5.8Hz，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.69(s，0.25H)，7.56(s，0.5H)，7.45-7.40(m，2.25H)，5.22(s，2H)，4.59-4.58(m，1H)，3.52-3.49(m，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.80-2.73(m，5H)，1.95-1.91(m，2H)。
实施例114：合成化合物114：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物114
Figure BDA0003378574400001652
将5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.271mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.061g，0.541mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.018g，0.027mmol)及碳酸铯(0.132g，0.406mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.120g，81.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.68(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.05(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，6.78-6.73(m，2H)，6.41-6.50(m，1H)，5.17(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.09-3.06(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.39(s，3H)，2.23-2.17(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 542.3(M++1)。
实施例115：合成化合物115：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物115
Figure BDA0003378574400001661
将5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.271mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.061g，0.541mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.018g，0.027mmol)及碳酸铯(0.132g，0.406mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.130g，88.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.82-7.81(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.34(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.25H)，6.79-6.77(m，2H)，5.31(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.37(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 542.3(M++1)。
实施例116：合成化合物116：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物116
Figure BDA0003378574400001662
将5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.271mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.076g，0.541mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.018g，0.027mmol)及碳酸铯(0.132g，0.406mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.110g，71.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.28-7.27(m，1H)，7.23-7.13(m，1H)，7.05(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(s，0.25H)，5.20(s，2H)，4.48-4.42(m，1H)，3.04(d，J＝11.7Hz，1H)，2.51-2.41(m，2H)，2.34(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 570.3(M++1)。
实施例117：合成化合物117：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物117
Figure BDA0003378574400001671
将5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.271mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.067g，0.541mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.018g，0.027mmol)及碳酸铯(0.132g，0.406mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.090g，60.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.32(d，J＝6.2Hz，1H)，7.05(s，0.25H)，6.93(s，0.5H)，6.85(d，J＝9.7Hz，1H)，6.79(s，0.25H)，5.20(s，2H)，4.49-4.41(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z 553.4(M++1)。
实施例118：合成化合物118：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物118
Figure BDA0003378574400001672
将5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.271mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.067g，0.541mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.018g，0.027mmol)及碳酸铯(0.132g，0.406mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.100g，66.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝4.6Hz，2H)，7.34(d，J＝6.2Hz，1H)，7.05(s，0.25H)，6.92(s，0.5H)，6.85(d，J＝10.0Hz，1H)，6.79(s，0.25H)，5.20(s，2H)，4.49-4.41(m，1H)，3.06-3.04(m，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.23-2.17(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z553.3(M++1)。
实施例119：合成化合物119：5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001681
在室温下将4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.000g，22.727mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.007g，25.000mmol)、碳酸钾(6.282g，45.455mmol)及碘化钾(0.377g，2.273mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。反应混合物经由玻璃过滤器过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(9.000g，98.9％，橙色固体)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001682
在室温下将步骤1中制备的4-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.000g，27.481mmol)及雷尼镍(1.1g，10wt％)溶解于甲醇(250mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(9.580g，94.1％，红色固体)。
[步骤3]合成4-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001683
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.580g，25.872mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，5.873g，36.220mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，其后将所得溶液在65℃下搅拌3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，120g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈粉红色固体形式的标题化合物(7.090g，69.2％)。
[步骤4]合成4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001691
在0℃下将步骤3中制备的4-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.300g，5.804mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.348g，8.706mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.317g，7.545mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(3.415g，94.5％)。
[步骤5]合成化合物119
Figure BDA0003378574400001692
对步骤4中制备的4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用于以与实施例113的步骤5中所示实质上相同的方式进行脱保护反应，以得到5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
随后，在室温下将5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.072g，3.966mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.681g，7.932mmol)及甲醛(0.357g，11.898mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.362g，17.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.07(s，1H)，6.90(t，J＝51.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.45-4.36(m，1H)，3.02(d，J＝11.8Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.15(td，J＝11.9，2.0Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)；LRMS(ES)m/z 538.1(M++1)。
实施例120：合成化合物120：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物120
Figure BDA0003378574400001701
在室温下将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.280mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.047g，0.336mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.074g，48.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.19(dt，J＝10.2，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.50-4.42(m，1H)，3.06(d，J＝11.7Hz，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.39(s，3H)，2.23(t，J＝11.5Hz，2H)，1.87(dd，J＝11.9，2.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 551.9(M++1)。
实施例121：合成化合物121：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(2，5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物121
Figure BDA0003378574400001702
在室温下将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.224mmol)、(2，5-二氟苯基)硼酸(0.042g，0.268mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.146g，0.447mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.032g，24.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.51-4.42(m，1H)，3.05(d，J＝11.6Hz，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.19(t，J＝11.2Hz，2H)，1.87(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z570.0(M++1)。
实施例122：合成化合物122：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物122
Figure BDA0003378574400001711
在室温下将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.224mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.051g，0.268mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.146g，0.447mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.033g，24.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.48-4.41(m，1H)，3.12(d，J＝11.3Hz，2H)，2.64-2.61(m，2H)，2.61-2.20(m，5H)，1.89(d，J＝10.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 602.1(M++1)。
实施例123：合成化合物123：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(2，5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物123
Figure BDA0003378574400001712
在室温下将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.224mmol)、(2，5-二氟苯基)硼酸(0.042g，0.268mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.146g，0.447mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.032g，24.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.90(t，J＝51.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.50-4.41(m，1H)，3.05(d，J＝11.6Hz，2H)，2.54-2.46(m，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.16(m，5H)，1.87(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 554.2(M++2)。
实施例124：合成化合物124：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物124
Figure BDA0003378574400001721
在室温将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.224mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)(0.056g，0.268mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.146g，0.447mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其中移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.030g，25.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.80(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.19(d，J＝1.0Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.01-6.00(m，1H)，5.28(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.04(d，J＝11.7Hz，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.86(dd，J＝12.1，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 538.0(M++1)。
实施例125：合成化合物125：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物125
Figure BDA0003378574400001722
在室温下将化合物119的步骤5中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.280mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.041g，0.336mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.077g，51.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75-8.74(m，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.77(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.9，4.8，0.6Hz，1H)，7.27-7.14(m，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.49-4.41(m，1H)，3.03(d，J＝11.6Hz，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.86(dd，J＝12.0，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++1)。
实施例126：合成化合物126：5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001731
在0℃下将化合物119的步骤3中制备的4-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.300g，5.804mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.348g，8.706mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.181g，7.545mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(3.390g，96.6％)。
[步骤2]合成5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001732
在室温下将步骤1中制备的4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.390g，5.608mmol)及三氟乙酸(4.295mL，56.084mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.154g，76.2％)。
[步骤3]合成化合物126
Figure BDA0003378574400001733
在室温下将步骤2中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.320g，2.616mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.109g，5.233mmol)及甲醛(0.236g，7.849mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.760g，56.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-7.15(m，2H)，6.96(d，J＝1.4Hz，1H)，6.90(t，J＝51.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.46-4.38(m，1H)，3.02(d，J＝11.8Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.35(s，3H)，2.19-2.13(m，2H)，1.84(dd，J＝11.9，2.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 518.2(M++1)。
实施例127：合成化合物127：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物127
Figure BDA0003378574400001741
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.060g，50.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.12(m，5H)，7.01(d，J＝1.7Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.88(t，J＝51.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.05(d，J＝11.6Hz，2H)，2.58-2.48(m，2H)，2.38(s，3H)，2.22(t，J＝11.4Hz，2H)，1.88(dd，J＝11.9，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++1)。
实施例128：合成化合物128：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物128
Figure BDA0003378574400001742
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.039g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.081g，65.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(dt，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.07-6.75(m，5H)，5.17(s，2H)，4.50-4.42(m，1H)，3.03(d，J＝11.6Hz，2H)，2.56-2.45(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20-2.14(m，2H)，1.87(dd，J＝11.9，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 552.1(M++1)。
实施例129：合成化合物129：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-(2，5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物129
Figure BDA0003378574400001751
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、(2，5-二氟苯基)硼酸(0.044g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.096g，75.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(t，J＝51.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.52-4.44(m，1H)，3.07(d，J＝11.7Hz，2H)，2.61-2.51(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26(t，J＝11.7Hz，2H)，1.90-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z 584.0(M++1)。
实施例130：合成化合物130：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物130
Figure BDA0003378574400001752
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.053g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.081g，60.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.09(s，1H)，6.88(t，J＝51.7Hz，1H)，6.37(d，J＝3.2Hz，1H)，5.98(dd，J＝3.2，1.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.46-4.38(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，1.85(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z519.9(M++1)。
实施例131：合成化合物131：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物131
Figure BDA0003378574400001761
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、(3，5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.039g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.067g，54.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-6.76(m，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.49-4.41(m，1H)，3.03(d，J＝11.5Hz，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20-2.14(m，2H)，2.11(s，3H)，1.87(dd，J＝11.9，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 536.3(M++1)。
实施例132：合成化合物132：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物132
Figure BDA0003378574400001762
在室温下将化合物126的步骤3中制备的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034g，0.278mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.463mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.060g，50.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(t，J＝51.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.36(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.88(dd，J＝11.9，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 517.3(M++1)。
实施例133：合成化合物133：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001771
在室温下将4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.000g，22.727mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.552g，22.727mmol)及碳酸钾(6.282g，45.455mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌4小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(8.800g，96.7％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001772
将步骤1中制备的4-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.800g，21.985mmol)溶解于乙醇(200mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将雷尼镍(800mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(7.440g，91.4％，棕色固体)。
[步骤3]合成4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001773
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.440g，20.092mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.584g，22.102mmol)混合于二氯甲烷(200mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至40％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(5.460g，68.6％)。
[步骤4]合成4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001781
在0℃下将步骤3中制备的4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.000g，7.570mmol)及氢化钠(60.00％，0.333g，8.327mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.415g，8.327mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌2小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(3.450g，75.3％)。
[步骤5]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001782
在室温下将步骤4中制备的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.450g，5.698mmol)及三氟乙酸(2.618mL，34.190mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液7小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.300g，79.9％，淡黄色固体)。
[步骤6]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001783
在室温下将步骤5中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.300g，4.552mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.929g，9.103mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后将甲醛(37.00％溶液，0.513mL，6.827mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(2.000g，84.6％)。
[步骤7]合成化合物133
Figure BDA0003378574400001791
在室温下将步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.048g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.018g，11.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.27(m，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.08-6.82(m，3H)，5.34(s，2H)，4.54-4.48(m，1H)，3.10(d，J＝11.1Hz，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.40(s，3H)，2.25(t，J＝10.6Hz，2H)，1.92(d，J＝10.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++H)。
实施例134：合成化合物134：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物134
Figure BDA0003378574400001792
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.048g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.026g，16.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.34(s，2H)，4.53-4.46(m，1H)，3.07(d，J＝11.7Hz，2H)，2.57-2.50(m，2H)，2.37(s，3H)，2.24-2.18(m，2H)，1.91(d，J＝10.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.4(M++H)。
实施例135：合成化合物135：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物135
Figure BDA0003378574400001801
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.043g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.011g，7.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(d，J＝6.0Hz，2H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.34(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.13-6.82(m，2H)，5.34(s，2H)，4.54-4.53(m，1H)，3.13(d，J＝9.4Hz，2H)，2.62(brs，2H)，2.43(s，3H)，2.30-2.29(m，2H)，1.94(d，J＝10.6Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M++H)。
实施例136：合成化合物136：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物136
Figure BDA0003378574400001802
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.043g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.010g，6.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.89(brs，1H)，7.54(brs，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-6.82(m，2H)，5.35(s，2H)，4.54-4.53(m，1H)，3.12-3.11(m，2H)，2.62(brs，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.28(m，2H)，1.94(d，J＝10.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 518.4(M++H)。
实施例137：合成化合物137：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物137
Figure BDA0003378574400001811
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.039g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.016g，10.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.49(t，J＝1.7Hz，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.17(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.71(s，1H)，5.32(s，2H)，4.49-4.46(m，1H)，3.10(d，J＝10.6Hz，2H)，2.60-2.58(m，2H)，2.41(s，3H)，2.25(t，J＝10.6Hz，2H)，1.91(d，J＝10.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++H)。
实施例138：合成化合物138：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物138
Figure BDA0003378574400001812
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.289mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.039g，0.347mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.282g，0.866mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.008g，5.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ79.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.64(brs，1H)，6.49-6.48(m，1H)，5.32(s，2H)，4.50-4.49(m，1H)，3.12-3.11(m，2H)，2.61(brs，2H)，2.43(s，3H)，2.26-2.25(m，2H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 507.2(M++H)。
实施例139：合成化合物139：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001821
在0℃下将化合物133的步骤3中制备的4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.460g，6.208mmol)及氢化钠(60.00％，0.273g，6.828mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.097g，6.828mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌2小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(3.900g，100.9％)。
[步骤2]合成5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001822
在室温下将步骤1中制备的4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.900g，6.266mmol)及三氟乙酸(2.399mL，31.328mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.080g，94.1％，淡黄色固体)。
[步骤3]合成5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001823
在室温下将步骤2中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.080g，5.897mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.499g，11.793mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后将甲醛(37.00％溶液，0.665mL，8.845mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(2.840g，89.8％)。
[步骤4]合成化合物139
Figure BDA0003378574400001831
在室温下将步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.280mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.047g，0.336mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.273g，0.839mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.091g，60.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.90-7.86(m，3H)，7.52-7.48(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.08-6.80(m，2H)，5.26(s，2H)，4.54-4.48(m，1H)，3.09(d，J＝9.8Hz，2H)，2.59-2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26-2.24(m，2H)，1.91(d，J＝12.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++H)。
实施例140：合成化合物140：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物140
Figure BDA0003378574400001832
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.280mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.038g，0.336mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.273g，0.839mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.106g，72.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.84(m，2H)，7.71(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.40(s，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，6.69(s，1H)，5.22(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.08(d，J＝11.4Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(t，J＝11.5Hz，2H)，1.89(d，J＝10.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 524.2(M++H)。
实施例141：合成化合物141：5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成6-((6-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400001841
在0℃下将化合物119的步骤3中制备的4-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.300g，5.804mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.348g，8.706mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.736g，7.545mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.568g，81.1％)。
[步骤2]合成4-(5-溴-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001842
在室温下将步骤1中制备的6-((6-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯(2.568g，4.708mmol)及单水合肼(6.364g，127.122mmol)混合于乙醇(25mL)，其后将所得悬浮液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用乙醇洗涤，随后干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(1.680g，65.4％)。
[步骤3]合成4-(5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001843
在室温下将步骤2中制备的4-(5-溴-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.680g，3.080mmol)、2，2-二氟乙酸酐(2.489mL，20.021mmol)及咪唑(0.629g，9.240mmol)溶解于二氯甲烷(17mL)，其后将所得溶液在60℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.600g，85.8％)。
[步骤4]合成5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001851
在室温下将步骤3中制备的4-(5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.600g，2.643mmol)及三氟乙酸(2.024mL，26.427mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.166g，87.3％)。
[步骤5]合成化合物141
Figure BDA0003378574400001852
在室温下将步骤4中制备的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.166g，2.307mmol)、甲醛(37.00％，0.562g，6.922mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.978g，4.615mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.018g，85.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.13(s，1H)，6.93(t，J＝51.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.44-4.38(m，1H)，3.02(d，J＝11.8Hz，2H)，2.55-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15(t，J＝11.0Hz，2H)，1.84(dd，J＝11.8，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
实施例142：合成化合物142：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400001861
在室温下将1，4-二氟-2-硝基苯(3.000g，18.857mmol)、甲胺(33.00％溶液，3.915mL，56.572mmol)、碳酸钾(5.212g，37.715mmol)及碘化钾(0.313g，1.886mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(90mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌6小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(2.690g，83.8％)。
[步骤2]合成4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400001862
在室温下将步骤1中制备的4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(2.690g，15.811mmol)及Pd/C(45.00％，0.374g，1.581mmol)溶解于甲醇(100mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.070g，93.4％，棕色液体)。
[步骤3]合成5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001863
在室温下将步骤2中制备的4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺(2.070g，14.769mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.874g，17.723mmol)溶解于四氢呋喃(70mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。过滤沉淀的固体，随后用二氯甲烷洗涤，随后干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.600g，24.4％)。
[步骤4]合成化合物142
Figure BDA0003378574400001864
在0℃下将步骤3中制备的5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，1.204mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.072g，1.805mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌20分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.454g，1.565mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.195g，43.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05-6.72(m，4H)，5.24(s，2H)，3.45(s，3H)；LRMS(ES)m/z 376.0(M++1)。
实施例143：合成化合物143：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物143
Figure BDA0003378574400001871
在0℃下将化合物142的步骤3中制备的5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，1.204mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.072g，1.805mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌20分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.480g，1.565mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.302g，63.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.70(m，4H)，5.16(s，2H)，3.45(s，3H)；LRMS(ES)m/z 393.2(M++1)。
实施例144：合成化合物144：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物144
Figure BDA0003378574400001872
在0℃下将化合物142的步骤3中制备的5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，1.204mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.072g，1.805mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌20分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.452g，1.565mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.362g，80.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.96(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02-6.72(m，3H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.41(s，3H)；LRMS(ES)m/z 374.9(M++1)。
实施例145：合成化合物145：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物145
Figure BDA0003378574400001881
在室温下将化合物141的步骤5中制备的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034g，0.277mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.462mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.018g，15.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.32-7.18(m，3H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.52-4.44(m，1H)，3.06(d，J＝11.8Hz，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.37(s，3H)，2.23-2.16(m，2H)，1.89(dd，J＝12.1，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z518.3(M++1)。
实施例146：合成化合物146：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物146
Figure BDA0003378574400001882
在室温下将化合物141的步骤5中制备的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.231mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.058g，0.277mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.151g，0.462mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.022g，18.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30-9.29(m，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.40(d，J＝3.2Hz，1H)，5.99(dd，J＝3.1，1.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.49-4.40(m，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，2H)，2.53-2.44(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(t，J＝5.4Hz，2H)，1.87(dd，J＝12.1，2.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 520.9(M++1)。
实施例147：合成化合物147：5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400001891
在室温下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(10.000g，42.019mmol)、甲胺(33.00％溶液，5.754mL，46.220mmol)、碳酸钾(11.614g，84.037mmol)及碘化钾(0.698g，4.202mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水(250mL)置于反应混合物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用水洗涤，随后干燥，得到呈红色固体形式的标题化合物(10.130g，96.8％)。
[步骤2]合成5-溴-4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400001892
在室温下将步骤1中制备的5-溴-4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(12.480g，50.112mmol)及雷尼镍(1.2g，10wt％)溶解于甲醇(250mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(10.110g，92.1％，棕色液体)。
[步骤3]合成6-溴-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001893
在室温下将步骤2中制备的5-溴-4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺(10.110g，46.152mmol)、1，1′-羰基二咪唑(CDI，9.729g，59.997mmol)及三乙胺(7.076mL，50.767mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体且干燥，得到呈紫色固体形式的标题化合物(8.486g，75.0％)。
[步骤4]合成化合物147
Figure BDA0003378574400001894
在0℃下将步骤3中制备的6-溴-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.489g，6.076mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.365g，9.114mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.939g，6.684mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至70％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.145g，41.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝5.6Hz，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.45(s，3H)；LRMS(ES)m/z 454.1(M++1)。
实施例148：合成化合物148：5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物148
Figure BDA0003378574400001901
在0℃下将化合物147的步骤3中制备的6-溴-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.300g，1.224mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.073g，1.836mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.414g，1.347mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.384g，66.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝10.3，1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(t，J＝51.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.35(s，3H)；LRMS(ES)m/z 473.2(M++1)。
实施例149：合成化合物149：5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并
[步骤1]合成4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001902
在0℃下将4-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.500g，3.621mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.174g，4.345mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.050g，3.621mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(1.500g，66.5％)。
[步骤2]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003378574400001911
在室温下将步骤1中制备的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.500g，2.406mmol)及三氟乙酸(1.842mL，24.060mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.400g，91.3％，黄色固体)。
[步骤3]合成化合物149
Figure BDA0003378574400001912
在室温下将步骤2中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(1.400g，2.197mmol)、甲醛(0.132g，4.393mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.383mL，2.197mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.931g，4.393mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(1.300g，110.1％)。
LRMS(ES)m/z 538.4(M++1)。
实施例150：合成化合物150：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物150
Figure BDA0003378574400001913
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.047g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.110g，75.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.51(t，J＝1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，6.94(s，0.5H)，6.83(s，0.25H)，6.85-6.82(m，2H)，5.27(s，2H)，4.52-4.51(m，1H)，3.50(s，3H)，3.10-3.08(m，2H)，2.60-2.10(m，4H)，1.91-1.88(m，2H)。
实施例151：合成化合物151：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物151
Figure BDA0003378574400001921
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.047g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.080g，54.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，4.23(s，1H)，7.07(s，0.25H)，6.94(s，0.0.5H)，6.84(d，J＝10.4Hz，1H)，6.81(s，0.25H)，6.76(t，J＝6.2Hz，1H)，6.52-6.51(m，1H)，5.27(s，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.10-3.07(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22-2.18(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)。
实施例152：合成化合物152：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物152
Figure BDA0003378574400001922
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.059g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.030g，19.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)400MHz，CDJ＝1.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.28-7.27(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.50-4.44(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，2.35(s，3H)，2.23-2.19(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)。
实施例153：合成化合物153：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物153
Figure BDA0003378574400001931
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.060g，40.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.68-8.67(m，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，7.45(d，J＝4.6Hz，1H)，7.33(d，J＝5.9Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.94-6.92(m，1H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.50-4.44(m，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24-2.19(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)。
实施例154：合成化合物154：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物154
Figure BDA0003378574400001932
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.059g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.040g，25.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.28-7.27(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.07(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.90(d，J＝9.8Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.29(s，2H)，4.53-4.41(m，1H)，3.09-3.07(m，2H)，2.42-2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.39-0.20(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)。
实施例155：合成化合物155：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物155
Figure BDA0003378574400001941
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051g，0.419mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.018g，0.028mmol)及碳酸铯(0.136g，0.419mmol)混合于1，4-二噁烷(6mL)/水(2mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.030g，20.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33-9.32(m，1H)，8.75(s，1H)，8.62(d，J＝3.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，6.93(d，J＝9.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.31(s，2H)，4.49-4.43(m，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.53-2.36(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-2.17(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)。
实施例156：合成化合物156：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3，5-双(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001942
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000g，1.864mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.692g，2.237mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.061g，0.093mmol)及碳酸铯(1.822g，5.593mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(1.120g，94.1％)。
[步骤2]合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400001951
将步骤1中制备的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.120g，1.754mmol)溶解于甲醇(30mL，0.058M)中且通过使用H-cube(10％-Pd/C，40℃，2巴H2，0.5mL/min流速)进行反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.886g，78.9％，棕色油状物)。
[步骤3]合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400001952
在室温下将步骤2中制备的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.886g，1.383mmol)及三氟乙酸(0.794mL，10.371mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.668g，89.4％，棕色油状物)。
[步骤4]合成化合物156
Figure BDA0003378574400001953
在室温下将步骤3中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.185mmol)、甲醛(38.00％，0.022g，0.277mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.078g，0.370mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至15％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.042g，40.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，4.48-4.42(m，1H)，3.05(d，J＝11.2Hz，4H)，2.57-2.48(m，3H)，2.40-2.39(m，6H)，2.23-2.14(m，4H)，1.92-1.85(m，6H)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++H)。
实施例157：合成化合物157：5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物157
Figure BDA0003378574400001961
在室温下将化合物156的步骤3中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.185mmol)及三乙胺(0.052mL，0.370mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将乙酰氯(0.020mL，0.277mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.053g，49.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(brs，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，4.83-4.78(m，1H)，4.47-4.46(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.21-3.07(m，3H)，2.80-2.74(m，1H)，2.65-2.52(m，3H)，2.41(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，2.16(s，3H)，1.92-1.86(m，4H)，1.70-1.59(m，2H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++H)。
实施例158：合成化合物158：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物158
Figure BDA0003378574400001962
在室温下将化合物156的步骤3中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.185mmol)及三乙胺(0.052mL，0.370mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将甲磺酰氯(0.021mL，0.277mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.039g，34.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(brs，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，4.50-4.44(m，1H)，3.96(d，J＝11.8Hz，2H)，3.08(d，J＝9.4Hz，2H)，3.02(brs，1H)，2.85(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.65-2.61(m，2H)，2.54(s，3H)，2.23(t，J＝10.4Hz，2H)，1.96(d，J＝10.8Hz，2H)，1.90-1.84(m，3H)；LRMS(ES)m/z 619.3(M++H)。
实施例159：合成化合物159：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物159
Figure BDA0003378574400001963
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.031g，0.224mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.047g，4.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.06-6.80(m，3H)，5.24(s，2H)，4.53-4.47(m，1H)，3.08(d，J＝11.5Hz，2H)，2.57(q，J＝11.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.23(t，J＝11.6Hz，2H)，1.91(d，J＝10.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++H)。
实施例160：合成化合物160：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物160
Figure BDA0003378574400001971
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.031g，0.224mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.054g，52.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，7.41(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.24-7.12(m，3H)，7.05-6.80(m，2H)，5.24(s，2H)，4.52-4.45(m，1H)，3.06(d，J＝11.5Hz，2H)，2.59-2.51(m，2H)，2.37(s，3H)，2.21(t，J＝11.4Hz，2H)，1.90(d，J＝10.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 552.2(M++H)。
实施例161：合成化合物161：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物161
Figure BDA0003378574400001972
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.280mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.041g，0.336mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.273g，0.839mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.034g，22.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝3.0Hz，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.56(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.33(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.08-6.79(m，2H)，5.30(s，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.08(d，J＝11.1Hz，2H)，2.58-2.56(m，2H)，2.39(s，3H)，2.23(t，J＝11.4Hz，2H)，1.91(d，J＝10.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++H)。
实施例162：合成化合物162：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物162
Figure BDA0003378574400001981
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.025g，0.224mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.042g，43.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.88(m，3H)，7.69(d，J＝1.3Hz，1H)，7.56(t，J＝1.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.09(m，3H)，6.90(d，J＝1.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.50-4.44(m，1H)，3.10(d，J＝11.8Hz，2H)，2.69-2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30(td，J＝12.2，2.1Hz，2H)，1.86(dd，J＝12.5，2.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 524.2(M++H)。
实施例163：合成化合物163：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物163
Figure BDA0003378574400001982
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.047g，0.224mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.043g，42.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.56(s，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，6.51-6.50(m，1H)，6.05-6.04(m，1H)，5.20(s，2H)，4.49-4.43(m，1H)，3.10(d，J＝11.2Hz，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.41-2.38(m，6H)，2.25(t，J＝11.4Hz，2H)，1.89(d，J＝10.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 538.2(M++H)。
实施例164：合成化合物164：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物164
Figure BDA0003378574400001991
在室温下将化合物139的步骤3中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.034g，0.224mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.559mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.013g，12.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.75(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.23(s，2H)，4.51-4.44(m，1H)，3.96(s，3H)，3.05(d，J＝11.5Hz，2H)，2.59-2.51(m，2H)，2.37(s，3H)，2.20(t，J＝11.4Hz，2H)，1.89(d，J＝11.9Hz，2H)；LRMS(ES)m/z565.2(M++H)。
实施例165：合成化合物165：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物165
Figure BDA0003378574400001992
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.220mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.032g，0.264mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.143g，0.440mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.007g，7.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.60(d，J＝3.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.06-6.80(m，3H)，5.30(s，2H)，3.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z 453.3(M++1)。
实施例166：合成化合物166：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物166
Figure BDA0003378574400001993
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.220mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.037g，0.264mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.143g，0.440mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.018g，17.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.07-6.80(m，4H)，5.28(s，2H)，3.49(s，3H)；LRMS(ES)m/z 470.1(M++1)。
实施例167：合成化合物167：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物167
Figure BDA0003378574400002001
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.220mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.050g，0.264mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.143g，0.440mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.019g，16.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.05-6.80(m，3H)，5.29(s，2H)，3.50(s，3H)；LRMS(ES)m/z 520.1(M++1)。
实施例168：合成化合物168：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物168
Figure BDA0003378574400002002
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.220mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.030g，0.264mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.143g，0.440mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；己烷/乙酸乙酯＝50至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.033g，33.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.74(m，4H)，5.26(s，2H)，3.50(s，3H)；LRMS(ES)m/z 442.0(M++1)。
实施例169：合成化合物169：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物169
Figure BDA0003378574400002011
在室温下将化合物148的步骤1中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.318mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.047g，0.382mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.010g，0.016mmol)及碳酸铯(0.207g，0.637mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.107g，71.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.87-7.81(m，3H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.99(d，J＝6.2Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.84(d，J＝9.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.49(s，3H)；LRMS(ES)m/z 469.8(M++1)。
实施例170：合成化合物170：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物170
Figure BDA0003378574400002012
在室温下将化合物148的步骤1中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.318mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.079g，0.382mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.010g，0.016mmol)及碳酸铯(0.207g，0.637mmol)混合于1，4-二噁烷(1.7mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至100％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.098g，65.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.84(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.36(d，J＝6.1Hz，1H)，7.03-6.73(m，2H)，6.64(t，J＝3.6Hz，1H)，6.10-6.09(m，1H)，5.16(s，2H)，3.51(s，3H)，2.39(d，J＝0.5Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 473.2(M++1)。
实施例171：合成化合物171：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物171
Figure BDA0003378574400002021
在室温下将化合物76的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.063mL，0.450mmol)及乙酰氯(0.032mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.060g，54.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-6.73(m，4H)，5.41(s，2H)，4.88-4.85(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.41-2.26(m，2H)，2.16(s，3H)，1.97-1.90(m，2H)；LRMS(ES)m/z 487.0(M++1)。
实施例172：合成化合物172：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物172
Figure BDA0003378574400002022
在室温下将化合物79的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.226mmol)、三乙胺(0.063mL，0.451mmol)及乙酰氯(0.032mL，0.451mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.097g，88.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝6.7，1.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.72(m，3H)，6.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.87-4.84(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.00(d，J＝13.6Hz，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.37-2.22(m，2H)，2.15(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)；LRMS(ES)m/z 486.1(M++1)。
实施例173：合成化合物173：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物173
Figure BDA0003378574400002031
在室温下将化合物83的步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.216mmol)、三乙胺(0.060mL，0.433mmol)及乙酰氯(0.031mL，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.052g，48.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.19(d，J＝1.9Hz，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.01(dd，J＝13.8，2.1Hz，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.34-2.18(m，2H)，2.15(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z 505.0(M++1)。
实施例174：合成化合物174：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物174
Figure BDA0003378574400002032
在室温下将化合物93的步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙胺(0.058mL，0.417mmol)及乙酰氯(0.030mL，0.417mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.099g，91.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03-6.77(m，3H)，5.10(s，2H)，4.87-4.84(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.35-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)；LRMS(ES)m/z521.9(M++1)。
实施例175：合成化合物175：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物175
Figure BDA0003378574400002033
在室温下将化合物95的步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.060mL，0.433mmol)及乙酰氯(0.031mL，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，72.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(dd，J＝10.1，6.6Hz，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝9.5，6.8Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.87(d，J＝13.6Hz，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.01(d，J＝13.8Hz，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.35-2.19(m，2H)，2.16(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)；LRMS(ES)m/z 504.1(M++1)。
实施例176：合成化合物176：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物176
Figure BDA0003378574400002041
在室温下将化合物89的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙胺(0.056mL，0.405mmol)及乙酰氯(0.029mL，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.083g，76.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.0，6.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.89(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.03(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.68(td，J＝13.1，2.0Hz，1H)，2.41-2.26(m，2H)，2.17(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)；LRMS(ES)m/z 537.1(M++1)。
实施例177：合成化合物177：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物177
Figure BDA0003378574400002042
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.264mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.066g，0.317mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.013mmol)及碳酸铯(0.172g，0.528mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至100％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.055g，45.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝6.1Hz，1H)，7.05-6.76(m，2H)，6.61(t，J＝3.6Hz，1H)，6.08-6.07(m，1H)，5.23(s，2H)，3.50(s，3H)，2.38(s，3H)；LRMS(ES)m/z 457.1(M++1)。
实施例178：合成化合物178：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物178
Figure BDA0003378574400002051
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.264mmol)、(3，5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.045g，0.317mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.013mmol)及碳酸铯(0.172g，0.528mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至100％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.044g，35.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，6.74(d，J＝5.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)；LRMS(ES)m/z 471.2(M++1)。
实施例179：合成化合物179：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物179
Figure BDA0003378574400002052
在室温下将化合物156的步骤3中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.370mmol)、2-羟基乙酸(0.034g，0.444mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.281g，0.740mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.322mL，1.850mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到产物。随后，经由层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.034g，15.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(brs，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.18(s，2H)，4.76(d，J＝13.3Hz，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.22(q，J＝14.2Hz，2H)，3.63(d，J＝13.5Hz，1H)，3.14-3.07(m，3H)，2.83-2.68(m，2H)，2.54-2.51(m，2H)，2.40(s，3H)，2.23(t，J＝10.5Hz，2H)，1.93-1.85(m，4H)，1.72-1.61(m，2H)；LRMS(ES)m/z 599.3(M++H)。
实施例180：合成化合物180：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物180
Figure BDA0003378574400002061
在室温下将化合物91的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.196mmol)、三乙胺(0.055mL，0.391mmol)及乙酰氯(0.028mL，0.391mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.093g，85.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.89-4.85(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.67(td，J＝13.9，3.3Hz，1H)，2.40-2.24(m，2H)，2.15(s，3H)，1.92(t，J＝14.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 554.2(M++1)。
实施例181：合成化合物181：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物181
Figure BDA0003378574400002062
在室温下将化合物97的步骤5中制备的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.060mL，0.434mmol)及乙酰氯(0.031mL，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.081g，73.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.22(d，J＝2.0Hz，2H)，4.86(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.39-2.23(m，2H)，2.15(s，3H)，1.94-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z503.1(M++1)。
实施例182：合成化合物182：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物182
Figure BDA0003378574400002071
在室温下将化合物101的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙胺(0.058mL，0.419mmol)及乙酰氯(0.030mL，0.419mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.049g，44.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-6.77(m，3H)，5.14(s，2H)，4.90-4.85(m，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.23(td，J＝13.2，2.3Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.39-2.22(m，2H)，2.17(s，3H)，1.94-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z 520.1(M++1)。
实施例183：合成化合物183：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物183
Figure BDA0003378574400002072
在室温下将化合物99的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.061mL，0.435mmol)及乙酰氯(0.031mL，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.084g，76.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.04(m，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.90-4.86(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.23(td，J＝13.2，2.1Hz，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.40-2.23(m，2H)，2.17(s，3H)，1.96-1.88(m，2H)；LRMS(ES)m/z 502.2(M++1)。
实施例184：合成化合物184：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物184
Figure BDA0003378574400002081
在室温下将化合物107的步骤2中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.234mmol)、三乙胺(0.065mL，0.468mmol)及乙酰氯(0.033mL，0.468mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.089g，81.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，2.64(td，J＝13.0，2.2Hz，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.13(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)；LRMS(ES)m/z 471.4(M++2)。
实施例185：合成化合物185：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物185
Figure BDA0003378574400002082
在室温下将化合物101的步骤5中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.063mL，0.450mmol)及乙酰氯(0.032mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.082g，75.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.89(t，J＝51.7Hz，1H)，5.27(d，J＝3.9Hz，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.61-4.53(m，1H)，3.99(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，3.25-3.18(m，1H)，2.64(td，J＝13.0，2.1Hz，1H)，2.27-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，1.97-1.89(m，2H)；LRMS(ES)m/z 487.0(M++1)。
实施例186：合成化合物186：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物186
Figure BDA0003378574400002083
在室温下将化合物105的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及乙酰氯(0.033mL，0.469mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.093g，85.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(m，3H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，6.87(t，J＝51.7Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.81(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，4.58-4.50(m，1H)，3.98-3.95(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.62(td，J＝13.0，2.1Hz，1H)，2.25-2.11(m，5H)，1.93-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 469.2(M++1)。
实施例187：合成化合物187：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物187
Figure BDA0003378574400002091
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及乙酰氯(0.033mL，0.469mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.085g，77.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-6.78(m，5H)，5.24(d，J＝1.9Hz，2H)，4.83(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.99(dd，J＝11.9，1.9Hz，1H)，3.22(td，J＝13.2，2.1Hz，1H)，2.65(td，J＝13.0，2.2Hz，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.13(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)；LRMS(ES)m/z468.9(M++1)。
实施例188：合成化合物188：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0003378574400002092
在室温下将1，4-二氟-2-硝基苯(0.500g，3.143mmol)、4-氨基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(0.563g，3.771mmol)、碳酸钾(0.869g，6.286mmol)及碘化钾(0.052g，0.314mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至100％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.536g，59.2％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0003378574400002101
在室温下将步骤1中制备的4-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(0.536g，1.859mmol)及碳化钯(45.00％，0.044g，0.186mmol)溶解于乙醇(15mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.477g，99.3％，棕色固体)。
[步骤3]合成1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002102
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(0.500g，1.936mmol)、1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.408g，2.516mmol)及三乙胺(0.270mL，1.936mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体且干燥，得到呈灰色固体形式的标题化合物(0.383g，69.6％)。
[步骤4]合成化合物188
Figure BDA0003378574400002103
在0℃下将步骤3中制备的1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126g，0.443mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.023g，0.576mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.141g，0.487mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.120g，54.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，7.06-6.80(m，3H)，5.24(s，2H)，4.76-4.68(m，1H)，3.31-3.18(m，4H)，3.09-2.98(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
实施例189：合成化合物189：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物189
Figure BDA0003378574400002111
在0℃下将化合物188的步骤3中制备的1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126g，0.443mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.023g，0.576mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.150g，0.487mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.132g，58.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，7.03-6.73(m，3H)，5.12(s，2H)，4.73-4.65(m，1H)，3.31-3.15(m，4H)，3.06-2.94(m，2H)，2.23-2.19(m，2H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
实施例190：合成化合物190：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物190
Figure BDA0003378574400002112
在0℃下将化合物188的步骤3中制备的1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126g，0.443mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.023g，0.576mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.141g，0.487mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.130g，59.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.76-4.68(m，1H)，3.32-3.16(m，4H)，3.07-2.96(m，2H)，2.25-2.21(m，2H)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
实施例191：合成化合物191：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物191
Figure BDA0003378574400002113
在室温下将化合物76的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.063mL，0.450mmol)及甲磺酰氯(0.035mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，67.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.76(m，4H)，5.42(s，2H)，4.58-4.50(m，1H)，4.03(d，J＝12.3Hz，2H)，2.92-2.86(m，5H)，2.60-2.50(m，2H)，1.99(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z523.0(M++1)。
实施例192：合成化合物192：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物192
Figure BDA0003378574400002121
在室温下将化合物79的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.226mmol)、三乙胺(0.063mL，0.451mmol)及甲磺酰氯(0.035mL，0.451mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.087g，74.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66-7.05(m，3H)，7.34(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，5.16(s，2H)，4.44-4.37(m，1H)，3.73(d，J＝11.8Hz，2H)，2.97-2.91(m，5H)，2.45-2.33(m，2H)，1.86(d，J＝10.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
实施例193：合成化合物193：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物193
Figure BDA0003378574400002122
在室温下将化合物83的步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.216mmol)、三乙胺(0.060mL，0.433mmol)及甲磺酰氯(0.033mL，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.073g，62.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝2.2Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07-6.80(m，3H)，5.21(s，2H)，4.50-4.44(m，1H)，4.04(dd，J＝10.2，2.2Hz，2H)，2.91-2.85(m，5H)，2.53-2.42(m，2H)，1.97(dd，J＝12.2，2.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 541.2(M++1)。
实施例194：合成化合物194：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物194
Figure BDA0003378574400002131
在室温下将化合物95的步骤2中制备的1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-5，6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.060mL，0.433mmol)及甲磺酰氯(0.034mL，0.433mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.087g，74.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.03(1m，2H)，6.67(dd，J＝9.5，6.7Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.53-4.45(m，1H)，4.05(dd，J＝10.3，2.1Hz，2H)，2.92-2.85(m，5H)，2.53-2.43(m，2H)，1.98(dd，J＝12.2，2.5Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 540.3(M++1)。
实施例195：合成化合物195：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物195
Figure BDA0003378574400002132
在室温下将化合物89的步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.202mmol)、三乙胺(0.056mL，0.405mmol)及甲磺酰氯(0.031mL，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.074g，63.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.58-4.50(m，1H)，4.03(dd，J＝10.3，2.0Hz，2H)，2.92-2.86(m，5H)，2.59-2.48(m，2H)，1.98(dd，J＝12.3，2.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 573.3(M++1)。
实施例196：合成化合物196：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物196
Figure BDA0003378574400002141
在室温下将化合物91的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.196mmol)、三乙胺(0.055mL，0.391mmol)及甲磺酰氯(0.030mL，0.391mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.091g，78.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.90(t，J＝51.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.58-4.50(m，1H)，4.03(d，J＝12.2Hz，2H)，2.92-2.87(m，5H)，2.59-2.48(m，2H)，1.99-1.96(m，2H)；LRMS(ES)m/z 554.2(M++1)。
实施例197：合成化合物197：5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002142
在室温下将化合物133的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000g，1.925mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.714g，2.311mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.063g，0.096mmol)及碳酸铯(1.882g，5.776mmol)混合于1，4-二噁烷(3mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(0.552g，46.1％)。
[步骤2]合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002143
将步骤1中制备的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.621g，0.972mmol)溶解于甲醇(20mL)且通过使用H-cube(10％-Pd/C，2atm，40℃，0.5mL/min)进行反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.476g，76.4％，黄色油状物)。
[步骤3]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002151
在室温下将步骤2中制备的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.476g，0.743mmol)及三氟乙酸(0.284mL，3.715mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.374g，93.1％，橙色油状物)。
[步骤4]合成化合物197
Figure BDA0003378574400002152
在室温下将步骤3中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)及三乙胺(0.053mL，0.382mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后将乙酰氯(0.022g，0.286mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.056g，51.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.83(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(brs，1H)，7.05～6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，4.83～4.78(m，1H)，4.47～4.46(m，1H)，3.97～3.93(m，1H)，3.21～3.07(m，3H)，2.80～2.74(m，1H)，2.65～2.52(m，3H)，2.41(s，3H)，2.25～2.20(m，2H)，2.16(s，3H)，1.92～1.86(m，4H)，1.70～1.59(m，2H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++H)。
实施例198：合成化合物198：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物198
Figure BDA0003378574400002153
在室温下将化合物197的步骤3中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)及三乙胺(0.053mL，0.382mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后将甲磺酰氯(0.022mL，0.286mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.039g，33.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.83(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(brs，1H)，7.05～6.79(m，3H)，5.19(s，1H)，4.50～4.44(m，1H)，3.96(d，J＝11.8Hz，2H)，3.08(d，J＝9.4Hz，2H)，3.02(brs，1H)，2.85(s，3H)，2.80～2.74(m，2H)，2.70～2.66(m，1H)，2.65～2.61(m，2H)，2.54(s，3H)，2.23(t，J＝10.4Hz，2H)，1.96(d，J＝10.8Hz，2H)，1.90～1.84(m，3H)；LRMS(ES)m/z 619.3(M++H)。
实施例199：合成化合物199：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3，5-双(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物199
Figure BDA0003378574400002161
在室温下将化合物197的步骤3中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)及甲醛(37.00％，0.023g，0.286mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.382mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状物形式的标题化合物(0.025g，24.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30-9.29(m，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07-6.81(m，3H)，5.28(s，2H)，4.48-4.41(m，1H)，3.03(t，J＝11.3Hz，4H)，2.57-2.47(m，3H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.19(t，J＝11.2Hz，2H)，2.11-2.06(m，2H)，1.87-1.83(m，6H)；LRMS(ES)m/z 538.4(M++H)。
实施例200：合成化合物200：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物200
Figure BDA0003378574400002162
在室温下将化合物97的步骤5中制备的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.060mL，0.434mmol)及甲磺酰氯(0.034mL，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.086g，73.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06-6.80(m，3H)，5.24(s，2H)，4.52-4.43(m，1H)，4.03(dd，J＝10.3，2.0Hz，2H)，2.91-2.85(m，5H)，2.58-2.47(m，2H)，1.98(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
实施例201：合成化合物201：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物201
Figure BDA0003378574400002171
在室温下将化合物101的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.209mmol)、三乙胺(0.058mL，0.419mmol)及甲磺酰氯(0.032mL，0.419mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.086g，73.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-6.78(m，3H)，5.15(s，2H)，4.50-4.42(m，1H)，4.02(dd，J＝10.2，2.0Hz，2H)，2.90-2.84(m，5H)，2.56-2.46(m，2H)，1.96(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z556.2(M++1)。
实施例202：合成化合物202：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物202
Figure BDA0003378574400002172
在室温下将化合物99的步骤2中制备的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、三乙胺(0.061mL，0.435mmol)及甲磺酰氯(0.034mL，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，85.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-6.74(m，3H)，5.10(s，2H)，4.51-4.43(m，1H)，4.02(dd，J＝10.2，2.0Hz，2H)，2.88-2.85(m，5H)，2.57-2.46(m，2H)，1.96(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 538.1(M++1)。
实施例203：合成化合物203：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物203
Figure BDA0003378574400002173
在室温下将化合物107的步骤2中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.234mmol)、三乙胺(0.065mL，0.468mmol)及甲磺酰氯(0.036mL，0.468mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.041g，34.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.05-6.78(m，2H)，5.40(s，2H)，4.63-4.54(m，1H)，4.04(dd，J＝10.3，2.0Hz，2H)，2.91-2.85(m，5H)，2.50-2.40(m，2H)，2.02(dd，J＝12.4，2.4Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
实施例204：合成化合物204：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物204
Figure BDA0003378574400002181
在室温下将化合物103的步骤5中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.225mmol)、三乙胺(0.063mL，0.450mmol)及甲磺酰氯(0.035mL，0.450mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.103g，87.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.03-6.77(m，2H)，5.28(s，2H)，4.59-4.50(m，1H)，4.00(dd，J＝10.4，1.9Hz，2H)，2.89-2.83(m，5H)，2.47-2.37(m，2H)，1.98(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z523.1(M++1)。
实施例205：合成化合物205：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[步骤1]合成化合物205
Figure BDA0003378574400002182
在室温下将化合物105的步骤2中制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及甲磺酰氯(0.036mL，0.469mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.066g，55.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，3H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.03-6.76(m，2H)，5.22(s，2H)，4.59-4.51(m，1H)，4.01(dd，J＝10.3，2.1Hz，2H)，2.89-2.83(m，5H)，2.46-2.36(m，2H)，1.97(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 505.1(M++1)。
实施例206：合成化合物206：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物206
Figure BDA0003378574400002183
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.235mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及甲磺酰氯(0.036mL，0.469mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.048g，40.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝23.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12-6.79(m，4H)，5.28(s，2H)，4.59-4.51(m，1H)，4.03(dd，J＝10.1，2.1Hz，2H)，2.92-2.85(m，5H)，2.62-2.52(m，2H)，1.98(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 505.0(M++1)。
实施例207：合成化合物207：N-(3-苄基-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊酰胺
[步骤1]合成N-(4-溴-3-氯苯基)特戊酰胺
Figure BDA0003378574400002191
在室温下将4-溴-3-氯苯胺(0.500g，2.422mmol)、三乙胺(0.405mL，2.906mmol)及三甲基乙酰氯(0.328mL，2.664mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.684g，97.2％)。
[步骤2]合成N-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊酰胺
Figure BDA0003378574400002192
在室温下将步骤1中制备的N-(4-溴-3-氯苯基)特戊酰胺(0.150g，0.516mmol)、1-苄基脲(0.310g，2.065mmol)、BrettPhos钯G3(0.023g，0.026mmol)及磷酸钾(0.263g，1.239mmol)溶解于叔丁醇(2mL)，其后将所得溶液在110℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.110g，65.9％)。
[步骤3]合成化合物207
Figure BDA0003378574400002193
在0℃下将步骤2中制备的N-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊酰胺(0.110g，0.340mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.020g，0.510mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.109g，0.374mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.065g，35.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34-7.20(m，6H)，6.91-6.78(m，3H)，5.26(s，2H)，5.05(s，2H)，1.25(s，9H)；LRMS(ES)m/z533.1(M++1)。
实施例208：合成化合物208：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400002194
在室温下将4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.000g，22.727mmol)、甲胺(0.777g，25.000mmol)、碳酸钾(6.282g，45.455mmol)及碘化钾(0.377g，2.273mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将己烷置于反应混合物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体且干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(4.760g，90.6％)。
[步骤2]合成5-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400002201
在室温下将步骤1中制备的5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(4.760g，20.602mmol)及雷尼镍(400mg，10wt％)溶解于甲醇(100mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(4.000g，96.6％，黑色液体)。
[步骤3]合成6-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002202
在室温下将步骤2中制备的5-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺(4.000g，19.894mmol)、三乙胺(2.773mL，19.894mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.871g，23.872mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈棕色固体形式的标题化合物(3.935g，87.1％)。
[步骤4]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002203
在0℃下将步骤3中制备的6-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.930g，8.500mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.510g，12.750mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.712g，9.350mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至50％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(2.060g，55.6％)。
[步骤5]合成化合物208
Figure BDA0003378574400002204
在室温下将步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.081g，54.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.4，4.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.4Hz，1H)，7.04-6.78(m，2H)，5.28(s，2H)，3.50(s，3H)；LRMS(ES)m/z 533.1(M++1)。
实施例209：合成化合物209：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物209
Figure BDA0003378574400002211
在室温下将化合物208的步骤4制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.034g，22.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.64(s，2H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.33(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07-6.79(m，2H)，5.31(s，2H)，3.53(s，3H)；LRMS(ES)m/z 436.1(M++1)。
实施例210：合成化合物210：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物210
Figure BDA0003378574400002212
在室温下将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.385mmol)、(3，5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.065g，0.462mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.013g，0.019mmol)及碳酸铯(0.376g，1.155mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.100g，48.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25(brs，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.33(s，2H)，4.50-4.51(m，1H)，3.08-3.09(m，2H)，2.55-2.56(m，2H)，2.40(s，6H)，2.25-2.26(m，5H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 536.3(M++1)。
实施例211：合成化合物211：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(异噁唑-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物211
Figure BDA0003378574400002213
在室温下将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.385mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0.057g，0.462mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.013g，0.019mmol)及碳酸铯(0.376g，1.155mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.008g，4.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80(brs，1H)，8.61(s，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.54(brs，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.32(s，2H)，4.54-4.55(m，1H)，3.16-3.17(m，2H)，2.69(brs，2H)，2.48(s，3H)，2.39-2.35(m，2H)，1.94(d，J＝10.6Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 508.4(M++1)。
实施例212：合成化合物212：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物212
Figure BDA0003378574400002221
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.066g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.049g，30.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.24-7.22(m，2H)，7.15(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝52.0Hz，1H)，6.68(t，J＝2.1Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.52(s，3H)；LRMS(ES)m/z 473.3(M++1)。
实施例213：合成化合物213：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002222
在室温下将4-氯-1-氟-2-硝基苯(5.000g，28.484mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.275g，31.332mmol)、碳酸钾(7.873g，56.967mmol)及碘化钾(0.473g，2.848mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(140mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水(200mL)置于反应混合物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈橙色固体形式的标题化合物(10.100g，99.7％)。
[步骤2]合成4-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002223
在室温下将步骤1中制备的4-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.100g，28.385mmol)及雷尼镍(1g，10wt％)溶解于甲醇(140mL)，其后在相同温度下在氢气球存在下搅拌所得溶液18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(9.190g，99.4％，黑色液体)。
[步骤3]合成4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002231
在室温下将步骤2中制备的4-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.190g，28.204mmol)、三乙胺(3.931mL，28.204mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，5.488g，33.845mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至70％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(5.660g，57.0％)。
[步骤4]合成4-(5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002232
在0℃下将步骤3中制备的4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.000g，8.527mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.512g，12.790mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.721g，9.380mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至60％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(3.270g，68.4％)。
[步骤5]合成5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002233
在室温下将步骤4中制备的4-(5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.270g，5.829mmol)及三氟乙酸(4.464mL，58.290mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(2.100g，78.2％)。
[步骤6]合成化合物213
Figure BDA0003378574400002241
在室温下将步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、甲醛(0.020g，0.651mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，77.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-6.79(m，3H)，5.22(s，2H)，4.42-4.35(m，1H)，3.00(d，J＝11.5Hz，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14(t，J＝11.8Hz，2H)，1.82(d，J＝11.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 477.2(M++1)。
实施例214：合成化合物214：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物214
Figure BDA0003378574400002242
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、丙烷-2-酮(0.038g，0.651mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.075g，68.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝4.2Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.24(s，2H)，4.41-4.35(m，1H)，3.03(d，J＝7.9Hz，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.43-2.31(m，4H)，1.86(d，J＝9.0Hz，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
实施例215：合成化合物215：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物215
Figure BDA0003378574400002243
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、乙酰氯(0.031mL，0.434mmol)及三乙胺(0.060mL，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.096g，88.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，3H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，5.23(d，J＝1.9Hz，2H)，4.87(dd，J＝11.6，1.9Hz，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.01(d，J＝13.8Hz，1H)，3.26-3.20(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.40-2.22(m，2H)，2.16(s，3H)，1.92(t，J＝14.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
实施例216：合成化合物216：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物216
Figure BDA0003378574400002251
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、甲磺酰氯(0.034mL，0.434mmol)及三乙胺(0.060mL，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，67.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-6.79(m，4H)，5.24(s，2H)，4.56-4.47(m，1H)，4.03(d，J＝12.3Hz，2H)，2.90-2.85(m，5H)，2.56-2.45(m，2H)，1.97(d，J＝10.7Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 539.3(M++1)。
实施例217：合成化合物217：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物217
Figure BDA0003378574400002252
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.054g，0.335mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.182g，0.558mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.026g，16.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝146.7Hz，1H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，6.40(d，J＝1.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，2.99(d，J＝11.6Hz，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.30(s，3H)，2.14(t，J＝11.1Hz，2H)，1.87(d，J＝10.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 574.2(M++1)。
实施例218：合成化合物218：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物218
Figure BDA0003378574400002253
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.086g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.073g，48.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.3Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，6.44(d，J＝3.2Hz，1H)，6.03-6.02(m，1H)，5.27(s，2H)，3.50(s，3H)，2.36(d，J＝0.2Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 437.9(M++1)。
实施例219：合成化合物219：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(噻吩-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物219
Figure BDA0003378574400002261
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.053g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.065g，43.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.16(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝1.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(t，J＝51.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.41(s，3H)；LRMS(ES)m/z440.1(M++1)。
实施例220：合成化合物220：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物220
Figure BDA0003378574400002262
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、(4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(0.083g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.096g，54.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(dd，J＝6.8，1.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.52(s，3H)，3.06(s，3H)；LRMS(ES)m/z512.3(M++1)。
实施例221：合成化合物221：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1H-H吡唑-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物221
Figure BDA0003378574400002263
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.080g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.022g，15.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.57(d，J＝1.0Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.47(s，3H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
实施例222：合成化合物222：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-H吡唑-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物222
Figure BDA0003378574400002271
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、(1-甲基-1H-H吡唑-5-基)硼酸(0.052g，0.413mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.224g，0.688mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.018g，11.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09-6.79(m，4H)，6.27(d，J＝1.9Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.86(s，3H)，3.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z 438.0(M++1)。
实施例223：合成化合物223：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物223
Figure BDA0003378574400002272
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(0.053g，0.335mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.182g，0.558mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.042g，26.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.05-6.79(m，4H)，5.26(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.01(d，J＝11.6Hz，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16(t，J＝11.1Hz，2H)，1.86(dd，J＝11.9，2.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 571.1(M++1)。
实施例224：合成化合物224：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物224
Figure BDA0003378574400002273
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.330mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.064g，0.396mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.215g，0.660mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.054g，33.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.13(d，J＝6.1Hz，2H)，6.92(t，J＝51.7Hz，1H)，6.87(d，J＝9.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.46(s，3H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
实施例225：合成化合物225：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物225
Figure BDA0003378574400002281
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.330mmol)、(4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(0.079g，0.396mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.215g，0.660mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.073g，41.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H)，7.61(d，J＝110.4Hz，1H)，7.00(d，J＝6.2Hz，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.89(d，J＝10.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.49(s，3H)，3.07(s，3H)；LRMS(ES)m/z 530.3(M++1)。
实施例226：合成化合物226：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-H吡唑-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物226
Figure BDA0003378574400002282
在室温将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.330mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.050g，0.396mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.215g，0.660mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.014g，9.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.80(m，3H)，6.29(d，J＝1.9Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.78(d，J＝1.5Hz，3H)，3.48(s，3H)；LRMS(ES)m/z 456.22(M++1)。
实施例227：合成化合物227：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物227
Figure BDA0003378574400002291
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.330mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(0.069g，0.396mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g，0.017mmol)及碳酸铯(0.215g，0.660mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.047g，28.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(s，2H)，7.09-6.80(m，4H)，6.52(d，J＝3.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)；LRMS(ES)m/z 505.4(M++1)。
实施例228：合成化合物228：5-溴-6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成5-溴-6-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002292
在室温下将2-氨基-4-溴-5-氯苯酚(0.200g，0.899mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.219g，1.348mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.190g，85.1％)。
[步骤2]合成化合物228
Figure BDA0003378574400002293
在0℃下将步骤1中制备的5-溴-6-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.190g，0.765mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.046g，1.147mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.244g，0.841mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.253g，72.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(s，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.83(s，0.25H)，5.20(s，2H)；LRMS(ES)m/z 459.1(M++1)。
实施例229：合成化合物229：6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物229
Figure BDA0003378574400002294
将5-溴-6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.437mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.054g，0.437mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.028g，0.044mmol)及碳酸铯(0.214g，0.656mmol)混合于1，4-二噁烷(10mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，50.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.77～7.74(m，1H)，7.59(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.41～7.36(m，1H)，7.07(s，0.25H)，7.03(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.23(s，2H)；LRMS(ES)m/z 456.3(M++1)。
实施例230：合成化合物230：6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物230
Figure BDA0003378574400002301
在0℃下将6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.300g，1.304mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.078g，1.956mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.378g，1.304mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌3小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.309g，54.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.34(s，2H)。
实施例231：合成化合物231：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物231
Figure BDA0003378574400002302
将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.170g，0.387mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.062g，0.503mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.025g，0.039mmol)及碳酸铯(0.189g，0.581mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热25小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，接着用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，65.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δd 9.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.65～8.60(m，1H)，8.39(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.85～7.80(m，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51～7.46(m，2H)，7.45～7.40(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，6.94(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.42(s，2H)；LRMS(ES)m/z 438.2(M++1)。
实施例232：合成化合物232：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物232
Figure BDA0003378574400002311
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、碳酸钾(0.060g，0.434mmol)及三氟甲磺酸2，2，3，3，4，4，4-七氟丁酯(0.079g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.051g，36.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16-6.79(m，4H)，5.23(s，2H)，4.42-4.34(m，1H)，3.15-3.07(m，4H)，2.61(t，J＝11.2Hz，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.82(dd，J＝11.9，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z644.9(M++1)。
实施例233：合成化合物233：5-氯-1-(1-(2，2-二氟丁基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物233
Figure BDA0003378574400002312
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、碳酸钾(0.060g，0.434mmol)及三氟甲磺酸2，2-二氟丁酯(0.058g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.079g，65.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-6.79(m，4H)，5.23(s，2H)，4.35-4.29(m，1H)，3.14-3.09(m，2H)，2.73(t，J＝13.8Hz，2H)，2.49-2.39(m，4H)，2.05-1.91(m，2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 552.9(M++1)。
实施例234：合成化合物234：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2，2-二氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物234
Figure BDA0003378574400002313
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、碳酸钾(0.060g，0.434mmol)及三氟甲磺酸2，2-二氟丙酯(0.054g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.082g，70.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.22(s，2H)，4.37-4.30(m，1H)，3.13-3.07(m，2H)，2.73(t，J＝13.5Hz，2H)，2.49-2.38(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.67(t，J＝18.7Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 540.9(M++1)。
实施例235：合成化合物235：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物235
Figure BDA0003378574400002321
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、碳酸钾(0.060g，0.434mmol)及三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯(0.063g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.101g，80.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.12-6.92(m，4H)，6.20-5.90(m，1H)，5.22(s，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.11(d，J＝10.8Hz，2H)，2.96(t，J＝14.1Hz，2H)，2.55-2.39(m，4H)，1.82(dd，J＝11.1，3.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 576.9(M++1)。
实施例236：合成化合物236：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物236
Figure BDA0003378574400002322
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、碳酸钾(0.060g，0.434mmol)及三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.055g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.087g，73.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.23(s，2H)，4.42-4.34(m，1H)，3.12(d，J＝11.5Hz，2H)，3.05(q，J＝9.6Hz，2H)，2.59(t，J＝11.3Hz，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.82(dd，J＝11.9，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 545.2(M++1)。
实施例237：合成化合物237：5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物237
Figure BDA0003378574400002323
将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.150g，0.342mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.141g，0.410mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.022g，0.034mmol)及碳酸铯(0.167g，0.512mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.013g，6.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74～7.71(m，2H)，7.65(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54～7.48(m，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，6.62(dd，J＝3.7，0.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，1.70(s，9H)。
实施例238：合成化合物238：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物238
Figure BDA0003378574400002331
将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.700g，1.594mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.591g，1.912mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.104g，0.159mmol)及碳酸铯(0.779g，2.391mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.442g，51.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31～9.30(m，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.48～7.44(m，2H)，7.28～7.25(m，1H)，7.07(s，0.25H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，6.00(s，1H)，5.37(s，2H)，4.05～4.00(m，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50～2.49(m，2H)，1.52(s，9H)。
实施例239：合成化合物239：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002332
在室温下将化合物149的步骤1中制备的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.750g，4.411mmol)及三氟乙酸(3.378mL，44.111mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.100g，91.0％)。
[步骤2]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002341
在室温下将步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.400g，0.764mmol)、碳酸钾(0.211g，1.529mmol)及三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.177g，0.764mmol)溶解于乙腈(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.380g，82.1％)。
[步骤3]合成化合物239
Figure BDA0003378574400002342
在室温下将步骤2中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.248mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.048g，0.297mmol)、碳酸铯(0.161g，0.496mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.045g，28.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.92(d，J＝10.0Hz，1H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.09(d，J＝11.3Hz，2H)，3.01(q，J＝9.6Hz，2H)，2.61-2.43(m，4H)，1.86(dd，J＝11.7，2.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z642.0(M++1)。
实施例240：合成化合物240：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-3-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物240
Figure BDA0003378574400002343
在室温下将化合物239的步骤2中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.248mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.037g，0.297mmol)、碳酸铯(0.161g，0.496mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.123g，82.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.59(d，J＝4.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝6.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.43-4.35(m，1H)，3.13(d，J＝11.5Hz，2H)，3.05(q，J＝9.6Hz，2H)，2.62(t，J＝11.4Hz，2H)，2.52-2.24(m，2H)，1.86(dd，J＝11.8，2.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 604.1(M++1)。
实施例241：合成化合物241：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002351
在室温下将化合物239的步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.400g，0.764mmol)、碳酸钾(0.211g，1.529mmol)及三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯(0.202g，0.764mmol)溶解于乙腈(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.350g，71.8％)。
[步骤2]合成化合物241
Figure BDA0003378574400002352
在室温下将步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.235mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.045g，0.282mmol)、碳酸铯(0.153g，0.471mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.112g，70.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝13.6Hz，1H)，7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝12.0Hz，1H)，7.05-6.80(m，2H)，6.47(d，J＝1.8Hz，1H)，6.13-5.84(m，1H)，5.29(s，2H)，4.40-4.36(m，1H)，3.09-3.07(m，2H)，2.92(t，J＝13.9Hz，2H)，2.52-2.41(m，4H)，1.86-1.85(m，2H)；LRMS(ES)m/z 673.9(M++1)。
实施例242：合成化合物242：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-3-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物242
Figure BDA0003378574400002353
在室温下将化合物241的步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.235mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035g，0.282mmol)、碳酸铯(0.153g，0.471mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.012mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.095g，63.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.56(d，J＝3.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.13(d，J＝6.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.7Hz，1H)，6.16-5.86(m，1H)，5.24(s，2H)，4.34-4.27(m，1H)，3.10(d，J＝8.8Hz，2H)，2.94(t，J＝14.1Hz，2H)，2.54-2.41(m，4H)，1.84(d，J＝9.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 636.2(M++1)。
实施例243：合成化合物243：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物243
Figure BDA0003378574400002361
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、2-羟基乙酸(0.018g，0.239mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC，0.067g，0.434mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(HOBt，0.059g，0.434mmol)及三乙胺(0.091mL，0.651mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.084g，74.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.83-4.82(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.21(q，J＝13.9Hz，2H)，3.68(d，J＝13.7Hz，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.81(t，J＝12.1Hz，1H)，2.37-2.26(m，2H)，1.95(d，J＝12.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z519.4(M++1)。
实施例244：合成化合物244：6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
[步骤1]合成6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure BDA0003378574400002362
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.458mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(0.221g，0.550mmol)、碳酸铯(0.299g，0.917mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.015g，0.023mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.150g，50.4％)。
[步骤2]合成化合物244
Figure BDA0003378574400002363
在室温下将步骤1中制备的6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(0.150g，0.238mmol)及三氟乙酸(0.182mL，2.379mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。将二氯甲烷(10mL)置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用二氯甲烷洗涤，随后干燥，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.075g，59.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.01(d，J＝3.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.95(s，3H)，3.54(s，3H)；LRMS(ES)m/z 531.4(M++1)。
实施例245：合成化合物245：3-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物245
Figure BDA0003378574400002371
在室温下将苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.740mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.250g，0.814mmol)、碳酸钾(0.153g，1.110mmol)及碘化钾(0.012g，0.074mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙酸乙酯洗涤，随后干燥，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.191g，71.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.89(m，2H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.23-7.14(m，3H)，5.23(s，2H)；LRMS(ES)m/z 362.3(M++1)。
实施例246：合成化合物246：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物246
Figure BDA0003378574400002372
在室温下将苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.115g，0.851mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.247g，0.851mmol)、碳酸钾(0.176g，1.277mmol)及碘化钾(0.014g，0.085mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙酸乙酯洗涤，随后干燥，得到呈淡橙色固体形式的标题化合物(0.160g，54.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70-7.45(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，5.32(s，2H)；LRMS(ES)m/z 345.3(M++1)。
实施例247：合成化合物247：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1H-H吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物247
Figure BDA0003378574400002373
在室温下将化合物208的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.344mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.050g，0.447mmol)、碳酸铯(0.224g，0.688mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.022g，0.034mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.064g，43.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z 424.0(M++1)。
实施例248：合成化合物248：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物248
Figure BDA0003378574400002381
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.037g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.041g，28.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝1.1Hz，2H)，7.75(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.78(d，J＝9.9Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.60-4.52(m，1H)，3.18(d，J＝11.4Hz，2H)，2.82-2.73(m，2H)，2.46(s，3H)，2.35(t，J＝11.4Hz，2H)，1.90(d，J＝10.7Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 525.6(M++1)。
实施例249：合成化合物249：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物249
Figure BDA0003378574400002382
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.070g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.041g，27.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.19(d，J＝5.8Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，6.24(d，J＝1.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.44-4.35(m，1H)，3.74(d，J＝1.2Hz，3H)，3.00(d，J＝11.6Hz，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.31(s，3H)，2.14(t，J＝11.1Hz，2H)，1.84(dd，J＝11.8，2.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 539.5(M++1)。
实施例250：合成化合物250：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物250
Figure BDA0003378574400002391
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(0.059g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.3mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.101g，61.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝6.3Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.06-6.79(m，3H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.78(s，3H)，3.01(d，J＝11.6Hz，2H)，2.57-2.47(m，2H)，2.32(s，3H)，2.16(t，J＝11.1Hz，2H)，1.87(d，J＝10.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 588.5(M++1)。
实施例251：合成化合物251：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物251
Figure BDA0003378574400002392
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.115g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(0.124g，65.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.34(d，J＝6.3Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.85(d，J＝9.8Hz，1H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.48-4.40(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.68(s，9H)；LRMS(ES)m/z 674.19(M++1)。
实施例252：合成化合物252：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物252
Figure BDA0003378574400002393
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.120g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.112g，58.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝17.7，11.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，2H)，6.92(t，J＝51.7Hz，1H)，6.83(d，J＝9.7Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.26(s，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.03-3.01(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55-2.43(m，2H)，2.20(s，3H)，2.20-2.14(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.68(s，9H)；LRMS(ES)m/z 688.48(M++1)。
实施例253：合成化合物253：2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物253
Figure BDA0003378574400002401
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.087g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.139g，73.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝5.8Hz，1H)，7.30(td，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.25(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.00-2.98(m，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.30(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.37(s，9H)；LRMS(ES)m/z 674.19(M++1)。
实施例254：合成化合物254：2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物254
Figure BDA0003378574400002402
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、5-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.127g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.134g，68.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33(d，J＝5.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.47-4.38(m，1H)，3.02-2.99(m，2H)，2.52-2.43(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.13(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.67(s，9H)；LRMS(ES)m/z 708.40(M++1)。
实施例255：合成化合物255：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物255
Figure BDA0003378574400002411
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.115g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.067g，35.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.34(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝6.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.88(d，J＝9.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.47-4.41(m，1H)，3.02(d，J＝11.2Hz，2H)，2.53-2.45(m，2H)，2.32(s，3H)，2.17(t，J＝11.4Hz，2H)，1.87(d，J＝10.3Hz，2H)，1.72(s，9H)；LRMS(ES)m/z 675.04(M++1)。
实施例256：合成化合物256：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物256
Figure BDA0003378574400002412
在室温下将化合物149的步骤3中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.115g，0.335mmol)、碳酸铯(0.182g，0.558mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.036g，22.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.37(s，1H)，9.29(d，J＝1.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.49-7.41(m，5H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.84(d，J＝9.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.61-4.55(m，1H)，3.17(d，J＝10.9Hz，2H)，2.81-2.72(m，2H)，2.42(s，3H)，2.31(t，J＝12.0Hz，2H)，1.95(d，J＝10.8Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 575.02(M++1)。
实施例257：合成化合物257：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002413
在室温下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(5.000g，21.009mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.704g，27.312mmol)、碳酸钾(5.807g，42.019mmol)及碘化钾(0.349g，2.101mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌5小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(7.450g，90.9％)。
[步骤2]合成3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002421
将步骤1中制备的3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.450g，19.092mmol)溶解于甲醇(100mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将雷尼镍(750mg)缓慢添加至所得溶液中且在60℃下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(6.830g，99.3％，黑色固体)。
[步骤3]合成3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002422
在室温下将步骤2中制备的3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.450g，20.681mmol)、三乙胺(2.883mL，20.681mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，4.360g，26.886mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.820g，35.3％)。
[步骤4]合成3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002423
在0℃下将步骤3中制备的3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.810g，7.276mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.436g，10.913mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.321g，8.003mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.950g，68.1％)。
[步骤5]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002424
在室温下将步骤4中制备的3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.900g，4.871mmol)及三氟乙酸(3.730mL，48.708mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝80至100％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.290g，94.9％)。
[步骤6]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002431
在室温下将步骤5中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.540g，3.109mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.318g，6.219mmol)及甲醛(37.00％水溶液，0.701mL，9.328mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.570g，36.0％)。
[步骤7]合成化合物257
Figure BDA0003378574400002432
在室温下将步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140g，0.275mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.053g，0.330mmol)、碳酸铯(0.179g，0.550mmol)及[1，1′-2(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.036g，23.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(t，J＝51.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.4Hz，1H)，6.49(d，J＝1.9Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.07-5.00(m，1H)，3.84-3.78(m，4H)，2.43(s，3H)；LRMS(ES)m/z 545.98(M++1)。
实施例258：合成化合物258：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物258
Figure BDA0003378574400002433
在室温下将化合物257的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140g，0.275mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.041g，0.330mmol)、碳酸铯(0.179g，0.550mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.051g，36.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.56(d，J＝3.8Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.90(d，J＝9.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，3.91-5.05(m，4H)，2.51(s，3H)；LRMS(ES)m/z508.20(M++1)。
实施例259：合成化合物259：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物259
Figure BDA0003378574400002441
在室温下将化合物257的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140g，0.275mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.068g，0.330mmol)、碳酸铯(0.179g，0.550mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.021g，14.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝4.6Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，5.25(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，3.94-3.87(m，4H)，2.55(s，3H)；LRMS(ES)m/z 508.6(M++1)。
实施例260：合成化合物260：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002442
在室温下将1，2，4-三氟-5-硝基苯(3.660g，20.669mmol)、碳酸钾(2.999g，21.702mmol)及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.042g，21.702mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(5.660g，79.8％)。
[步骤2]合成4-(2-氟-5-(甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002443
在室温下将步骤1中制备的4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.660g，16.486mmol)、甲胺(33.00％于EtOH中的溶液，1.368mL，19.783mmol)、碳酸钾(4.557g，32.971mmol)及碘化钾(0.274g，1.649mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(3.470g，59.4％)。
[步骤3]合成4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002451
将步骤2中制备的4-(2-氟-5-(甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.460g，9.764mmol)溶解于甲醇(40mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(350mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下在无固体的情况下自所得滤液移除溶剂。随后，使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(3.020g，95.3％)。
[步骤4]合成4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002452
在室温下将步骤3中制备的4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.020g，9.309mmol)、三乙胺(1.298mL，9.309mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.811g，11.171mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(3.000g，92.0％)。
[步骤5]合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002453
在0℃下将步骤4中制备的4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.000g，8.562mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.514g，12.843mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(2.732g，9.418mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝40至80％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(2.950g，61.6％)。
[步骤6]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002454
在室温下将步骤5中制备的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.000g，5.361mmol)及三氟乙酸(4.106mL，53.615mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(2.150g，87.3％)。
[步骤7]合成化合物260
Figure BDA0003378574400002461
在室温下将步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)及甲醛(0.020g，0.653mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.071g，68.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.70(d，J＝11.2Hz，1H)，6.61(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J＝4.2Hz，4H)，2.26-2.26(m，4H)，2.31(s，3H)；LRMS(ES)m/z 474.27(M++1)。
实施例261：合成化合物261：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物261
Figure BDA0003378574400002462
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)及丙烷-2-酮(0.038g，0.653mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.107g，97.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.71(d，J＝11.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.41(s，3H)，3.05-3.03(m，4H)，2.74-2.67(m，5H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 502.05(M++1)。
实施例262：合成化合物262：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(2，2，3，3-四氟丙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物262
Figure BDA0003378574400002463
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、碳酸钾(0.060g，0.435mmol)及三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯(0.063g，0.239mmol)溶解于乙腈(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.095g，75.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.74(d，J＝11.2Hz，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，6.16-5.86(m，1H)，5.20(s，2H)，3.42(s，3H)，3.03(t，J＝4.6Hz，4H)，2.95(t，J＝14.1Hz，2H)，2.80(t，J＝4.6Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 573.96(M++1)。
实施例263：合成化合物263：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物263
Figure BDA0003378574400002471
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、碳酸钾(0.060g，0.435mmol)及三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.056g，0.239mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.092g，78.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.73(d，J＝11.2Hz，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.42(s，3H)，3.06-2.98(m，6H)，2.84(t，J＝4.7Hz，4H)；LRMS(ES)m/z541.94(M++1)。
实施例264：合成化合物264：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物264
Figure BDA0003378574400002472
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.047g，0.653mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.055g，48.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.73(d，J＝11.2Hz，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.64(td，J＝12.4，6.1Hz，4H)，3.59-3.52(m，1H)，3.42(s，3H)，3.10-3.00(m，4H)，2.60-2.45(m，4H)；LRMS(ES)m/z 516.08(M++1)。
实施例265：合成化合物265：6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物265
Figure BDA0003378574400002473
在室温下将6-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.113g，0.666mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.213g，0.733mmol)、碳酸钾(0.138g，1.000mmol)及碘化钾(0.011g，0.067mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将二氯甲烷置于所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用二氯甲烷洗涤，随后干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.124g，49.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.44(m，2H)，7.27(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，2H)；LRMS(ES)m/z 379.3(M++1)。
实施例266：合成化合物266：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物266
Figure BDA0003378574400002481
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、2-羟基乙酸(0.018g，0.239mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC，0.068g，0.435mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(HOBt，0.059g，0.435mmol)及三乙胺(0.061mL，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.061g，54.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.77(d，J＝11.0Hz，1H)，6.61(d，J＝6.9Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.18(s，2H)，3.81(t，J＝4.9Hz，2H)，3.62(s，1H)，3.45-3.35(m，5H)，3.05-2.95(m，4H)；LRMS(ES)m/z 518.00(M++1)。
实施例267：合成化合物267：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-4-氟-N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯胺
Figure BDA0003378574400002482
将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(2.000g，8.404mmol)、2-吗啉基乙烷-1-胺(1.313g，10.084mmol)及N，N-二异丙基乙胺(2.196mL，12.606mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)at 65℃，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(2.500g，85.4％)。
[步骤2]合成5-溴-4-氟-N1-(2-吗啉基乙基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0003378574400002483
在室温下将步骤1中制备的5-溴-4-氟-N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯胺(2.500g，7.180mmol)溶解于乙醇(50mL)，其后向其中缓慢添加雷尼镍并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.800g，78.8％，黑色固体)。
[步骤3]合成6-溴-5-氟-1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002484
在室温下将步骤2中制备的5-溴-4-氟-N1-(2-吗啉基乙基)苯-1，2-二胺(1.800g，5.657mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.376g，8.485mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(1.230g，63.2％)。
[步骤4]合成6-((5-溴-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400002491
在0℃下将步骤3中制备的6-溴-5-氟-1-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.000g，5.811mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.349g，8.716mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.337g，5.811mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(1.160g，40.5％)。
[步骤5]合成6-((5-溴-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酰肼
Figure BDA0003378574400002492
在80℃下将步骤4中制备的6-((5-溴-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯(1.160g，2.351mmol)及单水合肼(2.286mL，47.027mmol)溶解于乙醇(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.652g，56.2％)。
[步骤6]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002493
在45℃下将步骤5中制备的6-((5-溴-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酰肼(0.652g，1.322mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.493mL，3.965mmol)及咪唑(0.270g，3.965mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.600g，82.0％)。
[步骤7]合成化合物267
Figure BDA0003378574400002494
将步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.181mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.033g，0.271mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.018mmol)及碳酸铯(0.118g，0.361mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.060g，60.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.62～8.61(m，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，7.07(d，J＝6.2Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.92(d，J＝9.8Hz，1H)，6.80(s，0.25H)，4.70(s，2H)，4.16～4.09(m，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，2.58(t，J＝4.5Hz，4H)。
实施例268：合成化合物268：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002501
将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(2.000g，8.404mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.878g，10.084mmol)及N，N-二异丙基乙胺(2.196mL，12.606mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)at 65℃，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(1.450g，42.7％)。
[步骤2]合成(S)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002502
在室温下将步骤1中制备的(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.45g，3.587mmol)溶解于乙醇(50mL)，其后将雷尼镍缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.23g，91.6％，黑色固体)。
[步骤3]合成(S)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002503
在室温下将步骤2中制备的(S)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.230g，3.287mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.799g，4.930mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.830g，63.1％)。
[步骤4]合成(S)-6-((5-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400002511
在0℃下将步骤3中制备的(S)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.830g，2.074mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.124g，3.111mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.525g，2.281mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.634g，55.6％)。
[步骤5]合成(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002512
在80℃下将步骤4中制备的(S)-6-((5-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯(0.634g，1.154mmol)及单水合肼(1.122mL，23.080mmol)溶解于乙醇(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.634g，100.0％，白色固体)。
[步骤6]合成(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002513
在45℃下将步骤5中制备的(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.634g，1.154mmol)、2，2-二氟乙酸酐(0.430mL，3.462mmol)及咪唑(0.236g，3.462mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.500g，71.1％)。
[步骤7]合成(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002514
在室温下将步骤6中制备的(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，0.820mmol)及三氟乙酸(0.628mL，8.205mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.349g，83.5％，黄色油状物)。
[步骤8]合成(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002521
在室温下将步骤7中制备的(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.349g，0.685mmol)、甲醛(0.041g，1.371mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.290g，1.371mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.300g，83.7％)。
[步骤9]合成化合物268
Figure BDA0003378574400002522
将(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035g，0.287mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.019mmol)及碳酸铯(0.125g，0.382mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.010g，10.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.61(d，J＝3.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝6.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41～7.38(m，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.91(d，J＝10.0Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.25(s，2H)，3.17～3.15(m，2H)，1.70～1.60(m，1H)，2.45～2.38(m，5H)，2.35～2.20(m，2H)。
实施例269：合成化合物269：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物269
Figure BDA0003378574400002523
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-吗啉基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.361mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.087g，0.542mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.024g，0.036mmol)及碳酸铯(0.236g，0.723mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.100g，46.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41～8.38(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31～7.26(m，3H)，7.22(d，J＝5.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.91(d，J＝9.4Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，6.48(d，J＝2.1Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.17～4.08(m，2H)，3.70(t，J＝4.5Hz，4H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60～2.58(m，4H)。
实施例270：合成化合物270：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物270
Figure BDA0003378574400002531
将(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.046g，0.287mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.019mmol)及碳酸铯(0.125g，0.382mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.030g，28.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34～9.34(m，1H)，8.67(s，1H)，8.40(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝6.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30～7.26(m，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，6.53～6.52(m，1H)，5.31(s，2H)，3.10～2.95(m，2H)，1.85～1.70(m，1H)，2.50～2.40(m，6H)，2.15～2.10(m，1H)；LRMS(ES)m/z 560.6(M++1)。
实施例271：合成化合物271：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物271
Figure BDA0003378574400002532
在室温下将化合物213的步骤5中制备的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.217mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.047g，0.651mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.071g，63.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝135.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05-6.79(m，3H)，5.22(s，2H)，4.64(td，J＝14.4，7.5Hz，4H)，4.45-4.36(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.89(d，J＝11.5Hz，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.85(dd，J＝12.0，2.2Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
实施例272：合成化合物272：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002533
在室温下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(2.000g，8.404mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.722g，9.244mmol)及N，N-二异丙基乙胺(2.196mL，12.606mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，其后将所得溶液在60℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.370g，99.2％，橙色固体)。
[步骤2]合成(R)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002541
将步骤1中制备的(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.370g，8.337mmol)溶解于甲醇(100mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将雷尼镍(350mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.110g，99.7％，棕色油状物)。
[步骤3]合成(R)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002542
在室温下将步骤2中制备的(R)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.110g，8.310mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，1.347g，8.310mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。过滤沉淀的固体，随后用二氯甲烷洗涤，随后干燥，得到呈紫色固体形式的标题化合物(2.050g，61.6％)。
[步骤4]合成(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002543
在室温下将步骤3中制备的(R)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.050g，5.122mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.634g，5.634mmol)、碳酸钾(1.062g，7.683mmol)及碘化钾(0.085g，0.512mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.400g，44.9％)。
[步骤5]合成(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002544
在室温下将步骤4中制备的(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.400g，2.297mmol)及三氟乙酸(1.056mL，13.784mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.030g，88.0％，橙色固体)。
[步骤6]合成(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002551
在室温下将步骤5中制备的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.500g，0.982mmol)及甲醛(38.00％溶液，0.108mL，1.473mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.416g，1.964mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.440g，85.6％)。
[步骤7]合成化合物272
Figure BDA0003378574400002552
在室温下将步骤6中制备的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.028g，0.229mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.010mmol)及碳酸铯(0.187g，0.573mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.005g，5.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，2H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.08-6.82(m，2H)，5.33-5.24(m，3H)，3.19-3.13(m，2H)，2.65(t，J＝9.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.43-2.35(m，2H)，2.19-2.16(m，1H)；LRMS(ES)m/z 522.5(M++1)。
实施例273：合成化合物273：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物273
Figure BDA0003378574400002553
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.191mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.037g，0.229mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.010mmol)及碳酸铯(0.187g，0.573mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.015g，14.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.55(s，1H)，5.31-5.26(m，3H)，3.11(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.71(t，J＝9.5Hz，1H)，2.40-2.33(m，5H)，2.25-2.24(m，1H)；LRMS(ES)m/z 560.5(M++1)。
实施例274：合成化合物274：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002561
在室温下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(2.000g，8.404mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.851g，9.244mmol)及N，N-二异丙基乙胺(2.196mL，12.606mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，其后将所得溶液在60℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.290g，93.6％，橙色固体)。
[步骤2]合成(R)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002562
将步骤1中制备的(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.290g，7.866mmol)溶解于甲醇(100mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将雷尼镍(350mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.990g，97.9％，棕色油状物)。
[步骤3]合成(R)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002563
在室温下将步骤2中制备的(R)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.990g，7.701mmol)及1，1′-羰基二咪唑(1.249g，7.701mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至40％)纯化并浓缩，得到产物。随后，将乙醚加入所得产物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用乙醚洗涤，随后干燥，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(1.440g，45.1％)。
[步骤4]合成(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002564
在室温下将步骤3中制备的(R)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.440g，3.476mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.109g，3.824mmol)、碳酸钾(0.721g，5.214mmol)及碘化钾(0.058g，0.348mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.680g，77.5％)。
[步骤5]合成(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002571
在室温下将步骤4中制备的(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.680g，2.695mmol)及三氟乙酸(1.238mL，16.169mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(1.290g，91.5％，橙色固体)。
[步骤6]合成(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002572
在室温下将步骤5中制备的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.600g，1.147mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.486g，2.293mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后将甲醛(38.00％溶液，0.126mL，1.720mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.360g，58.4％)。
[步骤7]合成化合物274
Figure BDA0003378574400002573
在室温下将步骤6中制备的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.027g，0.223mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.558mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.054g，54.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.18(d，J＝6.2Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.27(s，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.00(dd，J＝10.5，3.9Hz，1H)，2.89(d，J＝11.2Hz，1H)，2.73(t，J＝10.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.30-2.26(m，1H)，2.08-2.05(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.83-1.80(m，1H)；LRMS(ES)m/z 536.5(M++1)。
实施例275：合成化合物275：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物275
Figure BDA0003378574400002581
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.027g，0.223mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.558mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.054g，54.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝6.0Hz，2H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.22(d，J＝6.1Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.26(s，2H)，4.49-4.43(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.04(d，J＝10.5Hz，1H)，2.79(t，J＝10.9Hz，1H)，2.40-2.31(m，4H)，2.14-2.08(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.28-1.27(m，1H)；LRMS(ES)m/z 536.5(M++1)。
实施例276：合成化合物276：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物276
Figure BDA0003378574400002582
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.186mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.036g，0.223mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.182g，0.558mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.080g，74.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(brs，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.49-6.48(m，1H)，5.32-5.26(m，2H)，4.55-4.48(m，1H)，3.03(dd，J＝10.5，3.8Hz，1H)，2.88(d，J＝11.2Hz，1H)，2.75(t，J＝11.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.29-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.89-1.81(m，3H)；LRMS(ES)m/z 574.6(M++1)。
实施例277：合成化合物277：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002583
在室温下将6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.000g，12.930mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(3.938g，13.577mmol)、碳酸钾(2.681g，19.396mmol)及碘化钾(0.215g，1.293mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙酸乙酯洗涤，随后干燥，得到标题化合物。在减压下进一步浓缩所得滤液，其后将甲醇置于所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用甲醇洗涤，随后干燥，得到呈橙色固体形式的标题化合物(4.650g，81.5％)。
[步骤2]合成化合物277
Figure BDA0003378574400002591
在室温下将步骤1中制备的6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.227mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.033g，0.272mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.222g，0.680mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至60％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(0.061g，61.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(d，J＝2.1Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.64(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，5.25(s，2H)；LRMS(ES)m/z 440.4(M++1)。
实施例278：合成化合物278：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物278
Figure BDA0003378574400002592
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.227mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.033g，0.272mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.222g，0.680mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.067g，67.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.71-8.69(m，2H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，5.25(s，2H)；LRMS(ES)m/z 440.4(M++1)。
实施例279：合成化合物279：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1H-吲哚-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物279
Figure BDA0003378574400002593
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.227mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.044g，0.272mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.222g，0.680mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到产物。随后，将乙醚及己烷加入所得产物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.021g，19.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.32brs，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.16(d，J＝6.3Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，6.48-6.47(m，1H)，5.27(s，2H)；LRMS(ES)m/z 478.4(M++1)。
实施例280：合成化合物280：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物280
Figure BDA0003378574400002601
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.162g，0.322mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.046g，0.643mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.136g，0.643mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.100g，55.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31～9.30(m，1H)，8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.91～7.87(m，1H)，7.53(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47～7.44(m，1H)，7.41～7.38(m，1H)，7.25(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.33(s，2H)，4.72～4.66(m，4H)，4.53～4.47(m，1H)，3.59～3.56(m，1H)，2.98～2.95(m，2H)，2.61～2.52(m，2H)，2.17～2.06(m，2H)，1.95～1.92(m，2H)。
实施例281：合成化合物281：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物281
Figure BDA0003378574400002602
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.143g，0.284mmol)、乙醛(0.025g，0.568mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.120g，0.568mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.080g，53.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.82(d，J＝1.3Hz，1H)，8.57(d，J＝3.9Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.81(s，0.25H)，5.33(s，2H)，4.63～4.54(m，1H)，3.33～3.31(m，2H)，2.76～2.64(m，4H)，2.37～2.32(m，2H)，1.97～1.94(m，2H)，1.25～1.19(m，3H)。
实施例282：合成化合物282：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物282
Figure BDA0003378574400002611
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.029g，0.397mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.397mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.065g，58.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.32(s，2H)，4.73～4.66(m，4H)，4.60～4.40(m，1H)，3.60～3.56(m，1H)，3.30～2.99(m，2H)，2.60～2.56(m，2H)，2.12～2.05(m，2H)，1.95～1.92(m，2H)。
实施例283：合成化合物283：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物283
Figure BDA0003378574400002612
在室温下将1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、乙醛(0.017g，0.397mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.397mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.050g，47.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，5.34(s，2H)，4.65～4.60(m，1H)，3.37～3.34(m，2H)，2.76～2.66(m，4H)，2.39～2.33(m，2H)，1.99～1.94(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例284：合成化合物284：5-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物284
Figure BDA0003378574400002613
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、1H-吲哚-4-甲醛(0.063g，0.435mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.099g，77.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.26(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝2.8Hz，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.74-6.72(m，2H)，6.64(d，J＝7.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.86(s，2H)，3.42(s，3H)，3.06-3.05(m，4H)，2.80-2.65(m，4H)；LRMS(ES)m/z 589.2(M++1)。
实施例285：合成化合物285：5-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物285
Figure BDA0003378574400002621
在室温下将化合物260的步骤6中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(0.042g，0.435mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.079g，67.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.39(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.72(d，J＝11.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.53(s，2H)，3.41(s，3H)，3.10-2.95(m，4H)，2.70-2.55(m，4H)；LRMS(ES)m/z 540.2(M++1)。
实施例286：合成化合物286：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002622
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.500g，0.982mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.094mL，1.473mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.416g，1.964mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至3％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.300g，54.1％)。
[步骤2]合成化合物286
Figure BDA0003378574400002623
在室温下将步骤1中制备的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.177mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.026g，0.212mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.173g，0.531mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.024g，24.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.59(d，J＝4.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝6.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.33-5.24(m，3H)，4.79-4.73(m，2H)，4.68(t，J＝5.9Hz，1H)，4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.64(t，J＝9.6Hz，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.32-2.20(m，2H)；LRMS(ES)m/z 564.5(M++1)。
实施例287：合成化合物287：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物287
Figure BDA0003378574400002631
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.177mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.026g，0.212mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.173g，0.531mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.049g，49.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.68(d，J＝5.6Hz，2H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝4.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08-6.82(m，2H)，5.33-5.24(m，3H)，4.83-4.76(m，2H)，4.70(t，J＝5.9Hz，1H)，4.63(t，J＝5.9Hz，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.19-3.15(m，2H)，2.60(t，J＝9.6Hz，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)；LRMS(ES)m/z 564.5(M++1)。
实施例288：合成化合物288：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物288
Figure BDA0003378574400002632
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.177mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.006g，0.035mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.173g，0.531mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.032g，30.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝1.7Hz，1H)，8.41-8.39(m，2H)，8.03(d，J＝6.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.24(m，4H)，7.08-6.83(m，2H)，6.58(s，1H)，5.32-5.27(m，3H)，4.68-4.62(m，4H)，3.74-3.71(m，1H)，3.13(dd，J＝10.0，3.9Hz，1H)，3.02(t，J＝6.6Hz，1H)，2.74(t，J＝9.5Hz，1H)，2.39-2.26(m，3H)；LRMS(ES)m/z 602.5(M++1)。
实施例289：合成化合物289：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002641
在室温下将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(5.000g，21.009mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.853g，27.312mmol)、碳酸钾(5.807g，42.019mmol)及碘化钾(0.349g，2.101mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌5小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(7.910g，87.1％)。
[步骤2]合成4-(((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002642
将步骤1中制备的4-(((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.910g，18.298mmol)溶解于甲醇(100mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将雷尼镍(800mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(7.340g，99.7％，棕色固体)。
[步骤3]合成4-((6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002643
在室温下将步骤2中制备的4-(((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.340g，18.245mmol)、三乙胺(2.543mL，18.245mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.550g，21.894mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至80％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(6.670g，85.4％)。
[步骤4]合成4-((6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002644
将步骤3中制备的4-((6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.270g，9.970mmol)、氢化钠(60.00％，0.598g，14.954mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(3.181g，10.967mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，其后将所得溶液在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝25至60％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(4.100g，64.5％)。
[步骤5]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002651
在室温下将步骤4中制备的4-((6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.100g，6.432mmol)及三氟乙酸(4.925mL，64.318mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(3.640g，105.3％，棕色固体)。
[步骤6]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002652
在室温下将步骤5中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.450g，6.421mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.722g，12.841mmol)及氧杂环丁-3-酮(1.388g，19.262mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(3.210g，84.3％)。
[步骤7]合成化合物289
Figure BDA0003378574400002653
在室温下将步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.253mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.049g，0.303mmol)、碳酸铯(0.165g，0.506mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.013mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.081g，50.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.91(t，J＝51.7Hz，1H)，6.88(d，J＝9.4Hz，1H)，6.41(d，J＝1.9Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.59(td，J＝12.1，5.9Hz，4H)，3.82(d，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.37(m，1H)，2.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.78-1.70(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)；LRMS(ES)m/z 631.5(M++1)。
实施例290：合成化合物290：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物290
Figure BDA0003378574400002661
在室温下将化合物289的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.253mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.037g，0.303mmol)、碳酸铯(0.165g，0.506mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.013mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.035g，23.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝6.1Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.59(td，J＝12.2，6.0Hz，4H)，3.84(d，J＝7.1Hz，2H)，3.46-3.39(m，1H)，2.74(d，J＝11.3Hz，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.82-1.71(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)；LRMS(ES)m/z592.5(M++1)。
实施例291：合成化合物291：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物291
Figure BDA0003378574400002662
在室温下将化合物289的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.253mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.062g，0.303mmol)、碳酸铯(0.165g，0.506mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.013mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.100g，66.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.63(d，J＝4.9Hz，2H)，8.34(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝4.6Hz，2H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.88(d，J＝10.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.58(td，J＝13.1，6.6Hz，4H)，3.83(d，J＝7.1Hz，2H)，3.44-3.38(m，1H)，2.73(d，J＝11.2Hz，2H)，1.96-1.90(m，1H)，1.81-1.70(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)；LRMS(ES)m/z 592.6(M++1)。
实施例292：合成化合物292：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物292
Figure BDA0003378574400002663
在室温下将化合物289的步骤6中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.253mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.034g，0.303mmol)、碳酸铯(0.165g，0.506mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.008g，0.013mmol)混合于1，4-二噁烷(2.1mL)/水(0.7mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.072g，48.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05-6.79(m，2H)，5.25(s，2H)，4.63(td，J＝14.8，7.7Hz，4H)，3.86(d，J＝7.2Hz，2H)，3.48-3.42(m，1H)，2.78(d，J＝11.1Hz，2H)，2.01-1.97(m，1H)，1.85-1.73(m，4H)，1.61-1.52(m，2H)；LRMS(ES)m/z 581.3(M++1)。
实施例293：合成化合物293：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物293
Figure BDA0003378574400002671
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.173mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.025g，0.207mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.169g，0.518mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.030g，30.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.16(d，J＝6.1Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.27-5.26(m，2H)，4.70(t，J＝6.5Hz，1H)，4.68-4.63(m，3H)，4.50-4.44(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.91(d，J＝10.3Hz，1H)，2.80(d，J＝10.6Hz，1H)，2.70(t，J＝10.8Hz，1H)，2.33-2.29(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.94-1.92(m，2H)；LRMS(ES)m/z 578.6(M++1)。
实施例294：合成化合物294：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物294
Figure BDA0003378574400002672
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.173mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.025g，0.207mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.169g，0.518mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.008g，8.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝5.7Hz，2H)，8.40(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝4.7Hz，2H)，7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.31-5.22(m，2H)，4.73-4.69(m，1H)，4.66-4.64(m，3H)，4.46-4.42(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.81(d，J＝11.6Hz，1H)，2.72(t，J＝10.8Hz，1H)，2.36-2.70(m，1H)，2.07-2.04(m，1H)，1.97-1.93(m，2H)，1.84-1.80(m，1H)；LRMS(ES)m/z 578.6(M++1)。
实施例295：合成化合物295：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物295
Figure BDA0003378574400002681
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.173mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.033g，0.207mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.169g，0.518mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.013g，12.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，8.43-8.39(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-6.83(m，2H)，6.48-6.47(m，1H)，5.34-5.25(m，2H)，4.70-4.63(m，4H)，4.54-4.48(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，2.91(dd，J＝10.2，3.9Hz，1H)，2.77(d，J＝9.9Hz，1H)，2.68(t，J＝10.8Hz，1H)，2.31-2.27(m，1H)，2.04(d，J＝10.9Hz，1H)，1.90-1.87(m，2H)，1.80-1.76(m，1H)；LRMS(ES)m/z 616.2(M++1)。
实施例296：合成化合物296：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物296
Figure BDA0003378574400002682
在室温下将(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.173mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.023g，0.207mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.006g，0.009mmol)及碳酸铯(0.169g，0.518mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.008g，8.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.24-5.24(m，2H)，4.75(t，J＝6.5Hz，1H)，4.70-4.63(m，3H)，4.55-4.50(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.76(t，J＝10.8Hz，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.07-2.00(m，3H)，1.90-1.87(m，1H)；LRMS(ES)m/z 567.5(M++1)。
实施例297：合成化合物297：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002683
将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(4.000g，16.807mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.757g，20.169mmol)及N，N-二异丙基乙胺(3.513mL，20.169mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)在65℃，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(5.140g，73.1％)。
[步骤2]合成(S)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002691
在室温下将步骤1中制备的(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.140g，12.289mmol)溶解于乙醇(50mL)，其后将雷尼镍缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(4.500g，94.3％，黄色固体)。
[步骤3]合成(S)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002692
在室温下将步骤2中制备的(S)-3-((2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.140g，13.238mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.220g，19.857mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(3.190g，58.2％)。
[步骤4]合成(S)-6-((5-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400002693
在0℃下将步骤3中制备的(S)-3-(6-溴-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.190g，7.700mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.462g，11.550mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(2.126g，9.240mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(2.570g，59.2％)。
[步骤5]合成(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002701
在80℃下将步骤4中制备的(S)-6-((5-溴-3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟酸甲酯(2.570g，4.561mmol)及单水合肼(4.434mL，91.229mmol)溶解于乙醇(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(2.570g，100.0％，白色固体)。
[步骤6]合成(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002702
在45℃下将步骤5中制备的(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.700g，4.792mmol)、2，2-二氟乙酸酐(1.787mL，14.376mmol)及咪唑(0.979g，14.376mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(2.400g，80.3％)。
[步骤7]合成(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-6-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002703
将步骤6中制备的(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.600g，0.962mmol)、吡啶-3-基硼酸(0-177g，1.444mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2，0.070g，0.096mmol)及碳酸铯(0.627g，1.925mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.410g，68.5％)。
[步骤8]合成(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002704
在室温下将步骤7中制备的(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-6-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.410g，0.660mmol)及三氟乙酸(0.505mL，6.596mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.360g，104.7％，黄色油状物)。
[步骤9]合成化合物297
Figure BDA0003378574400002711
在室温下将步骤8中制备的(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.144g，0.276mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.040g，0.552mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.117g，0.552mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.100g，62.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.87～7.85(m，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.7，5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝6.2Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.92(d，J＝9.8Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.70～4.62(m，4H)，4.50～4.47(m，1H)，3.62～3.59(m，1H)，2.92～2.78(m，2H)，2.72～2.67(m，1H)，2.33～2.29(m，1H)，2.04～1.81(m，4H)。
实施例298：合成化合物298：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物298
Figure BDA0003378574400002712
在室温下将(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.139g，0.267mmol)、乙醛(0.655mL，11.741mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.113g，0.533mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.100g，68.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.90～7.87(m，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.9，0.4Hz，1H)，7.28～7.25(m，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.90(d，J＝9.8Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.61～4.54(m，1H)，3.22～3.07(m，2H)，2.88～2.82(m，1H)，2.64～2.57(m，2H)，2.41～2.37(m，1H)，2.14～2.03(m，1H)，1.98～1.86(m，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例299：合成化合物299：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-6-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002713
将(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.800g，1.283mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.237g，1.925mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2，0.094g，0.128mmol)及碳酸铯(0.836g，2.566mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.514g，64.4％)。
[步骤2]合成(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002721
在室温下将步骤1中制备的(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-6-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.514g，0.827mmol)及三氟乙酸(0.633mL，8.269mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.450g，104.4％，黄色油状物)。
[步骤3]合成化合物299
Figure BDA0003378574400002722
在室温下将步骤2中制备的(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130g，0.249mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.036g，0.499mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.106g，0.499mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.080g，55.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，8.68(d，J＝5.6Hz，2H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51～7.47(m，3H)，7.21(d，J＝6.1Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.93(d，J＝10.1Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.31(s，2H)，4.68～4.58(m，4H)，4.48～4.42(m，1H)，3.63～3.60(m，1H)，2.92～2.88(m，1H)，2.82～2.79(m，1H)，2.79～2.69(m，1H)，2.35～2.31(m，1H)，2.05～1.92(m，3H)，1.81～1.79(m，1H)。
实施例300：合成化合物300：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物300
Figure BDA0003378574400002723
在室温下将(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.168g，0.322mmol)、乙醛(0.791mL，14.191mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.137g，0.644mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫固体形式的标题化合物(0.110g，62.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.65～8.64(m，2H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.52～7.47(m，3H)，7.34(d，J＝6.2Hz，1H)，7.80(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.90(d，J＝10.2Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.25(s，2H)，4.61～4.55(m，1H)，3.25～3.21(m，1H)，3.12～3.09(m，1H)，2.89(t，J＝11.0Hz，1H)，2.67～2.60(m，2H)，2.45～2.40(m，1H)，2.21～2.15(m，1H)，2.18～1.87(m，3H)，1.20～1.15(m，3H)。
实施例301：合成化合物301：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(((4-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002731
在室温下将1，4-二氟-2-硝基苯(0.300g，1.886mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.525g，2.451mmol)、碳酸钾(0.521g，3.771mmol)及碘化钾(0.031g，0.189mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(0.484g，72.6％)。
[步骤2]合成4-(((2-氨基-4-氟苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002732
将步骤1中制备的4-(((4-氟-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.484g，1.370mmol)溶解于甲醇(13mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(50mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.426g，96.2％，棕色固体)。
[步骤3]合成4-((5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002733
在室温下将步骤2中制备的4-(((2-氨基-4-氟苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.426g，1.317mmol)、三乙胺(0.184mL，1.317mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.256g，1.581mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.154g，33.5％)。
[步骤4]合成4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002741
将步骤3中制备的4-((5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.154g，0.441mmol)、氢化钠(60.00％，0.026g，0.661mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.141g，0.485mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将所得溶液在0℃下搅拌10分钟并在室温下再搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.150g，60.9％)。
[步骤5]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002742
在室温下将步骤4中制备的4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.269mmol)及三氟乙酸(0.206mL，2.685mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.120g，97.5％，棕色固体)。
[步骤6]合成化合物301
Figure BDA0003378574400002743
在室温下将步骤5中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120g，0.262mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.057g，0.785mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.111g，0.524mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.087g，64.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04-6.71(m，4H)，5.22(s，2H)，4.58(td，J＝12.7，6.3Hz，4H)，3.44-3.37(m，1H)，2.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.79-1.68(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)；LRMS(ES)m/z 515.5(M++1)。
实施例302：合成化合物302：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成3-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002744
在室温下将1，4-二氟-2-硝基苯(0.300g，1.886mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.422g，2.451mmol)、碳酸钾(0.521g，3.771mmol)及碘化钾(0.031g，0.189mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(0.571g，97.3％)。
[步骤2]合成3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002751
将步骤1中制备的3-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.571g，1.834mmol)溶解于甲醇(16mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(50mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.532g，103.2％，棕色固体)。
[步骤3]合成3-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002752
在室温下将步骤2中制备的3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.532g，1.891mmol)、三乙胺(0.264mL，1.891mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.368g，2.269mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至0％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.222g，38.3％)。
[步骤4]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002753
在室温下将步骤3中制备的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.320g，0.620mmol)及三氟乙酸(0.474mL，6.196mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.250g，96.9％，棕色固体)。
[步骤5]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002761
在室温下将步骤4中制备的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.320g，0.620mmol)及三氟乙酸(0.474mL，6.196mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.250g，96.9％，棕色固体)。
[步骤6]合成化合物302
Figure BDA0003378574400002762
在室温下将步骤5中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.250g，0.600mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.130g，1.801mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.255g，1.201mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.038g，13.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.76(m，3H)，5.22(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.76(t，J＝6.7Hz，2H)，4.60(dd，J＝6.6，5.3Hz，2H)，3.98-3.90(m，3H)，3.82(t，J＝8.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 473.5(M++1)。
实施例303：合成化合物303：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物303
Figure BDA0003378574400002763
在室温下将化合物147的步骤4中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.218mmol)、烟醛(0.070g，0.653mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.435mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.062g，51.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.66(td，J＝4.8，2.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，0.4Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.72(d，J＝11.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.56(s，2H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J＝4.4Hz，4H)，2.70-2.50(m，4H)；LRMS(ES)m/z 551.4(M++1)。
实施例304：合成化合物304：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002771
在室温下将6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.000g，4.672mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(1.491g，5.140mmol)、碳酸钾(0.969g，7.009mmol)及碘化钾(0.078g，0.467mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将甲醇置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用甲醇洗涤，随后干燥，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.250g，63.2％)。
[步骤2]合成化合物304
Figure BDA0003378574400002772
在室温下将步骤1中制备的6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.236mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035g，0.284mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.231g，0.709mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至40％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.008g，8.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.4Hz，1H)，8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.72(dd，J＝75.5，1.1Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-6.83(m，1H)，5.19(s，2H)；LRMS(ES)m/z 422.4(M++1)。
实施例305：合成化合物305：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物305
Figure BDA0003378574400002773
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.236mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.035g，0.284mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.231g，0.709mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至40％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.012g，12.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，2H)，8.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.4Hz，1H)，7.49-7.46(m，3H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-6.83(m，1H)，5.28(s，2H)；LRMS(ES)m/z 422.4(M++1)。
实施例306：合成化合物306：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1H-吲哚-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物306
Figure BDA0003378574400002781
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.236mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.046g，0.284mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.008g，0.012mmol)及碳酸铯(0.231g，0.709mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至20％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.007g，6.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.38(brs，1H)，7.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11-6.83(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，5.30(s，2H)；LRMS(ES)m/z 460.5(M++1)。
实施例307：合成化合物307：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002782
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.800g，1.890mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.701g，2.269mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.062g，0.095mmol)及碳酸铯(1.848g，5.671mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.286g，28.8％)。
[步骤2]合成化合物307
Figure BDA0003378574400002783
在室温下将步骤1中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.390g，1.225mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.391g，1.347mmol)、碳酸钾(0.254g，1.837mmol)及碘化钾(0.020g，0.122mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至40％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.116g，18.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.22(s，2H)，4.26-4.25(m，2H)，2.81(t，J＝12.0Hz，2H)，2.72-2.65(m，1H)，1.82(d，J＝12.9Hz，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.50(s，9H)；LRMS(ES)m/z 428.4(M++1)。
实施例308：合成化合物308：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物308
Figure BDA0003378574400002791
在室温下将4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.116g，0.220mmol)及三氟乙酸(0.118mL，1.539mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下得到标题化合物(0.093g，99.0％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.22(s，2H)，3.24(d，J＝12.0Hz，2H)，2.78(td，J＝12.2，2.3Hz，2H)，2.70-2.6388(m，1H)，1.84-1.83(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)；LRMS(ES)m/z 428.5(M++1)。
实施例309：合成化合物309：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物309
Figure BDA0003378574400002792
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.090g，0.211mmol)及甲醛(37.00％溶液，0.024mL，0.316mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.421mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色油状物形式的标题化合物(0.026g，28.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.4Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.21(s，2H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.53-2.48(m，1H)，2.32(s，3H)，1.84-1.75(m，2H)，1.47-1.25(m，4H)；LRMS(ES)m/z 442.3(M++1)。
实施例310：合成化合物310：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002793
在室温下将化合物257的步骤5中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.390g，4.826mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.695g，9.651mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.046g，9.651mmol)溶解于二氯甲烷(45mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.530g，19.9％)。
[步骤2]合成化合物310
Figure BDA0003378574400002801
在室温下将步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.272mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.053g，0.326mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.177g，0.544mmol)混合于1，4-二噁烷(2mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.115g，71.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.16(m，3H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.27(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.67(t，J＝6.7Hz，2H)，4.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.93-3.87(m，3H)，3.82(t，J＝8.0Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 588.7(M++1)。
实施例311：合成化合物311：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物311
Figure BDA0003378574400002802
在室温下将化合物310的步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.272mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.040g，0.326mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g，0.014mmol)及碳酸铯(0.177g，0.544mmol)混合于1，4-二噁烷(2mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.087g，58.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.54(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝6.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.90(d，J＝10.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，4.71(t，J＝6.7Hz，2H)，4.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95-3.89(m，3H)，3.82(t，J＝8.1Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 550.6(M++1)。
实施例312：合成化合物312：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物312
Figure BDA0003378574400002803
在室温下将化合物310的步骤1中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.272mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.037g，0.326mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.009g，0.014mmol)及碳酸铯(0.177g，0.544mmol)混合于1，4-二噁烷(2mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.074g，50.2％)。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ9.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.88(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝51.6Hz，1H)，6.99(d，J＝10.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.23-5.15(m，1H)，4.90-4.79(m，2H)，4.65(dd，J＝6.9，4.9Hz，2H)，4.18(t，J＝7.7Hz，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.96(t，J＝8.3Hz，2H)；LRMS(ES)m/z 539.5(M++1)。
实施例313：合成化合物313：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物313
Figure BDA0003378574400002811
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.234mmol)及丙酮(0.020g，0.351mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.468mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈橙色固体形式的标题化合物(0.036g，32.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.21(s，2H)，3.16(d，J＝11.5Hz，2H)，3.03-2.99(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.40(td，J＝11.5，3.4Hz，2H)，2.03-1.87(m，4H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 470.5(M++1)。
实施例314：合成化合物314：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物314
Figure BDA0003378574400002812
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.234mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.025g，0.351mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.468mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，其后经由层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/1％-己烷水溶液＝70至100％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.062g，54.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.21(s，2H)，4.70-4.64(m，4H)，3.53-3.50(m，1H)，2.88(d，J＝11.3Hz，2H)，2.58-2.52(m，1H)，1.97-1.77(m，6H)；LRMS(ES)m/z 484.5(M++1)。
实施例315：合成化合物315：6-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物315
Figure BDA0003378574400002821
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.234mmol)及环丁酮(0.025g，0.351mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.468mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.025g，22.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，3H)，5.22(s，2H)，3.27(d，J＝10.9Hz，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.65-2.57(m，2H)，2.26-2.22(m，2H)，2.18-2.10(m，3H)，2.02-1.98(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.79-1.77(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)；LRMS(ES)m/z482.6(M++1)。
实施例316：合成化合物316：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成4，5-二氟-2-硝基苯酚
Figure BDA0003378574400002822
在室温下将3，4-二氟苯酚(7.160g，55.039mmol)及硝酸铁(III)-9H2O(22.236g，55.039mmol)混合于乙醇(50mL)，其后在回流下加热所得混合物16小时且冷却至室温。随后，在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(7.850g，81.5％)。
[步骤2]合成4-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002823
在室温下将步骤1中制备的4，5-二氟-2-硝基苯酚(7.850g，44.834mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16.702g，89.668mmol)及碳酸钾(12.393g，89.668mmol)混合于甲苯(50mL)，其后在回流下加热所得混合物18小时且冷却至室温。随后，将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入所得浓缩物中且搅拌以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(8.300g，54.2％)。
[步骤3]合成4-(4-氨基-2-氟-5-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002824
在室温下将步骤2中制备的4-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.780g，2.285mmol)溶解于乙醇(50mL)，其后将雷尼镍缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.500g，70.3％，白色固体)。
[步骤4]合成4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002831
在室温下将步骤3中制备的4-(4-氨基-2-氟-5-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.500g，1.606mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.391g，2.409mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.205g，37.8％)。
[步骤5]合成化合物316
Figure BDA0003378574400002832
在0℃下将步骤4中制备的4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.205g，0.608mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.699mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.212g，0.729mmol)添加至反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.200g，60.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.92(d，J＝6.8Hz，1H)，6.82(d，J＝10.6Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.16(s，2H)，3.59(t，J＝5.0Hz，4H)，2.96(t，J＝4.8Hz，4H)，1.48(s，9H)。
实施例317：合成化合物317：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002833
在室温下将4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.549mmol)及三氟乙酸(0.420mL，5.489mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.210g，85.7％，黄色固体)。
[步骤2]合成化合物317
Figure BDA0003378574400002834
在室温下将步骤1中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.110g，0.246mmol)、甲醛(37.00％溶液，0.037mL，0.493mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.104g，0.493mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.061g，53.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(d，J＝6.9Hz，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，6.80(d，J＝10.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.07(t，J＝4.7Hz，4H)，2.67～2.63(m，4H)，2.37(s，3H)。
实施例318：合成化合物318：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物318
Figure BDA0003378574400002841
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.224mmol)、3-氧杂环丁烷(0.026mL，0.448mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.448mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.040g，35.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.96～6.95(m，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.25H)，6.82～6.80(m，1H)，5.17(s，2H)，4.73～4.64(m，4H)，3.62～3.56(m，1H)，3.10～3.08(m，4H)，2.55～2.52(m，4H)。
实施例319：合成化合物319：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(2-氟-4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002842
在室温下将4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.640g，13.515mmol)、氧杂环丁-3-胺(1.087g，14.866mmol)、碳酸钾(3.736g，27.029mmol)及碘化钾(0.224g，1.351mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(5.520g，103.0％，黄色固体)。
[步骤2]合成4-(4-氨基-2-氟-5-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002843
将步骤1中制备的4-(2-氟-4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.520g，13.925mmol)溶解于甲醇(60mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(550mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(4.870g，95.4％，紫色固体)。
[步骤3]合成4-(6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002844
在室温下将步骤2中制备的4-(4-氨基-2-氟-5-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.870g，13.290mmol)、三乙胺(1.852mL，13.290mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，2.801g，17.277mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，80g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈紫色固体形式的标题化合物(4.710g，90.3％)。
[步骤4]合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002851
将步骤3中制备的4-(6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.000g，5.096mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，其后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.306g，7.645mmol)添加到所得溶液中，随后在相同温度下搅拌30分钟，随后在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝30至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.960g，63.9％)。
[步骤5]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002852
在室温下将步骤4中制备的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.960g，3.258mmol)及三氟乙酸(2.495mL，32.580mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(1.000g，61.2％)。
[步骤6]合成化合物319
Figure BDA0003378574400002853
在室温下将步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及甲醛(0.018g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.077g，75.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝12.0，7.7Hz，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.81(d，J＝11.2Hz，1H)，5.66-5.60(m，1H)，5.19(s，2H)，5.14(d，J＝6.7Hz，4H)，3.11(t，J＝4.4Hz，4H)，2.70-2.50(m，4H)，2.36(s，3H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
实施例320：合成化合物320：5-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物320
Figure BDA0003378574400002861
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及环丁酮(0.042g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.073g，66.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.81(d，J＝11.2Hz，1H)，5.66-5.59(m，1H)，5.19(s，2H)，5.19-5.10(m，4H)，3.11(t，J＝4.5Hz，4H)，2.87-2.79(m，1H)，2.70-2.45(m，4H)，2.16-2.02(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
实施例321：合成化合物321：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物321
Figure BDA0003378574400002862
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.043g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.081g，72.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.83(d，J＝11.2Hz，1H)，5.65-5.60(m，1H)，5.19(s，2H)，5.14(td，J＝9.8，5.3Hz，4H)，4.66(td，J＝12.1，5.9Hz，4H)，3.61-3.55(m，1H)，3.13(t，J＝4.6Hz，4H)，2.70-2.50(m，4H)；LRMS(ES)m/z 558.3(M++1)。
实施例322：合成化合物322：5-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物322
Figure BDA0003378574400002863
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及1H-吲哚-4-甲醛(0.087g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.078g，61.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.1，2.2Hz，2H)，7.40(t，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝2.8Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.80(d，J＝11.2Hz，1H)，6.74-6.73(m，1H)，5.66-5.59(m，1H)，5.19(s，2H)，5.12(d，J＝6.8Hz，4H)，3.88(s，2H)，3.10(t，J＝4.3Hz，4H)，2.80-2.60(m，4H)；LRMS(ES)m/z 632.4(M++1)。
实施例323：合成化合物323：5-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物323
Figure BDA0003378574400002871
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.057g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.094g，80.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.32(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)7.54(s，2H)，7.43-7.39(m，2H)，6.92(t，J＝50.8Hz，1H)，6.81(d，J＝11.3Hz，1H)，5.66-5.59(m，1H)，5.19-5.12(m，6H)，3.56(s，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.80-2.50(m，4H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
实施例324：合成化合物324：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物324
Figure BDA0003378574400002872
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.399mmol)及烟醛(0.064g，0.598mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.085g，72.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.55(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.82(d，J＝11.2Hz，1H)，5.66-5.59(m，1H)，5.19(s，2H)，5.16-5.10(m，4H)，3.60(s，2H)，3.10(t，J＝4.4Hz，4H)，2.80-2.60(m，4H)；LRMS(ES)m/z 593.6(M++1)。
实施例325：合成化合物325：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物325
Figure BDA0003378574400002873
在室温下将化合物319的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧杂环丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100g，0.199mmol)、三乙胺(0.056mL，0.399mmol)及三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.093g，0.399mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.102g，87.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.83(d，J＝11.2Hz，1H)，5.67-5.60(m，1H)，5.20(s，2H)，5.18-5.11(m，4H)，3.12(t，J＝4.6Hz，4H)，3.04(q，J＝9.5Hz，2H)，2.88(t，J＝4.5Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 584.2(M++1)。
实施例326：合成化合物326：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物326
Figure BDA0003378574400002881
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.293mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.054g，0.440mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.019g，0.029mmol)及碳酸铯(0.239g，0.733mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.060g，40.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.62～8.61(m，1H)，8.39(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.88～7.86(m，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.13～7.11(m，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.91(d，J＝9.8Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.31(s，2H)，4.15～4.11(m，2H)，2.79～2.75(m，2H)，2.40(s，6H)。
实施例327：合成化合物327：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氟-5-(吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物327
Figure BDA0003378574400002882
将5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.293mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.054g，0.440mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.019g，0.029mmol)及碳酸铯(0.239g，0.733mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸钠脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状物形式的标题化合物(0.050g，33.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.69(d，J＝4.9Hz，2H)，8.39(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.51～7.46(m，3H)，7.14(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08(s，0.25H)，6.95(s，0.5H)，6.91(d，J＝10.1Hz，1H)，6.82(s，0.25H)，5.30(s，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(s，6H)。
实施例328：合成化合物328：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成4-(2-氟-4-硝基-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002883
将吡啶-3-胺(0.663g，7.049mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)，其后将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(26.00％，4.536g，7.049mmol)缓慢添加至所得溶液中且搅拌，同时将温度维持在0℃下，随后向其中添加4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.200g，6.408mmol)，并在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈红色固体形式的标题化合物(0.504g，18.8％)。
[步骤2]合成4-(4-氨基-2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002891
将步骤1中制备的4-(2-氟-4-硝基-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.504g，1.207mmol)溶解于甲醇(5mL)/四氢呋喃(2mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(50mg)缓慢添加至所得溶液中并在相同温度下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.460g，98.3％，棕色固体)。
[步骤3]合成4-(6-氟-2-氧代-3-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002892
在室温下将步骤2中制备的4-(4-氨基-2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.430g，1.110mmol)、三乙胺(0.155mL，1.110mmol)及1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.216g，1.332mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.449g，97.9％)。
[步骤4]合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-氧代-3-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002893
将步骤3中制备的4-(6-氟-2-氧代-3-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.440g，1.064mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.064g，1.596mmol)缓慢添加至所得溶液中且搅拌30分钟，同时将温度维持在0℃下。随后，向所得混合物中添加2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.340g，1.171mmol)并在室温下再搅拌4小时。将水倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.490g，74.0％)。
[步骤5]合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003378574400002894
在室温下将步骤4中制备的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-氧代-3-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.490g，0.787mmol)及三氟乙酸(0.603mL，7.870mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至60％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.267g，64.9％)。
[步骤6]合成化合物328
Figure BDA0003378574400002901
在室温下将步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130g，0.249mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.105g，0.498mmol)及甲醛(37.00％，0.061g，0.746mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.086g，64.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.93(td，J＝5.0，2.7Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.87(d，J＝11.1Hz，1H)，6.73(d，J＝7.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.10-2.90(m，4H)，2.70-2.40(m，4H)，2.32(s，3H)；LRMS(ES)m/z 537.5(M++1)。
实施例329：合成化合物329：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物329
Figure BDA0003378574400002902
在室温下将化合物328的步骤5中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130g，0.249mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.105g，0.498mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.054g，0.746mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.113g，78.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.89(d，J＝11.1Hz，1H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.64(td，J＝11.6，5.5Hz，4H)，3.60-3.53(m，1H)，3.03(t，J＝4.5Hz，4H)，2.60-2.45(m，4H)；LRMS(ES)m/z 579.3(M++1)。
实施例330：合成化合物330：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(6-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物330
Figure BDA0003378574400002903
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.440mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(0.161g，0.528mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.170g，0.881mmol)混合于1，4-二噁烷(2.5mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.188g，77.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.78(td，J＝5.0，2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝6.2Hz，1H)，6.91(t，J＝51.6Hz，1H)，6.86(d，J＝9.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，3.67(s，2H)，3.46(s，3H)，2.51(t，J＝4.4Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 553.4(M++1)。
实施例331：合成化合物331：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002911
在室温下将6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.500g，6.519mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.419g，7.823mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2，0.239g，0.326mmol)及碳酸铯(6.372g，19.558mmol)溶解于1，4-二噁烷(30mL)/水(10mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.700g，14.7％)。
[步骤2]合成4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002912
将步骤1中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.700g，2.106mmol)溶解于甲醇(50mL)中并在室温下搅拌，其后在相同温度下将10％-Pd/C(70mg)缓慢添加至所得溶液中且在50℃下在与其连接的氢气球存在下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.217g，30.8％，淡黄色固体)。
[步骤3]合成4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002913
在室温下将步骤2中制备的4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.217g，0.649mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.207g，0.714mmol)、碳酸钾(0.135g，0.973mmol)及碘化钾(0.011g，0.065mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.100g，28.4％)。
[步骤4]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002914
在室温下将步骤3中制备的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.184mmol)及三氟乙酸(0.014mL，0.184mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.064g，78.4％，黄色油状物)。
[步骤5]合成化合物331
Figure BDA0003378574400002921
在室温下将步骤4中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.064g，0.144mmol)、甲醛(37.00％溶液，0.016mL，0.216mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.289mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和氯化钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.055g，83.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.36(s，2H)，3.20(d，J＝8.9Hz，1H)，2.61-2.58(m，1H)，2.51(s，3H)，2.33-2.32(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)；LRMS(ES)m/z 458.4(M++1)。
实施例332：合成化合物332：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物332
Figure BDA0003378574400002922
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.227mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(0.083g，0.272mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.148g，0.453mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.009g，7.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，5.24(s，2H)，3.82(brs，6H)，2.64(brs，4H)；LRMS(ES)m/z 539.4(M++1)。
实施例333：合成化合物333：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(6-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物333
Figure BDA0003378574400002923
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.228mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(0.083g，0.273mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.007g，0.011mmol)及碳酸铯(0.148g，0.455mmol)混合于1，4-二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.034g，27.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，1H)，5.41(s，2H)，3.79-3.75(m，6H)，2.59(brs，4H)；LRMS(ES)m/z 537.4(M++1)。
实施例334：合成化合物334：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物334
Figure BDA0003378574400002931
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.225mmol)及甲醛(37.00％溶液，0.025mL，0.337mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.449mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.060g，58.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝5.6Hz，1H)，6.95(t，J＝51.6Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.12-3.09(m，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.43(s，3H)，2.06-2.05(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)；LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
实施例335：合成化合物335：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物335
Figure BDA0003378574400002932
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.225mmol)及丙酮(0.025mL，0.337mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.449mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.056g，51.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝16.2Hz，1H)，7.17(d，J＝5.7Hz，1H)，7.08-6.82(m，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.12-3.09(m，2H)，2.92-2.91(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，1.88-1.87(m，4H)，1.16(d，J＝6.2Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
实施例336：合成化合物336：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物336
Figure BDA0003378574400002933
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.635mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.061mL，0.953mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.269g，1.271mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.042g，13.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08-6.82(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.74-4.70(m，4H)，3.58-3.57(m，1H)，2.93-2.92(m，3H)，2.03-2.02(m，2H)，1.65-1.64(m，4H)；LRMS(ES)m/z 502.4(M++1)。
实施例337：合成化合物337：4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物337
Figure BDA0003378574400002941
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.500g，1.133mmol)、2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.418g，1.360mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.037g，0.057mmol)及碳酸铯(0.739g，2.267mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至70％)纯化并浓缩，得到呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.200g，28.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.45(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝5.9Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，5.23(s，2H)，3.93-3.91(m，4H)，3.57-3.55(m，4H)，1.52(s，9H)；LRMS(ES)m/z 625.2(M++1)。
实施例338：合成化合物338：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002942
在室温下将4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.241g，0.386mmol)及三氟乙酸(0.295mL，3.859mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.132g，65.2％，棕色固体)。
[步骤2]合成化合物338
Figure BDA0003378574400002943
在室温下将步骤1中制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.070g，0.133mmol)及甲醛(37.00％溶液，0.015mL，0.200mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.057g，0.267mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，47g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.046g，64.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，2H)，8.47(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝11.9Hz，1H)，7.69-7.43(m，2H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.79-3.77(m，4H)，2.38-2.36(m，4H)，2.22(s，3H)；LRMS(ES)m/z 539.1(M++1)。
实施例339：合成化合物339：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物339
Figure BDA0003378574400002951
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.060g，0.114mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.012g，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.048g，0.229mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.026g，39.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝1.2Hz，2H)，8.47(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝10.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49(t，J＝6.1Hz，2H)，3.81-3.80(m，4H)，3.50-3.49(m，1H)，2.34-2.33(m，4H)；LRMS(ES)m/z 581.5(M++1)。
实施例340：合成化合物340：1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-5-(6-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物340
Figure BDA0003378574400002952
在室温下将化合物148的步骤1中制备的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200g，0.424mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(0.155g，0.509mmol)、碳酸铯(0.277g，0.849mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.014g，0.021mmol)混合于1，4-二噁烷(2mL)/水(0.6mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.135g，55.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.96(d，J＝6.2Hz，1H)，6.90(t，J＝51.6Hz，1H)，6.81(d，J＝9.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.72(t，J＝4.5Hz，4H)，3.67(s，2H)，3.46(s，3H)，2.60-2.45(m，4H)；LRMS(ES)m/z 569.35(M++1)。
实施例341：合成化合物341：4-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物341
Figure BDA0003378574400002953
在室温下将化合物147的步骤4中制备的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.500g，3.302mmol)、(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(1.221g，3.963mmol)、碳酸铯(2.152g，6.605mmol)及[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.108g，0.165mmol)混合于1，4-二噁烷(9mL)/水(3mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。反应混合物经由玻璃过滤器过滤以自其移除固体，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得滤液中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至70％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.590g，28.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝1.9Hz，1H)，8.48(s，2H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.89(d，J＝6.2Hz，1H)，6.86(d，J＝9.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.86(t，J＝5.1Hz，4H)，3.52(t，J＝5.0Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.49(s，9H)；LRMS(ES)m/z 638.38(M++1)。
实施例342：合成化合物342：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物342
Figure BDA0003378574400002961
在室温下将化合物341的步骤1中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.118g，0.558mmol)及甲醛(37.00％，0.068g，0.837mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.141g，91.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(d，J＝1.2Hz，2H)，8.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.88(d，J＝6.2Hz，1H)，6.84(d，J＝9.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.88(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(s，3H)，2.48(t，J＝5.0Hz，4H)，2.34(s，3H)；LRMS(ES)m/z 552.35(M++1)。
实施例343：合成化合物343：1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
[步骤1]合成化合物343
Figure BDA0003378574400002962
在室温下将化合物341的步骤1中制备的1-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150g，0.279mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.118g，0.558mmol)及氧杂环丁-3-酮(0.060g，0.837mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.115g，69.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(d，J＝1.4Hz，2H)，8.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝51.6Hz，1H)，6.88(d，J＝6.2Hz，1H)，6.85(d，J＝9.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.67(td，J＝7.5，5.6Hz，4H)，3.91(t，J＝4.9Hz，4H)，3.55-3.47(m，1H)，3.47(s，3H)，2.40(t，J＝4.9Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 594.24(M++1)。
实施例344：合成化合物344：4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成4-(5-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400002963
在室温下将6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.500g，2.155mmol)、4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.007g，2.586mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.070g，0.108mmol)及碳酸铯(1.404g，4.310mmol)混合于1，4-二噁烷(4mL)/水(1mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热30分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。将乙醚(20mL)置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙醚洗涤，随后干燥，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.783g，87.7％)。
[步骤2]合成化合物344
Figure BDA0003378574400002971
在室温下将步骤1中制备的4-(5-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.783g，1.889mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.603g，2.078mmol)、碳酸钾(0.392g，2.834mmol)及碘化钾(0.031g，0.189mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。将乙醚置于所得浓缩物中且搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用乙醚洗涤，随后干燥，得到呈灰色固体形式的标题化合物(0.794g，67.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.62-3.60(m，8H)，1.51(s，9H)；LRMS(ES)m/z624.4(M++1)。
实施例345：合成化合物345：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物345
Figure BDA0003378574400002972
在室温下将4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.045g，0.072mmol)及三氟乙酸(0.028mL，0.361mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液4小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷置于所得浓缩物中且搅拌，以滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.023g，60.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71-7.45(m，3H)，7.33(d，J＝10.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.46-3.36(m，6H)，2.86(brs，2H)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
实施例346：合成化合物346：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物346
Figure BDA0003378574400002973
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.382mmol)及甲醛(37.00％溶液，0.043mL，0.573mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.764mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到产物。随后，将乙醚加入所得产物中且搅拌，以滤出沉淀的固体，随后用乙醚洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.011g，5.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.5，2.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝4.5Hz，1H)，6.96-6.83(m，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.72(brs，4H)，2.68(brs，4H)，2.45(s，3H)；LRMS(ES)m/z 538.4(M++1)。
实施例347：合成化合物347：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物347
Figure BDA0003378574400002981
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.382mmol)、乙醛(0.032mL，0.573mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.764mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.011g，5.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.32(brs，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，3.70-3.67(m，4H)，2.64-2.63(m，4H)，2.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；LRMS(ES)m/z 552.4(M++1)。
实施例348：合成化合物348：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(5-吗啉基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成5-氟-6-(5-吗啉基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003378574400002982
在室温下将6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.862mmol)、(2-吗啉基吡啶-4-基)硼酸(0.215g，1.034mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.028g，0.043mmol)及碳酸铯(0.562g，1.724mmol)溶解于1，4-二噁烷(15mL)/水(0.5mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.064g，23.5％)。
[步骤2]合成化合物348
Figure BDA0003378574400002983
在室温下将步骤1中制备的5-氟-6-(5-吗啉基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0-064g，0.203mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑(0.071g，0.244mmol)、碳酸钾(0.042g，0.304mmol)及碘化钾(0.003g，0.020mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.016g，15.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝5.9Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，5.25(s，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.29(t，J＝4.8Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 525.1(M++1)。
实施例349：合成化合物349：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物349
Figure BDA0003378574400002991
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.382mmol)、丙酮(0.042mL，0.573mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.764mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.056g，25.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92-2.89(m，1H)，2.77(t，J＝4.9Hz，4H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 566.2(M++1)。
实施例350：合成化合物350：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物350
Figure BDA0003378574400002992
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.382mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.037mL，0.573mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.764mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液18小时。将饱和氯化钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.011g，5.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.73(brs，4H)，3.71-3.61(m，6H)，2.53(brs，4H)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
实施例351：合成化合物351：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物351
Figure BDA0003378574400002993
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.200g，0.382mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.133g，0.573mmol)及碳酸钾(0.106g，0.764mmol)溶解于乙腈(5mL)，其后在回流下加热所得溶液18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.028g，12.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.66-3.65(m，4H)，3.06(q，J＝9.5Hz，2H)，2.82(t，J＝4.9Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 606.2(M++1)。
实施例352：合成化合物352：4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成6-((6-溴-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400003001
在室温下将6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.000g，4.346mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(2.000g，8.693mmol)、碳酸钾(1.201g，8.693mmol)及碘化钾(0.072g，0.435mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至15％)纯化并浓缩，得到产物。随后，将乙醚加入所得产物中且搅拌，以滤出沉淀的固体，随后用乙醚洗涤，随后干燥，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.700g，42.5％)。
[步骤2]合成6-((6-(1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003378574400003002
在室温下将步骤1中制备的6-((6-溴-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)烟酸甲酯(0.700g，1.846mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.836g，2.215mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.060g，0.092mmol)及碳酸铯(1.203g，3.692mmol)溶解于1，4-二噁烷(12mL)/水(3mL)，其后将所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至60％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.920g，90.7％)。
[步骤3]合成4-(4-(3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400003003
在室温下将步骤2中制备的6-((6-(1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)烟酸甲酯(0.920g，1.674mmol)及单水合肼(0.813mL，16.738mmol)溶解于乙醇(10mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用乙醇洗涤，随后干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.717g，77.9％)。
[步骤4]合成化合物352
Figure BDA0003378574400003004
在室温下将步骤3中制备的4-(4-(3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.717g，1.304mmol)及咪唑(0.266g，3.913mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，其后向所得溶液中添加2，2-二氟乙酸酐(0.487mL，3.913mmol)，随后在回流下加热18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，接着用无水硫酸镁脱水，接着过滤，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至40％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.856g，107.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-6.82(m，1H)，5.38(s，2H)，4.33-4.27(m，1H)，2.98-2.90(m，2H)，2.18(d，J＝10.8Hz，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.50(s，9H)；LRMS(ES)m/z610.3(M++1)。
实施例353：合成化合物353：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物353
Figure BDA0003378574400003011
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及甲醛(38.00％溶液，0.022mL，0.294mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.393mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.068g，66.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.05-6.81(m，1H)，5.35(s，2H)，4.20-4.16(m，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.26-2.15(m，6H)；LRMS(ES)m/z 524.3(M++1)。
实施例354：合成化合物354：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物354
Figure BDA0003378574400003012
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.393mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将丙酮(0.022mL，0.294mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡橙色固体形式的标题化合物(0.025g，23.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.10-6.82(m，2H)，5.38(s，2H)，4.19-4.15(m，1H)，3.09-3.08(m，2H)，2.89-2.88(m，2H)，2.41-2.40(m，2H)，2.26-2.24(m，2H)，2.08-2.06(m，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 552.4(M++1)。
实施例355：合成化合物355：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物355
Figure BDA0003378574400003013
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.393mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将3-氧杂环丁酮(0.019mL，0.294mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至90％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.045g，40.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.10-6.82(m，2H)，5.38(s，2H)，4.72-4.64(m，4H)，4.21-4.17(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，2.26-2.23(m，2H)，2.16-2.06(m，4H)；LRMS(ES)m/z 566.3(M++1)。
实施例356：合成化合物356：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物356
Figure BDA0003378574400003021
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.042mL，0.294mmol)及碳酸钾(0.054g，0.393mmol)溶解于乙腈(4mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至60％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.075g，64.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.11-6.82(m，2H)，5.39(s，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.15-3.04(m，4H)，2.62(t，J＝10.9Hz，2H)，2.20-2.07(m，4H)；LRMS(ES)m/z 592.2(M++1)。
实施例357：合成化合物357：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-((1-氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物357
Figure BDA0003378574400003022
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及1-氟环丙烷-1-甲醛(0.026g，0.294mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.393mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至90％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.067g，58.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-6.82(m，2H)，5.37(s，2H)，4.21-4.16(m，1H)，3.23(d，J＝11.6Hz，2H)，2.82(d，J＝21.4Hz，2H)，2.36(t，J＝11.3Hz，2H)，2.22-2.16(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.15-1.07(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
实施例358：合成化合物358：4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[步骤1]合成化合物358
Figure BDA0003378574400003023
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.000g，4.534mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.053g，5.440mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.148g，0.227mmol)及碳酸铯(2.954g，9.067mmol)混合于1，4-二噁烷(20mL)/水(5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，40g短柱；乙酸乙酯/己烷＝20至70％)纯化并浓缩，得到呈淡橙色固体形式的标题化合物(0.491g，17.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.08-6.83(m，2H)，5.21(s，2H)，4.36-4.30(m，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.19(d，J＝10.3Hz，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.51(s，9H)；LRMS(ES)m/z 612.2(M++1)。
实施例359：合成化合物359：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物359
Figure BDA0003378574400003031
在室温下将4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.591g，0.966mmol)及三氟乙酸(0.370mL，4.832mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.515g，104.2％，浅褐色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝6.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.45(m，1H)，7.31(d，J＝10.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.43-4.40(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，2.90-2.88(m，2H)，2.12(d，J＝11.9Hz，1H)，2.02-1.99(m，2H)；LRMS(ES)m/z 512.0(M++1)。
实施例360：合成化合物360：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物360
Figure BDA0003378574400003032
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及甲醛(38.00％溶液，0.021mL，0.293mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.391mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.023g，22.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.43(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.81-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.08-6.83(m，2H)，5.21(s，2H)，4.26-4.25(m，1H)，3.15-3.14(m，2H)，2.46(s，3H)，2.36-2.19(m，6H)；LRMS(ES)m/z 526.2(M++1)。
实施例361：合成化合物361：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物361
Figure BDA0003378574400003033
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及丙酮(0.022mL，0.293mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.391mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.018g，16.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.81-7.80(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，5.21(s，2H)，4.20-4.15(m，1H)，3.51-3.49(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.37-2.36(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，2.13-2.11(m，2H)，1.32-1.13(m，6H)；LRMS(ES)m/z 554.5(M++1)。
实施例362：合成化合物362：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物362
Figure BDA0003378574400003041
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)及3-氧杂环丁酮(0.019mL，0.293mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.391mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.056g，5.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.81-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.08-6.83(m，2H)，5.32(s，2H)，4.72-4.64(m，4H)，4.24-4.19(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，2.91(d，J＝9.6Hz，1H)，2.23-2.22(m，2H)，2.18-2.03(m，4H)；LRMS(ES)m/z568.4(M++1)。
实施例363：合成化合物363：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物363
Figure BDA0003378574400003042
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.100g，0.196mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.042mL，0.293mmol)及碳酸钾(0.054g，0.391mmol)溶解于乙腈(4mL)，其后将所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝10至40％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.006g，5.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.08-6.83(m，2H)，5.21(s，2H)，4.21-4.20(m，1H)，3.16-3.05(m，4H)，2.63(t，J＝10.5Hz，1H)，2.19-2.12(m，4H)；LRMS(ES)m/z 594.3(M++1)。
实施例364：合成化合物364：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物364
Figure BDA0003378574400003043
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.191mmol)及甲醛(38.00％溶液，0.021mL，0.287mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.382mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.072g，70.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.74(brs，2H)，5.23(s，2H)，3.62(t，J＝4.9Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，2.37(s，3H)；LRMS(ES)m/z538.3(M++1)。
实施例365：合成化合物365：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物365
Figure BDA0003378574400003051
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.191mmol)及丙酮(0.021mL，0.287mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.382mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.072g，66.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝5.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.08-7.82(m，2H)，6.73(brs，2H)，5.22(s，2H)，3.60(t，J＝4.9Hz，4H)，2.76-2.72(m，1H)，2.65(t，J＝4.9Hz，4H)，1.10(d，J＝6.5Hz，6H)；LRMS(ES)m/z 566.1(M++1)。
实施例366：合成化合物366：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物366
Figure BDA0003378574400003052
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.191mmol)及3-氧杂环丁酮(0.018mL，0.287mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.382mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.030g，27.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝5.9Hz，1H)，7.09-6.83(m，2H)，6.77-6.74(m，2H)，5.23(s，2H)，4.73-4.67(m，4H)，4.15(t，J＝7.2Hz，4H)，3.57-3.54(m，1H)，2.47(t，J＝5.0Hz，4H)；LRMS(ES)m/z 580.4(M++1)。
实施例367：合成化合物367：6-(2-(4-环丁基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成化合物367
Figure BDA0003378574400003061
在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100g，0.191mmol)及环丁酮(0.021g，0.287mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.382mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，接着经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，接着在减压下浓缩。使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.052g，47.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.08-6.82(m，2H)，6.74-6.43(m，2H)，5.23(s，2H)，3.61(t，J＝4.9Hz，4H)，2.80-2.76(m，1H)，2.11-2.07(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)；LRMS(ES)m/z 578.4(M++1)。
实施例368：合成化合物368：3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[步骤1]合成4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003378574400003062
在室温下将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.000g，4.534mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.118g，5.440mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.148g，0.227mmol)及碳酸铯(2.954g，9.067mmol)混合于1，4-二噁烷(10mL)/水(2.5mL)，其后用微波照射所得混合物，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后使所得浓缩物经由柱层析(SiO2，24g短柱；乙酸乙酯/己烷＝5至20％)纯化并浓缩，得到呈灰色固体形式的标题化合物(1.260g，44.6％)。
[步骤2]合成化合物368
Figure BDA0003378574400003063
在室温下将步骤1中制备的4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.000g，1.604mmol)及三氟乙酸(0.982mL，12.829mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，其后在相同温度下搅拌所得溶液5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷置于反应混合物中且搅拌，以滤出沉淀的固体，随后用二氯甲烷洗涤，随后干燥，得到呈粉红色固体形式的标题化合物(0.830g，98.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73-7.45(m，2H)，7.41(d，J＝10.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.92(d，J＝4.8Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.75(brs，4H)，3.17(brs，4H)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
测量及分析本发明化合物的活性的方案
<实验例1>HDAC酶活性抑制的鉴别(体外)
选择性HDAC6抑制剂对于HDAC1抑制的选择性至关重要，所述HDAC1抑制为引起副作用的原因，因此鉴别出HDAC1/6酶选择性及细胞选择性(HDAC1：组蛋白乙酰化/HDAC6：微管蛋白乙酰化)。
1.实验方法
通过使用HDAC1荧光药物发现检测试剂盒(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人重组(Calbiochem：382180)来测量测试物质的HDAC酶抑制能力。对于HDAC1分析，以100、1000及10000nM的浓度处理样品。对于HDAC6分析，以0.1、1、10、100及1000nM的浓度处理样品。在以上样品处理之后，反应在37℃下持续60分钟，随后用显影剂处理，随后在37℃下经受反应30分钟，其后通过使用FlexStatin3(分子装置)来测量荧光强度(Ex 390、Em460)。
2.实验结果
根据以上实验方法得到的HDAC酶抑制活性的测量结果显示于下表2中。
[表2]
Figure BDA0003378574400003081
Figure BDA0003378574400003091
Figure BDA0003378574400003101
Figure BDA0003378574400003111
参考表2，可鉴别出本发明的1，3，4-噁二唑衍生化合物表现出优异的HDAC1/6酶选择性。

Claims (14)

1.由以下化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式I]
Figure FDA0003378574390000011
其中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
Figure FDA0003378574390000012
为C6-C12亚芳基或C2-C10亚杂芳基；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(＝O)-R5，
其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-N(Rb)(Rc)、C(＝O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)O-(C2-C10杂环烷基)、(C1-C4烷基)-C(＝O)-R7或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或C(＝O)-R9，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地为H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、X或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C2-C10杂芳基)、C(＝O)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C3-C10环烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
2.权利要求1的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
Figure FDA0003378574390000021
为C6-C12亚芳基或C2-C10亚杂芳基，其中C2-C10亚杂芳基可包含至少一个N；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
3.权利要求1的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中在以上化学式I中，
C2-C10杂环烷基为
Figure FDA0003378574390000022
其中W1至W6各自独立地为N、NH、O、S或SO2，且
a至d各自独立地为1、2或3的整数。
4.权利要求1的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中由以上化学式I表示的化合物包括由以下化学式II表示的化合物：
[化学式II]
Figure FDA0003378574390000031
其中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，包括CR2、CR3及两个N，或包括CR2、CR3及两个CH；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(＝O)-R5，
其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-N(Rb)(Rc)、C(＝O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)O-(C2-C10杂环烷基)、(C1-C4烷基)-C(＝O)-R7或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或C(＝O)-R9，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地为H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、X或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-(C2-C10杂芳基)、C(＝O)-(C2-C10杂环烷基)或C(＝O)-(C3-C10环烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
5.权利要求4的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，或包括CR2、CR3及两个CH(然而，当Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N时，Z6为N)；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为CH、N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
6.权利要求4的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中在以上化学式II中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
Z5至Z8各自独立地为CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N，或包括CR2、CR3及两个CH(然而，当Z5至Z8包括CR2、CR3、CH及N时，Z6为N)；
K为O或S；
R1为CX3或CX2H；
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6、R8、R10及R11各自独立地为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，
其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为卤素原子；且
n为选自0、1、2及3的任一整数。
7.权利要求1的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地为N或CRa，其中Ra为H或X，且当CRa为2或更多个时，Ra可彼此不同；
K为O；
R1为CF3或CF2H；
Figure FDA0003378574390000051
为亚苯基或亚吡啶基，
R2及R3各自独立地为H、X、C1-C4卤代烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10杂芳基，
其中C6-C12芳基、C2-C10杂芳基、C2-C10杂环烯基或C2-C10杂环烷基的至少一个H可各自独立地被以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4卤代烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C3-C10环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)、(C2-C10杂环烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10卤代环烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R8；
Y为N、O或S{其中当Y为O或S时，R4不存在}；
R4为C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10杂芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)，
其中C1-C4烷基、C2-C10杂环烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂环烷基)的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、(C2-C10杂环烷基)-C(＝O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(＝O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10杂环烷基)-(C2-C10杂环烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10杂芳基)；
R6为C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-OH；
R8为O-(C1-C4烷基)；
R10为C1-C4烷基；
R11为C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10杂环烷基、C6-C12芳基、C2-C10杂芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10杂芳基的至少一个H可各自独立地被以下取代：C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb及Rc各自独立地为H、C1-C4烷基或C(＝O)-(C1-C4烷基)；
X为F、Cl或Br；且
n为0或1。
8.权利要求1的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物1至368表示的化合物：
Figure FDA0003378574390000061
Figure FDA0003378574390000071
Figure FDA0003378574390000081
Figure FDA0003378574390000091
Figure FDA0003378574390000101
Figure FDA0003378574390000111
Figure FDA0003378574390000121
Figure FDA0003378574390000131
Figure FDA0003378574390000141
Figure FDA0003378574390000151
Figure FDA0003378574390000161
Figure FDA0003378574390000171
Figure FDA0003378574390000181
Figure FDA0003378574390000191
Figure FDA0003378574390000201
Figure FDA0003378574390000211
Figure FDA0003378574390000221
Figure FDA0003378574390000231
Figure FDA0003378574390000241
Figure FDA0003378574390000251
Figure FDA0003378574390000261
Figure FDA0003378574390000271
Figure FDA0003378574390000281
Figure FDA0003378574390000291
Figure FDA0003378574390000301
Figure FDA0003378574390000311
Figure FDA0003378574390000321
Figure FDA0003378574390000331
Figure FDA0003378574390000341
Figure FDA0003378574390000351
Figure FDA0003378574390000361
Figure FDA0003378574390000371
Figure FDA0003378574390000381
Figure FDA0003378574390000391
Figure FDA0003378574390000401
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病是选自以下中的至少一种：传染病、赘生物、内分泌病、营养及代谢疾病、心理及行为障碍、神经系统疾病、眼及眼附件疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、肌肉骨胳系统及结缔组织疾病、或者畸形、变形及染色体畸变。
12.预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1至8中任一项的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1至8中任一项的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的用途。
14.权利要求1至8中任一项的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物中的用途。
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