CN106232584B - 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物、其异构体、或其药用盐、其用于制备治疗药物的用途、包含其的药物组合物、使用所述组合物治疗疾病的方法以及用于制备所述新型化合物的方法。根据本发明的新型化合物具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且有效用于预防或治疗HDAC6‑相关疾病，包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症。

Description

作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的新型化合物和包含其的药物 组合物
技术领域
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物，其异构体、其药用盐，其用于制备治疗药物的用途、包含其的药物组合物、使用所述组合物治疗疾病的方法，以及用于制备所述新型化合物的方法。
背景技术
翻译后修饰如乙酰化是细胞中的生物学过程的核心处的非常关键的调节模块并且受大量酶紧密调节。组蛋白是染色质的主要蛋白组分并且充当DNA链围绕其的线轴。而且，组蛋白乙酰化和脱乙酰化的平衡在调节基因表达中是关键角色。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是从染色质的组蛋白上的赖氨酸残基除去乙酰基基团的酶，并且已知与基因沉默相关并且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞死亡等(Hassig等，Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，300-308)。另外，据报道，HDAC的酶功能的抑制通过减少癌细胞存活相关因子的活性和激活癌细胞凋亡相关因子而在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等，J.Natl.Cancer Inst.1998，90，1621-1625)。
在人类中，已经鉴别了18种HDAC并且基于它们与酵母HDAC的同源性细分成四类。在它们之中，11种HDAC利用锌作为辅因子并且可以分成三组：类别I(HDAC、2、3和8)，类别II(IIa：HDAC4、5、7和9；IIb：HDAC6和10)，类别IV(HDAC 11)。另外地，类别III的7种HDAC(SIRT1-7)需要NAD+代替锌作为额外辅因子(Bolden等，Nat.Rev.Drug Discov.2006，5(9)，769-784)。
多种HDAC抑制剂处于临床前或临床开发中，但迄今，仅非选择性HDAC抑制剂已被鉴别为抗癌剂，并且仅伏立诺他(vorinostat)(SAHA)和罗米地辛(romidepsin)(FK228)已被批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂引起副作用如疲劳和恶心，通常处于高剂量(Piekarz等，Pharmaceuticals 2010，3，2751-2767)。这样的副作用已被报道是由于类别I HDAC的抑制所致。由于这样的副作用，在开发不同于抗癌药物的药物中非选择性HDAC抑制剂的使用受到限制(Witt等，Cancer Letters，2009，277，8-21)。
同时，据报道类别II HDAC的选择性抑制将不会显示在类别I HDAC的抑制中显示的毒性。而且，当开发选择性的HDAC抑制剂时，可以克服副作用如毒性(其由非选择性HDAC抑制引起)。因此，选择性的HDAC抑制剂具有被开发作为有效用于治疗多种疾病的治疗剂的潜力(Matthias等，Mol.Cell.Biol.2008，28，1688-1701)。
已知的是，HDAC6(类别IIb HDAC中的一员)主要存在于细胞质中并且涉及大量非组蛋白底物(HSP90，皮层蛋白等)，包括微管蛋白的脱乙酰化(Yao等，Mol.Cell 2005，18，601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，并且C-末端的锌指结构域可以结合至泛素化蛋白。已知的是，HDAC6具有大量非组蛋白作为底物，并且因此在多种疾病中起重要作用，所述疾病包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症(Santo等，Blood 2012119：2579-258；Vishwakarma等，International Immunopharmacology 2013，16，72-78；Hu等，J.Neurol.Sci.2011，304，1-8)。
因此，对于开发用于治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症的选择性HDAC 6抑制剂存在需要，所述选择性HDAC6抑制剂不引起副作用，与非选择性抑制剂不同。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供具有选择性HDAC6抑制活性的新型化合物、其异构体或其药用盐。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物含有具有选择性HDAC6抑制活性的新型化合物、其异构体或其药用盐。
本发明的又一个目的是提供用于制备所述新型化合物的方法。
本发明的又一个目的是提供用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物，所述疾病包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症，所述药物组合物含有上述化合物。
本发明的又一个目的是提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。
本发明的又一个目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的含有所述化合物的药物组合物。
技术方案
本发明人已发现新型二甲基哌嗪衍生物化合物，特别是二甲基哌嗪氧肟酸衍生物化合物，其具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且已发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，从而完成本发明。
新型HDAC6抑制剂
为了实现上述目的，本发明提供由以下式I表示的化合物、其异构体或其药用盐：
式I
其中
*R1是氢或-CH3，
*R2是氢或-CH3，条件是当R1是氢时R2是-CH3，并且当R1是-CH3时R2是氢，
*L是-(C4-C5烷基)-；-(C1-C3烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，
其中-(C4-C5烷基)-和-(C1-C3烷基)-可以是未取代的或被-CH3取代，
L1是-(C3-C6)环烷基-； 或
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F、-Cl、-Br、-I或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
*Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C6)烷基-；-(C2-C6)烯基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-或
其中-(C1-C6)烷基-和-(C2-C6)烯基-可以是未取代的或各自独立地被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，
Q1是氢；-F、-Cl、-Br或I，
*n是0、1或2的整数，条件是当Q是时n是0，当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-或-S(＝O)2-时n是1，并且当Q是-(C1-C6)烷基-或-(C2-C6)烯基-时n是1或2，并且
*X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基以及以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基、-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1至2个-CH3基团；1至3个-F基团，或其组合取代，
Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且
Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基基团，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；1至5个-F或-CH3基团。
如本文中使用的，“C0烷基”意指没有碳并且因此代表键。例如，“-(C0烷基)Ar”意指-Ar。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由以下式II或式III表示的化合物：
式II
式III
其中
*L是-(C5烷基)-；-(C1-C2烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，
其中-(C5烷基)-和-(C1-C2烷基)-是直链的并且可以是未取代的或被-CH3取代，
L1是-(C3-C6)环烷基-；
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
*Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C3)烷基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-或
其中-(C1-C3)烷基-可以是未取代的或被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，
Q1是氢；-F或-Cl，
*n是0或1的整数，条件是当Q是时n是0，并且当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-或-(C1-C3)烷基-时n是1，并且
*X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基；以及以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基；-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1或2个-CH3基团或1至3个F基团取代，
Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且
Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基基团，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；或1至5个-F或-CH3基团。
在本发明的一个优选实施方案中，式I、II和III中的L、Q和X可以定义如下：
*L是-CH2-L1-，
其中
L1是
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
*Q是-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-，并且
*X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-(C0-C2烷基)Ar；-(C0-C2烷基)Het；-OAr；或以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1或2个-CH3基团和/或1至3个-F基团取代，并且
Ar和Het各自独立地如式I至式III中所定义。
在本发明的一个实施方案中，在上述式I至式III中作为X或取代基提及的杂环化合物(Het)可以具有选自以下基团的结构：
其中
R5各自独立地是氢；-F；-Cl；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；1至5个-F或-CH3基团，
m是0、1、2或3的整数，并且
当m是0时Het是未取代的，并且当m是1、2或3时Het可以被独立的R5取代。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-1表示的化合物：
式I-1
其中
A是-C(＝O)-；-CH2-；-NH(C＝O)-；-C(＝S)-或-S(＝O)2-，并且
R1是直链或支链C1-C4烷基；是直链或支链C1-C4烯基；C3-C5环烷基；-OC6C5；-(C0-C2烷基)CF3；苯基(其可以是未取代的或被以下基团取代：C1-C3烷基；吡咯；-OCH3；-CF3；-F；-Cl或-OH)；吡啶基；呋喃基；噻吩基；苄基(其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：C1-C3烷基；吡咯；-OCH3；-CF3；-F；-Cl或-OH基团)；苯乙基；萘基；噁唑基；嘧啶基；吡唑基或吡嗪基。
由式I-1表示的化合物优选是如本文中公开的化合物82、83、84、98、99、100、120、121、122、123、125、126、127、128、145、146、147、148、149、159、160、161、177、184、188、204、211、212、213、214、222、223、224、225、232、255、265、266、267、270、272、275、290、291、292、293、294、295、296、297、354、355、403、404和405。
由式I表示的化合物可以是由式I-2表示的化合物：
式I-2
其中R2、R3或R4可以各自独立地是氢或选自以下基团中的任一个：
由式I-2表示的化合物优选是如本文中公开的化合物309、327、328、329、330、331、332、342、343、344、345、346和347。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-3表示的化合物：
式I-3
其中R5可以选自由以下各项组成的组：直链或支链C1-C4烷基；-COCH3；-CH2CF3和-SO2CH3。
由式I-3表示的化合物优选是如本文中公开的化合物481、482、483、484和485。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-4表示的化合物：
式I-4
其中n是0、1或2的整数，并且R6、R7或R8可以各自独立地是氢或选自由以下基团组成的组中的任一个：
由式I-4表示的化合物优选是如本文中公开的化合物234、242、243、244、245、246、247、283、284、285、286、288、326和340。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-5表示的化物：
式I-5
其中R9可以选自以下各项：吗啉；哌啶；吡咯烷；氮杂环丁烷；哌嗪；-C1-C2伯或仲烷基胺；或其中吡咯烷可以是未取代的或被一个或多个-F或-Cl基团取代，氮杂环丁烷可以是未取代的或被一个或多个-F或-Cl基团取代，并且哌嗪可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：直链或支链C1-C5烷基；苄基；-COCH3；-CH2CF3或-SO2CH3基团。
由式I-5表示的化合物优选是如本文中公开的化合物356、376、382、383、384、385、411、412、413、426、427、428、429、430、431、452、453、454、455、456、457、466、467、468和486。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-6A或式I-6B表示的化合物：
式I-6A
式I-6B
其中R10可以选自以下各项：吡咯烷；哌啶；C1-C2伯或仲烷基胺；哌嗪；吗啉；或其中吡咯烷可以是未取代的或被一个或多个-F或-Cl基团取代，并且哌嗪可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：直链或支链C1-C5烷基；-COCH3；-CH2CF3或-SO2CH3基团。
由式I-6A表示的化合物优选是如本文中公开的化合物423、424、425、432、433、434、435、439、440、441、442、443、444、458、459、460、461、462和463。此外，由式I-6B表示的化合物选是如本文中公开的化合物446。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-7表示的化合物：
式I-7
其中X可以选自-OH；-F；-Cl或-Br。
由式I-7表示的化合物优选是如本文中公开的化合物386和387。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-8表示的化合物：
式I-8
其中B可以选自以下各项：
其中w是氢或可以被以下各项取代：-F；-Cl或-OH。
由式I-8表示的化合物优选是如本文中公开的化合物154、171、172、173、194、218、219、520、571、574、652、812、813、814、818、820、822、823和824。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-9表示的化合物：
式I-9
其中A是-C(＝O)-；-CH2-；-NH(C＝O)-；-C(＝S)-或-S(＝O)2-，并且R11可以选自以下各项：呋喃基；苄基；吡咯-取代的苯基或吡咯-取代的苯胺基。
由式I-9表示的化合物优选是如本文中公开的化合物321、322和323。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-10表示的化合物：
式I-10
由式I-10表示的化合物选是如本文中公开的化合物472。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-11表示的化合物：
式I-11
由式I-11表示的化合物选是如本文中公开的化合物402。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-12表示的化合物：
式I-12
由式I-12表示的化合物优选是如本文中公开的化合物380和388。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-13表示的化合物：
式I-13
其中A是-C(＝O)-；-CH2-；-CH(CH3)-；-NH(C＝O)-；-NCH3(C＝O)-；-C(＝S)-或-S(＝O)2-，并且R12可以选自以下各项：直链或支链C1-C4烷基；苯基(其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：直链或支链C1-C3烷基；-F；-Cl；CF3；-OCH3；-C1-C2伯或仲烷基胺；-SO2CH3；噻吩基；吡咯；吡唑；呋喃基；三唑基或咪唑基)；吡啶基；噻吩基；呋喃基；苄基(其可以是未取代的或被-F、-Cl或-OCH3取代)；吲哚(其可以是未取代的或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基基团取代)，二氢苯并呋喃基；苯胺(其可以是未取代的或被直链或支链C1-C3烷基取代)；二氢吲哚或萘基。
由式I-13表示的化合物优选是如本文中公开的化合物80、81、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、118、162、163、164、165、166、167、168、183、185、186、187、189、196、197、215、220、230、231、233、256、268、271、273、274、298、299、300、301、302、303、304和305。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-14表示的化合物：
式I-14
其中R2、R3和R4可以各自独立地是氢或选自以下基团中的任一项：
由式I-14表示的化合物优选是如本文中公开的化合物348、349、350、351、352、396、400和401。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-15表示的化合物：
式I-15
其中n是0、1或2的整数，并且R6、R7和R8可以各自独立地是氢或选自以下基团中的任一项：
由式I-15表示的化合物优选是如本文中公开的化合物250、251、252、253、257、258、259、260、261、262、263、276、277、278、279和280。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-16表示的化合物：
式I-16
其中B可以选自以下各项：
其中w可以被-F或-Cl取代。
由式I-16表示的化合物优选是如本文中公开的化合物174、175、176和195。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-17表示的化合物：
式I-17
其中A是-C(＝O)-；-CH2-；-NH(C＝O)-；-C(＝S)-或-S(＝O)2-，并且B可以选自以下各项：而且，R13可以选自以下各项：吡咯烷和-C1-C2伯或仲烷基胺。
由式I-17表示的化合物优选是如本文中公开的化合物475、476、478、479、480和487。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-18表示的化合物：
式I-18
由式I-18表示的化合物选是如本文中公开的化合物477。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-19表示的化合物：
式I-19
其中R14可以选自以下各项：
由式I-19表示的化合物优选是如本文中公开的化合物119和193。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-20表示的化合物：
式I-20
由式I-20表示的化合物选是如本文中公开的化合物198。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-21表示的化合物：
式I-21
其中R15可以选自以下各项：
由式I-21表示的化合物优选是如本文中公开的化合物248和249。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-22表示的化合物：
式I-22
由式I-22表示的化合物优选是如本文中公开的化合物569和573。
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-23表示的化合物：
式I-23
其中B可以选自以下各项：
其中w是氢；-F；-Cl或-OH。
由式I-23表示的化合物优选是如本文中公开的化合物609、653和696。
由式I、式II、式III和式I-1至I-23表示的化合物示于下表1。
表1：二甲基哌嗪衍生物化合物的名称
优选地，根据本发明的由式I表示的化合物或其药用盐可以选自由以下各项组成的组：化合物081、082、083、084、098、099、100、106、107、108、109、110、112、120、121、122、123、125、126、127、128、145、146、147、148、149、159、160、161、171、173、174、175、177、186、188、193、194、195、196、198、211、214、219、248、249、250、251、252、255、265、266、267、272、283、284、285、286、292、295、297、305、326、328、329、330、332、342、343、344、345、346、349、354、356、376、380、382、383、384、385、386、387、388、403、411、413、430、431、432、433、434、435、439、440、441、442、443、444、452、453、454、455、456、467、468、481、482、483、484、485、486、569、696、813和823。更优选地，根据本发明的由式I表示的化合物或其药用盐可以选自由以下各项组成的组：化合物082、083、084、098、100、120、121、122、123、125、126、127、128、145、146、148、149、159、160、161、171、174、177、194、211、249、255、283、305、326、328、329、330、332、342、343、344、345、346、349、354、356、376、382、383、387、388、411、413、431、439、441、444、452、453、454、467、468、481、482、483、484、485、696和813。
如本文中使用的，术语“药用盐”意指在制药领域通常使用的任何盐。药用盐的实例包括但不限于与无机离子如钙、钾、钠或镁离子的盐，与无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸或硫酸的盐，与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等的盐，与磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸的盐，与氨基酸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸的盐，以及与胺如三甲胺、三乙胺、氨水、吡啶或甲基吡啶的盐。
在本发明中，优选的盐包括与盐酸、三氟乙酸、柠檬酸、溴酸、马来酸、磷酸、硫酸、酒石酸等的盐，并且这样的化合物的优选实例包括如本文中公开的化合物230、245、250、251、253、266、270、271、273、274、275、290、291、292、293、294、295、296、297、478和486。
由式I表示的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物以及个体非对映异构体的形式存在。式I的化合物可以通过本领域已知的方法分离成这样的异构体，所述方法例如柱色谱法或HPLC。备选地，式I的化合物的立体异构体可以使用已知构型的光学纯起始材料和/或试剂通过立体定向合成来合成。
用于制备新型HDAC6抑制剂的方法
本发明提供用于制备式I的新型化合物、其异构体或其药用盐的方法。
用于制备式I的新型化合物、其异构体或其药用盐的优选方法如以下反应方案1至23所示，并且还包括对于本领域技术人员明显的改变。
反应方案1
条件：a)R1-CH2-Br(或-I、-Cl、-OTf、-OMs)、K2CO3(或Cs2CO3)/CH3CN(或DMF)；b)R1-CHO、Na(CN)BH3、AcOH/THF；c)R1-COCl、TEA/CH2Cl2；d)R1CO2H、HOBt、EDCI、DIPEA/CH2Cl2；e)R1-NCO、TEA/CH2Cl2；f)3-氟苄基氨基甲酸4-硝基苯酯、TEA/DMF；g)Ac2O、TEA/CH2Cl2；h)R1-SO2Cl、TEA/CH2Cl2；i)R1CO2H、HATU、DIPEA/DMF。
表2
如以上反应方案1所示，将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪的胺经过与(4-溴甲基)苯甲酸甲酯的烷基化反应以制备化合物1-2，然后在条件a)至i)下将其经过烷基化反应、酰化反应或还原胺化反应，由此制备化合物1-3。最后，所制得的化合物1-3与羟胺水溶液和氢氧化钾反应以制备化合物82、83、84、98、99、100、120、121、122、123、125、126、127、128、145、146、147、148、149、159、160、161、177、184、188、204、211、212、213、214、222、223、224、225、232、255、265、266、267、270、272、275、290、291、292、293、294、295、296、297、354、355、403、404和405。
反应方案2
表3
化合物 R<sub>2</sub> R<sub>3</sub> R<sub>4</sub>
309 H H Y-2
327 Y-1 H H
328 Y-2 H H
329 Y-3 H H
330 Y-4 H H
331 Y-5 H H
332 Y-6 H H
342 H Y-1 H
343 H Y-2 H
344 H Y-4 H
345 H Y-3 H
346 H Y-6 H
347 H Y-5 H
如以上反应方案2中所示，将化合物1-2烷基化以制备化合物2-1，然后将其经过与含有化合物Y-1至Y-6中的每一个的硼酸或硼酸酯的Suzuki反应，由此制备化合物2-2。最后，所制得的化合物2-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应以制备化合物309、327、328、329、330、331、332、342、343、344、345、346和347。
反应方案3
条件：a)MsCl、TEA/CH2Cl2；b)Ac2O、TEA/CH2Cl2；c)R5-OTf、K2CO3/CH3CN；d)R5-X、TEA/CH2Cl2。
表4
化合物 R<sub>5</sub> 条件
481 甲磺酰基 a
482 乙酰基 b
483 2，2，2-三氟乙基 c
484 异丙基 d
485 乙基 d
如以上反应方案3中所示，将化合物2-1经过与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的Suzuki反应以制备化合物3-1，然后将其在酸性条件下脱保护，由此制备化合物3-2。将所制备的化合物3-2在上述条件a)至d)下经过取代反应以制备化合物3-3，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物481、482、483、484和485。
反应方案4
条件：a)(碘、氯或溴)苯甲酰氯、TEA/CH2Cl2；b)2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酸、HOBt、EDCI、DIPEA/CH2Cl2。
表5
如以上反应方案4中所示，将化合物1-2与苯甲酰氯或苯甲酰溴反应以制备化合物4-1，然后将其经过与含有化合物Y-1至Y-8中的每一个的硼酸或硼酸酯的Suzuki反应，由此制备化合物4-2。备选地，将化合物1-2经过与2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酸的酰胺偶联反应，由此制备化合物4-2。所制得的化合物4-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物234、242、243、244、245、246、247、283、284、285、286、288、326和340。
反应方案5
表6
如以上反应方案5中所示，将化合物1-2经过与邻-、间-或对-(溴甲基)苯甲醛的取代反应以制备化合物5-1，然后将其经过与胺化合物的还原胺化反应，由此制备化合物5-2。最后，将所制备的胺化合物5-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物356、376、382、383、384、385、411、412、413、426、427、428、429、430、431、452、453、454、455、456、457、466、467、468和486。
反应方案6
表7
如以上反应方案6中所示，制备化合物6-1并经过与化合物1-2的酰化反应以制备化合物6-2。将所制备的化合物6-2经过与胺化合物的取代反应以制备化合物6-3，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物423、424、425、432、433、434、435、439、440、441、442、443、444、458、459、460、461、462和463。
备选地，将化合物6-1与吗啉反应以制备化合物6-4。将所制备的化合物6-4和化合物1-2经过取代反应，然后与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物446。
反应方案7
如以上反应方案7中所示，将化合物5-1经过与哌嗪-1-甲酸4-叔丁酯的还原胺化反应，然后在酸性条件下去保护以制备化合物7-2。将所制备的化合物7-2与2，2-二甲基环氧乙烷反应以制备化合物7-3，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物386。此外，将化合物7-3与DAST反应以用氟取代羟基，由此制备化合物7-4。将所制备的化合物7-4与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物387。
反应方案8
条件：a)碱/CH3CN或DCM；b)还原剂/CH2Cl2.c)EDC、HOBt、DIPEA/CH2Cl2
表8
如以上反应方案8中所示，将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪用Boc保护并与苄基溴反应，之后将其在酸性条件下去保护，由此制备化合物(8-3)。将所制备的化合物8-3经过在条件a)至c)中所示的与化合物8-4的烷基化反应或还原胺化反应，由此制备化合物8-5。将所制得的化合物8-5与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物154、171、172、173、194、218、219、520、571、574、652、812、813、814、818、820、822、823和824。
反应方案9
表9
化合物 A R<sub>11</sub>
321 NH(C＝O) 3-(1H-吡咯-1-基)苯基
322 C＝O 2-呋喃基
323 C＝O 苄基
如以上反应方案9中所示，将化合物8-4与(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(pierazine)反应以制备化合物9-1，然后将其经过与异氰酸酯或含有由R11表示的取代基的羰基氯的取代反应，由此制备化合物9-2。将所制得的化合物9-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物321、322和323。
反应方案10
如以上反应方案10中所示，将化合物9-1经过与3-(溴甲基)苯甲醛的烷基化反应以制备化合物10-1。将所制备的化合物10-1经过与吗啉的还原胺化反应以制备化合物10-2，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物472。
反应方案11
如以上反应方案11中所示，将化合物8-1与呋喃-2-羰基氯反应以制备化合物11-1。将所制备的化合物11-1氢化以制备化合物11-2，然后将其在酸性条件下Boc去保护以制备化合物11-3。将所制备的化合物11-3与化合物1-1反应，然后与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物402。
反应方案12
如以上反应方案12中所示，将3-羟基苄醇和4-羟基苄醇经过与化合物12-1的取代反应以制备化合物12-2，然后将其与MsCl反应以制备化合物12-3。将化合物12-3与化合物1-2反应以制备化合物12-4，将其在酸性条件下去保护并与2，2-二甲基环氧乙烷反应以制备化合物12-6。将所制得的化合物12-6与DAST反应以用氟取代羟基，由此制备化合物12-7。最后，将所制得的化合物12-7与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物380和388。
反应方案13
条件：a)R12-CH2-Br(I或-Cl)、K2CO3(或Cs2CO3)/CH3CN(或DMF)；b)R12-CHO、NaCNBH3、AcOH/THF或AcOH/CH2ClCH2Cl；c)R12-COX、TEA/CH2Cl2；d)R12CO2H、HOBt、EDCI、DIPEA/CH2Cl2；e)R12-NCO、TEA/CH2Cl2；f)R12-NCS、TEA/CH2Cl2；g)DMF；h)R12-SO2Cl、TEA/CH2Cl2。
表10
如以上反应方案13中所示，将化合物8-1和化合物1-1经过烷基化反应以制备化合物13-1，然后将其在酸性条件下去保护以制备化合物13-2。将所制备的化合物13-2在条件a)至h)下经过烷基化反应、酰化反应或还原胺化反应，由此制备化合物13-3。最后，将所制得的化合物13-3与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物80、81、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、118、162、163、164、165、166、167、168、183、185、186、187、189、196、197、215、220、230、231、233、256、268、271、273、274、298、299、300、301、302、303、304和305。
反应方案14
表11
如以上反应方案14中所示，将化合物13-2经过烷基化反应以制备化合物14-1，然后将其经过与含有Y-2至Y-6中的每一个的硼酸或硼酸酯的Suzuki反应，由此制备化合物14-2。最后，将所制得的化合物14-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物348、349、350、351、352、396、400和401。
反应方案15
表12
如以上反应方案15中所示，将化合物13-2经过与2-、3-、4-碘苯甲酸或2-(3-溴苯基)乙酸的酰胺偶联反应以制备化合物15-1，然后将其经过与含有Y-1至Y-8的每一个的硼酸或硼酸酯的Suzuki反应，由此制备化合物15-2。最后，将所制得的化合物15-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物250、251、252、253、257、258、259、260、261、262、263、276、277、278、279和280。
反应方案16
表13
如以上反应方案16中所示，将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪与苄基溴反应以在其中引入苄基基团，由此制备化合物16-1，然后将其经过与化合物8-4的烷基化反应，由此制备化合物16-2。最后，将所制得的化合物16-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物174、175、176和195。
反应方案17
条件：a)(3-溴甲基)苯甲醛、Cs2CO3/CH3CN；b)3-甲酰基苯甲酸、HOBt、EDCI、DIPEA/CH2Cl2.。
表14
如以上反应方案17中所示，将化合物8-1经过与化合物8-4的烷基化反应并在酸性条件下去保护，由此制备化合物17-1。将所制备的化合物17-1在条件a)或b)下经过烷基化反应或酰胺偶联反应以制备化合物17-2，然后将其经过与吡咯烷或二乙胺的还原胺化反应，由此制备化合物17-3。最后，所制得的化合物17-3与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物475、476、478、479、480和487。
反应方案18
如以上反应方案18中所示，将化合物17-1经过与4-溴苄基溴的烷基化反应以制备化合物18-1，然后将其经过与呋喃-2-基硼酸的Suzuki反应，由此制备化合物18-2。最后，将所制得的化合物18-2与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物477。
反应方案19
如以上反应方案19中所示，将化合物13-2经过与1-溴-4-氟苯的Buchwald反应以制备化合物19-1，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物119。
备选地，将化合物13-2与2，2-二甲基环氧乙烷反应以制备化合物19-2，然后将其与DAST反应以用氟取代羟基，然后与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物193。
反应方案20
如以上反应方案20中所示，将化合物13-3经过与丁基碘的烷基化反应以制备化合物20-1，然后将其与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物198。
反应方案21
如以上反应方案21中所示，将(2R，6R)-2，6-二甲基哌嗪经过与化合物1-1的烷基化反应以制备化合物21-1，然后将其经过烷基化反应或酰化反应，由此制备化合物21-2或化合物21-3。最后，将所制得的化合物21-2或化合物21-3与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物248和249。
反应方案22
如以上反应方案22中所示，将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪经过与化合物8-3和化合物22-1的烷基化反应以制备化合物22-2，然后将其去保护以除去叔丁基氧基羰基基团，由此制备化合物22-3。最后，将化合物22-3与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物569和573。
反应方案23
条件：a)TEA/CH3CN；b)还原剂/CH2Cl2。
表15
如以上反应方案23中所示，将化合物8-1经过烷基化反应以制备化合物23-1，然后将其经过与吗啉的还原胺化反应以制备化合物23-2，然后将其去保护以除去叔丁基氧基羰基基团，由此制备化合物23-3。将化合物23-3经过与化合物8-4的烷基化反应以制备化合物23-4。最后，将所制得的化合物23-4与羟胺水溶液和氢氧化钾反应，由此制备化合物609、653和696。
包含具有HDAC6抑制活性的新型化合物的组合物、其用途和治疗疾病的方法
本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性-相关疾病的药物组合物，其含有由以下式I表示的化合物、其异构体或其药用盐作为活性成分：
式I
其中L、R1、R2、Q、X和n如上所定义。
根据本发明的药物组合物通过选择性地抑制组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)而对组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性-相关疾病的预防或治疗表现出显著效果。
组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性-相关疾病包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症。具体地，这些组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性-相关疾病包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、胰腺癌、神经胶质瘤(glioma)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、白血病(leukaemia)、淋巴瘤(lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、实体癌(solid cancer)、威尔逊病(Wilson′s disease)、脊髓小脑共济失调(Spinocerebellar ataxia)、朊病毒病(prion disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、淀粉样变性(amyloidosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、酒精性肝病(alcoholic liver disease)、脊髓性肌萎缩(spinalmuscular atrophy)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和骨关节炎(osteoarthritis)，以及与组蛋白脱乙酰酶功能异常相关的病症或疾病。
在一个实施方案中，根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式II或式III表示的化合物。在另一个实施方案中，根据本发明的由式I表示的化合物可以是由式I-1至I-23表示的化合物中的任一个。在又一个实施方案中，根据本发明的由式I表示的化合物可以是化合物080至824中的任一个。
所述药用盐如以上关于根据本发明的由式I表示的化合物的药用盐所述。
对于施用，除了式I的化合物、其异构体或其药用盐之外，根据本发明的药物组合物还可以含有至少一种药用载体。在本发明中使用的药用载体可以是以下中的至少一种：生理盐水，无菌水，林格溶液(Ringer solution)，缓冲盐水，葡萄糖溶液，麦芽糊精溶液，甘油，乙醇，及其两种以上的混合物。如果需要，所述组合物可以含有其他常规添加剂如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。另外，所述组合物可以使用稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂配制成注射制剂如溶液、混悬液、津液(turbidfluid)等、丸剂、胶囊、颗粒剂和片剂。因此，本发明的组合物可以为贴片、液体、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂、栓剂等的形式。这些制剂可以通过本领域中用于配制的常规方法或者通过雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Science)(最新版)，Mack Publishing Company，Easton PA中披露的方法制备。另外，本发明的组合物可以根据疾病或组分制备为各种制剂。
本发明的组合物可以经口或胃肠外(例如，静脉内，皮下，腹膜内或局部)地施用，这取决于意图的用途。药物组合物的剂量取决于患者体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用模式、排泄率、疾病严重度等而变化。
除了式I的化合物、其异构体或其药用盐之外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种表现出与其相同或类似的医疗功效的活性成分。
本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的化合物、其异构体或其药用盐。
如本文中使用的，术语“治疗有效量”是指有效用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病的由式I表示的化合物的量。
本发明还提供选择性抑制HDAC6的方法，所述方法包括向包括人的哺乳动物施用式I的化合物、其异构体或其药用盐。
根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病的方法包括通过使用由式I表示的化合物在症状发作之前抑制或防止所述疾病以及解决所述疾病本身。在疾病的管理中，特定活性成分的预防或治疗剂量的幅度将随着疾病或病症的性质和严重度而变化，并且还可以根据施用活性成分的途径而变化。剂量和剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和响应而变化。合适的用药方案在适当考虑这样的因素的情况下可以由本领域技术人员容易地选取。另外，根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病的方法还可以包括施用治疗有效量的有助于治疗所述疾病的额外活性药剂连同式I表示的化合物，其中所述额外的活性药剂可以与式I的化合物表现出协同作用或辅助作用。
本发明还意图提供式I表示的化合物、其异构体或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病。对于所述药物的制备，由式I表示的化合物可以与药用辅剂、稀释剂、载体等混合，并与其他活性药剂组合以使所述活性成分具有协同作用。
在本发明的用途、组合物和治疗方法中提及的细节可以适当地组合，除非彼此矛盾。
有利效果
由式I表示的化合物、其异构体或其药用盐可以选择性地抑制HDAC6，并且因此对组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病的预防或治疗表现出优异效果。
发明实施方式
下文中，本发明将参照实施例、制备例和实验例更详细地描述。然而，应当理解，这些实施例仅用于举例说明的目的而不意图限制本发明的范围。
制备新型二甲基哌嗪衍生物化合物
用于制备式I的化合物的具体方法如下。
实施例1：合成化合物80(4-(((2S，6R)-4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入苯甲酰氯(0.049mL，0.420mmol)和TEA(0.106mL，0.763mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.124g，88.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物80
将4-(((2S，6R)-4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.060g，0.164mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.2mL，3.275mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.091g，1.637mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物80(0.045g，74.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46-7.39(m，5H)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，3.67(s，2H)，3.17(s，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.60-2.57(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，0.83(d，6H，J＝6.12Hz)；LRMS(ES)m/z 368.0(M++1)。
实施例2：合成化合物81(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N- 羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.050g，0.191mmol)溶解在乙腈(2mL)中，然后向其中加入苄基溴(0.023mL，0.210mmol)和K2CO3(0.053g，0.381mmol)。将混合物加热并在80℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.022g，32.8％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物81
将4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.022g，0.062mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.023mL，0.210mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.053g，0.381mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，并将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物81(0.003g，13.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34-7.23(m，7H)，3.73(s，2H)，3.39(s，2H)，2.64(d，2H，J＝10.4Hz)，2.56-2.54(m，2H)，1.79(t，2H，J＝10.6Hz)，0.88(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 354.2(M++1)。
实施例3：合成化合物82(4-(((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，然后向其中加入乙酸酐(0.072mL，0.763mmol)和TEA(0.266mL，1.907mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，并向其中加入饱和碳酸氢钠，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.115g，99.1％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物82
将4-(((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.052g，0.171mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.209mL，3.417mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.096g，1.708mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物通过PTLC(100％乙酸乙酯)纯化，得到所需的化合物82(0.016g，30.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(d，2H，J＝8.3Hz)，4.51-4.50(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，3.57(s，2H)，2.71(d，2H，J＝11.5Hz)，2.21-2.20(m，2H)，2.11(s，3H)，1.40-1.38(m，6H)；LRMS(ES)m/z 306.2(M++1)。
实施例4：合成化合物83(4-(((3R，5S)-4-苯甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苯甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入苯甲酰氯(0.049mL，0.420mmol)和TEA(0.106mL，0.763mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着加入二氯甲烷。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.124g，88.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物83
4-(((3R，5S)-4-苯甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.060g，0.164mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.2mL，3.275mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.091g，1.637mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物83(0.045g，74.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46-7.44(m，3H)，7.36-7.34(m，2H)，3.59(s，2H)，2.71(d，2H，J＝10.7Hz)，2.26(dd，2H，J＝10.2，3.6Hz)，1.39(d，6H，J＝6.7Hz)。
实施例5：合成化合物84(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N- 羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(50.000g，437.867mmol)和Cs2CO3(171.199g，525.440mmol)溶解在乙腈(200mL)中，并将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(式1-1，80.242g，350.293mmol)加入至溶液，接着在室温搅拌5小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将己烷(100mL)加入至浓缩物并搅拌，并将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的化合物(85.200g，74.2％)，为白色固体。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，30.000g，114.351mmol)、苄基溴(14.961mL，125.786mmol)和K2CO3(23.707g，171.527mmol)溶解在乙腈(150mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；120g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(22.400g，55.6％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物84
在0℃将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，15.000g，42.557mmol)、羟胺(52.061mL，851.136mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(23.879g，425.568mmol)溶解在甲醇(300mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；120g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，然后将所获得的材料在25℃从二乙醚(200mL)和二氯甲烷(50mL)结晶并过滤。将所得的固体用二乙醚洗涤并干燥，得到化合物84(12.580g，83.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36-7.33(m，4H)，7.28(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，3.73(s，2H)，3.44(s，2H)，2.64(d，2H，J＝10.6Hz)，2.61-2.53(m，2H)，1.81(t，2H，J＝10.5Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 354.2(M++1)。
实施例6：合成化合物98((2S，6R)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-异丙基-2，6- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-异丙基氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入2-异氰酸根合丙烷(2-isocyanatopropane)(0.041mL，0.419mmol)和TEA(0.080mL，0.572mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，并将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.120g，90.6％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物98
将4-(((3R，5S)-4-异丙基氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.060g，0.173mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.211mL，3.454mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.097g，1.727mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并向其中加入饱和碳酸氢钠，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物98(0.040g，66.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，4.06-4.03(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.54(s，2H)，2.68(d，2H，J＝11.1Hz)，2.15(dd，2H，J＝10.2，3.6Hz)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)，1.14(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 349.1(M++1)。
实施例7：合成化合物99((2S，6R)-N-(3-氯苯基)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)- 2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-((4-(3-氯苯基氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入3-氯苯基异氰酸酯(0.051mL，0.419mmol)和TEA(0.080mL，0.572mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，并将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.018g，68.1％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物99
将4-((4-(3-氯苯基氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.120mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.147mL，2.404mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.067g，1.202mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物99(0.040g，66.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53-7.52(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29-7.28(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，4.21-4.20(m，2H)，3.56(s，2H)，2.74(d，2H，J＝11.4Hz)，2.22(dd，2H，J＝10.2，3.6Hz)，1.25(d，6H，J＝6.5Hz)。
实施例8：合成化合物100(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基) 甲基-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-4-(苯基磺酰基-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入苯磺酰氯(0.054mL，0.419mmol)和TEA(0.080mL，0.572mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.048g，31.3％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物100
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-4-(苯基磺酰基-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.048g，0.119mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.146mL，2.385mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.067g，1.193mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物100(0.034g，70.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63-7.61(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，4.06-4.03(m，2H)，3.41(s，2H)，2.53(d，2H，J＝11.3Hz)，1.85-1.81(m，2H)，1.43(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 404.1(M++1)。
实施例9：合成化合物103((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-异丙基-3， 5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(异丙基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入2-异氰酸根合丙烷(0.041mL，0.419mmol)和TEA(0.079mL，0.572mmol)。将混合物搅拌2小时同时将温度从0℃升高至室温，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.094g，70.1％)。
步骤2：合成化合物103
将4-(((2S，6R)-4-(异丙基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.045g，0.130mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.158mL，2.590mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.073g，1.295mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物103(0.020g，44.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，3.91-3.82(m，5H)，2.67-2.61(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，1.13(d，6H，J＝6.6Hz)，1.03(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 349.2(M++1)。
实施例10：合成化合物104((3R，5S)-N-(3-氯苯基)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入3-氯苯基异氰酸酯(0.051mL，0.419mmol)和TEA(0.079mL，0.572mmol)。将混合物搅拌2小时同时将温度从0℃升高至室温，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.094g，70.1％)。
步骤2：合成化合物104
将4-(((2S，6R)-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.065g，0.156mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.191mL，3.126mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.088g，1.563mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，然后对其进行搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物104(0.035g，53.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.63-7.62(m，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.24(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.46(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，3.95(d，2H，J＝12.8Hz)，3.77(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.53-2.52(m，2H)，0.97(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例11：合成化合物105(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入苯磺酰氯(0.065g，0.306mmol)和TEA(0.116mL，0.835mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.108g，88.8％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物105
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.045g，0.115mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.137mL，2.236mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.063g，1.118mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物105(0.027g，59.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.74(m，3H)，7.69-7.68(m，2H)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，3.71(s，2H)，3.44(d，2H，J＝10.5Hz)，2.65-2.64(m，2H)，2.02(t，2H，J＝10.8Hz)，0.91(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 404.1(M++1)。
实施例12：合成化合物106(4-(((2S，6R)-4-(4-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-((4-(4-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入4-氯苯甲酰氯(0.054mL，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.142g，92.9％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物106
将4-((4-(4-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.070g，0.175mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.214mL，3.492mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.098g，1.746mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，并将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物106(0.028g，39.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，4.38-4.37(m，1H)，3.88(s，2H)，3.51-3.50(m，1H)，3.06-3.05(m，1H)，2.82-2.80(m，1H)，2.67-2.58(m，2H)，1.10(s，3H)，0.92-0.88(m，3H)；LRMS(ES)m/z402.1(M++1)。
实施例13：合成化合物107(4-(((2S，6R)-4-(3-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-((4-(3-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.278mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入3-氯苯甲酰氯(0.039mL，0.306mmol)和TEA(0.116mL，0.835mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.100g，89.6％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物107
将4-((4-(3-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.050g，0.125mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.153mL，2.494mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.070g，1.247mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物107(0.025g，49.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.52-7.46(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，4.25(d，1H，J＝9.4Hz)，3.78(s，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.71-2.68(m，3H)，1.02(s，3H)，0.84(s，3H)；LRMS(ES)m/z402.1(M++1)。
实施例14：合成化合物108(4-(((2S，6R)-4-(2-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-((4-(2-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.278mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入2-氯苯甲酰氯(0.039mL，0.306mmol)和TEA(0.116mL，0.835mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.110g，98.6％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物108
将4-((4-(2-氯苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.055g，0.137mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.168mL，2.744mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.077g，1.372mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物108(0.025g，45.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ11.13(s，1H)，8.97(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44-7.35(m，5H)，4.28(d，2H，J＝11.9Hz)，3.78(s，2H)，3.06(d，1H，J＝12.8Hz)，2.92-2.89(m，1H)，2.74-2.61(m，3H)，1.02(d，3H，J＝5.9Hz)，0.81-0.78(m，3H)；LRMS(ES)m/z402.1(M++1)。
实施例15：合成化合物109(4-(((2S，6R)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S-6R)-4-((4-氯苯基)磺酚基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入4-氯苯-1-磺酰氯(0.065g，0.306mmol)和TEA(0.116mL，0.835mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.108g，88.8％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物109
将4-(((2S，6R)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.05g，0.114mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.140mL，2.289mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.064g，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物109(0.035g，69.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，4H，J＝7.2Hz)，7.43(d，2H，J＝7.9Hz)，3.83(s，2H)，3.52(d，2H，J＝11.3Hz)，2.21-2.20(m，2H)，3.52(d，2H，J＝11.3Hz)，1.01(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 438.0(M++1)。
实施例16：合成化合物110(4-(((2S，6R)-4-((2-氯苯基)磺酰基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-((2-氯苯基)磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入2-氯苯-1-磺酰氯(0.042mL，0.306mmol)和TEA(0.116mL，0.835mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.105g，68.3％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物110
将4-(((2S，6R)-4-((2-氯苯基)磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.060g，0.137mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.168mL，2.746mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.077g，1.373mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物110(0.037g，61.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.00(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.3Hz)，7.71-7.64(m，4H)，7.60-7.52(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，3.75(s，2H)，3.52(d，2H，J＝11.3Hz)，2.60-2.56(m，4H)，0.93(d，6H，J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 438.1(M++1)。
实施例17：合成化合物111(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入吡啶甲酰氯(0.075g，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯＝100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.046g，32.8％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物111
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.02g，0.054mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.067mL，1.089mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.03g，0.544mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物111(0.001g，5.0％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，8.62(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.51(m，3H)，4.42(d，1H，J＝12.3Hz)，3.89(s，2H)，3.49(d，1H，J＝12.7Hz)，3.12-3.11(m，1H)，2.85-2.84(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，1.12(d，3H，J＝3.6Hz)，0.92(d，3H，J＝5.2Hz)。
实施例18：合成化合物112(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-烟酰基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-烟酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入烟酰氯(0.075g，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.119g，85.0％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物112
将(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-烟酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.060g，0.163mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.200mL，3.266mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.092g，1.633mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物112(0.001g，1.7％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，8.62(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.51(m，3H)，4.42(d，1H，J＝12.3Hz)，3.89(s，2H)，3.49(d，1H，J＝12.7Hz)，3.12-3.11(m，1H)，2.85-2.84(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，1.12(d，3H，J＝3.6Hz)，0.92(d，3H，J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 369.2(M++1)。
实施例19：合成化合物113(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入吡啶-3-磺酰氯(0.090g，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.105g，68.3％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物113
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.600g，0.149mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.182mL，2.974mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.830g，1.487mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物113(0.033g，54.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(d，1H，J＝2.3Hz)，8.84(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，8.22-8.20(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，3.83(s，2H)，3.58(d，2H，J＝11.5Hz)，2.74-2.72(m，2H)，2.24(t，2H，J＝10.8Hz)，1.01(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 405.1(M++1)。
实施例20：合成化合物114(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入噻吩-2-羰基氯(0.046mL，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.127g，89.5％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物114
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.070g，0.188mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.230mL，3.759mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.105g，1.879mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物114(0.013g，18.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，4.20-4.19(m，2H)，3.89(s，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.05(d，6H，J＝5.6Hz)；LRMS(ES)m/z 374.1(M++1)。
实施例21：合成化合物115(4-(((2S，6R)-4-(呋喃-2-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(呋喃-2-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入呋喃-2-羰基氯(0.040mL，0.419mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，84.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物115
将4-(((2S，6R)-4-(呋喃-2-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.060g，0.168mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.206mL，3.367mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.095g，1.683mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物115(0.007g，11.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71-7.69(m，3H)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，6.59(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，4.31(d，2H，J＝13.1Hz)，3.90(s，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，1.08(d，6H，J＝5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 358.1(M++1)。
实施例22：合成化合物118(4-(((2S，6R)-4-(2-氯苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-氯苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.278mmol)溶解在乙腈(2mL)，然后向其中加入2-氯苄基溴(0.038mL，0.292mmol)和K2CO3(0.096g，0.696mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.080g，74.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物118
将4-(((2S，6R)-4-(2-氯苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.040g，0.103mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.126mL，2.068mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.058g，1.034mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物118(0.018g，43.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37-7.33(m，4H)，7.33-7.31(m，2H)，3.74(s，2H)，3.41(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，1.83-1.82(m，2H)，0.88(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 388.1(M++1)。
实施例23：合成化合物119(4-(((2S，6R)-4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将Pd(OAc)2(0.006g，0.028mmol)和xantphos(0.003g，0.006mmol)溶解在甲苯中，然后向其中加入1-溴-4-氟苯(0.049g，0.278mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.278mmol)和Cs2CO3(0.227g，0.696mmol)。将混合物加热并在100℃搅拌17小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.007g，7.1％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物119
将4-(((2S，6R)4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式19-1，0.007g，0.020mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.024mL，0.393mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.011g，0.196mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物119(0.003g，58.0％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98-6.95(m，4H)，4.12(s，2H)，3.41(d，2H，J＝11.4Hz)，2.81-2.78(m，2H)，2.51(t，2H，J＝11.1Hz)，1.12(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 358.1(M++1)。
实施例24：合成化合物120(4-(((3R，5S)-4-(2-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入2-氯苯甲酰氯(0.058mL，0.801mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.076g，49.7％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物120
将4-(((3R，5S)-4-(2-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.070g，0.175mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.214mL，3.492mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.098g，1.746mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物120(0.029g，41.3％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.40(m，3H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，3.51(s，2H)，2.79-2.61(m，4H)，2.14-2.13(m，2H)，1.36(d，3H，J＝6.8Hz)，1.24-1.18(m，3H)。
实施例25：合成化合物121(4-(((3R，5S)-4-(3-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入3-氯苯甲酰氯(0.080g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.062g，40.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物121
将4-(((3R，5S)-4-(3-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.125mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.153mL，2.494mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.070g，1.247mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物121(0.021g，41.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.47-7.41(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(s，1H)，3.49(s，2H)，2.61-2.50(m，4H)，2.16-2.12(m，2H)，1.28(d，6H，J＝5.6Hz)。
实施例26：合成化合物122(4-(((3R，5S)-4-(4-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入4-氯苯甲酰氯(0.080g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.059g，38.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物122
将4-(((3R，5S)-4-(4-氯苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.125mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.153mL，2.494mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.070g，1.247mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物122(0.014g，27.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.05(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，4.10(brs，2H)，3.54(s，2H)，2.63(d，2H，J＝11.1Hz)，2.15(dd，2H，J＝11.3，4.1Hz)，1.29(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 402.8(M++1)。
实施例27：合成化合物123(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入吡啶甲酰氯(0.065g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.042g，30.0％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物123
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.035g，0.095mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.117mL，1.905mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.053g，0.953mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物123(0.011g，31.3％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.55(m，1H)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，3.71(s，2H)，2.96(brs，2H)，2.56(brs，2H)，1.02(brs，3H)，0.88(brs，3H)；LRMS(ES)m/z 369.4(M++1)。
实施例28：合成化合物125(4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在0℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，6.000g，22.870mmol)和TEA(4.781mL，34.305mmol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，然后向其中加入呋喃-2-羰基氯(2.488mL，25.157mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；80g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(7.440g，91.3％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物125
在0℃将4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，7.440g，20.874mmol)、羟胺(25.536mL，417.485mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(11.713g，208.742mmol)溶解在甲醇(150mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物125(5.330g，71.4％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(brs，1H)，9.06(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，2H，J＝7.6Hz)，7.42(d，2H，J＝5.8Hz)，6.95(d，1H，J＝3.3Hz)，6.61-6.60(m，1H)，4.49(brs，2H)，3.54(s，2H)，2.68(d，2H，J＝11.0Hz)，2.14(d，2H，J＝8.2Hz)，1.25(d，6H，J＝5.6Hz)；LRMS(ES)m/z 358.2(M++1)。
实施例29：合成化合物126(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入噻吩-2-羰基氯(0.067g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.061g，43.0％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物126
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.134mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.164mL，2.685mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.075g，1.342mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物126(0.019g，37.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.71(m，3H)，7.41-7.36(m，3H)，7.10(brs，1H)，4.43(brs，2H)，3.52(s，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.14-2.12(m，2H)，1.36(d，6H，J＝5.5Hz)。
实施例30：合成化合物127(4-(((3R，5S)-4-(2-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在乙腈(2mL)中，然后向其中加入1-(溴甲基)-2-氯苯(0.094g，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.035g，23.7％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物127
将4-(((3R，5S)-4-(2-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.030g，0.078mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.095mL，1.551mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.044g，0.775mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物127(0.011g，36.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.68(m，3H)，7.32-7.19(m，6H)，3.68(s，2H)，3.44(s，2H)，2.69-2.66(m，4H)，1.86-1.83(m，2H)，0.78(brs，6H)。
实施例31：合成化合物128(4-(((3R，5S)-4-(3-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在乙腈(2mL)中，然后向其中加入1-(溴甲基)-3-氯苯(0.094g，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.041g，27.8％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物128
将4-(((3R，5S)-4-(3-氯苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式l-3，0.035g，0.090mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.111mL，1.809mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.051g，0.905mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物128(0.015g，42.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝9.6Hz)，7.38(s，1H)，7.30(d，2H，J＝4.0Hz)，7.27-7.20(m，3H)，3.69(s，2H)，3.40(s，2H)，2.64-2.54(m，4H)，1.82-1.75(m，2H)，0.84(d，6H，J＝8.0Hz)。
实施例32：合成化合物145(4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-基甲基)-3，5-二甲基哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.300g，1.144mmol)和2-糠醛(0.104mL，1.258mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在40℃向其中加入乙酸(0.069mL，1.144mmol)，接着搅拌1小时。将Na(CN)BH3(0.072g，1.144mmol)加入至反应混合物，接着在相同温度搅拌3天。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.028g，7.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物145
将4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.028g，0.082mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.100mL，1.635mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.046g，0.818mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物145(0.013g，46.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，6.41-6.40(m，1H)，6.28-6.27(m，1H)，3.86(s，2H)，3.38(s，2H)，2.60(d，2H，J＝10.0Hz)，2.44-2.40(m，2H)，1.74(t，2H，J＝10.6Hz)，0.87(d，6H，J＝6.4Hz)。
实施例33：合成化合物146(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入2-苯乙酰氯(0.065g，0.419mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)。将混合物在室温搅拌15小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.042g，29.0％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物146
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.030g，0.079mmol)溶解在甲醇(0.5mL)，然后向其中加入羟胺(0.096mL，1.577mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.044g，0.788mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物146(0.014g，46.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.34(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.20(m，3H)，4.41(brs，1H)，4.12(brs，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.31(s，2H)，2.62-2.59(m，2H)，2.02-2.01(m，2H)，1.22(brs，6H)。
实施例34：合成化合物147(4-(((3R，5S)-4-乙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-乙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、碘乙烷(0.037mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.059g，53.3％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物147
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.040g，0.174mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.213mL，3.487mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.098g，1.744mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物147(0.010g，19.7％)，为褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.20(d，2H，J＝7.9Hz)，2.73(q，2H，J＝7.6Hz)，2.61-2.55(m，4H)，1.70-1.66(m，2H)，0.90(d，6H，J＝5.9Hz)，0.81(t，3H，J＝7.0Hz)。
化合物35：合成化合物148(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、碘丙烷(0.045mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.054g，46.5％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物148
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.040g，0.131mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.161mL，3.487mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.074g，1.314mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物148(0.017g，42.4％)，为褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，3.35(s，2H)，2.60-2.52(m，6H)，1.68(t，2H，J＝10.4Hz)，1.32-1.30(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)，0.76(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例36：合成化合物149(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.066mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌12小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.062g，47.2％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物149
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.030g，0.087mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.107mL，1.742mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.049g，1.744mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物149(0.011g，36.6％)，为褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝7.9Hz)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，3.41(s，2H)，3.28(s，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.73(t，2H，J＝10.5Hz)，0.96(d，6H，J＝6.2Hz)。
实施例37：合成化合物154(6-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-羟基 己酰胺)
步骤1：合成6-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)己酸乙酯
将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.100g，0.489mmol)溶解在乙腈(1mL)，然后向其中加入6-溴己酸乙酯(式8-4，0.131g，0.587mmol)和Cs2CO3(0.319g，0.979mmol)。将混合物在室温搅拌20小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.090g，53.1％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物154
将6-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)己酸乙酯(式8-5，0.040g，0.115mmol)溶解在甲醇(0.5mL)，然后向其中加入羟胺(0.141mL，2.309mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.065g，1.154mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物154(0.021g，54.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.24(m，4H)，7.17-7.15(m，1H)，3.69(s，2H)，2.68-2.53(m，4H)，2.13(t，2H，J＝7.2Hz)，1.86(t，2H，J＝7.4Hz)，1.66(t，2H，J＝10.6Hz)，1.45-1.34(m，4H)，1.20-1.18(m，2H)，0.84(d，6H，J＝8.0Hz)。
实施例38：合成化合物159((2S，6R)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基- N-苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，然后向其中加入异氰酸苯酯(0.069mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.171g，78.4％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物159
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.100g，0.262mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.321mL，5.243mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.147g，2.621mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物159(0.030g，29.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，2H，J＝7.4Hz)，7.34-7.32(m，2H)，6.92-6.89(m，1H)，4.20-4.17(m，2H)，7.50(s，2H)，2.64(d，2H，J＝11.1Hz)，2.12-2.08(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 383.2(M++1)。
实施例39：合成化合物160((2S，6R)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基- N-邻甲苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(邻甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.200g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入异氰酸邻甲苯酯(0.103mL，0.839mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.030g，10.0％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物160
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(邻甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.030g，0.076mmol)溶解在甲醇(2mL)，然后向其中加入羟胺(0.093mL，1.517mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.043g，0.759mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物160(0.010g，33.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17-7.10(m，3H)，7.03(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，3.54(s，2H)，2.65(d，2H，J＝11.2Hz)，2.16(s，3H)，2.12-2.13(m，1H)。1.30(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 397.2(M++1)。
实施例40：合成化合物161((2S，6R)-N-苄基-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(苄基氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，然后在0℃向其中加入异氰酸苄酯(0.078mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.517g，69.4％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物161
将4-(((3R，5S)-4-(苄基氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.100g，0.253mmol)溶解在甲醇(2mL)，然后向其中加入羟胺(0.309mL，5.057mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.114g，2.529mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物161(0.062g，61.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.10(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(d，2H，J＝7.9Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，6.91-6.90(m，1H)，4.25(d，2H，J＝5.5Hz)，4.04-4.03(m，2H)，3.51(s，2H)，2.60(d，2H，J＝11.0Hz)，2.08-2.05(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例41：合成化合物162((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基- N-苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后向其中加入异氰酸苯酯(0.069mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.217g，99.5％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物162
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.107g，0.280mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.343mL，5.610mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.157g，2.805mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物162(0.041g，38.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.00(s，1H)，8.48(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45-7.42(m，4H)，7.22(dd，2H，J＝10.2，3.6Hz)，6.93-6.91(m，1H)，3.97(d，2H，J＝13.3Hz)，3.78(s，2H)，2.63-2.60(m，1H)，0.97(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 383.2(M++1)。
实施例42：合成化合物163((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-甲氧基 苯基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后向其中加入异氰酸2-甲氧基苯酯(0.094g，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.169g，71.8％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物163
将4-(((2S，6R)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.243mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.297mL，4.860mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.136g，2.430mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物163(0.060g，59.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.65(m，3H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.00-6.98(m，2H)，6.87-6.85(m，1H)，3.88(d，2H，J＝11.6Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，0.96(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
实施例43：合成化合物164((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲氧基 苯基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后向其中加入异氰酸3-甲氧基苯酯(0.094g，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.210g，89.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物164
将4-(((2S，6R)-4-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.243mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.297mL，4.860mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.136g，2.430mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物164(0.025g，24.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.00(s，1H)，8.46(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14-7.11(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.57(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，3.95(d，2H，J＝12.8Hz)，3.77(s，2H)，3.69(s，3H)，2.35-2.54(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，0.96(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
实施例44：合成化合物165((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲氧基 苯基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后向其中加入异氰酸4-甲氧基苯酯(0.094g，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.022g，9.4％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物165
将4-(((2S，6R)-4-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.022g，0.053mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.065mL，1.069mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.03g，0.535mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物165(0.008g，36.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31(d，2H，J＝9.1Hz)，6.80(d，2H，J＝9.1Hz)，6.80(d，2H，J＝9.1Hz)，3.94(d，2H，J＝12.3Hz)，3.76(s，2H)，3.69(s，3H)，2.66-2.25(m，4H)，0.96(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
实施例45：合成化合物166((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基- N-邻甲苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(邻甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后在0℃向其中加入异氰酸邻甲苯酯(0.078mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.182g，80.5％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物166
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(邻甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.082g，0.207mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.254mL，4.147mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.116g，2.073mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物166(0.010g，12.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.16-7.10(m，3H)，7.04-7.02(m，1H)，3.90(d，2H，J＝13.6Hz)，3.76(s，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.12(s，3H)，0.97(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 397.2(M++1)。
实施例46：合成化合物167((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基- N-间甲苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(间甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后在0℃向其中加入异氰酸间甲苯酯(0.084mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.170g，75.2％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物167
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(间甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.070g，0.177mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.217mL，3.540mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.099g，1.770mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物167(0.008g，36.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26-7.24(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，6.74(d，2H，J＝7.2Hz)，3.96(d，2H，J＝13.0Hz)，3.77(s，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.24(s，3H)，0.96(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 397.2(M++1)。
实施例47：合成化合物168((3R，5S)-N-苄基-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(苄基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.572mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后在0℃向其中加入异氰酸苄酯(0.078mL，0.629mmol)和TEA(0.119mL，0.858mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，50.9％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物168
将4-(((2S，6R)-4-(苄基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.060g，0.152mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.186mL，3.034mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.085g，1.517mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物168(0.045g，74.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.00(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.19(m，5H)，7.04-7.06(m，1H)，4.22(d，2H，J＝5.8Hz)，3.83(d，2H，J＝12.1Hz)，3.75(s，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.45-2.43(m，2H)，0.92(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z397.2(M++1)。
实施例48：合成化合物171(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- 2-氟-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.200g，0.979mmol)和4-甲酰基-2-氟苯甲酸甲酯(式8-4，0.178g，0.979mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，并在室温向其中加入乙酸(0.028mL，0.979mmol)，接着搅拌1小时。接下来，将Na(CN)BH3(0.062g，0.979mmol)加入至反应混合物，接着在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.028g，7.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物171
将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(式8-5，0.100g，0.264mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.323mL，5.284mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.148g，2.642mmol)。将混合物在室温搅拌1小时和40分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物171(0.034g，33.9％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.47(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.32(d，2H，J＝7.6Hz)，7.26(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.17-7.13(m，2H)，3.71(s，2H)，3.42(s，2H)，2.63-2.53(m，4H)，1.81(t，2H，J＝10.4Hz)，0.88(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 372.2(M++1)。
实施例49：合成化合物172((E)-3-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(二甲氧基甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸(1.000g，5.676mmol)溶解在甲醇(10mL)中，并在0℃向其中加入SOCl2(0.824mL，11.353mmol)，接着在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.870g，64.9％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(E)-3-(4-(二甲氧基甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.870g，3.682mmol)溶解在甲醇(15mL)中，并在相同温度向其中加入HCl(15mL，1N甲醇溶液)，接着搅拌2小时和30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物(0.695g，99.2％)，为浅黄色固体。
步骤3：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙 烯酸甲酯
将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.050g，0.245mmol)和(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(0.047g，0.245mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，并在室温向其中加入乙酸(0.007mL，0.245mmol)，接着搅拌1小时。将Na(CN)BH3(0.015g，0.245mmol)加入至反应混合物，接着在相同温度搅拌2小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.012g，13.0％)，为白色固体。
步骤4：合成化合物172
将(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式8-5，0.050g，0.135mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.165mL，2.699mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.350mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物172(0.024g，47.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32-7.24(m，7H)，7.15(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，6.39(d，1H，J＝15.8Hz)，3.70(s，2H)，3.37(s，2H)，2.62(d，2H，J＝10.7Hz)，2.56-2.52(m，2H)，1.77(t，2H，J＝10.5Hz)，0.87(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 380.5(M++1)。
实施例50：合成化合物173(2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯基)-N-羟基乙酰胺)
步骤1：合成2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯
将2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(3.000g，13.096mmol)溶解在甲醇(30mL)中，并在0℃向其中加入SOCl2(1.900mL，26.193mmol)，接着在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(3.140g，98.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲 酯
在室温将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.200g，0.979mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(式8-4，0.238g，0.979mmol)和Cs2CO3(0.478g，1.468mmol)溶解在乙腈(5mL)中。将反应溶液在相同温度搅拌2小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入至浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.273g，76.1％)，为浅黄色油状物。
步骤3：合成化合物173
将2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(式8-5，0.173g，0.472mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.577mL，9.441mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.265g，4.720mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物173(0.140g，80.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(brs，1H)，8.80(brs，1H)，7.31(d，2H，J＝7.3Hz)，7.27-7.24(m，2H)，7.17-7.15(m，5H)，3.69(s，2H)，3.33(s，2H)，3.22(s，2H)，2.61(d，2H，J＝10.1Hz)，2.53-2.49(m，2H)，1.75(t，2H，J＝10，5Hz)，0.87(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 368.4(M++1)。
实施例51：合成化合物174(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- 2-氟-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(式16-1，0.200g，0.979mmol)溶解在乙腈(3mL)中，然后向其中加入4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(式8-4，0.254g，1.028mmol)和Cs2CO3(0.478g，1.468mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.211g，58.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物174
将4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(式16-2，0.100g，0.270mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.330mL，5.339mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.151g，2.699mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物174(0.058g，57.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.44(m，1H)，7.31-7.23(m，5H)，7.20-7.16(m，2H)，3.72(s，2H)，3.40(s，2H)，2.65(d，2H，J＝10.4Hz)，2.56-2.54(m，2H)，1.82-1.80(m，2H)，0.85(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 372.4(M++1)。
实施例52：合成化合物175((E)-3-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪
将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(1.000g，8.757mmol)和K2CO3(1.724g，13.136mmol)溶解在乙腈(50mL)中，并在0℃向其中加入苄基溴(1.092mL，9.195mmol)，并将混合物在相同温度搅拌1小时和30分钟。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.170g，65.4％)，为黄色油状物。
步骤2：合成(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸(0.300g，1.577mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并在室温向其中加入NaBH4(0.063g，1.656mmol)，接着在相同温度搅拌50分钟。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.284g，93.7％)，为白色固体。
步骤3：合成(E)-3-(4-(溴甲基))苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.284g，1.478mmol)溶解在甲苯(10mL)中，并在0℃向其中加入PBr3(0.042mL，0.443mmol)，接着在室温搅拌30分钟。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.260g，69.0％)，为白色固体。
步骤4：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙 烯酸甲酯
在80℃将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(式16-1，0.200g，0.979mmol)、(E)-3-(4-(溴甲基))苯基)丙烯酸甲酯(式8-4，0.250g，0.979mmol)和Cs2CO3(0.478g，1.468mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时和40分钟。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.078g，21.1％)，为黄色油状物。
步骤5：合成化合物175
将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式16-2，0.078g，0.206mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.252mL，4.121mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.116g，2.061mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物175(0.040g，51.1％)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，2H)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36-7.21(m，8H)，6.40(d，1H，J＝15.7Hz)，3.71(s，2H)，3.39(s，2H)，2.64(d，2H，J＝10.6Hz)，2.59-2.54(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 380.4(M++1)。
实施例53：合成化合物176(2-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯基)-N-羟基乙酰胺)
步骤1：合成2-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲 酯
在室温将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(式16-1，0.200g，0.979mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(式8-4，0.238g，0.979mmol)和Cs2CO3(0.478g，1.468mmol)溶解在乙腈(5mL)中。将反应溶液在相同温度搅拌5小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.274g，76.4％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物176
将2-(4-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(式16-2，0.143g，0.390mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.477mL，7.804mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.219g，3.9902mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠(5mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物176(0.105g，73.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.00(s，1H)，7.32-7.21(m，1H)，7.16(d，2H，J＝7.9Hz)，3.69(s，2H)，3.37(s，2H)，3.22(s，2H)，2.62(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.52(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，0.88(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 368.5(M++1)。
实施例54：合成化合物177((2S，6R)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-甲酸苯酯)
步骤1：合成(2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸苯酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.200g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入氯甲酸苯酯(0.105mL，0.839mmol)和TEA(0.211mL，1.525mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.066g，22.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物177
将(2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸苯酯(式1-3，0.066g，0.173mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.211mL，3.451mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.097g，1.726mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到177(0.062g，61.8％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.00(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39-7.36(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.10(d，2H，J＝7.6Hz)，4.15-4.13(m，1H)，3.56(s，2H)，2.66(d，2H，J＝11.4Hz)，2.21-2.17(m，1H)，1.35(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 384.2(M++1)。
实施例55：合成化合物183(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)和苯乙醛(0.049mL，0.419mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，并在室温向其中加入乙酸(0.021mL，0.381mmol)，接着搅拌1小时。将Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)加入至反应混合物，接着在相同温度搅拌17小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒，乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.040g，28.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物183
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.045g，0.123mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.150mL，2.456mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.069g，1.228mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物183(0.040g，88.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26-7.17(m，5H)，3.73(s，2H)，2.80(d，2H，J＝10.1Hz)，2.71(t，2H，J＝7.8Hz)，2.55-2.53(m，2H)，2.42(t，2H，J＝7.8Hz)，1.83-1.80(m，2H)，0.91(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例56：合成化合物184(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)和苯乙醛(0.049mL，0.419mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，并在室温向其中加入乙酸(0.021mL，0.381mmol)，接着搅拌1小时。将Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)加入至混合物，然后将其在相同温度搅拌17小时。反应混合物用氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.010g，7.2％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物184
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.010g，0.027mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.033mL，0.546mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.015g，0.273mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物184(0.007g，69.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.00(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，3.43(s，1H)，2.83-2.79(m，2H)，2.72-2.59(m，6H)，1.77-1.72(m，2H)，1.00(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例57：合成化合物185((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基- N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、5-异氰酰基-1-甲基-1H-吲哚(0.079g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在室温搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.061g，36.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物185
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.040g，0.092mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.113mL，1.841mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.052g，0.921mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物185(0.018g，44.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57(d，1H，J＝1.7Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23-7.22(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，6.29(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，3.99-3.96(m，2H)，3.77(s，2H)，3.73(s，3H)，2.62-2.52(m，4H)，0.97(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例58：合成化合物186((3R，5S)-N-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-4-(4-(羟基氨 基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、1-(3-异氰酰基苯基)-1H-吡咯(0.084g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在室温搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.059g，34.7％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物186
将4-(((2S，6R)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.040g，0.090mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.110mL，1.792mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.050g，0.896mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物186(0.013g，32.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(brs，1H)，7.78-7.76(m，3H)，7.36-7.22(m，6H)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，6.23(s，2H)，3.97(d，2H，J＝12.0Hz)，3.75(s，2H)，2.67-2.61(m，4H)，0.84(d，6H，J＝4.8Hz)。
实施例59：合成化合物187((3R，5S)-N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-(4-(羟基氨 基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、5-异氰酰基-2，3-二氢苯并呋喃(0.074g，0.457mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在室温搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.070g，43.4％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物187
将4-(((2S，6R)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.040g，0.094mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.116mL，1.889mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.053g，0.945mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物187(0.020g，49.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(d，2H，J＝20.0Hz)，7.29(d，1H，J＝1.2Hz)，7.04-7.02(m，1H)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，4.45(t，2H，J＝8.7Hz)，3.92(d，2H，J＝12.0Hz)，3.74(s，2H)，3.11(t，2H，J＝8.6Hz)，2.61-2.56(m，4H)，0.96(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例60：合成化合物188(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.070g，0.267mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后向其中加入3-苯基丙酰氯(0.054g，0.320mmol)和TEA(0.074mL，0.534mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.097g，92.2％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物188
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.040g，0.101mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.124mL，2.028mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.057g，1.014mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩，得到化合物188(0.019g，47.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27-7.14(m，5H)，4.39(brs，1H)，4.00(brs，1H)，3.48(s，2H)，2.80-2.78(m，2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.58-2.57(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.19(brs，6H)。
实施例61：合成化合物189(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(间甲苯基氨基硫代甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(间甲苯基氨基硫代甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物13-2，0.070g，0.267mmol)、1-异硫氰酸酯-3-甲基苯(0.048g，0.320mmol)和TEA(0.106mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在室温搅拌6小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.092g，83.8％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物189
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(间甲苯基氨基硫代甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.040g，0.097mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入羟胺(0.119mL，1.944mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.055g，0.972mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物189(0.021g，52.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz)，7.05-7.04(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，4.55(d，2H，J＝12.0Hz)，3.75(s，2H)，2.91-2.85(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.48(s，3H)，0.98(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例62：合成化合物193(4-(((2S，6R)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并向其中加入2，2-二甲基环氧乙烷(0.041g，0.572mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)。将混合物在80℃搅拌48小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.040g，31.4％)，为褐色油状物。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式19-2，0.080g，0.239mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并在0℃向其中加入DAST(0.042g，0.263mmol)，接着在室温搅拌40分钟。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.065g，80.8％)，为黄色油状物。
步骤3：合成化合物193
将4-(((2S，6R)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.065g，0.193mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.236mL，3.864mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.108g，1.932mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物193(0.030g，46.0％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，3.72(s，2H)，2.74(d，2H，J＝10.0Hz)，2.57-2.53(m，2H)，2.35(d，2H，J＝22.1Hz)，1.95-1.93(m，2H)，1.29(d，6H，J＝22.1Hz)，0.89(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 338.2(M++1)。
实施例63：合成化合物194(6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基烟酰胺)
步骤1：合成6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯
将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.200g，0.831mmol)溶解在乙腈(4mL)中，然后向其中加入6-(溴甲基)烟酸甲酯(式8-4，0.191g，0.831mmol)和Cs2CO3(0.541g，1.661mmol)。将混合物在室温搅拌17小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.183g，62.3％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物194
将6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯(式8-5，0.100g，0.283mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.346mL，5.658mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.159g，2.829mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物194(0.032g，31.9％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，1H，J＝1.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝10.2，3.6Hz)，7.35-7.33(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，7.17-7.15(m，1H)，3.73(s，2H)，3.48(s，2H)，2.67(d，2H，J＝9.9Hz)，2.58-2.54(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z355.2(M++1)。
实施例64：合成化合物195(6-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基烟酰胺)
步骤1：合成6-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯
将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(式16-1，0.150g，0.734mmol)溶解在乙腈(4mL)中，然后向其中加入4-(溴甲基)烟酸甲酯(式8-4，0.169g，0.734mmol)和Cs2CO3(0.718g，2.203mmol)。将混合物在室温搅拌17小时，然后将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.108g，41.6％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物195
将6-(((2S，6R)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯(式16-2，0.050g，0.141mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.173mL，2.829mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.079g，1.415mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物195(0.022g，43.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，7.35-7.21(m，5H)，3.82(s，2H)，3.44(s，2H)，2.73-2.60(m，4H)，1.78(t，2H，J＝9.9Hz)，0.88(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 355.2(M++1)。
实施例65：合成化合物196((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N，3，5-三甲 基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成甲基(苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯
将N-甲基苯胺(0.300g，2.800mmol)和TEA(0.776mL，5.600mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.621g，3.080mmol)，接着在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.709g，93.0％)，为黄色油状物。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(甲基(苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将甲基(苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(0.500g，1.836mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.549g，1.836mmol)和TEA(0.382mL，2.755mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。将反应溶液在100℃搅拌17小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.373g，51.4％)，为褐色油状物。
步骤3：合成化合物196
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(甲基(苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.110g，0.278mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.340mL，5.563mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.156g，2.781mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物196(0.092g，83.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.10(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35-7.30(m，4H)，7.12-7.08(m，3H)，3.65(s，2H)，3.47(d，2H，J＝12.8Hz)，3.07(s，3H)，2.41(t，1H，J＝11.5Hz)，2.33-2.28(m，2H)，0.86(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ES)m/z 397.2(M++1)。
实施例66：合成化合物197(N-羟基-4-(((2S，6R)-4-(二氢吲哚-1-羰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成二氢吲哚-1-甲酸4-硝基苯酯
将二氢吲哚(0.300g，2.518mmol)和TEA(0.698mL，5.035mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.558g，2.769mmol)，接着在相同温度搅拌30分钟。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.668g，93.3％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-(二氢吲哚-1-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
在100℃将二氢吲哚-1-甲酸4-硝基苯酯(0.300g，1.055mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.315g，1.055mmol)和TEA(0.439mL，3.166mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.282g，65.6％)，为褐色固体。
步骤3：合成化合物197
将4-(((2S，6R)-4-(二氢吲哚-1-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.245mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.300mL，4.908mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.138g，2.454mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物197(0.068g，67.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，1H，J＝7.3Hz)，7.10-7.08(m，1H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.87-6.85(m，1H)，3.83-3.78(m，4H)，3.54(d，2H，J＝12.6Hz)，2.98(t，2H，J＝8.2Hz)，2.73(t，2H，J＝11.7Hz)，2.61-2.59(m，2H)，0.92(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 409.2(M++1)。
实施例67：合成化合物198((3R，5S)-N-丁基-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5- 二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(丁基苯基氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.500g，1.311mmol)和NaH(0.033g，1.376mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在室温搅拌1小时。然后，将1-碘丁烷(0.164mL，1.442mmol)加入至反应混合物，接着在相同温度搅拌3小时。接下来，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，20.1％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物198
将4-(((3R，5S)-4-(丁基苯基氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式20-1，0.060g，0.137mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.168mL，2.742mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.077g，1.371mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物198(0.038g，63.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35-7.30(m，4H)，7.12-7.06(m，3H)，3.63(s，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.43(d，2H，J＝13.1Hz)，2.39-2.37(m，2H)，2.33-2.26(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)，0.92-0.90(m，3H)，0.89-0.87(m，6H)；LRMS(ES)m/z 439.3(M++1)。
实施例68：合成化合物204(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.300g，1.004mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后向其中加入1，1，1，-三氟-4-碘丁烷(0.129mL，1.004mmol)和Cs2CO3(0.318g，2.510mmol)。将混合物在回流下加热17小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，30.8％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物204
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.065g，0.175mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后向其中加入羟胺(0.214mL，3.491mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.098g，1.745mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。获得化合物204(0.023g，35.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.00(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34(d，2H，J＝7.6Hz)，3.42(s，2H)，2.62-2.59(m，6H)，2.34-2.33(m，2H)，2.72-1.66(m，2H)，1.25-1.24(m，2H)，0.94(d，6H，J＝5.1Hz)；LRMS(ES)m/z 374.2(M++1)。
实施例69：合成化合物211(4-(((3R，5S)-4-(2-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(0.055mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.067g，47.4％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物211
将4-(((3R，5S)-4-(2-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.135mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.165mL，2.699mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.350mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物211(0.031g，61.8％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝7.3Hz)，7.63-7.60(m，1H)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，3.79(s，2H)，3.43(s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，1.81(t，2H，J＝10.4Hz)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例70：合成化合物212(4-(((3R，5S)-4-(2，5-二氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2，5-二氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(0.059mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.057g，38.5％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物212
将4-(((3R，5S)-4-(2，5-二氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.129mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.157mL，2.574mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.072g，1.287mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物212(0.025g，49.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝7.8Hz)，7.39-7.35(m，1H)，7.30(d，2H，J＝7.9Hz)，7.18-7.15(m，1H)，3.70(s，2H)，3.44(s，2H)，2.69-2.60(m，4H)，1.83(t，2H，J＝10.4Hz)，0.84(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例71：合成化合物213(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、1-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯(0.103g，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.071g，45.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物213
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.123mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.150mL，2.460mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.069g，1.230mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物213(0.024g，47.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60-7.58(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，3.37(s，2H)，3.22(s，2H)，2.69-2.55(m，4H)，1.79(t，2H，J＝10.2Hz)，0.84(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例72：合成化合物214(4-(((3R，5S)-4-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、1-(溴甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯(0.084mL，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1mL)中并在室温搅拌7小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.075g，40.3％)，为白色油状物。
步骤2：合成化合物214
将4-(((3R，5S)-4-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.102mmol)溶解在甲醇(1mL)中，然后向其中加入羟胺(0.125mL，2.047mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.057g，1.024mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。获得化合物214(0.021g，41.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，2H)，7.91(s，2H)，7.67(d，2H，J＝6.7Hz)，7.22(d，2H，J＝7.3Hz)，3.89(s，2H)，3.41(s，2H)，2.70-2.55(m，4H)，1.83(t，2H，J＝10.1Hz)，0.82(d，6H，J＝5.9Hz)。
实施例73：合成化合物215(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
在25℃将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、1-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯(0.103g，0.457mmol)和K2CO3(0.105g，0.762mmol)溶解在乙腈(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌7小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.071g，45.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物215
在25℃将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.050g，0.123mmol)、羟胺(0.150mL，2.460mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.069g，1.230mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物215(0.024g，47.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.04Hz)，7.60-7.46(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.04Hz)，3.67(s，2H)，3.17(s，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.60-2.57(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，0.83(d，6H，J＝6.12Hz)。
实施例74：合成化合物218(4-(2-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(2-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯
将(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(式8-3，0.200g，0.831mmol)和DIPEA(0.363mL，2.077mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并在室温向其中加入4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(式8-4，0.404g，1.661mmol)。将混合物在60℃搅拌17小时，然后将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.075g，24.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物218
将4-(2-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(式8-5，0.075g，0.205mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.125mL，0.2046mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.266g，4.093mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物218(0.058g，77.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝7.4Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.17-7.16(m，1H)，3.72(s，2H)，2.80(d，2H，J＝10.0Hz)，2.74-2.71(m，2H)，2.46-2.42(m，2H)，1.82-1.80(m，2H)，0.93(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例75：合成化合物219(4-(1-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯
在0℃将4-(1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.775mmol)溶解在甲苯(10mL)中，并向其中加入PBr3(0.079mL，0.832mmol)。将混合物在相同温度搅拌1小时和20分钟并将反应混合物在减压下浓缩，以得到所需的化合物(0.410g，60.8％)，为紫色油状物。
步骤2：合成4-(1-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯
在室温将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(式8-3，0.200g，0.831mmol)、4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯(式8-4，0.222g，0.914mmol)和Cs2CO3(0.812g，2.492mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并将反应溶液在50℃搅拌17小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将水加入至滤液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.168g，55.2％)，为浅黄色油状物。
步骤3：合成化合物219
将4-(1-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(式8-5，0.080g，0.218mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.134mL，2.183mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.284g，4.366mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，并将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物219(0.051g，63.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.10(s，1H)，7.67(d，2H，J＝6.9Hz)，7.31-7.23(m，6H)，7.16-7.14(m，1H)，3.68(s，2H)，2.82(d，2H，J＝11.0Hz)，2.53-2.82(m，3H)，1.74(t，1H，J＝10.2Hz)，1.64(t，1H，J＝10.5Hz)，1.24(d，3H，J＝6.7Hz)，0.90(d，3H，J＝6.0Hz)，0.86-0.84(m，1H)，0.81(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例76：合成化合物220(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成(1-溴乙基)苯
在0℃将(1-羟基乙基)苯(1.000g，8.186mmol)和PBr3(0.233mL，2.456mmol)溶解在甲苯(10mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.900g，59.4％)，为浅褐色油状物。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.200g，0.669mmol)、(1-溴乙基)苯(0.136g，0.736mmol)和Cs2CO3(0.654g，2.008mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并将反应溶液在50℃搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.22g，89.7％)，为无色油状物。
步骤3：合成化合物220
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.110g，0.300mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入羟胺(0.184mL，3.001mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.391g，6.003mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物220(0.063g，57.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，3.69(s，2H)，2.85-2.83(m，1H)，2.55-2.50(m，3H)，1.75-1.74(m，1H)，1.63-1.62(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.8Hz)，0.91-0.90(m，1H)，0.88(d，3H，J＝4.9Hz)，0.78(d，3H，J＝6.1Hz)。
实施例77：合成化合物222(4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2-(3-氟苯基)乙酸(0.088g，0.572mmol)、HOBt(0.077g，0.572mmol)、EDCI(0.110g，0.572mmol)和DIPEA(0.133mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌20小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.047g，30.9％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物222
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.040g，0.100mmol)、羟胺(0.123mL，2.008mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.056g，1.004mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物222(0.019g，47.4％)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32-7.27(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04-7.01(m，3H)，4.35(brs，1H)，4.07(brs，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.46(s，2H)，2.63-2.52(m，2H)，1.99-1.73(m，2H)，1.20(d，6H，J＝17.2Hz)。
实施例78：合成化合物223(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲基)苯基) 乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.117g，0.572mmol)、HOBt(0.077g，0.572mmol)、EDCI(0.110g，0.572mmol)和DIPEA(0.133mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌20小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.037g，21.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物223
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.030g，0.067mmol)、羟胺(0.082mL，1.338mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.038g，0.669mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物223(0.013g，43.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.56-7.48(m，4H)，7.20(d，2H，J＝8-4Hz)，4.36(brs，1H)，4.12(brs，1H)，3.92-3.67(brs，1H)，3.48(s，2H)，2.61(d，2H，J＝11.2Hz)，2.05-2.00(m，2H)，1.23(d，6H，J＝31.6Hz)。
实施例79：合成化合物224(4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2-(3-氯苯基)乙酸(0.098g，0.572mmol)、HOBt(0.077g，0.572mmol)、EDCI(0.110g，0.572mmol)和DIPEA(0.133mL，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌20小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.042g，26.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物224
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.035g，0.084mmol)、羟胺(0.103mL，1.687mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.047g，0.844mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物224(0.020g，57.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，2H，J＝7.6Hz)，7.31-7.23(m，4H)，7.15(d，2H，J＝6.4Hz)，4.35(brs，1H)，4.07(brs，1H)，3.76-3.47(m，2H)，3.30(s，2H)，2.62(d，2H，J＝10.8Hz)，1.98(brs，2H)，1.23(d，6H，J＝25.2Hz)。
实施例80：合成化合物225(4-(((3R，5S)-4-(3-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-2，0.150g，0.572mmol)、3-氟苄基溴(0.077mL，0.629mmol)和K2CO3(0.119g，0.858mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.110g，51.9％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物225
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-氟苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-3，0.060g，0.162mmol)、羟胺(0.099mL，1.620mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.211g，3.239mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时，然后在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物225(0.044g，73.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.27(m，1H)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17-7.13(m，2H)，6.97-6.96(m，1H)，3.70(s，2H)，3.43(s，2H)，2.64(d，2H，J＝11.2Hz)，2.57-2.56(m，2H)，1.78(t，2H，J＝10.6Hz)，0.84(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z372.2(M++1)。
实施例81：合成化合物230((3R，5S)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲氧基 苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成3-甲氧基苄基氨基甲酸4-硝基苯酯
将3-甲氧基苄胺(0.100g，0.729mmol)和TEA(0.152mL，1.093mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并在0℃向其中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.162g，0.802mmol)，接着在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。获得的产物在未经额外的纯化下使用(0.200g，90.8％，黄色油状物)。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将3-甲氧基苄基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.130g，0.430mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.129g，0.430mmol)和TEA(0.179mL，1.290mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌3小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。获得的产物在未经额外的纯化下使用(0.180g，98.4％，褐色油状物)。
步骤3：合成化合物230
在室温将4-(((2S，6R)-4-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.180g，0.423mmol)、羟胺(0.517mL，8.460mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.237g，4.230mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物230(0.033g，18.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(brs，1H)，8.95(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.03(dd，1H，J＝6.0，6.0Hz)，6.75-6.72(m，2H)，4.16(d，2H，J＝5.6Hz)，3.80(d，2H，J＝12.4Hz)，3.72(s，2H)，3.68(s，3H)，2.53(d，2H，J＝10.4Hz)，2.42-2.38(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
实施例82：合成化合物231((3R，5S)-N-(3-氟苄基)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成3-氟苄基氨基甲酸4-硝基苯酯
将(3-氟苯基)甲基胺(0.200g，1.598mmol)和TEA(0.243g，2.397mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并在0℃向其中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.354g，1.758mmol)，接着在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。获得的产物在未经额外的纯化下使用(0.410g，88.4％，黄色固体)。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将3-氟苄基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.200g，0.689mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.216g，0.724mmol)和TEA(0.287mL，2.067mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌2小时和30分钟。然后，将反应混合物使用V10在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.178g，62.5％)，为浅褐色油状物。
步骤3：合成化合物231
在室温将4-(((2S，6R)-4-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.242mmol)、羟胺(0.296mL，4.837mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.136g，2.418mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物231(0.055g，54.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.27(m，1H)，7.10(t，1H，J＝5.8Hz)，7.06-6.98(m，3H)，4.20(d，2H，J＝5.6Hz)，3.79(d，2H，J＝12.8Hz)，3.72(s，2H)，2.52(t，2H，J＝11.6Hz)，2.42-2.38(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z415.2(M++1)。
实施例83：合成化合物232((2S，6R)-N-(3-氟苄基)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄 基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将3-氟苄基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.220g，0.758mmol)、4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.209g，0.796mmol)和TEA(0.315mL，2.274mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌2小时和30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.185g，59.0％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物232
在室温将4-(((3R，5S)-4-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.100g，0.242mmol)、羟胺(0.296mL，4.837mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.136g，2.418mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物232(0.026g，25.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.25(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)，6.98(d，1H，J＝10.0Hz)，6.93-6.88(m，1H)，4.35(s，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.54(s，2H)，2.67(d，2H，J＝11.2Hz)，2.17(dd，2H，J＝10.2，3.6Hz)，1.31(d，6H，J＝6.8Hz)。
实施例84：合成化合物233(4-(((2S，6R)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将2-(3-氯苯基)乙酸(0.200g，0.669mmol)、4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.126g，0.736mmol)、EDCI(0.257g，1.339mmol)、HOBt(0.205g，1.339mmol)和DIPEA(0.584mL，3.347mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从10％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.187g，67.3％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物233
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.241mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.295mL，4.820mmol)和氢氧化钾(0.135g，2.410mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将二乙醚(3mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物233(0.053g，52.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.24(m，3H)，7.16-7.14(m，1H)，4.10(d，1H，J＝12.4Hz)，3.81(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76-3.65(m，4H)，2.86-2.52(m，1H)，2.43(d，1H，J＝12.4Hz)，2.38-2.28(m，2H)，0.90(t，6H，J＝5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 416.1(M++1)。
实施例85：合成化合物234(4-(((3R，5S)-4-(2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-3， 5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酸(0.097g，0.457mmol)、HOBt(0.077g，0.572mmol)、EDCI(0.110g，0.572mmol)和DIPEA(0.099g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌7小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.114g，65.5％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物234
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.050g，0.110mmol)、羟胺(0.134mL，2.190mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.061g，1.095mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物234(0.027g，53.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝7.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58-7.30(m，8H)，7.21(m，1H)，4.39(brs，1H)，4.14(brs，1H)3.83-3.64(m，2H)，3.48(s，2H)，2.62(d，2H，J＝10.8Hz)，2.29(brs，2H)，1.22(d，6H，J＝20Hz)。
实施例86：合成化合物242(4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成3-碘苯甲酰氯
将3-碘苯甲酸(0.200g，0.806mmol)溶解在SOCl2(1.170mL，16.128mmo))中并在100℃搅拌2小时，并将反应混合物在减压下浓缩。获得的产物在未经额外的纯化下使用(0.215g，100.0％，褐色油状物)。
步骤2：4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲 酯
在0℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.215g，0.807mmol)、3-碘苯甲酰氯(0.233mL，0.887mmol)和TEA(0.224mL，1.613mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从30％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.365g，91.8％)，为无色油状物。
步骤3：4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.346g，0.703mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.118g，1.054mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.029g，0.035mmol)和Na2CO3(0.223g，2.108mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将盐酸的1N水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.301g，99.0％)，为褐色油状物。
步骤4：合成化合物242
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.050g，0.116mmol)、羟胺(0.141mL，2.312mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.065g，1.156mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物242(0.034g，67.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64(s，1H)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(d，1H，J＝3.4Hz)，6.63-6.61(m，1H)，3.53(s，2H)，2.63(brs，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.31(brs，6H)。
实施例87：合成化合物243(4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.120g，0.244mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.041g，0.366mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.008g，0.012mmol)和Na2CO3(0.077g，0.731mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将盐酸的1N水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.050g，47.0％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物243
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.050g，0.114mmol)、羟胺(0.140mL，2.289mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.064g，1.144mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物243(0.029g，57.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46-7.38(m，3H)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，7.05-7.04(m，1H)，3.54(s，2H)，2.68-2.64(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.32(brs，6H)。
实施例88：合成化合物244(4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.120g，0.244mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.077g，0.366mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.008g，0.012mmol)和Na2CO3(0.077g，0.731mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将盐酸的1N水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.049g，44.8％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物244
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.049g，0.113mmol)、羟胺(0.139mL，2.266mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.064g，1.133mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物244(0.013g，24.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.37(m，4H)，7.22(d，1H，J＝7.4Hz)，6.33(s，1H)，4.23-4.22(m，2H)，3.82(t，2H，J＝5.3Hz)，3.53(s，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.30(brs，6H)。
实施例89：合成化合物245(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.200g，0.406mmol)、吡啶-4-硼酸水合物(0.086g，0.609mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.013g，0.020mmol)和Na2CO3(0.129g，1.219mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.167g，92.8％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物245
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.105g，0.236mmol)、羟胺(0.288mL，4.712mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.132g，2.356mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。然后，将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物245(0.072g，54.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，2H，J＝6.6Hz)，8.24(d，2H，J＝6.0Hz)，8.05(d，1H，J＝7.9Hz)，7.98(s，1H)，7.81(d，2H，J＝7.9Hz)，7.68(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61-7.56(m，3H)，4.78(brs，1H)，4.24-4.00(m，3H)，3.23-3.10(m，2H)，1.36(brs，6H)。
实施例90：合成化合物246(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(1.2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.100g，0.203mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.050g，0.406mmol)、Na2CO3(0.065g，0.609mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至80％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.080g，88.8％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物246
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.065g，0.147mmol)、羟胺(0.090mL，1.465mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.191g，2.931mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌2小时，然后浓缩。浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，由此获得化合物246(0.035g，53.7％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，1H，J＝2.3Hz)，8.60(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.82-7.77(m，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.58-7.48(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，3.37-3.28(m，2H)，2.63(m，2H)，2.19(dd，2H，J＝11.4，4.0Hz)，1.32(s，6H)。
实施例91：合成化合物247((4-(((3R，5S)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢- [1，1′-联苯]-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(4，4-二甲基环己-1-烯基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(0.9mL)/水(0.3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.100g，0.203mmol)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.096g，0.406mmol)、Na2CO3(0.065g，0.609mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.030g，31.1％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物247
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(4，4-二甲基环己-1-烯基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.030g，0.063mmol)、羟胺(0.039mL，0.632mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.082g，1.264mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌2小时。然后，将反应混合物浓缩。浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，由此获得所需的化合物247(0.021g，69.9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，6.16(s，1H)，3.51(m，2H)，2.62(m，2H)，2.38(m，2H)，2.15(m，2H)，1.98(m，2H)，1.50-1.46(m，2H)，2.29(m，6H)，0.94(s，6H)。
实施例92：合成化合物248(4-(((3R，5R)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5R)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式21-1，0.050g，0.191mmol)、苄基溴(0.023mL，0.191mmol)和K2CO3(0.040g，0.286mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将反应混合物通过塑料过滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.038g，56.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物248
在室温将4-(((3R，5R)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式21-2，0.038g，0.108mmol)、羟胺(0.132mL，2.156mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.060g，1.078mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物248(0.018g，47.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝7.3Hz)，7.29(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.23-7.22(m，1H)，4.02(d，1H，J＝13.4Hz)，3.58(d，1H，J＝13.5Hz)，3.43-3.42(m，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.49-2.47(m，2H)，2.25-2.25(m，2H)，1.09(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ES)m/z 354.2(M++1)。
实施例93：合成化合物249(4-(((3R，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
将4-(((3R，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式21-1，0.050g，0.191mmol)和TEA(0.053mL，0.381mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并在0℃向其中加入2-呋喃甲酰氯(0.019mL，0.191mmol)，接着在相同温度搅拌3小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.033g，48.6％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物249
在室温将4-(((3R，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式21-3，0.033g，0.093mmol)、羟胺(0.113mL，1.852mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.052g，0.926mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物249(0.019g，57.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，2H，J＝7.9Hz)，7.66(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.9Hz)，7.01(d，1H，J＝3.3Hz)，6.58(s，1H)，4.17-4.13(m，2H)，3.67(d，1H，J＝13.5Hz)，3.53(d，1H，J＝13.8Hz)，2.68-2.65(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)，1.35(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ES)m/z 358.1(M++1)。
实施例94：合成化合物250(4-(((2S，6R)-4-(2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-2， 6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，2.000g，6.693mmol)、2-(3-溴苯基)乙酸(1.583g，7.363mmol)、EDCI(2.566g，13.386mmol)、HOBt(2.050g，13.386mmol)和DIPEA(5.845mL，33.466mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从40％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(2.230g，72.5％)，为无色油状物。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(2mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.100g，0.218mmol)、苯基硼酸(0.029g，0.239mmol)、Pd(PPh3)4(0.013g，0.011mmol)和Na2CO3(0.069g，0.653mmol)的混合物中，并将反应溶液在100℃搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.043g，43.3％)，为无色油状物。
步骤3：合成化合物250
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-([1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.043g，0.094mmol)、羟胺(0.115mL，1.884mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.053g，0.942mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物250(0.015g，34.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.37(m，9H)，7.30(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.12(d，2H，J＝7.0Hz)，4.55-4.48(m，2H)，4.38(d，1H，J＝14.7Hz)，4.15(d，1H，J＝15.0Hz)，3.91(d，1H，J＝15.0Hz)，3.68(d，1H，J＝6.5Hz)，3.67(d，1H，J＝14.5Hz)，3.35-3.27(m，1H)，2.97-2.91(m，3H)，1.54(d，3H，J＝5.7Hz)，1.31(d，3H，J＝6.4Hz)。
实施例95：合成化合物251(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(3-(吡啶-4-基)苯 基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰基)哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.200g，0.435mmol)、吡啶-4-基硼酸(borinic acid)(0.059g，0.479mmol)、Pd(PPh3)4(0.025g，0.022mmol)和Na2CO3(0.138g，1.306mmol)的混合物中并将反应混合物在回流下加热17小时，然后冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.123g，61.7％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物251
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.100g，0.219mmol)、羟胺(0.267mL，4.371mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.123g，2.186mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物251(0.006g，6.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，2H，J＝5.9Hz)，7.69-7.64(m，5H)，7.45(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.34(d，3H，J＝8.3Hz)，4.16(d，1H，J＝12.8Hz)，3.91(d，1H，J＝13.1Hz)，3.82(d，2H，J＝8.0Hz)，3.71(s，2H)，2.90(dd，1H，J＝10.4，13.3Hz)，2.41-2.32(m，2H)，0.96-0.85(m，6H)。
实施例96：合成化合物252(4-(((2S，6R)-4-(2-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯 基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酰基)-2， 6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.200g，0.435mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.101g，0.479mmol)、Pd(PPh3)4(0.025g，0.022mmol)和Na2CO3(0.138g，1.306mmol)的混合物中并将反应混合物在回流下加热17小时，然后冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.084g，41.7％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物252
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.050g，0.108mmol)、羟胺(0.132mL，2.162mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.061g，1.081mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物252(0.016g，31.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ7.70-7.69(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝5.8Hz)，7.30-7.28(m，1H)，7.16-7.16(m，1H)，6.20-6.19(m，1H)，4.32-4.30(m，3H)，3.94(t，2H，J＝5.5Hz)，3.86-3.77(m，5H)，2.85(dd，1H，J＝11.3，11.3Hz)，2.59-2.56(m，1H)，2.52-2.50(m，3H)，2.19-2.18(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.1Hz)，0.95(d，3H，J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
实施例97：合成化合物253(4-(((2S，6R)-4-(2-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四 氧-[1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸 盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联 苯]-3-基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入4-(((2S，6R)-4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.150g，0.327mmol)、2-(4，4-二甲基环-1-己烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.085g，0.359mmol)、Pd(PPh3)4(0.019g，0.016mmol)和Na2CO3(0.104g，0.980mmol)的混合物中并将反应混合物在回流下加热17小时，然后冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.089g，55.8％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物253
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)乙酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.050g，0.102mmol)、羟胺(0.125mL，2.046mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.057g，1.023mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物253(0.015g，29.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33-7.26(m，4H)，7.23(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，6.07(s，1H)，4.15(d，1H，J＝11.0Hz)，3.85(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76-3.65(m，4H)，2.85(dd，1H，J＝11.3，11.3Hz)，2.47-2.44(m，1H)，2.37(s，3H)，2.25(s，1H)，1.98(s，1H)，1.49(t，2H，J＝6.3Hz)，0.94(s，9H)，0.89(d，3H，J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 490.3(M++1)。
实施例98：合成化合物255(4-(((3R，5S)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.200g，0.762mmol)、1-(3-(溴甲基)苯基)-1H-吡咯(0.198g，0.839mmol)和K2CO3(0.211g，1.525mmol)溶解在乙腈(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌8小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.164g，51.5％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物255
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.120mmol)、羟胺(0.146mL，2.395mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.067g，1.197mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物255(0.024g，47.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45-7.42(m，1H)，7.32(d，2H，J＝5.2Hz)，7.26(d，2H，J＝2.4Hz)，7.22-7.21(m，1H)，7.13-7.11(m，2H)6.22-6.21(m，2H)，3.80(s，2H)，3.33(s，2H)，2.63-2.57(m，4H)，1.79-1.72(m，2H)，0.85(d，6H，J＝16.8Hz)。
实施例99：合成化合物256(4-(((2S，6R)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-2，6-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.200g，0.762mmol)、1-(3-(溴甲基)苯基)-1H-吡咯(0.198g，0.839mmol)和K2CO3(0.211g，1.525mmol)溶解在乙腈(2ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌8小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.177g，55.6％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物256
在25℃将4-(((2S，6R)-4-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.050g，0.120mmol)、羟胺(0.146mL，2.395mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.067g，1.197mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物256(0.031g，61.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41-7.30(m，7H)，7.14(d，2H，J＝7.2Hz)，6.22-6.21(m，2H，J＝2.4Hz)，3.70(s，2H)，3.42(s，2H)，2.66(d，2H，J＝10Hz)，2.57-2.52(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)，0.85(d，6H，J＝10.4Hz)。
实施例100：合成化合物257(4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，7.000g，28.224mmol)、3-碘苯甲酸(8.145g，31.046mmol)、EDCI(10.821g，56.447mmol)、HOBt(7.628g，56.447mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(18.238g，141.118mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从30％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(10.737g，77.3％)，为白色固体。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将盐酸的1N水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.030g，8.5％)，为黄色油状物。
步骤3：合成化合物257
在室温将4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.030g，0.069mmol)、羟胺(0.084mL，1.378mmol，50％水溶液)和氢氧化钾(0.039g，0.689mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物257(0.012g，41.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.79(m，2H)，7.77-7.68(m，3H)，7.50(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝3.3Hz)，6.63-6.62(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.78(s，2H)，3.01-2.99(m，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.56-2.51(m，3H)，1.03(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例101：合成化合物258(4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将盐酸的1N水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.061g，17.4％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物258
在室温将4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.061g，0.141mmol)、羟胺(0.173mL，2.830mmol，50％水溶液)和氢氧化钾(0.079g，1.415mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物258(0.016g，25.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.64(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.6Hz)，7.03(s，1H)，4.31-4.28(m，1H)，3.79(s，2H)，3.00-2.98(m，1H)，2.71-2.68(m，1H)，2.56-2.51(m，3H)，1.03(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例102：合成化合物259(4-(((2S，6R)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲 酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲 基哌嗪-1-基1甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.256g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从20％至65％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.290g，79.6％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物259
在室温4-(((2S，6R)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.134mmol)、羟胺(0.164mL，2.675mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.075g，1.338mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物259(0.010g，16.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.44-7.41(m，4H)，7.28(d，1H，J＝7.7Hz)，6.33(s，1H)，4.24-4.23(m，3H)，3.83(t，2H，J＝5.4Hz)，3.78(s，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.70-2.68(m，1H)，2.55-2.51(m，3H)，2.46(s，2H)，1.02(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例103：合成化合物260(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、吡啶-4-硼酸水合物(0.172g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从50％至65％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.354g，98.3％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物260
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.706mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.353mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物260(0.003g，5.5％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67-8.66(m，2H)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.81(s，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.7Hz)，7.49(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43-7.41(m，2H)，4.31-4.29(m，1H)，3.79(s，2H)，3.02-3.02(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.67-2.55(m，3H)，1.04(s，3H)，0.86(s，3H)。
实施例104：合成化合物261(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.328g，0.665mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.090g，0.732mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.022g，0.033mmol)和Na2CO3(0.155g，1.464mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从50％至65％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.244g，82.8％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物261
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.706mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.353mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物261(0.014g，23.3％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91-8.90(m，1H)，8.59-8.58(m，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H，J＝7.7Hz)，7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.39(m，3H)，4.29-4.26(m，1H)，3.77(s，2H)，3.44-3.42(m，1H)，3.01-2.99(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.58(brs，2H)，1.01(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例105：合成化合物262(4-(((2S，6R)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酰基)-2， 6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(0.172g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.366g，97.5％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物262
在室温4-(((2S，6R)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.130mmol)、羟胺(0.159mL，2.600mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.073g，1.300mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物262(0.009g，14.1％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67-7.65(m，3H)，7.54(t，1H，J＝7.7Hz)，7.47-7.44(m，2H)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，6.60-6.59(m，1H)，6.51(dd，1H，J＝6.8，1.6Hz)，4.26-4.24(m，1H)，3.77(s，2H)，2.99-2.97(m，1H)，2.72-2.70(m，1H)，2.66-2.54(m，3H)，1.01(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例106：合成化合物263(4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢- [1，1′-联苯]-3-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3- 羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.288g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.065g，16.8％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物263
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.065g，0.137mmol)、羟胺(0.167mL，2.735mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.077g，1.367mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物263(0.044g，68.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38-7.34(m，4H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，6.15-6.13(m，1H)，4.24-4.22(m，1H)，3.76(s，2H)，2.95-2.93(m，1H)，2.67-2.50(m，4H)，2.37(s，2H)，1.96(s，2H)，1.47(t，2H，J＝6.3Hz)，1.05(s，3H)，0.92(s，6H)，0.80(s，3H)。
实施例107：合成化合物265(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)和2-(溴甲基)萘(0.126g，0.572mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌48小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。获得的产物在未经额外的纯化下使用(0.230g，99.9％)。
步骤2：合成化合物265
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.230g，0.571mmol)、羟胺(0.699mL，11.428mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.321g，5.714mmol)溶解在甲醇(3mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物从甲醇(5mL)结晶，得到化合物265(0.042g，18.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.82(m，4H)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.47-7.44(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，3.88(s，2H)，3.41(s，2H)，2.67-2.61(m，4H)，1.84(t，2H，J＝10.1Hz)，0.93(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 404.2(M++1)。
实施例108：合成化合物266(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)和4-(溴甲基)吡啶(0.098g，0.572mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.200g，99.0％)。
步骤2：合成化合物266
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.200g，0.566mmol)、羟胺(0.692mL，11.317mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.317g，5.658mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到所需的化合物266(0.019g，9.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.77(d，2H，J＝6.7Hz)，8.17(d，2H，J＝6.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，4.45(s，2H)，4.18(s，2H)，3.41(d，2H，J＝11.4Hz)，3.03-3.00(m，4H)，1.04(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例109：合成化合物267(4-(((3R，5S)-4-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯(0.156g，0.572mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.203g，78.0％)。
步骤2：合成化合物267
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.100g，0.220mmol)、羟胺(0.269mL，4.396mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.123g，2.198mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物267(0.044g，43.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(brs，2H)，7.82(s，1H)，7.71-7.65(m，4H)，7.33(d，2H，J＝3.9Hz)，4.58(s，2H)，3.44-3.35(m，3H)，2.67(d，2H，J＝10.3Hz)，2.60(s，2H)，1.82(t，2H，J＝9.4Hz)，0.83(s，6H)；LRMS(ES)m/z 456.1(M++1)。
实施例110：合成化合物268(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.502mmol)、Cs2CO3(0.245g，0.753mmol)和2-(溴甲基)萘(0.111g，0.502mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.200g，99.0％)。
步骤2：合成化合物268
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.200g，0.497mmol)、羟胺(0.608mL，9.937mmol)和氢氧化钾(0.279g，4.969mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，并将所得产物酮柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到化合物268(0.075g，37.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.99(s，1H)，7.90-7.86(m，3H)，7.78(s，1H)，7.67(d，2H，J＝7.2Hz)，7.50-7.47(m，3H)，7.42(d，2H，J＝7.8Hz)，3.76(s，2H)，3.57(s，2H)，2.71(d，2H，J＝10.6Hz)，2.60-2.56(m，2H)，1.86(t，2H，J＝10.5Hz)，0.88(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 404.2(M++1)。
实施例111：合成化合物270(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-异戊基-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-异戊基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(0.086mL，0.720mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.190g，99.9％)。
步骤2：合成化合物270
在室温将4-(((3R，5S)-4-异戊基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.190g，0.571mmol)、羟胺(0.699mL，11.429mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.321g，5.715mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物270(0.025g，13.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，3.71(s，2H)，3.45-3.45(m，2H)，3.18-3.18(m，2H)，3.01(d，2H，J＝11.3Hz)，2.28(t，2H，J＝11.3Hz)，1.67-1.60(m，1H)，1.52-1.48(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.3Hz)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 334.2(M++1)。
实施例112：合成化合物271(N-羟基-4-(((2S，6R)-4-异戊基-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-异戊基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.502mmol)、Cs2CO3(0.245g，0.753mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(0.060mL，0.502mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.170g，101.9％)。
步骤2：合成化合物271
在室温将4-(((2S，6R)-4-异戊基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.170g，0.511mmol)、羟胺(0.626mL，10.226mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.287g，5.113mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物271(0.097g，56.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，3.74(s，2H)，2.70(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.53(m，2H)，2.19(t，2H，J＝7.6Hz)，1.70(t，2H，J＝10.6Hz)，1.57-1.54(m，1H)，1.32-1.26(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.2Hz)，0.86(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 334.2(M++1)。
实施例113：合成化合物272(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)和1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.067mL，0.572mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.123g，65.1％)，为粗制品。
步骤2：合成化合物272
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.070g，0.212mmol)、羟胺(0.259mL，4.237mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.119g，2.118mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物272(0.030g，42.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，5.30(s，1H)，3.40(s，2H)，3.35(s，2H)，3.29(d，2H，J＝6.1Hz)，2.62-2.60(m，4H)，1.74-1.72(m，2H)，1.69(s，3H)，1.60(s，3H)，0.92(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 332.2(M++1)。
实施例114：合成化合物273(N-羟基-4-(((2S，6R)-4-异丙基-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-异丙基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.502mmol)、Cs2CO3(0.245g，0.753mmol)和2-碘丙烷(0.050mL，0.502mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.150g，98.2％)。
步骤2：合成化合物273
在室温将4-(((2S，6R)-4-异丙基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.150g，0.493mmol)、羟胺(0.603mL，10.226mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.276g，4.927mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物273(0.097g，64.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.36(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，3.93(s，2H)，3.44-3.41(m，1H)，3.35(d，2H，J＝11.6Hz)，2.92-2.90(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.6Hz)，1.08(d，6H，J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 306.2(M++1)。
实施例115：合成化合物274(4-(((2S，6R)-4-丁基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-丁基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.150g，0.502mmol)、Cs2CO3(0.245g，0.753mmol)和1-碘丁烷(0.057mL，0.502mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.160g，100.1％)。
步骤2：合成化合物274
在室温将4-(((2S，6R)-4-丁基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.160g，0.502mmol)、羟胺(0.615mL，10.049mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.282g，5.024mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到化合物274(0.087g，54.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，4.40(s，2H)，3.58(d，2H，J＝12.4Hz)，3.37-3.36(m，2H)，3.07-2.97(m，4H)，1.57-1.54(m，2H)，1.39(d，6H，J＝6.3Hz)，1.26-1.20(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 320.2(M++1)。
实施例116：合成化合物275(4-(((3R，5S)-4-丁基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-丁基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.502mmol)、Cs2CO3(0.245g，0.753mmol)和1-碘丁烷(0.057mL，0.502mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将反应混合物在回流下加热17小时，然后冷却至室温。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水溶液，并将有机层在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.120g，98.9％)。
步骤2：合成化合物275
在室温将4-(((3R，5S)-4-丁基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.120g，0.377mmol)、羟胺(0.461mL，7.537mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.211g，3.768mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩，得到所需的化合物275(0.088g，73.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，4.15-4.15(m，2H)，3.57-3.56(m，2H)，3.44(d，2H，J＝13.2Hz)，3.22(t，2H，J＝8.5Hz)，2.91-2.90(m，2H)，1.58-1.54(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 320.2(M++1)。
实施例117：合成化合物276(4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，4.000g，16.128mmol)、2-碘苯甲酸(4.654g，17.741mmol)、EDCI(6.183g，32.255mmol)、HOBt(4.359g，32.255mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(10.422g，80.639mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从30％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(7.630g，96.1％)，为白色固体。
步骤2：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.211g，60.1％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物276
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.139mmol)、羟胺(0.170mL，2.775mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.078g，1.387mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物276(0.017g，27.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.65(m，4H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.26(t，1H，J＝6.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝27.4，9.3Hz)，6.61-6.51(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.69-2.55(m，3H)，1.03(d，3H，J＝5.9Hz)，0.70(m，3H)。
实施例118：合成化合物277(4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.186g，52.8％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物277
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.139mmol)、羟胺(0.170mL，2.775mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.078g，1.387mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物277(0.023g，37.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.77-7.64(m，3H)，7.58-7.52(m，1H)，7.46(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36(q，2H，J＝8.1Hz)，7.29-7.25(m，2H)，6.67-6.66(m，1H)，4.31(d，1H，J＝10.5Hz)，3.74(s，1H)，3.62(q，2H，J＝18.9Hz)，2.90(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.62-2.56(m，2H)，1.00-0.98(m，3H)，0.66(m，3H)。
实施例119：合成化合物278(4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲 酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.256g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.272g，74.6％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物278
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.134mmol)、羟胺(0.164mL，2.675mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.075g，1.338mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物278(0.049g，81.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45-7.39(m，3H)，7.31(t，2H，J＝7.5Hz)，7.23-7.18(m，1H)，5.83-5.76(m，1H)，4.32-4.29(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.78-3.73(m，4H)，3.06(d，1H，J＝12.6Hz)，2.78(q，1H，J＝10.9Hz)，2.67-2.56(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.03-1.02(m，3H)，0.80-0.78(m，3H)。
实施例120：合成化合物279(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、吡啶-3-基硼酸(boronioc acid)(0.150g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从50％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.348g，96.7％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物279
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.070g，0.158mmol)、羟胺(0.193mL，3.156mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.089g，1.578mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物279(0.062g，88.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62-8.53(m，2H)，7.82-7.76(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60-7.43(m，4H)，7.34(dd，3H，J＝36.4，7.5Hz)，4.20(d，1H，J＝12.5Hz)，3.72-3.60(m，1H)，3.55-3.41(m，1H)，3.06-2.86(m，1H)，2.66-2.63(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.99(brs，1H)，1.06(brs，1H)，0.92-0.91(m，3H)，0.68-0.62(m，3H)。
实施例121：合成化合物280(4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢- [1，1′-联苯]-2-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2- 羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-碘苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-1，0.400g，0.812mmol)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.288g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)中，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从10％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.274g，71.1％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物280
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2-羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式15-2，0.060g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.706mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.353mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物280(0.049g，75.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.67(m，2H)，7.38-7.34(m，3H)，7.31-7.24(m，2H)，7.16(t，1H，J＝8.7Hz)，5.56(s，1H)，4.29(dd，1H，J＝31.1，13.2Hz)，3.81-3.71(m，2H)，3.09(t，1H，J＝14.5Hz)，2.84-2.62(m，2H)，2.46-2.33(m，3H)，2.10(brs，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.05-1.00(m，3H)，0.95-0.89(m，6H)，0.81-0.67(m，3H)。
实施例122：合成化合物283(4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成2-碘苯甲酰氯
将2-碘苯甲酸(4.000g，16.128mmol)和SOCl2(23.399mL，322.555mmol)在100℃搅拌过夜，然后将反应混合物在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(4.295g，99.9％，褐色油状物)。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，4.295g，16.119mmol)、2-碘苯甲酰氯(4.652g，17.731mmol)和TEA(4.469mL，32.237mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从30％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(7.120g，89.7％)，为白色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.040g，11.4％)，为无色油状物。
步骤4：合成化合物283
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.040g，0.092mmol)、羟胺(0.113mL，1.850mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.052g，0.925mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物283(0.016g，39.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.68(m，4H)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41-7.21(m，4H)，6.73(dd，1H，J＝33.6，3.4Hz)，6.61-6.59(m，1H)，4.70-4.65(m，1H)，3.56-3.41(m，3H)，2.72-2.66(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.18-2.03(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.33(t，3H，J＝9.8Hz)，1.16(d，2H，J＝6.8Hz)，0.86(d，1H，J＝6.8Hz)。
实施例123：合成化合物284(4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.136g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.128g，36.5％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物284
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.128g，0.296mmol)、羟胺(0.362mL，5.919mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.166g，2.959mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物284(0.038g，29.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.75(m，2H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60-7.51(m，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.33-7.21(m，3H)，6.82-6.66(m，1H)，4.69-4.54(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.27-3.25(m，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.39-1.21(m，4H)，1.12(d，2H，J＝6.8Hz)，0.82(d，1H，J＝6.8Hz)。
实施例124：合成化合物285(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、吡啶-4-硼酸水合物(0.172g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从50％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.129g，35.9％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物285
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.060g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.706mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.353mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物285(0.016g，26.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，2H，J＝5.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61-7.41(m，6H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，4.34(brs，1H)，3.24-3.17(m，3H)，2.24(d，1H，J＝11.0Hz)，1.44-1.40(m，1H)，1.29(d，3H，J＝6.7Hz)，1.07(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例125：合成化合物286(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.150g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.292g，81.1％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物286
在室温将((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.060g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.706mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.353mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物286(0.050g，83.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.57(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57-7.43(m，5H)，7.30(d，2H，J＝7.9Hz)，4.31-4.29(m，1H)，3.26-3.18(m，3H)，2.23(d，1H，J＝11.2Hz)，1.37-1.35(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.7Hz)，1.07(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例126：合成化合物288(4-(((3R，5S)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢- [1，1′-联苯]-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2- 羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.288g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.143g，37.0％)，为褐色固体。
步骤2：合成化合物288
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-3，0.060g，0.126mmol)、羟胺(0.155mL，2.528mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.071g，1.264mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物288(0.047g，78.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36-7.26(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.55(s，1H)，4.48(brs，1H)，3.50-3.47(m，2H)，2.69(d，1H，J＝11.0Hz)，2.40-2.37(m，1H)，2.12-1.98(m，3H)，1.86-1.81(m，2H)，1.41-1.38(m，2H)，1.34(d，3H，J＝6.6Hz)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93-0.91(m，6H)。
实施例127：合成化合物290(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-甲基苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、4-甲基苯甲酰氯(0.060mL，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.078g，53.8％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物290
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.131mmol)、羟胺(0.161mL，2.628mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.074g，1.314mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应溶液，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物290(0.019g，37.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.2Hz)，4.38(s，2H)，3.20(m，4H)，2.24(s，3H)，1.29(brs，6H)。
实施例128：合成化合物291(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(0.062mL，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.088g，58.2％)，为浅黄色固体。
步骤2：合成化合物291
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.126mmol)、羟胺(0.154mL，2.522mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.071g，1.261mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物291(0.023g，45.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，4.38(s，2H)，3.73(s，3H)，3.36-3.20(m，4H)，1.29(brs，6H)。
实施例129：合成化合物292(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-新戊酰基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-新戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、新戊酰氯(0.055g，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.105g，79.5％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物292
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-新戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.144mmol)、羟胺(0.177mL，2.886mmol)和氢氧化钾(0.081g，1.443mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物292(0.018g，35.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，4.75-4.73(m，2H)，4.35(s，2H)，3.34(m，2H)，3.13(m，2H)，1.31(brs，6H)，1.12(s，9H)。
实施例130：合成化合物293，(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙酰基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺(，三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、丙酰氯(0.042g，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.113g，93.1％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物293
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.157mmol)、羟胺(0.192mL，3.141mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.088g，1.570mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物293(0.027g，53.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝7.9Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，4.75-4.73(m，2H)，4.37(s，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.12-3.08(m，2H)，2.42-2.27(m，2H)，1.31(brs，6H)，0.95(t，3H，J＝11.6Hz)。
实施例131：合成化合物294(4-(((3R，5S)-4-丁酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-丁酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、丁酰氯(0.049g，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.077g，60.8％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物294
在25℃将4-(((3R，5S)-4-丁酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.150mmol)、羟胺(0.184mL，3.008mmol)和氢氧化钾(0.084g，1.504mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物294(0.024g，47.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.67(d，2H，J＝6.5Hz)，7.52(d，2H，J＝6.1Hz)，4.73-4.71(m，2H)，4.35(s，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.11-3.09(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，1.44(q，6H，J＝14.8，7.4Hz)，1.33(brs，3H)，1.22(brs，3H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例132：合成化合物295(4-(((3R，5S)-4-(环丙烷羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(环丙烷羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)，环丙烷羰基氯(0.042mL，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.105g，83.4％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物295
在25℃将4-(((3R，5S)-4-(环丙烷羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.151mmol)、羟胺(0.185mL，3.026mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.085g，1.513mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物295(0.021g，41.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，4.73-4.71(m，2H)，4.38(s，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，1.83-1.25(m，1H)，1.28(brs，6H)，0.79-0.75(m，4H)。
实施例133：合成化合物296(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-异丁酰基-3，5-二甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-异丁酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、异丁酰氯(0.048mL，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.097g，76.5％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物296
在25℃将4-(((3R，5S)-4-异丁酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.150mmol)、羟胺(0.184mL，3.008mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.084g，1.504mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到化合物296(0.025g，49.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，4.73(m，1H)，4.49(m，1H)，4.37(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，1.33(brs，3H)，1.22(brs，3H)，0.95-0.93(m，6H)。
实施例134：合成化合物297(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁酰基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(三氟乙酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、3-甲基丁酰氯(55mg，0.457mmol)和TEA(0.077g，0.762mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物(0.078g，59.1％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物297
在25℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.050g，0.144mmol)、羟胺(0.177mL，2.886mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.081g，1.443mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物297(0.021g，41.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz)，4.78-4.75(m，1H)，4.44-4.43(m，1H)，4.37(s，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.10-3.09(m，2H)，2.32-2.08(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.32(brs，3H)，1.25(brs，1H)，0.82-0.72(m，6H)。
实施例135：合成化合物298(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(，3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.200g，0.762mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醛(0.133g，0.762mmol)和乙酸(0.022mL，0.762mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.048g，0.762mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.246g，76.7％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物298
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.100g，0.238mmol)、羟胺(0.291mL，4.757mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.133g，2.378mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物298(0.061g，60.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.56(m，6H)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，3.73(s，2H)，3.50(s，2H)，2.65-2.26(m，4H)，1.85(t，2H，J＝10.4Hz)，0.91(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 422.1(M++1)。
实施例136：合成化合物299(4-(((2S，6R)-4-(4-(二甲基氨基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-(二甲基氨基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(二甲基氨基)苯甲醛(0.057g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.062g，41.1％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物299
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4-(二甲基氨基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.062g，0.157mmol)、羟胺(0.192mL，3.135mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.088g，1.567mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物299(0.041g，66.0％)，为白色固体。
1H NNR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.67(d，2H，J＝8.6Hz)，3.72(s，2H)，3.27(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.5Hz)，2.55-2.51(m，2H)，1.73(t，2H，J＝10.6Hz)，0.87(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 397.2(M++1)。
实施例137：合成化合物300(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(甲基磺酰基)苯甲醛(0.070g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从10％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.058g，35.3％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物300
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.058g，0.135mmol)、羟胺(0.165mL，2.694mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.076g，1.347mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物300(0.015g，25.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.2Hz)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，3.74(s，2H)，3.52(s，2H)，3.21(s，3H)，2.65(d，2H，J＝11.8Hz)，2.60-2.56(m，2H)，1.85(t，2H，J＝10.4Hz)，0.93(d，6H，J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
实施例138：合成化合物301(4-(((2S，6R)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-2，6-二甲 基哌嗪-1-基)甲基-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.066g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.065g，40.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物301
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.065g，0.155mmol)、羟胺(0.190mL，3.106mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.087g，1.553mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物301(0.037g，56.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.00(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，4H，J＝8.0Hz)，7.10(s，1H)，3.86(s，2H)，3.46(s，2H)，2.68(d，2H，J＝10.6Hz)，2.60-2.58(m，2H)，1.83(t，2H，J＝10.6Hz)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 420.2(M++1)。
实施例139：合成化合物302(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(噻吩-2-基)苯甲醛(0.072g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.022g，13.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物302
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.022g，0.051mmol)、羟胺(0.062mL，1.012mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.028g，0.506mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物302(0.019g，86.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝5.0Hz)，7.49(d，1H，J＝3.2Hz)，7.33-7.31(m，4H)，7.13(dd，1H，J＝4.4，4.4Hz)，3.74(s，2H)，3.41(s，2H)，2.67(d，2H，J＝9.5Hz)，2.56-2.51(m，2H)，1.82(t，2H，J＝10.6Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 436.2(M++1)。
实施例140：合成化合物303(4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(呋喃-2-基)苯甲醛(0.066g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.053g，33.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物303
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.053g，0.127mmol)、羟胺(0.155mL，2.533mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.071g，1.266mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物303(0.045g，84.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.73-7.63(m，4H)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.91(d，1H，J＝3.1Hz)，6.59(dd，1H，J＝3.4，1.8Hz)，3.72(s，2H)，3.41(s，2H)，2.65(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.55(m，2H)，1.81-1.79(m，2H)，0.91(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 420.2(M++1)。
实施例141：合成化合物304(4-(((2S，6R)-4-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基)-2， 6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲醛(0.066g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.064g，40.0％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物304
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.064g，0.153mmol)、羟胺(0.187mL，3.051mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.086g，1.526mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物304(0.016g，24.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.28(s，1H)，9.00(brs，1H)，8.23(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，3.75(s，2H)，3.47(s，2H)，2.68(d，2H，J＝10.2Hz)，2.61-2.26(m，2H)，1.84(t，2H，J＝10.6Hz)，0.89(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 421.2(M++1)。
实施例142：合成化合物305(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(2-甲基-1H-咪唑- 1-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-2，0.100g，0.381mmol)、2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.071g，0.381mmol)和乙酸(0.011mL，0.381mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，并在室温搅拌2小时，然后向其中加入Na(CN)BH3(0.024g，0.381mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.066g，40.0％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物305
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式13-3，0.066g，0.153mmol)、羟胺(0.187mL，3.052mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.086g，1.526mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物305(0.036g，54.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.49(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.4Hz)，7.43(dt，1H，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31(dd，1H，J＝7.7，1.2Hz)，7.15(d，1H，J＝1.3Hz)，6.91(d，1H，J＝1.2Hz)，3.75(s，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.48-2.46(m，4H)，2.05(s，3H)，1.68(t，2H，J＝10.7Hz)，0.85(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 434.2(M++1)。
实施例143：合成化合物309(4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(1ml)/水(0.5ml)加入至4-(((3R，5S)-4-(4-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.028g，0.251mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.066g，0.627mmol)的混合物中，并通过微波在120℃加热20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.052g，59.4％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成化合物309
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.030g，0.072mmol)、羟胺(0.088mL，1.434mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.040g，0.717mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物309(0.021g，69.8％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31-7.27(m，4H)，3.72(s，1H)，3.39(s，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.58-2.56(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)。
实施例144：合成化合物321((2S，6R)-N-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-4-(4-((E)-3- (羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.500g，4.379mmol)、(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式8-4，1.173g，4.598mmol)和Cs2CO3(2.140g，6.568mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌5小时。然后，将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.090g，86.3％)，为橙色固体。
步骤2：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-((3-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基甲酰基)-3， 5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-1，0.050g，0.173mmol)和TEA(0.036mL，0.260mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并在0℃向其中加入1-(3-异氰酰基苯基)-1H-吡咯(0.034g，0.182mmol)，接着在相同温度搅拌1小时和40分钟。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体，并将水加入至滤液，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.050g，61.0％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物321
在室温将(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-((3-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-2，0.050g，0.106mmol)、羟胺(0.129mL，2.116mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.059g，1.058mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物321(0.048g，95.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.52(d，1H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，6H)，7.24(dd，2H，J＝2.1，2.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，6.45(d，1H，J＝15.9Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.1，2.1Hz)，4.24(t，2H，J＝5.0Hz)，3.53(s，2H)，2.69(d，2H，J＝11.1Hz)，2.14(d，2H，J＝7.4Hz)，1.31(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 474.2(M++1)。
实施例145：合成化合物322((E)-3-(4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-1，0.050g，0.173mmol)和TEA(0.036mL，0.260mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，然后在0℃向其中加入呋喃-2-羰基氯(0.018mL，0.182mmol)，接着在相同温度搅拌1小时和30分钟。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.053g，79.9％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物322
在室温将(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-2，0.053g，0.139mmol)、羟胺(0.170mL，2.772mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.078g，1.386mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物322(0.027g，50.8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝15.7Hz)，6.95(s，1H)，6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，6.39(d，1H，J＝15.8Hz)，4.49-4.48(m，2H)，3.50(s，2H)，2.70(d，2H，J＝11.0Hz)，2.12(d，2H，J＝7.2Hz)，1.37(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 384.1(M++1)。
实施例146：合成化合物323((E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰 基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成((E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)甲 基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-1，0.050g，0.173mmol)和TEA(0.036mL，0.260mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并在0℃向其中加入2-苯基乙酰氯(0.024mL，0.182mmol)，接着在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.037g，52.5％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物323
在室温将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-2，0.037g，0.091mmol)、羟胺(0.111mL，1.820mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.051g，0.910mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物323(0.021g，56.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，D2O)δ9.90(brs，1H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.17(m，4H)，6.41(d，1H，J＝15.8Hz)，4.42(s，1H)，4.11(s，1H)，3.77(d，1H，J＝13.8Hz)，3.62(d，1H，J＝15.9Hz)，3.48(s，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.01(d，2H，J＝8.0Hz)，0.88-0.85(m，6H)；LRMS(ES)m/z 408.2(M++1)。
实施例147：合成化合物326(4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲 酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(3mL)加入4-(((3R，5S)-4-(2-碘苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.400g，0.812mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.256g，1.219mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.026g，0.041mmol)和Na2CO3(0.258g，2.437mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.098g，26.8％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物326
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.098g，0.218mmol)、羟胺(0.267mL，4.370mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.123g，2.185mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物326(0.010g，9.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.23(m，6H)，5.81(s，1H)，4.49(br，1H)，4.15-4.14(m，2H)，3.78(t，2H，J＝5.4Hz)，3.49(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.15-2.02(m，3H)，1.34(d，3H，J＝6.7Hz)，1.13(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例148：合成化合物327(4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.088g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.066g，30.0％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物327
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.066g，0.157mmol)、羟胺(0.192mL，3.140mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.088g，1.570mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物327(0.044g，66.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56-7.54(m，1H)，7.33-7.23(m，4H)，6.71(d，1H，J＝3.3Hz)，6.64-6.62(m，1H)，3.79(s，2H)，2.69-2.60(m，4H)，1.85(t，2H，J＝10.4Hz)，0.76(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例149：合成化合物328(4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.088g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.020g，9.3％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物328
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.020g，0.049mmol)、羟胺(0.060mL，0.975mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.027g，0.487mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物328(0.010g，50.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.84(m，2H)，7.76-7.76(m，1H)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(t，4H，J＝8.0Hz)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，6.76-6.75(m，1H)，3.69(s，2H)，2.65(d，2H，J＝10.3Hz)，2.58-2.55(m，2H)，1.84(t，2H，J＝10.5Hz)，0.76(d，1H，J＝6.1Hz)。
实施例150：合成化合物329(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、吡啶-4-硼酸水合物(0.110g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)的混合物中，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从20％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.139g，62.1％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物329
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.088g，0.204mmol)、羟胺(0.250mL，4.083mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.115g，2.042mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物329(0.076g，86.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.63(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43-7.38(m，3H)，7.32-7.27(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，3.58(s，2H)，2.58(d，2H，J＝10.2Hz)，2.44-2.43(m，2H)，1.82(t，2H，J＝10.4Hz)，0.75(d，6H，J＝6.2Hz)。
实施例151：合成化合物330(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.096g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)中，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应溶液，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从20％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.083g，36.8％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物330
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.083g，0.192mmol)、羟胺(0.235mL，3.841mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.108g，1.921mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥。将所得材料通过柱色谱(Waters，C18，C19*100柱，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从5％至80％)纯化，之后将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，甲醇)，然后浓缩，得到化合物330(0.012g，14.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.59(m，1H)，8.55(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(dd，2H，J＝13.4，4.8Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.47(m，1H)，7.40(t，1H，J＝7.0Hz)，7.38-7.26(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，3.56(s，2H)，2.58(d，2H，J＝10.0Hz)，2.46-2.43(m，2H)，1.82(t，2H，J＝10.4Hz)，0.75(d，6H，J＝6.2Hz)。
实施例152：合成化合物331(4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四 氧-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]- 2-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.185g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)的混合物，并将反应溶液通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应溶液，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.044g，18.4％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物331
在室温将4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.044g，0.096mmol)、羟胺(0.118mL，1.928mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.054g，0.964mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物331(0.038g，85.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，3H，J＝8.1Hz)，7.22-7.20(m，3H)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，5.40(s，1H)，3.60(s，2H)，2.64(d，2H，J＝10.4Hz)，2.16(s，2H)，1.94(s，2H)，1.82(t，2H，J＝10.5Hz)，1.47(t，2H，J＝6.2Hz)，1.00(s，6H)，0.78(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例153：合成化合物332(4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(2mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.250g，0.523mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.165g，0.784mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.017g，0.026mmol)和Na2CO3(0.166g，1.568mmol)的混合物，并将反应溶液在100℃搅拌过夜。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.108g，47.6％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成化合物332
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.108g，0.249mmol)、羟胺(0.304mL，4.970mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.139g，2.485mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥。将所得材料通过柱色谱(Waters，C18，C19*100柱，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从5％至80％)纯化，之后将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，甲醇)，然后浓缩，得到化合物332(0.017g，15.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.68(m，3H)，7.29-7.20(m，3H)，7.14(t，1H，J＝6.9Hz)，7.04-7.02(m，1H)，5.60(s，1H)，4.19-4.19(m，2H)，3.82(t，2H，J＝5.3Hz)，3.64(s，2H)，2.66-2.57(m，4H)，2.26(s，2H)，1.84(t，2H，J＝10.3Hz)，0.79-0.78(m，6H)。
实施例154：合成化合物340(4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-溴苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-溴苯甲酰氯(1.000g，4.557mmol)、4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，1.315g，5.012mmol)和TEA(1.263mL，9.113mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从30％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(2.007g，98.9％)，为白色固体。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1)(4mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(4-溴苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-1，0.500g，1.123mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.138g，1.235mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.037g，0.056mmol)和Na2CO3(0.262g，2.470mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热30分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.163g，33.5％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物340
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(呋喃-2-基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.100g，0.231mmol)、羟胺(0.283mL，4.624mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.130g，2.312mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物340(0.049g，48.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.76-7.71(m，4H)，7.40-7.36(m，3H)，7.24(d，1H，J＝7.9Hz)，7.01(d，1H，J＝3.0Hz)，6.60-6.59(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，1.27(brs，6H)。
实施例155：合成化合物342(4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.047g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.064g，73.2％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物342
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物2-2，0.064g，0.153mmol)、羟胺(0.094mL，1.529mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.172g，3.058mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到化合物342(0.031g，48.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝1.3Hz)，7.69(d，2H，J＝7.8Hz)，7.66(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.31(m，3H)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝3.0Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.4，1.8Hz)，3.75(s，2H)，3.44(s，2H)，2.66-2.57(m，4H)，1.83(t，2H，J＝10.5Hz)，0.91(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 420.2(M++1)。
实施例156：合成化合物343(4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-2-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.047g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.061g，69.7％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物343
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(呋喃-3-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.061g，0.146mmol)、羟胺(0.089mL，1.457mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.164g，2.915mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至100％)纯化并浓缩，得到化合物343(0.008g，13.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ7.89-7.89(m，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.6，1.6Hz)，7.54(s，1H)，7.44(d，3H，J＝7.9Hz)，7.33-7.30(m，2H)，6.80-6.79(m，1H)，3.95(s，2H)，3.54(s，2H)，2.77-2.17(m，4H)，1.97(t，2H，J＝10.8Hz)，1.13(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 420.2(M++1)。
实施例157：合成化合物344(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.085g，94.7％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物344
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.085g，0.198mmol)、羟胺(0.121mL，1.979mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.222g，3.958mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将反应溶液在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，并将滤液在减压下浓缩，得到化合物344(0.055g，64.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，1H，J＝1.9Hz)，8.58(d，1H，J＝3.4Hz)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，3H，J＝8.1Hz)，7.54-7.48(m，2H)，7.43(d，2H，J＝4.8Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，3.81(s，2H)，3.41(s，2H)，2.66(d，2H，J＝11.0Hz)，2.63-2.59(m，2H)，1.82(t，2H，J＝10.2Hz)，0.93(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 431.2(M++1)。
实施例158：合成化合物345(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.088g，98.0％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物345
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式4-2，0.040g，0.093mmol)、羟胺(0.031g，0.931mmol)和氢氧化钾(0.105g，1.862mmol)混合物在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到化合物345(0.005g，12.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，2H，J＝5.2Hz)，7.74(s，1H)，7.62-7.61(m，5H)，7.47-7.45(m，2H)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，3.82(s，2H)，3.41(s，2H)，2.68-2.61(m，4H)，1.83(t，2H，J＝9.9Hz)，0.92(d，6H，J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 431.2(M++1)。
实施例159：合成化合物346(4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.088g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.068g，74.9％)，为浅褐色油状物。
步骤2：合成化合物346
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.068g，0.156mmol)、羟胺(0.096mL，1.565mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.176g，3.130mmol)混合在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，100％甲醇)，然后浓缩，得到化合物346(0.005g，7.3％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，3H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m，3H)，6.17(t，1H，J＝1.5Hz)，4.32-4.30(m，2H)，3.95-3.92(m，4H)，3.52(s，2H)，2.75-2.69(m，4H)，2.39-2.52(m，2H)，1.94(t，2H，J＝11.2Hz)，1.11(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 436.2(M++1)。
实施例160：合成化合物347(4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四 氢-[1，1′-联苯]-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]- 3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，0.100g，0.209mmol)、2-(4，4-二甲基环-1-己烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.099g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，并将有机层在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18，19*100mm柱，0.1％三氟乙酸/乙腈＝从5％至80％)纯化并浓缩。将所得材料溶解在溶剂中，并将该化合物通过筒(PL-HCO3MP树脂，仅甲醇)，然后浓缩，得到所需的化合物(0.064g，66.5％)，为褐色油状物。
步骤2：合成化合物347
在室温将4-(((3R，5S)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-2，0.064g，0.139mmol)、羟胺(0.085mL，1.389mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.156g，2.779mmol)混合物在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物347(0.020g，31.2％)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(s，1H)，7.28-7.23(m，3H)，6.06(s，1H)，3.93(s，2H)，3.52(s，2H)，2.76-2.69(m，4H)，2.45-2.45(m，2H)，2.03-2.02(m，2H)，1.95(t，2H，J＝10.6Hz)，1.57(t，2H，J＝6.4Hz)，1.13(d，6H，J＝6.0Hz)，1.00(s，6H)；LRMS(ES)m/z 462.3(M++1)。
实施例161：合成化合物348(4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.047g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.090g，102.9％，粗品)。
步骤2：合成化合物348
在室温4-(((2S，6R)-4-(2-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.090g，0.215mmol)、羟胺(0.132mL，2.150mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.241g，4.301mmol)混合物在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到化合物348(0.023g，25.5％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.98(s，1H)，8.99(d，1H，J＝1.6Hz)，7.98-7.98(m，1H)，7.76(dd，1H，J＝1.7，1.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44-7.39(m，4H)，7.33-7.29(m，2H)，6.84(dd，1H，J＝1.8，0.7Hz)，3.75(s，2H)，3.37(s，2H)，2.68(d，2H，J＝10.7Hz)，1.85-1.84(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例162：合成化合物349(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.090g，100.2％)。
步骤2：合成化合物349
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.090g，0.210mmol)、羟胺(0.128mL，2.095mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.235g，4.190mmol)混合物在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，并将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物349(0.041g，45.5％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60-8.56(m，2H)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49-7.38(m，4H)，7.35(d，2H，J＝7.9Hz)，7.28(d，1H，J＝6.5Hz)，3.70(s，2H)，3.30(s，2H)，2.50-2.48(m，4H)，1.72(t，2H，J＝10.2Hz)，0.83(d，6H，J＝5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 431.2(M++1)。
实施例163：合成化合物350(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.090g，100.2％)。
步骤2：合成化合物350
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(2-(吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.090g，0.210mmol)、羟胺(0.128mL，2.095mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.235g，4.190mmol)混合物在甲醇(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到化合物350(0.026g，28.8％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，2H，J＝6.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.49(d，2H，J＝6.4Hz)，7.50-7.47(m，5H)，7.42-7.40(m，2H)，7.29-7.27(m，1H)，3.85(s，2H)，3.42(s，2H)，2.56(d，2H，J＝10.6Hz)，2.47-2.46(m，2H)，1.79(t，2H，J＝10.7Hz)，0.97(d，6H，J＝6.2Hz)。
实施例164：合成化合物351(4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄 基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.088g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.017g，18.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物351
在室温将4-(((2S，6R)-4-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.017g，0.039mmol)、羟胺(0.024mL，0.391mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.044g，0.782mmol)混合物在甲醇(1mL)，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物351(0.012g，70.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38-7.37(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.12-7.11(m，1H)，5.61(s，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.90-3.87(m，4H)，3.48(s，2H)，2.70(d，2H，J＝11.0Hz)，2.69-2.64(m，2H)，2.36-2.35(m，2H)，1.90(t，2H，J＝10.9Hz)，1.03(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 436.2(M++1)。
实施例165：合成化合物352(4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′3′，4′，5′-四氢- [1，1′-联苯]-2-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]- 2-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)加入至4-(((2S，6R)-4-(2-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、2-(4，4-二甲基环-1-己烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.099g，0.418mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.044g，0.418mmol)的混合物中，并通过微波辐照在120℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.013g，13.5％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物352
在室温将4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.013g，0.028mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.017mL，0.282mmol)和氢氧化钾(0.032g，0.564mmol)混合物在甲醇(1mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过PTLC(二氧化硅；100％乙酸乙酯)纯化并浓缩，得到化合物352(0.007g，53.7％)，为橙色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，2H，J＝7.1Hz)，7.49(d，2H，J＝6.9Hz)，7.37-7.36(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，5.43(s，1H)，3.91(s，2H)，3.48(s，2H)，2.72-2.66(m，4H)，2.24(s，2H)，1.96(s，2H)，1.88(t，2H，J＝10.4Hz)，1.50(t，2H，J＝6.2Hz)，1.03(d，12H，J＝3.9Hz)；LRMS(ES)m/z 462.2(M++1)。
实施例166：合成化合物354(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成噁唑-4-基甲磺酸酯
在0℃将噁唑-4-基甲醇(0.300g，3.028mmol)和TEA(0.633mL，4.541mmol)混合在二氯甲烷(5mL)中，并将MsCl(0.258mL，3.330mmol)加入至混合物，接着在相同温度搅拌。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.119g，22.2％)，为橙色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在80℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、噁唑-4-基甲基(emthyl)甲磺酸酯(0.111g，0.629mmol)和Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将混合物在相同温度搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.054g，27.5％)，为浅黄色油状物。
步骤3：合成化合物354
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.054g，0.157mmol)、羟胺(0.096mL，1.572mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.176g，3.145mmol)混合物在甲醇(1mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物354(0.003g，5.5％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，3.98(s，2H)，3.51(s，2H)，2.73(d，2H，J＝11.8Hz)，2.70-2.66(m，2H)，1.93(t，2H，J＝10.8Hz)，1.19(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 345.2(M++1)。
实施例167：合成化合物355(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(嘧啶-5-基甲基)哌嗪- 1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(嘧啶-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.200g，0.762mmol)、5-(氯甲基)嘧啶(0.108g，0.839mmol)和Cs2CO3(0.373g，1.144mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将混合物在120℃搅拌48小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至15％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.027g，10.0％)，为黄色固体。
步骤2：合成化合物355
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(嘧啶-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.027g，0.076mmol)、羟胺(0.047mL，0.762mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.085g，1.523mmol)混合物在甲醇(1mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物355(0.003g，11.1％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CH3OD)δ9.03(s，1H)，8.83(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，3.92(s，2H)，3.56(s，2H)，2.78(d，2H，J＝10.7Hz)，2.72-2.68(m，2H)，1.97(t，2H，J＝10.8Hz)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 356.1(M++1)。
实施例168：合成化合物356(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.500g，1.906mmol)、3-(溴甲基)苯甲醛(0.417g，2.096mmol)和Cs2CO3(0.931g，2.859mmol)混合在乙腈(20mL)中，并将混合物在相同温度搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.530g，73.1％)，为浅褐色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)、吗啉(0.050mL，0.578mmol)并向其中加入乙酸(0.015mL，0.526mmol)混合在四氢呋喃(5mL)中并将混合物进行搅拌。然后，将Na(CN)BH3(0.033g，0.526mmol)加入至混合物，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从20％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.109g，45.9％)，为无色油状物。
步骤3：合成化合物356
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.050g，0.111mmol)、羟胺(0.135mL，2.214mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.072g，1.107mmol)混合物在甲醇(2mL)中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物356(0.034g，67.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27-7.22(m，5H)，7.10(s，1H)，3.71(s，2H)，3.55(s，4H)，3.44(s，2H)，3.39(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.5Hz)，2.57-2.55(m，2H)，2.32(s，4H)，1.78(t，2H，J＝10.5Hz)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 453.2(M++1)。
实施例169：合成化合物376(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.200g，0.762mmol)、4-(溴甲基)苯甲醛(0.167g，0.839mmol)和Cs2CO3(0.373g，1.144mmol)混合在乙腈(5mL)中，并将混合物在相同温度搅拌17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从5％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.131g，45.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.131g，0.344mmol)和吗啉(0.033g，0.379mmol)混合在二氯甲烷(4mL)中，并将混合物搅拌30分钟。然后，向其中加入Na(OAc)3BH(0.109g，0.516mmol)，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.134g，86.2％)，为浅黄色油状物。
步骤3：合成化合物376
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.134g，0.297mmol)、羟胺(0.181mL，2.967mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.386g，5.934mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物376(0.030g，22.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，3.71(s，2H)，3.56(t，4H，J＝4.4Hz)，3.43(s，2H)，3.41(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.4Hz)，2.58-2.53(m，2H)，2.32(s，4H)，1.80(t，2H，J＝10.4Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 453.2(M++1)。
实施例170：合成化合物380(4-(((3R，5S)-4-(3-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4- 基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-((3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将3-(羟基甲基)苯酚(0.500g，4.028mmol)、4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-1，1.300g，4.430mmol)、Cs2CO3(1.968g，6.042mmol)和NaI(0.030g，0.201mmol)混合在乙腈(50mL)中，并将混合物在回流下加热5小时，然后冷却至室温。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从10％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.790g，61.0％)，为无色油状物。
步骤2：合成4-((3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃将4-((3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-2，0.500g，1.556mmol)和TEA(0.434mL，3.111mmol)混合在二氯甲烷(50mL)中，并将MsCl(0.132mL，1.711mmol)加入至混合物。接下来，将混合物在相同温度搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.204g，38.6％)，为无色油状物。
步骤3：合成4-((3-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.150g，0.572mmol)、4-((3-(氯甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-3，0.194g，0.572mmol)和Cs2CO3(0.279g，0.858mmol)混合在乙腈(10mL)中，并将混合物在回流下加热5小时，然后冷却至室温。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从10％至70％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.181g，56.0％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-((3-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-4，0.180g，0.318mmol)加入至1，4-二噁烷(5mL)，并将HCl(4.00M1，4-二噁烷溶液，0.795mL，3.182mmol)加入至混合物，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.141g，95.2％，浅黄色油状物)。
步骤5：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将乙醇(4mL)加入至4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式12-5，0.150g，0.322mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(0.044mL，0.483mmol)和K2CO3(0.089g，0.644mmol)的混合物，并通过微波辐照在110℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.091g，52.5％)，为无色油状物。
步骤6：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式12-6，0.090g，0.163mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其中加入DAST(0.029g，0.179mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，8g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.088g，97.4％)，为浅褐色油状物。
步骤7：合成化合物380
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式12-7，0.088g，0.159mmol)、羟胺(0.097mL，1.589mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.207g，3.178mmol)溶解在甲醇(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物380(0.027g，31.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.91-6.89(m，2H)，6.73(d，1H，J＝8.5Hz)，3.78(d，2H，J＝5.4Hz)，3.68(s，2H)，3.51(s，2H)，2.91(d，2H，J＝11.3Hz)，2.64(d，2H，J＝10.8Hz)，2.58-2.56(m，2H)，2.41(d，2H，J＝22.9Hz)，2.07(t，2H，J＝10.8Hz)，1.81(t，2H，J＝10.6Hz)，1.71(d，3H，J＝11.5Hz)，1.33(s，3H)，1.28-1.24(m，5H)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
实施例171：合成化合物382(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苄 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.150g，0.394mmol)和哌啶(0.038mL，0.434mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.125g，0.591mmol)加入至反应溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.095g，53.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物382
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.044g，0.098mmol)、羟胺(0.060mL，0.979mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.127g，1.957mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物382(0.037g，83.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.28(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，7.08(d，1H，J＝6.2Hz)，3.72(s，2H)，3.41(s，2H)，3.40(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)，2.29(s，4H)，1.80(t，2H，J＝10.7Hz)，1.49-1.46(m，4H)，1.40-1.38(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 451.2(M++1)。
实施例172：合成化合物383(4-(((3R，5S)-4-(3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基) 苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.150g，0.394mmol)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.054g，0.434mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.125g，0.591mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.120g，67.1％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物383
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.060g，0.132mmol)、羟胺(0.081mL，1.323mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.172g，2.646mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物383(0.048g，79.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28-7.17(m，5H)，7.11(s，1H)，5.18(d，1H，J＝55.7Hz)，3.72(s，2H)，3.39(s，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.64(d，2H，J＝10.5Hz)，2.60-2.55(m，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.17-1.89(m，2H)，1.79(t，2H，J＝10.4Hz)，0.89(d，6H，J＝5.9Hz)。
实施例173：合成化合物384(4-(((3R，5S)-4-(3-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲 基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.150g，0.394mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.056g，0.434mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.125g，0.591mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.131g，72.6％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物384
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.058g，0.127mmol)、羟胺(0.078mL，1.268mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.165g，2.535mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物384(0.037g，63.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27-7.24(m，3H)，7.11-7.10(m，1H)，3.72(s，2H)，3.70(s，2H)，3.58(t，4H，J＝12.5Hz)，3.43(s，2H)，2.65-2.63(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，1.81(t，2H，J＝10.6Hz)，0.89(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z459.2(M++1)。
实施例174：合成化合物385(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.150g，0.394mmol)和1-苄基哌嗪(0.076g，0.434mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.125g，0.591mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.158g，74.1％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物385
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.095g，0.176mmol)、羟胺(0.107mL，1.757mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.229g，3.514mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物385(0.084g，88.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33-7.22(m，10H)，7.09-7.07(m，1H)，3.71(s，2H)，3.45(s，2H)，3.44(s，2H)，3.40(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.37-2.34(m，8H)，1.79(t，2H，J＝10.5Hz)，0.89(d，6H，J＝5.9Hz)；LRMS(ES)m/z542.3(M++1)。
实施例175：合成化合物386(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙 基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(3-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.500g，1.314mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.269g，1.446mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.418g，1.971mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.303g，41.9％)，为黄色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌嗪-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(3-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式7-1，0.303g，0.550mmol)溶解在1，4-二噁烷(5mL)中，并将HCl(4.00M 1，4-二噁烷溶液，1.375mL，5.502mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.235g，94.8％，黄色油状物)。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌嗪-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式7-2，0.190g，0.422mmol)、甲基环氧丙烷(0.380mL，4.216mmol)和K2CO3(0.583g，4.216mmol)加入至乙醇(5mL)，并通过微波辐照在110℃加热20分钟，接着冷却至室温以终止反应。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.196g，84.2％，黄色油状物)。
步骤4：合成化合物386
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式7-3，0.050g，0.093mmol)、羟胺(0.057mL，0.932mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.121g，1.863mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物386(0.032g，65.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(brs，1H)9.01(brs，1H)7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.09(d，1H，J＝6.6Hz)，4.06(brs，1H)3.72(s，2H)，3.43(s，2H)，3.42(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.55-2.54(m，2H)。
实施例176：合成化合物387(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1- 基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式7-3，0.150g，0.287mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其中加入DAST(0.042mL，0.316mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.098g，63.4％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物387
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式7-4，0.098g，0.177mmol)、羟胺(0.108mL，1.770mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.230g，3.540mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得的浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物387(0.089g，93.0％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，3H，J＝7.7Hz)，7.23-7.21(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，3.72(s，2H)，3.43(s，2H)，3.41(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.47-2.43(m，4H)，2.40(d，2H，J＝23.3Hz)，2.35-2.33(m，4H)，1.80(t，2H，J＝10.4Hz)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 526.3(M++1)。
实施例177：合成化合物388(4-(((3R，5S)-4-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4- 基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
步骤1：合成4-((4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将4-(羟基甲基)苯酚(0.500g，4.028mmol)、4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-1，1.300g，4.430mmol)、Cs2CO3(1.968g，6.042mmol)和NaI(0.030g，0.201mmol)混合在乙腈(20mL)中，并将混合物在回流下加热17小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.552g，42.6％)，为无色油状物。
步骤2：合成4-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃将4-((4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-2，0.500g，1.556mmol)和TEA(0.434mL，3.111mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，并将甲磺酰氯(0.132mL，1.711mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌2小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.136g，25.7％)，为白色固体。
步骤3：合成4-((4-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、4-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-3，0.130g，0.381mmol)、Cs2CO3(0.186g，0.572mmol)和NaI(0.003g，0.019mmol)混合在乙腈(5mL)中，并将混合物在回流下加热3小时，然后冷却至室温。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从10％至60％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.130g，60.3％)，为黄色油状物。
步骤4：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯(盐酸盐)
在室温将4-((4-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式12-4，0.150g，0.265mmol)溶解在1，4-二噁烷(5mL)中，并将HCl(4.00M溶液，在1，4-二噁烷中，1.326mL，5.303mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。将沉淀的固体用二乙醚洗涤并干燥，得到所需的化合物(0.126g，94.6％)，为白色固体。
步骤5：合成4-(((3R，5S)-4-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(式12-5，0.102g，0.203mmol)、1，1-二甲基环氧乙烷(0.073g，1.016mmol)和K2CO3(0.281g，2.032mmol)加入至乙醇(3mL)中，并通过微波辐照在110℃加热20分钟，接着冷却至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.102g，93.4％，浅黄色油状物)。
步骤6：合成4-(((3R，5S)-4-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式12-6，0.102g，0.185mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其中加入DAST(0.027mL，0.203mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.083g，81.1％，浅褐色油状物)。
步骤7：合成化合物388
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(式12-7，0.083g，0.150mmol)、羟胺(0.092mL，1.499mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.195g，2.998mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物388(0.073g，90.1％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，3.77(d，2H，J＝5.9Hz)，3.68(s，2H)，3.40(s，2H)，2.91(d，2H，J＝11.5Hz)，2.62(d，2H，J＝9.8Hz)，2.55-2.53(m，2H)，2.41(d，2H，J＝22.9Hz)，2.08(t，2H，J＝10.8Hz)，1.81-1.69(m，6H)，1.33(s，3H)，1.29(s，4H)，0.92(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
实施例178：合成化合物396(4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(1ml)/水(0.5ml)加入至4-(((2S，6R)-4-(3-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.028g，0.251mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.066g，0.627mmol)的混合物中，并将溶液通过微波在120℃加热20分钟，然后通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.051g，58.3％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物396
在室温将4-(((2S，6R)-4-(3-(呋喃-3-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.030g，0.072mmol)、羟胺(0.088mL，1.434mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.040g，0.717mmol)混合物在甲醇(0.5mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物396(0.020g，66.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.49-7.47(m，2H)，7.34-7.18(m，4H)，6.94(d，1H，J＝0.96Hz)，3.72(s，2H)，3.41(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)。
实施例179：合成化合物400(4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四 氢-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]- 4-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(1ml)/水(0.5ml)加入至4-(((2S，6R)-4-(4-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)硼酸(0.038g，0.251mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.066g，0.627mmol)的混合物中，并将溶液通过微波在120℃加热20分钟，之后将其通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.05g，51.9％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成化合物400
在室温将4-(((2S，6R)-4-((4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-3，0.030g，0.065mmol)、羟胺(0.080mL，1.303mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.037g，0.651mmol)混合物在甲醇(0.5mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物400(0.023g，76.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝7.9Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24-7.20(m，4H)，6.09(brs，1H)，3.71(s，2H)，2.64-2.51(m，4H)，2.37(brs，2H)，1.97(brs，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，0.93-0.89(m，12H)。
实施例180：合成化合物401(4-(((2S，6R)-4-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄 基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将1，2-二甲氧基乙烷(1ml)/水(0.5ml)加入至4-(((2S，6R)-4-(4-碘苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-1，0.100g，0.209mmol)、(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)硼酸(0.032g，0.251mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.010mmol)和Na2CO3(0.066g，0.627mmol)的混合物中，然后通过微波在120℃加热20分钟。将反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.029g，31.9％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成化合物401
在室温将4-(((2S，6R)-4-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式14-2，0.025g，0.058mmol)、羟胺(0.070mL，1.151mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.032g，0.575mmol)混合物在甲醇(0.5mL)中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物401(0.011g，43.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.12Hz)，7.40-7.36(m，4H)，7.25(d，2H，J＝8.12Hz)，6.23(brs，1H)，4.21(s，2H)，3.81(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(s，2H)，3.39(s，2H)，2.66-2.54(m，4H)，2.47-2.43(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，0.88(s，3H)，0.87(s，3H)。
实施例181：合成化合物402(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(四氢呋喃-2-羰基)哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成(3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃将(3R，5S)-叔丁基3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸(式8-1，0.500g，2.333mmol)、呋喃-2-羰基氯(0.276mL，2.800mmol)和TEA(0.976mL，7.000mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将水加入至反应溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.620g，86.2％)，为无色油状物。
步骤2：合成(3R..5S)-3，5-二甲基-4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将(3R，5S)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式11-1，0.100g，0.324mmol)溶解在乙醇/水(8∶1)(2mL)中，并向其中缓慢地加入Pd/C(0.010g)。然后，将氢气球置于溶液上方，接着在相同温度搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。产物在未经额外的纯化下使用(0.100g，98.7％，无色油状物)。
步骤3：合成((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮(盐酸盐)
在室温将(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式11-2，0.540g，1.729mmol)和HCl(4.00M1，4-二噁烷溶液，8.643mL，34.571mmol)溶解在1，4-二噁烷(20mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将产物在未经额外的纯化下使用(0.400g，109.0％，无色油状物)。
步骤4：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
在室温将((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮盐酸盐(式11-3，0.400g，1.608mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(式1-1，0.368g，1.608mmol)和Cs2CO3(1.572g，4.824mmol)溶解在乙腈(15mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.196g，33.8％)，为无色油状物。
步骤5：合成化合物402
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.140g，0.388mmol)、羟胺(0.238mL，3.884mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.436g，7.768mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物402(0.067g，47.7％)，为杏黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)9.00(brs，1H)7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，4.63-4.56(m，1H)，4.37-4.35(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)，3.35(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.11-2.09(m，3H)，1.88-1.80(m，3H)，1.35-1.21(m，6H)，1.35-1.21(m，6H)；LRMS(ES)m/z 362.1(M++1)。
实施例182：合成化合物403(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(1H-吡唑-3-羰基)哌 嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、1H-吡唑-3-甲酸(0.047g，0.419mmol)、HATU(0.290g，0.762mmol)和DIPEA(0.333mL，1.906mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.150g，110.4％，黄色油状物)。
步骤2：合成化合物403
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.150g，0.421mmol)、羟胺(0.257mL，4.209mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.472g，8.417mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物403(0.046g，30.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(brs，1H)，11.19(brs，1H)，3.02(brs 1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz)，4.69(brs，1H)，3.55(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.35(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 358.2(M++1)。
实施例183：合成化合物404(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)、吡嗪-2-甲酸(0.052g，0.419mmol)、HATU(0.290g，0.762mmol)和DIPEA(0.333mL，1.906mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.150g，106.8％，褐色油状物)。
步骤2：合成化合物404
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.150g，0.408mmol)、羟胺(0.250mL，4.082mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.458g，8.165mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从5％至80％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)并浓缩，得到化合物404(0.043g，28.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，1H，J＝1.5Hz)，8.75(d，1H，J＝2.5Hz)，8.65(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，4.10(brs，2H)，3.18(brs，2H)，2.85(brs，2H)，1.52(d，6H，J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 370.1(M++1)。
实施例184：合成化合物405(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-异烟酰基-3，5-二甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-异烟酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.100g，0.381mmol)和TEA(0.159mL，1.144mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将异烟酰氯(0.081g，0.572mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.150g，107.1％，浅黄色油状物)。
步骤2：合成化合物405
在室温将4-(((3R，5S)-4-异烟酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-3，0.150g，0.408mmol)、羟胺(0.250mL，4.082mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.458g，8.165mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从5％至80％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)并浓缩，得到化合物405(0.043g，28.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(d，2H，J＝6.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60-7.55(m，4H)，3.89(brs，2H)，2.96(brs，2H)，2.61(brs，2H)，1.45(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z369.1(M++1)。
实施例185：合成化合物411(4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基) 苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.100g，0.263mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并将(R)-3-氟吡咯烷(0.036g，0.289mmol)加入至混合物，接着搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.061g，0.289mmol)加入至混合物，然后将其在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.059g，49.7％)，为浅褐色固体。
步骤2：合成化合物411
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.059g，0.130mmol)、羟胺(0.159mL，2.601mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.073g，1.301mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物411(0.011g，17.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，1H，J＝11.2Hz)，7.43-7.20(m，6H)，5.25-5.11(m，1H)，3.72(s，2H)，3.55(s，2H)，3.43(s，2H)，2.81-2.53(m，7H)，2.35-2.08(m，2H)，1.90-1.78(m，3H)，0.91-0.89(m，6H)。
实施例186：合成化合物412(4-(((3R，5S)-4-(4-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲 基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.100g，0.263mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并将3，3-二氟氮杂环丁烷(0.037g，0.289mmol)加入至混合物，接着搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.061g，0.289mmol)加入至反应混合物，将其在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.073g，60.6％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物412
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.073g，0.160mmol)、羟胺(0.195mL，3.191mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.090g，1.595mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物412(0.014g，18.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.19(m，6H)，3.71-3.67(m，4H)，3.59-3.52(m，5H)，3.41(m，1H)，2.64-2.62(m，4H)，1.80(t，2H，J＝10.4Hz)，0.90-0.88(m，6H)。
实施例187：合成化合物413(4-(((3R，5S)-4-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.100g，0.263mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并将1-苄基哌嗪(0.049mL，0.289mmol)加入至混合物，接着搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.061g，0.289mmol)加入至反应混合物，然后将其在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.074g，51.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物413
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.074g，0.137mmol)、羟胺(0.168mL，2.742mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.077g，1.371mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物413(0.053g，71.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32-7.14(m，11H)，3.70(s，2H)，3.44(m，6H)，3.22(m，2H)，2.68-2.64(m，4H)，2.35(m，6H)，1.78(t，2H，J＝10.4Hz)，0.90-0.88(m，6H)。
实施例188：合成化合物423(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基) 苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成3-(氯甲基)苯甲酰氯
将3-(溴甲基)苯甲酸(4.301g，20.000mmol)和SOCl2(43.793mL，600.000mmol)在50℃混合，并将混合物在相同温度搅拌过夜，接着冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将产物在未经额外的纯化下使用(3.778g，99.9％，褐色液体)。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，2.622g，9.993mmol)、3-(氯甲基)苯甲酰氯(式6-1，3.778g，19.986mmol)和TEA(2.770mL，19.986mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌3小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；100％二氯甲烷)纯化并浓缩，得到所需的化合物(2.047g，49.4％)，为褐色液体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.178g，0.388mmol)、吡咯烷(0.032mL，0.388mmol)和TEA(0.108mL，0.777mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.155g，88.8％)，为浅黄色液体。
步骤4：合成化合物423
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.155g，0.345mmol)、羟胺(0.422mL，6.895mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.193g，3.448mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到化合物423(0.070g，44.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38-7.32(m，2H)，7.24(s，1H)，7.20-7.17(m，2H)，4.06(brs，2H)，3.58-3.54(m，4H)，2.68-2.61(m，2H)，2.40(s，4H)，2.16-2.12(m，2H)，1.69-1.67(m，4H)，1.21-1.28(m，6H)。
实施例189：合成化合物424(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯 甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.165g，0.359mmol)、哌啶(0.036mL，0.359mmol)和Cs2CO3(0.142g，0.431mmol)溶解在乙腈(1.5mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.127g，76.0％)，为无色液体。
步骤2：合成化合物424
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.127g，0.273mmol)、羟胺(0.334mL，5.461mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.153g，2.731mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物424(0.101g，79.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.30(m，2H)，7.23(s，1H)，7.20-7.18(m，1H)，3.54(s，2H)，3.44(s，2H)，2.63-2.61(m，2H)，2.30(m，4H)，2.16-2.12(m，2H)，1.49-1.46(m，4H)，1.38-1.37(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例190：合成化合物425(4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰基)- 3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.165g，0.359mmol)、二乙胺盐酸盐(0.039g，0.359mmol)和Cs2CO3(0.142g，0.431mmol)溶解在乙腈(1.5mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。然后，将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，71.1％)，为无色液体。
步骤2：合成化合物425
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.115g，0.255mmol)、羟胺(0.312mL，5.106mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.143g，2.553mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到化合物425(0.061g，53.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36-7.34(m，2H)，7.25(s，1H)，7.18-7.16(m，1H)，3.54(s，4H)，2.63-2.61(m，2H)，2.46-2.41(m，4H)，2.16-2.12(m，2H)，1.29(m，6H)，0.98-0.94(m，6H)。
实施例191：合成化合物426(4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和二乙胺盐酸盐(0.086g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.026g，11.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物426
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.026g，0.059mmol)、羟胺(0.073mL，1.188mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.033g，0.594mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应溶液在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物426(0.019g，72.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，3.72(s，2H)，3.50(s，2H)，3.43(s，2H)，2.68-2.54(m，4H)，2.43(q，4H，J＝7.1Hz)，1.80(t，2H，J＝10.5Hz)，0.96(t，6H，J＝7.1Hz)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 439.3(M++1)。
实施例192：合成化合物427(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基) 苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和吡咯烷(0.066mL，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.161g，70.3％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物427
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.086g，0.197mmol)、羟胺(0.242mL，3.949mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.111g，1.974mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物427(0.033g，38.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(s，1H)，7.22-7.21(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)，3.72(s，2H)，3.54(s，2H)，3.44(s，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.40(s，4H)，1.81(t，2H，J＝10.5Hz)，1.69(s，4H)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
实施例193：合成化合物428(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-甲基哌嗪(0.088mL，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.152g，62.2％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物428
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.075g，0.161mmol)、羟胺(0.197mL，3.228mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.091g，1.614mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物428(0.031g，41.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，3.72(s，2H)，3.43(s，2H)，3.42(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.2Hz)，2.58-2.51(m，2H)，2.36-2.33(m，8H)，1.80(t，2H，J＝10.5Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例194：合成化合物429(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-乙基哌嗪(0.100mL，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.099g，39.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物429
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.055g，0.115mmol)、羟胺(0.141mL，2.298mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.064g，1.149mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物429(0.031g，56.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，3.72(s，2H)，3.43(s，4H)，2.63(d，2H，J＝10.2Hz)，2.59-2.51(m，2H)，2.36-2.33(m，8H)，2.28(q，2H，J＝7.2Hz)，1.81(t，2H，J＝10.5Hz)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例195：合成化合物430(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基) 甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-异丙基哌嗪(0.113mL，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.225g，86.9％)，为浅褐色油状物。
步骤2：合成化合物430
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.100g，0.203mmol)、羟胺(0.248mL，4.059mmol，50.00％水溶液)和氯化钾(0.114g，2.030mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物430(0.055g，54.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09-7.08(m，2H)，3.72(s，2H)，3.43(s，2H)，3.42(s，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.59-2.51(m，3H)，2.41-2.34(m，8H)，1.81(t，2H，J＝10.3Hz)，0.94(d，6H，J＝6.5Hz)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例196：合成化合物431(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-乙酰基哌嗪(0.101g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至反应溶液，接着在相同温度搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.253g，97.7％)，为浅褐色油状物。
步骤2：合成化合物431
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.070g，0.142mmol)、羟胺(0.174mL，2.842mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.080g，1.421mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物431(0.067g，95.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(s，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.12-7.11(m，1H)，3.73(s，2H)，3.43-3.39(m，6H)，2.64(d，2H，J＝10.1Hz)，2.59-2.53(m，2H)，2.34(t，2H，J＝4.8Hz)，2.28(t，2H，J＝5.0Hz)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例197：合成化合物432(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-甲基哌嗪(0.059mL，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.163g，70.5％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物432
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.163g，0.340mmol)、羟胺(0.416mL，6.794mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.191g，3.397mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物432(0.095g，58.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38-7.30(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，3.54-3.47(m，6H)，2.67-2.61(m，2H)，2.33(m，8H)，2.16-2.13(m，5H)，1.28-1.23(m，6H)。
实施例198：合成化合物433(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-乙基哌嗪(0.067mL，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.165g，69.4％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物433
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.165g，0.334mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.409mL，6.686mmol)和氢氧化钾(0.188g，3.343mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物433(0.116g，70.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.89(d，2H，J＝7.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44-7.30(m，2H)，7.23(s，1H)，7.20-7.19(m，1H)，4.51(s，4H)，2.67-2.61(m，2H)，2.34-2.25(m，8H)，2.14(dd，2H，J＝11.3，4.1Hz)，1.28-1.23(m，6H)，0.98-0.85(m，3H)。
实施例199：合成化合物434(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-异丙基哌嗪(0.076mL，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.170g，69.5％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物434
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.170g，0.335mmol)、羟胺(0.410mL，6.699mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.188g，3.349mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物434(0.128g，75.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.02(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.30(m，2H)，7.23-7.19(s，2H)，3.54(s，2H)，3.47(s，2H)，2.67-2.60(m，3H)，2.43-2.33(m，9H)，2.15(dd，1H，J＝11.3，4.0Hz)，1.29-1.18(m，6H)，0.96-0.94(m，6H)。
实施例200：合成化合物435(4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯 甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-乙酰基哌嗪(0.068g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.186g，76.2％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物435
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.186g，0.367mmol)、羟胺(0.449mL，7.346mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.206g，3.673mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物435(0.121g，64.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42-7.33(m，4H)，7.25-7.20(s，2H)，4.52(brs，2H)，3.53-3.52(m，4H)，3.41-3.40(m，4H)，2.67-2.62(m，2H)，2.36-2.34(m，2H)，2.29-2.27(m，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.97(s，3H)，1.29(s，6H)。
实施例201：合成化合物439(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苯甲 酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、吗啉(0.069g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.163g，66.6％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物439
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.163g，0.321mmol)、羟胺(0.392mL，6.416mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.180g，3.208mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物439(0.105g，64.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.33(m，4H)，7.22(s，1H)，7.22-7.20(m，1H)，4.41(brs，1H)3.57-3.55(m，4H)，3.48(s，4H)，2.65-2.61(m，2H)，2.34(s，4H)，2.15-2.11(m，2H)，1.29-1.23(m，6H)。
实施例202：合成化合物440(4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨 基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苯甲酰 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯苯基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、N1，N1-二乙基丙烷-1，2-二胺(0.069g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.163g，66.6％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物440
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.163g，0.321mmol)、羟胺(0.392mL，6.416mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.180g，3.208mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物440(0.105g，64.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38-7.32(m，4H)，7.25(s，1H)，7.18-7.16(m，1H)，4.37(brs，2H)，3.83-3.80(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.52(s，2H)，2.67-2.57(m，3H)，2.45-2.37(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.25-2.11(m，5H)，1.29(s，6H)，0.93-0.86(m，9H)。
实施例203：合成化合物441(4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2- 基)氨基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苯 甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、N1-苄基-N1-甲基丙烷-1，2-二胺(0.095g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.167g，62.2％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物441
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.167g，0.300mmol)、羟胺(0.367mL，5.999mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.168g，3.000mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物441(0.134g，80.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37-7.30(m，4H)，7.28-7.19(m，6H)，7.18-7.16(m，1H)，4.42(brs，2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.50(s，2H)，3.46-3.43(m，1H)，3.31(s，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.60(m，1H)，2.33-2.28(m，2H)，2.13-2.08(m，3H)，1.27(s，6H)，0.93-0.91(m，3H)；LRMS(ES)m/z 558.4(M++1)。
实施例204：合成化合物442(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-异丁基哌嗪三氟乙酸盐(0.136g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.162g，64.6％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物442
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.162g，0.311mmol)、羟胺(0.381mL，6.226mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物442(0.121g，74.6％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.30(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，4.50(brs，2H)，3.54-3.47(m，4H)，2.62(m，2H)，2.34(m，6H)，2.26-2.22(m，3H)，2.16-2.12(m，3H)，1.56-1.53(m，1H)，1.31-1.25(m，8H)，0.86-0.84(m，6H)。
实施例205：合成化合物443(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙 基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪三氟乙酸盐(0.141g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.164g，62.3％)，为浅黄色液体。
步骤2：合成化合物443
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，0.270mmol)、羟胺(0.331mL，5.408mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.152g，2.704mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物443(0.119g，80.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.08(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.19(m，6H)，4.47(brs，2H)，3.52-3.44(m，4H)，3.17-3.10(m，2H)，2.61(s，6H)，2.36(s，4H)，2.14-2.12(m，2H)，1.29(m，6H)。
实施例206：合成化合物444(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.200g，0.482mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.087g，0.530mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将溶液在相同温度搅拌过夜。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.164g，62.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物444
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.059g，0.109mmol)、羟胺(0.133mL，2.178mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.061g，1.089mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物444(0.042g，71.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.01(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42-7.33(m，4H)，7.25-7.21(m，2H)，4.47(brs，2H)，3.55-3.53(m，4H)，3.10(m，4H)，2.87(m，3H)，2.69-2.56(m，2H)，2.45(s，4H)，2.16-2.12(m，2H)，1.29(m，6H)。
实施例207：合成化合物446(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-羰基)苄 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成3-(氯甲基)苯甲酰氯
将3-(溴甲基)苯甲酸(1.000g，4.650mmol)和SOCl2(10.120mL，139.509mmol)的混合物在室温搅拌，并在70℃搅拌16小时，接着冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩，并将产物在未经额外的纯化下使用(0.879g，100.0％，褐色油状物)。
步骤2：合成(3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮
在室温将3-(氯甲基)苯甲酰氯(式6-1，0.879g，4.650mmol)、吗啉(0.409mL，4.650mmol)和TEA(1.289mL，9.300mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从15％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.415g，37.2％)，为无色油状物。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-羰基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将(3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(式6-4，0.415g，1.730mmol)、4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.454g，1.730mmol)和Cs2CO3(1.127g，3.459mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并将其在室温搅拌16小时，然后在100℃搅拌6小时，接着冷却至室温以终止反应。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.381g，47.3％)，为黄色油状物。
步骤4：合成化合物446
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-羰基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.204mmol)、羟胺(0.250mL，4.085mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.115g，2.043mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。化合物446在未经额外的纯化下使用(0.064g，67.4％，白色固体)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.2(brs，1H)，9.01(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48-7.34(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.1Hz)，3.75(s，2H)，3.61(brs，7H)，3.44(s，3H)，2.66-2.63(m，4H)，1.84-1.78(m，2H)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 467.2(M++1)。
实施例208：合成化合物452(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基) 哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成1-苄基-4-(甲基磺酰基)哌嗪
将1-苄基哌嗪(2.000g，11.347mmol)、MsCl(0.922mL，11.914mmol)和TEA(2.372mL，17.020mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物在室温从二乙醚(20mL)和己烷(5mL)结晶并过滤，并将所得固体用己烷洗涤并干燥，得到所需的化合物(0.857g，29.7％)，为白色固体。
步骤2：合成1-(甲基磺酰基)哌嗪
在室温将1-苄基-4-(甲基磺酰基)哌嗪(0.700g，2.752mmol)溶解在甲醇(30mL)中，并将Pd/C(0.075g)缓慢加入至溶液，然后将氢气球置于溶液上方，接着在相同温度搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。产物在未经额外的纯化下使用(0.335g，74.1％，白色固体)。
步骤3：4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄 基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.129g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.254g，91.4％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成化合物452
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.254g，0.480mmol)、羟胺(0.588mL，9.608mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.270g，4.804mmol)溶解在甲醇(7mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去固体，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物452(0.115g，45.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝7.7Hz)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26-7.24(m，3H)，7.12(s，1H)，3.72(s，2H)，3.51(s，2H)，3.42(s，2H)，3.10(s，4H)，2.87(s，3H)，2.64(d，2H，J＝10.7Hz)，2.57-2.55(m，2H)，2.44(s，4H)，1.81(t，2H，J＝10.3Hz)，0.90(d，6H，J＝5.8Hz)。
实施例209：合成化合物453(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙 基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，10.738mmol)、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.625mL，11.275mmol)和Cs2CO3(4.198g，12.886mmol)溶解在乙腈(100mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(2.150g，74.7％)，为无色油状物。
步骤2：合成1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
在室温将4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，7.455mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)/三氟乙酸(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物在室温从乙酸乙酯(20mL)结晶并过滤，并将所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到所需的化合物(0.457g，23.1％)，为白色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基) 甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(0.209g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.115g，41.1％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成化合物453
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.115g，0.216mmol)、羟胺(0.264mL，4.318mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.121g，2.159mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝从0％至30％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MPSPE)纯化并浓缩，得到化合物453(0.012g，10.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(brs，1H)，9.01(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(s，1H)，7.23-7.22(m，2H)，7.10-7.09(m，1H)，3.72(s，2H)，3.44(s，4H)，3.14(q，2H，J＝10.4Hz)，2.68-2.65(m，2H)，2.61-2.53(m，6H)，2.37-2.33(m，4H)，1.81(t，2H，J＝10.3Hz)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例210：合成化合物454(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基) 甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-异戊基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，10.738mmol)、1-溴-3-甲基丁烷(1.352mL，11.275mmol)和Cs2CO3(4.198g，12.886mmol)溶解在乙腈(150mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物通过玻璃滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.220g，44.3％)，为无色油状物。
步骤2：合成1-异戊基哌嗪三氟乙酸盐
4-异戊基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.900mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)/三氟乙酸(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物在室温从乙酸乙酯(20mL)结晶并过滤，并将所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到所需的化合物(0.929g，94.0％)，为白色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.220g，0.578mmol)和1-异戊基哌嗪三氟乙酸盐(0.220g，0.867mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.245g，1.156mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.232g，77.0％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成化合物454
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-((4-异戊基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.232g，0.446mmol)、羟胺(0.545mL，8.910mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.250g，4.455mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物454(0.067g，29.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，3.72(s，2H)，3.42(s，2H)，3.41(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.2Hz)，2.58-2.53(m，2H)，2.34-2.27(m，8H)，2.24(t，2H，J＝7.6Hz)，1.80(t，2H，J＝10.5Hz)，1.57-1.53(m，1H)，1-31-1.25(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.1Hz)，0.85(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例211：合成化合物455(4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨 基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苄基)- 3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和N1，N1-二乙基丙烷-1，2-二胺(0.103g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.149g，57.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物455
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(二乙基氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.149g，0.301mmol)、羟胺(0.368mL，6.024mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.169g，3.012mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物455(0.064g，42.9％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，3.79-3.55(m，4H)，3.43(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.1Hz)，2.59-2.54(m，2H)，2.46-2.37(m，2H)，2.34-2.25(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，1.81(t，2H，J＝10.4Hz)，0.92-0.86(m，15H)。
实施例212：合成化合物456(4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2- 基)氨基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.200g，0.526mmol)和N1-苄基-N1-甲基丙烷-1，2-二胺(0.141g，0.788mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.223g，1.051mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.252g，88.3％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物456
在室温将4-(((3R，5S)-4-(3-(((1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)氨基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.252g，0.464mmol)、羟胺(0.568mL，9.286mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.261g，4.643mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物456(0.196g，77.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31-7.20(m，8H)，7.12(d，1H，J＝6.5Hz)，3.80-3.57(m，4H)，3.39(s，2H)，2.70-2.69(m，1H)，2.61(d，2H，J＝10.8Hz)，2.55-2.53(m，2H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.79(t，2H，J＝10.4Hz)，0.92(d，3H，J＝6.1Hz)，0.88(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例213：合成化合物457(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成2-(溴甲基)苯甲醛
在0℃将2-(溴甲基)苄腈(2.500g，12.752mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，并将DIBAL-H(1.00M溶液，13.390mL，13.390mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌2小时。然后，在0℃将盐酸水溶液加入至反应混合物，接着搅拌30分钟。在反应完成之后，将水加入至反应混合物，然后将其用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.400g，15.8％)，为褐色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-(2-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，0.500g，1.906mmol)、2-(溴甲基)苯甲醛(0.379g，1.906mmol)和Cs2CO3(0.931g，2.859mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。将水加入至反应混合物，然后将其用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.116g，16.0％)，为浅褐色油状物。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(2-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.116g，0.305mmol)和吗啉(0.040mL，0.457mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将其在室温搅拌30分钟。将Na(OAc)3BH(0.129g，0.610mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.076g，55.2％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成化合物457
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.076g，0.168mmol)、羟胺(0.018mL，3.366mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.094g，1.683mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物457(0.060g，78.8％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22-7.21(m，1H)，7.11-7.08(m，2H)，3.86(s，2H)，3.52(s，4H)，3.46(s，2H)，3.43(s，2H)，2.68(d，2H，J＝10.8Hz)，2.65-2.61(m，2H)，2.33(s，4H)，1.87(t，2H，J＝10.3Hz)，0.80(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 453.2(M++1)。
实施例214：合成化合物458(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苯甲 酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(氯甲基)苯甲酰氯
将4-(溴甲基)苯甲酸(5.000g，23.251mmol)和SOCl2(8.444mL，116.257mmol)的混合物在室温搅拌，并在50℃搅拌17小时，接着冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将产物在未经额外的纯化下使用(4.400g，100.1％，浅紫色固体)。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
在0℃将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，4.400g，23.275mmol)、4-(氯甲基)苯甲酰氯(式6-1，3.053g，11.638mmol)和TEA(6.488mL，46.551mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并将其在室温搅拌3小时。将水加入至反应混合物，然后将其用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从5％至70％)纯化并浓缩，然后将所得材料通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从5％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.720g，17.8％)，为橙色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、吗啉(0.031mL，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.107g，95.4％)，为无色油状物。
步骤4：合成化合物458
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.107g，0.230mmol)、羟胺(0.281mL，4.596mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.129g，2.298mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过装配有无水硫酸钠筒的塑料过滤器过滤以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物458(0.034g，31.6％)，为浅橙色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36-7.34(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，4.12(brs，2H)，3.57(t，4H，J＝4.4Hz)，3.52(s，2H)，3.48(s，2H)，2.62-2.61(m，2H)，2.35(s，4H)，2.13(dd，2H，J＝11.2，4.2Hz)，1.28-1.25(m，6H)；LRMS(ES)m/z 467.2(M++1)。
实施例215：合成化合物459(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯 甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-哌啶-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、哌啶(0.031mL，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.101g，90.4％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物459
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-哌啶-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.101g，0.218mmol)、羟胺(0.267mL，4.357mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.122g，2.179mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到化合物459(0.073g，72.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，4.12(brs，1H)，3.54(s，2H)，3.43(s，2H)，2.64-2.62(m，2H)，2.31(s，4H)，2.15(dd，2H，J＝11.4，4.2Hz)，1.52-1.46(m，4H)，1.39-1.38(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 465.2(M++1)。
实施例216：合成化合物460(4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基) 苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、(R)-3-氟吡咯烷(0.045g，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.103g，91.4％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物460
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.103g，0.220mmol)、羟胺(0.269mL，4.406mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.124g，2.203mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到化合物460(0.082g，79.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，5.20(dt，1H，J＝55.5，5.8Hz)，4.15(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.55(s，2H)，2.82-2.73(m，2H)，2.68-2.61(m，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.17-2.13(m，3H)，1.94-1.89(m，1H)，1.29(d，6H，J＝5.3Hz)。
实施例217：合成化合物461(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基) 苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪- 1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、吡咯烷(0.030mL，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.102g，94.1％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物461
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.102g，0.227mmol)、羟胺(0.278mL，4.537mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.127g，2.269mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到化合物461(0.071g，69.5％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，4.19(brs，2H)，3.58(s，2H)，3.55(s，2H)，2.63(d，2H，J＝10.0Hz)，2.41(s，4H)，2.15(dd，2H，J＝11.4，4.2Hz)，1.70-1.68(m，4H)，1.29(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例218：合成化合物462(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、1-甲基哌嗪(0.040mL，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.102g，88.4％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物462
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.102g，0.213mmol)、羟胺(0.261mL，4.262mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.120g，2.131mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物462(0.057g，55.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，4.21(brs，2H)，3.54(s，2H)，3.47(s，2H)，2.63(d，2H，J＝11.4Hz)，2.33-2.32(m，8H)，2.17-2.14(m，5H)，1.30(s，6H)；LRMS(ES)m/z 480.2(M++1)。
实施例219：合成化合物463(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-(甲基磺酰基) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-2，0.100g，0.241mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.059g，0.362mmol)和Cs2CO3(0.157g，0.482mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌17小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将水加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.126g，96.3％)，为无色油状物。
步骤2：合成化合物463
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式6-3，0.126g，0.297mmol)、羟胺(0.364mL，5.950mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.167g，2.975mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到化合物463(0.065g，53.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，4.25(brs，2H)，3.55(s，4H)，3.11(t，4H，J＝4.5Hz)，2.87(s，3H)，2.63(d，2H，J＝10.3Hz)，2.47(s，4H)，2.15(dd，2H，J＝11.4，4.1Hz)，1.29-1.28(m，6H)。
实施例220：合成化合物466(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基) 苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式1-2，1.000g，3.812mmol)、4-(溴甲基)苯甲醛(0.759g，3.812mmol)和Cs2CO3(2.484g，7.623mmol)溶解在乙腈(25mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物通过滤纸过滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至25％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.934g，64.4％)，为白色固体。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.180g，0.473mmol)和吡咯烷(0.044mL，0.520mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.150g，0.710mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.098g，47.5％)，为黄色固体。
步骤3：合成化合物466
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.098g，0.225mmol)和羟胺(0.275mL，4.490mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(3mL)中，和氢氧化钾(0.126g，2.245mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物466(0.055g，56.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(brs，1H)，9.07(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝7.9Hz)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，7.20(d，2H，J＝7.8Hz)，3.70(s，2H)，3.51(s，2H)，3.42(s，2H)，2.66-2.64(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.39(s，4H)，1.79(t，2H，J＝10.4Hz)，1.66(s，4H)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
实施例221：合成化合物467(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苄 基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.180g，0.473mmol)和哌啶(0.052mL，0.520mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.150g，0.710mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.149g，70.1％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物467
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.149g，0.332mmol)和羟胺(0.406mL，6.637mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(3mL)中，和氢氧化钾(0.186g，3.318mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物467(0.118g，78.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝7.7Hz)，7.33(d，2H，J＝7.7Hz)，7.26(d，2H，J＝7.7Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，3.70(s，2H)，3.42(s，2H)，2.62(d，2H，J＝10.4Hz)，2.55(m，2H)，2.27(s，4H)，1.79(t，2H，J＝10.4Hz)，1.48-1.45(m，4H)，1.37-1.36(m，2H)，0.90(d，6H，J＝5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 451.2(M++1)。
实施例222：合成化合物468(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.180g，0.473mmol)和1-甲基哌嗪(0.058mL，0.520mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.150g，0.710mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.193g，87.7％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物468
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.192g，0.413mmol)和羟胺(0.506mL，8.264mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(3mL)中，和氢氧化钾(0.232g，4.132mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物468(0.041g，21.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，9.06(brs，1H)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(d，2H，J＝7.9Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝7.9Hz)，3.70(s，2H)，3.42(s，2H)，3.39(s，2H)，2.67-2.61(m，2H)，2.59-2.54(m，2H)，2.43-2.17(m，8H)，2.13(s，3H)，1.79(t，2H，J＝11.1Hz)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 466.3(M++1)。
实施例223：合成化合物472((E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲 基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式9-1，0.300g，1.040mmol)、3-(溴甲基)苯甲醛(0.207g，1.040mmol)和Cs2CO3(0.678g，2.081mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取，并将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.250g，59.2％)，为黄色油状物。
步骤2：合成(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式10-1，0.250g，0.616mmol)和吗啉(0.060mL，0.677mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.196g，0.924mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.186g，63.1％)，为黄色油状物。
步骤3：合成化合物472
在室温将(E)-3-(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式10-2，0.186g，0.389mmol)和羟胺(0.476mL，7.788mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(4mL)中，并且将氢氧化钾(0.219g，3.894mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸＝从5％至70％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)纯化并浓缩，得到所需的化合物472(0.142g，63.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8(brs，1H)，9.06(brs，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.38-7.19(m，4H)，7.17-7.11(m，2H)，6.44-6.41(m，1H)，3.71(s，2H)，3.56(s，4H)，3.43-3.41(m，4H)，2.65-2.62(m，4H)，2.33(brs，4H)，1.82-1.72(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 479.3(M++1)。
实施例224：合成化合物475((E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1- 基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(10.000g，87.573mmol)和TEA(24.278mL，175.147mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并将Boc2O(20.119mL，87.573mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，80g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(15.393g，82.0％)，为黄色固体。
步骤2：合成(3R，5S)-4-(4-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式8-1，5.000g，23.332mmol)、3-(4-溴甲基)肉桂酸甲酯(式8-4，5.952g，23.332mmol)和Cs2CO3(15.204g，46.664mmol)混合在乙腈(150mL)中，并将混合物在回流下加热，然后冷却至室温。将反应混合物通过滤纸过滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(6.800g，75.0％)，为黄色油状物。
步骤3：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(3R，5S)-4-(4-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.800g，17.503mmol)并将HCl(4.00M二噁烷溶液，21.879mL，87.516mmol)溶解在1，4-二噁烷(100mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到所需的化合物(2.970g，58.8％)，为褐色固体。
步骤4：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲 基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-1，0.300g，1.040mmol)、3-(溴甲基)苯甲醛(0.207g，1.040mmol)和Cs2CO3(0.678g，2.081mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物通过滤纸过滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.293g，69.3％)，为白色固体。
步骤5：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-2，0.130g，0.320mmol)和吡咯烷(0.029mL，0.352mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.102g，0.480mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.062g，42.0％)，为黄色油状物。
步骤6：合成化合物475
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-3，0.062g，0.133mmol)和羟胺(0.163mL，2.664mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(2mL)中，并且将氢氧化钾(0.075g，1.332mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到化合物475(0.039g，63.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，6.39-6.35(m，1H)，3.71(s，2H)，3.53(s，2H)，2.65-2.63(m，3H)，2.55-2.50(m，3H)，2.39-2.33(m，4H)，1.78(t，2H，J＝10.4Hz)，1.67(s，4H)，0.89(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 463.2(M++1)。
实施例225：合成化合物476((E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄 基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-2，0.130g，0.320mmol)和二乙胺(0.039g，0.352mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.102g，0.480mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.061g，41.1％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物476
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-3，0.061g，0.134mmol)和羟胺(0.164mL，2.683mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(2mL)中，并且将氢氧化钾(0.075g，1.342mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物476(0.026g，41.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.47-7.45(m，3H)，7.37-7.36(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.42-6.38(m，1H)，3.72(s，2H)，3.50(s，2H)，3.37(s，2H)，2.65-2.63(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.42(q，4H，J＝7.1Hz)，1.78(t，2H，J＝10.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.1Hz)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 465.3(M++1)。
实施例226：合成化合物477((E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(4-溴苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 基)丙烯酸甲酯
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-1，0.200g，0.694mmol)、1-(溴甲基)-4-溴苯(0.173g，0.694mmol)和Cs2Co3(0.452g，1.387mmol)溶解在乙腈(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物通过滤纸过滤器过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.209g，65.9％)，为白色固体。
步骤2：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(0.9mL)/水(0.1mL)加入至(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(4-溴苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式18-1，0.100g，0.219mmol)、呋喃-2-硼酸(0.027g，0.240mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g，0.011mmol)和Na2CO3(0.070g，0.656mmol)的混合物中，并将溶液在50℃搅拌16小时，接着冷却至室温以终止反应。将水加入至反应混合物，然后将其用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至3％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.080g，82.4％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物477
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(4-(呋喃-2-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式18-2，0.077g，0.174mmol)、羟胺(0.213mL，3.478mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.098g，1.739mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到化合物477(0.075g，96.8％)，为褐色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(brs，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.90(d，1H，J＝3.3Hz)，6.59-6.57(m，1H)，6.37-6.32(m，1H)，3.70(s，2H)，3.39(s，2H)，2.66-2.53(m，4H)，1.82-1.76(m，2H)，0.90(d，6H，J＝5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 446.2(M++1)。
实施例227：合成化合物478(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(盐酸盐))
步骤1：合成4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式17-2，0.150g，0.394mmol)和二乙胺盐酸盐(0.065g，0.591mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.167g，0.788mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从5％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.054g，31.3％)，为橙色油状物。
步骤2：合成化合物478
在室温将4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式17-3，0.054g，0.123mmol)、羟胺(0.151mL，2.468mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.069g，1.234mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.045g，83.1％，浅褐色油状物)。
步骤3：合成化合物478的盐酸盐
在室温将4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(0.048g，0.110mmol)并将HCl(4.00M二噁烷溶液，0.137mL，0.548mmol)溶解在1，4-二噁烷(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将乙酸乙酯(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到化合物478(0.039g，75.0％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ7.65(d，2H，J＝7.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46-7.42(m，4H)，4.52(s，2H)，2.22(s，2H)，2.20(s，2H)，3.47-3.44(m，4H)，3.08-3.05(m，6H)，1.42(d，6H，J＝5.7Hz)，1.17(t，6H，J＝7.0Hz)。
实施例228：合成化合物479(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基) 苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式17-2，0.150g，0.394mmol)和吡咯烷(0.049mL，0.591mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.167g，0.788mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌17小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从5％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.122g，71.0％)，为橙色油状物。
步骤2：合成化合物479
在室温将4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式17-3，0.122g，0.280mmol)、羟胺(0.343mL，5.601mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.157g，2.801mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物479(0.069g，56.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(brs，1H)，9.05(brs，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26-7.22(m，2H)，7.15(dd，2H，J＝7.3，7.3Hz)，3.74(s，2H)，3.54(s，2H)，3.39(s，2H)，2.65(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.55(m，2H)，2.40(s，4H)，1.79(t，2H，J＝10.6Hz)，1.67(s，4H)，0.87(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例229：合成化合物480((E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1- 基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-1，0.300g，1.040mmol)、3-甲酰基苯甲酸(0.172g，1.144mmol)、EDCI(0.399g，2.081mmol)、HOBt(0.319g，2.081mmol)和DIPEA(0.921mL，5.201mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至40％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.386g，88.2％)，为白色固体。
步骤2：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰 基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-2，0.190g，0.452mmol)和吡咯烷(0.035g，0.497mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.144g，0.678mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌12小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.105g，49.0％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物480
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-3，0.100g，0.210mmol)和羟胺(0.257mL，4.205mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(3mL)中，并且将氢氧化钾(0.118g，2.103mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物480(0.049g，48.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.30(m，9H)，6.51-6.46(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，3.85(s，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.70-3.67(m，1H)，2.54(s，6H)，1.80(s，4H)，1.14-1.08(m，3H)，0.93-0.92(m，3H)；LRMS(ES)m/z477.2(M++1)。
实施例230：合成化合物481(4-(((3R.5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(甲基磺酰基)- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(2-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在室温将1，2-二甲氧基乙烷(15mL)/水(5mL)加入至4-(((3R，5S)-4-(2-碘苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式2-1，1.600g，3.345mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.068g，6.689mmol)、Pd(dbpf)2Cl2(0.109g，0.167mmol)和Na2CO3(0.709g，6.689mmol)的混合物中，并将溶液在50℃搅拌17小时，接着冷却至室温以终止反应。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从5％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.090g，61.1％)，为褐色油状物。
步骤2：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(2-(((2S，6R)-4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(式3-1，1.080g，2.024mmol)溶解在1，4-二噁烷(15mL)中，并将HCl(4.00M1，4-二噁烷溶液，5.059mL，20.236mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将乙酸乙酯(200mL)和甲醇(10mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到所需的化合物(0.851g，89.5％)，为浅黄色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(式3-2，0.060g，0.128mmol)和TEA(0.053mL，0.383mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将MsCl(0.015mL，0.191mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.055g，84.2％)，为浅黄色油状物。
步骤4：合成化合物481
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式3-3，0.055g，0.107mmol)、羟胺(0.131mL，2.150mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.060g，1.075mmol)溶解在甲醇(2mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物481(0.048g，87.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，1H，J＝8.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.04(d，1H，J＝7.4Hz)，5.59(s，1H)，3.83(d，2H，J＝2.1Hz)，3.62(s，2H)，3.45(s，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.65(d，2H，J＝10.7Hz)，2.61-2.57(m，2H)，2.40(s，2H)，1.85(t，2H，J＝10.3Hz)，0.78(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例231：合成化合物482(4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氧吡啶-4-基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(式3-2，0.060g，0.128mmol)和TEA(0.053mL，0.383mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将乙酸酐(0.020g，0.191mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至5％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.046g，75.8％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物482
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式3-3，0.046g，0.097mmol)、羟胺(0.118mL，1.934mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.054g，0.967mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物482(0.036g，78.1％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(brs，1H)，9.12(brs，1H)，7.71(d，3H，J＝7.9Hz)，7.36(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.03(d，1H，J＝7.5Hz)，5.55(s，1H)，4.08(d，2H，J＝21.4Hz)，3.68-3.62(m，4H)，3.46(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.35(s，1H)，2.25(s，1H)，2.07(d，3H，J＝8.5Hz)，1.85(t，2H，J＝10.0Hz)，0.78(d，6H，J＝5.9Hz)。
实施例232：合成化合物483(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙 基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.050g，0.115mmol)、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(式3-2，0.025mL，0.173mmol)和K2CO3(0.032g，0.231mmol)溶解在乙腈(4mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌4小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.032g，53.9％)，为黄色油状物。
步骤2：合成化合物483
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式3-3，0.032g，0.062mmol)、羟胺(0.076mL，1.241mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.035g，0.621mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MPS PE)纯化并浓缩，得到化合物483(0.007g，21.8％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.39-7.38(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.03(d，1H，J＝7.4Hz)，5.49(s，1H)，3.62(s，2H)，3.47(s，2H)，3.31-3.28(m，4H)，2.88(t，2H，J＝5.0Hz)，2.68-2.61(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，1.85-1.84(m，2H)，0.79(d，6H，J＝5.7Hz)。
实施例233：合成化合物484(N-羟基-4-(((3R，5S)-4-(2-(1-异丙基-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(式3-2，0.150g，0.319mmol)和TEA(0.222mL，1.596mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将2-碘丙烷(0.075g，0.479mmol)加入至溶液，然后将其在回流下加热5小时，接着冷却至室温以终止反应。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，然后将所得材料通过色谱(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.032g，21.1％)，为浅黄色油状物。
步骤2：合成化合物484
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式3-3，0.032g，0.067mmol)、羟胺(0.082mL，1.345mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.038g，0.673mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物484(0.006g，18.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，1H，J＝6.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝6.5，6.5Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.03(d，1H，J＝7.4Hz)，5.55(s，1H)，3.75(s，2H)，3.57(s，2H)，3.30(s，2H)，2.87-2.81(m，3H)，2.76-2.69(m，4H)，2.42(s，2H)，1.97(t，2H，J＝10.4Hz)，1.19(d，6H，J＝6.5Hz)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz)。
实施例234：合成化合物485(4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙基-1，2，3，6-四氧吡啶-4- 基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙基-1，2，3，6-四氧吡啶-4-基)苄基)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(式3-2，0.150g，0.319mmol)和TEA(0.222mL，1.596mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并将2-碘丙烷(0.048mL，0.479mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌3小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.048g，32.6％)，为黄色液体。
步骤2：合成化合物485
在室温将4-(((3R，5S)-4-(2-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式3-3，0.048g，0.104mmol)、羟胺(0.127mL，2.080mmol，50.00％水溶液)和氢氧化钾(0.058g，1.040mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩，得到化合物485(0.033g，68.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，3H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，5.49(s，1H)，3.62(s，2H)，3.46(s，2H)，3.03(s，2H)，2.66-2.56(m，6H)，2.45(q，2H，J＝7.2Hz)，2.28(brs，2H)，1.84(t，2H，J＝10.4Hz)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)，0.78(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例235：合成化合物486(4-(((3R，5S)-4-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄 基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(盐酸盐))
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3R，5S)-4-(4-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-1，0.180g，0.473mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.067g，0.520mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.150g，0.710mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器以除去固体残余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从30％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.112g，48.2％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物486
在室温将4-(((3R，5S)-4-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(式5-2，0.112g，0.228mmol)和羟胺(0.279mL，4.563mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(3mL)中，和氢氧化钾(0.128g，2.282mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝从5％至70％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)纯化并浓缩，得到化合物486(0.049g，43.5％)，为白色固体。
步骤3：合成化合物486的盐酸盐
在室温将化合物486(0.049g，0.099mmol)和HCl(4.00M二噁烷溶液，0.124mL，0.496mmol)溶解在1，4-二噁烷(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到所需的化合物(0.034g，63.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61-7.55(m，4H)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，4.59(s，2H)，4.39(s，2H)，4.23(s，2H)，3.71-3.69(m，8H)，3.56-3.46(m，6H)，3.06(m，3H)，2.11(s，3H)，1.51-1.50(m，6H)；LRMS(ES)m/z 494.2(M++1)。
实施例236：合成化合物487((E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯 甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)
步骤1：合成(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰基)-2，6-二 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-甲酰基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-2，0.190g，0.452mmol)和二乙胺(0.054g，0.497mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将其在室温搅拌1小时。将Na(OAc)3BH(0.144g，0.678mmol)加入至反应溶液，然后将其在相同温度进一步搅拌12小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.060g，27.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物487
在室温将(E)-3-(4-(((2S，6R)-4-(3-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(式17-3，0.060g，0.126mmol)和羟胺(0.154mL，2.512mmol，50.00％水溶液)溶解在甲醇(2mL)中，和氢氧化钾(0.070g，1.256mmol)加入至溶液，然后将其在相同温度搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到化合物487(0.006g，9.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.53(m，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.45-7.39(m，4H)，7.36-7.34(m，1H)，6.45(d，1H，J＝15.9Hz)，4.42-4.39(m，1H)，3.87-3.82(m，2H)，3.53-3.50(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.83-2.77(m，2H)，2.73-2.68(m，4H)，2.57(s，1H)，1.29(m，2H)，1.15-1.11(m，9H)，0.93-0.88(m，3H)；LRMS(ES)m/z 479.2(M++1)。
实施例237：合成化合物520(3-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基-1H-吲哚-6-甲酰胺)
步骤1：合成3-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸 甲酯
在室温将3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲酸酯(式8-4，0.500g，2.461mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.553g，2.707mmol)和STAB(0.782g，3.691mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌5小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.551g，57.2％)，为乳白色固体。
步骤2：合成化合物520
在室温将3-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(式8-5，0.150g，0.383mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.234mL，3.831mmol)和氢氧化钾(0.215g，3.831mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物520(0.149g，99.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34-7.25(m，5H)，7.16(t，1H，J＝7.2Hz)，3.70(s，2H)，3.55(s，2H)，2.72(d，2H，J＝10.0Hz)，2.55-2.53(m，2H)，1.78(t，2H，J＝10.6Hz)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H)；LRMS(ES)m/z 393.0(M++1)。
实施例238：合成化合物569(5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺)
步骤1：合成5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二 甲酸1-(叔丁基)2-乙酯
在室温将5-(溴甲基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙酯(式22-1，2.000g，5.232mmol)、DIPEA(2.779mL，15.697mmol)和(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(1.069g，5.232mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用乙腈洗涤，并干燥，得到所需的化合物(1.100g，41.6％)，为白色固体。
步骤2：合成5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸 乙酯
在室温将5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基2-乙酯(式22-2，1.100g，2.175mmol)和盐酸(4.00M1，4-二噁烷溶液，2.719mL，10.877mmol)混合在1，4-二噁烷(2mL)中，并将混合物在相同温度搅拌16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将二乙醚(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用二乙醚洗涤，并干燥，得到所需的化合物(0.832g，94.3％)，为浅粉红色固体。
步骤3：合成化合物569
在室温将5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(式22-3，0.100g，0.247mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.151mL，2.466mmol)和氢氧化钾(0.138g，2.466mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物569(0.079g，81.6％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，7.38-7.28(m，5H)，7.24-7.20(m，1H)，7.11(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，6.79(s，1H)，3.91(s，2H)，3.53(s，2H)，2.79(d，2H，J＝11.0Hz)，2.72-2.68(m，2H)，1.93(t，2H，J＝11.1Hz)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 393.0(M++1)。
实施例239：合成化合物571(5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺)
步骤1：合成5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸 甲酯
在室温将5-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(式8-4，0.500g，1.858mmol)、DIPEA(0.720g，5.574mmol)和(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.380g，1.858mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将沉淀的固体过滤，用乙腈洗涤，并干燥，得到所需的化合物(0.200g，27.4％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物571
在室温将5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(式8-5，0.050g，0.127mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.078mL，1.274mmol)和氢氧化钾(0.071g，1.274mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物571(0.010g，19.4％)，为浅粉红色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.34(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.21(m，2H)，3.92(s，2H)，3.56(s，2H)，2.77(d，2H，J＝10.8Hz)，2.73-2.66(m，2H)，1.94(t，2H，J＝10.9Hz)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 392.2(M+-1)。
实施例240：合成化合物573(6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺)
步骤1：合成6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二 甲酸1-叔丁基2-甲酯
在室温将6-(溴甲基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(式22-1，0.410g，1.113mmol)、DIPEA(0.432g，3.340mmol)和(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.227g，1.113mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.224g，40.9％)，为黄色液体。
步骤2：合成6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸 甲酯(盐酸盐)
在室温将6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(式22-2，0.224g，0.456mmol)和盐酸(4.00M1，4-二噁烷溶液，0.570mL，2.278mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将二乙醚(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤，用二乙醚洗涤，并干燥，得到所需的化合物(0.167g，85.6％)，为赭色固体。
步骤3：合成化合物573
在室温将6-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(式22-3，0.050g，0.117mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.071mL，1.168mmol)和氢氧化钾(0.066g，1.168mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物573(0.025g，53.4％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37(d，2H，J＝7.4Hz)，7.31(t，3H，J＝7.5Hz)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.2Hz)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.55(s，2H)，2.79(d，2H，J＝10.9Hz)，2.71-2.68(m，2H)，1.93(t，2H，J＝10.7Hz)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 391.2(M+-1)
实施例241：合成化合物574(2-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基苯并呋喃-5-甲酰胺)
步骤1：合成2-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸 甲酯
在室温将2-(溴甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(式8-4，0.691g，2.568mmol)、DIPEA(1.364mL，7.704mmol)和(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.525g，2.568mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，然后将其用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.460g，45.6％)，为乳白色固体。
步骤2：合成化合物574
在室温将2-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(式8-5，0.100g，0.254mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.155mL，2.541mmol)和氢氧化钾(0.143g，2.541mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物574(0.013g，13.0％)，为浅粉红色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，1H，J＝1.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38-7.20(m，5H)，6.80(s，1H)，3.90(s，2H)，3.70(s，2H)，2.85(d，1H，J＝10.7Hz)，2.76-2.71(m，2H)，2.07(t，2H，J＝11.0Hz)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 394.0(M++1)。
实施例242：合成化合物609(5-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基吡啶甲酰胺)
步骤1：合成(3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式8-1，2.730g，12.739mmol)、3-(溴甲基)苯甲醛(2.789g，14.013mmol)和Cs2CO3(8.301g，25.478mmol)混合在乙腈(50mL)中，并将混合物在相同温度搅拌18小时。将反应混合物通过滤纸过滤器过滤以除去固体，并将滤液通过柱色谱(二氧化硅，120g筒；乙酸乙酯/己烷＝从5％至30％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(2.730g，64.5％)，为黄色油状物。
步骤2：合成(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式23-1，1.246g，3.749mmol)、吗啉(0.656mL，7.497mmol)和乙酸(0.429mL，7.497mmol)混合在二氯甲烷(15mL)中，并将混合物在室温搅拌1小时。Na(CN)BH3(0.942g，14.995mmol)加入至反应混合物，然后将其在相同温度进一步搅拌4小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝从0％至10％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(1.272g，84.0％)，为黄色油状物。
步骤3：合成4-(3-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)吗啉(盐酸盐)
在室温将(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式23-2，1.270g，3.147mmol)和HCl(4.00M1，4-二噁烷溶液，3.934mL，15.735mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌18小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得浓缩物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。产物在未经额外的纯化下使用(0.855g，89.5％，黄色油状物)。
步骤4：合成5-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)吡啶甲酸甲酯
将5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(0.200g，1.211mmol)、4-(3-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)吗啉(0.735g，2.422mmol)和乙酸(0.139mL，2.422mmol)混合在二氯甲烷(8mL)中，并将混合物在室温搅拌1小时。Na(CN)BH3(0.304g，4.844mmol)加入至反应混合物，然后将其在相同温度进一步搅拌15小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从60％至100％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.317g，57.8％)，为黄色油状物。
步骤5：合成化合物609
将5-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(式23-4，0.059g，0.130mmol)和羟胺(0.333mL，2.594mmol，50.00％水溶液)混合物在甲醇(1mL)中，并在0℃向其中加入氢氧化钾(0.130mL，1.297mmol，10.00M水溶液)。然后，将混合物在相同温度搅拌5分钟，然后在室温搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；0.1％-甲酸(蚁酸)水溶液/乙腈＝从5％至30％)纯化，之后将其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)纯化并浓缩，得到化合物609(0.006g，10.2％)，为褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.36(s，1H)，7.28-7.27(m，2H)，7.21-7.20(m，1H)，3.90(s，2H)，3.69-3.67(m，4H)，3.54-3.52(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，2.45(s，4H)，1.96(t，2H，J＝10.6Hz)，1.09(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 454.5(M++1)。
实施例243：合成化合物652(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N，2-二羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲 酯
在室温4-(溴甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(式8-4，1.144g，4.668mmol)、TEA(0.776mL，5.602mmol)和(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.954g，4.668mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.583g，33.9％)，为黄色液体。
步骤2：合成化合物652
在室温将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(式8-5，0.050g，0.136mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.083mL，1.357mmol)和氢氧化钾(0.076g，1.357mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物652(0.035g，70.0％)，为粉红色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.39(d，2H，J＝7.1Hz)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.2Hz)，6.90(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，3.96(s，2H)，3.45(s，2H)，2.78-2.72(m，4H)，1.99-1.94(m，4H)，1.15(s，3H)，1.32(s，3H)；LRMS(ES)m/z370.2(M++1)。
实施例244：合成化合物653(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-N，2-二羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将(3R，5S)-4-(3-甲酰基苄基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式23-1，10.439g，31.401mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并将吗啉(2.747mL，31.401mmol)加入至溶液，接着在相同温度搅拌1小时。STAB(13.310g，62.802mmol)加入至反应混合物，然后将其在相同温度进一步搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至80％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(11.080g，87.4％)，为无色液体。
步骤2：合成4-(3-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)吗啉(盐酸盐)
在室温将(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式23-2，11.080g，27.456mmol)和盐酸(4.00M1，4-二噁烷溶液，34.320mL，137.278mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将二乙醚(150mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物(7.800g，83.6％)，为白色固体。
步骤3：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在室温将4-(3-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)吗啉盐酸盐(式23-3，0.832g，2.448mmol)和4-(溴甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.600g，2.448mmol)、TEA(0.407mL，2.938mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.441g，38.5％)，为黄色液体。
步骤4：合成化合物653
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(式23-4，0.050g，0.107mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.065mL，1.069mmol)和氢氧化钾(0.060g，1.069mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物653(0.033g，83.7％)，为红棕色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38(s，1H)，7.30(d，2H，J＝5.2Hz)，7.23-7.22(m，1H)，6.81(s，1H)，6.74(d，2H，J＝7.8Hz)，3.92(s，2H)，3.71-3.69(m，4H)，3.54(s，2H)，3.41(s，2H)，2.77-2.67(m，4H)，2.47(m，4H)，1.93-1.90(m，2H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 469.3(M++1)。
实施例245：合成化合物696(4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温将4-(3-(((2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)吗啉(式23-3，1.376g，4.048mmol)、TEA(0.673mL，4.857mmol)和4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，4.048mmol)溶解在乙腈(150mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.438g，35.5％)，为黄色液体。
步骤2：合成化合物696
在室温将4-(((3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(式23-4，0.100g，0.213mmol)、羟胺(0.070g，2.130mmol)和氢氧化钾(0.119g，2.130mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌3小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物696(0.025g，25.0％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.20(m，7H)，3.90(s，2H)，3.71-3.68(m，4H)，3.57(s，2H)，3.53(s，2H)，2.77(d，2H，J＝10.2Hz)，2.71-2.67(m，2H)，2.46-2.45(m，4H)，1.99(t，2H，J＝10.8Hz)，1.10(s，3H)，1.09(s，3H)；LRMS(ES)m/z 471.2(M++1)。
实施例246：合成化合物812(5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- N-羟基吡啶甲酰胺)
步骤1：合成5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶甲酸甲酯
在室温将5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(式8-4，0.200g，0.831mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.151g，0.914mmol)和STAB(0.264g，1.246mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.116g，39.5％)，为黄色液体。
步骤2：合成化合物812
在室温将5-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(式8-5，0.116g，0.328mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.100mL，1.641mmol)和氢氧化钾(0.092g，1.641mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物812(0.088g，75.7％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38-7.24(m，5H)，3.91(s，2H)，3.53(s，2H)，2.75-2.68(m，4H)，2.09-2.03(m，2H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 353.1(M++1)。
实施例247：合成化合物813(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- 3-氟-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(式8-4，0.200g，0.831mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.226g，0.914mmol)和碳酸钠(0.230g，1.661mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.135g，43.9％)，为乳白色固体。
步骤2：合成化合物813
在室温将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(式8-5，0.135g，0.364mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.111mL，1.822mmol)和氢氧化钾(0.102g，1.822mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物813(0.087g，64.3％)，为乳白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38-7.24(m，5H)，3.91(s，2H)，3.53(s，2H)，2.75-2.68(m，4H)，2.10-2.04(m，2H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)；LRMS(ES)m/z 372.1(M++1)。
实施例248：合成化合物814(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-N-羟 基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(式8-4，0.200g，0.831mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.181g，0.914mmol)和TEA(0.232mL，1.661mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.152g，49.9％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物814
在室温将4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(式8-4，0.152g，0.415mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.127mL，2.074mmol)和氢氧化钾(0.116g，2.074mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物814(0.118g，77.4％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，2H，J＝6.7Hz)，7.20-6.99(m，7H)，3.61(s，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.49(m，2H)，2.37-2.33(m，2H)，0.92(s，3H)，0.71(s，3H)；LRMS(ES)m/z368.1(M++1)
实施例249：合成化合物818(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰 基)-N-羟基苯甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯
在室温将4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(式8-4，0.200g，0.852mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.186g，0.938mmol)和TEA(0.236mL，1.705mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.181g，52.8％)，为白色固体。
步骤2：合成化合物818
在室温将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(式8-5，0.100g，0.248mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.076mL，1.242mmol)和氢氧化钾(0.070g，1.242mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物818(0.042g，41.9％)，为乳白色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD))δ8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32-7.25(m，4H)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz)，3.82(s，2H)，3.52(d，2H，J＝11.2Hz)，2.73-2.68(m，2H)，2.19(t，2H，J＝10.6Hz)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)；LRMS(ES)m/z 404.1(M++1)。
实施例250：合成化合物820(2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺 酰基)苯基)-N-羟基乙酰胺)
步骤1：合成2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸 甲酯
在室温将2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(式8-4，0.200g，0.804mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.176g，0.885mmol)和TEA(0.223mL，1.608mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将水加入至反应混合物，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至20％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.198g，59.2％)，为无色液体。
步骤2：合成化合物820
在室温将2-(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(式8-5，0.198g，0.475mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.145mL，2.377mmol)和氢氧化钾(0.133g，2.377mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物820(0.124g，62.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，2H，J＝7.6Hz)，7.37-7.15(m，7H)，3.74(s，2H)，3.49(d，2H，J＝7.8Hz)，3.21(s，2H)，2.74(m，2H)，2.23-2.18(m，2H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)；LRMS(ES)m/z 418.1(M++1)。
实施例251：合成化合物822
(4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基环己烷-1-甲酰胺)
步骤1：合成4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸甲 酯
在室温将4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(式8-4，0.150g，0.881mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.212g，0.881mmol)和STAB(0.280g，1.322mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.175g，55.4％)，为无色液体。
步骤2：合成化合物822
在室温将4-(((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(式8-5，0.175g，0.488mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.149mL，2.441mmol)和氢氧化钾(0.137g，2.441mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物822(0.050g，28.5％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H，J＝7.4Hz)，7.32-7.28(m，2H)，7.21(t，1H，J＝7.3Hz)，3.82(s，2H)，2.72-2.67(m，4H)，2.19-1.96(m，3H)，1.83-1.67(m，6H)，1.48-1.45(m，5H)，1.03(s，6H)；LRMS(ES)m/z 360.2(M++1)。
实施例252：合成化合物823
(2-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-羟基乙酰胺)
步骤1：合成2-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酸甲酯
在室温将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(式8-4，0.150g，0.772mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.186g，0.772mmol)、EDC(0.296g，1.545mmol)、HOBt(0.237g，1.545mmol)和DIPEA(0.684mL，3.862mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.133g，45.3％)，为无色液体。
步骤2：合成化合物823
在室温将2-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酸甲酯(式8-5，0.133g，0.350mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.107mL，1.748mmol)和氢氧化钾(0.098g，1.748mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物823(0.015g，11.2％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，7.30(t，3H，J＝7.5Hz)，7.25-7.21(m，5H)，4.44(d，1H，J＝9.6Hz)，3.84-3.75(m，2H)，3.51(d，1H，J＝11.2Hz)，3.23(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.69(m，1H)，2.53(m，1H)，1.11(s，3H)，0.88(s，3H)；LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
实施例253：合成化合物824
(3-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-羟基丙酰胺)
步骤1：合成3-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙酸甲酯
在室温将4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸(式8-4，0.150g，0.724mmol)、(2S，6R)-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪(0.174g，0.724mmol)、EDC(0.278g，1.448mmol)、HOBt(0.222g，1.448mmol)和DIPEA(0.641mL，3.620mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌16小时。将水加入至反应混合物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(二氧化硅，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝从0％至50％)纯化并浓缩，得到所需的化合物(0.089g，31.2％)，为透明液体。
步骤2：合成化合物824
在室温将3-(4-((3R，5S)-4-苄基-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙酸甲酯(式8-5，0.089g，0.226mmol)、羟胺(50.00％水溶液，0.069mL，1.128mmol)和氢氧化钾(0.063g，1.128mmol)溶解在甲醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入至浓缩物，接着搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到化合物824(0.052g，58.3％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H，J＝7.4Hz)，7.30(t，2H，J＝7.5Hz)，7.24(t，3H，J＝8.6Hz)，7.26-7.22(m，3H)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，4.44(d，1H，J＝8.0Hz)，3.85-3.76(m，2H)，3.53(d，1H，J＝9.0Hz)，2.92-2.87(m，3H)，2.69(m，2H)，2.53(m，1H)，2.30(m，2H)，1.11(s，3H)，0.90(s，3H)；LRMS(ES)m/z 396.2(M++1).
如上所述制备的化合物080至824的结构式示于下表16。
[表16]二甲基哌嗪衍生物化合物的结构式
实验例1：HDAC酶活性抑制测定(在体外)
为了通过HDAC1和HDAC6酶活性抑制测定考查本发明的式I的化合物的HDAC6选择性，使用传统物质作为对照进行实验。
HDAC酶活性使用HDAC Fluorimetric Drug Discovery试剂盒(BML-AK511，516，Enzo Life Science)测量。对于HDAC1酶活性试验，将人重组HDAC1(BML-SE456)用作酶来源，并且将Fluor de-“SIRT1(BNL-KI177)用作底物。将所述化合物的5倍稀释液接种到96-孔板中，然后将0.3μg的所述酶和10μM的所述底物加入至所述板的每个孔并允许在30℃反应60分钟。然后，向其中加入Fluor deDeveloper II(BML-KI176)并允许反应30分钟，之后使用多板读数器(Flexstation 3，Molecular Device)测量荧光值(Ex 360，Em460)。根据与HDAC1酶活性试验方法相同方案，使用人重组HDAC6(382180)(Calbiochem)测试HDAC6酶。基于所得的值，使用GraphPad Prism4.0程序计算各个IC50值。
[表17]HDAC酶活性抑制测定的结果
如可以在上表16中看到的，在HDAC1和HDAC6活性抑制测定中，本发明的二甲基哌嗪氧肟酸衍生物化合物表现出约2至约5500倍更高的选择性HDAC6抑制活性。
工业实用性
由式I表示的化合物、其异构体或其药用盐可以用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性-相关疾病。

Claims (10)

1.一种由以下式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐：
式I
其中
R1是氢或-CH3，
R2是氢或-CH3，条件是当R1是氢时R2是-CH3，并且当R1是-CH3时R2是氢，
L是-(C4-C5烷基)-；-(C1-C3烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，
其中-(C4-C5烷基)-和-(C1-C3烷基)-可以是未取代的或被-CH3取代，
L1是
-(C3-C6)环烷基-；
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F、-Cl、-Br、-I或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C6)烷基-；-(C2-C6)烯基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-或
其中-(C1-C6)烷基-和-(C2-C6)烯基-可以是未取代的或各自独立地被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，
Q1是氢；-F、-Cl、-Br或I，n是0、1或2的整数，条件是当Q是时n是0，当Q是-C(＝O)-或-C(＝S)-时n是1，并且当Q是-(C1-C6)烷基-或-(C2-C6)烯基-时n是1或2，并且
X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基，以及以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基、-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1至2个-CH3基团；1至3个-F基团，或其组合取代，
Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且
Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基基团，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；1至5个-F或-CH3基团。
2.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中所述由式I表示的化合物是由以下式II或式III表示的化合物：
式II
式III
其中
L是-(C5烷基)-；-(C1-C2烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，
其中-(C5烷基)-和-(C1-C2烷基)-是直链的并且可以是未取代的或被-CH3取代，
L1是
-(C3-C6)环烷基-；
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C3)烷基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-或
其中-(C1-C3)烷基-可以是未取代的或被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，
Q1是氢；-F或-Cl，
n是0或1的整数，条件是当Q是时n是0，并且当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-或-(C1-C3)烷基-时n是1，并且
X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基；以及以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基；-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1或2个-CH3基团或1至3个F基团取代，
Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且
Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基基团，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；或1至5个-F或-CH3基团。
3.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中Het选自以下基团：
其中R5各自独立地是氢；-F；-Cl；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；1至5个-F或-CH3基团，
m是0、1、2或3的整数，并且
当m是0时Het是未取代的，并且当m是1、2或3时Het可以被独立的R5取代。
4.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中L、L1、A1、A2、A3、R3、R4、Q和X定义如下：
L是-CH2-L1-，
其中
L1是
A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，
R3是氢；-F或-OH，并且
A3是-NH-或-O-，
Q是-CH2-或-C(＝O)，并且
X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-(C0-C2烷基)Ar；-(C0-C2烷基)Het；-OAr；或以下基团：
其中R4是H或-C1-C4烷基，
-C0-C2烷基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1或2个-CH3基团和/或1至3个-F基团取代，并且
Ar和Het各自独立地如式I至式III中所定义。
5.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中所述由式I表示的化合物是下表中所示化合物中的任一种：
6.根据权利要求5所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中所述由式I表示的化合物是下表中所示化合物中的任一种：
7.根据权利要求6所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐，其中所述由式I表示的化合物是下表中所示化合物中的任一种：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐。
9.权利要求8所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病或神经变性疾病。
10.包含根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物、其立体异构体或其药用盐作为活性组分的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病或神经变性病症。
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