CN108026056B - 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗药物的用途，包含其的药物组合物，使用该组合物治疗疾病的方法，以及制备该新的化合物的方法。本发明的新的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附属器的疾病；心血管疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。

Description

作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化 合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的药物组合物；及制备其的方法。
背景技术
翻译后修饰(如乙酰化)是细胞中生物过程核心的非常重要的调控模块，并受到多种酶的严格调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分并且作为DNA链缠绕的线轴而协助DNA缩合。此外，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的平衡在基因表达的调控中具有关键作用。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)为从染色质组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知与基因沉默相关，且诱导细胞周期阻滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem. Biol.1997,1,300-308)。此外，据报导，HDAC的酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性及活化癌细胞凋亡相关因子而在体内诱导癌细胞凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90, 1621-1625)。
在人类中，已经鉴定出18种HDAC并基于其与酵母HDAC的同源性将其细分成四类。其中， 11种HDAC使用锌作为辅因子并可被分成三组：第I类(HDAC1、2、3和8)、第II类(IIa：HDAC4、 5、7和9；IIb：HDAC6和10)、第IV类(HDAC11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT 1-7)需要 NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784).
多种HDAC抑制剂处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已被鉴定为抗癌剂，且仅伏立诺他(SAHA)及罗米地辛(FK228)已被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，以及帕比司他(LBH-589)被批准用于治疗多发性骨髓瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals2010,3,2751-2767)。据报导，这样的副作用是由于第I类HDAC的抑制引起。由于这样的副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,CancerLetters,2009,277,8-21)。
同时，据报导，第II类HDAC的选择性抑制不会显示在第I类HDAC的抑制时所显示的毒性。而且，当开发选择性HDAC抑制剂时，可克服由非选择性HDAC抑制引起的副作用(诸如毒性)。因此，选择性HDAC抑制剂有开发为有效治疗各种疾病的治疗剂的潜力(Matthias等人，Mol.Cell.Biol. 2008,28,1688-1701)。
已知HDAC6(第IIb类HDAC的成员)主要存在于细胞质中，且与包括微管蛋白在内的多种非组蛋白底物(HSP90、皮层蛋白等)的脱乙酰化有关(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为底物，并因此在包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退行性疾病在内的各种疾病中起重要作用(Santo等人，Blood 2012 119:2579-258；Vishwakarma等人，International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各种HDAC抑制剂的共同结构特征为由端基(cap group)、连接基及锌结合基团(ZBG)组成的结构，如以下伏立诺他结构中所示。许多研究者通过在结构上修饰端基及连接基来对酶抑制活性及选择性进行研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到更为重要的作用(Wiest 等人，J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure BDA0001596500040000021
锌结合基团一般为异羟肟酸衍生物或苯甲酰胺衍生物。在本文中，异羟肟酸衍生物表现出有效 HDAC抑制效果，但存在低生物利用度及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物的问题在于，其会在体内产生有毒代谢产物，因为其含有苯胺(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，在线出版)。
因此，需要开发用于治疗诸如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退行性疾病的疾病的选择性HDAC 6抑制剂，其具有提高的生物利用度的锌结合基团，同时不引起副作用，不同于引起副作用的非选择性抑制剂。
公开
技术问题
本发明的目的在于提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供药物组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又另一个目的在于提供用于制备该新的化合物的方法。
本发明的又另一个目的在于提供含有上述化合物的药物组合物，其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，包括感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附属器的疾病；心血管疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
本发明的又另一个目的在于提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。
本发明的再另一个目的在于提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的含有所述化合物的药物组合物。
技术方案
本发明人发现具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本发明。
1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物
为实现以上目的，本发明提供由下式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式I]
Figure BDA0001596500040000031
其中L1、L2和L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的三个或更多个不可以同时为N，且RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0001596500040000032
其中所述-(C3-C6环烷基)、-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代。
Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
当Y为-N-时，R4和R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C6环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、苄基或胺保护基，其中所述-(C2-C6杂环烷基)可以在环中含有N、O或S原子，
并且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R4和R8不存在，
R5至R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-OH、-CH2OH或-C(＝O)-NH2，并且
a至c各自独立地为1、2或3的整数；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0001596500040000033
其中所述-(C3-C6环烷基)、-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、 -O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，并且
R4、R5、R6、Y、a、b、R1、L1、Z1、Z2、Z3和Z4如上所定义；并且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的优选实施方案，
L1和L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1-C2烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，并且RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0001596500040000041
其中所述-(C3-C6环烷基)、-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，
Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
当Y为-N-时，R4和R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、 -S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C3-C6环烷基)、苄基或胺保护基，其中所述-(C2-C6杂环烷基)可以在环中含有O原子，
并且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R4和R8不存在，
R5至R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-OH、-CH2OH或-C(＝O)-NH2，并且
a至c各自独立地为1、2或3的整数；
R3为-芳基或-杂芳基，其中所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的更优选实施方案，
L1和L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，并且RZ为 -H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-(C1-C4烷基)、-吡啶基或
Figure BDA0001596500040000042
其中所述吡啶基中的至少一个H可以被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，
Y为-N-，
R4为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基),
R5和R6各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，并且
a和b各自独立地为1或2的整数；
R3为-芳基，其中所述芳基中的至少一个H可以被-X取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的特别优选实施方案，
L1和L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，并且RZ为 -H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-吡啶基或
Figure BDA0001596500040000051
其中所述吡啶基中的至少一个H可以被-X、-OH、 -(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，
Y为-N-，
R4为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，
R5或R6各自独立地为-H，并且
a和b各自独立地为1或2的整数；
R3为-芳基，其中所述芳基中的至少一个H可以被-X取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
由式I表示的具体化合物示于以下表1中：
[表1]
Figure BDA0001596500040000052
Figure BDA0001596500040000061
Figure BDA0001596500040000071
Figure BDA0001596500040000081
Figure BDA0001596500040000091
Figure BDA0001596500040000101
Figure BDA0001596500040000111
Figure BDA0001596500040000121
优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以选自以下化合物：11110、 11189、11233、11237、11238、11239、11240、11241、11242、11243、11245、11327、11332、11333、 11334、11339、11341、11359、11360、11376、11414、11418和11419。更优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以选自以下化合物：11189、11233、11239、11241、 11242、11243、11333、11334、11341、11359、11360、11376、11414、11418和11419。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指通常用于药学领域的任何盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于与无机离子诸如钙、钾、钠或镁离子的盐，与无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸的盐，与有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等的盐，与磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸的盐，与氨基酸诸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸的盐，以及与胺诸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶的盐。
在本发明中，优选的盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、溴酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，并且这样的化合物的优选实例包括本文公开的11022、11136和11137。
由式I表示的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。式I化合物可以通过本领域已知的方法分离成这样的异构体，例如柱色谱法或HPLC。或者，可以通过使用已知构型的光学纯起始物质和/或试剂来进行立体定向合成而合成式I化合物的立体异构体。
用于制备1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物的方法
本发明提供用于制备式I所示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。
用于制备式I所示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的优选方法如以下反应路线1至5中所示，且还包括对于本领域技术人员而言显而易见的改进。
[反应路线1]
Figure RE-RE-RE-GDA0002982009430000011
以上反应路线1示出合成具有酰胺结构的化合物的方法。如反应路线1中所示，将式1-1的化合物与胺化合物进行还原胺化，或将式1-2的化合物与胺化合物进行取代反应，由此制备式1-3的化合物。式1-3的化合物与式1-4的酰氯反应以合成式1-5的化合物，然后将其与肼反应，由此制备式1-6的化合物。式1-6的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以生成式1-7的化合物。当得到其中未形成噁二唑环的式1-8的化合物时，将其与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess 试剂)反应以得到式1-8的化合物。
根据反应路线1合成的化合物为化合物11022、11105、11106、11107、11108、11109、11110、 11188、11189、11246、11247、11339、11340、11341、11356、11357、11358、11359、11360、11376 和11584。
[反应路线2]
Figure RE-RE-RE-GDA0002982009430000021
以上反应路线2示出合成具有杂环烷基酰胺结构的化合物的方法。如反应路线2中所示，式2-1 的化合物与胺化合物反应以合成式2-2的化合物，然后将其进行取代反应，由此合成式2-3的化合物。式2-3的化合物与肼反应生成式2-4的化合物。式2-4的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以生成式2-5的化合物。当得到其中未形成噁二唑环的式2-6的化合物时，将其与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)或甲磺酰氯反应以得到式2-5的化合物，然后将其脱保护，由此生成式2-7的化合物。式2-7的化合物与醛、酰氯、磺酰氯、乙酸酐、3-氧杂环丁酮等反应，由此合成式2-8的化合物。
根据以上反应路线2合成的化合物为化合物11134、11135、11136、11137、11138、11139、11140、 11141、11142、11143、11157、11158、11159、11160、11161、11162、11163、11164、11165、11166、 11187、11200、11201、11202、11203、11204、11205、11206、11207、11208、11209、11210、11211、 11212、11213、11214、11215、11232、11233、11234、11235、11236、11237、11238、11239、11240、 11241、11242、11243、11244、11245、11325、11326、11327、11328、11329、11330、11331、11332、 11333、11334、11621和11622。
[反应路线3]
Figure BDA0001596500040000151
以上反应路线3示出合成具有杂环烷基酰胺结构的化合物的方法。如反应路线3中所示，将式 2-3的化合物脱保护以生成式3-4的化合物，然后将其进行还原胺化，由此制备式3-5的化合物。式 3-5的化合物与肼反应以生成式3-6的化合物。式3-6的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以合成式3-8的化合物。
根据以上反应路线3合成的化合物为化合物11414、11418和11419。
[反应路线4]
Figure BDA0001596500040000161
以上反应路线4示出合成具有杂环烷基酰胺结构的化合物的方法。如反应路线4中所示，式4-1 的化合物与胺化合物反应以得到式4-2的化合物，然后将其进行取代反应，由此合成式4-3的化合物。式4-3的化合物与肼反应生成式4-4的化合物。式4-4的化合物与二氟乙酸酐反应以合成式4-5 的化合物。将式4-5的化合物脱保护以得到式4-6的化合物，然后将其与甲磺酰氯反应，由此制备式4-7的化合物。式4-7的化合物与取代的环胺反应以生成式4-8的化合物。另外，式4-7的化合物与吗啉、硫代吗啉或哌嗪衍生物反应以合成式4-9的化合物。当产物是未取代的哌嗪时，其与磺酰氯、乙酸酐或3-氧杂环丁酮反应以生成式4-10的化合物。
根据以上反应路线4合成的化合物为化合物11534、11535、11536、11537、11538、11610、11611、 11612、11613和11614。
[反应路线5]
Figure BDA0001596500040000171
以上反应路线5示出合成具有杂环烷基酰胺结构的化合物的方法。如反应路线5所示，式5-1 的化合物与胺化合物反应以得到式5-2的化合物，然后将其进行取代反应以得到式5-3的化合物。式5-3的化合物与肼反应以生成式5-4的化合物。式5-4的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以合成式5-5的化合物，然后将其与甲磺酰氯反应，由此合成式5-6的化合物。
根据以上反应路线5合成的化合物为化合物11602和11603。
包含1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物的组合物，其用途和使用其治疗疾病的方法
本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的药物组合物，其含有由下式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式I]
Figure BDA0001596500040000172
其中式I如上所定义。
根据本发明的药物组合物通过选择性抑制组蛋白脱乙酰酶6而在预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6 活性相关疾病上表现出显著效果。
组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病包括：感染性疾病如朊病毒疾病；赘生物如良性肿瘤(例如骨髓增生异常综合征)或恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌，口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌、营养和代谢疾病如威尔逊氏病、淀粉样变或糖尿病；精神及行为障碍如抑郁症或雷特氏综合征等；神经疾病如中枢神经系统萎缩(例如亨廷顿病、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑性共济失调(SCA))、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、运动障碍(例如帕金森病)、神经病(例如遗传性神经病(夏科-马里-图思病))、散发性神经病、炎性神经病、药物性神经病)、运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化(ALS))或中枢神经系统脱髓鞘疾病(例如多发性硬化(MS))等；眼及附属器的疾病如葡萄膜炎；心血管疾病如心房颤动或卒中等；呼吸系统疾病如哮喘；消化系统疾病如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性肠病等；皮肤及皮下组织疾病如银屑病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病如类风湿关节炎、骨关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)等；或先天性畸形、变形及染色体异常，如常染色体显性遗传多囊肾病，以及与组蛋白脱乙酰酶功能异常有关的障碍或疾病。
药学上可接受的盐为如上所述关于根据本发明的由式I表示的化合物的药学上可接受的盐。
对于给药，除了式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之外，根据本发明的药物组合物还可含有至少一种药学上可接受的载体。用于本发明中的药学上可接受的载体可以是以下中的至少一种：生理盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，以及其中两种或更多种的混合物。如果必要，该组合物可以含有其它常规添加剂，如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。另外，可以使用稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂将组合物配制成注射制剂(如溶液、混悬液、乳液等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可以是贴剂、液体、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等的形式。这些制剂可以通过本领域中用于制剂的常规方法，或通过在Remington’sPharmaceutical Science(最新版)，Mack Publishing公司，Easton PA中公开的方法来制备，并且可以依据疾病或组分制备。
依据预期的用途，本发明的药物组合物可以口服或肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部) 给药。药物组合物的剂量依据患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、给药时间、给药方式、排泄率、疾病的严重度等而变化。根据本发明的式I化合物的日剂量可以为约1至1000mg/kg，优选5至100mg/kg，并且可以一天给药一次至数次。
除了由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之外，本发明的药物组合物还可含有一种或多种显示与其相同或类似的药效的活性成分。
本发明还提供预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的由式I所表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指有效用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的由式I表示的化合物的量。
本发明还提供选择性抑制HDAC6的方法，其包括将式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐给药包括人在内的哺乳动物。
根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法包括在出现症状之前通过给药由式I所表示的化合物来抑制或避免疾病以及解决疾病本身。在管理疾病时，特定活性成分的预防或治疗剂量的量会随着疾病或病况的性质和严重度而变化，并且也会根据活性成分的给药途径而变化。剂量和剂量频率也会根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。本领域技术人员可以在适当考虑这些因素的情况下容易地选择合适的给药方案。另外，根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶 6活性相关疾病的方法还可包括与由式I表示的化合物一起给药治疗有效量的有助于治疗该疾病的另外的活性剂，其中另外的活性剂可以与式I的化合物显示协同作用，或显示辅助作用。
本发明还旨在提供由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物的用途。对于药物的制备，可以将由式I表示的化合物与药学上可接受的辅剂、稀释剂、载体等混合，并与其它活性剂组合，使得活性成分可以具有协同作用。
除非相互矛盾，否则本发明的用途、组合物和治疗方法中提到的细节可以适当地组合。
有益效果
由根据本发明的式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以选择性地抑制 HDAC6，并因此在预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病上表现出优异效果。
发明方式
在下文中，会参考实施例和实验例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并不意图限制本发明的范围。
制备1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物
制备式I化合物的具体方法如下。
实施例1：化合物11022，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)异烟酰胺的合成
[步骤1]4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000191
将苯胺(1.961mL，21.475mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.230g，25.770mmol)和乙酸(0.614mL， 10.738mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，并将溶液在0℃搅拌10分钟。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (6.828g，32.213mmol)加入到搅拌的溶液中，然后在室温下再搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(4.730g，91.3％)。
[步骤2]4-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000192
将步骤1中合成的4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸酯(0.150g，0.622mmol)、异烟酰氯盐酸盐(0.221g， 1.243mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.194mL，1.243mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.179g，83.1％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000193
将步骤2中合成的4-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.179g，0.517mmol)和水合肼(0.488 mL，10.335mmol)在乙醇(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在120℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇 /二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.134g，74.9％)。
[步骤4]化合物11022的合成
Figure BDA0001596500040000201
将步骤3中合成的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺(0.105g，0.303mmol)、三氟乙酸酐(0.051 mL，0.364mmol)和三乙胺(0.084mL，0.606mmol)室温下溶于二氯甲烷(20mL)，并在相同温度下搅拌该溶液。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(0.035g，26.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,2H,J＝5.8Hz),8.06(d,2H,J＝8.3Hz),7.49(d,2H,J＝8.2 Hz),7.28-7.14(m,5H),6.98-6.82(m,2H),5.17(d,2H,J＝19.0Hz)；LRMS(ES)m/z 425.2(M++1)。
[步骤5]化合物11022盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000202
将步骤4中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)异烟酰胺(0.100g，0.236 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入盐酸(1.00M在乙酸乙酯中的溶液，0.259 mL，0.259mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯(2mL)，然后搅拌。过滤沉淀的固体，用乙酸乙酯溶液洗涤，干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.108g，99.5％)。
实施例2：化合物11105，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)乙酰胺的合成
[步骤1]4-((N-苯基乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000203
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.829mmol)和二异丙基乙胺(0.290mL，1.658mmol) 室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.088mL，1.243mmol)，然后在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯 /己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.220g，93.7％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000211
将步骤1中合成的4-((N-苯基乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.776mmol)和水合肼(0.733 mL，15.530mmol)在乙醇(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在120℃下加热2小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/ 二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(0.145g，65.9％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000212
将步骤2中合成的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺(0.145g，0.512mmol)和三乙胺(0.142mL， 1.024mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.087mL，0.614mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物(0.180g，92.7％，黄色泡沫状固体)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]化合物11105的合成
Figure BDA0001596500040000213
将步骤3中合成的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)乙酰胺(0.180g，0.475 mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.170g，0.712mmol)在四氢呋喃(10 mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.088g，51.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.47-7.13(m,5H),7.02(dd,2H,J＝7.8,1.5 Hz),4.98(s,2H),1.93(s,3H)；LRMS(ES)m/z 362.3(M++1)。
实施例3：化合物11106，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)环己甲酰胺的合成
[步骤1]4-((N-苯基环己甲酰胺基)甲基)苯甲酸酯的合成
Figure BDA0001596500040000214
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.829mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.290mL，1.658 mmol)在室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入环己甲酰氯(0.166mL，1.243mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.285g，97.8％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基环己甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000221
将在步骤1中合成的4-((N-苯基环己甲酰胺基)甲基)苯甲酸酯(0.285g，0.811mmol)和水合肼 (0.766mL，16.219mmol)在乙醇(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在120℃下加热2小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(0.239g，83.9％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)环己甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000222
将在步骤2中合成的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基环己甲酰胺(0.239g，0.680mmol)和三乙胺 (0.189mL，1.360mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.115mL， 0.816mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物(0.300g， 98.6％，白色泡沫状固体)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]化合物11106的合成
Figure BDA0001596500040000223
将在步骤3中合成的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)环己甲酰胺(0.300g， 0.670mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.240g，1.006mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至50％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.096g，33.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.44–7.31(m,5H),7.07(ddd,2H,J＝60.8, 5.1,4.6Hz),4.94(s,2H),2.18(ddd,1H,J＝11.4,7.3,3.1Hz),1.74–1.48(m,7H),1.32–1.08(m,1H), 1.08–0.40(m,2H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
实施例4：化合物11107，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯甲酰胺的合成
[步骤1]4-((N-苯基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000231
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.829mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.290mL，1.658 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入苯甲酰氯(0.175g，1.243mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯 /己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.264g，92.2％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000232
将在步骤1中合成的4-((N-苯基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.764mmol)和水合肼 (0.722mL，15.287mmol)在乙醇(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在120℃下加热2小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(0.222g，84.1％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000233
将在步骤2中合成的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基苯甲酰胺(0.364g，1.054mmol)和三乙胺(0.292 mL，2.108mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.178mL，1.265 mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物(0.450g，96.7％，白色泡沫状固体)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]化合物11107的合成
Figure BDA0001596500040000234
将步骤3中合成的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺(0.450g，1.019 mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.364g，1.529mmol)在四氢呋喃(10 mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.250g，57.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.54(t,2H,J＝9.9Hz),7.38–7.31(m,2H), 7.26–7.06(m,6H),6.95(dd,2H,J＝10.5,9.1Hz),5.23(s,2H)；LRMS(ES)m/z430.3(M++1)。
实施例5：化合物11108，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000241
将实施例1步骤3中合成的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺(0.200g，0.577mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.693mmol)和三乙胺(0.160mL，1.155mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中，并将该溶液在80℃下搅拌1小时，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.158g，67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,2H,J＝4.5Hz),8.06(d,2H,J＝8.2Hz),7.47(d,2H,J＝8.1 Hz),7.19(d,5H,J＝5.1Hz),7.02(d,1H,J＝15.5Hz),6.90(d,3H,J＝5.8Hz),5.19(s,2H)；LRMS(ES) m/z 407.3(M++1)。
实施例6：化合物11109，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000242
将3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.640g，2.468mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.638g，4.937 mmol)在室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入异烟酰氯盐酸盐(0.879g，4.937mmol)。混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g 柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色泡沫状固体的标题化合物(0.840g，93.4％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000243
将在步骤1中合成的3-氟-4-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)苯甲酸酯(0.840g，2.305mmol)和水合肼 (2.177mL，46.106mmol)在乙醇(10mL)中混合，将该混合物通过微波辐射在120℃下加热2小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.814g，96.9％)。
[步骤3]化合物11109的合成
Figure BDA0001596500040000251
将在步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺(0.100g，0.274mmol)和三乙胺 (0.076mL，0.549mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.046 mL，0.329mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.060g，49.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.79–7.64(m,2H),7.25 (d,1H,J＝9.0Hz),7.29–7.03(m,5H),7.03–6.89(m,2H),5.27(s,2H)；LRMS(ES)m/z 443.2(M++1)。
实施例7：化合物11110，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000252
将在实施例6的步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基异烟酰胺(0.100g，0.274mmol) 和三乙胺(0.076mL，0.549mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐 (0.057g，0.329mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物 (0.120g，98.8％，无色油状物)不经进一步纯化而使用。
[步骤2]化合物11110的合成
Figure BDA0001596500040000253
将在步骤1中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基异烟酰胺(0.120g， 0.271mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.097g，0.407mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.027g，23.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,2H,J＝5.5Hz),7.91(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.90–7.57(m, 2H),7.29–7.07(m,5H),6.95(ddd,3H,J＝64.6,48.3,41.3Hz),5.27(d,2H,J＝14.0Hz)；LRMS(ES) m/z 425.3(M++1)。
实施例8：化合物11134，3-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯的合成
[步骤1]3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000261
将苯胺(1.961mL，21.475mmol)、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(4.321g，21.475mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(6.175g，32.213mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt) (4.353g，32.213mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.703mL，32.213mmol)室温下溶于二氯甲烷(150mL) 中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，120g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.880g，82.2％)。
[步骤2]3-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000262
将在步骤1中合成的3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.619mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.289g，7.237mmol)缓慢加入到该溶液中。搅拌混合物20分钟，向其中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.829g，3.619mmol)，然后在45℃下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃下向反应混合物中加入水(10mL)，然后搅拌5分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，120g柱；乙酸乙酯/ 己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.200g，78.1％)。
[步骤3]3-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000263
将在步骤2中合成的3-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.500 g，3.534mmol)和一水合肼(3.435mL，70.671mmol)室温下于乙醇(15mL)中混合，将该混合物通过微波辐射在120℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，向浓缩物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物(1.400g，93.3％，白色固体)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]3-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000264
将在步骤3中合成的3-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.800g， 4.240mmol)和三乙胺(0.710mL，5.088mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.649mL，4.664mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至60％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.500g，68.0％)。
[步骤5]化合物11134的合成
Figure BDA0001596500040000271
将在步骤4中合成的3-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.500g，2.882mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.030g， 4.323mmol)室温下于四氢呋喃(15mL)中混合，将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.200g，82.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.2Hz),7.44–7.31(m,5H),6.97–6.86(m,2H), 4.97(s,2H),4.11(dd,2H,J＝9.9,4.1Hz),3.65(dd,2H,J＝11.2,5.8Hz),3.34–3.14(m,1H),1.40(s, 9H)；LRMS(ES)m/z 403.4(M+-100)。
实施例9：化合物11135，4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
[步骤1]4-(苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000272
将苯胺(1.961mL，21.475mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(4.924g，21.475mmol)、1-乙基 -3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(6.175g，32.213mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt)(4.353 g，32.213mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.703mL，32.213mmol)室温下溶于二氯甲烷(150mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。
向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，120g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.040g，77.1％)。
[步骤2]4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000273
将在步骤1中合成的4-(苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.285mmol)溶于四氢呋喃(70 mL)中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.263g，6.571mmol)缓慢加入到该溶液中。搅拌混合物20分钟，向其中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.753g，3.285mmol)，然后在45℃下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃下向反应混合物中加入水(10mL)，然后搅拌5分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，120g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.300g，87.4％)。
[步骤3]4-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000281
将在步骤2中合成的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.500g，3.315 mmol)和一水合肼(3.319g，66.291mmol)室温下于乙醇(15mL)中混合，并将该混合物在120℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，向浓缩物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物(1.400g，93.3％，白色固体)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000282
将在步骤3中合成的4-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.800g，3.977mmol) 和三乙胺(0.666mL，4.773mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.609mL，4.375mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至60％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.600g，73.3％)。
[步骤5]化合物11135的合成
Figure BDA0001596500040000283
将在步骤4中合成的4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.600g，2.917mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.043g，4.375mmol) 于四氢呋喃(15mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.400g，90.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.0Hz),7.43–7.32(m,5H),7.00(d,2H,J＝7.1Hz), 4.96(d,2H,J＝20.2Hz),4.15–3.93(m,2H),2.45(s,2H),2.34(t,1H,J＝11.3Hz),1.77(qd,2H,J＝ 12.8,4.0Hz),1.60(d,2H,J＝12.7Hz),1.44(s,9H)；LRMS(ES)m/z 531.4(M++1)。
实施例10：化合物11136，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000291
将实施例8中合成的3-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯(1.100g，2.189mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，并在0℃下向该溶液中加入盐酸(4.00M 在二氧杂环己烷中的溶液，2.736mL，10.945mmol)，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，将浓缩物混悬于乙醚(50mL)中并过滤。所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.920g，95.8％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3+MeOD)δ7.96(dd,2H,J＝45.0,36.1Hz),7.35(ddd,5H,J＝40.2, 37.9,10.0Hz),6.99(d,2H,J＝77.6Hz),5.12–4.80(m,1H),4.33(s,2H),3.78(d,2H,J＝25.5Hz),3.30 (d,1H,J＝120.8Hz),2.37(s,2H)；LRMS(ES)m/z 403.0(M++1)。
实施例11：化合物11137，N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000292
将实施例9中合成的4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.300g，2.450mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，并在0℃下向该溶液加入盐酸(4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，3.063mL，12.251mmol)，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，将浓缩物悬浮于乙醚(50mL)中并过滤。将得到的固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.080g，94.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3+MeOD)δ7.91(dd,2H,J＝103.5,50.3Hz),7.72–7.19(m,5H),6.95 (s,2H),5.24–4.68(m,2H),4.03–3.27(m,2H),3.04–2.64(m,2H),2.49(s,2H),2.09(s,2H),1.78(d, 2H,J＝93.2Hz)；LRMS(ES)m/z 431.4(M++1)。
实施例12：化合物11138，1-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000293
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.228mmol)和甲醛(37.00％水溶液，0.025mL，0.342mmol)室温下溶于二氯甲烷 (10mL)中，并向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.342mmol)。混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(0.038g，40.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.2Hz),7.52–7.30(m,6H),6.90(dd,2H,J＝6.5,2.8 Hz),4.92(d,2H,J＝19.3Hz),3.51–3.14(m,5H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z417.3(M++1)。
实施例13：化合物11139，1-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
[步骤1]化合物11139的合成
Figure BDA0001596500040000301
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.228mmol)和乙醛(0.019mL，0.342mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.342mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.042g，42.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.97(m,2H),7.34(dt,5H,J＝22.3,14.0Hz),6.95–6.83(m, 2H),4.92(d,2H,J＝19.5Hz),3.55–3.08(m,5H),2.58(q,2H,J＝7.2Hz),0.96(t,3H,J＝7.2Hz)； LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
实施例14：化合物11140，1-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000302
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.214mmol)和甲醛(37.00％在水中的溶液，0.024mL，0.321mmol)室温下溶于二氯甲烷 (10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g，0.321mmol)，在相同温度下搅拌18个小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.072g，75.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.43–7.30(m,5H),6.97(dd,2H,J＝6.4,3.2 Hz),4.94(s,2H),2.78(d,2H,J＝113.6Hz),2.16(dd,4H,J＝68.5,23.5Hz),1.96(dt,3H,J＝20.3,13.8 Hz),1.73(s,2H)；LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
实例15：化合物11141，1-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000311
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.214mmol)和乙醛(0.018mL，0.321mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g，0.321mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.065g，66.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.43–7.31(m,5H),6.97(dd,2H,J＝6.6,2.9 Hz),4.94(s,2H),3.04(s,2H),2.40(d,3H,J＝75.4Hz),2.02–1.66(m,6H),1.15(dd,3H,J＝32.3,25.8 Hz)；LRMS(ES)m/z 459.34(M++1)。
实施例16：化合物11142，1-异丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000312
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.228mmol)和丙酮(0.025mL，0.342mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.342mmol)，然后在相同温度下搅拌。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.056g，55.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.2Hz),7.42–7.28(m,5H),6.91(dd,2H,J＝6.4,3.1 Hz),4.94(s,2H),3.31(d,5H,J＝21.1Hz),2.50(s,1H),0.94(d,6H,J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 445.3 (M++1)。
实施例17：化合物11143，1-异丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4- 甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000313
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.214mmol)和丙酮(0.024mL，0.321mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g，0.321mmol)，然后在相同温度下搅拌。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.021g，20.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.36(dd,5H,J＝7.4,4.2Hz),6.95(dd,2H,J ＝6.5,3.1Hz),4.92(s,2H),3.37(d,3H,J＝63.0Hz),2.75(d,3H,J＝67.4Hz),2.22(s,1H),1.96(s,2H,J ＝30.4Hz),1.25(s,6H,J＝169.3Hz)；LRMS(ES)m/z 473.3(M++1)。
实施例18：化合物11157，N-苯基-1-丙酰基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000321
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.365mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.018mL，0.201mmol)。混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.008g，9.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.45–7.29(m,6H),6.92(dd,2H,J＝6.5,2.8 Hz),4.98(s,2H),4.37–4.08(m,2H),3.79(d,2H,J＝6.7Hz),3.30(ddd,1H,J＝15.1,8.8,6.4Hz),2.15 –1.94(m,3H),1.25(s,1H,J＝20.0Hz),1.09(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例19：化合物11158，1-异丁酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000322
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.365mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.021mL，0.201mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.025g，29.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.45–7.28(m,5H),6.92(dd,2H,J＝6.3,3.2 Hz),5.04–4.87(m,2H),4.53–4.16(m,1H),3.95–3.59(m,2H),3.36–3.20(m,1H),2.39(td,2H,J＝ 13.6,6.8Hz),1.07(dd,6H,J＝16.3,6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 473.3(M++1)。
实施例20：化合物11159，N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000331
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.365mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入2,2,2-三氟乙酸酐(0.028mL，0.201mmol)，然后在相同的温度下搅拌18 小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％) 纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.013g，14.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.44–7.31(m,5H),6.96–6.83(m,2H), 4.97(t,2H,J＝8.2Hz),4.72–4.62(m,1H),4.14(dt,2H,J＝14.4,8.2Hz),3.89–3.76(m,1H),3.50– 3.36(m,1H)；LRMS(ES)m/z 499.3(M++1)。
实施例21：化合物11160，1-(甲磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000332
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.064mL，0.365mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.016mL，0.201mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.018g，20.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.98(m,2H),7.43–7.31(m,5H),6.91(ddd,2H,J＝5.5,4.6, 2.9Hz),4.96(s,2H),4.12(dd,2H,J＝15.2,7.3Hz),3.72–3.62(m,2H),3.38–3.26(m,1H),2.89(d,3H, J＝4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 481.2(M++1)。
实施例22：化合物11161，1-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4- 甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000333
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.013mL，0.188mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.052g，64.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.37(dd,5H,J＝5.4,3.0Hz),6.99(dd,2H,J ＝6.6,2.9Hz),4.94(s,2H),4.51(s,1H),3.77(s,1H),2.80(s,1H),2.38(ddd,2H,J＝30.5,20.3,9.3Hz), 2.04(s,3H,J＝9.5,4.9Hz),1.88–1.53(m,4H)；LRMS(ES)m/z473.3(M++1)。
实施例23：化合物11162，N-苯基-1-丙酰基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4- 甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000341
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.016mL，0.188mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.061g，73.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.0Hz),7.37(dd,5H,J＝5.0,3.0Hz),6.99(dd,2H,J ＝6.2,2.6Hz),4.94(s,2H),4.51(s,1H),3.85(s,1H),2.36(ddd,4H,J＝21.9,14.8,9.1Hz),1.90–1.52 (m,5H),1.12(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 487.4(M++1)。
实施例24：化合物11163，1-异丁酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶 -4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000342
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.020mL，0.188mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.064g，74.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.37(dd,5H,J＝5.3,3.1Hz),6.99(dd,2H,J ＝6.2,3.2Hz),4.94(s,2H),2.74(dt,2H,J＝13.4,6.7Hz),2.48–2.26(m,2H),1.90–1.49(m,6H),1.10 (t,6H,J＝11.3Hz)；LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
实施例25：化合物11164，N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000351
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入2,2,2-三氟乙酸酐(0.027mL，0.188mmol)，然后在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.061g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.38(t,5H,J＝7.1Hz),7.05–6.87(m,2H), 4.94(q,2H,J＝14.5Hz),4.42(d,1H,J＝13.2Hz),3.97(d,1H,J＝14.3Hz),2.93(t,1H,J＝13.1Hz), 2.62(t,1H,J＝12.0Hz),2.50(dd,1H,J＝12.5,8.5Hz),1.89(dd,2H,J＝24.8,13.1Hz),1.72(d,2H,J＝ 14.0Hz)；LRMS(ES)m/z 527.3(M++1)。
实施例26：化合物11165，1-(甲磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000352
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.060mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.015mL，0.188mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.070g，80.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.1Hz),7.37(dd,5H,J＝5.3,2.8Hz),6.98(dd,2H,J ＝6.3,2.7Hz),4.94(s,2H),3.80–3.62(m,2H),2.72(s,3H),2.51(dd,2H,J＝16.4,7.1Hz),2.38–2.22 (m,1H),2.02–1.84(m,2H),1.78–1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z509.2(M++1)。
实施例27：化合物11166，1-苄基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成
[步骤1]化合物11166的合成
Figure BDA0001596500040000353
将在实施例11中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.343mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入(溴甲基)苯(0.024mL，0.206mmol)，然后在相同温度下搅拌18个小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.060g，67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.0Hz),7.44–7.24(m,10H),7.02–6.84(m,2H), 4.94(s,2H),3.41(s,2H),2.83(s,2H),2.17(s,1H),1.93(d,2H,J＝10.8Hz),1.64(d,5H,J＝36.5Hz)； LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
实施例28：化合物11187，N1-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000361
将在实施例10中合成的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.080g，0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.365mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.014mL，0.201mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2板，20×20×1mm；100％-乙酸乙酯水溶液/己烷＝ 100％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.020g，24.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.1Hz),7.44–7.28(m,5H),6.91(dd,2H,J＝6.5,2.4 Hz),4.97(s,2H),4.44(s,1H),3.92(dd,3H,J＝107.3,55.1Hz),3.29(ddd,1H,J＝15.2,8.8,6.3Hz),1.81 (d,3H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
实施例29：化合物11188，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000362
将3-氟苯胺(0.200g，1.800mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.445g，1.800mmol)和碳酸钙 (0.497g，3.600mmol)室温下溶于乙腈(15mL)中，并将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.324g，64.9％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)异烟酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000371
将在步骤1中合成的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，1.154mmol)、异烟酰基盐酸盐(0.247g，1.385mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.398mL，2.308mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2， 12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)纯化并浓缩，得到呈黄色泡沫状固体的标题化合物(0.300g， 68.0％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000372
将在步骤2中合成的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)异烟酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.785mmol) 和水合肼(0.786g，15.692mmol)于乙醇(20mL)中混合，并将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈黄色泡沫状固体的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.250 g，83.3％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000373
将在步骤3中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺(0.125g，0.327mmol)和三乙胺(0.091mL，0.654mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.055 mL，0.392mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈黄色泡沫状固体的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.145g，92.7％)。
[步骤5]化合物11188的合成
Figure BDA0001596500040000374
将在步骤4中合成的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺 (0.160g，0.334mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.120g，0.502mmol) 在四氢呋喃(10mL)中混合，并将该混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至 80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.058g，37.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.91(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.83–7.57(m,2H),7.37– 7.27(m,2H),7.17(dd,1H,J＝8.1,6.3Hz),6.94(td,1H,J＝8.1,2.3Hz),6.78–6.62(m,2H),5.23(d,2H, J＝20.2Hz)；LRMS(ES)m/z 461.3(M++1)。
实施例30：化合物11189，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000381
将在实施例29的步骤3中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺(0.125g，0.327 mmol)和三乙胺(0.091mL，0.654mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.392mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈黄色泡沫状固体的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.135g，89.7％)。
[步骤2]化合物11189的合成
Figure BDA0001596500040000382
将在步骤1中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺(0.160 g，0.348mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.124g，0.521mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.089g，57.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,2H,J＝4.8Hz),7.91(d,1H,J＝7.8Hz),7.77(d,1H,J＝9.9 Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.32(d,2H,J＝2.9Hz),7.17(dd,1H,J＝14.7,7.3Hz),7.05–6.83(m,2H), 6.83–6.61(m,2H),5.33–5.12(m,2H)；LRMS(ES)m/z 442.9(M++1)。
实施例31：化合物11200，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-甲基-N-苯基哌啶 -4-甲酰胺的合成
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000383
将在实施例9步骤1中合成的4-(苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.000g，6.571mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.526g，13.141mmol)缓慢加入到溶液中。搅拌混合物20分钟，向其中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.948g，7.885mmol)，然后在50℃下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃下向反应混合物中加入水(20mL)，然后搅拌5分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.600g，84.1％)。
[步骤2]4-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000391
将在步骤1中合成的4-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.500g， 5.313mmol)和一水合肼(5.154mL，106.261mmol)室温下在乙醇(100mL)中混合，并将混合物回流加热12小时，冷却至室温。然后，将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将水加入到浓缩物中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈白色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(2.400g，96.0％)。
[步骤3]4-((2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000392
将在步骤2中合成的4-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，2.550 mmol)和三乙胺(0.427mL，3.060mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，向该溶液中加入三氟乙酸酐 (0.390mL，2.805mmol)，然后在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(1.400g，96.9％)。
[步骤4]4-((2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000393
将在步骤3中合成的4-((2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.400g，2.471mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.883g， 3.707mmol)室温下在四氢呋喃(100mL)中混合，并将混合物回流加热12小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至 30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.740g，54.6％)。
[步骤5]N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000401
将在步骤4中合成的4-((2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.740g，1.349mmol)在室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入盐酸(4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，1.686mL，6.745mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物悬浮于乙醚(50mL)中并过滤。所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.610g，93.3％)。
[步骤6]化合物11200的合成
Figure BDA0001596500040000402
将在步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)、甲醛(37.00％在水中的溶液，0.012mL，0.155mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g，0.155mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.020g，41.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝7.8Hz),7.72(d,1H,J＝9.4Hz),7.56(t,1H,J＝7.0 Hz),7.36(d,3H,J＝12.4Hz),7.03(t,2H,J＝13.6Hz),5.01(d,2H,J＝22.8Hz),3.32–3.03(m,2H), 2.53–2.38(m,4H),2.03(dd,4H,J＝43.3,40.1Hz),1.86(d,2H,J＝48.6Hz)；LRMS(ES)m/z 463.3 (M++1)。
实施例32：化合物11201，1-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶 -4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000403
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)、乙醛(0.009mL，0.155mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g， 0.155mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.025g，50.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.85(d,1H,J＝6.8Hz),7.71(d,1H,J＝8.8Hz),7.53(s,1H),7.36(s, 3H),7.01(d,2H,J＝26.5Hz),5.11–4.94(m,2H),3.26(s,3H),2.77(s,2H),2.48(s,3H),2.05–2.00(m, 3H,J＝57.5Hz),1.22(d,3H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
实施例33：化合物11202，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000411
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)、丙酮(0.011mL，0.155mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g， 0.155mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.020g，39.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝7.9Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),7.55–7.48(m,1H), 7.40–7.33(m,3H),7.05–6.98(m,2H),5.02(s,2H),3.40(t,3H,J＝58.2Hz),2.78(d,2H,J＝8.9Hz), 2.60(s,1H),2.11(d,2H,J＝36.1Hz),2.00(d,4H,J＝9.5Hz),1.30(d,4H,J＝5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
实施例34：化合物11203，1-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000412
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.008mL，0.113mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至 70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.032g，63.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(d,1H,J＝9.4Hz),7.62–7.55(m,1H), 7.39(s,3H),7.12–7.02(m,2H),5.04(s,2H),4.53(s,1H),3.79(s,1H),2.84(s,1H),2.51–2.42(m,1H), 2.34(s,1H),2.06(t,4H,J＝4.7Hz),1.78(d,3H,J＝69.3Hz)；LRMS(ES)m/z 491.1(M++1)。
实施例35：化合物11204，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-1-丙酰基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000413
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.010mL，0.113mmol)。混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至 70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，57.7％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(t,1H,J＝6.2Hz),7.74–7.70(m,1H),7.58(d,1H,J＝6.7Hz), 7.39(d,3H,J＝4.5Hz),7.06(s,2H),5.04(s,3H),4.54(s,1H),3.83(s,1H),2.78(s,1H),2.31(s,4H), 1.77(s,2H,J＝67.0Hz),1.19–1.02(m,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例36：化合物11205，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-异丁酰基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000421
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.012mL，0.113mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，56.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝8.0Hz),7.71(t,1H,J＝11.3Hz),7.58(t,1H,J＝7.5 Hz),7.42–7.37(m,3H),7.07(d,2H,J＝7.7Hz),5.00(d,2H,J＝39.7Hz),4.56(s,1H),4.04–3.80(m, 1H),2.94–2.66(m,2H),2.53–2.41(m,1H),2.31(dt,1H,J＝45.9,23.1Hz),1.76(dd,2H,J＝36.0,30.1 Hz),1.10(d,8H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 519.5(M++1)。
实施例37：化合物11206，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000422
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.016mL，0.113mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，53.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝9.6Hz),7.57(t,1H,J＝7.4 Hz),7.41(d,3H,J＝5.4Hz),7.07(d,2H,J＝6.9Hz),5.10–4.98(m,2H),4.43(d,1H,J＝13.4Hz),3.98 (d,1H,J＝13.8Hz),2.96(t,1H,J＝12.8Hz),2.74–2.58(m,1H),2.54(t,1H,J＝10.5Hz),1.96–1.81 (m,2H),1.75(d,2H,J＝13.0Hz)；LRMS(ES)m/z 545.4(M++1)。
实施例38：化合物11207，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(甲磺酰基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000431
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.103mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.009mL，0.113mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.030g，55.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.73(d,1H,J＝9.4Hz),7.58(t,1H,J＝6.4 Hz),7.39(s,3H),7.06(d,2H,J＝5.7Hz),5.04(s,2H),3.74(d,2H,J＝10.1Hz),2.74(d,3H,J＝2.1Hz), 2.54(t,2H,J＝11.7Hz),2.36(dd,1H,J＝10.1,7.7Hz),1.95(dd,2H,J＝23.6,11.6Hz),1.75(d,2H,J＝ 13.2Hz)；LRMS(ES)m/z 527.3(M++1)。
实施例39：化合物11208，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-N-苯基哌啶 -4-甲酰胺的合成
[步骤1]4-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000432
将在实施例31步骤2中合成的4-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.200g，2.550mmol)和三乙胺(0.427mL，3.060mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入二氟乙酸酐(0.349mL，2.805mmol)。将混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(1.350g，96.5％)。
[步骤2]4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000433
将在步骤1中合成的4-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.350g，2.461mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.880g，3.691 mmol)室温下在四氢呋喃(100mL)中混合，将混合物回流加热12小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.800g，61.3％)。
[步骤3]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000441
将在步骤2中合成的4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.800g，1.508mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，向该溶液中加入盐酸(4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，1.885mL，7.539mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，浓缩物混悬于乙醚(50mL)中并过滤。将所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.660g，93.7％)。
[步骤4]化合物11208的合成
Figure BDA0001596500040000442
将在步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)、甲醛(37.00％在水中的溶液，0.012mL，0.161mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g，0.161mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.022g，46.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.86(t,1H,J＝13.4Hz),7.72(d,1H,J＝9.7Hz),7.55(t,1H,J＝7.5 Hz),7.41–7.33(m,3H),7.09–7.02(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.07–4.94(m,2H),3.16–3.02 (m,2H),2.38(s,1H),2.24(s,3H),1.97(d,3H,J＝9.6Hz),1.81(d,3H,J＝9.7Hz)；LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
实施例40：化合物11209，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-N-苯基哌啶 -4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000443
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)、乙醛(0.009mL，0.161mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g， 0.161mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.025g，50.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝6.0Hz),7.73(d,1H,J＝6.7Hz),7.52(s,1H),7.37(s, 3H),7.03(s,2H),6.88(d,1H,J＝51.6Hz),5.02(s,2H),3.48(d,2H,J＝5.4Hz),3.25(s,3H),2.77(s, 3H),2.50(s,2H),1.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 459.2(M++1)。
实施例41：化合物11210，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000451
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)、丙酮(0.012mL，0.161mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g， 0.161mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.020g，39.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.85(t,1H,J＝17.4Hz),7.75(d,1H,J＝9.5Hz),7.46(d,1H,J＝ 25.1Hz),7.38(d,3H,J＝2.9Hz),7.01(d,2H,J＝2.6Hz),6.97–6.81(m,1H),5.08–4.98(m,2H),3.59 (s,1H),3.38(d,1H,J＝17.5Hz),2.87(d,2H,J＝199.2Hz),2.30(d,3H,J＝82.5Hz),1.95(d,3H,J＝ 47.9Hz),1.40(s,6H)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
实施例42：化合物11211，1-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000452
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.214mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.008mL，0.118mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至 70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，59.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),7.56(t,1H,J＝7.2 Hz),7.39(s,3H),7.06(d,2H,J＝6.1Hz),6.92(t,1H,J＝51.6Hz),5.03(t,2H,J＝11.0Hz),4.54(d,1H, J＝11.3Hz),3.75(t,1H,J＝41.8Hz),2.83(d,1H,J＝11.1Hz),2.41(ddd,3H,J＝79.6,32.3,14.8Hz), 1.85(d,2H,J＝10.1Hz),1.79–1.62(m,4H)；LRMS(ES)m/z 473.4(M++1)。
实施例43：化合物11212，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-1-丙酰基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000453
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.214mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，向该溶液中加入丙酰氯(0.010mL，0.118mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至 70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，57.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),7.56(t,1H,J＝7.1 Hz),7.39(d,3H,J＝5.5Hz),7.05(t,2H,J＝13.9Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.02(d,3H,J＝27.7Hz), 4.55(s,1H),3.92–3.68(m,1H),2.96–2.66(m,2H),2.45(t,2H,J＝10.5Hz),1.78(d,4H,J＝56.0Hz), 1.13(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
实施例44：化合物11213，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-异丁酰基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000461
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.214mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.012mL，0.118mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，56.0％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.90–7.82(m,1H),7.72(t,1H,J＝10.3Hz),7.56(d,1H,J＝6.6Hz), 7.39(d,3H,J＝4.7Hz),7.06(d,2H,J＝3.0Hz),6.99–6.82(m,1H),5.01(d,3H,J＝32.5Hz),4.56(s, 1H),3.91(s,1H),2.76(dd,3H,J＝23.9,18.5Hz),2.46(d,2H,J＝6.7Hz),2.31(s,1H),1.82(s,1H),1.29 –1.20(m,2H),1.13–1.09(m,4H)；LRMS(ES)m/z501.3(M++1)。
实施例45：化合物11214，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000462
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.214mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.017mL，0.118mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.030g，53.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.72(t,1H,J＝20.1Hz),7.55(dd,1H,J＝ 20.6,13.1Hz),7.42(dd,3H,J＝16.5,7.5Hz),7.07(d,2H,J＝7.6Hz),7.01–6.85(m,1H),5.04(q,2H,J ＝14.8Hz),4.43(d,1H,J＝13.5Hz),3.97(t,1H,J＝24.0Hz),2.96(t,1H,J＝12.7Hz),2.65(t,1H,J＝ 12.3Hz),2.54(dt,1H,J＝16.1,7.8Hz),1.97–1.83(m,2H),1.75(d,2H,J＝13.3Hz)；LRMS(ES)m/z 527.3(M++1)。
实施例46：化合物11215，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(甲磺酰基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000471
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.214mmol)室温下溶于二氯甲烷(4mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.009mL，0.118mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12 小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 5％至70％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.030g，55.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝7.2Hz),7.73(d,1H,J＝9.2Hz),7.56(t,1H,J＝6.1 Hz),7.39(s,3H),7.06(s,2H),6.93(td,1H,J＝51.6,2.2Hz),5.03(d,2H,J＝14.7Hz),3.75(d,2H,J＝ 9.6Hz),2.74(d,3H,J＝2.3Hz),2.55(t,2H,J＝11.7Hz),2.36(dd,1H,J＝10.0,7.3Hz),1.95(dd,2H,J ＝23.5,11.5Hz),1.75(d,2H,J＝13.3Hz)；LRMS(ES)m/z 509.3(M++1)。
实例47：化合物11232，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-甲基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
[步骤1]3-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000472
将实施例8步骤1中合成的3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.000g，7.237mmol) 溶于四氢呋喃(80mL)中，在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.579g，14.475mmol)缓慢加入到溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后向其中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.146g，8.685 mmol)，然后在50℃下再搅拌12小时。然后，将反应混合物冷却至室温，在0℃下将水(20mL)加入到反应混合物中，然后搅拌5分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.800g， 87.4％)。
[步骤2]3-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000473
将在步骤1中合成的3-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.500 g，5.650mmol)和一水合肼(5.481mL，112.997mmol)室温下在乙醇(100mL)中混合，将混合物回流加热12小时，冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，向浓缩物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈白色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(2.400g，96.0％)。
[步骤3]3-((2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000481
将在步骤2中合成的3-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.200 g，2.712mmol)和三乙胺(0.454mL，3.254mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.415mL，2.983mmol)。将混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(1.400g，95.9％)。
[步骤4]3-((2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000482
将在步骤3中合成的3-((2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.400g，2.600mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂， 0.929g，3.900mmol)室温下在四氢呋喃(100mL)中混合。将混合物回流加热12小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.800g，59.1％)。
[步骤5]N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000483
将在步骤4中合成的3-((2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.800g，1.537mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入盐酸(4.00 M在二氧杂环己烷中的溶液，1.921mL，7.685mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物混悬于乙醚(50mL)中并过滤。将得到的固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.600g，85.4％)。
[步骤6]化合物11232的合成
Figure BDA0001596500040000484
将在步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和甲醛(37.00％在水中的溶液，0.012mL，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.017g，35.8％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.92–7.84(m,1H),7.73(t,1H,J＝15.4Hz),7.60–7.51(m,1H), 7.37(d,3H,J＝14.7Hz),6.93(dd,2H,J＝32.2,3.1Hz),5.11–5.00(m,2H),3.84–3.58(m,4H),3.49– 3.40(m,1H),2.66–2.51(m,3H)；LRMS(ES)m/z 435.2(M++1)。
实施例48：化合物11233，1-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000491
将在实施例47步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和乙醛(0.009mL，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18 小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％) 纯化并浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.015g，30.6％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(d,1H,J＝7.7Hz),7.72(t,1H,J＝15.3Hz),7.58(t,1H,J＝6.9 Hz),7.40(d,3H,J＝39.7Hz),6.96(t,2H,J＝20.0Hz),5.11–4.95(m,2H),3.40(d,5H,J＝67.9Hz), 2.62(d,2H,J＝4.5Hz),0.95(d,3H,J＝71.5Hz)；LRMS(ES)m/z 449.3(M++1)。
实施例49：化合物11234，1-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000492
将在实施例47步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入乙酰氯(0.009mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；二氯甲烷/甲醇＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.027g，53.3％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.94–7.83(m,1H),7.75(t,1H,J＝9.4Hz),7.62–7.54(m,1H),7.39 (s,3H),6.99(d,2H,J＝5.4Hz),5.08(s,2H),4.47(t,1H,J＝7.0Hz),4.08–4.01(m,1H),3.94(t,1H,J＝ 8.4Hz),3.70(t,1H,J＝9.5Hz),3.38–3.27(m,1H),1.84(s,3H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
实施例50：化合物11235，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000501
将在实施例47步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入丙酰氯(0.011mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.012g，23.0％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.87(dd,1H,J＝23.0,10.1Hz),7.75(d,1H,J＝9.5Hz),7.61(dt,1H, J＝15.0,7.6Hz),7.44–7.34(m,3H),7.00(d,2H,J＝5.7Hz),5.13–5.02(m,2H),4.41(d,1H,J＝76.8 Hz),3.92(dd,2H,J＝97.6,59.0Hz),3.69(dd,1H,J＝59.2,21.2Hz),3.40–3.28(m,1H),2.11(d,2H,J ＝51.5Hz),1.13–1.05(m,3H)；LRMS(ES)m/z477.2(M++1)。
实施例51：化合物11236，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-异丁酰基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000502
将在实施例47步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入异丁酰氯(0.013mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.036g，67.1％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.87(t,1H,J＝10.4Hz),7.74(d,1H,J＝9.6Hz),7.61(dt,1H,J＝ 29.5,7.6Hz),7.45–7.33(m,3H),6.98(dd,2H,J＝28.1,7.6Hz),5.15–4.97(m,2H),4.38(dd,1H,J＝ 60.8,56.4Hz),4.14–3.57(m,3H),3.39–3.28(m,1H),2.45–2.32(m,1H),1.07(s,6H)；LRMS(ES) m/z 491.3(M++1)。
实施例52：化合物11237，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(甲磺酰基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000503
将在实施例47步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.009mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.026g，47.7％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.89(t,1H,J＝9.1Hz),7.75(d,1H,J＝9.4Hz),7.57(t,1H,J＝7.5 Hz),7.40(d,3H,J＝1.5Hz),6.98(d,2H,J＝3.7Hz),5.08(s,2H),4.13(t,2H,J＝7.5Hz),3.70(t,2H,J ＝8.3Hz),3.36(p,1H,J＝7.9Hz),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z499.2(M++1)。
实施例53：化合物11238，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-甲基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
[步骤1]3-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000511
将在实施例47的步骤2中合成的3-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.200g，2.712mmol)和三乙胺(0.454mL，3.254mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入二氟乙酸酐(0.371mL，2.983mmol)。将混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(1.400g，99.2％)。
[步骤2]3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000512
将在步骤1中合成的3-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯(1.400g，2.690mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.961 g，4.035mmol)在四氢呋喃(100mL)中混合，并将混合物回流加热12小时，并冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％) 纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.700g，51.8％)。
[步骤3]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000513
将在步骤2中合成的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.700g，1.393mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入盐酸(4.00M 在二氧杂环己烷中的溶液，1.741mL，6.965mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物混悬于乙醚(50mL)中并过滤。将得到的固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.600g，98.1％)。
[步骤4]化合物11238的合成
Figure BDA0001596500040000521
将在步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和甲醛(37.00％在水中的溶液，0.013mL，0.171mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.171mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝ 0％至20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.010g，21.1％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.73(d,1H,J＝9.6Hz),7.61–7.53(m,1H), 7.35(t,3H,J＝9.7Hz),7.15(d,1H,J＝6.8Hz),6.97(dd,2H,J＝29.0,22.5Hz),5.11–4.97(m,2H), 3.24(dd,4H,J＝67.4,30.6Hz),2.32(s,3H),2.00–1.68(m,1H)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
实施例54：化合物11239，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000522
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和乙醛(0.010mL，0.171mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.171mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18 小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％) 纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.017g，34.7％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.91–7.83(m,1H),7.74(d,1H,J＝9.7Hz),7.57–7.49(m,1H), 7.44–7.34(m,3H),7.02–6.83(m,3H),5.10–4.99(m,2H),3.71–3.59(m,2H),3.52(dd,2H,J＝19.3, 11.2Hz),3.49–3.37(m,1H),2.84–2.72(m,2H),1.13–1.00(m,3H)；LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
实施例55：化合物11240，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-异丙基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000523
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和丙酮(0.013mL，0.171mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL) 中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.171mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18 小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％) 纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.025g，49.4％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.92–7.82(m,1H),7.73(t,1H,J＝8.8Hz),7.54(t,1H,J＝7.5Hz), 7.38(d,3H,J＝5.3Hz),7.04–6.82(m,3H),5.03(d,2H,J＝21.2Hz),3.63–3.34(m,5H),2.80–2.67 (m,1H),1.03(t,6H,J＝7.8Hz)；LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
实施例56：化合物11241，1-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000531
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.039mL，0.228mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.009mL，0.125mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.014g，27.6％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(d,1H,J＝7.9Hz),7.73(t,1H,J＝12.4Hz),7.58(t,1H,J＝7.5 Hz),7.39(d,3H,J＝5.2Hz),7.01–6.82(m,3H),5.10–5.05(m,2H),4.48(t,1H,J＝7.1Hz),4.09– 4.01(m,1H),3.94(t,1H,J＝8.3Hz),3.70(t,1H,J＝9.3Hz),3.36–3.27(m,1H),1.50–1.43(m,3H)； LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
实施例57：化合物11242，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000532
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.039mL，0.228mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.011mL，0.125mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.017g，32.5％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(d,1H,J＝7.9Hz),7.74(d,1H,J＝9.7Hz),7.57(dd,1H,J＝ 19.2,11.7Hz),7.40(dd,3H,J＝16.9,7.9Hz),7.03–6.83(m,3H),5.08(s,2H),4.56–4.32(m,1H),4.03 (ddd,4H,J＝153.6,33.8,26.6Hz),3.36–3.28(m,1H),2.89–2.80(m,1H),2.07(d,2H,J＝8.1Hz), 1.10(t,3H,J＝7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例58：化合物11243，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-异丁酰基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000541
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.039mL，0.228mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.013mL，0.125mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.023g，42.7％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.2Hz),7.74(dd,1H,J＝9.7,1.1Hz),7.61– 7.54(m,1H),7.39(dt,3H,J＝11.8,4.2Hz),7.02–6.83(m,3H),5.14–4.97(m,2H),4.50(s,1H),4.00 (d,2H,J＝56.0Hz),3.74–3.61(m,1H),3.38–3.24(m,1H),2.43–2.34(m,1H),1.07(d,6H,J＝25.4 Hz)；LRMS(ES)m/z 473.3(M++1).
实施例59：化合物11244，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000542
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.039mL，0.228mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2,2-三氟乙酸酐(0.018mL，0.125mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.005g，8.8％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.89(d,1H,J＝7.9Hz),7.76(d,1H,J＝9.6Hz),7.57(dd,1H,J＝ 15.6,8.0Hz),7.42(d,3H,J＝3.2Hz),7.02–6.83(m,3H),5.13–5.07(m,2H),4.74–4.67(m,1H),4.30 –4.24(m,1H),4.19(t,1H,J＝9.1Hz),3.87(t,1H,J＝9.8Hz),3.47(dt,1H,J＝22.3,7.9Hz)；LRMS (ES)m/z 499.1(M++1)。
实施例60：化合物11245，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(甲磺酰基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000543
将在实施例53步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.040mL，0.228mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.010mL，0.125mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.013g，23.7％)。
1H NMR(CDCl3,700MHz)δ7.88(d,1H,J＝7.9Hz),7.75(d,1H,J＝9.6Hz),7.55(dd,1H,J＝ 18.1,10.7Hz),7.40(d,3H,J＝1.6Hz),7.02–6.84(m,3H),5.07(d,2H,J＝14.4Hz),4.14(t,2H,J＝7.5 Hz),3.71(t,2H,J＝8.3Hz),3.39–3.32(m,1H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 481.2(M++1)。
实施例61：化合物11246，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000551
将3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.579mmol)和N,N-二异丙基胺(0.199mL，1.157 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.045mL，0.636mmol)，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯 /己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.158g，90.6％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000552
将在步骤1中合成的3-氟-4-((N-苯基乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，0.524mmol)和氮氧化物(0.495mL，10.487mmol)室温下在乙醇(10mL)中混合，并将混合物回流加热5小时，并冷却至室温。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.150g，94.9％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000553
将在步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺(0.075g，0.249mmol)和三乙胺 (0.069mL，0.498mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.042mL， 0.299mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.090g，91.0％)。
[步骤4]化合物11246的合成
Figure RE-RE-GDA0002982009430000041
将在步骤3中合成的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺(0.090g， 0.227mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.081g，0.340mmol)与二氯甲烷(10mL)混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.004g，4.7％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.68(dd,1H J＝9.7,1.4Hz),7.60(t,J ＝7.6Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.05(dd,2H,J＝7.9,1.4Hz),5.03(s,2H),1.91(s,3H)；LRMS(ES) m/z 380.2(M++1)。
实施例62：化合物11247，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基乙酰胺的合成
Figure RE-RE-GDA0002982009430000042
将在实施例61步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基乙酰胺(0.075g，0.249mmol)和三乙胺(0.069mL，0.498mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐 (0.032mL，0.299mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.093g，98.5％)。
[步骤2]化合物11247的合成
Figure RE-RE-GDA0002982009430000043
将在步骤1中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基乙酰胺(0.093g，0.245 mmol)、1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.088g，0.368mmol)在二氯甲烷(10 mL)中混合，将混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.005g，5.6％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.58(t,J ＝7.6Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),7.06-7.03(m,2H),6.90(t,J＝48.6Hz,1H),5.04(s,2H),1.93(s,3H)； LRMS(ES)m/z 362.2(M++1)。
实施例63：化合物11325，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
[步骤1]3-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000571
将3-((3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.550g，1.869mmol)溶于四氢呋喃(80mL) 中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.149g，3.737mmol)缓慢加入到溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后向其中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.508g，2.056mmol)。将反应混合物在50℃下再搅拌12小时，并冷却至室温。然后，在0℃下将水(20mL)加入到反应混合物中，然后再搅拌5分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.700g，81.4％)。
[步骤2]3-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000572
将在步骤1中合成的3-((2-氟-4-(甲氧羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.700g，1.520mmol)和一水合肼(1.475mL，30.403mmol)室温下在乙醇(50mL)中混合，并将混合物回流加热12小时，然后冷却到室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并向浓缩物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈白色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.600g，85.7％)。
[步骤3]3-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000573
将在步骤2中合成的3-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.600g，1.303mmol)和三乙胺(0.218mL，1.564mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入二氟乙酸酐(0.178mL，1.433mmol)。将混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.600g，85.5％)。
[步骤4]3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001596500040000574
将在步骤3中合成的3-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.114mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酰酯(Burgess试剂， 0.398g，1.671mmol)室温下在四氢呋喃(15mL)中混合。将混合物通过微波辐射在150℃下加热30 分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40 g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.500g，86.2％)。
[步骤5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000581
将在步骤4中合成的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，0.961mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入盐酸 (4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，1.201mL，4.803mmol)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将浓缩物混悬于乙醚(50mL)中并过滤。所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.430g，98.0％)。
[步骤6]化合物11325的合成
Figure BDA0001596500040000582
将在步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷 -3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和甲醛(37.00％在水中的溶液，0.012mL，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.007g，14.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝9.8,1.5Hz),7.53(t, 1H,J＝7.6Hz),7.34(td,1H,J＝8.2,6.4Hz),7.09(td,1H,J＝8.3,2.3Hz),6.93(dd,1H,J＝68.9,34.4 Hz),6.76–6.66(m,2H),4.99(d,2H,J＝19.7Hz),3.60(dd,2H,J＝18.8,10.8Hz),3.46(t,2H,J＝8.0 Hz),3.35(dt,1H,J＝16.2,8.1Hz),2.44(d,3H,J＝13.4Hz)；LRMS(ES)m/z 435.2(M++1)。
实施例64：化合物11326，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-N-(3-氟苯基) 氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000583
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和乙醛(0.009mL，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷 (10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.007g，14.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.5Hz),7.54(t, 1H,J＝7.6Hz),7.33(td,1H,J＝8.1,6.4Hz),7.08(td,1H,J＝8.3,1.9Hz),6.93(dd,1H,J＝69.2,34.1 Hz),6.78–6.69(m,2H),4.99(d,2H,J＝19.8Hz),3.50–3.18(m,5H),2.59(q,2H,J＝7.2Hz),0.96(t, 3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 449.3(M++1)。
实施例65：化合物11327，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000591
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和丙醛(0.010g，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.017g，33.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.72(dd,1H,J＝9.8,1.5Hz),7.51(dd, 1H,J＝15.7,8.0Hz),7.32(tt,1H,J＝11.9,5.9Hz),7.07(td,1H,J＝8.1,2.1Hz),6.90(dd,1H,J＝58.6, 44.7Hz),6.77–6.68(m,2H),4.99(d,2H,J＝16.3Hz),3.61–3.47(m,2H),3.47–3.31(m,3H),2.57(dd, 2H,J＝18.4,10.5Hz),1.39(dq,2H,J＝14.9,7.4Hz),0.90–0.81(m,3H)；LRMS(ES)m/z 463.2 (M++1)。
实施例66：化合物11328，1-丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基) 氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000592
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和丁醛(0.012g，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷(10 mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌 18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至 20％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.020g，38.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.5Hz),7.51(t, 1H,J＝7.6Hz),7.34(dt,1H,J＝14.2,6.5Hz),7.13–7.05(m,1H),6.90(dd,1H,J＝58.6,44.7Hz),6.77 –6.64(m,2H),4.99(d,2H,J＝13.6Hz),3.71–3.56(m,2H),3.56–3.38(m,3H),2.67(dd,2H,J＝19.4, 11.4Hz),1.42–1.21(m,4H),0.92–0.79(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
实施例67：化合物11329，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000601
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和丙酮(0.012mL，0.164mmol)室温下溶于二氯甲烷 (10mL)中，并向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.010g，19.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.5Hz),7.54(t, 1H,J＝7.5Hz),7.33(tt,1H,J＝12.4,6.2Hz),7.07(td,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.05–6.77(m,1H),6.78– 6.68(m,2H),4.98(d,2H,J＝19.6Hz),3.43(s,2H),3.37–3.22(m,3H),2.61–2.48(m,1H),1.02–0.92 (m,6H)；LRMS(ES)m/z 463.2(M++1)。
实施例68：化合物11330，1-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000602
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.009mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至90％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.016g，31.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.60– 7.51(m,1H),7.40–7.30(m,1H),7.09(td,1H,J＝8.2,2.4Hz),7.06–6.78(m,1H),6.74(dt,2H,J＝7.9, 6.8Hz),5.02(d,2H,J＝19.1Hz),4.45(s,1H),3.99(d,2H,J＝33.8Hz),3.79–3.68(m,1H),3.31(tt,1H, J＝8.8,6.3Hz),1.82(s,3H)；LRMS(ES)m/z463.2(M++1)。
实施例69：化合物11331，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000603
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.011mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至90％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.018g，34.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.4Hz),7.54(dd, 1H,J＝16.0,8.3Hz),7.35(dd,1H,J＝14.4,8.1Hz),7.13–7.05(m,1H),7.05–6.77(m,1H),6.74(dd, 2H,J＝7.5,5.3Hz),5.07–4.99(m,2H),4.35(dd,1H,J＝24.2,19.7Hz),4.14–3.79(m,2H),3.79–3.65 (m,1H),3.32(tt,1H,J＝8.9,6.4Hz),2.11–1.94(m,2H),1.08(dd,3H,J＝10.0,5.1Hz)；LRMS(ES) m/z 477.3(M++1)。
实施例70：化合物11332，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000611
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入异丁酰氯(0.013mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至90％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.021g，39.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.72(dt,1H,J＝15.7,7.8Hz),7.54(dd, 1H,J＝15.6,8.0Hz),7.36(dd,1H,J＝8.3,6.3Hz),7.15–7.05(m,1H),7.05–6.78(m,1H),6.78–6.68 (m,2H),5.02(d,2H,J＝19.0Hz),4.47(s,1H),4.07–3.62(m,3H),3.38–3.25(m,1H),2.48–2.30(m, 1H),1.11–0.95(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.2(M++1)。
实施例71：化合物11333，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000612
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.009mL，0.120mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至90％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.012g，22.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.74(dd,1H,J＝9.8,1.4Hz),7.52(dd, 1H,J＝15.1,7.5Hz),7.36(dd,1H,J＝11.1,5.0Hz),7.14–7.07(m,1H),7.05–6.78(m,1H),6.78–6.69 (m,2H),5.08–4.98(m,2H),4.16–4.07(m,2H),3.77–3.68(m,2H),3.41–3.28(m,1H),2.89(d,3H,J ＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 499.2(M++1)。
实施例72：化合物11334，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(乙基磺酰基)-N-(3- 氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000621
将在实施例63步骤5中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙磺酰氯(0.015mL，0.120mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至90％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.020g，35.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.79–7.70(m,1H),7.56(dd,1H,J＝ 15.7,8.1Hz),7.35(td,1H,J＝8.1,6.4Hz),7.10(td,1H,J＝8.1,2.1Hz),7.07–6.78(m,1H),6.78–6.70 (m,2H),5.10–4.98(m,2H),4.22–4.10(m,2H),3.74–3.61(m,2H),3.41–3.30(m,1H),3.00–2.90(m, 2H),1.34(q,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 513.2(M++1)。
实施例73：化合物11339，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成
[步骤1]4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000622
将3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(8.500g，50.544mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，9.446g，53.071mmol) 和偶氮二异丁腈(AIBN，0.415g，2.527mmol)室温下在二氯甲烷(150mL)中混合，将混合物回流加热18小时，然后冷却到室温。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(7.600g，60.9％)。
[步骤2]3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000623
将3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、步骤1中合成的4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.446g，9.899mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(3.102mL，17.999mmol)室温下溶于乙腈(50mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，24g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.170g，87.0％)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000631
将在步骤2中合成的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.721mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.251mL，1.443mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入乙酰氯(0.061 mL，0.866mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.210 g，91.2％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000632
将在步骤3中合成的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.658mmol)和水合肼(0.658g，13.153mmol)室温下在乙醇(10mL)中混合，并将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。然后，将水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈白色泡沫状固体的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.187g，89.0％)。
[步骤5]化合物11339的合成
Figure BDA0001596500040000633
将在步骤4中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.090g，0.282mmol)和三乙胺 (0.079mL，0.564mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.037mL， 0.338mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.071g， 66.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dt,1H,J＝13.6,6.8Hz),7.75–7.66(m,1H),7.63–7.52(m, 1H),7.32(tt,1H,J＝12.0,6.0Hz),7.10–7.01(m,1H),6.94–6.75(m,3H),5.02(s,2H),1.95(s,3H)； LRMS(ES)m/z 380.2(M++1)。
实施例74：化合物11340，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成
[步骤1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000634
将在实施例73步骤4中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.090g，0.282mmol) 和三乙胺(0.079mL，0.564mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐 (0.048mL，0.338mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈黄色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.112g，95.7％)。
[步骤2]化合物11340的合成
Figure BDA0001596500040000641
将在步骤1中合成的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.120 g，0.289mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.103g，0.433mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并在室温下将混合物通过微波辐射加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.029g，25.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.73(d,1H,J＝9.7Hz),7.61(t,1H,J＝ 7.6Hz),7.34(td,1H,J＝8.1,6.5Hz),7.05(td,1H,J＝8.3,2.1Hz),6.84(dd,2H,J＝22.0,8.5Hz),5.03 (s,2H),1.95(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.1(M++1)。
实施例75：化合物11341，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺的合成
[步骤1]6-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000642
将6-((苯基氨基)甲基)烟酸甲酯(0.050g，0.206mmol)和三乙胺(0.058mL，0.413mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入异烟酰氯盐酸盐(0.044g，0.248mmol)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.071g，99.0％)。
[步骤2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000643
将在步骤1中合成的6-((N-苯基异烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.071g，0.204mmol)和水合肼(0.199 mL，4.088mmol)在90℃下溶于乙醇(10mL)中，将该溶液在相同温度下搅拌1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.070 g，98.6％)。
[步骤3]化合物11341的合成
Figure BDA0001596500040000651
将在步骤2中合成的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺(0.070g，0.202mmol)和三乙胺(0.056mL，0.403mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.028 mL，0.262mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物 (0.045g，54.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,1H,J＝1.7Hz),8.47(d,2H,J＝5.3Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2, 2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.25–7.16(m,5H),7.16–7.09(m,2H),7.09–6.79(m,1H),5.28(d, 2H,J＝21.7Hz)；LRMS(ES)m/z 408.3(M++1)。
实施例76：化合物11356，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000652
将在实施例73步骤2中合成的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.361mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.721mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入丙酰氯(0.041mL，0.469mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.100g，83.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000653
将在步骤1中合成的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.300mmol)和一水合肼(0.292mL，6.000mmol)室温下在乙醇(6mL)中混合，将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用 (0.098g，98.0％)，。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000654
将在步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺(0.098g，0.294mmol)和三乙胺 (0.082mL，0.588mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.353mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.120g，99.2％)。
[步骤4]化合物11356的合成
Figure BDA0001596500040000661
将在步骤3中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺(0.120g， 0.292mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.104g，0.438mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，将混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.018g，15.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,1H,J＝1.7Hz),8.47(d,2H,J＝5.3Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2, 2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.25–7.16(m,5H),7.16–7.09(m,2H),7.09–6.79(m,1H),5.28(d, 2H,J＝21.7Hz)；LRMS(ES)m/z 408.3(M++1)。
实施例77：化合物11357，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)丁酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000662
将在实施例73步骤2中合成的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.361mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.721mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入丁酰氯(0.049mL，0.469mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.103g，82.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000663
将在步骤1中合成的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)丁酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.103g，0.297mmol)和一水合肼(0.288mL，5.930mmol)室温下在乙醇(6mL)中混合，将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用 (0.100g，97.1％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000671
将在步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺(0.100g，0.288mmol)和三乙胺 (0.080mL，0.576mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.038mL， 0.345mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.120g，98.0％)。
[步骤4]化合物11357的合成
Figure BDA0001596500040000672
将在步骤3中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺(0.120g， 0.282mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.101g，0.423mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.012g，10.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.72(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.59(t, 1H,J＝7.6Hz),7.33(td,1H,J＝8.1,6.3Hz),7.11–7.01(m,1H),6.93–6.75(m,3H),5.02(s,2H),2.10 (t,2H,J＝7.4Hz),1.64(h,2H,J＝7.4Hz),0.86(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 408.2(M++1)。
实施例78：化合物11358，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺的合成
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000673
将在实施例73步骤2中合成的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.361mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.721mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入3- 甲基丁酰氯(0.057mL，0.469mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.115g，88.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000674
将在步骤1中合成的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.115g，0.318 mmol)和一水合肼(0.309mL，6.364mmol)室温下在乙醇(6mL)中混合，并将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.105g，91.3％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000681
将在步骤2中合成的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺(0.105g，0.291mmol) 和三乙胺(0.081mL，0.581mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.349mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物(0.122g，95.6％)不经进一步纯化而使用。
[步骤4]化合物11358的合成
Figure BDA0001596500040000682
将在步骤3中合成的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-3-甲基丁酰胺 (0.140g，0.319mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.114g，0.478mmol) 在四氢呋喃(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.011g，8.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.72(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.60(t, 1H,J＝7.6Hz),7.33(td,1H,J＝8.1,6.3Hz),7.10–7.02(m,1H),6.93–6.74(m,3H),5.03(s,2H),2.18 (dq,1H,J＝13.5,6.7Hz),2.01(d,2H,J＝7.0Hz),0.87(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 422.3 (M++1)。
实施例79：化合物11359，N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基) 异烟酰胺的合成
[步骤1]6-((N-(3-氟苯基)异烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000683
将6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.768mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.268mL，1.537 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入异烟酰氯盐酸盐(0.178g，0.999mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g 柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.277g，98.7％)。
[步骤2]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000691
将在步骤1中合成的6-((N-(3-氟苯基)异烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.277g，0.758mmol)和一水合肼(0.737mL，15.163mmol)在乙醇(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在120℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈白色泡沫状固体的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.220g，79.4％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000692
将在步骤2中合成的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺(0.100g，0.274mmol) 和三乙胺(0.076mL，0.547mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐 (0.050mL，0.356mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.121g，95.8％)。
[步骤4]化合物11359的合成
Figure BDA0001596500040000693
将在步骤3中合成的N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺(0.130g，0.282mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.101g，0.423mmol) 在四氢呋喃(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至 100％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.024g，19.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37–9.26(m,1H),8.61–8.48(m,2H),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.2 Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.32–7.27(m,2H),7.18(td,1H,J＝8.2,6.2Hz),7.02(dt,1H,J＝9.4,2.3 Hz),6.96–6.87(m,2H),5.28(s,2H)；LRMS(ES)m/z 444.3(M++1)。
实施例80：化合物11360，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基) 异烟酰胺的合成
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000694
将在实施例79步骤2中合成的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺(0.120g， 0.328mmol)和三乙胺(0.092mL，0.657mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入2,2- 二氟乙酸酐(0.046mL，0.427mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.140g，96.1％)。
[步骤2]化合物11360的合成
Figure BDA0001596500040000701
将在步骤1中合成的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)异烟酰胺 (0.140g，0.316mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.113g，0.474mmol) 在四氢呋喃(10mL)中混合，将混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％) 纯化并浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(0.021g，15.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35–9.24(m,1H),8.57–8.48(m,2H),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.2 Hz),7.62(d,1H,J＝8.2Hz),7.24(d,2H,J＝1.5Hz),7.18(td,1H,J＝8.2,6.3Hz),7.08–6.98(m,1H), 6.95–6.80(m,3H),5.27(s,2H)；LRMS(ES)m/z 426.3(M++1)。
实施例81：化合物11376，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基) 烟酰胺的合成
[步骤1]6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000702
将3-氟苯胺(1.500g，13.499mmol)和6-甲酰基烟酸甲酯(2.452g，14.849mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.291g，20.248mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.830g，80.5％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000703
将在步骤1中合成的6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.384mmol)和三乙胺(0.107 mL，0.768mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并向该溶液中加入烟酰氯盐酸盐(0.103g，0.576 mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法 (SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.111g， 79.1％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000711
将在步骤2中合成的6-((N-(3-氟苯基)烟酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.111g，0.304mmol)和一水合肼 (0.295mL，6.076mmol)室温下在乙醇(10mL)中混合，并将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈黄色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.108 g，97.3％)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000712
将在步骤3中合成的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(0.111g，0.304mmol) 和三乙胺(0.085mL，0.608mmol)室温下溶于四氢呋喃(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.050mL，0.456mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.133g，98.7％)。
[步骤5]化合物11376的合成
Figure BDA0001596500040000713
将在步骤4中合成的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)烟酰胺 (0.140g，0.316mmol)和1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.226g，0.947mmol) 在四氢呋喃(10mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％) 纯化并浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(0.018g，13.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35–9.24(m,2H),8.81(d,1H,J＝5.1Hz),8.64–8.51(m,2H), 8.41(ddd,1H,J＝8.3,3.6,2.3Hz),7.81–7.62(m,2H),7.26–7.15(m,2H),6.88–6.42(m,2H),5.32(d, 2H,J＝2.8Hz)；LRMS(ES)m/z 426.4(M++1)。
实施例82：化合物11414，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
[步骤1]6-((1-(叔丁氧羰基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000714
将4-(苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.314mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.079g，1.971mmol)缓慢加入到溶液中，将该混合物搅拌20 分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.333g，1.446mmol)加入到反应溶液中，然后在室温下再搅拌12小时。然后，在0℃下将水(2mL)加入到反应混合物中，然后搅拌5分钟。反应完成后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至40％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.390g，65.4％)。
[步骤2]6-((N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000721
将在步骤1中合成的6-((1-(叔丁氧羰基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.390g，0.860 mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在0℃下将盐酸(4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，2.150mL，8.599 mmol)加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈白色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.330g，98.4％)。
[步骤3]6-((1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000722
将在步骤2中合成的6-((N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.385mmol)、甲醛(37.00％在水中的溶液，0.143mL，1.924mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.204g，0.962mmol)室温下溶于二氯甲烷(20mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物 (0.120g，84.9％)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000723
将在步骤3中合成的6-((1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，0.327mmol)和一水合肼(0.079mL，1.633mmol)室温下溶于乙醇(10mL)中，并将溶液回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/ 二氯甲烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.115g，95.8％)。
[步骤5]化合物11414的合成
Figure BDA0001596500040000724
将在步骤4中合成的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺(0.200g，0.544 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.178mL，1.633mmol)和三乙胺(0.152mL，1.089mmol)室温下溶于四氢呋喃(10mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝20％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.002 g，0.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30–9.24(m,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.58–7.33(m, 5H),7.25–7.22(m,1H),7.10–6.80(m,1H),5.05(s,2H),3.46(d,2H,J＝11.1Hz),3.26(d,2H,J＝11.8 Hz),2.91(s,2H),2.74(d,3H,J＝4.1Hz),2.36(s,1H),1.96(d,2H,J＝14.7Hz)；LRMS(ES)m/z 428.5 (M++1)。
实施例83：化合物11418，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1- 甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
[步骤1]6-((1-(叔丁氧羰基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000731
将4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.241mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，并在温度保持在0℃的情况下将氢化钠(60.00％，0.074g，1.861mmol)缓慢加入到溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。然后，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.314g，1.365mmol)加入到反应溶液中，然后在室温下再搅拌12小时。然后，在0℃下将水(2mL)加入到反应混合物中，然后搅拌5分钟。反应完成后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至40％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.400g，68.4％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0001596500040000732
将在步骤1中合成的6-((1-(叔丁氧羰基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，0.848mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在0℃下将盐酸(4.00M在二氧杂环己烷中的溶液，2.121mL， 8.483mmol)加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈白色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.340g，98.3％)。
[步骤3]6-((N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000733
将在步骤2中合成的6-((N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.368 mmol)、甲醛(37.00％在水中的溶液，0.137mL，1.839mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.156g，0.736 mmol)室温下溶于二氯甲烷(20mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.130g，91.7％)。
[步骤4]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000741
将在步骤3中合成的6-((N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.337 mmol)和一水合肼(0.082mL，1.686mmol)室温下溶于乙醇(10mL)中，并将溶液回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g 柱；甲醇/二氯甲烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.120g，92.3％)。
[步骤5]化合物11418的合成
Figure BDA0001596500040000742
将在步骤4中合成的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.200g， 0.519mmol)和三乙胺(0.145mL，1.038mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中，并在室温下向该溶液中加入 2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.778mmol)。将反应溶液回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，然后将所得物质通过色谱法(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)进一步纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.015g，6.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(m,1H),8.38(m,1H),7.54(m,1H),7.35(m,1H),7.10–6.82 (m,4H),5.05(s,2H),2.95(m,2H),2.42–2.32(m,5H),1.99–1.78(m,5H)；LRMS(ES)m/z446.4 (M++1)。
实施例84：化合物11419，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-(3- 氟苯基)哌啶-4-甲酰胺的合成
[步骤1]6-((1-乙基-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000743
将在实施例83步骤2中合成的6-((N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150 g，0.368mmol)、乙醛(0.104mL，1.839mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.156g，0.736mmol)室温下溶于二氯甲烷(20mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.130g，88.5％)。
[步骤2]1-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000751
将在步骤1中合成的6-((1-乙基-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.325 mmol)和一水合肼(0.079mL，1.627mmol)室温下溶于乙醇(10mL)中，将溶液回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，浓缩物通过柱色谱法(SiO2， 4g柱；甲醇/二氯甲烷＝5％至30％)纯化并浓缩，得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.120g，92.3％)。
[步骤3]化合物11419的合成
Figure BDA0001596500040000752
将在步骤2中合成的1-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(0.200g， 0.501mmol)和三乙胺(0.140mL，1.001mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中，并在室温下向该溶液中加入 2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.751mmol)。将反应溶液回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，然后将所得物质通过色谱法(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)进一步纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.015g，6.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(m,1H),8.37(m,1H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.12–6.82(m, 4H),5.04(s,2H),3.11(m,2H),2.63–2.16(m,4H),2.01–1.90(m,5H),1.18(m,3H)；LRMS(ES)m/z 460.5(M++1)。
实施例85：化合物11534，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺的合成
[步骤1]2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000753
将4-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、2-(苄氧基)乙酸(1.179mL，8.244mmol)、1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC，2.133g，13.740mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，1.857g， 13.740mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.393mL，13.740mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.880g，93.2％)。
[步骤2]4-((2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000754
将在步骤1中合成的2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺(1.880g，6.401mmol)和碳酸钙(1.327g， 9.601mmol)在0℃下溶于四氢呋喃(50mL)中，并向该溶液中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.898g，7.681mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法 (SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.780g， 60.5％)。
[步骤3]2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000761
将在步骤2中合成的4-((2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.780g， 3.871mmol)和一水合肼(5.644mL，116.120mmol)室温下溶于乙醇(8mL)/水(2mL)中，将该溶液在 80℃下搅拌12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。标题化合物不经进一步纯化而使用(1.580g，88.8％，黄色固体)。
[步骤4]2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000762
将在步骤3中合成的2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)乙酰胺(1.580g，3.436 mmol)和三乙胺(0.958mL，6.871mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.513mL，4.123mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.120g，60.6％)。
[步骤5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-羟基乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000763
将在步骤4中合成的2-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基) 乙酰胺(0.880g，1.636mmol)室温下溶于甲醇(50mL)中，并将10％-Pd/C(600mg)缓慢加入到溶液中。在氢气球下将混合物在相同温度下搅拌5小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体，并向滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.658g，89.8％)。
[步骤6]2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0001596500040000771
将在步骤5中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-羟基乙酰胺(0.658g，1.470mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.768mL，4.409mmol)室温下溶于二氯甲烷(50mL) 中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.284mL，3.674mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.254g，34.0％)。
[步骤7]化合物11534的合成
Figure BDA0001596500040000772
将在步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、吡咯烷(0.011g，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL， 0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.013g，27.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.65(t, 1H,J＝7.6Hz),7.29(dd,1H,J＝6.2,2.6Hz),7.22–7.07(m,2H),7.06–6.75(m,1H),5.01(s,2H),3.88 –3.73(m,4H),3.20(t,2H,J＝8.7Hz),2.17(d,4H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 483.4(M++1)。
实施例86：化合物11535，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2- 吗啉基乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000773
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、吗啉(0.013mL，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.042g，85.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(ddd,1H,J＝8.0,4.9,1.7Hz),7.73(ddd,1H,J＝9.8,8.0,1.7 Hz),7.62(td,1H,J＝7.6,2.3Hz),7.27–7.23(m,1H),7.18–7.05(m,2H),7.05–6.76(m,1H),5.03– 4.90(m,2H),3.82(dt,4H,J＝23.4,4.8Hz),3.27–3.04(m,2H),2.77(d,4H,J＝55.3Hz)；LRMS(ES) m/z 499.5(M++1)。
实施例87：化合物11536，(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000781
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(0.013g，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.044g，89.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(t,1H,J＝7.0Hz),7.79–7.51(m,2H),7.24–7.05(m,3H),6.92 (t,1H,J＝51.8Hz),5.02(s,2H),4.21–3.43(m,4H),3.27(d,1H,J＝47.5Hz),2.49(s,5H)；LRMS(ES) m/z 499.5(M++1)。
实施例88：化合物11537，(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000782
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.015g，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/己烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.019g，37.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(ddd,1H,J＝8.2,6.9,1.7Hz),7.75(ddd,1H,J＝9.9,6.1,1.7 Hz),7.60(dt,1H,J＝14.8,7.6Hz),7.25–7.05(m,3H),7.03–6.77(m,1H),5.08–4.92(m,2H),3.92– 2.66(m,7H),2.29–1.47(m,4H)；LRMS(ES)m/z 513.5(M++1)。
实施例89：化合物11538，(S)-1-(2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基) 氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000783
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.017g，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.041g，79.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(td,1H,J＝7.4,1.6Hz),7.75(ddd,1H,J＝9.8,6.0,1.6Hz),7.60 (dt,1H,J＝14.8,7.5Hz),7.25–7.05(m,2H),7.06–6.76(m,2H),5.09–4.91(m,2H),3.85–2.98(m, 6H),3.18–3.02(m,1H),2.22–1.68(m,4H)；LRMS(ES)m/z 526.5(M++1)。
实施例90：化合物11584，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺的合成
[步骤1]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000791
将在实施例75步骤2中合成的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基异烟酰胺(1.000g，2.879 mmol)和三乙胺(0.802mL，5.757mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，并在室温下向溶液中加入三氟乙酸酐(0.813mL，5.757mmol)。将混合物回流加热12小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。呈无色油状的标题化合物不经进一步纯化而使用(0.750g，61.2％)。
[步骤2]化合物11584的合成
Figure BDA0001596500040000792
将在步骤1中合成的N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)异烟酰胺 (0.900g，2.030mmol)、1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.484g，2.030mmol) 室温下在四氢呋喃(15mL)中混合，并将混合物通过微波辐射在150℃下加热30分钟，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用塑料过滤器过滤以除去固体残留物和水层，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)纯化并浓缩，然后将所得产物通过色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)进一步纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.470g，54.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(m,1H),8.54(m,2H),8.40(m,1H),7.65(m,1H),7.40(m,2H), 7.25(m,3H),7.17(m,2H),5.32(s,2H)；LRMS(ES)m/z 426.4(M++1)。
实施例91：化合物11602，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的合成
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0001596500040000793
将3-氯-4-氟苯胺(0.700g，4.809mmol)、四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.943g，5.290mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，1.844g，9.618mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑 -1-醇(HOBt，1.300g，9.618mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.675mL，9.618mmol)室温下溶于二氯甲烷 (100mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.988g， 67.2％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001596500040000801
将在步骤1中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.271mmol) 和氢化钠(60.00％，0.262g，6.541mmol)室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，并向溶液中加入 4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.212g，4.906mmol)。将混合物在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.240g，80.3％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0001596500040000802
将在步骤2中合成的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，2.628mmol)和一水合肼(2.554mL，52.554mmol)室温下溶于乙醇(20mL)/水(5mL) 中，将该溶液在80℃下搅拌5小时，然后冷却至室温以终止反应。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。呈黄色固体状的标题化合物不经进一步纯化而使用(1.180g，95.2％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0001596500040000803
将步骤3中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.424mmol)、1,1-二氧化物(0.200g，0.424mmol)和三乙胺(0.118mL，0.848mmol)室温下溶于四氢呋喃(10mL)中，并向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.180mL，1.271mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温以终止反应。过滤反应混合物以除去固体，并在减压下浓缩滤液以除去溶剂。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.160g，66.5％)。
[步骤5]化合物11602的合成
Figure BDA0001596500040000811
将在步骤4中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)四氢-2H- 噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.160g，0.282mmol)和三乙胺(0.079mL，0.563mmol)室温下溶于二氯甲烷(15mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.033mL，0.423mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.030g，19.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.54(t, 1H,J＝7.6Hz),7.21–7.12(m,2H),6.91(ddd,1H,J＝8.7,4.1,2.7Hz),4.98(s,2H),3.38–3.25(m,1H), 2.79(ddd,2H,J＝13.9,9.9,3.7Hz),2.50(tt,1H,J＝7.8,3.6Hz),2.43–2.29(m,2H),2.18–2.06(m, 3H)；LRMS(ES)550.4m/z(M++1)。
实施例92：化合物11603，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的合成
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺 1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0001596500040000812
将实施例91步骤3中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺 1,1-二氧化物(0.200g，0.424mmol)和三乙胺(0.118mL，0.848mmol)室温下溶于四氢呋喃(10mL)中，并向该溶液中加入2,2-二氟乙酸酐(0.158mL，1.271mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温以终止反应。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/ 己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.170g，72.9％)。
[步骤2]化合物11603的合成
Figure BDA0001596500040000813
将在步骤1中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.170g，0.309mmol)和三乙胺(0.086mL，0.618mmol)室温下溶于二氯甲烷 (15mL)中，并向该溶液中加入甲磺酰氯(0.036mL，0.464mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.015g，9.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.52(t,1H, J＝7.6Hz),7.21–7.10(m,2H),7.06–6.76(m,2H),4.97(s,2H),3.37–3.26(m,2H),2.79(ddd,2H,J＝ 13.9,9.8,3.6Hz),2.50(tt,1H,J＝7.9,3.6Hz),2.42–2.28(m,2H),2.19–2.05(m,2H)；LRMS(ES)m/z 532.3(M++1)。
实施例93：化合物11610，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000821
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)，硫代吗啉1,1-二氧化物(0.020g，0.148mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同的温度下搅拌18 小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％) 纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.030g，55.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(td,1H,J＝7.7,1.7Hz),7.74(td,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.56(t,1H, J＝7.5Hz),7.19(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.15(t,1H,J＝8.5Hz),7.09–6.99(m,1H),6.97–6.77(m, 1H),4.99(d,2H,J＝5.7Hz),3.15–3.06(m,10H)；LRMS(ES)m/z 547.4(M++1)。
实施例94：化合物11611，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000822
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙烷(0.019g，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(0.046g，86.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,1H,J＝8.0,6.3,1.7Hz),7.72(td,1H,J＝9.7,1.7Hz),7.63 –7.54(m,1H),7.22(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.5Hz),7.07–7.00(m,1H),6.99–6.75(m, 1H),4.98(d,2H,J＝4.5Hz),3.62(dt,2H,J＝10.1,4.9Hz),3.48(dt,2H,J＝9.9,4.9Hz),3.00(d,2H,J＝ 8.3Hz),2.64–2.38(m,4H),2.04(d,3H,J＝1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 540.4(M++1)。
实施例95：化合物11612，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000831
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.050g，0.098mmol)、环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.021mL，0.148mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(0.034mL，0.197mmol)室温下溶于乙腈(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％) 纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.045g，80.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(td,1H,J＝7.1,6.2,1.7Hz),7.73(t,1H,J＝9.6Hz),7.60(t,1H, J＝7.6Hz),7.25–7.20(m,1H),7.12(t,1H,J＝8.5Hz),7.04(d,1H,J＝6.4Hz),7.01–6.74(m,1H), 4.99(d,2H,J＝4.6Hz),3.68(s,4H),3.03(d,2H,J＝12.1Hz),2.54(d,4H,J＝35.4Hz),1.68(tt,1H,J＝ 8.1,4.6Hz),0.95(dt,2H,J＝6.5,3.4Hz),0.74(dq,2H,J＝7.2,3.8Hz)；LRMS(ES)m/z 566.4(M++1)。
实施例96：化合物11613，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺的合成
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺合成
Figure BDA0001596500040000832
将在实施例85步骤6中合成的2-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)-2-氧代乙基甲磺酸酯(0.200g，0.394mmol)、哌嗪(0.051g，0.591mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.137 mL，0.788mmol)室温下溶于乙腈(10mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.158g，80.6％)。
[步骤2]化合物11613的合成
Figure BDA0001596500040000833
将在步骤1中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(哌嗪 -1-基)乙酰胺(0.050g，0.100mmol)、甲磺酰氯(0.012mL，0.151mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.035mL， 0.201mmol)室温下溶于二氯甲烷(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入1.0N盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.054g，93.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,1H,J＝8.2,6.4,1.7Hz),7.71(td,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.57 (td,1H,J＝7.7,7.2,1.7Hz),7.20(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.5Hz),7.03(td,1H,J＝5.3, 4.7,1.7Hz),6.84(dd,1H,J＝51.7,1.4Hz),4.98(d,2H,J＝4.6Hz),3.28–3.19(m,4H),2.98(s,2H), 2.75(d,3H,J＝1.4Hz),2.59(q,4H,J＝5.7,4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 576.4(M++1)。
实施例97：化合物11614，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000841
将在实施例96的步骤1中合成的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(0.050g，0.100mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.201mmol)和氧杂环丁-3-酮(0.011g，0.151mmol)室温下溶于二氯甲烷(5mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入1.0N盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)纯化并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.046g，82.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,1H,J＝7.9,6.2,1.7Hz),7.71(td,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.59 (td,1H,J＝7.6,5.4Hz),7.22(dd,1H,J＝6.5,2.6Hz),7.10(t,1H,J＝8.5Hz),7.03(s,1H),7.03–6.75 (m,1H),4.98(d,2H,J＝4.3Hz),4.67–4.52(m,4H),3.57–3.44(m,1H),2.94(s,2H),2.44(d,8H,J＝ 60.9Hz)；LRMS(ES)m/z 554.5(M++1)。
实施例98：化合物11621，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-3-基)-N- 苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000842
将在实施例31步骤5中合成的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.150g，0.309mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.619mmol)和环丁酮(0.026g，0.371 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并将该溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺(0.130g，83.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.71(dd,1H,J＝9.7,1.7Hz),7.56(t, 1H,J＝7.6Hz),7.41–7.31(m,3H),7.06–6.99(m,2H),5.02(s,2H),4.66(s,2H),4.59(t,2H,J＝6.6 Hz),3.46(s,1H),2.79(s,2H),2.28(s,1H),1.91(s,1H),1.73(s,5H)；LRMS(ES)m/z 505.2(M++1)。
实施例99：化合物11622，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-3-基)-N- 苯基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001596500040000851
将在实施例39步骤3中合成的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.150g，0.321mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.136g，0.643mmol)和环丁酮(0.027g，0.386 mmol)室温下溶于二氯甲烷(10mL)中，并将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺(0.130 g，83.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.70(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.54(t, 1H,J＝7.6Hz),7.35(dd,3H,J＝4.9,2.0Hz),7.06–6.99(m,2H),6.84(d,1H,J＝51.7Hz),5.02(s,2H), 4.65(s,2H),4.59(t,2H,J＝6.5Hz),3.45(s,1H),2.78(s,2H),2.28(s,1H),2.03–1.85(m,2H),1.73(s, 4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
本发明化合物的活性测定和分析方案
实验例1：HDAC酶活性抑制试验(体外)
为了通过HDAC1和HDAC6酶活性抑制试验来检测本发明的式I化合物的HDAC6选择性，使用常规物质作为对照进行实验。
使用Enzo Life Science的HDAC荧光测定药物发现试剂盒(BML-AK511,516)测定HDAC酶活性。对于HDAC1酶活性测试，使用人重组HDAC1(BML-SE456)作为酶来源，并使用Fluor de
Figure BDA0001596500040000853
-“SIRT1 (BNL-KI177)作为底物。将化合物的5倍稀释液加入96孔板中，然后将0.3μg酶和10μM底物加入板的每个孔中并使其在30℃下反应60分钟。然后，向其中加入Fluor de
Figure BDA0001596500040000854
-显影剂II(BML-KI176)并使其反应30分钟，然后使用多板读取器(Flexstation 3，Molecular Device)测定荧光值(Ex 360，Em 460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用Calbiochem的人重组HDAC6(382180)对HDAC6酶进行测试。基于所得值，使用GraphPad Prism4.0程序计算每个IC50值。
[表2]HDAC酶活性抑制试验的结果
Figure BDA0001596500040000852
Figure BDA0001596500040000861
Figure BDA0001596500040000871
Figure BDA0001596500040000881
如上表2中所示，本发明的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在HDAC1和HDAC6活性抑制试验中显示出约36至约3846倍高的选择性HDAC6抑制活性。
实验例2：HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响的分析(体外)
分析HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响。具体而言，为了检测由本发明的式I表示的化合物是否选择性地抑制HDAC6活性，以增加微管蛋白(HDAC6的主要底物)的乙酰化，由此改善在神经元轴突中由淀粉样物质-β处理而减少的线粒体轴突运输速度，使用已开发作为对照的化合物进行比较实验。
在涂布细胞外基质的皿中，将来自胎龄17-18天(E17-18)的Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎的海马神经元培养7天用于成像，然后用1μM淀粉样物质-β肽处理。24小时后，在第8天神经元在体外用化合物处理，3小时后用MitoTracker Red CMXRos(LifeTechnologies，NY，USA)处理最后5分钟以对线粒体染色。使用共聚焦显微镜(Leica SP8；Leica Microsystems，UK)以1秒的时间间隔对染色的线粒体的轴突运输进行成像1分钟，并使用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich，Switzerland)测定每个线粒体的每秒的运输速度。
结果发现，本发明的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐改善了线粒体轴突运输的速度。

Claims (9)

1.由下式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐：
[式I]
Figure FDA0002982009420000011
其中L1和L3为键；
L2为-(C1亚烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，且RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-苯基、-吡啶基、
Figure FDA0002982009420000012
在
Figure FDA0002982009420000013
中，Y为-N-或-S(＝O)2-，
当Y为-N-时，R4为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C6环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(氧杂环丁基)或苄基，
当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R4不存在，
R5和R6为H，并且
a和b各自独立地为1或2的整数，
在
Figure FDA0002982009420000014
中，R7为-H、-OH、-CH2OH或-C(＝O)-NH2，并且c为1，
在
Figure FDA0002982009420000015
中，Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
当Y为-N-时，R8为-H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C6环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(氧杂环丁基)，
并且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R8不存在；
R3为-苯基，其中所述-苯基中的至少一个H可以被-X取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L3为键；
L2为-(C1亚烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，并且RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-(C1-C4烷基)、-吡啶基或
Figure FDA0002982009420000021
Y为-N-，
R4为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，
R5或R6为-H，并且
a和b各自独立地为1或2的整数；
R3为-苯基，其中所述苯基中的至少一个H可以被-X取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求2所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L3为键；
L2为-(C1亚烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的两个或更多个不可以同时为N，并且RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-吡啶基或
Figure FDA0002982009420000022
Y为-N-，
R4为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，
R5或R6各自独立地为-H，并且
a和b各自独立地为1或2的整数；
R3为-苯基，其中所述苯基中的至少一个H可以被-X取代；并且
X为F、Cl、Br或I。
4.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐，其中由式I表示的所述化合物选自下表中所述的化合物：
Figure FDA0002982009420000031
Figure FDA0002982009420000041
Figure FDA0002982009420000051
Figure FDA0002982009420000061
Figure FDA0002982009420000071
Figure FDA0002982009420000081
Figure FDA0002982009420000091
5.如权利要求4所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐，其中由式I表示的所述化合物选自下表中所述的化合物：
Figure FDA0002982009420000101
Figure FDA0002982009420000111
6.如权利要求5所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐，其中由式I表示的所述化合物选自下表中所述的化合物：
Figure FDA0002982009420000112
Figure FDA0002982009420000121
7.用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶介导的疾病选自感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附属器的疾病；心血管疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
9.权利要求1至6中任一项所述的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的药物中的用途。
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