JP2018521110A - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物， - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物， Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤の製造におけるその用途、これを含有する薬剤組成物と前記組成物を用いた治療方法、及びその製造方法に関するものである。本発明による新規化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有し、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療に有効である。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；治療用薬剤の製造におけるこれらの用途；これらを用いた治療方法；これらを含有する薬剤学的組成物；及びこれらの製造方法に関する。
細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後の修正（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）は、クロマチンを構成する主要なタンパク質として、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を手伝う。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性は低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子は活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、ｚｉｎｃを補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、及びＣｌａｓｓＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５（９），７６９−７８４）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階又は臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）治療薬として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ−５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０，３，２７５１−２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，８−２１）。
一方、選択的ｃｌａｓｓＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ２００８，２８，１６８８−１７０１）。
ＣｌａｓｓＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０，ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５，１８，６０１−６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９−２５８； Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，１６，７２−７８； Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１−８）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、及び亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，ＺＢＧ）で構成されているということである。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１−５０６５； Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，９７３−９７８）。
前記亜鉛結合グループのほとんどは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）又はベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、そのうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは違い副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、これらの製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための前記化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における前記化合物の用途を提供することである。
本発明の別の目的は、前記化合物を含有する薬剤学的組成物の治療学的に有効な量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療方法を提供することである。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６，ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制又は治療に用いることにより、本発明を完成した。
１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ４及びＲ８は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
ａ〜ｃは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
であり、
ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明の好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり
ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
であり、
ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル），−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ベンジル、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＯ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ４及びＲ８は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
ａ〜ｃは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり；
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり
ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明のより好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ピリジニル、又は
であり、
ここで、−ピリジニルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｙは、−Ｎ−であり、
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
ａ及びｂは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
Ｒ３は、−アリールであり、
ここで、アリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよく；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明の特に好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は−（Ｃ１アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−ピリジニル、又は
であり、
ここで、−ピリジニルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｙは、−Ｎ−であり、
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈであり、
ａ及びｂは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
Ｒ３は、−アリールであり、
ここで、アリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよく；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
本発明の化学式Ｉで表される具体的な化合物は、下記表１の通りである：
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物１１１１０、１１１８９、１１２３３、１１２３７、１１２３８、１１２３９、１１２４０、１１２４１、１１２４２、１１２４３、１１２４５、１１３２７、１１３３２、１１３３３、１１３３４、１１３３９、１１３４１、１１３５９、１１３６０、１１３７６、１１４１４、１１４１８、及び１１４１９からなる群より選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物１１１８９、１１２３３、１１２３９、１１２４１、１１２４２、１１２４３、１１３３３、１１３３４、１１３４１、１１３５９、１１３６０、１１３７６、１１４１４、１１４１８及び１１４１９からなる群より選択されるものである。
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、及び硫酸などで製造された無機酸塩； 酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩； メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩； グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩； 及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙したこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩を含み、これらの化合物の好ましい例としては、本願明細書の化合物１１０２２、１１１３６、及び１１１３７がある。
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有していてもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体の混合物、及びそれぞれの部分立体異性体として存在してもよい。これらの異性体は、従来の技術、例えば、化学式Ｉで表される化合物は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの分割により分離が可能である。又は、化学式Ｉで表される化合物のそれぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質及び／又は試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、 その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、反応式１〜反応式５の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる。
前記［反応式１］は、アミド構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１−１をアミン化合物と還元的アミノ化反応させるか、又は化学式１−２をアミン化合物と置換反応させて化学式１−３を製造する。化学式１−３を化学式１−４のアシルクロリドと反応させて化学式１−５を製造し、ヒドラジンと反応させて化学式１−６を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式１−７を製造する。このとき、化学式１−８のようにオキサジアゾール環が形成されていない場合、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式１−８を製造する。
前記反応式で製造される化合物は、１１０２２、１１１０５、１１１０６、１１１０７、１１１０８、１１１０９、１１１１０、１１１８８、１１１８９、１１２４６、１１２４７、１１３３９、１１３４０、１１３４１、１１３５６、１１３５７、１１３５８、１１３５９、１１３６０、１１３７６、及び１１５８４である。
前記［反応式２］は、ヘテロシクロアルキルアミド構造を有する化合物の合成方法であり、化学式２−１をアミン化合物と反応させて化学式２−２を製造し、これを置換反応させて化学式２−３を製造する。化学式２−３をヒドラジンと反応させて化学式２−４を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式２−５を合成する。このとき、化合物２−６のようにオキサジアゾール環が形成されていない場合、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）又はメタンスルホニルクロリドと反応させて化学式２−５を製造し、化学式２−５の保護基を除去して化学式２−７を製造する。化合物２−７とアルデヒド、アシルクロリド、スルホニルクロリド、酢酸無水物、オキセタン−３−オン等と反応させて化合物２−８を製造した。
前記反応式で製造される化合物は、１１１３４、１１１３５、１１１３６、１１１３７、１１１３８、１１１３９、１１１４０、１１１４１、１１１４２、１１１４３、１１１５７、１１１５８、１１１５９、１１１６０、１１１６１、１１１６２、１１１６３、１１１６４、１１１６５、１１１６６、１１１８７、１１２００、１１２０１、１１２０２、１１２０３、１１２０４、１１２０５、１１２０６、１１２０７、１１２０８、１１２０９、１１２１０、１１２１１、１１２１２、１１２１３、１１２１４、１１２１５、１１２３２、１１２３３、１１２３４、１１２３５、１１２３６、１１２３７、１１２３８、１１２３９、１１２４０、１１２４１、１１２４２、１１２４３、１１２４４、１１２４５、１１３２５、１１３２６、１１３２７、１１３２８、１１３２９、１１３３０、１１３３１、１１３３２、１１３３３、１１３３４、１１６２１、及び１１６２２である。
前記［反応式３］は、ヘテロシクロアルキルアミド構造を有する化合物の合成方法であり、化学式２−３の保護基を除去して化学式３−４を製造し、これを還元的アミノ化反応させて化学式３−５を製造する。化学式３−５をヒドラジンと反応させて化学式３−６を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式３−８を製造した。
前記反応式で製造される化合物は１１４１４、１１４１８、及び１１４１９である。
前記［反応式４］は、ヘテロシクロアルキルアミド構造を有する化合物の合成方法であり、化学式４−１をアミン化合物と反応させて化学式４−２を製造し、これを置換反応させて化学式４−３を製造する。化学式４−３をヒドラジンと反応させて化学式４−４を製造する。その後、ジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−５を合成する。化学式４−５の保護基を除去して化学式４−６を製造し、メタンスルホニルクロリドと反応させて化学式４−７を製造する。化学式４−７と置換されたシクロアミンを反応させて化学式４−８を製造する。また、化学式４−７と、モルホリン、チオモルホリン、又はピペラジン誘導体とを反応させて化学式４−９を製造する。このとき、置換されていないピペラジンである場合、スルホニルクロリド、酢酸無水物、又はオキセタン−３−オン等と反応させて化合物４−１０を製造した。
前記反応式で製造される化合物は、１１５３４、１１５３５、１１５３６、１１５３７、１１５３８、１１６１０、１１６１１、１１６１２、１１６１３、及び１１６１４である。
前記［反応式５］は、ヘテロシクロアルキルアミド構造を有する化合物の合成方法であり、化学式５−１をアミン化合物と反応させて化学式５−２を製造し、これを置換反応させて化学式５−３を製造する。化学式５−３をヒドラジンと反応させて化学式５−４を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式５−５を合成し、メタンスルホニルクロリドと反応させて化学式５−６を製造した。
前記反応式で製造される化合物は、１１６０２及び１１６０３である。
１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性に関連する疾患の予防又は治療に著しい効果を示す。
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性に関連する疾患は、プリオン病のような感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）又は悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンフォーマ、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、皮膚癌、肝臓癌、脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌、又は神経膠腫）のような新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシス、又は糖尿病などの内分泌、栄養、及び代謝疾患；うつ病又はレット症候群などの精神及び行動障害；中枢神経系の系統性萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、又は、中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎のような眼及び付属器疾患；心房細動又は脳卒中などの循環器疾患；喘息のような呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚及び皮下組織の疾患；リウマチ様関節炎、変形性関節症、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系及び結合組織の疾患；又は常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形、及び染色体異常を含み、他にもヒストンデアセチラーゼの異常機能に関連する症状又は疾患を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩で説明した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与するか、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉで表される化合物の１日あたりの投与量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、一日一回〜数回に分けて投与してもよい。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
本発明で使われる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を意味する。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候発現前に病気そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害したり避けたりすることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的容量は、病気又は状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。容量及び頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を考慮することを当然とするこの分野の通常の知識を有する者によって容易に選択されることができる。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物とともに疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量をさらに投与することを含んでいてもよく、前記化学式Ｉの化合物に加えてさらなる活性製剤を使用することにより、相乗効果又は相加効果を得ることができる。
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
以下、実施例及び実験例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例などは、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物の製造
化学式Ｉの化合物の具体的な製造方法は、下記の通りである。
実施例１：化合物１１０２２の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）イソニコチンアミド
［ステップ１］メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
アニリン（１．９６１ｍＬ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（４．２３０ｇ、２５．７７０ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．６１４ｍＬ、１０．７３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８２８ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（４．７３０ｇ、９１．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．２２１ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．２４３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７９ｇ、８３．１％）を白色固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１７９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．４８８ｍＬ、１０．３３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３４ｇ、７４．９％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１１０２２の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．１０５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５１ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、２６．１％）を白色泡状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋＋１）．
［ステップ５］化合物１１０２２塩酸塩の合成
ステップ４で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）イソニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、０．２５９ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチル溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１０８ｇ、９９．５％）を白色固体として得た。
実施例２：化合物１１１０５の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アセトアミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルアセトアミド）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６５８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０８８ｍＬ、１．２４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、９３．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルアセトアミド）メチル）ベンゾエート（０．２２０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．７３３ｍＬ、１５．５３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４５ｇ、６５．９％）を白色泡状固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）アセトアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．１４５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８７ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１８０ｇ、９２．７％、黄色泡状固体）。
［ステップ４］化合物１１１０５の合成
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）アセトアミド（０．１８０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８８ｇ、５１．３％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３：化合物１１１０６の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６５８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１６６ｍＬ、１．２４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８５ｇ、９７．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２８５ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．７６６ｍＬ、１６．２１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３９ｇ、８３．９％）を白色泡状固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド（０．２３９ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３６０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１１５ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３００ｇ、９８．６％、白色泡状固体）。
［ステップ４］化合物１１１０６の合成
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．３００ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．２４０ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９６ｇ、３３．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６０．８，５．１，４．６Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，７．３，３．１Ｈｚ），１．７４−１．４８（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４：化合物１１１０７の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルベンズアミド）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６５８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンゾイルクロリド（０．１７５ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６４ｇ、９２．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルベンズアミド）メチル）ベンゾエート（０．２６４ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．７２２ｍＬ、１５．２８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２２ｇ、８４．１％）を白色泡状固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ベンズアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（０．３６４ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．１０８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１７８ｍＬ、１．２６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４５０ｇ、９６．７％、白色泡状固体）。
［ステップ４］化合物１１１０７の合成
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ベンズアミド（０．４５０ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．３６４ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、５７．９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，９．１Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ＋＋１）
実施例５：化合物１１１０８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
実施例１のステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．２００ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７５ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５８ｇ、６７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例６：化合物１１１０９の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．６４０ｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３８ｇ、４．９３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．８７９ｇ、４．９３７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８４０ｇ、９３．４％）を黄色泡状固体として得た。
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ベンゾエート（０．８４０ｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（２．１７７ｍＬ、４６．１０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８１４ｇ、９６．９％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物１１１０９の合成
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４６ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、４９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．７９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７：化合物１１１１０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドの合成
実施例６のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２０ｇ、９８．８％、無色オイル）。
［ステップ２］化合物１１１１０の合成
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．１２０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９７ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、２３．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．９０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６４．６，４８．３，４１．３Ｈｚ），５．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例８：化合物１１１３４の合成，ｔ−ブチル３−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
［ステップ１］ｔ−ブチル３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
アニリン（１．９６１ｍＬ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．３２１ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（６．１７５ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）（４．３５３ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７０３ｍＬ、３２．２１３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（４．８８０ｇ、８２．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔ−ブチル３−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２８９ｇ、７．２３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．８２９ｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１２時間さらに撹拌し、温度を室温に下げ、０℃で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、７８．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］ｔ−ブチル３−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、３．５３４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．４３５ｍＬ、７０．６７１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４００ｇ、９３．３％、白色固体）。
［ステップ４］ｔ−ブチル３−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８００ｇ、４．２４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ、５．０８８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．６４９ｍＬ、４．６６４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５００ｇ、６８．０％）を白色固体として得た。
［ステップ５］化合物１１１３４の合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル３−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、２．８８２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、１．０３０ｇ、４．３２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、８２．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９，４．１Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ），３．３４−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．４（Ｍ＋−１００）．
実施例９：化合物１１１３５の合成、ｔ−ブチル４−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
［ステップ１］ｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
アニリン（１．９６１ｍＬ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．９２４ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（６．１７５ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）（４．３５３ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７０３ｍＬ、３２．２１３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（５．０４０ｇ、７７．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、３．２８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２６３ｇ、６．５７１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．７５３ｇ、３．２８５ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で１２時間さらに撹拌し、温度を室温に下げ、０℃で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．３００ｇ、８７．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］ｔ−ブチル４−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、３．３１５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．３１９ｇ、６６．２９１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４００ｇ、９３．３％、白色固体）。
［ステップ４］ｔ−ブチル４−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８００ｇ、３．９７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６６６ｍＬ、４．７７３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．６０９ｍＬ、４．３７５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．６００ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。
［ステップ５］化合物１１１３５の合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル４−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６００ｇ、２．９１７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、１．０４３ｇ、４．３７５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４００ｇ、９０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），４．１５−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．７７（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ），１．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３１．４（Ｍ＋＋１）．
実施例１０：化合物１１１３６の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
実施例８で製造されたｔ−ブチル３−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．７３６ｍＬ、１０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９２０ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４５．０，３６．１Ｈｚ），７．３５（ｄｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝４０．２，３７．９，１０．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７７．６Ｈｚ），５．１２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２０．８Ｈｚ），２．３７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．０（Ｍ＋＋１）．
実施例１１：化合物１１１３７の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
実施例９で製造されたｔ−ブチル４−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３００ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、３．０６３ｍＬ、１２．２５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０８０ｇ、９４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ７．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０３．５，５０．３Ｈｚ），７．７２−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．２４−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９３．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．４（Ｍ＋＋１）．
実施例１２：化合物１１１３８の合成、１−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０２５ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、４０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ），４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），３．５１−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１３：化合物１１１３９の合成、１−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
［ステップ１］化合物１１１３９の合成
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０１９ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４２ｇ、４２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，５Ｈ，Ｊ＝２２．３，１４．０Ｈｚ），６．９５−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），３．５５−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１４：化合物１１１４０の合成、１−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０２４ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７２ｇ、７５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１３．６Ｈｚ），２．１６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６８．５，２３．５Ｈｚ），１．９６（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝２０．３，１３．８Ｈｚ），１．７３（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１５：化合物１１１４１の合成、１−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６５ｇ、６６．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７５．４Ｈｚ），２．０２−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝３２．３，２５．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９．３４（Ｍ＋＋１）
実施例１６：化合物１１１４２の合成、１−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２５ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５６ｇ、５５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），２．５０（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１７：化合物１１１４３の合成、１−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２４ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、２０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝７．４，４．２Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６３．０Ｈｚ），２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６７．４Ｈｚ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝３０．４Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝１６９．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１８：化合物１１１５７の合成、Ｎ−フェニル−１−プロピオニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、９．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，８．８，６．４Ｈｚ），２．１５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例１９：化合物１１１５８の合成、１−イソブチリル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０２１ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、２９．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ），５．０４−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ），１．０７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１６．３，６．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２０：化合物１１１５９の合成、Ｎ−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１３ｇ、１４．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４，８．２Ｈｚ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２１：化合物１１１６０の合成、１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、２０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，４．６，２．９Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋＋１）．
実施例２２：化合物１１１６１の合成、１−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５２ｇ、６４．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３０．５，２０．３，９．３Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ），１．８８−１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２３：化合物１１１６２の合成、Ｎ−フェニル−１−プロピオニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１６ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６１ｇ、７３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝２１．９，１４．８，９．１Ｈｚ），１．９０−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７．４（Ｍ＋＋１）．
実施例２４：化合物１１１６３の合成、１−イソブチリル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０２０ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６４ｇ、７４．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ），２．４８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２５：化合物１１１６４の合成、Ｎ−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０２７ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６１ｇ、６７．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｔ，５Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ），１．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４．８，１３．１Ｈｚ），１．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２６：化合物１１１６５の合成、１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７０ｇ、８０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝５．３，２．８Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４，７．１Ｈｚ），２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋＋１）．
実施例２７：化合物１１１６６の合成、１−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］化合物１１１６６の合成
実施例１１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、６７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４−７．２４（ｍ，１０Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６４（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝３６．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１．４（Ｍ＋＋１）．
実施例２８：化合物１１１８７の合成、Ｎ１−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１０で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；１００％−酢酸エチル水溶液／ヘキサン＝１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、２４．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０７．３，５５．１Ｈｚ），３．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，８．８，６．３Ｈｚ），１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例２９：化合物１１１８８の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
３−フルオロアニリン（０．２００ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．４４５ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．４９７ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２４ｇ、６４．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３２０ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．２４７ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９８ｍＬ、２．３０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３００ｇ、６８．０％）を黄色泡状固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．７８６ｇ、１５．６９２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５０ｇ、８３．３％、黄色泡状固体）。
［ステップ４］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１２５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５５ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４５ｇ、９２．７％、黄色泡状固体）。
［ステップ５］化合物１１１８８の合成
ステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１６０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５８ｇ、３７．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．８３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ），６．７８−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３０：化合物１１１８９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
実施例２９のステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１２５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３５ｇ、８９．７％、黄色泡状固体）。
［ステップ２］化合物１１１８９の合成
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１６０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２４ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８９ｇ、５７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ），７．０５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４２．９（Ｍ＋＋１）．
実施例３１：化合物１１２００の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例９のステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０００ｇ、６．５７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５２６ｇ、１３．１４１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．９４８ｇ、７．８８５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１２時間さらに撹拌し、温度を室温に下げ、０℃で反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチルサイト／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．６００ｇ、８４．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５００ｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（５．１５４ｍＬ、１０６．２６１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．４００ｇ、９６．０％、白色固体）。
［ステップ３］ｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２００ｇ、２．５５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２７ｍＬ、３．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３９０ｍＬ、２．８０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４００ｇ、９６．９％、無色オイル）。
［ステップ４］ｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４００ｇ、２．４７１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．８８３ｇ、３．７０７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４０ｇ、５４．６％）を白色固体として得た。
［ステップ５］Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４０ｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．６８６ｍＬ、６．７４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過して、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６１０ｇ、９３．３％）を白色固体として得た。
［ステップ６］化合物１１２００の合成
ステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０１２ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），３．３２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝４３．３，４０．１Ｈｚ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３２：化合物１１２０１の合成、１−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．００９ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、５０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ），５．１１−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝５７．５Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３３：化合物１１２０２の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０１１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５８．２Ｈｚ），２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６．１Ｈｚ），２．００（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．３０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．０（Ｍ＋＋１）．
実施例３４：化合物１１２０３の合成、１−アセチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．００８ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、６３．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋＋１）．
実施例３５：化合物１１２０４の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−１−プロピオニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１０ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５７．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝６７．０Ｈｚ），１．１９−１．０２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３６：化合物１１２０５の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−イソブチリル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１２ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５６．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３９．７Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４５．９，２３．１Ｈｚ），１．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６．０，３０．１Ｈｚ），１．１０（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１９．５（Ｍ＋＋１）．
実施例３７：化合物１１２０６の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０１６ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５３．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１０−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４５．４（Ｍ＋＋１）．
実施例３８：化合物１１２０７の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３９（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，７．７Ｈｚ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．６，１１．６Ｈｚ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例３９：化合物１１２０８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル４−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３１のステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２００ｇ、２．５５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２７ｍＬ、３．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．３４９ｍＬ、２．８０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．３５０ｇ、９６．５％、無色オイル）。
［ステップ２］ｔ−ブチル４−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３５０ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．８８０ｇ、３．６９１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８００ｇ、６１．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．８８５ｍＬ、７．５３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過して、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６６０ｇ、９３．７％）を白色の固体として得た。
［ステップ４］化合物１１２０８の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０１２ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２２ｇ、４６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．０７−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４０：化合物１１２０９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−エチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．００９ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、５０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋＋１）．
実施例４１：化合物１１２１０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０１２ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９７−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９９．２Ｈｚ），２．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８２．５Ｈｚ），１．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ），１．４０（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ＋＋１）．
実施例４２：化合物１１２１１の合成、１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．００８ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５９．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ），５．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４１（ｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７９．６，３２．３，１４．８Ｈｚ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．７９−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．４（Ｍ＋＋１）．
実施例４３：化合物１１２１２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１−プロピオニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１０ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５７．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．７８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋＋１）．
実施例４４：化合物１１２１３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−イソブチリル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１２ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５６．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９９−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝２３．９，１８．５Ｈｚ），２．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４５：化合物１１２１４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０１７ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５３．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．６，１３．１Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１６．５，７．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４６：化合物１１２１５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３９（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１．６，２．２Ｈｚ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，７．３Ｈｚ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．５，１１．５Ｈｚ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４７：化合物１１２３２の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−メチル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
実施例８のステップ１で製造されたｔ−ブチル３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０００ｇ、７．２３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５７９ｇ、１４．４７５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（２．１４６ｇ、８．６８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間さらに撹拌し、温度を室温に下げ、０℃で反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８００ｇ、８７．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．５００ｇ、５．６５０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（５．４８１ｍＬ、１１２．９９７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．４００ｇ、９６．０％、白色固体）。
［ステップ３］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２００ｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．４１５ｍＬ、２．９８３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４００ｇ、９５．９％、無色オイル）。
［ステップ４］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４００ｇ、２．６００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．９２９ｇ、３．９００ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８００ｇ、５９．１％）を白色固体として得た。
［ステップ５］Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．９２１ｍＬ、７．６８５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過して、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６００ｇ、８５．４％）を白色の固体として得た。
［ステップ６］化合物１１２３２の合成
ステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０１２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、３５．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３２．２，３．１Ｈｚ），５．１１−５．００（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋＋１）．
実施例４８：化合物１１２３３の合成、１−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例４７のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．００９ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、３０．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３９．７Ｈｚ），６．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝６７．９Ｈｚ），２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７１．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４９：化合物１１２３４の合成、１−アセチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例４７のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、５３．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５０：化合物１１２３５の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−１−プロピオニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例４７のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温で（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１２ｇ、２３．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２３．０，１０．１Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７６．８Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９７．６，５９．０Ｈｚ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５９．２，２１．２Ｈｚ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），１．１３−１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ＋＋１）．
実施例５１：化合物１１２３６の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−イソブチリル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例４７のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１３ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３６ｇ、６７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２９．５，７．６Ｈｚ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２８．１，７．６Ｈｚ），５．１５−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６０．８，５６．４Ｈｚ），４．１４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５２：化合物１１２３７の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例４７のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２６ｇ、４７．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３６（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋＋１）．
実施例５３：化合物１１２３８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４７のステップ２で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２００ｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．３７１ｍＬ、２．９８３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４００ｇ、９９．２％、無色オイル）。
［ステップ２］ｔ−ブチル３−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４００ｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．９６１ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、５１．８％）を白色固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．７４１ｍＬ、６．９６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過して、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６００ｇ、９８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１１２３８の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０１３ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、２１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．０，２２．５Ｈｚ），５．１１−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６７．４，３０．６Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５４：化合物１１２３９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−エチル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０１０ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、３４．７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１０−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．３，１１．２Ｈｚ），３．４９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５５：化合物１１２４０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−イソプロピル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０１３ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、４９．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０４−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），３．６３−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５６：化合物１１２４１の合成、１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１４ｇ、２７．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０１−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５７：化合物１１２４２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１−プロピオニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、３２．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２，１１．７Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１６．９，７．９Ｈｚ），７．０３−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５３．６，３３．８，２６．６Ｈｚ），３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５８：化合物１１２４３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−イソブチリル−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１３ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、４２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１．１Ｈｚ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ），７．０２−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋＋１）．
実施例５９：化合物１１２４４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０１８ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０２−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２２．３，７．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．１（Ｍ＋＋１）．
実施例６０：化合物１１２４５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例５３のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１３ｇ、２３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１，１０．７Ｈｚ），７．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０２−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６１：化合物１１２４６の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルアセトアミド）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．１５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０４５ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５８ｇ、９０．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルアセトアミド）メチル）ベンゾエート（０．１５８ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）と酸化窒素（０．４９５ｍＬ、１０．４８７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を５時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５０ｇ、９４．９％、無色オイル）
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０７５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９０ｇ、９１．０％、無色オイル）。
［ステップ４］化合物１１２４６の合成
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０９０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８１ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００４ｇ、４．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１．４Ｈｚ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６２：化合物１１２４７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
実施例６１のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０７５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９３ｇ、９８．５％、無色オイル）。
［ステップ２］化合物１１２４７の合成
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８８ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、５．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６３：化合物１１３２５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル３−（（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５０ｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１４９ｇ、３．７３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．５０８ｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１２時間さらに撹拌し、温度を室温に下げ、０℃で反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、８１．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．４７５ｍＬ、３０．４０３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．６００ｇ、８５．７％、白色固体）。
［ステップ３］ｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル３−（（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．５６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．１７８ｍＬ、１．４３３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．６００ｇ、８５．５％、無色オイル）。
［ステップ４］ｔ−ブチル３−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．３９８ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５００ｇ、８６．２％）を白色固体として得た。
［ステップ５］Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル３−（（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．２０１ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注いで懸濁し、濾過して、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４３０ｇ、９８．０％）を白色固体として得た。
［ステップ６］化合物１１３２５の合成
ステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０１２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、１４．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６８．９，３４．４Ｈｚ），６．７６−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．８，１０．８Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，８．１Ｈｚ），２．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６４：化合物１１３２６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．００９ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、１４．３％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ），７．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６９．２，３４．１Ｈｚ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），３．５０−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋＋１）．
実施例６５：化合物１１３２７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−プロピルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒド（０．０１０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、３３．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ），７．３２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ），７．０７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５８．６，４４．７Ｈｚ），６．７７−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．４，１０．５Ｈｚ），１．３９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ），０．９０−０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６６：化合物１１３２８の合成、１−ブチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とブチルアルデヒド（０．０１２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３８．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５８．６，４４．７Ｈｚ），６．７７−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．４，１１．４Ｈｚ），１．４２−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例６７：化合物１１３２９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０１２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、１９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ），７．０７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．０５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６８：化合物１１３３０の合成、１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１６ｇ、３１．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．０６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ），５．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋＋１）．
実施例６９：化合物１１３３１の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、３４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．４Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．３Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４．２，１９．７Ｈｚ），４．１４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋＋１）．
実施例７０：化合物１１３３２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−イソブチリルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１３ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、３９．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７１：化合物１１３３３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１２ｇ、２２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．４Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７２：化合物１１３３４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例６３のステップ５で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０１５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３５．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ），７．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ），７．１０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．０７−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７３：化合物１１３３９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
［ステップ１］メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
メチル３−フルオロ−４−メチルベンゾエート（８．５００ｇ、５０．５４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−オン（ＮＢＳ、９．４４６ｇ、５３．０７１ｍｍｏｌ）、そしてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．４１５ｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（７．６００ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
３−フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）、ステップ１で製造されたメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（２．４４６ｇ、９．８９９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０２ｍＬ、１７．９９９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．１７０ｇ、８７．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５１ｍＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０６１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、９１．２％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ４］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
ステップ３で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）ベンゾエート（０．２１０ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．６５８ｇ、１３．１５３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮しした。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１８７ｇ、８９．０％、白色泡状固体）。
［ステップ５］化合物１１３３９の合成
ステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３７ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７１ｇ、６６．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ），７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７４：化合物１１３４０の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
［ステップ１］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
実施例７３のステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４８ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１１２ｇ、９５．７％、黄色オイル）。
［ステップ２］化合物１１３４０の合成
ステップ１で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１２０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２９ｇ、２５．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ），７．０５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．０，８．５Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋＋１）．
実施例７５：化合物１１３４１の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
［ステップ１］メチル６−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル６−（（フェニルアミノ）メチル）ニコチネート（０．０５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．０４４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７１ｇ、９９．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（Ｎ−フェニルイソニコチンアミド）メチル）ニコチネート（０．０７１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．１９９ｍＬ、４．０８８ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０７０ｇ、９８．６％、無色オイル）。
［ステップ３］化合物１１３４１の合成
ステップ２で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（０．０７０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４５ｇ、５４．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋＋１）．
実施例７６：化合物１１３５６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例７３のステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０４１ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、８３．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２９２ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（６ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９８ｇ、９８．０％、無色オイル）。
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド（０．０９８ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３８ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２０ｇ、９９．２％、無色オイル）。
［ステップ４］化合物１１３５６の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド（０．１２０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０４ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、１５．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋＋１）．
実施例７７：化合物１１３５７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例７３のステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ブチリル（０．０４９ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０３ｇ、８２．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド）メチル）ベンゾエート（０．１０３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２８８ｍＬ、５．９３０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（６ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１００ｇ、９７．１％、無色オイル）。
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド（０．１００ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３８ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２０ｇ、９８．０％、無色オイル）。
［ステップ４］化合物１１３５７の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド（０．１２０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１２ｇ、１０．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６４（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋＋１）．
実施例７８：化合物１１３５８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例７３のステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、３−メチルブタノイルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、８８．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１１５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．３０９ｍＬ、６．３６４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（６ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１０５ｇ、９１．３％、無色オイル）。
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミド（０．１０５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３８ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２２ｇ、９５．６％、無色オイル）。
［ステップ４］化合物１１３５８の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−メチルブタンアミド（０．１４０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１４ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１１ｇ、８．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ），２．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋＋１）．
実施例７９：化合物１１３５９の合成、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド
［ステップ１］メチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル６−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ニコチネート（０．２００ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．１７８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２７７ｇ、９８．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド）メチル）ニコチネート（０．２７７ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．７３７ｍＬ、１５．１６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２２０ｇ、７９．４％、白色泡状固体）。
［ステップ３］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２１ｇ、９５．８％、無色オイル）。
［ステップ４］化合物１１３５９の合成
ステップ３で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（０．１３０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２４ｇ、１９．２％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ），７．０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋＋１）．
実施例８０：化合物１１３６０の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
［ステップ１］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
実施例７９のステップ２で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（０．１２０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４６ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９６．１％、無色オイル）。
［ステップ２］化合物１１３６０の合成
ステップ１で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１４０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、１５．６％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．３（Ｍ＋＋１）．
実施例８１：化合物１１３７６の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
［ステップ１］メチル６−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ニコチネートの合成
３−フルオロアニリン（１．５００ｇ、１３．４９９ｍｍｏｌ）とメチル６−ホルミルニコチネート（２．４５２ｇ、１４．８４９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．２９１ｇ、２０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８３０ｇ、８０．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］メチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ニコチネート（０．１００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．１０３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１１ｇ、７９．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）メチル）ニコチネート（０．１１１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２９５ｍＬ、６．０７６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１０８ｇ、９７．３％、黄色オイル）。
［ステップ４］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（０．１１１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５０ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３３ｇ、９８．７％、無色オイル）。
［ステップ５］化合物１１３７６の合成
ステップ４で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．１４０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．２２６ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱しした後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、１３．４％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５−９．２４（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６４−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，３．６，２．３Ｈｚ），７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．４（Ｍ＋＋１）．
実施例８２：化合物１１４１４の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル６−（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
ｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７９ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、２０分間撹拌した。メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．３３３ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間さらに撹拌した後、０℃で反応混合物に水（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３９０ｇ、６５．４％）を泡状固体として得た。
［ステップ２］メチル６−（（Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．３９０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．１５０ｍＬ、８．５９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３３０ｇ、９８．４％、白色固体）。
［ステップ３］メチル６−（（１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．１４３ｍＬ、１．９２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２０４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、８４．９％）を泡状固体として得た。
［ステップ４］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．１２０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０７９ｍＬ、１．６３３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、９５．８％）を泡状固体として得た。
［ステップ５］化合物１１４１４の合成
ステップ４で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１７８ｍＬ、１．６３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００２ｇ、０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．５８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．５（Ｍ＋＋１）．
実施例８３：化合物１１４１８の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル６−（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
ｔ−ブチル４−（（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７４ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて２０分間撹拌した後、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．３１４ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間さらに撹拌した後、０℃で反応混合物に水（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４００ｇ、６８．４％）を泡状固体として得た。
［ステップ２］メチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．４００ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．１２１ｍＬ、８．４８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３４０ｇ、９８．３％、白色固体）。
［ステップ３］メチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．１３７ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、９１．７％）を泡状固体として得た。
［ステップ４］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．１３０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０８２ｍＬ、１．６８６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、９２．３％）を泡状固体として得た。
［ステップ５］化合物１１４１８の合成
ステップ４で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶かし、室温で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８５ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加えて１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋＋１）．
実施例８４：化合物１１４１９の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル６−（（１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例８３のステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１０４ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、８８．５％）を泡状固体として得た。
［ステップ２］１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．１３０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０７９ｍＬ、１．６２７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、９２．３％）を泡状固体として得た。
［ステップ３］化合物１１４１９の合成
ステップ２で製造された１−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶かし、室温で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８２ｍＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加えて１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．５（Ｍ＋＋１）．
実施例８５：化合物１１５３４の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
［ステップ１］２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１．０００ｇ、６．８７０ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）酢酸（１．１７９ｍＬ、８．２４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、２．１３３ｇ、１３．７４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、１．８５７ｇ、１３．７４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３９３ｍＬ、１３．７４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．８８０ｇ、９３．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
ステップ１で製造された２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．８８０ｇ、６．４０１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３２７ｇ、９．６０１ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．８９８ｇ、７．６８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７８０ｇ、６０．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）アセトアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル４−（（２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．７８０ｇ、３．８７１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（５．６４４ｍＬ、１１６．１２０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．５８０ｇ、８８．８％、黄色固体）。
［ステップ４］２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）アセトアミドの合成
ステップ３で製造された２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）アセトアミド（１．５８０ｇ、３．４３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９５８ｍＬ、６．８７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．５１３ｍＬ、４．１２３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１２０ｇ、６０．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
ステップ４で製造された２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）アセトアミド（０．８８０ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、１０％−Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素バルーンを取り付けて５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６５８ｇ、８９．８％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ６］２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネートの合成
ステップ５で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミド（０．６５８ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６８ｍＬ、４．４０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２８４ｍＬ、３．６７４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５４ｇ、３４．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ７］化合物１１５３４の合成
ステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１３ｇ、２７．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ），７．２２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．１７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３．４（Ｍ＋＋１）．
実施例８６：化合物１１５３５の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−モルホリノアセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４２ｇ、８５．５％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．９，１．７Ｈｚ），７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，８．０，１．７Ｈｚ），７．６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝２３．４，４．８Ｈｚ），３．２７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．５（Ｍ＋＋１）．
実施例８７：化合物１１５３６の合成、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０１３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４４ｇ、８９．６％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ），２．４９（ｓ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．５（Ｍ＋＋１）．
実施例８８：化合物１１５３７の合成、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．０１５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１９ｇ、３７．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．９，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，６．１，１．７Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ），７．２５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２−２．６６（ｍ，７Ｈ），２．２９−１．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３．５（Ｍ＋＋１）．
実施例８９：化合物１１５３８の合成、（Ｓ）−１−（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０１７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、７９．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ），７．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，６．０，１．６Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ），７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０９−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５−２．９８（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６．５（Ｍ＋＋１）．
実施例９０：化合物１１５８４の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド
［ステップ１］Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの合成
実施例７５のステップ２で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．０００ｇ、２．８７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０２ｍＬ、５．７５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、室温でトリフルオロ酢酸無水物（０．８１３ｍＬ、５．７５７ｍｍｏｌ）を加えて１２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．７５０ｇ、６１．２％、無色オイル）。
［ステップ２］化合物１１５８４の合成
ステップ１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（０．９００ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．４８４ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４７０ｇ、５４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．４（Ｍ＋＋１）．
実施例９１：化合物１１６０２の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．７００ｇ、４．８０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（０．９４３ｇ、５．２９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ、１．８４４ｇ、９．６１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、１．３００ｇ、９．６１８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７５ｍＬ、９．６１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９８８ｇ、６７．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
ステップ１で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．２７１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２６２ｇ、６．５４１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．２１２ｇ、４．９０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２４０ｇ、８０．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．２４０ｇ、２．６２８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（２．５５４ｍＬ、５２．５５４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．１８０ｇ、９５．２％、黄色固体）。
［ステップ４］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１８０ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を濾過して固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６０ｇ、６６．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］化合物１１６０２の合成
ステップ４で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１６０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、１９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．１，２．７Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９，９．９，３．７Ｈｚ），２．５０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）５５０．４ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）．
実施例９２：化合物１１６０３の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
実施例９１のステップ３で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１５８ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７０ｇ、７２．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１６０３の合成
ステップ１で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１７０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９，９．８，３．６Ｈｚ），２．５０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ），２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋＋１）．
実施例９３：化合物１１６１０の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．０２０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、５５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１５−３．０６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４７．４（Ｍ＋＋１）．
実施例９４：化合物１１６１１の合成、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０１９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４６ｇ、８６．５％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．３，１．７Ｈｚ），７．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．６２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ），３．４８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．６４−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４０．４（Ｍ＋＋１）．
実施例９５：化合物１１６１２の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アセトアミド
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．０２１ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４５ｇ、８０．８％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，６．２，１．７Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．５４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ），１．６８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ），０．９５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ），０．７４（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６６．４（Ｍ＋＋１）．
実施例９６：化合物１１６１３の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
［ステップ１］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
実施例８５のステップ６で製造された２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチルメタンスルホネート（０．２００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．０５１ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５８ｇ、８０．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１１６１３の合成
ステップ１で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温で（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に１．０Ｎ−塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５４ｇ、９３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．４，１．７Ｈｚ），７．７１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．２，１．７Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，４．７，１．７Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７，１．４Ｈｚ），４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２８−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．５９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７６．４（Ｍ＋＋１）．
実施例９７：化合物１１６１４の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例９６のステップ１で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４３ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、及びオキセタン−３−オン（０．０１１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を室温で（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に１．０Ｎ−塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４６ｇ、８２．７％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．２，１．７Ｈｚ），７．７１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），７．５９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．６７−４．５２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝６０．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５４．５（Ｍ＋＋１）．
実施例９８：化合物１１６２１の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３１のステップ５で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３１ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、及びシクロブタノン（０．０２６ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（０．１３０ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋＋１）．
実施例９９：化合物１１６２２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３９のステップ３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３６ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、及びシクロブタノン（０．０２７ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（０．１３０ｇ、８３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋＋１）．
本発明の化合物の活性の測定及び分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の検索（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ６酵素活性の阻害実験を通じて、本発明の化学式Ｉで表される化合物のＨＤＡＣ６の選択性を確認すべく、既存の開発物質を対照群とし、比較実験を行った。
ＨＤＡＣ酵素活性は、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５１１、５１６）を用いて測定した。ＨＤＡＣ１酵素活性試験のために、ヒト組み換えＨＤＡＣ１（ＢＭＬ−ＳＥ４５６）を酵素源として用い、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標）−“ＳＩＲＴ１（ＢＮＬ−ＫＩ１７７）を基質として用いた。９６ウェルプレートに５倍に希釈した化合物を分配した後、各ウェル当り０．３μｇの酵素と１０μＭの基質を入れ、３０℃で６０分間反応させた後、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標） ＤｅｖｅｌｏｐｅｒＩＩ（ＢＭＬ−ＫＩ１７６）を入れて３０分間反応させて終了した後、ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光値（Ｅｘ３６０、Ｅｍ４６０）を測定した。ＨＤＡＣ６酵素は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社のヒト組み換えＨＤＡＣ６（３８２１８０）を用い、ＨＤＡＣ１酵素活性試験法と同様のプロトコルで実験した。最終的な結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０ プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
上記［表２］に記載の通り、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６の活性阻害試験の結果から本発明の１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、約３６〜３８４６倍の優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。
＜実験例２＞ ＨＤＡＣ６特異的阻害剤がミトコンドリアの軸索輸送に及ぼす効果の分析（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ６特異的阻害剤がミトコンドリアの軸索輸送に及ぼす効果を分析し、本発明の化学式Ｉで表される化合物がＨＤＡＣ６活性を選択的に阻害し、ＨＤＡＣ６の主要基質であるＴｕｂｕｌｉｎのアセチル化を増加させることによって、神経細胞の軸索内でＡｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ処理により減少しているミトコンドリアの輸送速度について改善効果を示すか確認すべく、既存の開発物質を対照群とし、比較実験を行った。
受精修正１７〜１８日目（Ｅ１７−１８）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの胎児から海馬神経細胞を細胞外基質がコーティングされたイメージング用の培養容器に７日間培養し、Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａタンパク切片を１μＭの濃度で処理した。２４時間後、器内培養８日目に化合物を処理し、３時間後にＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ ＣＭＸＲｏｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＮＹ、ＵＳＡ）を最終５分間処理してミトコンドリアを染色した。染色された神経細胞のミトコンドリアの軸索輸送は、共焦点顕微鏡（Ｌｅｉｃａ ＳＰ８；Ｌｅｉｃａ ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＫ）を用い、１秒間隔で１分間のイメージを撮影し、ＩＭＡＲＩＳ解析プログラム（ＢＩＴＰＬＡＮＥ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で各ミトコンドリアの１秒当たりの輸送速度を測定した。
その結果、本発明の１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、ミトコンドリアの軸索輸送速度に改善効果を示すことを確認した。

Claims (11)

  1. 下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
    Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
    であり、
    ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
    Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ４及びＲ８は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
    ａ〜ｃは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり；
    Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
    であり、
    ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
  2. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
    Ｌ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
    Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
    であり、
    ここで、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル），−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
    Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ベンジル、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＯ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ４及びＲ８は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
    ａ〜ｃは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり；
    Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
    ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
    Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ピリジニル、又は
    であり、
    ここで、−ピリジニルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
    Ｙは、−Ｎ−であり、
    Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
    Ｒ３は、−アリールであり、
    ここで、アリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよく；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項２に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１及びＬ３は、−（Ｃ０アルキル）−であり；
    Ｌ２は−（Ｃ１アルキル）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、−ピリジニル、又は
    であり、
    ここで、−ピリジニルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、
    Ｙは、−Ｎ−であり、
    Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈであり、
    ａ及びｂは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
    Ｒ３は、−アリールであり、
    ここで、アリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよく；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項３に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、又はその光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
  9. 前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常である、請求項８に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
  10. 請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物又はその光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
  11. ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物又はその光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。
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