JP2022537904A - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規な化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩、その医薬用途、およびその製造方法に関する。本発明に係る新規な化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有し、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼および付属器の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；および先天奇形または変形、または染色体異常を含むＨＤＡＣ６関連疾患の予防または治療に効果的である。

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤の製造のためのその使用、それを含有する薬剤学的組成物、前記組成物を用いた治療方法、およびその製造方法に関する。
細胞におけるアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的過程の中心で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する中心タンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸の役割をしてＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）との間のバランスは、遺伝子発現の非常に重要な役割を担当する。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質リジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であって、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期停止、血管形成阻害、免疫調節、細胞死滅などを誘導すると知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１、３００－３０８）。また、ＨＤＡＣ酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞生存関連因子の活性を低下させ、癌細胞死滅関連因子を活性化させることにより、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８、９０、１６２１－１６２５）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４個のグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。この際、補助因子として亜鉛（ｚｉｎｃ）を用いる１１個のＨＤＡＣは、Ｃｌａｓｓ Ｉ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ ＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４、５、７、９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６、１０）およびＣｌａｓｓ ＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３個のグループに分けることができる。さらに、Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ（ＳＩＲＴ １－７）の７個のＨＤＡＣは、亜鉛（ｚｉｎｃ）の代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、５（９）、７６９－７８４）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床または臨床開発段階にあるが、現在までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗癌剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）およびｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療剤として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ－５８９）は多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療剤として承認を受けた。しかし、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般に、高用量では無気力（Ｆａｔｉｇｕｅ）および吐き気（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０、３、２７５１－２７６７）。かかる副作用はｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣｓの阻害に起因すると報告されており、かかる副作用などにより、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤は抗癌剤以外の分野で薬物
の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７（２００９）８．２１）。
一方、選択的ｃｌａｓｓ ＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣ阻害において現れていた毒性は見られないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発する場合には、非選択的ＨＤＡＣ阻害による毒性などの副作用を解決できるところ、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の効果的な治療剤として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８、１６８８－１７０１）。
Ｃｌａｓｓ ＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含めて多数の非ヒストン（ｎｏｎ－Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、コルタクチン（ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）など）の脱アセチル化に関与すると知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５、１８、６０１－６０７）。ＨＤＡＣ６は２個の触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）の亜鉛フィンガードメイン（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）はユビキチン化されたタンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの様々な疾病において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９－２５８９；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３、１６、７２－７８；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１、３０４、１－８）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、以下のｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）グループおよび亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＺＢＧ）からなっている。多くの研究者らは、キャップグループおよびリンカーグループの構造的変形を通じて、酵素に対する阻害活性および選択性に対して研究を行った。このうち、亜鉛結合グループは、酵素阻害活性および選択性において、さらに重要な役割をすると知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１－５０６５；Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、９７３－９７８）。
Figure 2022537904000001
前記亜鉛結合グループの大部分は、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、このうち、ヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示すが、低い生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）および深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題を有している。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を生成するという問題がある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５、ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
そこで、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、副作用のある非選択的阻害剤とは異なり、副作用がなく、且つ、生体利用率が改善された、亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が必要な状態である。
国際公開特許公報ＷＯ ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ－１２１５ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ－Ｋ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
本発明の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または神経変性疾患を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の予防または治療のための１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物の治療学的に有効量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ＨＤＡＣ６活性関連疾患の予防または治療のための１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明のまた他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患に対する予防または治療用の薬剤を製造するための１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用を提供することにある。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物を見出し、それを、ＨＤＡＣ６活性関連疾患を予防または治療するのに用いることにより、本発明を完成した。
１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物
本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2022537904000002
前記化学式Ｉ中、
Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
ここで、Ｘ１～Ｘ４のうち２個以上がＣＲ０である際、各々のＲ０は独立に水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖の－Ｃ１－７アルキル、または直鎖または分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１は直鎖または分岐鎖の－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
Figure 2022537904000003
Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000004
－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員シクロアルケニル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000005
であり、
｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000006
－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員シクロアルケニル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000007
の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ
（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000008
－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ６、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ５は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
Ｒ６は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
Ｒ８は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｈ、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１
個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３～７員シクロアルキルである］の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000009
で置換されてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＫはＯまたはＳであり、
ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、｛ここで、Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７または－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルの一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000010
で置換されてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個
のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ２１Ｒ２２であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000011
で置換されてもよく、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Figure 2022537904000012
はフェニレン、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリーレンであり、
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは０または１である。
本明細書において、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の置換体の定義に用いられた用語は下記のとおりである。
本発明において、用語「置換」とは、化合物の炭素原子に結合された水素原子が他の置
換基に置き換わることを意味し、置換される位置は、水素原子が置換される位置、すなわち、置換基が置換可能な位置であれば限定されず、２以上置換される場合、２以上の置換基は互いに同じでも異なってもよい。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、ハロゲン族元素を指し、例えば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を含む。
本発明において、用語「アルキル」とは、他の記載がない限り、特定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。
本発明において、用語「ハロアルキル」とは、他の記載がない限り、特定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に結合された１個以上の水素原子がハロゲンで置換されたものを意味する。
本発明において、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む環状の飽和炭化水素を意味する。ヘテロシクロアルキルの例は、制限されずにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、モルホリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジノニル、およびチアゾリジノニルを含む。
本発明において、用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を含み、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む環状の不飽和炭化水素を意味する。ヘテロシクロアルケニルの例は、制限されずにテトラヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、および２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリルを含む。
本発明において、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む複素環芳香族基を意味する。ヘテロアリールの例は、制限されずにフラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルを含む。
本発明において、用語「シクロアルキル」とは、特定数の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例は、制限されずにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
本発明において、用語「ハロシクロアルキル」とは、他の記載がない限り、特定数の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素に結合された１個以上の水素原子がハロゲンで置換されたものを意味する。
本発明において、用語「シクロアルケニル」とは、特定数の炭素原子からなり、少なくとも一つの二重結合を含む環状の不飽和炭化水素を意味する。シクロアルケニルの例は、制限されずにシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
本発明において、用語「単結合」とは、該当部位に原子が存在しない場合を意味する。例えば、Ｘ－Ｙ－Ｚの構造において、Ｙが単結合である場合、ＸおよびＺは直接連結されてＸ－Ｚの構造を形成する。
本発明において、前記置換基のうち「
Figure 2022537904000013
」とは、化学構造において、分子の残り、または分子断片の残りに連結される原子の結合点（ｂｏｎｄｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）を意味する。
本発明において、
Figure 2022537904000014
は他の環と２個の炭素原子を共有して融合した構造を示すものであって、共有／融合した２個の炭素原子は連続して配列された２個を意味する。例えば、
Figure 2022537904000015
はフェニレン、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリーレンを意味する。前記
Figure 2022537904000016
の「５員または６員ヘテロアリーレン」はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含むフラニレン、ピロリレン、チオフェニレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピリジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、およびトリアジニレンなどを意味する。この際、前記フェニレンおよび前記ヘテロアリーレンは、他の環（化学式ＩのＹを含む環、
Figure 2022537904000017
で表される構造）と２個の炭素原子を共有して融合する。この際のフェニレンまたは５員または６員ヘテロアリーレンにおいて共有して融合した２個の炭素原子は、他の環（化学式ＩのＹを含む環）を構成する炭素原子のうち連続して配列された２個である。一例として、
Figure 2022537904000018
がフェニレンである場合、化学式Ｉは
Figure 2022537904000019
構造を含むことができる。
本発明の一実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
ここで、Ｒ０は水素、ハロゲンまたは－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１は－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
Figure 2022537904000020
Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000021
フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000022
または－Ｃ１－７アルキルであり、
｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000023
フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000024
または－Ｃ１－７アルキルの一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000025
－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ６、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ５は－Ｃ１－７アルキル、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｈ、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールは
Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000026
で置換されてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＫはＯまたはＳであり、
ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８であるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000027
で置換されてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ２１Ｒ２２であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
Figure 2022537904000028
で置換されてもよく、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Figure 2022537904000029
はフェニレン、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリーレンであり、
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは０または１である。
また、本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
Ｒ０は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１は－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
Figure 2022537904000030
Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000031
フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000032
であり、
｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000033
フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000034
の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000035
－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ５はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
｛ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＫはＯであり、
ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素または－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルで置換されてもよく、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Figure 2022537904000036
はフェニレンであり、
ハロゲンはＦまたはＢｒであり、
ｎは０または１である。
本発明のより具体的な実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
Ｒ０は水素またはＦであり、
Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｆ、Ｂｒ、
Figure 2022537904000037
Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000038
フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000039
であり、
｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000040

フェニル、インドリル、
Figure 2022537904000041
の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
Ｒ４はＦ、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
Figure 2022537904000042
－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ５はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
｛ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
ＫはＯであり、
ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素または－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０であり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルで置換されてもよく、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
Figure 2022537904000043
はフェニレンであり、
ハロゲンはＦまたはＢｒであり、
ｎは０または１である。
本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ－１で表される化合物であってもよい。
Figure 2022537904000044
前記化学式Ｉ－１中、
Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙ、Ｋおよびｎは化学式Ｉで定義したものと同様である。
本発明は、下記化学式ＩＩで表される１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2022537904000045
前記化学式ＩＩ中、
Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙ、Ｋおよびｎは化学式Ｉで定義したものと同様である。
本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式ＩＩ中、
Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
Ｒ０は水素であり、
Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、
Ｒ２およびＲ３はＨであり、
ＫはＯであり、
ＹはＮＲｃであり、
Ｒｃは－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際
、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］または－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、
｛ここで、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルの一つ以上の水素は、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］で置換されてもよく｝、
Figure 2022537904000046
はフェニレンであり、
ハロゲンはＦであり、
ｎは１である。
本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式ＩＩで表される化合物は、下記化学式ＩＩ－１で表される化合物であってもよい。
Figure 2022537904000047
前記化学式ＩＩ－１中、
Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙ、Ｋおよびｎは化学式Ｉで定義したものと同様である。
本発明は、下記［表１］に記載の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2022537904000048
Figure 2022537904000049
Figure 2022537904000050
Figure 2022537904000051
Figure 2022537904000052
Figure 2022537904000053
Figure 2022537904000054
Figure 2022537904000055
Figure 2022537904000056
Figure 2022537904000057
Figure 2022537904000058
本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物は、１個以上の不斉炭素を含有してもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー混合物および各々のジアステレオマーとして存在することができる。かかる立体異性体は、従来技術、例えば、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの分割によって分離可能である。または、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物各々の立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
本発明において、用語「薬剤学的に許容可能な」とは、生理学的に許容され、ヒトに投
与される際、通常、胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはそれと類似した反応を起こさないことを言い、用語「塩」とは、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩であって、通常の方法により製造された塩を意味し、かかる薬剤学的に許容可能な塩の製造方法は、通常の技術者に公知のものである。薬剤学的に許容可能な塩は、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウムなどから製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。本発明において、好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸を含む。
１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物の製造方法
本発明は、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明において、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、反応式１～反応式１４のとおりであり、当業者にとって自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
Figure 2022537904000059
前記反応式１中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙおよびｎは化学式Ｉで調べたとおりである。具体的に、前記反応式１中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨ、ＣＦ、Ｎであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、ＢはＮであり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｙはメチレン（ＣＨ２）またはＣ（Ｃ１－７アルキル）２であり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ｎは０または１である。
前記［反応式１］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－１－１の化合物を化学式１－１－２または化学式１－１－３の化合物と反応させ、１，３，４－オキサジアゾール構造を有する化学式１－１－４の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、１、２、１２および６５などを含む。
Figure 2022537904000060
前記反応式２中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４およびＲ１～Ｒ３は化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式２中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、ＹはＣＲａＲｂであり（ＲａおよびＲｂはシクロブタンを形成する）、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルである。
前記［反応式２］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。化学式１－２－１の化合物と化学式１－２－２の化合物との置換反応により化学式１－２－３の化合物を製造した後、加水分解反応により化学式１－２－４の化合物
を製造する。その後、化学式１－２－４の化合物を尿素（Ｕｒｅａ）と反応して化学式１－２－５の化合物を製造した後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－２－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、３、４、５、１０６および１０７などを含む。
Figure 2022537904000061
前記反応式３中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲａ～Ｒｂは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式３中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨまたはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂはＣ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルである。
前記［反応式３］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。化学式１－２－１の化合物と化学式１－３－１の化合物との置換反応により化学式１－３－２の化合物を製造した後、加水分解反応により化学式１－３－３の化合物を製造する。その後、化学式１－３－３の化合物を尿素（Ｕｒｅａ）と反応して化学式１－３－４の化合物を製造した後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１
－３－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、６、７、８、２３、５１および１５２などを含む。
Figure 2022537904000062
前記反応式４中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲｃは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式４中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨ、ＣＦ、Ｎであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨまたはハロゲンであり、ＲｃはＣ１－７アルキル－ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ１－７アルキル－フェニルまたはＣ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルである。
前記［反応式４］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法であって、化学式１－４－１の化合物と化学式１－４－２の化合物との反応により化学式１－４－３の化合物を製造した後、化学式１－４－４の化合物との置換反応により化学式１－４－５の化合物を製造する。その後、化学式１－４－５の化合物を水酸化カリウムと反応して化学式１－４－６の化合物を製造した後、化学式１－３－１の化合物との置換反応により化学式１－４－７の化合物を製造する。化学式１－４－７の化合物を塩酸水溶液と反応して化学式１－４－８の化合物を製造した後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－４－９の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、９、１０、１１、１３、６６、８６および９７などを含む。
Figure 2022537904000063
前記反応式５中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲｃは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式５中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨまたはハロゲンであり、ＲｃはＣ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキル－Ｎ（Ｃ１－７アルキル）２またはＣ１－７アルキル－ヘテロアリールであり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルであり、ＯＭｓはメシレートであり、ＰＧは保護基であり、ｍは２であり、ＰおよびＱは水素である。
前記［反応式５］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。［反応式４］で製造された、保護基が付加された化学式１－５－１の化合物と化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－５－２の化合物を製造した後、保護基を除去して化学式１－５－３の化合物１４および６７などを製造する。その後、化学式１－５－３の化合物と化学式１－３－１の化合物との置換反応により化学式１－５－４の化合物を製造する。
また、化学式１－５－３の化合物と保護基が付加された化学式１－５－５の化合物との置換反応により化学式１－５－６の化合物を製造した後、保護基を除去して化学式１－５－７の化合物を製造する。その後、化学式１－５－８の化合物との還元的アミン化反応により化学式１－５－９の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、７０、７１、７２および７３などを含む。
Figure 2022537904000064
前記反応式６中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲｘ～Ｒｙは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式６中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨまたは－ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙが共に連結され、それらが結合された窒素原子と共に環を形成し｛この際、形成された環は、ＮまたはＯのうち一つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、ＲｘおよびＲｙが共に連結され、それらが結合された窒素原子と共に形成された環の一つ以上の水素は、Ｃ１－７アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－７アルキル）２、Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３員～７員ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む］、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｃ１－７アルキル－３員～７員シクロアルキル、ハロゲン、５員または６員ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、また
はＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む］、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－７アルキル）２またはＳ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキルで置換されてもよい｝、ＹはＣ（Ｃ１－７アルキル）２であり、ｎは１であり、Ｈａｌｏはハロゲンである。
前記［反応式６］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。化学式１－６－１の化合物と化学式１－６－２の化合物とのＣ－Ｎカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－６－３の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、２４、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５６、５７、５８、１１７および１５３などを含む。
Figure 2022537904000065
前記反応式７中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙおよびｎは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式７中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨまたは３員～７員ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む］であり、ＹはＣ（Ｃ１－７アルキル）２であり、ｎは１であり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルであり、ＰＧは保護基であり、ｍは２であり、ＰおよびＱはＣ１－７アルキルであるか、またはＰおよびＱが共に連結され、それらが結合された炭素原子と共に環を形成してもよく、この際、形成された環はＮまたはＯのうち一つのヘテロ原子をさらに含んでもよい。
前記［反応式７］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。化学式１－６－１の化合物と保護基を有する化学式１－７－１の化合物とのＣ－Ｎカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－７－２の化合物２５および７９などを製造する。その後、保護基を除去して化学式１－７－３の化合物を製造した後、化学式１－５－８の化合物との還元的アミン化反応およびアシル化反
応により化学式１－７－４の化合物２６、３０、８０、８１、１３６、１４１、１４２、１４７、１４８、１４９および１５０などを製造する。
Figure 2022537904000066
前記反応式８中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙおよびｎは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式８中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、ＹはＣ（Ｃ１－７アルキル）２であり、ｎは１であり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＰＧは保護基であり、ＰおよびＱは各々独立にＨ、Ｃ１－７アルキル、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＰおよびＱが共に連結され、それらが結合された炭素原子と共に環を形成してもよく、この際、形成された環はＮまたはＯのうち一つのヘテロ原子をさらに含んでもよい。
前記［反応式８］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示す。化学式１－６－１の化合物と保護基を有する化学式１－８－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－８－２の化合物４１、５３、１２０および１５４などを製造する。還元反応により化学式１－８－３の化合物を製造した後、保護基を除去して化学式１－８－４の化合物１２２などを製造する。その後、化学式１－８－４の化合物に化学式１－５－８の化合物を添加し、還元的アミン化反応により化学式１－８－５を製造する。
また、化学式１－８－２化合物の保護基を除去して化学式１－８－６の化合物を製造した後、還元的アミン化反応およびアシル化反応により化学式１－８－７の化合物４２、４３、１２４および１５５などを製造する、その後、化学式１－８－７化合物の還元反応により化学式１－８－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、４４、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６８、６９、１２７、１２８、１３４、１３５、１４３、１４４、１４５、１４６、１５１および１５６などを含む。
Figure 2022537904000067
前記反応式９中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式９中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、ＹはＣ（Ｃ１－７アルキル）２であり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ｎは１である。
前記［反応式９］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－６－１の化合物と化学式１－９－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－９－２の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、７４、８２、８３、８４、８５、９３、９４、９５、９６、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４および１１５などを含む。
Figure 2022537904000068
前記反応式１０中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲｃは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式１０中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒｃは－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－フェニルまたは－Ｃ１－７アルキル－Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールであり、Ｈａｌｏはハロゲンである。
前記［反応式１０］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－４－１の化合物と化学式１－１０－１の化合物との反応により化学式１－１０－２の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－１０－３の化合物を製造する。その後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－１０－４の化合物７５、７７および７８などを製造する。
Figure 2022537904000069
前記反応式１１中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３およびＲｃは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式１１中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒｃは－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンである。
前記［反応式１１］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法であって、化学式１－１０－３の化合物と化学式１－１１－１の化合物との置換反応により化学式１－１１－２の化合物を製造し、ヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応して化学式１－１１－３の化合物を製造した後、ジフルオロ酢酸無水物と反応して化学式１－１１－４の化合物７６などを製造する。
Figure 2022537904000070
前記反応式１２中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲｃは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式１２中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、Ｒ２はＨ、フェニル、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールであり、Ｒｃは－Ｃ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンである。
前記［反応式１２］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－１０－４の化合物と化学式１－９－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１２－１の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、８７、８８、８９、９０、９１および９２などを含む。
Figure 2022537904000071
前記反応式１３中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式１３中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、ＲａおよびＲｂは－Ｃ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、ＡｌｋｙｌはＣ１－７アルキルであり、ＰＧは保護基であり、ｍは２であり、ＰおよびＱは各々独立に水素、Ｃ１－７アルキルまたはＣ１－７ハロアルキルである。
前記［反応式１３］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－３－２の化合物と保護基を有する化学式１－７－１の化合物とのＣ－Ｎカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１３－１の化合物を製造した後、加水分解反応により化学式１－１３－２の化合物を製造する。その後、化学式１－１３－２の化合物を尿素（Ｕｒｅａ）と反応して化学式１－１３－３の化合物を製造した後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－１３－４の化合物１１６などを製造する。また、化学式１－１３－４の化合物の保護基を除去して化学式１－１３－５の化合物を製造した後、還元的アミン化反応および置換反応により化学式１－１３－７の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、１１８、１１９、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９および１４０などを含む。
Figure 2022537904000072
前記反応式１４中、Ａ、Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは化学式Ｉで説明したとおりである。具体的に、前記反応式１４中、Ａはフェニルであり、Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｌ２はメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、ＲａおよびＲｂは－Ｃ１－７アルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンである。
前記［反応式１４］は、複素環構造を有する１，３，４－オキサジアゾール化合物の合成方法を示し、化学式１－３－５の化合物と化学式１－１４－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１４－２の化合物１２１などを製造する。その後、化学式１－１４－２の化合物の酸化反応により化学式１－１４－３の化合物１２３などを製造した後、２，２，２－トリフルオロアセトアミドを用いて
化学式１－１４－３の化合物１２５などを製造する。その後、トリフルオロアセチル置換基を除去して化学式１－１４－５の化合物１２６などを製造する。
１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物の医薬用途
本発明は、１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の医薬用途を提供する。
本発明の一実施様態によれば、下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
Figure 2022537904000073
前記化学式Ｉは上記で定義したとおりである。
本発明の一実施様態によれば、下記化学式ＩＩで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
Figure 2022537904000074
前記化学式ＩＩは上記で定義したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性と関連した疾患の予防または治療に顕著な効果を示す。
本発明において、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼
および付属器の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；および先天奇形または変形、および染色体異常から選択されるいずれか一つ以上を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、上記の本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製造することができ、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の１日投与量は約１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５～１００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回～数回に分けて投与することができる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
本発明は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明において、用語「治療学的に有効な量」とは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療に有効な、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の量を示す。
本発明において、用語「予防」は、疾病、障害または疾患の発病の遅延を意味する。疾病、障害または疾患の発病が予定された期間の間遅延した場合、予防が完全なものであるとみなすことができる。
本発明において、用語「治療」とは、特定の疾病、障害および／または疾患の発病を部分的にまたは完全に軽減、改善、緩和、阻害または遅延させ、重症度を減少させたり、一
つ以上の症状または特徴の発生を減少させたりすることを意味する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療方法は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、および活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量・用法は、かかる因子を当然考慮する、当該分野の通常の知識を有する者によって容易に選択できるものである。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物と共に、疾患の治療に役立つ更なる活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、更なる活性製剤は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物と共に相乗効果または補助効果を示すことができる。
また、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の治療用の薬剤を製造するための、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用を提供しようとする。薬剤を製造するための本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
また、本発明は、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明において、用語「ヒトを含む哺乳類」とは、猿、牛、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳動物を意味し、特にヒトを含む。
本発明において、用語「阻害」とは、与えられた状態、症状、障害または疾患の減少または抑制、または生物学的活性または生物学的過程の基礎活性における有意な減少を意味する。
本発明の使用、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができるため、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患に対する予防または治療効果が顕著に優れる。
以下、実施例および実験例によって本発明をさらに詳しく説明する。但し、これらの実施例は本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
化合物１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
［ステップ１］化合物１の合成
Figure 2022537904000075
カリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド（０．１００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１５７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１６０ｇ、８３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．４， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ ～ ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ ～ ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ ～ ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物２の合成、２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン
［ステップ１］化合物２の合成
Figure 2022537904000076
カリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド（０．１００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１６６ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１１２ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、４９．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ ～ ７．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物３の合成、２’－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル２－（１－（メトキシカルボニル）シクロブチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000077
メチル２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（３．０００ｇ、１４．４０９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．４４１ｇ、３６．０２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３－ジブロモプロパン（２．９０９ｇ、１４．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２２０ｇ、６２．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］２－（１－カルボキシシクロブチル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000078
ステップ１で製造されたメチル２－（１－（メトキシカルボニル）シクロブチル）ベンゾエート（２．２２０ｇ、８．９４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．５７６ｇ、８９．４１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．９００ｇ、９６．５％、白色固体）。
［ステップ３］１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000079
ステップ２で製造された２－（１－カルボキシシクロブチル）安息香酸（０．８２０ｇ、３．７２４ｍｍｏｌ）をジクロロベンゼン（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１７５℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．６６０ｇ、８８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物３の合成
Figure 2022537904000080
ステップ３で製造された１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２２９ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２０６ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、３１．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ ～ ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ ～ ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ ～ ７．４３
（ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ ～ ２．９１ （ｍ， ２Ｈ），
２．５０ ～ ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４の合成、２’－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４の合成
Figure 2022537904000081
１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１６ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２０６ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、２２．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ ～ ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ ～ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ ～ ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ～
７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ ～ ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ ～ ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５の合成、２’－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物５の合成
Figure 2022537904000082
１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１５ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２０６ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、３２．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ ～ ８．１７ （
ｍ， １Ｈ）， ８．０２ ～ ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ ～ ７．７９
（ｍ， １Ｈ）， ７．７３ ～ ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ ～ ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ ～ ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ ～ ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６の合成、２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000083
メチル２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（３．２７０ｇ、１５．７０５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．８８４ｇ、４７．１１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（２．９３３ｍＬ、４７．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１５％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．０００ｇ、８０．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000084
ステップ１で製造されたメチル２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエート（３．０００ｇ、１２．６９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３．０４１ｇ、１２６．９７３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．５００ｇ、９４．６％）を白色固体として得た。
［ステップ３］４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000085
ステップ２で製造された２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸（２．５００ｇ、１２．００７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１７５℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．７００ｇ、７４．８％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物６の合成
Figure 2022537904000086
ステップ３で製造された４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１５３ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で２時間撹拌し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１２０ｇ、５７．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ ～ ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ ～ ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ ～ ７．６３
（ｍ， １Ｈ）， ７．５９ ～ ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３
（ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７の合成、２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物７の合成
Figure 2022537904000087
４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３２５ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２９２ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ； ／ ＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、２２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ ～ ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ ～ ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ ～ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８の合成
Figure 2022537904000088
４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３０７ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２９２ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ； ／ ＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１８０ｇ、４２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ ～ ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ ～ ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ ～ ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２
（ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミドの合成
Figure 2022537904000089
２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１５．３００ｇ、９３．７９０ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－アミン（８．２３２ｇ、１１２．５４８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、１．１４６ｇ、９．３７９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、水で洗浄および乾燥して、表題化合物（９．５００ｇ、５２．７％）を明るい褐色固体として得た。
［ステップ２］メチル（２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
Figure 2022537904000090
ステップ１で製造された２－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（９．５００ｇ、４９．４１２ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（７．００３ｇ、７４．１１８ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９８．８２５ｍＬ、９８．８２５ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ－塩酸水溶液（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、水で洗浄および乾燥して、表題化合物（８．７００ｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
の合成
Figure 2022537904000091
ステップ２で製造されたメチル（２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（８．４００ｇ、３３．５６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１８．８２９ｇ、３３５．５９７ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に２Ｍ－塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、水で洗浄および乾燥して、表題化合物（６．０００ｇ、８１．９％）をベージュ色固体として得た。
［ステップ４］３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000092
ステップ３で製造された３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．０００ｇ、１３．７４５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．３７４ｇ、３４．３６３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１－（２－クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリド（３．０３７ｇ、１６．４９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．７００ｇ、３７．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ５］１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2022537904000093
ステップ４で製造された３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７００ｇ、５．１６０ｍｍｏｌ）および塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｏｘａｎｅ、１２．９０１ｍＬ、５１．６０３ｍｍｏｌ）を室温で混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後に室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．５００ｇ、９３．８％、白色固体）。
［ステップ６］化合物９の合成
Figure 2022537904000094
ステップ５で製造された１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（０．１８０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１９ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１６１ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、７１．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ ～ ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ ～ ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ ～
７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ ～ ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ ～ ４．２４ （ｍ， ２Ｈ），
２．６２ ～ ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ ～ ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ ～ １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ ～ １．３８ （ｍ，
２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０の合成
Figure 2022537904000095
１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２５８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１７８ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、６２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ ～ ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ ～ ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ ～ ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ ～ ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ ～ ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ ～ ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ ～ １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ ～ １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１の合成
Figure 2022537904000096
１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（０．１９０ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２３０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１７０ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、５０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ ～ ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ ～ ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ ～ ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ ～ ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ ～ ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ ～ ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ ～ １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ ～ １．４０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２の合成
Figure 2022537904000097
４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、２－（２－（ブロモメチル）ピリミジン－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３０８ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２１９ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、３５．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， ２Ｈ），
８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ ～ ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ ～ ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物１３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000098
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．８００ｇ、１２．８２９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．０２６ｇ、２５．６５７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２．２１０ｇ、１４．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１５％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．４００ｇ、７８．３％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000099
ステップ１で製造された３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．４００ｇ、１０．０４７ｍｍｏｌ）および塩酸（６．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ、１０．０４７ｍＬ、６０．２８２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後に室温に下げ、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．２５０ｇ、７９．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物１３の合成
Figure 2022537904000100
ステップ２で製造された１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．２５０ｇ、７．９７０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３．００６ｇ、１０．３６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２０３ｇ、１５．９４０ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２００ｇ、８１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ ～ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ ～ ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８９ ～ ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４の合成
Figure 2022537904000101
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０００ｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（３．３４７ｇ、６．１０４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。析出された固体を濾過し、ヘ
キサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．６８０ｇ、９０．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ Ｔ１１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ ～ ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．２６ ～ ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物１５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537904000102
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．６８０ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６４５ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．５０６ｇ、３．６６３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５００ｇ、４８．０％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ２］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000103
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３３７ｍＬ、４．３９７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２００ｇ、４８．５％、黄色オイル）。
［ステップ３］化合物１５の合成
Figure 2022537904000104
ステップ２で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３７ｇ、３５．９％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ ～ ９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ ～ ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ ～
７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ ～ ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ ～ ３．１５ （ｍ， ３Ｈ），
２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ ～ ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１
～ １．７０ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１６の合成
Figure 2022537904000105
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０２５ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、３５．７％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ ～ ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ ～ ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５３
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ ～ ４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ ～ ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ ～ ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ ～ １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ ～ １．５０ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．６ （Ｍ＋
＋ １）。
化合物１７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１７の合成
Figure 2022537904000106
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１１２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４６．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ ～ ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ ～ ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ ～ ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５２
（ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４
（ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３０．５（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１８の合成
Figure 2022537904000107
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０５０ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１１２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、５１．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ ～ ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ ～ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ ～ ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１９の合成
Figure 2022537904000108
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンヒドロクロリド（０．０９６ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１９５ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、３２．５％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ ～ ９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ ～ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ ～ ７．３０ （ｍ， １Ｈ），
７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ ～ １．９３ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２０の合成
Figure 2022537904000109
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（０．１１３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１９５ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温
度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、３５．８％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ ～ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ ～ ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３
（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，
４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２１の合成、１－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２１の合成
Figure 2022537904000110
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１－（２－ブロモエチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１０６ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１１２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、１６．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ ～ ９．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ ～ ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ ～ ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．１４ ～ ６．１２ （ｍ， １Ｈ
）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ ～ ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２２の合成
Figure 2022537904000111
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンヒドロクロリド（０．０８７ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１９５ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、２２．４％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ ～ ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ ～ ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ ～
７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４３．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２３の合成、６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル４－ブロモ－２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000112
メチル４－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９．５００ｇ、３３．０８８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．９７０ｇ、９９．２６５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（６．１８０ｍＬ、９９．２６５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、生成された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（７．２９０ｇ、６９．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］４－ブロモ－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000113
ステップ１で製造されたメチル４－ブロモ－２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエート（７．２９０ｇ、２３．１３１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１２．９７８ｇ、２３１．３１１ｍｍｏｌ）を１００℃でメタノール（３０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（６．０００ｇ、９０．３％、白色固体）。
［ステップ３］６－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000114
ステップ２で製造された４－ブロモ－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸（７．４６０ｇ、２５．９８３ｍｍｏｌ）および尿素（１．７１７ｇ、２８．５８１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で４５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（５．５００ｇ、７９．０％）を黄色固体として得た。
［ステップ４］化合物２３の合成
Figure 2022537904000115
ステップ３で製造された６－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１．４００ｇ、５．２２２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．２７２ｇ、７．８３３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４４３ｇ、１０．４４３ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２００ｇ、８８．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物２４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－モルホリノイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２４の合成
Figure 2022537904000116
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．４７０ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１７０ｍＬ、１．９７０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０５７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０９０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．９６３ｇ、２．９５４ｍｍｏｌ）を６５℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２２０ｇ、４６．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０７ （ｄｄ， Ｊ
＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物２５の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５の合成
Figure 2022537904000117
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．８９３ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０４６ｇ、５．６１３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．１０８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．１７１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８２９ｇ、５．６１３ｍｍｏｌ）を６５℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、２７．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９２ ～ ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，
４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ，
６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８３．６
（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２６の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２６の合成
Figure 2022537904000118
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－イソプロピルピペラジン（０．０６０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、５２．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ～ ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ０．２５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ ～ ２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ ～ １．１０ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物２７の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２７の合成
Figure 2022537904000119
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０４０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、５２．９％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９３ ～ ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ ～ ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ ～ １．６８ （ｍ， １２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物２８の合成、６－（アゼチジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物２８の合成
Figure 2022537904000120
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．０２７ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、３５．１％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ ～ ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物２９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000121
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３９４ｍＬ、５．１４９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．３００ｇ、９７．７％、黄色オイル）。
［ステップ２］化合物２９の合成
Figure 2022537904000122
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１７８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（０．０１８ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２６ｇ、０．５９７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９０ｇ、６０．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ ～
６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３０の合成
Figure 2022537904000123
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１８２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、オキセタン－３－オン（０．０４４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２９ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６０．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～
６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ ～ ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ ～ ３．５６
（ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３
（ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．７ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３１の合成、（Ｓ）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３１の合成
Figure 2022537904000124
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、４９．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ ～
３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ ～ ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７
（ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ ～ ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ ～ ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ ～ １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３２の合成、（Ｒ）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３２の合成
Figure 2022537904000125
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、３１．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ ～
３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ ～ ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７
（ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ ～ ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ ～ ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ ～ １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３３の合成
Figure 2022537904000126
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３
（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（０．０９３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５３．６％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ ～ ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ ～ ３．４２ （ｍ， ８Ｈ），
３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ），
１．９８ ～ １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９４．７ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３４の合成、６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３４の合成
Figure 2022537904000127
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（０．０６０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９０ｇ、５４．６％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ ～ ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ ～ ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ ～ ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ，
３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．６
（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３５の合成
Figure 2022537904000128
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシエチル）ピペラジン（０．０６８ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５８．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ ～ ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ ～ ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ ～ ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ ～ ２．６５ （ｍ，
６Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．７
（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３６の合成、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３６の合成
Figure 2022537904000129
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン（０．０６７ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８８ｇ、５２．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１
（ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ ～ ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０
Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．７ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３７の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３７の合成
Figure 2022537904000130
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３
（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（０．０６０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４８．５％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ ～ ６．９１
（ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ ～ ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ～ ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ ～ ２．３６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０２ ～ １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３８の合成
Figure 2022537904000131
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０４８ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０
ｇ、７０．２％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４９９．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物３９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物３９の合成
Figure 2022537904000132
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－エチルピペラジン（０．０５４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４９．９％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４０の合成
Figure 2022537904000133
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．０３１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０２９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４９ｇ、３１．５％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９６．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４１の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
［ステップ１］化合物４１の合成
Figure 2022537904000134
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．７００ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．５４４ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．１０７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．３１１ｇ、２．９３３ｍｍｏｌ）を９０℃で１，２－ジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４５０ｇ、５２．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000135
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．４５０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５９５ｍＬ、７．７６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４６０ｇ、９９．８％、褐色
オイル）。
［ステップ２］化合物４２の合成
Figure 2022537904000136
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４８．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ ～ ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２４ ～ ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ ～ ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ ～ ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ ～ ２．６７ （ｍ， ２Ｈ），
２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４３の合成
Figure 2022537904000137
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒ
ドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０４９ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、１６．６％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ ～ ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ ～ ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ ～ ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ ～ ３．１２ （ｍ，
２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４４の合成
Figure 2022537904000138
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．０５０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、３５．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
１．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ ～ ７．３３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ ～
３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ ～ ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８
～ ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ ～ １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．
６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９６．８ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－ペンチルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４５の合成
Figure 2022537904000139
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１－ペンチルピペラジン（０．０４９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．６８ ～ ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ ～ ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ ～ １．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．００ ～ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４６の合成、６－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４６の合成
Figure 2022537904000140
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１－シクロヘキシルピペラジン（０．０５３ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ ～ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ ～ １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ ～ １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６５．７ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４７の合成、６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４７の合成
Figure 2022537904000141
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピルピペラジン（０．０４０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ
）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１
（ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７１ ～ １．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５３
～ ０．４９ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４８の合成、６－（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４８の合成
Figure 2022537904000142
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン（０．０５７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２４．７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ～ ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ ～ １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ ～ １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ ～ １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ ～ １．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ ～ ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７９．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物４９の合成、６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物４９の合成
Figure 2022537904000143
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（０．０４１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジ
アゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物５０の合成
Figure 2022537904000144
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（０．０５２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１７．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５８ （ｔ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５１の合成、７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル５－ブロモ－２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000145
メチル５－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（６．２６０ｇ、２１．８０３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、２．６１６ｇ、６５．４１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（４．０７２ｍＬ、６５．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．３００ｇ、７７．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］５－ブロモ－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000146
ステップ１で製造されたメチル５－ブロモ－２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエート（５．３００ｇ、１６．８１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９．４３５ｇ、１６８．１６９ｍｍｏｌ）を１００℃でメタノール（３０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（４．８００ｇ、９９．４％、白色固体）。
［ステップ３］７－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000147
ステップ２で製造された５－ブロモ－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸（４．８００ｇ、１６．７１８ｍｍｏｌ）および尿素（１．１０５ｇ、１８．３９０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（４．４８０ｇ、９９．９％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物５１の合成
Figure 2022537904000148
ステップ３で製造された７－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４．４８０ｇ、１６．７１０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（７．２７０ｇ、２５．０６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．６１９ｇ、３３．４１９ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．５００ｇ、５６．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６ ～ ９．０５
（ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ ～ ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物５２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－モルホリノイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物５２の合成
Figure 2022537904000149
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２７ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１５ｇ、１４．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ ～ ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５３の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
［ステップ１］化合物５３の合成
Figure 2022537904000150
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１．０００ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７７７ｇ、２．５１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．１５３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナト
リウム（０．４４４ｇ、４．１９１ｍｍｏｌ）を８０℃で１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４９０ｇ、４０．３％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ，
０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ，
９Ｈ）。
化合物５４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537904000151
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．４９０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４８０ｇ、９７．６％、無色オイル）。
［ステップ２］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000152
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４８８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６４２ｍＬ、８．３９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４９０ｇ、９８．１％、黄色オイル）。
［ステップ３］化合物５４の合成
Figure 2022537904000153
ステップ２で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１５ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４０．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ，
Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ ～ ２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ ～ ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ ～ ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９６．６ （Ｍ＋
＋ １）。
化合物５５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物５５の合成
Figure 2022537904000154
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０３６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２２．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ ～ ７．４３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ ～
４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ ～ ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３
～ ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ ～ ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ ～ １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ ～ １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．６ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物５６の合成、１－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［ステップ１］化合物５６の合成
Figure 2022537904000155
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２６．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ ～ ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ ～ ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．６０ ～ ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ ～ ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ ～ ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ ～ ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ ～ ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ ～ １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物５７の合成、１－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
［ステップ１］化合物５７の合成
Figure 2022537904000156
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１７．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ ～ ３．９６ （ｍ， ２Ｈ），
３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ ～ ２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０
～ ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ ～ １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物５８の合成
Figure 2022537904000157
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－２－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリド（０．０４５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４１．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．
５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ ～ ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ ～ ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ ～ ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物５９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－エチルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000158
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４０ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．７６４ｍＬ、２３．０３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．３００ｇ、９４．７％、褐色オイル）。
［ステップ２］化合物５９の合成
Figure 2022537904000159
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、アセトアルデヒド（０．０３０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製
および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４６．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ ～ ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ ～ ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ ～ ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ ～ ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ ～ ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ ～ ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ ～ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ ～ １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ ～ １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６０の合成
Figure 2022537904000160
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、アセトン（０．０３９ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、２８．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ ～ ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ），
５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ ～ ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７
～ ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ ～ ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ ～ ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ ～ １．３８ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．６ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物６１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６１の合成
Figure 2022537904000161
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、オキセタン－３－オン（０．０４８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５５．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ ～ ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ ～ ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ ～ ４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ ～ ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ ～ ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ ～ １．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ ～ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ ～ １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６２の合成
Figure 2022537904000162
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（０．０７７ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、３０．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ ～ ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ ～ ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ ～ ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ ～ ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ ～ ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ ～ ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ ～ ２．０５ （ｍ， ２Ｈ），
１．９３ ～ １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ ～ １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ ～ １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６３の合成、６－（１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－４－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６３の合成
Figure 2022537904000163
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（０．０７５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１０．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ ～ ４．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ ～ ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ ～ ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ ～ ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ ～ ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ） 。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６４の合成、６－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６４の合成
Figure 2022537904000164
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間撹拌し、シクロブタノン（０．０４７ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５５．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ ～ ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ ～ ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ ～ ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ ～ ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２
４ ～ ２．０１ （ｍ， ８Ｈ）， １．９８ ～ １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（６－（アジドメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールの合成
Figure 2022537904000165
２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３．０００ｇ、１０．３４２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．００９ｇ、１５．５１３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．３１０ｇ、８８．６％、白色固体）。
［ステップ２］（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
Figure 2022537904000166
ステップ１で製造された２－（６－（アジドメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５００ｇ、５．９４８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．３００ｇ、９６．６％、褐色固体）。
［ステップ３］化合物６５の合成
Figure 2022537904000167
ステップ２で製造された（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１．２３５ｇ、５．４５８ｍｍｏｌ）およびイソクロマン－１，３－ジオン（０．５９０ｇ、３．６３９ｍｍｏｌ）を１００℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、１１．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ ～ ９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ ～ ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ ～ ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022537904000168
６－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５．０００ｇ、２７．６０６ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－アミン（２．４２３ｇ、３３．１２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、０．３３７ｇ、２．７６１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．７００ｇ、４６．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］メチル（２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－４－フルオロフェニル）カルバメートの合成
Figure 2022537904000169
ステップ１で製造された２－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロベンズアミド（２．７００ｇ、１２．８４２ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１．４５６ｇ、１５．４１０ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ、２５．６８４ｍＬ、２５．６８４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．５７０ｇ、７４．６％）を白色固体として得た。
［ステップ３］３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000170
ステップ２で製造されたメチル（２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２．５７０ｇ、９．５７９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．３７４ｇ、９５．７９２ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．５２０ｇ、６７．２％）を白色固体として得た。
［ステップ４］３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000171
ステップ３で製造された３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５２０ｇ、６．４３４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３８６ｇ、９．６５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．３１０ｇ、８．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６６０ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。
［ステップ５］６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000172
ステップ４で製造された３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．６６０ｇ、４．６５８ｍｍｏｌ）および塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｏｘａｎｅ、２３．２８８ｍＬ、９３．１５４ｍｍｏｌ）を１００℃で混ぜた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．２５０ｇ、８９．４％）を白色固体として得た。
［ステップ６］化合物６６の合成
Figure 2022537904000173
ステップ５で製造された６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２５０ｇ、４．１６３ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５７０ｇ、５．４１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１５１ｇ、８．３２５ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６００ｇ、７５．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ ～ ９．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ ～ ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ ～ ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ ～ ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．６ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物６７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６７の合成
Figure 2022537904000174
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．６００ｇ、３．１４１ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（５．１６５ｇ、９．４２２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．９００ｇ、７３．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９ ～ ９．０８
（ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６７ ～ ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３１ ～ ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ ～ ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－エチルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６８の合成
Figure 2022537904000175
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトアルデヒド（０．０１８ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２３ｇ、２２．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ ～ ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ ～ ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ ～ ２．５３ （ｍ， ２Ｈ），
２．２１ ～ ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ ～ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ ～ １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物６９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物６９の合成
Figure 2022537904000176
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトン（０．０３０ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、３７．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ ～ ９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ ～ ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ ～ ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ
）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２
（ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ ～ ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ ～ ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ ～ ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ ～ ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ ～ １．３６ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物７０の合成
Figure 2022537904000177
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０３２ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２９．０％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ ～ ９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ ～ ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４０４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物７１の合成
Figure 2022537904000178
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）ピペリジン（０．０７６ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１５．６％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ ～ ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ ～ ２．４５ （ｍ， ４Ｈ），
１．５８ ～ １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ ～ １．４０ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７２の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物７２の合成
Figure 2022537904000179
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２８３ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２７ｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２０１ｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１６６ｇ、３８．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ ～ ９．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ ～ ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ ～ ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ ～ ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ ～ ２．０３ （ｍ， １Ｈ），
１．６８ ～ １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７
～ １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000180
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２１７ｍＬ、２．８３０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１６０ｇ、９４．２％、褐色オイル）。
［ステップ２］化合物７３の合成
Figure 2022537904000181
ステップ１で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１６０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１６ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１３ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、
０．２６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、６０．０％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ ～ ９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ ～ ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ ～ ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ ～ ３．７６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６０ ～ ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ），
２．６５ ～ ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ ～ ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ ～ １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（フラン－２－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物７４の合成
Figure 2022537904000182
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０５３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．０２３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を８０℃で１，２－ジメトキシエタン（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．００３ｇ、２０．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５８ ～ ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物７５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミドの合成
Figure 2022537904000183
２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１０．０００ｇ、６１．３０１ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－アミン（４．６０４ｇ、６１．３０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．５４４ｍＬ、６１．３０１ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（９．８００ｇ、８２．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000184
ステップ１で製造された２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（１．５００ｇ、７．７２３ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．２５２ｇ、７．７２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．３００ｇ、７６．４％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物７５の合成
Figure 2022537904000185
ステップ２で製造された３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２７ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１３１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、２５．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ ～ ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル６－（（３－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537904000186
３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３００ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１０９ｇ、２．７２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（０．３１３ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、５９．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］６－（（３－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチノヒドラジドの合成
Figure 2022537904000187
ステップ１で製造されたメチル６－（（３－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネート（０．０９０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２３７ｍＬ、４．８７３ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９０ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ３］化合物７６の合成
Figure 2022537904000188
ステップ２で製造された６－（（３－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチノヒドラジド（０．０９０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．０９１ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．０５０ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２８．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ ～ ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ ～ ７
．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ４３０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－フェネチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－Ｎ－フェネチルベンズアミドの合成
Figure 2022537904000189
２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（３．０００ｇ、１８．３９０ｍｍｏｌ）、２－フェニルエタン－１－アミン（２．６７４ｇ、２２．０６８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、０．２２５ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．０００ｇ、９０．５％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル（２－（フェネチルカルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
Figure 2022537904000190
ステップ１で製造された２－アミノ－Ｎ－フェネチルベンズアミド（４．０００ｇ、１６．６４５ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１．８８７ｇ、１９．９７４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ、３３．２９０ｍＬ、３３．２９０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７９０ｇ、１５．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］３－フェネチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000191
ステップ２で製造されたメチル（２－（フェネチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（０．７９０ｇ、２．６４８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．４８６ｇ、２６．４８０ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５００ｇ、７０．９％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物７７の合成
Figure 2022537904000192
ステップ３で製造された３－フェネチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１９６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３０ｇ、４８．５％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ ～ ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ ～ ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ ～ ４．４０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ ～ ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７５．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物７８の合成、１，３－ビス（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物７８の合成
Figure 2022537904000193
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０６０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．０５２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０４５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１８時間撹拌し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、５３．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ ～ ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ ～ ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ ～ ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ ～ ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９５ ～ ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ ～ ６．８１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．６１ ～ ５．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８
（ｓ， ６Ｈ）。
化合物７９の合成、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
［ステップ１］化合物７９の合成
Figure 2022537904000194
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３
（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．５００ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（０．３３４ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０９６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０６１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０２４ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２３０ｇ、３６．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ ～ １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ ～ ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物８０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000195
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２８９ｍＬ、３．７７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２２０ｇ、９３．５％、褐色オイル）。
［ステップ２］化合物８０の合成
Figure 2022537904000196
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１００ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、５９．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ ～ ６．７８ （ｍ， １．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ ～ ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ ～ ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｔ， Ｊ
＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物８１の合成、６－（４－アセチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８１の合成
Figure 2022537904000197
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１００ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０
２３ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、６７．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ ～ ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ ～ ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ ～ ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ ～ １．０８ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物８２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－８－（フラン－２－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－ブロモ－６－（カルボキシメチル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000198
ジイソプロピルアミン（２７．６９１ｍＬ、１８６．００３ｍｍｏｌ）を－７８℃でテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、７４．４０１ｍＬ、１８６．００３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した後、常温で１０分間撹拌した。反応混合物に２－ブロモ－６－メチル安息香酸（１０．０００ｇ、４６．５０１ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（７．８３０ｍＬ、９３．００２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。水溶液層に１Ｎ－塩酸水溶液を添加した後、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（７．７００ｇ、６３．９％、黄色オイル）。
［ステップ２］メチル２－ブロモ－６－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000199
ステップ１で製造された２－ブロモ－６－（カルボキシメチル）安息香酸（７．７００ｇ、２９．７２３ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１１．２４７ｇ、８９．１６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．３２４ｇ、８９．１６９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（８．５００ｇ、９９．６％、黄色オイル）。
［ステップ３］メチル２－ブロモ－６－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000200
ステップ２で製造されたメチル２－ブロモ－６－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（８．５００ｇ、２９．６０５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０５９ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨードメタン（２．２１２ｍＬ、３５．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．６００ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
［ステップ４］２－ブロモ－６－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000201
ステップ３で製造されたメチル２－ブロモ－６－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエート（３．６００ｇ、１１．４２３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．４０９ｇ、１１４．２２８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、水で洗浄および乾燥して、表題化合物（３．２５０ｇ、９０．３％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ５］８－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000202
ステップ４で製造された２－ブロモ－６－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸（３．２５０ｇ、１１．３２０ｍｍｏｌ）および尿素（０．６８０ｇ、１１．３２０ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で４５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥した後、濾液を－１０℃でヘキサンで再結晶し濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．６７０ｇ、８８．０％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ６］８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000203
ステップ５で製造された８－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２．０００ｇ、７．４６０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３８０ｇ、８．２０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０９３ｇ、２２．３７９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．１２４ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６４０ｇ、４６．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ７］化合物８２の合成
Figure 2022537904000204
ステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０５６ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４１０ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４６ｇ、２３．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ，
１Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ，
２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．２
（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－８－モルホリノイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８３の合成
Figure 2022537904000205
化合物８２のステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４
，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．０６８ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．００８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００５ｇ、７．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．８１
（ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）。；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－８－（ピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８４の合成
Figure 2022537904000206
化合物８２のステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０４６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、２８．１％）を灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝
１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－８－（ピリジン－３－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８５の合成
Figure 2022537904000207
化合物８２のステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、３１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５
（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８６の合成、６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミドの合成
Figure 2022537904000208
６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（８．０００ｇ、３３．０５４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－アミン（２．９０１ｇ、３９．６６５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、０．４０４ｇ、３．３０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（５．５００ｇ、６１．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル（４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
Figure 2022537904000209
ステップ１で製造された２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（４．３００ｇ、１５．８５８ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１．４９８ｇ、１５．８５８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１４３ｍＬ、２３．７８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２８０ｇ、４３．７％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000210
ステップ２で製造されたメチル（４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（２．２８０ｇ、６．９２６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（
３．８８６ｇ、６９．２６１ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に塩酸（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．８３０ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。
［ステップ４］６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000211
ステップ３で製造された６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８３０ｇ、６．１５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３６９ｇ、９．２３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（０．５７５ｍＬ、９．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．４４０ｇ、７５．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］６－ブロモ－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000212
ステップ４で製造された６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．３００ｇ、４．１７８ｍｍｏｌ）および塩酸（６．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ、１７．４０７ｍＬ、１０４．４４１ｍｍｏｌ）を１００℃で１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．９８０ｇ、９２．０％）を白色固体として得た。
［ステップ６］化合物８６の合成
Figure 2022537904000213
ステップ５で製造された６－ブロモ－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．９８０ｇ、３．８４２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．２２６ｇ、４．２２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０６２ｇ、７．６８４ｍｍｏｌ）を４５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６００ｇ、８９．７％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（フラン－２－イル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８７の合成
Figure 2022537904000214
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０３６ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、２０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ ～ ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ３．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５２．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物８８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（フラン－３－イル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８８の合成
Figure 2022537904000215
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０３６ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、３０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ ～ ９．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ ～ ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ ～ ７．８１
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ ～ ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物８９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物８９の合成
Figure 2022537904000216
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ ～ ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２４ ～ ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ），
６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（３－フルオロフェニル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９０の合成
Figure 2022537904000217
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ ～ ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ ～ ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ ～ ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８
０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物９１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９１の合成
Figure 2022537904000218
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、２５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ ～ ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋ ＋
１）。
化合物９２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９２の合成
Figure 2022537904000219
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，
３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、３０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ ～ ８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ ～ ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物９３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－８－（５－メチルフラン－２－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９３の合成
Figure 2022537904000220
化合物８２のステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０７８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１３．３％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）。；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９４の合成
Figure 2022537904000221
化合物８２のステップ６で製造された８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（０．０５８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１６ｇ、１０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－８－（フラン－３－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９５の合成
Figure 2022537904000222
８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；エチルアセテート／ヘキサン水溶液＝２５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４６ｇ、３１．５％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ ～ ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９６の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－８－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９６の合成
Figure 2022537904000223
８－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９２ｇ、５９．３％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０
（ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９４．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９７の合成、７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－アミノ－４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミドの合成
Figure 2022537904000224
７－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１０．０００ｇ、４１．３１７ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－アミン（３．６２６ｇ、４９．５８１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、０．５０５ｇ、４．１３２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（７．７００ｇ、６８．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル（５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
Figure 2022537904000225
ステップ１で製造された２－アミノ－４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（７．７００ｇ、２８．３９７ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（２．６８３ｇ、２８．３９７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．４１９ｍＬ、４２．５９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．７２０ｇ、３９．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ３］７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000226
ステップ２で製造されたメチル（５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（３．７２０ｇ、１１．３００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．３４０ｇ、１１３．００５ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．０００ｇ、５９．６％、褐色オイル）。
［ステップ４］７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000227
ステップ３で製造された７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０００ｇ、６．７３１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチル
ホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨードメタン（０．６２９ｍＬ、１０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０．００％、０．４０４ｇ、１０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．０００ｇ、９５．５％）を白色固体として得た。
［ステップ５］７－ブロモ－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000228
ステップ４で製造された７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０００ｇ、６．４２７ｍｍｏｌ）および塩酸（６．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ、１６．０６８ｍＬ、９６．４０７ｍｍｏｌ）を１００℃で１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．５００ｇ、９１．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物９７の合成
Figure 2022537904000229
ステップ５で製造された６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、４０．２％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物９８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（フラン－２－イル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９８の合成
Figure 2022537904000230
化合物９７のステップ６で製造された７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０３６ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、２０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ ～ ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９２
（ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物９９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物９９の合成
Figure 2022537904000231
化合物９７のステップ６で製造された７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２３ｇ、２２．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ ～ ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ ～ ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ ～ ７．４２
（ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ ～ ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１００の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－７－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１００の合成
Figure 2022537904000232
化合物９７のステップ６で製造された７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２６ｇ、２６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ ～ ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ ～ ７．９６ （ｍ， １Ｈ），
７．６２ ～ ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４
（ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－７－（ピリジン－４－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０１の合成
Figure 2022537904000233
化合物９７のステップ６で製造された７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、３０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ ～ ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ ～ ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４６３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（フラン－３－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０２の合成
Figure 2022537904000234
化合物９７のステップ６で製造された６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４
，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、３４．９％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ ～ ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０３の合成
Figure 2022537904000235
化合物９７のステップ６で製造された６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３５ｇ、３３．９％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ ～ ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ ～ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ ～ ７．６３ （ｍ， １Ｈ）
， ７．５３ ～ ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ ～ ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ ～ ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０４の合成
Figure 2022537904000236
化合物９７のステップ６で製造された６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、１０．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ ～ ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ ～ ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ ～ ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ），
７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０５の合成
Figure 2022537904000237
化合物９７のステップ６で製造された６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、４０．２％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ ～ ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ ～ ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ ～ ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０６の合成、６’－ブロモ－２’－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル４－ブロモ－２－（１－（メトキシカルボニル）シクロブチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000238
メチル４－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（２．５００ｇ、８．７０７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．０４５ｇ、２６．１２２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３－ジブロモプロパン（１．７５８ｇ、８．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１００ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］４－ブロモ－２－（１－カルボキシシクロブチル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000239
ステップ１で製造されたメチル４－ブロモ－２－（１－（メトキシカルボニル）シクロブチル）ベンゾエート（１．１００ｇ、３．３６２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．８８６ｇ、３３．６２２ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．８４０ｇ、８３．５％）を白色固体として得た。
［ステップ３］６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000240
ステップ２で製造された４－ブロモ－２－（１－カルボキシシクロブチル）安息香酸（０．８４０ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）および尿素（０．１８６ｇ、３．０８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で４５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７００ｇ、８９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１０６の合成
Figure 2022537904000241
ステップ３で製造された６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．５００ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．５１８ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３７０ｇ、２．６７７ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテー
ト／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４４０ｇ、５０．４％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ ～ ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ ～ ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ ～ ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ ～ ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１０７の合成、６’－ブロモ－２’－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル４－ブロモ－２－（１－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000242
メチル４－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（２．５００ｇ、８．７０７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．０４５ｇ、２６．１２２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，５－ジブロモペンタン（２．００２ｇ、８．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．０００ｇ、３２．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］４－ブロモ－２－（１－カルボキシシクロヘキシル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000243
ステップ１で製造されたメチル４－ブロモ－２－（１－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾエート（１．０００ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．５７９ｇ、２８．１５１ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了し
た。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．８９４ｇ、９７．１％）を白色固体として得た。
［ステップ３］６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000244
ステップ２で製造された４－ブロモ－２－（１－カルボキシシクロヘキシル）安息香酸（０．８９０ｇ、２．７２０ｍｍｏｌ）および尿素（０．１８０ｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で４５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．３４７ｇ、４１．４％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１０７の合成
Figure 2022537904000245
ステップ３で製造された６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．３７０ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３４８ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２４９ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、３２．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ ～ ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ ～ ２．１４ （ｍ， ２Ｈ），
２．０７ ～ １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９ ～ １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１０８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（３－フルオロフェニル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０８の合成
Figure 2022537904000246
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６６ｇ、６４．０％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ
＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ ～ ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４９３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１０９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１０９の合成
Figure 2022537904000247
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３
（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５７ｇ、５５．２％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ ～ ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ ～ ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８
～ ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ ～ ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ ～ ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１０の合成
Figure 2022537904000248
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０３１ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、４７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋
＋ １）。
化合物１１１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピリジン－３－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１１の合成
Figure 2022537904000249
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３１ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、４２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ ～ ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３
～ ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（フラン－３－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１２の合成
Figure 2022537904000250
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、５１．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ ～ ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ ～ ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋
＋ １）。
化合物１１３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（フラン－２－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１３の合成
Figure 2022537904000251
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を
終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、５１．４％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ ～ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ ～ ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ，
２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．３
（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（５－メチルフラン－２－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１４の合成
Figure 2022537904000252
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５２ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５３ｇ、５２．９％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ ～ ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３
９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１Ｈ－インドール－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１５の合成
Figure 2022537904000253
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４５ｇ、４１．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４４ （ｍ，
２Ｈ）， ７．３２ ～ ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ ～ ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１６の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537904000254
メチル５－ブロモ－２－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾエート（４．９９０ｇ、１５．８３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．８３４ｇ、２０．５８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０、０．８０９ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．８９７ｇ、３９．５８３ｍｍｏｌ）を１００℃でトルエン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ジクロロメタン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．０２０ｇ、３０．３％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000255
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、４．７５６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．６６８ｇ、４７．５６１ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．５００ｇ、８０．４％、白色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537904000256
ステップ２で製造された５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（２－カルボキシプロパン－２－イル）安息香酸（１．５００ｇ、３．８２２ｍｍｏｌ）および尿素（０．２５３ｇ、４．２０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を１５０℃で１８時間撹拌し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５３０ｇ、３７．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ４］化合物１１６の合成
Figure 2022537904000257
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４２０ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３５９ｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３１１ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４００ｇ、６１．０％）を黄色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ，
０．２５Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ ～ ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ ～ ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物１１７の合成、２’－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１７の合成
Figure 2022537904000258
化合物１０６のステップ４で製造された６’－ブロモ－２’－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（０．１３８ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、１－エチルピペラジン（０．０６４ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ、０．００６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を１００℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２０ｇ、１３．６％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ ～ ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ ～ ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ ～ ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ ～ ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ ～ １．１３ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２３．３ （Ｍ＋ ＋ １
化合物１１８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537904000259
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレート（０．４００ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５２６ｍＬ、６．８６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４００ｇ、９７．７％、黄色オイル）。
［ステップ２］化合物１１８の合成
Figure 2022537904000260
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、６６．１％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１１９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１１９の合成
Figure 2022537904000261
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル
）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０３９ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３０ｇ、７３．９％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ ～ ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ ～ ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ，
０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８１ ～ ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ
＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ
＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．４ （Ｍ＋
＋ １）。
化合物１２０の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
［ステップ１］化合物１２０の合成
Figure 2022537904000262
７－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．７２９ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７２８ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１０２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７６７ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７００ｇ、７８．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ ～ ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２５ ～ ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ ～ ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ ～ ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ ～ ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物１２１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２１の合成
Figure 2022537904000263
７－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１．０００ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７１１ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１３７ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０２４ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．８４０ｇ、８０．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ ～ ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ ～ ７．６３ （ｍ， １Ｈ），
７．５０ ～ ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．４０ ～ ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ ～ ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ ～ ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ ～ ２．７５
（ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９７．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２２の合成
Figure 2022537904000264
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７２０ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９７３ｍＬ、１２．７０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．７００ｇ、９４．９％、白色固体）。
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６７．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２３の合成
Figure 2022537904000265
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．７３０ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）および３－クロロ過安息香酸（７７．００％、０．３２９ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、３９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．０７ ～ ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ ～ ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ ～
３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ ～ ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ ～ ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ５１３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２４の合成
Figure 2022537904000266
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．４５０ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０９０ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２９ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、５０．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２８ ～ ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ ～ ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ ～ ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ ～ ２．９５
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ ～ ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２５の合成、Ｎ－（４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
［ステップ１］化合物１２５の合成
Figure 2022537904000267
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１５７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．０６９ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．１４８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．０４９ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）、およびロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（０．０１４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５２．４％）を紫色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ），
８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．０５ ～ ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ ～
４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ ～ ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４
～ ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ ～ ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ ～ ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６２４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２６の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２６の合成
Figure 2022537904000268
Ｎ－（４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１００ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、１１．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ ～ ９．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ ～ ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ ～ ８．２２
（ｍ， １Ｈ）， ７．７４ ～ ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ ～ ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ ～ ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ ～ ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ ～ ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ ～ ３．６７ （ｍ，
１Ｈ）， ３．５０ ～ ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ ～ ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．２２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２７の合成、７－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２７の合成
Figure 2022537904000269
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸無水物（０．０２９ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝４０％→９０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ ～ ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （
ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０，
２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ ～ ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ ～ ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ
＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ ～ １．６６ （ｍ， ８Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２８の合成
Figure 2022537904000270
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、３１．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ ～ ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ ～
２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ ～ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５
～ １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１２９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１２９の合成
Figure 2022537904000271
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１１６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、４８．９％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．５６ ～ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。；ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（４－プロピルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３０の合成
Figure 2022537904000272
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、プロピオアルデヒド（０．０２４ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４６．０％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ ～ ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５
Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ ～ ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６５ ～ １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３１の合成
Figure 2022537904000273
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．０３０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５３．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．１７ ～ ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ ～ １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４ ～ ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（４－イソペンチルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３２の合成
Figure 2022537904000274
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３－メチルブタナール（０．０３６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５２．４％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ～ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ ～ ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ ～ １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ ～ ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．４（Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３３の合成
Figure 2022537904000275
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１３０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０８１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０７４ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６５．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７
．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ），
５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ），
３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．１， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３４の合成
Figure 2022537904000276
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（０．０３２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１５８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８１ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→８０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；エチルアセテート＝１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、３２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ ～ ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ ～
４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ ～ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６
（ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ ～ ２．８０
（ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ ～ １．６６ （ｍ， ８Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３５の合成
Figure 2022537904000277
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３２ｇ、２７．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ ～ ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ ～ ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ ～ １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３６の合成、６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジエチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］メチル４－ブロモ－２－（３－（メトキシカルボニル）ペンタン－３－イル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537904000278
メチル４－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（３．０００ｇ、１０．４４９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、１．６７２ｇ、４１．７９６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨードエタン（３．３６０ｍＬ、４１．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分
を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．８００ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］４－ブロモ－２－（３－カルボキシペンタン－３－イル）安息香酸の合成
Figure 2022537904000279
ステップ１で製造されたメチル４－ブロモ－２－（３－（メトキシカルボニル）ペンタン－３－イル）ベンゾエート（２．８００ｇ、８．１５８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．５７７ｇ、８１．５８０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５ｍＬ）／水（５０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に１Ｎ－塩酸水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．５５０ｇ、９９．２％、白色固体）。
［ステップ３］６－ブロモ－４，４－ジエチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000280
ステップ２で製造された４－ブロモ－２－（３－カルボキシペンタン－３－イル）安息香酸（２．５５０ｇ、８．０９１ｍｍｏｌ）および尿素（０．４８６ｇ、８．０９１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を１５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３０１ｇ、１２．６％）を白色固体として得た。
［ステップ４］Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022537904000281
ステップ３で製造された６－ブロモ－４，４－ジエチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．３００ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３５３ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２０ｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０１７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４１９ｇ、８１．９％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ５］化合物１３６の合成
Figure 2022537904000282
ステップ４で製造されたＮ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１－アセチルピペラジン（０．０２８ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝６０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、３１．１％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．
８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１
（ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ ～ ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ ～ １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３７の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３７の合成
Figure 2022537904000283
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、４８．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ ～ ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８５ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ０．２５Ｈ）， ６．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９
Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ０．２５Ｈ），
５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ），
３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１３８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３８の合成
Figure 2022537904000284
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４３．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．８１ ～ ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ ～ １．６５ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１３９の合成、６－（４－（２，２－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１３９の合成
Figure 2022537904000285
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；
エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８１ ～ ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ ～ １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１４０の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４０の合成
Figure 2022537904000286
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０８９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、２９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６６５．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサ
ジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４１の合成
Figure 2022537904000287
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、５９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，
４Ｈ）， ３．１１ ～ ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．５２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４２の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジエチル－６－（４－エチルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４２の合成
Figure 2022537904000288
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジエチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１－エチルピペラジン（０．０２７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１９ｇ、１７．８％）をピンク色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ ～ ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７
～ ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ ～ ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３
Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－プロピルピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４３の合成
Figure 2022537904000289
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびプロピオアルデヒド（０．０１８ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ），
８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ），
７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ ～ ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ ～ ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ ～ １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６３ ～ １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４４の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－イソブチルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４４の合成
Figure 2022537904000290
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（０．０２２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５５ｇ、４９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ），
８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ），
７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ ～ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ ～ ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ ～ １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ ～ １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４５の合成、７－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４５の合成
Figure 2022537904000291
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．０１６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６６ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５３ｇ、４７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ），
８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ），
７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ ～ ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ ～ ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ ～ ２．７３
（ｍ， １Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ ～ ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ ～ １．６９ （ｍ， １０Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４６の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４６の合成
Figure 2022537904000292
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－フルオロアニリン（０．５００ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０．１９１ｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６２８ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０６２ｇ、７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ ～ ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ ～ ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ ～ ３．７１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ ～ ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ），
２．６５ ～ ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ ～ ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ ～ ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ ～ １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４７の合成、６－（４－ブチルピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４７の合成
Figure 2022537904000293
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．０３０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５３．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ ～ ３．４３ （ｍ， ４Ｈ），
２．６５ ～ ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ ～ １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ ～ １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ ～ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４８の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－プロピルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４８の合成
Figure 2022537904000294
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、プロピオアルデヒド（０．０１６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４６．０％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４２ ～ ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ ～ １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１４９の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１４９の合成
Figure 2022537904000295
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．０１９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４４．８％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ ～ ９．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ ～ ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ ～ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ ～ ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ ～ ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ ～ １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ ～ ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１５０の合成、６－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１５０の合成
Figure 2022537904000296
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（ピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（０．０３６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９０ｇ、７２．３％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ ～ ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ ～ ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ ～ ２．４５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．００ ～ １．４０ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６０１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１５１の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１５１の合成
Figure 2022537904000297
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－メトキシエタン（０．０２８ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン水溶液＝３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、８．９％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ ～ ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ ～ ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ ～ １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１５２の合成、６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１５２の合成
Figure 2022537904000298
６－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１．７００ｇ、６．３４１ｍｍｏｌ）、２－（２－（ブロモメチル）ピリミジン－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３９９ｇ、８．２４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．７５３ｇ、１２．６８１ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．９００ｇ、６２．７％）を黄色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｓ， ２Ｈ），
８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物１５３の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１５３の合成
Figure 2022537904000299
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．０４７ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、９．４％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， ２Ｈ），
８．１３ ～ ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ ～ ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８７
（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ ～ ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ ～
２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９８．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
化合物１５４の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
［ステップ１］化合物１５４の合成
Figure 2022537904000300
６－ブロモ－２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．８００ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．６７２ｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１０９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．８１８ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３８１ｇ、３９．２％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， ２Ｈ），
８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ ～ ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ，
２Ｈ）， ４．１５ ～ ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ ～ ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０
（ｓ， ９Ｈ）。
化合物１５５の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－６－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2022537904000301
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．３８１ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０３ｍＬ、６．５６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２４１ｇ、７６．４％、黄色オイル）。
［ステップ２］化合物１５５の合成
Figure 2022537904000302
ステップ１で製造された２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４，４－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．２４１ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０５６ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１３ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、５８．８％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， ２Ｈ），
８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ），
６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ，
２Ｈ）， ３．４０ ～ ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ ～ ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ ～ ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１５６の合成、２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－６－（１－エチルピペリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
［ステップ１］化合物１５６の合成
Figure 2022537904000303
２－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－６－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．１２５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、７９．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， ２Ｈ），
８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ ～ ３．３７
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ ～ ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ ～ ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ ～ ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ ～ １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ ～ １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
本発明の化合物の活性測定および分析プロトコル
＜実施例１＞ＨＤＡＣ酵素活性阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が副作用の原因になるＨＤＡＣ１阻害の選択性のために重要であるところ、それを確認するために、ＨＤＡＣ１／６酵素選択性および細胞選択性（ＨＤＡＣ１：Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ＨＤＡＣ６：Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）を確認した。
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ
Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ－ＡＫ５１１）およびＨＤＡＣ６
ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙの場合、１００、１０００、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙの場合、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料の処理後、３７℃で６０分間反応を進行させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分間反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０））を測定した。
２．実験結果
その結果を表２に示す。
Figure 2022537904000304
Figure 2022537904000305
Figure 2022537904000306
Figure 2022537904000307
Figure 2022537904000308
Figure 2022537904000309
Figure 2022537904000310
前記表２に記したように、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６に対する活性阻害試験の結果から、、本発明の１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたＨＤＡＣ６阻害活性を示すだけでなく、ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ６の優れた選択的阻害活性を示すことが分かった。

Claims (12)

  1. 下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2022537904000311
    前記化学式Ｉ中、
    Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
    ここで、Ｘ１～Ｘ４のうち２個以上がＣＲ０である際、各々のＲ０は独立に水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖の－Ｃ１－７アルキルまたは直鎖または分岐鎖の－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１は直鎖または分岐鎖の－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
    Figure 2022537904000312
    Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000313
    －Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員シクロアルケニル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000314
    であり、
    ｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含
    む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000315
    －Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員シクロアルケニル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000316
    の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
    Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000317
    －Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ６、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１３Ｒ１４であり、
    ここで、Ｒ５は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
    Ｒ６は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
    Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
    Ｒ８は－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、シクロペンタ－１，３－ジエンまたはフェニルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｈ、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
    Figure 2022537904000318
    で置換されてもよく、
    Ｒ１５およびＲ１６は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＫはＯまたはＳであり、
    ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立に水素、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルの一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個
    のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３
    Figure 2022537904000319
    で置換されてもよく、
    Ｒ１７およびＲ１８は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ２１Ｒ２２であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ
    ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
    Figure 2022537904000320
    で置換されてもよく、
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Figure 2022537904000321
    はフェニレン、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリーレンであり、
    ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    ｎは０または１である。
  2. Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
    ここで、Ｒ０は水素、ハロゲンまたは－Ｏ－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１は－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
    Figure 2022537904000322
    Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000323
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000324
    または－Ｃ１－７アルキルであり、
    ｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３
    個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000325
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000326
    または－Ｃ１－７アルキルの一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
    Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000327
    －Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ６、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１３Ｒ１４であり、
    ここで、Ｒ５は－Ｃ１－７アルキル、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ６は－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
    Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｈ、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（
    ＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
    Figure 2022537904000328
    で置換されてもよく、
    Ｒ１５およびＲ１６は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＫはＯまたはＳであり、
    ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立に水素、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８であるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１７Ｒ１８の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
    Figure 2022537904000329
    で置換されてもよく、
    Ｒ１７およびＲ１８は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アル
    キルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ２１Ｒ２２であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０、－Ｃ１－７アルキル－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、３員～７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル［この際、シクロアルキルは３員～７員シクロアルキルである］、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、３員～７員シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、－ＣＦ３、
    Figure 2022537904000330
    で置換されてもよく、
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Figure 2022537904000331
    はフェニレン、またはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリーレンであり、
    ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    ｎは０または１である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
    Ｒ０は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ１は－Ｃ１－５ハロアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、
    Figure 2022537904000332
    Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000333
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000334
    であり、
    ｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000335
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000336
    の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
    Ｒ４はハロゲン、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された
    １個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000337
    －Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－
    ＮＲ９Ｒ１０または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    ここで、Ｒ５はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
    Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
    ｛ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＫはＯであり、
    ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立に水素または－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
    Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルで置換されてもよく、
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Figure 2022537904000338
    はフェニレンであり、
    ハロゲンはＦまたはＢｒであり、
    ｎは０または１である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. Ｘ１～Ｘ４は各々独立にＣＲ０またはＮであり、
    Ｒ０は水素またはＦであり、
    Ｒ１はＣＦ２Ｈであり、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｆ、Ｂｒ、
    Figure 2022537904000339
    Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000340
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000341
    であり、
    ｛ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000342
    フェニル、インドリル、
    Figure 2022537904000343
    の一つ以上の水素は、Ｒ４で置換されてもよく、
    Ｒ４はＦ、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－７アルキル－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－７アルキル、３員～７員シクロアルキル、３員～７員ハロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、
    Figure 2022537904000344
    －Ｃ１－７アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ１－７アルキル－Ｒ７、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｒ８、－ＮＲ９Ｒ１０または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    ここで、Ｒ５はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ７はＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルまたは３員～７員シクロアルキルであり、
    Ｒ８は－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２は各々独立にＨまたは－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＲｘおよびＲｙは各々独立に－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
    ｛ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    ＫはＯであり、
    ＹはＣＲａＲｂ、ＮＲｃまたは単結合であり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立に水素または－Ｃ１－７アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは互いに連結されて３員～７員シクロアルキルを形成し、
    Ｒｃは水素、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキルまたは－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０であり、
    ｛ここで、－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロシクロアルキル［この際、ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキルである］、－Ｃ１－７アルキル－フェニル、－Ｃ１－７アルキル－ヘテロアリール［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］、－Ｃ１－７アルキル－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、－Ｃ１－７アルキル－ＮＲ１９Ｒ２０の一つ以上の水素は、－Ｃ１－７アルキル、－Ｏ－Ｃ１－７アルキル、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロシクロアルキル
    、ヘテロアリール－Ｃ１－５ハロアルキル［この際、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、またはＳを含む群から選択された１個～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールである］または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－７アルキルで置換されてもよく、
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に－Ｃ１－７アルキルであり｝、
    Figure 2022537904000345
    はフェニレンであり、
    ハロゲンはＦまたはＢｒであり、
    ｎは０または１である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 下記化学式ＩＩで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2022537904000346
    前記化学式ＩＩ中、
    Ｘ１～Ｘ４、Ｒ１～Ｒ３、Ｙ、Ｋおよびｎは請求項１に記載の化学式Ｉと同様である。
  6. 下記表に記載された化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2022537904000347
    Figure 2022537904000348
    Figure 2022537904000349
    Figure 2022537904000350
    Figure 2022537904000351
    Figure 2022537904000352
    Figure 2022537904000353
    Figure 2022537904000354
    Figure 2022537904000355
    Figure 2022537904000356
    Figure 2022537904000357
  7. 請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物。
  8. 前記薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を予防または治療する、請求項７に記載の薬剤学的組成物。
  9. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌疾患；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼および付属器
    の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；および先天奇形または変形、および染色体異常から選択されるいずれか一つ以上である、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  10. 請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を治療的に有効な量で投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療方法。
  11. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を予防または治療するための、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
  12. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を予防または治療するための薬剤の製造において、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
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