JP2021532130A - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規な化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩、その医薬使用およびその製造方法に関する。本発明に係る新規な化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有し、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼および付属器の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；先天奇形または変形、または染色体異常を含むＨＤＡＣ６関連疾患の予防または治療に効果的である。

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、その医薬使用およびその製造方法に関する。
細胞におけるアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような翻訳後修飾（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的過程の中心で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する中心タンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸の役割を果たしてＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）とのバランスは遺伝子発現の非常に重要な役割を担当する。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質リジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であって、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期停止、血管形成阻害、免疫調節、細胞死滅などを誘導すると知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１、３００−３０８）。また、ＨＤＡＣ酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞生存関連因子の活性を低下させ、癌細胞死滅関連因子を活性化させることにより、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８、９０、１６２１−１６２５）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４個のグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。この時、補助因子として亜鉛（ｚｉｎｃ）を用いる１１個のＨＤＡＣは、Ｃｌａｓｓ Ｉ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ ＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４、５、７、９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６、１０）およびＣｌａｓｓ ＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分けることができる。さらに、Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ（ＳＩＲＴ １−７）の７つのＨＤＡＣは、亜鉛（ｚｉｎｃ）の代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、５（９）、７６９−７８４）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床または臨床開発段階にあるが、現在までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗癌剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療剤として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ−５８９）は多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療剤として承認を受けた。しかし、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般に高用量で無気力（Ｆａｔｉｇｕｅ）と吐き気（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０、３、２７５１−２７６７）。このような副作用はｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣｓの阻害に起因すると報告されており、このような副作用などにより、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤は抗癌剤以外の分野で薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７（２００９）８．２１）。
一方、選択的ｃｌａｓｓ ＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣ阻害において現れていた毒性は見られないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発する場合には、非選択的ＨＤＡＣ阻害による毒性などの副作用を解決することができるので、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の効果的な治療剤として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８、１６８８−１７０１）。
Ｃｌａｓｓ ＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含んで多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、コルタクチン（ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）など）の脱アセチル化に関与すると知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５、１８、６０１−６０７）。ＨＤＡＣ６は２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）の亜鉛フィンガードメイン（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）はユビキチン化されたタンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの様々な疾病において重要な役割を果たすことが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９−２５８；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３、１６、７２−７８；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１、３０４、１−８）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、以下のｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）グループおよび亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＺＢＧ）からなっている。多くの研究者らは、キャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて、酵素に対する阻害活性および選択性に対して研究を行った。この中、亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たすと知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１−５０６５；Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、９７３−９７８）。
Figure 2021532130
前記亜鉛結合グループの大部分は、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、この中、ヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示すが、低い生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題を有
している。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝体（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を生成するという問題がある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５、ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
そのため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、副作用のある非選択的阻害剤とは異なり、副作用がなく、且つ、生体利用率が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が必要な実情である。
Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１、３００−３０８ Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８、９０、１６２１−１６２５ Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、５（９）、７６９−７８４ Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０、３、２７５１−２７６７ Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７（２００９）８．２１ Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８、１６８８−１７０１ Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９−２５８ Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３、１６、７２−７８ Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１、３０４、１−８ Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１−５０６５ Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、９７３−９７８ Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５、ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ
本発明の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患に対する予防または治療用の薬剤を製造するための１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容される塩の使用を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容される塩の治療学的に有効量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の治療方法を提供することにある。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規な１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物を発見し、それを、ＨＤＡＣ６活性関連疾患を阻害または治療するのに用いることにより、本発明を完成するに至った。
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物
上記目的により、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2021532130
前記化学式Ｉにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３またはＮであり、
Ｌは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよい。｝、
Ｒ１は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８または−Ｓ（＝
Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ７は各々独立にＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立にＨ、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
本発明の一実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３またはＮであり、
Ｌは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
Ｒ１は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ３は水素またはハロであり、
Ｒ４〜Ｒ５は各々独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は各々独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
また、本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３であり、
Ｌは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Figure 2021532130
ベンジル、フェニル、ナフチル、
Figure 2021532130
 または−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、フェニル、ナフチル、
Figure 2021532130
の一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４〜Ｒ５は各々独立に−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は各々独立に−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
本発明のより具体的な実施様態によれば、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３であり、
Ｌは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Figure 2021532130
フェニル、ナフチル、
Figure 2021532130
であり｛ここで、フェニル、ナフチル、
Figure 2021532130
の一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロまたは−ＣＦ３で置換されてもよい。｝、
Ｒ２は−ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素である。
本発明のより具体的な実施様態によれば、本発明の化学式Ｉで表される化合物の構造式は下記表１に表示された通りである。
Figure 2021532130
Figure 2021532130
Figure 2021532130
Figure 2021532130
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物１、２、３、５、７、８、９、１０、１３、１４、１５、２０、２１、２４、２５、２６、２８、２９、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７および５８からなる群より選択されることが好ましく、化合物１、２、５、１４、１５、２８および５６からなる群より選択されることがより好ましい。
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、１個以上の不斉炭素を含有してもよく、よって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および各々のジアステレオマーとして存在することができる。このような異性体は、従来技術によって、例えば、化学式Ｉで表された化合物はカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの分割によって分離が可能である。または、化学式Ｉで表される化合物各々の立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、スズ酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列
挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。本発明において、好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸を含む。
ここで、「置換された」基は、一つ以上の水素原子が一つ以上の非水素原子基に代替されたものであるが、ただし、原子価（ｖａｌｅｎｃｅ）の要求条件が満たされなければならず、化学的に安定した化合物が置換から発生しなければならない。本明細書において、明らかに「非置換されている」と記載されない限り、全ての置換基は置換または非置換されるものとして解釈しなければならない。本発明に係るイミダゾール誘導体のＲ１およびＲ２の置換基は、各々、前記定義された置換基のうち一つ以上でさらに置換されても良い。
「アルキル」は一般に明示された数の炭素原子（例えば、１〜１２個の炭素原子）を有する線状および分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、特に制限されず、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルなどを含む。アルキルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、アルキル基またはアルケニル基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
「シクロアルキル」は、環を含む明示された数の炭素原子を一般的に有する飽和一環および多環の炭化水素環をいう（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキルは環員として３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するサイクルをいう）。「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する一環および多環の複素環をいい、ヘテロシクロアルキルの例としては、特に制限されず、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルなどを含む。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
「アリール」は、一環または多環の芳香族炭化水素類を含む１価芳香族を参照する。アリールは、テトラヒドロナフタレニルまたはジヒドロインデンイルのような、芳香族環とシクロアルキルと融合された多環系環をさらに含む。「ヘテロアリール」は、１価へテロ芳香族一環または多環系基を参照し、ここで１つ以上の芳香族基は、窒素、酸素および硫黄から独立的に選択される。ヘテロアリールは、アリールとヘテロシクロアルキルが融合されるか、またはヘテロ芳香族環基とシクロアルキルが融合された多環系環を含む。
多環アリール基およびヘテロアリール基の例としては、特に制限されず、イソキノリニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニル、およびインドリジニルなどを含む。多環アリール基およびヘテロアリール基の例としては、特に制限されず、イソキノリニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニル、およびインドリジニルなどを含む。より具体的には、アリール基
およびヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、
Figure 2021532130
などを含む。前記アリール基およびヘテロアリール基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループまたは基材に付着できる。同様に、アリール基およびヘテロアリール基は、置換が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。また、アリール基およびヘテロアリール基の非水素置換基は、さらに非水素置換基で置換されても良い。
「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’を表す。本明細書において、（Ｏ）は炭素や硫黄のような原子に酸素が二重結合によって結合されていることを意味する。ここで、Ｒ’は低級アルキル、低級アルコキシなどのような非水素置換基を表す。カルボニル基の例としては、特に制限されず、２−メトキシオキソエチル、３−メトキシオキソプロピルなどを含む。カルボニルは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、カルボニル基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−をいい、ここで、アルキルは上記で定義されている。アルコキシ基の例としては、特に制限されず、メトキシ、エトキシなどを含む。アルコキシは、付着が原子価必要条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループ（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）または基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に付着できる。同様に、アルコキシ基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。
「アルキレン」は、飽和された脂肪族ラジカルであって「アルケン（ａｌｋａｎｅ」の２価官能基である。
「アルケニレン」は、２炭素原子間の二重結合を含む不飽和炭化水素であって「アルケン」の２価官能基である。
また、前記化学式１のイミダゾール誘導体は、そのラセミ体または異性体形態の化合物を含むことができる。
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明において、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は下記反応式１〜反応式５の通りであり、当業者にとって明らかなレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
反応式１〜反応式５に表されたＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。
Figure 2021532130
前記［反応式１］は、１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物の製造方法であって、化学式１−１の化合物と化学式１−２の化合物の置換反応を通じて化学式１−３の化合物を製造し、ヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応して化学式１−４の化合物を製造した後、ジフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸無水物と反応して化学式１−５（例えば、化合物１）の化合物を製造する。
Figure 2021532130
前記［反応式２］は、［反応式１］で製造できる化合物１−５の他の製造方法であって、反応式１で用いられた化学式１−１の化合物をヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応して化学式２−１の化合物を製造した後、ジフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸無水物と反応して化学式２−２の化合物を製造する。その後、化学式２−２の化合物と化学式１−２の化合物の置換反応を通じて化学式１−５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６などがある。
Figure 2021532130
前記［反応式３］は、アミド誘導体が含まれた１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化合物の合成方法であって、化学式２−２の化合物と化学式３−１の化合物の置換反応を通じて化学式３−２（例えば、化合物４３）の化合物を製造し、加水分解反応を通じて化学式３−３の化合物を製造する。その後、化学式３−５の化合物とアミドカップリング反応を通じて化学式３−６（例えば、化合物４６）の化合物を製造する。
Figure 2021532130
前記［反応式４］は、アミド誘導体が含まれた１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化合物の製造方法であって、化学式４−１の化合物と化学式４−２の化合物のアシル化反応を用いて化学式４−３の化合物を製造した後、ホルムアルデヒドを用いて化学式４−４の化合物を製造する。その後、臭化反応を通じて化学式４−５の化合物を製造し、化学式２−２の化合物との置換反応を通じて化学式４−６の化合物を製造する。化学式４−６の化合物に水素化反応を通じて化学式４−７の化合物を製造した後、化学式３−５の化合物とのアミドカップリングを通じて化学式４−８（例えば、化合物４４と４５）の化合物を製造する。
Figure 2021532130
前記［反応式５］は、尿素誘導体が含まれた１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化合物の製造方法であって、化学式５−１の化合物の臭化反応を通じて化学式５−２の化合物を製造した後、化学式２−２の化合物との置換反応を通じて化学式５−３の化合物を製造する。化学式５−３の化合物のアミン保護基（ＰＧ）を除去して化学式５−４の化合物を製造した後、化学式３−５の化合物とアミドカップリング反応を通じて化学式５−５（例えば、化合物５７と５８）の化合物を製造する。
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物の医薬使用
本発明は、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の医薬使用を提供する。
本発明の一実施様態によれば、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
Figure 2021532130
前記化学式Ｉは上記で定義した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性と関連した疾患の予防または治療に顕著な効果を奏する。
本発明において、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼および付属器の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；先天奇形または変形、および染色体異常から選択されるいずれか一つ以上を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、上記の本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散
剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製造することができ、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の化学式Ｉで表される化合物の１日投与量は約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療に有効な、前記化学式Ｉで表される化合物の量を示す。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して、選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。適切な用量・用法は、このような因子を当然に考慮する、当該分野における通常の知識を有した者により容易に選択できるものである。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される化合物と共に、疾患の治療に役立つ更なる活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、更なる活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物と共に相乗効果または補助効果を示すことができる。
また、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の治療用の薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用を提供しようとする。薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて活性成分の相
乗作用を有することができる。
本発明の使用、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができるため、ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）６活性関連疾患に対する予防または治療効果に顕著に優れる。
以下、実施例および実験例により本発明をさらに詳しく説明する。ただ、これらの実施例などは本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
実施例１：化合物１の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［ステップ１］メチル１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレートの合成
Figure 2021532130
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（１．７３０ｇ、１１．２９７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．６７８ｇ、１６．９４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．４９８ｇ、１１．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（２．８００ｇ、８４．５％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジドの合成
Figure 2021532130
ステップ１で製造されたメチル１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（０．５６０ｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．８５６ｍＬ、３８．１８４ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（表題化合物、０．５６０ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ３］化合物１の合成
Figure 2021532130
ステップ２で製造された１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（０．５００ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．６３６ｍＬ、５．１１４ｍｍｏｌ）そしてイミダゾール（０．３４８ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．４４０ｇ、７３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ 〜 ７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ 〜 ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ 〜 ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）。；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２：化合物２の合成、１−ベンジル−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［ステップ１］２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジドの合成
Figure 2021532130
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（１．０００ｇ
、６．５３０ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（６．３４７ｍＬ、１３０．５９９ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の表題化合物（１．０００ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
［ステップ２］４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2021532130
ステップ１で製造された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（１．０００ｇ、６．５３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（２．４３５ｍＬ、１９．５９０ｍｍｏｌ）そしてイミダゾール（１．３３４ｇ、１９．５９０ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の表題化合物（１．１００ｇ、７９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物２の合成
Figure 2021532130
ステップ２で製造された４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に（ブロモメチル）ベンゼン（０．０８４ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、５６．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ 〜 ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３０４．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例３：化合物３の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（０．１４０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０９０ｇ、５７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９７ 〜 ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ３３２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４：化合物４の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン（０．０４４ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０７０ｇ、６５．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２２８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５：化合物５の合成、１−シンナミル−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に（Ｅ）−（３−ブロモプロパ（ｂｒｏｍｏ ｐｒｏｐ）−１−エン−１−イル）ベンゼン（０．１３９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ 〜 ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ 〜
７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３３０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６：化合物６の合成、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０７０ｇ、４８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝
１．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ 〜 ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ 〜 ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６６．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７：化合物７の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタン−１−オン（０．１７５ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、４４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ），
８．０５ − ６．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１，
０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７９ 〜 ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例８：化合物８の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−
オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（２−ブロモエチル）−３，５−ジメトキシベンゼン（０．１７３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０５０ｇ、２８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９：化合物９の合成、１−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（０．１３７ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、５２．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝
７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ 〜 ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １０８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ 〜 ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ 〜 ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ 〜
１．９９ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３２８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０：化合物１０の合成、１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（０．１４６ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、５０．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ 〜 ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ 〜 ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ 〜 ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３４０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１：化合物１１の合成、１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８
ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミンヒドロブロミド（０．１８４ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、７５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ 〜 ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ
＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ 〜 ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ 〜 ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ 〜 ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３１３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２：化合物１２の合成、１−（２−クロロベンジル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．１４５ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、６９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ 〜 ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ 〜
７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ 〜 ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３３８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３：化合物１３の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（０．１５８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１３０ｇ、７７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ 〜 ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ 〜
７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０３ 〜 ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４：化合物１４の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１３３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、６６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ 〜 ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ 〜 ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０６ 〜 ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．
２５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３２２．３
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１５：化合物１５の合成、ベンジル２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物にベンジル２−ブロモアセテート（０．１６１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ 〜 ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６
（ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６：化合物１６の合成、２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルベンゾエート
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモエチルベンゾエート（０．１６１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ 〜 ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ 〜 ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ 〜 ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ４．７８ 〜 ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７：化合物１７の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１３３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、６６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ 〜 ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ 〜 ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ 〜 ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ 〜 ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ，０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３２２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８：化合物１８の合成、１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２
８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（０．１８９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、４２．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ 〜 ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ 〜 ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ 〜 ７．６１
（ｍ， １Ｈ）， ７．４５ 〜 ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９：化合物１９の合成、１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（０．１６４ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ 〜 ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ 〜 ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０：化合物２０の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン（０．１８２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、５９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１：化合物２１の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に６−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１８１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０９０ｇ、４９．３％）を白色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ 〜 ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ 〜 ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ 〜 ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９０．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例２２：化合物２２の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（０．１６１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１，
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３：化合物２３の合成、１−（２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−オキソエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１−オン（０．１８７ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、５８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ 〜 ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。 ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４：化合物２４の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン（０．１８２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１３０ｇ、７０．８％）を白色固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）。 ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５：化合物２５の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０．１７２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、４５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ 〜 ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ 〜 ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７７．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６：化合物２６の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（０．１５２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、６１．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ 〜 ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ 〜 ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ 〜 ７．２８
（ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
３４９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７：化合物２７の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−エチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に３−（ブロモメチル）ペンタン（０．１１６ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０９０ｇ、６４．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ 〜 １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ 〜 １．３３ （ｍ， ４Ｈ），
０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２９８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２８：化合物２８の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に３−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１６３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１２０ｇ、７０．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．４０ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９：化合物２９の合成、２−（４−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−（４−ブロモブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１７２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０６７ｇ、３４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ 〜 ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ 〜 ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ 〜 １．７５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０：化合物３０の合成、１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（０．１２７ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０２９ｇ、１７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ 〜 ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ 〜 ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１：化合物３１の合成、１−（３−フルオロベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１０６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０４１ｇ、２７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ 〜 ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ 〜 ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ 〜 ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３４０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２：化合物３２の合成、１−（２−フルオロベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１０６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０４７ｇ、３２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ 〜 ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ 〜 ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３４０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３：化合物３３の合成、１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（０．１１６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０５０ｇ、３２．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ 〜 ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ 〜
７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ 〜 ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６
（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝
０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４：化合物３４の合成、１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（０．１３１ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８８ｇ、５３．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８４．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例３５：化合物３５の合成、１−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オン（０．１５６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８４ｇ、４５．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６：化合物３６の合成、１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１１５ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１８ｇ、７６．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝
３．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ 〜 ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３７：化合物３７の合成、１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１３５ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８８ｇ、５２．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９０．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例３８：化合物３８の合成、１−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（０．１３４ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０７４ｇ、４３．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ），
８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ 〜 ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ，
Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３９：化合物３９の合成、２−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルベンゾエート
［ステップ１］４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2021532130
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（１０．０００ｇ、６５．３００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（２７．６７０ｍＬ、１９５．８９９ｍｍｏｌ）そしてイミダゾール（１３．３３６ｇ、１９５．８９９ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、攪拌し析出された固体を濾過し水で洗浄および乾燥して、所望の表題化合物（６．５００ｇ、４３．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物３９の合成
Figure 2021532130
ステップ１で製造された４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモエチルベンゾエート（０．１４９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０５０ｇ、３０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ 〜 ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ 〜 ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ 〜 ７．４５
（ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ 〜 ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ 〜 ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ 〜 ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４０：化合物４０の合成、ベンジル２−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物にベンジル２−ブロモアセテート（０．１４９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、６７．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ 〜 ７．３２ （ｍ， ５Ｈ），
７．２９ 〜 ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４１：化合物４１の合成、１−（２−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタン−１−オン（０．１６２ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１２０ｇ、６９．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ），
８．０８ 〜 ７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０ 〜 ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４００．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４２：化合物４２の合成、１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（０．１２９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカ
ートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、６６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ 〜 ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ 〜 ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ 〜 ７．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）。；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３５０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４３：化合物４３の合成、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０００ｇ、４．６９２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．２８１ｇ、７．０３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０時間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．００７ｇ、５．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（１．３００ｇ、８４．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ 〜 ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。 ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３２８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４４：化合物４４の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソ−２−フェニルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［ステップ１］ベンジル２−フェニルアセテートの合成
Figure 2021532130
フェニルメタノール（３．０００ｇ、２７．７４２ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセチルクロリド（４．２８９ｇ、２７．７４２ｍｍｏｌ）そしてトリエチルアミン（４．２５３ｍＬ、３０．５１６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．４００ｇ、７０．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ベンジル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエートの合成
Figure 2021532130
ステップ１で製造されたベンジル２−フェニルアセテート（５．３００ｇ、２３．４２２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．７７４ｇ、２５．７６５ｍｍｏｌ）そして炭酸カリウム（３．５６１ｇ、２５．７６５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（３．４００ｇ、５６．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］ベンジル３−ブロモ−２−フェニルプロパノエートの合成
Figure 2021532130
ステップ２で製造されたベンジル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート（２．０００ｇ、７．８０３ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３．３６４ｇ、１０．１４４ｍｍｏｌ）そしてトリフェニルホスフィン（２．６６１ｇ、１０．１４４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（２．０００ｇ、８０．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］ベンジル３−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパノエートの合成
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１００ｇ、５．１６１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．３１０ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物にステップ３で製造されたベンジル３−ブロモ−２−フェニルプロパノエート（１．９７７ｇ、６．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．５００ｇ、２１．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］３−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン酸の合成
Figure 2021532130
ステップ４で製造されたベンジル３−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパノエート（０．５００ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（表題化合物、０．４００ｇ、１００．０％、無色オイル）。
［ステップ６］化合物４４の合成
Figure 2021532130
ステップ５で製造された３−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン酸（０．２９０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１６３ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、０．２１７ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ、０．３０８ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５９ｍＬ、３．２１１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．２００ｇ、５２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ 〜 ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ 〜 ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ 〜 ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ 〜 ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ 〜 ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ 〜 ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ 〜 ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ 〜 ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ 〜 １．９３ （ｍ， １Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４５：化合物４５の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソ−２−フェニルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
３−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン酸（０．２９０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１０４ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、０．２１７ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ、０．３０８ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５９ｍＬ、３．２１１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８０ｇ、２３．２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ 〜 ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ，
０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ 〜
４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ 〜 ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ 〜 ３．６１
（ｍ， １Ｈ）， ３．５４ 〜 ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ 〜 ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ 〜 ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ 〜 ３．０３ （ｍ， １Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３１．４ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例４６：化合物４６の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［ステップ１］２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸の合成
Figure 2021532130
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１．３００ｇ、３．９７２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６．０８３ｍＬ、７９．４４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（表題化合物、１．０００ｇ、９２．８％、無色オイル）。
［ステップ２］化合物４６の合成
Figure 2021532130
ステップ１で製造された２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（０．１６０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０７７ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、０．１５９ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ、０．２２６ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１１ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１００ｇ、４９．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ 〜 ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ 〜 ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ 〜 ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）。； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３４１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４７：化合物４７の合成、１−（２−メチルアリル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に３−ブロモ−２−メチルプロパ（ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐ）−１−エン（０．０７６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０７１ｇ、５７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２８６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４８：化合物４８の合成、１−（３−メチルブタ（ｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔ）−２−エン−１−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−メチルブタ（ｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔ）−２−エン（０．０８４ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０９０ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ 〜 ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３００．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４９：化合物４９の合成、１−エチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にブロモエタン（０．０６１ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０２２ｇ、１９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２６０．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５０：化合物５０の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１２５ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．１１０ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝
３．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３３８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５１：化合物５１の合成、１−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−２−オキソエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（０．１４６ｇ、０．６１０
ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０８５ｇ、４８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ），
８．１７ 〜 ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ 〜 ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５２：化合物５２の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチルアリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に３−ブロモ−２−メチルプロパ（ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐ）−１−エン（０．０６１ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０６７ｇ、５３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ，
１Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２６８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５３：化合物５３の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０７３ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０３５ｇ、２６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ 〜 １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２８４．４（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５４：化合物５４の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（３−メチルブタ（ｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔ）−２−エン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−メチルブタ（ｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔ）−２−エン（０．０９１ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０２６ｇ、１９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝
７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ 〜 ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２８２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５５：化合物５５の合成、４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にブロモエタン（０．０６６ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０１１ｇ、９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２４２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５６：化合物５６の合成、１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１４６ｇ、０．６
１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製および濃縮して、所望の表題化合物（０．０３５ｇ、２０．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５７：化合物５７の合成、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ブロモ−１−フェニルエチル）カルバメートの合成
Figure 2021532130
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバメート（１．０００ｇ、４．２１４ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．０９６ｇ、６．３２１ｍｍｏｌ）そしてトリフェニルホスフィン（１．６５８ｇ、６．３２１ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％〜５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６２０ｇ、４９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメートの合成
Figure 2021532130
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（０．４８４ｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０９１ｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液にステップ１で製造されたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ブロモ−１−フェニルエチル）カルバメート（０．６２０ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％〜１００％、メタノール／ジクロロメタン水溶液＝５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１７０ｇ、１９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2021532130
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（０．１７０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３０１ｍＬ、３．９３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．０９５ｇ、７２．７％、浅い黄色固体）。
［ステップ４］化合物５７の合成
Figure 2021532130
ステップ３で製造された（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液にトリホスゲン（０．０３６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にモルホリン（０．０１６ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層
を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝６０％〜１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３３ｇ、４９．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．０８ −
６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ − ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８
− ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．８，
３．２ Ｈｚ）， ３．７２ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ − ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５８：化合物５８の合成、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
Figure 2021532130
化合物５７の合成ステップ３で製造された（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液にトリホスゲン（０．０３２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．０２２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝６０％〜１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、３７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．３４ − ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ −
６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６
− ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．８，
３．４ Ｈｚ）， ３．９０ − ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
本発明化合物の活性測定および分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が副作用の原因になるＨＤＡＣ１阻害の選択性のために重要であるところ、それを確認するために、ＨＤＡＣ１／６酵素選択性と細胞選択性（ＨＤＡＣ１：Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ＨＤＡＣ６：Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）を確認した。
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ
Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ−ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ （Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙの場合、１００、１０００、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙの場合、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料処理後、３７℃で６０分間反応を進行させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分間反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いてｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０）を測定した。
２．実験結果
その結果を表２に示す。
表２のＨＤＡＣ酵素活性阻害の検索結果に示すように、本発明の１，３，４−オキサジアゾール誘導体は、優れたＨＤＡＣ１／６酵素選択性を示した。
Figure 2021532130
Figure 2021532130
表２に示すように、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６に対する活性阻害試験結果から、本発明の
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたＨＤＡＣ６阻害活性だけでなく、ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ６の優れた選択的阻害活性を示すことを確認した。

Claims (9)

  1. 下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2021532130
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３またはＮであり、
    Ｌは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよい。｝、
    Ｒ１は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
    Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
    Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４〜Ｒ７は各々独立にＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８およびＲ９は各々独立にＨ、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
  2. Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３またはＮであり、
    Ｌは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
    Ｒ１は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
    Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
    Ｒ３は水素またはハロであり、
    Ｒ４〜Ｒ５は各々独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は各々独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３であり、
    Ｌは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
    Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
    Figure 2021532130
    ベンジル、フェニル、ナフチル、
    Figure 2021532130
    または−ＮＲ４Ｒ５であり｛ここで、フェニル、ナフチル、
    Figure 2021532130
    の一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９で置換されてもよい。｝、
    Ｒ２は−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、
    Ｒ３は水素であり、
    Ｒ４〜Ｒ５は各々独立に−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ９は各々独立に−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容
    可能な塩。
  4. Ｘ、ＹおよびＺは各々独立にＣＲ３であり、
    Ｌは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−または単結合であり｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−の一つ以上のＨはアリールで置換されてもよい。｝、
    Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
    Figure 2021532130
    フェニル、ナフチル、
    Figure 2021532130
    であり｛ここで、フェニル、ナフチル、
    Figure 2021532130
    の一つ以上のＨは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ニトロまたは−ＣＦ３で置換されてもよい。｝、
    Ｒ２は−ＣＦ２Ｈであり、
    Ｒ３は水素である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載された化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2021532130
    Figure 2021532130
    Figure 2021532130
    Figure 2021532130
  6. 前記化学式Ｉで表される化合物は、化合物１、２、３、５、７、８、９、１０、１３、１４、１５、２０、２１、２４、２５、２６、２８、２９、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７および５８からなる群より選択された化合物である、請求項５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物。
  8. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養および代謝疾患；精神および行動障害；神経疾患；眼および付属器の疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；先天奇形または変形、および染色体異常からなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項７に記載の薬剤学的組成物。
  9. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
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