JPS61134379A - アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は＃現なアミンメチルオキソオキナゾリジニルベ
ンゼン誘導体、それらを貧有する製薬組成物および細菌
感染を軽減させるためにそれらを便用する方法に関する
。 今日、存在するどの抗菌剤も有利と思われるすべての％
徴を備えたものはない。細菌菌株による耐性が絶えず繰
プ返し現われている。今日では、注射部位におけるアレ
ルギー反応および刺激の減少およびよシ大きな生物学的
牛滅期（すなわち、よ）長い生体内における活性）が抗
菌剤のための望ましい特徴である。 米国特許第４，１２８，６５４号明Ｉａ臀にはとりわけ
次の式 （式中、 Ａ　＝　ｕｓ（ｏ）ｎ； Ｘ　＝　ａｔ％Ｂｒまたは？；。 Ｒ　：　ａｌ−Ｊ０３アルキルおよび ｎ＝ｏ、１または２） で表される化合物が開示されている。これらの化合物は
礪物の、真菌おＬび＃Ｉ菌による戻患を抑制するのに有
用であることが開示ざれている。 米国再公告第２　９，　６　０　７号特許明細誉κは次
の式 （式中ＲはＨ　、　ＩＰ　、ＯＨ３またはＯＦ３である
）で表される５−ヒドロキシメチル−５−＃換−２−オ
キナゾリジノンの誘導体が開示されている。 かかる化合物は抗りつ病、精神安定、鎮静および抗炎症
のａ′Ｋをイすると記載されている。 米国特許第４，２５０，３１８号明細誉に鉱久の式

【式
中Ｒ′はとシわけ、パラ−ｎ−はンチルアミノ基、ＳＲ
１基（ここでＲ１は０　１−０５アルキルである）ｌた
はアセチルメチルチオ基であることができる】で表され
る抗うつ病注化合物が開示されている。 米国特許第４，３４ＣＬ６０６号明細書には次の一般（
式中、ＲＩ　Ｗ　ＯＨ３，０２Ｈ５，０Ｆ２Ｈｓ　（Ｐ
３またはａＦ２ｃｐ２ａ　；および Ｘ　＝　０Ｒ２（Ｒ２＝Ｈまたは個々のアシル部原）で
表される抗菌剤が開示されている。 米国特許第５．６８１９６５号８Ａ細書には次の式（式
中、 −Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）はアル中ル部分が１〜５個の炭素
原子を有するジアルキルアミノ基、あるいは１〜５個の
炭素原子をＭするアルキル基またはピロリジノカルボニ
ルメチル基により置換されうる複素環式・アミン基のい
ずれかを表しそして Ｒ５は１個またはそれ以上の以下の基、１〜５個の炭素
原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、 トリフルオロメチル基または エステル化されうるカルボキシル基 によシ置換されうるフェニル基を表す）で表される化合
物が開示されている。上記特許間１＃Ｕ−１１Ｆ−中に
はこれらの化合物が低血圧性、血管拡張性、鎮痙性、鎮
静性、筋弛緩性、＠浦性および抗炎症性をイすることが
述べられている。 １９８２年８月２５日付出願公告のベルギー特許第８９
２，２７０号ｄＡ細書には次の式（式中、 ＲはＨｌｏｌ・（４アルキルまたはプロパルギルであり
、 Ａｒは場合によりハｃ２またはドリブルオロメチルによ
プ置換されたフェニルであシ、 ｎは０または１でありそして Ｘは一０Ｈ２０Ｈ２−、−Ｑｌ（＝ｑ）ｉ−１７セｆ　
Ｖ　＞　基ｔ　タハ−０Ｈ２０−である） で表されるモノア、ミンオキシダーゼ阻害剤が開示され
ている。 米国特許第４，４６１，７７３号明測置には次の式（式
中、上記化合物のｔ立体異性体、およびｄＲ２ｉｊ　−
ＮＲ５Ｒ４、−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４、−Ｒ５、＝ＮＨＮＨ
２、−Ｎｘ２、であシ、 Ｒ５オよびＲ４は独豆してＨ，（１〜４アルキルまたは
ａＳ−ａシクロアルキルであり、 Ｒ５はＮＲ５Ｒ４筐たはＯＲ３であシ、Ｒ６は０１〜４
アルキルであり、 Ｒ７は場合によシ１個またはそれ以上のハロゲンで置換
された０１〜４アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は独豆
して０１〜４アルキルであるか、Ｒ１１は０１〜１２ア
ルキルであシ、 Ｒ１２はＨｓ　０１．５アルキル、ｃａ２ｏＨ４たは０
Ｈ２ｓＨであり、 ＸはＣＬ、Ｂｒまたは工であり、 ２は生理学的に許容しうる陽イオンであり、ｍは２また
は６であり、 ｎは０または１でありそして ｐは６．４″または５であり、 そしてＲ１０がＣ１〜３アルキルである場合、Ｒ１はま
たＣＨ３５（０）、（ここでｑは０．１または２である
）であることができる） で表される抗菌剤およびその製薬的に許容しうる塩が開
示されている。 ここに引用した参考文献ないしいずれの既知参考文献に
も本発明の新規抗菌化合物は示唆されていない。 本発明の新規化合物は生体外および生体内の両試験にお
いて有用な抗菌活性を有する。詳しく云えば、本発明の
一特徴は次の式 （式中、上記化合物のｔ室体異性体およびｄとｔの立体
異性体混合物に関して、Ａは／’％ロケ゛ン上記の基Ｒ
５およびＲ６は独立してＨ，Ｏｊ〜４アルＤ、Ｒ９はＨ
１０１〜４アルキルまたは０５〜８シクロアルキルであ
り、Ｒ１６およびＲ１７は独立して０１〜４アルキルで
あるか、あるいは−緒になって−（ＯＨ２）ｍ（ここで
ｍは２または５である）を表し、Ｒ２３はＨ１場合によ
り１個またはそれ以上の／％　Ｃｌｌシン置換された０
１〜４アルキルまたは０３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ２３ａは１個またはそれ以上のハロゲンで置換された
０１〜４アルキ化である。ＹはＨ，？、（２，Ｂｒまた
はＮＯ２であるか、あるいはムと一緒になって一〇−（
○Ｈ＋）ｔＯ−（ここでｔは１、上記の基Ｒ１２はＨ１
０１〜１０アルキルまたはａｙシクロアルキルであυ、
Ｒ１３は■、場合により１個またはそれ以上の）１０ゲ
ン原子で置換された０１．４アルキル、０２−ｖ４アル
ケニル、Ｒ５，４シクロアルキル、フェニル、−０Ｈ２
０Ｒ１５、−ＣＲ１（（ＯＲ１６）ＯＲ１７、−ＣＨ２
Ｓ（０）ｙＲｌ　４、−ＣＲ１５、−０Ｒ１Ｂ　、−８
Ｒ１４、−ＣＨ２Ｎ２、例えハクリシン、Ｌ−アラらン
、゛Ｌ−システィン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニン
のよりなα−アミノ酸から誘導されるアミノアルキル基
、−ＮＲ１９Ｒ２０または０（ＮＲ２）Ｒ２１Ｒ２２で
あシ１Ｒ１４は場合にＬシ１個またはそれ以上のハロゲ
ンで置換された０１〜４アル中ルであり、Ｒ１５はＨ，
場合により１個またはそれ以上のへロケ゛ンで置換され
た０１〜４アルキルであり、Ｒｌａは０１〜４アルキル
または０７〜１１アルアルキルであｊ）、１１ｐおヨヒ
１２Ｇは独立して１１または０１〜２アルキルであ）、
ＲＨおよびＲ２２は独立してＨ，０１〜４アルキル、０
３〜６シクロアルキル、フェニルであるかまたは一緒に
なって−（ＣＨ２）！ｌ−であり、前述のＵは１または
２であり、Ｖは０．１１たは２であシ、ｅは２．３．４
または５である） で表される化合物またはそのｇ！薬的く適当な塩（但し
、式中人が？である場合にはＢはＮＨＣＤ２ＣＨ５では
ないものとする）に関する。 それらの高い抗菌活性または合成の答易注または両者の
点からは以下の式Ｉ（式中、（１）ＹがＨであり、 へ Ｒ８はＨでありそして Ｒ６およびＲ２５は独立して、Ｈまたは０１〜４アルキ
ルである。 （２）ＢはＮＨ−８−Ｒ１３であり、 Ｒ１３はＢ　１０Ｈ５，０Ｒ１８，０ＨＯ２２、ＣＨ２
Ｃｌまたは０Ｈ２０Ｒ１５であシ、 ｆｉｌｓはＨまたはｏ　１−ａ　４アルキルである）で
表される化合物が好適である。 高い抗菌活性のためには以下に叙述された絶対配置 「 を有する式■の化合物が好適である。 さらに高い抗菌活性のために好適であるものとしては、
以下に叙述された絶対配置 を有し、かつ式中Ａが０Ｈ５０Ｈ（ＯＨ）−であシそし
てＢが−ＮＨＯＯＯＨ５、−ＨＨ００２０ｋｉ５または
−’ｔｉｍａｏｃＨａｔ２である式■の化合物が挙げら
れる。 それらの高い抗菌活性のために％に好適なのは以下の化
合物： （４）−Ｎ−［３−（４−（１−ヒドロキシエチル）フ
ェニル〕−２−オキソー５−オキサゾリジニルメチル〕
アセトアミド である。 本発明の別の特徴は、抗菌上有効量の少くとも１櫨の前
記化合物および適当な製薬担体を含有する’１１１ｍ組
成物に関する。さらに別の本発明の特徴は、抗菌上有効
量の少くとも１種の前記化合物を哺乳類に投与すること
からなる哺乳類のＭＪ菌感染を軽減させるための方法に
関する。 、式■で表される化合物は少くとも１個のキラル中心な
ｉｖし、そしてそのままで２樵の個々の異性体としてま
たは両者の混合物として存在する。本発明は、左脚注異
性体（４）並びにｄおよびＬの両異性体を富有する混合
物に関する。さらに別のキラル中心は基のＡおよび／ま
たはＢ中に存在しうるので、本発明はこれらの基Ｋかけ
るすべての町゛能な立体異性体および種々の異性体混合
物に関する。 本発明の目的のために、式Ｉで表される化合物のｔ−異
性体は以下に記載の配置 をＭする化合物を意味するものである。 合　　　成 式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造できる。 図式１： 式中Ｒｚｔｉ　４−　トＩＪル、７エ二ル、４−クロロ
フェニル、Ｏｊ、０４　フルキＡ／マタハへロアル中ル
（側光ばトリフルオロメチル）であることができる。 ａ）またはｂ）のいずれかの合成経路が使用される場合
、Ａは−Ｈであるか、または前述の基のいずれかである
ことができる。 式（Ｊの化合物は溶媒および塩基中においであるいは塩
基性有機溶媒（例えばピリジン）中において適当なスル
ホニルハライドまたはスルホン＃Ｒ無水物と反応させる
ことＫよジスルホン酸エステル（１）に変決されうる。 溶媒として、１．２−ジメトキシエタン、ジオキテン、
ビス−（２−メトキシエチル）エーテル、ｍ、、ｍ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＩＰ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡａ　）　、アセトニトリルまたは
テトラメチレンスルホンが便用されうる。塩基としてト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルア
ミンをあるいは複本環式塩基の１４を便用することがで
き・る。 化合物（ＩＩＩ）はナトリウムアジド、カリウムアジド
、リチウムアジド、セシウムアジドまたはルビジウムア
ジドと例えばＤＭＰ、Ｎ−メチルピロＩＪ　トン、ＤＭ
ＡＣ％スルホラン、ジメチルスルホキシド、テトラメチ
ル尿素、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の
ような双極性非プロトン性溶媒中において、適当な触媒
（ナトリウムアジドおよびカリウムアジドの場合には例
えば１８−クラウン−６または１５−クラウン−５そし
てリチウムアジドの場合には１２−クラクン−４）を用
いて反応させることができる。この反応は約６０°〜１
２５℃で実施され、好適温度は７０゜〜９０℃である。 生成物は構造式ＣｒＶ）で表されるアジドである。 上記アジド＜Ｗ＞はいくつかの方法のプｂのいずれか、
例えばＭ／木炭上での水素添加法によって還元されうる
。また、アジドを１，３−プロパンジチオールおよび塩
基（例えばトリエチルアミン）で処理するととく二）還
元することも可能である。また、これらアジドは硫化水
素によ）、３価シん化合物（例えばトリメチルホスフィ
ンおよびトリメチルホスファイト）Ｋよ）ないしメルカ
プタン（例えばメルカプト酢酸）によりアミンに還元さ
れうる。水素による還元は、式中人が水素添加または水
素化分解く抵抗する官能基である場合に匣用することが
できる。 この還元は例えばエタノール、メタノール、１．２−ジ
メトキシエタン、酢酸、トリフルオロ酢酸またはイソプ
ロ／Ｊノールのような溶媒を使用して実施される。溶液
は周囲温度において、存在するＰｄ／木炭触媒と共に攪
拌することができそして水素は大気圧においてガラスフ
リツｈｖ通して導入されうる。ある場合には還元は発熱
的である。 １．３−プロパンジチオールを使用する還元は１当量の
トリエチルアゼンをｔＶするメタノールまたはその他の
アルコール中において、Ｎ２発生が生ずるまで加温する
ことＫよプ冥施されりる。周囲温度では遅い還元が起こ
る。２０°〜１００℃の温度を使用することができるが
、４０°〜６０℃の温度が好適である。アジド（■）を
トリメチルホスファイトと共に加温するとＮ２が迅速に
発生する。この反応は１．２−ジメトキシエタンまたは
ビス−（２−メトキシエチル）ニー゛チル中において実
施されそして粗中間体は、水または酸で加水分解される
と所菫のアばン■）になる。 上記のアミノメチル化合＠（Ｖ）はこのアミンを例えば
ピリジンのような塩基性溶媒中において酸クロライドま
たは酸無水吻と反応させることによシ、あるいはこのア
ミンを例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような水性
塩基の存在下において例えばＴＨＰまたは１，２−ジメ
トキシエタンのような水混和性溶媒中で反応させること
によジアシル化される。ピリジンが反応溶媒として便用
される場合、酸クロライドまたは酸無水物は０°〜１０
℃で混合物に加えられる。 この反応は一５０°〜５ＧＣで実施されうる。例えハト
リフルオロメタンスルホニルクロライドまたは無水物の
ような非常に反応性に富んだ酸のクロライドまたは無水
＊Ｖ用いる場合、この反応は一６０°〜−４０℃で実施
されるのが好ましい。 水性塩基を使用するアシル化はアミン（■を例えばテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）　”ｊたは１，２−ジメトキ
シエタンまたはジオキサンのような水混和性溶媒中で攪
拌しついで温度を一５°〜２０℃に保持しながら、酸フ
ロラ・イドまたは無水物が添加される際忙その混合物を
塩基性に保つように１〜５Ｎ　Ｍａｉｌ（を加えること
になってなされる。また前記化合′４１（Ｖ）は、遊！
ｉａ酸をＮ、Ｎ−ジシクロへ中ジルカルボジイミドを便
用してアばンと反応させるか、あるいはまず最初にりｃ
ｔａざ酸エステルおよび第３ｔｘ基（例えばトリエチル
アミン）”を便用して酸から混合無水１を生成しついで
アミンと反応させる標準ペプチド合成法のいずれかによ
ってアシル化されうる。上記の混合黒水１！Ｆ法では便
用丁べき戚を一５０°〜１０℃において例えばトリエチ
ルアミンまたはＮ゛−メチルモルホリンのような第６項
基の存在下、例えばＴＩ（？、ＤＭＦまたは１．２−ジ
メトキシエタンのような溶媒中で例えばりａ口ぎ戚エテ
／Ｉ／またはクロロざ酸イソブチルの＝プなりロロき゛
戚エステルと反応させしめる。この混合豐にアミン＜Ｖ
）Ｖ加えそしてその混合物を一１０℃で１〜５時間攪拌
する。 ＮＵＮ−ジシクロへキシルカルボジイミドが縮合剤とし
て使用される場合、その条件および溶媒は上記と同一で
ありうるが、しかしＮ−ヒドロ牟シフタルイゼドまたは
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることがしはしば
有利である。 さらに１これらのアミンは例えばジクロロ酢酸メチル、
トリフルオロ酢酸エチルまたはぎ酸ｎ−ブチルのような
エステルとの反応によジアシル化されうる。この方法に
おいて、アミン（ト）は上記エステルおよび例えば１．
２−ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）
エーテルまたはトルエンのような溶媒（ある場合にはエ
ステルが溶媒として便用されうる）と結合されそしてそ
の混合物は、この反応が例えば薄層クロマトグラフィー
のような検定によ）完了したことが水式れるまで還流で
加熱される。よシ反応性に富んだエステル類、例えばｐ
−ニトロフェニルエステル類、インタフルオロフェニル
エステル類、チオエステル類、エノールエステルｌ１４
、Ｍ−ヒドロキシフタルイ、＋　Ｆｄエステル類、Ｎ−
ヒドロ苧シスクシンイミドエステル煩、１−ヒドロキシ
ベンｌトリアゾールエステル類、２．４．５−　）　’
）クロロフェニルエステル類＞ヨＣｆｉペンタクロロフ
ェニルエステル類を使用することができる。さらに、そ
の他のアシル化剤、例えばアシルアジド類、アシルイミ
ダゾール類およびアシルホスフェート虜も！用できる。 合成経路ｂ）が１史用される際、スルホン酸エステル（
１Ｍ）は例えばＤＭＦ　、　ＤＭＡｃ　、　ＨＭＰム、
Ｎ−メチルピロリジノンまたはテトラメチレンスルホン
のような双極性非プロトン洗浴媒中でＮａＨ、ＫＨま・
たはｘｏａ４Ｈｐ−ｔを使用して生成されるそのナトリ
ウム塩またはカリウム塩の形態におけるアずドと反応さ
せられる。この塩生成物にスルホン酸エステル０１）を
加え、その混合物を３０°〜１５０℃に加熱する。例え
ば１８−クラクン−６のような触媒が使用されうる。加
熱は３〜５０時間続けられる。 図式１において、出発化合物（のは４４−（ｊセミ混合
＊）ｉたはｔ−異性体であることができる。このｔ−異
性体は好適なｔ−アミド類（ｖｉ）のための前駆体であ
る。 アシル化基がα−アずノ酸から誘導されモしてＲ１３が
７ミノ官距を含Ｍする場合ＩＣはそのアミノ官能を例え
ばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニＡ／また
はフタロイルのよりな普通使用される保護基のりちの１
ｍで保護することが必要である。アシル化に続いて、そ
の保ａ基はオキテｌリジノン環が不活性である標準法の
−りくよって除去される。ベンジルオキシカルボニル・
基は例えば１０％Ｐ（Ｌ／炭素またはパラジウム黒のよ
りなＮ１媒（化合物のハリモル当たプ１００〜５００Ｑ
の触媒）を使用して、例えばメタノール、ＤＭＦ、酢酸
またはこれら溶媒の混合物のような溶媒中で水素添加す
ることＫよシ除去されうる。あるいはまた、ベンジルオ
キシカルボニル基は化合物をＩｎ酸中に溶解し、酢酸中
におりる等容量の４Ｎ　ＨＢｒを加えそして浴液を室温
で１〜５時間保持することによシ除去されうる。Ｎ”　
−ｔ−ブチルオキシカルボニル基は室温でのトリツルオ
フ酪酸による加水分解にＬつで尿量される。 図式２： 図式２の操作を使用して製造されうる式（１）の化合物
は式中ＡがＨであるかまたは前述の基のいずれかである
化合物である。Ｌはいずれか適当な４ＭＡ基例えば工％
　Ｂｒ　ｓ　ＯＬ　ｓベンゼンスルホニルオキシ、４−
トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシま
たはトリフルオロメタンスルホニルオキシであることが
できる。経路ａ）において化合物（■）は５０°〜１５
０℃の温度で例えばエタノールのような溶媒中において
アンモニアまたはアばンと反応させられる。このアミン
または溶媒がｔ沸点である場合、そ・の反応は所望の温
度を達成させしめうるようく密閉容器中で実施される。 溶媒はエタノール、ＤＭＦ。 ＤＭＡｃ　％　Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメチレ
ンスルホンまたはＨＭＩ’Ａであることができる。反応
時間は１〜２４時間であるのがよい。化合＊（Ｖｌ）が
光学的に活性（すなわちＬ−異性体）である場合、生成
物は光学的に活性である。生成物（ｖｉ）のアシル化は
図式１の経路ａ）に記載のようにして実施される。 図式２の経路ｂ）に示されている化合’＋１！Ｉ　（Ｖ
ｌ）とスルホンアミドの陰イオンとの反応は例えばＤＭ
Ｆ　、　ＤＭＡｃ％Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメ
チレンスルホンまたはＨＭＰＡのような他注浴媒中で実
施される。ある場合に鉱例えば１８−クラウン−６のよ
うな触媒を使用すると反応が改善されうる。５０°〜１
５０℃の温度が用いられ、反応時間は２〜４８時間で変
えることができる。 あるいはまた、スルホンアミド類ωは例えばトリエチル
アミンのような塩基または例えばピリジンのような塩基
性ｆ＃媒の存在下においてアミン（ｌをスルホキシド・
ライドと反応させることによ勺製造されうる〔経路Ｑ）
）。 図式３： （Ｖｌ　：　式中Ａ＝Ｈ）　　　　　　　　　　　（Ｘ
ｖｉ）（ＸＶＩ） 図式３、経路ａ）のアシル化は式（１（Ａ−＝Ｈ）の化
合物を、メタンスルホン酸中の過剰の酸無水物と反応さ
せることによフ実施される。このアシル化は室温におい
て２〜１０時間以上で実施されうる。あるいはまた、こ
のアシル化はメタンスルホン酸中の五酸化亜プんまたは
；蟻水メタンスルホン酸の混合物の存在下において適当
なカルボン酸を用いて実施されうる。反応中、アミド窒
素は同時Ｋｇ２アシ、ル基で置侠されることができそし
てそれは水浴液での後処理中で、あるいはアルコール（
例えばメタノール）での処理〈よプ除去される。 図式５、経路ｂ）に示されているよ５／Ｆ−、アシル化
された化合物（ＸＶＩ）は対応するアルコール（可）に
還元されうる。この還元は例えはエタノールのようなア
ルコール中で水嵩化硼素ナトリウムを匝用して実施され
うるか、あるいはその他の穏和な水素化、硼素金属試薬
、例えば水素化硼素リチウム、水巣化トリーｔ−ブト中
シアルミニクムリチウム、水素化硼素テトラメチルアン
モニウム等を用いて実施されうる。 図式５に示された反応は、式（ＸＶ［）　（式中ＡｘＨ
）のｔ−異性体から出発して実施され好ましいｔ−形態
の生成物を与えることができる。 る）である式■で表されるグリシンアミド類並びに式中
Ｒ１ｇが０Ｈ２Ｎ３であるこれら化合物の別合成法は以
下の図式４に示されるとおりである。 図式４ニ グリシンアミド類＜ｘｘｘｙ＞はクロロアセチルまたは
ブロモアセチルまたはヨードアセチル化合’１１！ｌ　
（ＸＸＸＩｒ）を製造し、続いてこれらをジメチルスル
ホキシドまたはその他の双極性非プロトン性溶媒中でナ
トリウムアジドと反応させてアジドアセチル化合物（Ｘ
ＸＸＩＩ［）を得ることによって製造されうる。ついで
これらのアジドアセチル化合物はパラジウム触媒を使用
して水素によ）ａ元されうるかあるいは例えば１．５−
・プロパンジチオールおよびトリエチルアミン、チオグ
リコール酸または硫化水素を用いるその他の還元法のい
ずれかによって還元されうる。これらの生成式■の化合
物は図式５に示されるようにして得られる。 図式５： 図式５、経路ａ）に示されているケタール化はケトン誘
導体（ＸＸＸＶ）を例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫
酸、メタンスルホン酸等のような酸触媒の存在下、例え
ばエタノールのようなアルコール溶媒中において適当な
オルトエステルと反応させることによ）実施されて対応
するジアルキルアセタールを得ることができる。この反
応は蒸留によプエステル副生成物を除去することによシ
促進されうる。環状ケタールは触媒蓋の５機酸（例えば
ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸、アジピン酸りの存在下
、例えばベンゼン、トルエンまたはナト２ヒドロフラン
の−ような不活性溶媒中においてケトンをエチレングリ
コールまたは１，３−プロパンジオールで処理すること
によシ製造されうる。 ケトン（ＸＸＸＶ）とヒドロキシぶアミンまたはヒドラ
ジンとの反応では対応するオキシムまた。はヒドラゾン
誘導体（ＸＸＸＶ［）が得られる。この反応はピリジン
およびエタノールの溶媒混合物中において５０℃の温度
から溶媒混合物の還流温度までにおいて実施される。式
中Ｒ７＝Ｈであるヒドラゾン（ＸＸＸｖＭ）は例えばテ
トラヒドロ７ランまたはＤＭＰのような有機溶媒中、例
えばピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基
の存在下でアシルノ）ライドまたはアフル無水物を使用
してアシル化されうる。触媒例えば４−ジメチルアミノ
ピリジンを便用してもよい。 図式６： アミン（ＸＬｎ）は図式６に示される還元によりオキシ
ム誘導体（ＸＸＸ■）から、例えば酢酸またはアルコー
ル（例えばエタノール）のような溶媒中において例えば
１０　％　Ｐｄ／炭素のような還元剤を使用して製造さ
れつる。アミン（ＸＬＩ［）は例えばメチレンクロライ
ドまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中におい
て例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような有機
塩基の存在下、アシル無水物またはアシルハライドを使
用してアシル化されうる。例えば４−ジメチルアミノピ
リジンのような触媒が使用されつる。 第２ま九は第６アミン（ＸＬｎ）の製法は図式６、経路
ｂ）に示されているが、そこではハロ化合物（ＸＩ、Ｉ
Ｉ）がアルコールからチオニルクロライドとの反応によ
り製造されつる。あるいはまた、このアルコールは四塩
化炭素または四臭化炭素中においてトリフェニルホスフ
ィ／と反応させることができる。ついでハロ化合＊　（
ＸＬ＆）　ｋアミンと反応させるこ・とができる。低沸
点アミンの場合には、その反応は加圧下で実施されうる
。 高沸点アミノの場合には、（ＸＬ７ｖ）の混合物を場合
によシ極注非プロトン注爵媒またはアルコール性溶媒中
忙おいて５０〜１５０℃の温度で攪拌する。 構造式（■で表される化合物の別合成法は図式７に示す
とおりである。 図式７： 図式７において、ムはＨであるか、あるいはヒドラジン
と反応することが知られている基を除外した前述の基の
いずれかであることができる。Ｌは適当な雇脱基例えば
工、Ｂｒ　、　ＯＬ　、ベンゼンスルホニルオキシ、４
−１ルエンスルホ二ルオキシ、メタンスルホニルオキシ
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであること
ができる。この反応は例えばＤＭＦ　、　ＤＭＡｃ　、
　Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメチレンスルホンま
たはＨＭＦＡのような双極性非プロトン注浴媒中におい
て２５６〜１５０Ｃの温度で加熱することによシ実施さ
れる。ついでフタルイずド基は２０℃〜５０℃において
５〜５０時間アルコール中のヒト２ジンでの処理を行な
い、続いて戚で中性−ＫａＩ４整することによシ除去さ
れる。別法は最初に化合物（ＸＬ■）を硫化ナトリウム
と反応させ、ついでｍ、１１−ジシクロへキシルカルボ
シイばドで脱水し続いてヒドラジンと反応させその後希
酸で処理することからなる。このｉ＆後の方法は非常に
穏和である。 出発物質として必要とされるアルコール（ひおよびハラ
イド（ＶＩ）はオキサゾリドン類を製造するための多数
の標準法のいずれかによって与易に入手しうる（Ｍ、Ｅ
ｌ、Ｄｙ５ｎ氏およびＤａ８ｗｅｒｎ氏による「ケム、
レプ、　（Ｏｈｅｍ、Ｒｅｖ、　）４６７．１９７〜２
４６（１９６７）を参照されたい〕。 これらの方法のうち、ｇ！遺される檀々の化合物につい
て注目すべきである２つの方法は以下の図式８で説明さ
れる。 図式８： 式１で表される化合物の製薬的に適当な塩は本技術分野
で既知の多数の方床によって製造されうる。製薬的に適
当な塩の例としては例えば酢酸、塩酸、硫酸、プん戚、
こはく戚、７マル酸、アスコルビン酸およびグルタル酸
での処理によって生成される塩を挙げることができる。 実施例　１ （４）−Ｎ−［３−（４−（１−（アセチルヒドラジノ
）エチル〕７・エニル〕−２−オキソー５−オキサゾリ
ジニルメチル〕アセトアミドＡ部分 （／Ｊ−５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−オ
キナｌリジノン４−メチルベンゼンスルホネート（工：
ＡｗＨｓ　Ｂｘ０８０２０６Ｈ４Ｍｍ）の製造２５〇−
乾燥ビリジン中のｓｉ、ｓｒ　（４）−５−ヒドロキシ
メチル−３−フェニル−２−、？＋？／リジノンの混合
物を窒素下、水浴中で攪拌し１その間に５０−ピリジン
中の５ｉ（ｌ　　ｐ−トルエンスルホニルクロライドの
溶液を加えた。添加ｆ＆冷却を止め、その混合物を１時
間放置しついで２．６滴の水を加えた（この水が過剰の
ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応すルト温度は
３９℃に上昇した）。この反応混合物を氷水中に注ぎ、
白色固形物をろ過し、十分に水洗しついで乾燥させた。 生成物の収量は７αＯ２であった。融点１４６．３〜１
４１８℃。この生成物はそれ以上槽裂しないで使用され
た。 Ｂ部分 （Ａ−５−アジドメチル−３−フェニル−２−オキナシ
リジノン（工：ムＷＥ％河３）の製造３ＳｄＤＭＦ中の
５．０ｆ（１４，４ミリモル）Ａ−５−ヒドロキシメチ
ル−５−フェニル−２−、ｔ”キサゾリジノン４−メチ
ルベンゼンスルホネート、２．１２ナトリウムアジドお
よび１ｆ１８−クラウン−６の混合物を１００℃で３時
間加熱した。 この混合物を氷水中に注ぎついでろ過した。乾燥させた
収量は２．４７ｆであった。融点７１．５〜７２．５℃
。これをジエチルエーテルから再結晶させて１．４４　
ｆの生成物を得た。融点７２．５〜７３℃。 ０部分 （４）−５−アミノメチル−３−フェニル−２−オキサ
ゾリジノン（工：ム＝Ｍａ　、　＞ａａ２）の製造１５
０−メタノール中の３７．（１（１７０ミリモル）ノ（
４）−５−７）トメチル−３−フェニル−２−オキサゾ
リジノン、２６ｍトリエチルアミン、１９．５ｍ１．３
−プロ／ぞンジチオールの混合物を５０℃に加温した。 窒素が発生した（２時間の終りにｉ９ｔが測定された）
。溶媒を除去し、残留物をエーテルで攪拌して結晶化さ
せた（粗収ｊｉ１２ａｌ）。この物貞はそれ以上＋１１
Ｎしないで１史用された。 Ｄ部分 （４）−Ｎ−（３−フェニル−２−オキサゾリジン−５
−イルメチル）アセトアミド（工：　Ａ＝Ｈ，Ｂ＝ｍａ
ｃｏｏａ５）の製造 ５〇−乾燥ビリジン中の１２．５Ｆ（６５，０ずリモル
）　（Ａ　−５−アミツメチル−３−）二二／Ｉ／−２
−オキサゾリジノンの′ｍ液を攪拌し１その間に７４無
水酢酸を加えた。この混合物を一夜、放置しついで濃輛
した。残留物を水と共に攪拌し、固形物をろ過しついで
乾燥させた。収量１Ｑ、２？、融点１２２．４〜１２４
．５℃。これをエタノールから再結晶させて５．０２　
ｆを得た。融点１２６．８〜１２７．３℃。さらに別の
ものが得られ、それをエタノールから再結晶させて３．
０８Ｆを得た。融点１２１３〜１２７．８Ｃ。 Ｅ部分 子４−　Ｎ　−Ｃ３−（４−アセチルフェニル）−２−
オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアズド（
工：　Ａ＝４−ＣＨ３Ｃ！−、Ｂ＝、ＮＨＯＯＯＪ）の
製造２５一部分のメタンスルホン酸を乾燥菫Ａ雰囲気中
で攪１半し、その間に五５ｆ（１５ミリモル）の（４）
−Ｎ−（３−フェニル−２−オキサゾリジン−５−イル
メチル）アセトアミドを加えた。 これに３−の無水・酢酸を加えた。この混合物を２．５
時間攪坪し、氷上に注ぎそして生成物をジクロロメタン
で抽出した。合一したジクロロメタン抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。 抽出物を蒸発させて粗黄色生成物（４，７１）を得、こ
れをアセトニトリルから再結晶させて２．３３１の標記
化合物を得た。融点１９１５〜１９１．０℃。 １部分 （４）−Ｎ−（３−（４−（１−ヒドラジノエチル）Ｂ
＝−ＮＨＣＯＣＨ３）の製造 ２５−無水エタノール中の１．７Ｐ１２ばリモル）（６
）−Ｎ−（３−（４−アセチルフェニル）−２−オキソ
オキテン゛リジンー５−イルメチル〕アセドアばドおよ
び０．２５ｍ　９８％ヒドラジンの混合物を１．５時間
還流して、その反応を約半分終了させた。さらに別のα
１２５−の９８％ヒドラジンを加え、その反応混合物を
さらに２時間還流させた。。この混合物を濃縮乾固させ
、残留物をエタノールで希釈しそして生成物を結晶化さ
せた。収量は１．２２であった。融点〉２５５℃。 この生成物の構造はＮＭＲによシ確証された。　　。 Ｇ部分 １０−テトラヒドロフランおよび１０−トリエチ／Ｉ／
７ゼン中の１．ＯｆＣ＆６２ミリモル）（４）−Ｎ−［
３−（４−（１−ヒドラジノエチル）フェニル〕−２−
オキソー５−オキサゾリジニルメチル〕アセトアミドの
浴液を攪拌し、その間ＫＧ、５−無水ｎ＃ｌ！を加えた
。この溶液にα１？０４−ジメチ〃アばノビリジン続い
て１１ＩＩｔの無水酢酸を加えた。１時間攪拌後、混合
物を＃砺しついで水で希釈しそして固形物をろ過した。 収量１．０１？、融点２１６．２〜２１瓜８℃。 実施例　２ （ｄｔ）−Ｎ　−（ｓ　−（ａ−クロロ７エエル）−２
−オキソオキサｌリジン−５−イルメチル〕力。 ルバミン酸メチルエステル（工：　ｐ、＝４−ａｔ　、
　ａ＋ｃｏ２％）の製造 Ａ部分 （ａｚ）　−５−（ブロモメチル）−３−（４−クロロ
フェニル）−２−オキサゾリジノン（工：Ａ＝４−Ｏ２
゜Ｂ＝ＮＨＯＨ２Ｂｒ）のＥＩ！造 ８００−キシレン（これより、存在するすべての水は共
沸蒸留で除去された）中の２．０ｆ（２３，０ミリモル
）臭化リチウム（ＩｌｌＢｒ）および５．Ｏ？（２２，
９？リモル）トリブチルホスフィンオキシトの熱浴液を
菫素下で遣拝し、その間に５０ｔｔｅｌ　−？　７＋／
　ン中Ｃ）５０ｔ（ＣＬ３３−％ル）　ｐ−りａｏフェ
ニルイソシアネートおよび２７．９ｒｄ　（４４，，６
７？、０．５２６モル）エピブロモヒドリンの浴液を迅
速に滴加した。この反応混合物を室温忙冷却しそして溶
媒を除去した。粗生成物をメタノールから再結晶させて
７９？の（ａｔ）　−５−（ブロモメチル）−３＝（４
−クロロ）フェニル−２−オキサゾリジノンを得た。 Ｂ部分 （ｄｔ）　−２−アジド−Ｎ−１：３−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキンオキサゾリジノー５−イルメチル
〕アセトアミド（工：Ａ＝４−Ｏ６，Ｂ＝ＮＨ（１）四
２Ｎ３）の製造 １００−ジメチルホルムアミド中の２ａ、０ｆ（６ａ８
＜　ＩＪモル）の前記で製造された化合物、４．７０ｆ
（７２，５＜リモル）ナトリウムアジド（ｓａＮｓ）お
よび１．５２Ｆ（６，８８ぐりそル）１５−クラウン−
５の混合物を窒素下で攪拌しながら８５℃に加熱しつい
で一夜、放置した。この反応混合物を室温に冷却し、４
ｏｏｆｎｔ氷水中に注ぎそして所望の生成物をろ過によ
シ果め、水洗しついでそれ以上ｆ＃製しないで、その後
の反応において湿った状態で使用した。 Ｃ部分 窒素下、１．５ｔ［水エタノール中の前記化合物の浴液
１ｃ　４．０ｍ（４，２０ｆ、　６９．９ずリモル）の
氷酢酸を加え、続いて１．０？の１０％Ｐｄ／木炭（Ｐ
ｄ／りを攪拌しながら添加した。水素を反応混合物に通
して泡立たせた。１時闇麦、薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＧ）は出発＊Ｘを竺く示さなかった。この反応混合
物をセライト（Ｃｅｌｉｔθ、登録商１りＫ通してろ過
し、エタノールで洗浄しついで溶媒を除去して１　ａｏ
　？ｆ）（ｄ、ｔ）　−Ｎ−（：　２−オ中ノー３−（
４−クロロフェニル）オキーｐ！リジンー５−イル〕メ
チルアンモニウムアセテートを得た。 窒素下、１００ｎｔｔＴＨＦ／水（１：１）中〈おける
５、０ｆ（１７，４１モル）の前記化合物の溶液の−を
２５％ＮａＯＨ溶液で１０〜１１ｉＣ調整しついで２．
７ｍ（１９Ｆ、３４．８ばリモル）のクロロぎ酸メチル
を加えた。１時間後、ＴＬＯによれば出発物質は全く観
察されなかったのでその反応混合物を蒸発させて茶色固
形物を得、これを水洗した。粗生成物はシリカゲル上で
の７ラツシユクロマトグラフイー（メチレンクロライド
／メタノールの傾斜を用いて浴出される）にょ勺槽裂さ
れて１．８９Ｆの標記化合物を与えた。融点１２３〜１
２４℃。Ｍ”＝　２８４゜ 実施例　５ （４）−Ｎ−（３−（４−ブロモフェニル）−２−オキ
ンオキサソ゛リジンー５−イルメチル〕アセトアミド（
工：Ａ＝４−Ｂｒ　％　Ｂ＝ＮＨＯＯＯＨ５）の製造Ａ
部分 （４）−５−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−オ
キサゾリジノン４−メチルベンゼンスルホネート（工：
Ａ＝Ｈ、Ｊ３＋＋０８０Ｏ８Ｏ２０６Ｈ４の製造５００
ｍ１ピリジン中の１４９．０ｒ（Ｑ、７７・モル）（４
）−ｓ−ヒトｏ−＋ジメチルー３−フ二二ルー２−オキ
ナシリジノンの溶液を窒素下、室温で攪拌しついでこれ
に２５０−ピリジン中の１５０．Ｏｆ　（０，７９モル
）トシルクロライドの溶液を滴加した。添加後、攪拌を
１時間続けついでその反応混合物を周囲温度で３日間放
置した。トシルクロ２イド（３０，Ｏｆ）を加え、その
反応混合物を４時間攪拌し、続いて１ａ９Ｆのトシルク
ロライドを添加しついで２時間ｆｋｓｏ、ｏＰトシル゛
クロライドの最終添加を行なった。−夜攪拌後、この反
応混合物を１０℃に冷却しそして温度を２０℃以下に維
持しながら水を少しずつ加えて過剰のトシルクロライド
を分解させた。反応混金物を水浴中で冷却しなから２ｔ
の水で希釈しそして結晶性生成物をろ過によシ集めつい
で真空オーブン中６０℃で一夜乾燥させた。生成する固
形化した茶色油状物ｊｋ１ｔのアセトニトリルで磨砕し
て灰色がかった白色固形物を得た。 母液は濃縮し、続いて５ｔの水で希釈してさらに別の灰
色がかった白色固形物を得た。全体で１９９、　Ｏｒで
ある合一した固形物をアセトニトリルから再結晶させた
（木炭で脱色しながら）。 アセトニトリルから繰シ返し再結晶させてもすべての不
１１４物を除去することはできなかった［有］点１４２
．５〜ｉ　４７．５℃および１４５〜１５２０）。 Ｂ部分 （４）−Ｎ　−（３−７二二ルー２−オキソオキナシリ
ジン−５−イルメチル）７タルイミド（工：Ａ＝Ｈ。 ２００ｄの新たに蒸留されたジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中の−４６，４２（１１３４モル）（／Ｊ−５−
ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−オキサゾリジノ
ンメチルベンゼンスルホネート、２６１Ｆ（０，１４１
モル）カリウムフタルイミドおよびα２７Ｆ（０，００
１モル）１８−クラウン−６の混合物を窒素下で攪拌し
なから７０　’ＣＩＣ加熱した。 生成する溶液を７００で一夜攪拌させ、室温に冷却しつ
いで水で１６に希釈した。白色固形物の（４−Ｎ　−（
３−フェニル−２−オ牛ンオキナゾリジンー５−イルメ
チル）７タルイばドをろ過によシ果め、水洗しついで風
乾させて５９．９　ｆを得た。融点１６７．３〜１６ａ
℃。 ０部分 （４）−Ｈ−Ｃ５−＜４−ブロモフェニル）−２−７５
−トリフルオロ酊＋１！　（ＴＦ’Ａ）甲の５．０ｆ（
１５，５ミリモル）（４）−Ｎ　−（３−フェニル−２
−オキンオキナソ゛リジンー５−イルメチル）フタルイ
ばドの浴液に、２５　ｄ　ＴＦＡ中の２．４９Ｆ（０，
７５’ｄ、１５．５ミリモ／Ｉ／）臭素の６液を室温で
攬す半しながら滴加した。４．５時間後、亜硫戚水累ナ
トリクム（ＮａＨ１３０５）を加え、その反応混合物を
ろ過しそして溶媒を除去した。回収した淡橙色物質を２
００、ｆｆｊの水で磨砕して５．５５１の白色固形物を
得た。粗生成物をアセトニトリルから＋ｉ＋結晶させて
５７１１のｔ４−Ｎ−Ｃ３−（４−ブロモフェニル）−
２−オキソオキサシリジンー５−イルメチル〕フタルイ
ミドを侍だ。融点１９０〜１９１℃。 Ｄ部分 （４）−５−アミノメチル−３−（４−ブロモフェニル
）−２−オキサゾリジノン（工：帥４−８ｒ　、　Ｂ＝
ＮＨ２）のｇ！造 ５（ｌｄ無水エタノール中の５．８５Ｆ（１４，６ばリ
モル）（４）−Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−２
−オ午ソオキサゾリジンー５−イルメチル〕７タルイミ
ドの懸濁液に０５１ｄ（０，５１５ｆ′Ｓ１６．１ミリ
モル）のヒドラジンを攪拌しながらカロえた。 反応混合物を一夜放置して攪拌させしめ、ろ過し、エタ
ノールで洗浄しついで溶媒を除去した。 生成する油状物を１００ｍの水中に懸濁し、その−を塩
酸で３に調整しついで一夜放置して攪拌させしめた。反
応混合物の声（今は７である）を塩酸で再調整して３１
Ｃ民し、１時間攪拌し、ろ過しついで溶媒を除去した。 生成する白色固形物をエチルエーテル中に懸濁し、ろ過
し、エチルエーテルで洗浄しついで風乾させて１．７６
２の生成物を＠酸塩として得た。 Ｅ部分 窒素下、水浴中で冷却した５０ｒｎｔテトラヒードロフ
ラン／水（２：１）中の８４０■（２，７ミリモル）（
４）−５−アばツメチル−３−（４−プロモフェニＡ／
）−２−オ牛サシリジノン塩酸塩の浴液の−を２５％水
酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）　浴液で１０に調整し１続
いて（１５２ｍ（α５５？、５．５ミリモ／Ｉ／）の無
水酢酸を添加した。この反応混合物を１時間冷却しなが
ら攪拌し、室温に加温しそして一夜攪拌した。溶媒を除
去し、粗生成物を水で磨砕し、ろ過し、水洗しついで風
乾させて４００りの（４）−Ｎ−（３−（４−ブロモ７
エ二ル）−２−オキソオキサン゛リジンー５−イルメチ
ル〕アセドアずドを得た。融点１７９．８〜１８２．Ｉ
Ｃｃ１Ｍ＋＝３１２．３１４゜ 実施例　４ （ａｔ）−ｎ−（：３−（４−クロロフェニル）オキサ
ゾリレシー５−イルメチル〕アセトアゼド（工：　ｈ＝
ａ−ａｔ　、　５−ｘｓａｃｏｏＨ５）の製造１００−
テトラヒドロ７ラン／水（１：１）中の５．０Ｆ（１７
，４ずリモル）（ａＬ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕
アンモニウムアセテートの溶液の声を２５％水酸化ナト
リウム浴液で１０〜１１Ｖｃｙ４整し、その溶液を窒素
下Ｋｉｔいた。攪拌しながら、五３−（五５６Ｆ、５４
．９ミリモル）の無水酢酸を加えた。１時間後、薄層ク
ロマトグラフィーは出発物買・が全くないことを示し、
そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を水洗しついで乾ｇ
ｋさせて五８７　ｔｆ）標記化合物を得た。融点１５５
〜１５６℃。Ｍ＋冨２６８゜ 実施例　５ （ｄｔ）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕７　セ）　７
　ｔ　Ｆ”　（工：Ａ”４−Ｆｌｓ　Ｂ”ＮＨＯＯＯＨ
５）Ｏ４ａ法実施例２の操ｒＩｉにおいてｐ−フルオロ
フェニルイソシアネートをｐ−クロｏフェニルイソシア
ネートに置き換えて２ｆの（ｄｔ）　−Ｎ　−（３−（
４−フルオロフェニル）−２−オキソオ中サシリジンー
５−イルメチル〕アセドアずドを得た。 融点１３５〜１３６℃。Ｍ”＝　２５２゜実施例　６ （４）−Ｎ−［３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ｋ
　／　ｆ　ｋ　）　７　＊　ドア　＜　）’　（１：Ａ
＝４−ＯＨ５ＣＨ−１Ｂ；−ＮＨＯＯＯＨ５）の製造 ５０ｍエタノール中の２．０Ｃ１（７，２ミリモル）部
分ノ（４）−Ｎ−Ｃ３−（４−７セチルフエニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミ
ドを攪拌し、その間に５ｍ水中の１．０？水素化硼素ナ
トＩＪウムの溶液を加えた。固形物は溶液になシそして
１５分後には薄層クロ・マドグラフィーによりこの反応
が完了したことが示された。溶媒を真空下での濃縮によ
シ除去し、残留物を水で希釈しついで希Ｈｏｔで酸性に
しそして生成物をジクロロメタン中に抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させついで・濃縮し。 た。残留物をアセトニトリルから再結晶さゼて０．６６
Ｓ’を得た。融点１２ＥＬ８〜１２９．８℃。 実施例　７〜９ 実施例１および実施例６の操作を使用して以下の化合物
が製造された。 表　　１ ７４−ＯＬＯＨ２００、Ｈ０ｆ（３１７５，ｄ〜１７ａ
８　ｔＨ ９４−ａＦ５ａ１（２ｃｏ、Ｈａａ３　　　　ｔ実施例
　１０ （４）−ｙ−［３−（４−ヨードフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル〕アセドアばド（工：
Ａ＝４−工、シＮＨＣＯＯＨ５）の製造２００−クロロ
ホルム中の２五５ｆ（α１０モ／＆／）（４）−Ｎ　−
（３−フェニル−２−オキサソリシン−５−イルメチル
）アセトアミドおよび４４．２　ｆトリフルオロ酢酸銀
の溶液を周囲温度で攪拌し、その間に２００−クロロホ
ルム中の２７．９　ｆ（α１１モル）沃素の溶液を加え
た。固形物のトリフ／Ｉ／オｃＩｇＩＰ戚鯖はガム吠偕
貞で被復されるよ５になった。４時間後２Ｑ、Ｏｆトリ
フルオロ咋或銀を加えついでさらＩＣ２時間攪拌を続け
た。この混合物をろ過し、固形物をクロロホルムおよび
ジクロロメタンで洗浄した。ついでクロロホルム溶液を
炭酸ナトリウム水浴液で洗浄した。 これを乾燥させついで＃稲して１ａ、Ｏｆｏ祖生酸生成
物た。融点１４７〜１７０℃。これをアセトニ　　　　
　□１、〜ヵ、６再５１．６、−ｃｍ。、。□、イ６合
、ヶ　　　　１得た。融点１９４〜１９５Ｃ０ 実施例　１１ （４）−Ｎ−（３−（４−エチニルフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル〕アセドアずド（工
：　Ａ＝４−ＨＯ！Ｏ，Ｂ＝ＮＨＯＯＯＨ５）の製造Ａ
部分 （４）−Ｎ　−（３−（４−ト’）メチルシリルエチニ
／Ｌ／フェニル）−２−オキソ−５−オキナゾリジニル
メチル〕アセトアミド（工：　Ａ＝４−（ＯＨ５）５Ｂ
１０ｉｉ＆ＩＯ。 Ｂ工ＮＨａｏａＨ５）の製造 ２０−ジメチルホルムアゼドおよび２０−トリエチルア
ミン中の５．０ＰＣ４−（３−（４−ヨードフェニル）
−２−オキソ−５−オキナゾリジニルメチル〕アセトア
ミドおよび１．６　ｔ　）リメテルシリルアセチレンに
（Ｌ１９３Ｆビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ルクロライドおよびα２６を沃化銅（工）を加えた
。４５℃で４．５時間攪拌後、この反応溶液を濃縮した
。残留物をアセトニトリルおよびエチルエーテル中［８
解しついで水洗した。このアセトニトリル−エチルエー
テル溶液を濃縮乾固させそしてシリカゲル上のクロマト
グラフィー＜ｆＩ艦剤：エチレンクリコールジメチルエ
ーテルーシクロヘキ？ン（１：　１　））Ｋ　！　’）
ｎｌＷ＆しテ３．４ＰＣ）標記化合物を得た。融点１４
５〜１４５℃。この試料の質量スイクトルは３３０の分
子イオンビークを与えた。 Ｂ部分 約５０−のメタノール中に溶解された２、ＯＦ試料ノ（
４）−Ｎ−Ｃ３−（４−トリメチルシリルエチニルフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル〕ア
セドアずドに周囲温度において１０＋ｄＩＮ水酸化カリ
ウムを加えた。９０分間攪拌後、この反応溶液を希塩酸
水溶液で−３の＃ｌ性にした。この酸性化された浴液に
水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。乾燥させ
たジクロロメタン抽出吻を濃縮しで粗固形−＊Ｖ得た。 この固形窃ｔシリカゲル上でのクロマトグラフィー（＃
雌剤：エチレングリコールジメチルエーテルーヘキサン
（１：１））Ｋより精製した。集めた純粋な７２クシヨ
ンを濃縮しついでジクロロメタンおよびヘキサンから再
結晶させて０．９８Ｆの［１Ｃ化合物を得た。融点１６
９．５〜１７１．５Ｃ，ｌｆｉｌＭ［：：と同体の１成
で＃＃裂された試料の賞瀘スペクトルは２５８の分子イ
オンビークを与えた。 投与量剤形 本発明の抗菌剤は、活性剤を唾乳類の身体中におけるそ
、の剤の作用部位と接触させるいずれかの手段によって
投与されうる。それらは独立した治療剤としてまたは治
療剤との組み合わせ］　　　　としてのいずれかで、製
剤上使用するのに利用されるいずれか慣用の手段で投与
されうる。それらは単独で投与されうるがしかし一般に
は選択される投与経路およびｓ４の調剤実施に基づいて
選択された［４担体と共に投与される。 勿論、投与される投与量は例えば特定の剤の薬理学的特
注およびその投与法ないし投与経路、患者の年令、健康
状態および体重、症状の性買およびｌａ度、同時治療の
種類、治療の頻度おＬび所望される効果のような既知因
子に左右されて変化する。通常、１日当たシの活性成分
投与量は体重１ｋｙＫつき約５〜２０ダであることがで
きる。普通、比較的効能のある本発明化合物が使用され
る場合には、１日当たりｌ　Ｑにつき５〜１５り好適に
は５〜７．５ｍｇを１日に２〜４回の分＃ｌｉされた投
与量であるいは支持徐放形態で得るのが所望の結果を達
成させるには有効である。 また、これらの薬剤は非経口的に投与してもよい。 人の場合に投与される治療量は、１日に２〜４回の分割
投与量で投与される、体］［１ｋＰにつき５〜２０りの
経口投与によって達成されるはずである。電体ないし命
に危険のある感染症ではこれらの投与量は増加させるこ
とができる。 内用に適した投与量列形（組成物）は単位当たシ約１．
０１１９〜約５００ｑの活性成分な言有する。これらの
！！ｉ１楽組成物中、活性成分は通常、組成物の全電量
に基づいて約α５〜９５］Ｕｔ％の量で存在する。 活性成分は例えばカプセル、錠剤および粉剤のような固
体投与を犀Ｊ形であるいは例えばエリ牛シル、シロップ
および懸濁液のような液体投与量列形で投与されること
ができ、ざらＩＣまた滅菌性液体投与量列形で非経口的
にも投与されうる。 ゲラチンカプセルは活性成分および粉末状担体、例エバ
ラクトース、スクロース、マンニトール、殿粉、セルロ
ース誘導体、ステアリン戚マグネシクム、ステアリン酸
などを−ｇ４する。 圧搾錠剤を調製するのく同様の希釈剤が使用さ　　。 れうる。錠剤およびカプセルの両者は叉持徐放性剤とし
て製造されて、一定期間の時間にわたって医薬を連続的
に放出さぜうる。圧搾錠剤はいずれもの不快な味を遮へ
いするためおよび錠剤を大気から保護するために砂糖で
被覆されうるかまたはフィルムで被覆され、あるいは胃
腸路中での選択的崩壊のために腸溶皮で微積され、うる
。 経口投与用の液体投与量列形は、患者に受は入れられ易
いようＶＣ層色剤および風味剤を言有しうる。 一般に水、適当な油、塩水、水性デキストロース（グル
コース）お二び類似の糖溶肢およびグリコール（例えば
ブロビレングリコールマタ−はポリエチレングリコール
）が＃蛇口＃液用に適当な担体である。非経口投与用の
溶成は活性成分の水溶性塩、通信な安定化剤および必４
ｉＫ応じバッファー物質を含有するのが好ましい。 例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルビン酸のような抗酸化剤は単独あるいは組み合わ
せのいずれかで・【用しても適当な安定化剤である。ま
た、クエン酸およびその塩およびナトリウムＢＤＴＡｔ
便用される。さらに非経口用溶液は保存剤例えばベンズ
アルコニウムクロライド、メチル−パラベンまたはプロ
ピル−パラベンおＬびクロロブタノールをざ有すること
ができる。 適当な製薬担体は本技術分野での標準参考誉であるＡ、
０８０１氏による「レミントンズファーマシューテイ力
ルサイエンシス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＦｈａｒｍａ
ａｅｕｔｉｃａｌ　１３ｃｉｅｎｃｅｓ）Ｊに記載され
て−する。 以下に、本発明化合物を投与するための有用な製薬投与
量列形を説明する・ カプセル 多数の単位カプセルが標準二分式ノ為−ドゲラチンカプ
セルの各々Ｋ　７５　ｊｌｌＦの粉末状活性成分、１５
０りのラクトース、２４Ｑのタルクおよび６りのステア
リン戚マグネシウムを元礪させることによ＃）調製され
る。 ソフトゲラチンカプセル 大豆油中の活性成分の混合物を調製し、正置換ポンプに
二つてゲラチン中に注入して７５１ｇの応性成分を言Ｍ
するソフトゲラチンカプセルを得る。これらのカプセル
を洗浄しついで礼譲させる。 錠剤　　　　　　　　　　　１ 多数の錠剤が慣用の原作によってその投与蓋単位が７５
ｍｙの活性成分、ａ、２りのコロイド状二酸化珪Ｘ％５
１１ｇのステアリン改マグネシクム、２５０ｑの＃結晶
性セルロース、１１１ｔのコーンスターチおよび９　ａ
　８　ｍｙのラクトースであるように調製される。美味
を増進させまたは吸収を遅延させるために適当なコーテ
ィングが適用されうる。 注射用 注射による投与く適した非経口用組成物は１．５重麓慢
の活性成分を１０谷量係のプロピレングリコールおよび
水中でｍ件することにより調製される。この＃欣は塩化
ナトＩＪウムで等＊注にされついでｆｆｃ劇される。 懸濁液 水性懸濁液は、’？！ｒ５ｒｐｔが７５９の微粉化活性
成分、２００Ｉｌ１ｇのナトリクム力ルポΦジメチルセ
ルロース、５ＪＩｇの安息香酸ナトリウム、１．Ｏｆの
ソルビトール浴液、米国薬局方およびα０２５ｄのバニ
リンを、ｆイするように一口投与用に調製される。 用　　途 試験ｌ＠来は、本発明のＩｆｒ現化金化合物ラム陽性お
よびグラム陽性細菌例えばベータラクタマーゼを生産ス
るスタフイロコツカスアウレクス分離物に対して生物学
的に活性であるということを示している。これらの剤は
人および動物の両者の細菌感染症例えば呼吸系、胃腸系
、性尿器系および中枢？！経糸、血液、間質注流体、軟
組織および骨の疾患の治療Ｋｌ用である可能性がある。 表２に示されるように、式Ｉの化合吻は生体外抗菌効果
をもたらす。ずエラー・ヒントン（Ｍｕｅ４１ｅｒ−Ｅ
ｒｉｎｔｏｎ　）プロスを用いる標準微量希釈法（Ａ　
５ｔｏｎｄａｒｄ　ｍ１ｃｒｏｃＬｉｌｕｔｉｏｎ　ｍ
ｅｔｈｏｄ）　（Ｗテチューセツツ州ケンブリッジのＤ
ｙｎａｔｅｃｈ社出版、１９７２０ｏｎｒａｔｈ　Ｔｈ
ｏｄｏｒｅ　８氏〈よる「ハンドブックオブミクロタイ
タープロセデエアズ（Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｍ４ａｒ
ｏｔｉｔｅｒ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）　ｇ参照された
い）がスタフイロコツ力スエビデルミジスおよび大腸菌
の試綬菌株に関する２４一時間最小抑？ｆｆ１Ｊ嬢度（
Ｍ工りｆ：測定するのに便用される。 これら化合吻の上体内効力は表の３および４に要約され
るデータによ）例示されている。生体内効力の測定は２
４時間以内に対照励動に９０〜１００％死亡率をもたら
１−ように希釈された感染細菌の培虎液をマウスの腹腔
内に接種することによシ：ｘｍされる。使用する希釈歇
は大腸−に関してはトリブチケース大豆プロス培地テア
りそしてスタフイムコツカスアウレウス感染に関しては
５％ブタ胃粘素水＃液であった。これらの化合物は経口
投与用では０２５％メトセル（Ｍｓｔｈｏａｅｌ　％登
鎌商標）　（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ■：ヒドロキシプロピル
メチルセルロース１１５プレミアム、ダウケミカル社製
）水溶液中にあるいは皮下投与用では５％ジメチルスル
ホキシド含有の滅菌性蒸留水（フィッシャーサイエンテ
ィフィック社製、米国）中に溶解ｌたはａ濁される。マ
ウスには感染時にそして再び感染後４時間目に投与する
。死亡軍を感染慎のｖ：、験終了７日目まで毎日記碌し
そして５０％有効投与量、ＫＤ５Ｑをリードーミュンク
法（Ｒｓｅｄ、Ｌ−Ｇ−氏およびＭｕｅｎａｈ　Ｈ＠氏
による”　Ａ　ｓｉｍｐｌｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｓ
ｓｔｉｍａｔｉｎｇｆｉｆｔｙ　ｐｅｒｃｅｎｔ　ｓｎ
ｄ　ｐｏｉｎｔｓ”「Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆ　ＨｙｇｉｅｎｅＪ　２７．４９３−４９７（１
９３８）を参照されたい）によって計算する。 表　　２ 生体外ブＦス希釈 最小抑制凝度 微量希釈ブロスＭ工０、μｇ／ｍｔ １　　　　　　６．２　　　　　＞２０α０２　　　　
　＞１２ａＯ＞１２ａ０ ３　　　　　　　＆２５　　　　）　２０　（ＬＯ４１
２ａＯ）１２ａ０ ５　　　　　＞１２ａＯ）１２ａ０ ６　　　　　　五１５α０ ７　　　　　　１．６　　　　　１０α０１０　　　　
　１２．５　　　　　）２０（ＬＯｌｌ　　　　　　１
＆０　　　　　）１２ａＯ表　　３ 感染−１微生物 １　　　　　　　＜４．４　　　　　　　　　２４．７
２　　　　７９．２　　　　　　＞１２（ＬＯ３＆９　
　　　　　　）４ａ０ ４　　　　４２．０　　　　　　）１２α０５　　　　
２５．６　　　　　　）１２α０６　　　　　２．１　
　　　　　　１７．４７　　　　　　　＜４．４　　　
　　　　　１０［Ｌｏｌｏ　　　　５αＱ　　　　　　
　　Ｎ、Ｔ。 Ｉ　　ＥＤ５ｏ＝Ｑ／ｋＰで表示される５０係肩効投与
量２　Ｎ、Ｔ、＝＝試験されていない。 表　　　４ 感染−菌微生物 １　　　　　　４９　　　　　　　＞１２α０２　　　
　８α５　　　　　　　　Ｎ、Ｔ。 ３　　　　　　４．７　　　　　　　）４Ｑ、０４１１
１Ｌ５〉１２０．０ ５２１、ν　　　　　　）１２０．０ ６　　　　　　　＜１．３　　　　　　　　　２６．３
７　　　　　　　　＜４．４　　　　　　　　　１０（
ＬＯｌｏ　　　　　　１２．２　　　　　　）、１２α
０１　ＨＤ５０−ｔｒ９／ｋｇで財される５０％Ｍ効投
４ｘ２　Ｎ、Ｔ、＝試験され１いない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、上記化合物のｌ立体異性体およびｄとｌの立体
   異性体混合物に関して、Ａはハロゲン原子、Ｃ＿２＿〜
   ＿５アルキニル、−ＣＯＲ＿２＿３ａ、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＲ＿２＿３
   （ＯＲ＿１＿６）ＯＲ＿１＿７、または▲数式、化学式
   、表等があります▼であり、上記の基Ｒ＿５およびＲ＿
   ６は独立してＨ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿３
   ＿〜＿６シクロアルキルであり、Ｒ＿７は▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｒ＿８はＨまたはＣ＿１
   ＿〜＿４アルキルであり、Ｒ＿９はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４
   アルキルまたはＣ＿３＿〜＿８シクロアルキルであり、
   Ｒ＿１＿６およびＲ＿１＿７は独立してＣ＿１＿〜＿４
   アルキルであるか、あるいは一緒になつて−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ（ここでｍは２または３である）を表し、Ｒ＿２
   ＿３はＨ、場合により１個またはそれ以上のハロゲンで
   置換された Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿３＿〜＿６シクロア
   ルキルであり、Ｒ＿２＿３ａは１個またはそれ以上のハ
   ロゲンで置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキルである。Ｙ
   はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ＿２であるか、あるい
   はＡと一緒になつて−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｔＯ−（ここ
   でｔは１、２または３である）を形成することができる
   。 Ｂは−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼であ り、上記の基Ｒ＿１＿２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アル
   キルまたはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルであり、Ｒ＿
   １＿３はＨ、場合により１個またはそれ以上のハロゲン
   原子で置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿２＿〜
   ＿４アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿４シクロアルキル、フェ
   ニル、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿５、−ＣＨ（ＯＲ＿１＿６
   ）ＯＲ＿１＿７、−ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｖＲ＿１＿４、
   −ＣＲ＿１＿５、−ＯＲ＿１＿８、−ＳＲ＿１＿４、−
   ＣＨ＿２Ｎ＿３、例えばグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
   システイン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニンのような
   α−アミノ酸から誘導されるアミノアルキル基、−ＮＲ
   ＿１＿９Ｒ＿２＿０またはＣ（ＮＨ＿２）Ｒ＿２＿１Ｒ
   ＿２＿２であり、Ｒ＿１＿４は場合により１個またはそ
   れ以上のハロゲンで置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキル
   であり、Ｒ＿１＿５はＨ、場合により１個またはそれ以
   上のハロゲンで置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキルであ
   り、Ｒ＿１＿８はＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿７
   ＿〜＿１＿１アルアルキルであり、Ｒ＿１＿９およびＲ
   ＿２＿０は独立してＨまたはＣ＿１＿〜＿２アルキルで
   あり、Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２は独立してＨ、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル、
   フェニルであるかまたは一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿
   ｓ−であり、前述のｕは１または２であり、ｖは０、１
   または２であり、ｓは２、３、４または５である｝ で表される化合物またはその製薬的に適当な塩（但し、
   式中ＡがＦである場合にはＢは ＮＨＣＯ＿２ＣＨ＿３ではないものとする）。 ２）前記特許請求の範囲第１項の記載において、ＹがＨ
   である化合物。 ３）前記特許請求の範囲第２項の記載において、次の立
   体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ａはパラ位で置換されていて、以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８はＨでありそしてＲ＿６およびＲ＿２＿
   ３は独立してＨであるか、あるいはＣ＿１＿〜＿４アル
   キルである）を示す｝を有する化合物。 ４）前記特許請求の範囲第３項の記載において、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物。 ５）前記特許請求の範囲第２項の記載において、次の立
   体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、Ｒ＿１＿３はＨ、ＣＨ＿３、ＯＲ＿１＿８、ＣＨＣｌ
   ＿２、ＣＨ＿２ＣｌまたはＣＨ＿２ＯＲ＿１＿５であり
   、Ｒ＿１＿５はＨまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルであり
   そしてＲ＿１＿８はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）を
   有する化合物。 ６）前記特許請求の範囲第５項の記載において、パラ位
   で置換されたＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８はＨでありそしてＲ＿６およびＲ＿２＿
   ３は独立してＨであるか、あるいはＣ＿１＿〜＿４アル
   キルである）である化合物。 ７）前記特許請求の範囲第６項の記載において、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物。 ８）前記特許請求の範囲第１項の記載において、（ｌ）
   −Ｎ−〔３−〔４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル
   〕−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル〕アセト
   アミドである化合物。 ９）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物。 １０）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １１）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １２）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第４項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １３）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第５項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １４）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第６項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １５）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第７項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １６）抗菌上有効量の、前記特許請求の範囲第８項に記
   載の化合物および適当な製薬担体を含有する製薬組成物
   。 １７）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 １８）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 １９）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２０）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ４項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２１）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ５項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２２）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ６項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２５）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ７項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２４）哺乳動物に抗菌上有効量の前記特許請求の範囲第
   ８項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
   細菌感染を軽減させる方法。 ２５）（ａ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素、臭素、塩素または弗素である）で表
   される化合物を酸クロライド、酸無水物またはスルホニ
   ルクロライドと接触させるか、あるいは適当な結合試薬
   の存在下においてカルボン酸と接触させて以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ＮＨＳ（Ｏ）＿ｕＲ＿１＿４である）で表される化合物
   を製造し、 （ｂ）式中Ａが水素である前記（ａ）工程の化合物を、 （ｉ）例えばメタンスルホン酸のような有機酸の存在下
   において例えば無水酢酸等のよう な無水物と接触させるか、あるいは例えば メタンスルホン酸無水物のような結合剤の 存在下において適当なカルボン酸と接触さ せて次の式 Ｒ＿２＿３または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ＮＨＳ（Ｏ）＿ｕＲ＿１＿４である）で表される化合物
   を製造し、また は （ｉｉ）トリフルオロ酢酸銀および沃素と接触させてそ
   れ自体で単離させうるヨード化合物 を生成させるか、あるいはパラジウムカッ プリングにより適当なアルキン部分と反応 させて式中、Ａがアルキニルである式（ I ）の化合物
   を製造し、 （ｃ）場合により、（ｂ）工程のアシル化化合物を（ｉ
   ）穏和な金属ポロヒドリド試薬と接触させるか、あるい
   はまた触媒量の有機酸の存在 下において適当に置換されたオルトエステ ル、エチレングリコールまたは１，３−プロパンジオー
   ルと接触させて式中Ａが▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ またはＣＲ＿２＿３（ＯＲ＿１＿６）ＯＲ＿１＿７であ
   る式（ I ）の化合物を製造し、または （ｉｉ）ヒドラジンと接触させついで例えばピリジンま
   たはトリエチルアミンのような有機 塩基あるいは触媒量の塩基（例えば４−ジ メチルアミノピリジン）の存在下において アシルハライドまたはアシルアンハイドラ イドでアシル化することにより式中、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼である式（ I ）の
   化合物を製造しそして（ｄ）場合により、式中Ａが▲数
   式、化学式、表等があります▼である（ｃ）工程の生成
   物を例えば四塩化炭素のような溶媒中においてチオニル
   クロライドまたはトリフェニルホスフィンと接触させ、
   引き続き式 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＨで表されるアミンと反応させて式中Ａ
   が▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＢが
   ▲数式、化学式、表等があります▼または −ＮＨＳ（Ｏ）＿ｕＲ＿１＿４である式（ I ）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物の製造方法。