JP2899319B2 - アミノメチルオキソオキサゾリジニルアリールベンゼン誘導体 - Google Patents

アミノメチルオキソオキサゾリジニルアリールベンゼン誘導体

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JP2899319B2 JP1194442A JP19444289A JP2899319B2 JP 2899319 B2 JP2899319 B2 JP 2899319B2 JP 1194442 A JP1194442 A JP 1194442A JP 19444289 A JP19444289 A JP 19444289A JP 2899319 B2 JP2899319 B2 JP 2899319B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はアミノメチルオキソオキサゾリジニルアリー
ルベンゼン誘導体、その製造、それらを含有する医薬組
成物および細菌感染を軽減するためにそれらを使用する
方法に関する。
（発明の背景） 現在、すべての面で有利であると思われている抗菌性
生成物は存在しない。細菌の菌株の耐性は継続的に増加
している。注入部位におけるアレルギー反応や炎症を減
少させ、そして生物学的半減期を大きくする（すなわち
生体内における活性を長期化させる）ことは抗菌性生成
物にとって長年望まれていたことである。
米国特許第4,128,654号には、特に下記式 ここでＡ＝RS（Ｏ）nであり Ｘ＝Cl、Br、またはＦであり Ｒ＝C1〜C3アルキルであり ｎ＝０、１または２である）で表わされる化合物が開示
されている。この化合物は、植物の真菌性および細菌性
病害を防除するのに役立つと開示されている。
米国特許第29,607号には下記式 （ここでＲはＨ、Ｆ、CH3またはCF3を表わす）の５−ヒ
ドロキシメチル−３−置換基−２−オキサゾリジノンの
誘導体が開示されている。これらの化合物は抗うつ、精
神安定、鎮静作用および抗炎症特性を有するとして記載
されている。
米国特許第4,250,318号には下記式 （ここでＲ′はとりわけパラ−ｎ−ペンチルアミノ基、
R1がC1〜C5アルキルであるSR1基またはアセチルメチル
チオ基であり得る）で表わされる抗うつ性化合物が開示
されている。
米国特許第4,340,606号には下記一般式 〔ここでR1＝CH3、C2H5、CF2H、CF3、またはCF2CF2H、
であり、そしてＸ＝OR2（R2＝Ｈまたは種々のアシル
基）〕で表わされる抗菌剤が開示されている。
米国特許第3,687,965号には下記式 （ここで−Ｎ（R1)(R2）はアルキル部分に炭素数１〜５
個を有するジアルキルアミノ基であるか、炭素数１〜５
個を有するアルキル基で、もしくはピロリジノカルボニ
ルメチル基で置換されていてもよい複素環アミノ基のい
ずれかであり、 R3は１以上の次の基： １〜５個の炭素を有するアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、またはエステル化されてい
てもよいカルボキシル基： により置換されてもよいフェニル基を示す）で表わされ
る化合物が開示されている。この特許にはこれらの化合
物が降圧、血管拡張、鎮痙、鎮静、筋肉弛緩、鎮痛、お
よび抗炎症特性を有することが述べられているが抗菌性
についての言及はない。
ベルギー特許第892,270号には下記式 （ここでＲはＨ、C1〜C4アルキルまたはプロパルギルで
あり、 Arはフエニル、場合によりハロまたはトリフルオロメ
チルで置換されてもよく、 ｎは０または１であり、そして Ｘは−CH2CH2−、−CH＝CH−、アセチレン基または−
CH2O−である）で表わされるモノアミンオキシダーゼ阻
害剤が開示されている。
米国特許第4,461,773号には下記式 （ここでｌ、およびｄとｌの立体異性体混合物の化合物
について、 R1はR2SO2、 であり、 R2は−NR3R4、−Ｎ（OR3)R4、−N3、−NHNH2、−NX2、
−NR6X、−NXZ、 または −Ｎ＝Ｓ（Ｏ）nR8R9であり、 R3およびR4は独立してＨ、炭素数１〜４のアルキル、
または炭素数３〜８のシクロアルキルであり、 R5はNR3R4またはOR3であり、 R6は炭素数１〜４のアルキルであり、 R7は炭素数１〜４のアルキルであり、場合により、１
以上のハロゲンで置換されてもよく R8およびR9は独立して炭素数１〜４のアルキルまたは
一緒になり−（CH2)p−であり、 R10はＨ、炭素数１〜３のアルキル、 または であり R11は炭素数１〜12のアルキルであり、 R12はＨ、炭素数１〜５のアルキル、CH2OHまたはCH2S
Hであり ＸはCl、BrまたはＩであり、 Ｚは生理学的に許容し得るカチオンであり、 ｍは２または３であり ｎは０または１であり、そして ｐは３、４または５であり、 そしてR10が炭素数１〜３のアルキルである場合、R1
はCH3S(O)q（ただしｑは０、１または２である）でもあ
り得る）で表わされる化合物または薬学的に許容される
その塩の抗菌剤が開示されている。
米国特許第4,705,799号には下記式 （ここでｌ、およびｌとｄの混合物の立体異性体の化合
物について、 Ａは−NO2、−Ｓ（Ｏ）nR1、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ＝Ｓ
（Ｏ）pR2R3、−SH、 −COR23、 −COR25、−CONR5R6、 −OR5、halogen、−NR5R6、 CR23(OR16)OR17、 炭素数１〜８のアルキル、場合により１以上のハロゲン
原子、OH、α−位以外の＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）nR24、NR5R6、
で置換されていてもよいアルキルであり、炭素数２〜５
のアルケニルであり、炭素数２〜５のアルキニルまたは
炭素数３〜８のシクロアルキルであり、 R1はC1〜C4のアルキル、場合により１以上のハロゲン
原子、OH、CN、NR5R6またはCO2R8で置換されてもよいア
ルキル、C2〜C4アルケニル、 −NR9R10、−N3、 −NX2、−NR9X、−-NXZ+であり、 R2およびR3は独立してC1〜C2アルキルまたは一緒にな
って−（CH2)q−であり、 R4は炭素数１〜４のアルキルであり場合により１以上
のハロゲンで置換されていて、 R5およびR6は独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルま
たは炭素数３〜８のシクロアルキルであり、 R7は−NR5R6、−OR5または であり、 R8はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、 R9はＨ、C1〜C4アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル
であり、 R10はＨ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C
4シクロアルキル、−OR8または−NR11R11Aであり、 R11およびR11Aは独立してＨまたはC1〜C4アルキルで
ありまたは一緒になって−（CH2)r−であり、 ＸはCl、BrまたはＩであり、 ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br、炭素数１〜３のアルキルまたは
NO2またはＡとＹが一緒になって−Ｏ−（CH2)tO−であ
ってよく、 Ｚは生理学的に許容し得るカチオンであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは０または１であり、 ｑは３、４または５であり、 ｒは４または５であり、 ｔは１、２または３であり、 Ｂは−NH2、 またはN3であり、 R12はＨ、C1〜C10アルキルまたはC3〜C8シクロアルキ
ルであり、 R13はＨ、場合により１以上のハロゲン原子で置換さ
れたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4シクロ
アルキル、フエニル、−CH2OR15、−CH（OR16)OR17、−
CH2S(O)vR14、 −OR18、−SR14、−CH2N3、例えばグリシン、Ｌ−アラ
ニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニン
のようなα−アミノ酸から誘導されたアミノアルキル
基、−NR19R20または−Ｃ（NH2)R21R22であり、 R14は場合により１以上のハロゲン原子で置換されたC
1〜C4アルキルであり、 R15はＨ、または場合により１以上のハロゲンで置換
されたC1〜C4アルキルであり、 R16およびR17は独立してC1〜C4アルキルであり、また
は一緒になって−（CH2)m−であり、 R18はC1〜C4アルキルまたはC7〜C11アルアルキルであ
り、 R19およびR20は独立してＨまたはC1〜C2アルキルであ
り、 R21およびR22は独立してＨまたはC1〜C4アルキル、C3
〜C6シクロアルキル、フエニルであり、または一緒にな
って−（CH2)s−であり、 ｕは１または２であり、 ｖは０、１または２であり、 ｍは２または３であり、 ｓは２、３、４または５であり、 R23はＨ、場合により１以上のハロゲンで置換された
炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
ルであり、 R24は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜８の
シクロアルキルであり、 R25は１以上の−Ｓ（Ｏ）nR24、−OR8、 −NR5R6で置換された炭素数１〜４のアルキルであるか
または場合によりCHOで置換された炭素数２〜５のアル
ケニルであるがただし １）ＡがCH3S−の場合、Ｂは ではなく ２）ＡがCH3SO2−の場合、Ｂは または ではなく ３）ＡがH2NSO2−で、Ｂが である場合R12はＨであり、 ４）Ａが−CNの場合、Ｂは−N3ではなく、 ５）Ａが（CH3)2CHの場合、ＢはNHCOCH2Clではなく、 ６）ＡがOR5の場合、ＢはNH2ではなく、 ７）ＡがＦの場合、ＢはNHCO2CH3ではない） で表わされる化合物及びその薬学的に適当な塩の抗菌剤
が開示されている。
上記に参照したいずれにも、本発明の新規な抗菌化合
物について示唆されていない。
〔発明の要約〕
本発明によれば １）下記式（Ｉ） 〔ただし式中 Arは 場合によりＸおよびＹで置換されたジアジニル基、場合
によりＸおよびＹで置換されたトリアジニル基、 からなる群から選択された芳香族基であり、 ＺはＯ、ＳまたはNR5であり、 ＷはCHまたはＮであり、またＺがNR5の時はＳまたは
Ｏでもよく、 Ｘは独立してＨ、−NO2、−Ｓ（Ｏ）nR1、テトラゾイ
ル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）pR2R3、−SH、 −COR23、−CONR5R6、 −CN、−OR5、ハロゲン、−NR5R6、 −CR23(OR16)OR17、 場合により１以上のハロゲン原子、OH、α位以外の＝
Ｏ、Ｓ（Ｏ）nR24またはNR5R6で置換された炭素数１〜
８のアルキル、炭素数２〜５のアルケニル、または炭素
数３〜８のシクロアルキルであり、 R1は場合により１以上のハロゲン原子、OH、CN、NR5R
6またはCO2R8で置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、−NR9R10、−N3、 −NG2、NR9G−-NGM+であり、 R2およびR3は独立してC1〜C2アルキルであるか、また
は一緒になって−（CH2)q−であり、 R4は場合により１以上のハロゲンで置換された炭素数
１〜４のアルキルであり、 R5およびR6は独立してＨ、炭素数１〜８のアルキル、
炭素数３〜８のシクロアルキル、−（CH2)tOR8、−（CH
2)tNR11R11a、または−Ｏ（CH2)tNR11R11aであるかまた
は、一緒になって−（CH2)2O(CH2)2−、−（CH2)tCH(CO
R4）−、または であり、 R7は−NR5R6、−OR5または であり、 R8はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、 R9はＨ、C1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキルであ
り、 R10はＨ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C
4シクロアルキル、−OR8または−NR11R11Aであり、 R11およびR11Aは独立してＨまたはC1〜C4アルキル、
または一緒になって−（CH2)r−であり、 ＧはCl、BrまたはＩであり、 Ｙは独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OR8、炭素数１〜３の
アルキルまたはNO2であり、 ＸとＹは一緒になり （ａ）Arが の場合、縮合した６員炭素環を形成し、または （ｂ）Arが を形成し、 Ｍは生理学的に許容し得るカオチンであり、 ｎは０、１また２であり、 ｐは０または１であり、 ｑは３、４または５であり、 ｒは４または５であり、 ｔは１、２または３であり、 Ｂは−NH2、 またはN3であり、 R12はＨ、C1〜C10アルキルまたはC3〜C8シクロアルキ
ルであり、 R13はＨ、場合により１以上のハロゲン原子で置換さ
れたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4シクロ
アルキル、フエニル、−CH2OR15、−CH（OR16)OR17、−
CH2S(O)vR14、 −OR18、−SR14、−CH2N3、例えばグリシン、Ｌ−アラ
ニン、Ｌ−システイン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニ
ンのようなα−アミノ酸から誘導されたアミノアルキル
基、−NR19R20または−Ｃ（NH2)R21R22であり、 R14は場合により１以上のハロゲン原子で置換されたC
1〜C4アルキルであり、 R15はＨ、または場合により１以上のハロゲンで置換
されたC1〜C4アルキルであり、 R16およびR17は独立してC1〜C4アルキルであり、また
は一緒になって−（CH2)m−であり、 R18はC1〜C4アルキルまたはC7〜C11アルアルキルであ
り、 R19およびR20は独立してＨまたはC1〜C2アルキルであ
り、 R21およびR22は独立してＨまたはC1〜C4アルキル、C3
〜C6シクロアルキル、フエニルであり、または一緒にな
って−（CH2)s−であり、 ｕは１または２であり、 ｖは０、１または２であり、 ｍは２または３であり、 ｓは２、３、４または５であり、 R23はＨ、場合により１以上のハロゲンで置換された
炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル、１以上の−Ｓ（Ｏ）nR24、−OR8、 または−NR5R6で置換された炭素数１〜４のアルキル、
または場合によりCHOまたはCO2R8で置換された炭素数２
〜５のアルケニルであり、 R24は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜８の
シクロアルキルであり、そして R25はR6であるかまたはNR5R6であるがただし、 （１）ＢがNH2の場合、Arは場合によりハロゲンまたはC
F3で置換されたフエニルではない。〕で表わされるｌお
よびｄとｌの混合した立体異性体としての化合物である
アリールベンゼンオキサゾリジノン、または薬学的に適
当なその塩を提供するものである。
本明細書で使用される用語“場合によりＸおよびＹで
置換されたジアジニル基”とは下記の基を意味する。
本明細書で使用される用語“場合によりＸおよびＹで
置換されたトリアジニル基”とは下記の基を意味する。
また本質的に薬学的に適当な担体と式（Ｉ）の化合物
を含有する医薬組成物、および細菌に感染した哺乳動物
を治療するために式（Ｉ）の化合物を使用する方法を提
供するものである。
更に式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供するもの
であり、以下にその製造方法を詳細に記述する。
〔好ましい実施態様〕
1.好ましいAr基は である。
ここでＸおよびＹは前に定義した通りである。
より好ましいAr基はＹがＨである場合の好ましいAr基
である。
最も好ましいAr基はＹがＨでありＸがＨ、炭素数１〜
５のアルキル、−SCH3、−SOCH3、−SO2CH3、 OR5、−CH2NR5R6、 R6R5N(CH2)2CH(OH)−、または−CNである場合の好まし
いAr基である。
2.好ましいＢ基は （ここでR13はＨ、CH3、−OR18、CH2Cl、CH2OHまたはCH
2OCH3である）であり、 好ましいＢ基は および であり、そして が特に好ましい。
好ましい化合物を具体的には以下に挙げる。
・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−フエニルフエニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルフイニ
ルフエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イルメチル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルホニル
フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イルメチル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−シアノフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジエチルアミノメ
チルフエニル）−フエニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジ−ｎ−プロピル
アミノメチルフエニル）−フエニル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（３−N,N−ジメ
チルアミノ−１−ヒドロキシプロピル）フエニル）フエ
ニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕
アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロキシ
−３−（４−モルホリニル）−プロピル）フエニル）フ
エニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ピリジルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド，塩酸塩、 ・（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３′−ピリジルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド，塩酸塩、 〔詳細な説明〕 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を含
み、そして自体、２つの別個の異性体としてまたは両者
の混合物として存在する。本発明は左旋性異性体（ｌ）
に関し、本発明中の多くの化合物について、（ｓ）異性
体、並びに（ｄ）または（Ｒ）と（ｓ）との両異性体を
含む混合物としてみなすことが出来る。更に基Arおよび
／またはＢ中に不斉中心が存在してもよい。そして本発
明はこれらの基に可能なすべての立体異性体に関する。
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物のｌ−異性
体は図示した配置の化合物を意味するものとする。Ｂが
NHAcおよび深く関連した基である時、この異性体はCahn
−Ingold−Prelog命名法で（ｓ）−異性体として記述さ
れる。
〔合成〕 式（Ｉ）の化合物は下記の如く製造することが出来
る。
スキムＩで、R23はＨまたは場合により、ハロゲンま
たは末端カルボン酸またはその塩で置換された炭素数１
〜８のアルキルである。R5、R6およびＢは前に述べた。
R8はＨまたは場合により、末端カルボン酸またはその塩
で置換された炭素数１〜４のアルキルである。
化合物（II）を前述した米国特許第4,705,799号と全
く同様な方法で式（III）の化合物に変換する。式
（Ｉ）中のＢの基は前述の種々の基から選択することが
出来、そして上記特許に開示された手法で製造すること
が出来る。
式（III）の化合物は、また前述の特許に記載された
方法によって、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水クロ
ロ酢酸または無水コハク酸とアシル化させて式（IV）の
化合物を与える。式（IV）の化合物を置換されたヒドラ
ジンと例えばエタノール、メタノール、またはTHFの溶
液中で20℃から選ばれた溶媒の還流温度との間で反応さ
せて、式（Ｖ）のヒドラゾンを得、これを25℃〜55℃で
メタノール中で水素化ホウ素シアノナトリウムのような
水素化ホウ素を用いた還元により、式（VI）のヒドラジ
ン誘導体に還元することが出来る。
式（III）の化合物は、酢酸−トリフルオロ酢酸混合
物中40〜70℃で、一塩化ヨウ素とヨウ化を行ない式（VI
I）の化合物とし、これをシアン化第一銅と反応するこ
とにより式（VIII）のシアノ化合物に変換することが出
来る。式（VIII）のシアノ基はDMF中のトリメチルシリ
ルアジドと120〜145℃で反応させることにより、式（I
X）のテトラゾール誘導体に変換することが出来る。ヨ
ード化合物（VII）もまた、水素化トリブチル錫および
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）のような触媒の存在下で、40°〜70℃でTHF、グ
ライムおよびDMFまたはその混合物のような適当な溶媒
中で一酸化炭素を添加することにより、式（Ｘ）のアル
デヒドに変換してもよい。式（Ｘ）のアルデヒドはクロ
ム酸のような種々の酸化剤と酸化することにより、対応
する式（XI）のカルボン酸に変換することが出来る。式
（Ｘ）のアルデヒドは０℃〜35℃で水素化ホウ素シアノ
ナトリウムおよび塩化亜鉛のような還元剤を用いて、ア
ルコール性溶媒中のジエチルアミン、エチルメチルアミ
ンまたはメチルピペリジンのようなアルキルアミンと還
元的にアミノ化することも出来る。
式（IV）のケトンを前述の種々のアルキルアミンとマ
ンニツヒ反応させることにより、式（X III）のマンニ
ツヒ塩基を得、これをメタノール中の水素化ホウ素シア
ノナトリウムのような水素化ホウ素還元剤で式（X IV）
のアルコールへ還元することが出来る。式（X IV）のア
ルコールは無水コハク酸または無水グルタル酸のような
無水二塩基酸と処理することにより、式（X V）の二塩
基酸の半エステルに変換することが出来る。R23がエチ
ルである式（IV）のケトンとジメチルアミンとでマンニ
ツヒ反応を行なう場合は式（X VI）の不飽和ケトンも得
られる。
式（IV）のケトンをピリジンの存在下でヒドロキシル
アミンまたはカルボキシメチルオキシアミンと反応させ
ると対応する式（X VII）のオキシムを生成する。式（X
VII）のオキシムは、無水コハク酸および無水グルタル
酸のような無水二塩基酸と反応させることにより、式
（X VIII）の二塩基カルボン酸のオキシイミノ半エステ
ルに変換することが出来る。
式（IV）および（Ｘ）のケトンまたはアルデヒドは水
素化ホウ素ナトリウムのような還元剤により、還元され
て対応する式（X IX）のアルコールにすることが出来
る。式（X IX）のアルコールは無水−または二塩基酸と
エステル化して対応する式（X X）のエステルを得るこ
とが出来る。
スキム２で示したように、Arは前述の通りであるが、
ただし活性な水素（即ちNH、OHまたはSH）を含まず、Ｍ
は塩化亜鉛、トリアルキル錫、またはボロン酸（boroni
c acid）基であり、触媒はビス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム（II）クロリド、トリ（２−トリル）ホ
スフインおよび酢酸パラジウム（II）またはビス（トリ
フエニルホスフイン）ニツケル（II）クロリドのような
多くのパラジウムやニツケルの配位化合物の１つから選
択することが出来る。式（X XI）の芳香族臭化物はマグ
ネシウムで対応するグリニアール試薬へまたはアルキル
リチウムでリチウム試薬へ、当業ではよく知られた普通
の手法により変換することが出来る。式（X XII）の試
薬は、塩化亜鉛により有機亜鉛塩化物へ、塩化三アルキ
ル錫により三アルキル錫化合物へまたは、ホウ化トリイ
ソプロピルによりボロン酸（boronic acid）へ変換さ
れ、各々次いでエーテル、THFまたはグライムのような
適当な溶媒中で塩基性加水分解を行なう。またArが活性
水素を含む場合ビストリアルキル錫試薬と共にパラジウ
ム接触反応により式（X X III）の有機錫化合物を製造
することが出来る。得られた有機金属化合物式（X X II
I）はTHFまたDMFのような適当な溶媒中で前述の触媒か
ら普通に選択された触媒の存在下で式（X X IV）の３−
（４−ヨードフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イルメチル誘導体と交叉結合（クロスカツプリング
−cross couple）させる。このクロスカツプリング反応
はヨウ化アリールと３−（４−トリアルキル錫フエニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン誘導体とを同様の方法
で反応させると同等によく反応する。式（X X IV）のヨ
ード化合物はクロロホルム、アセトニトリル、酢酸また
はそれら溶媒の混合物のような溶媒中０〜60℃の温度で
ヨウ素およびトリフルオロ酢酸銀または一塩化ヨウ素を
使用して（ｌ）−Ｎ−（３−フエニル−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル）アセトアミドをヨウ化す
ることにより製造され、次いで通常の後処理工程がなさ
れる。
その応用は限定されているがArがジヒドロキシフエニ
ルである場合の式（Ｉ）の化合物を製造するために他の
カツプリング反応を使用することが出来、合成スキム３
に記載した。
キノンを３−（４−アミノフエニル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル誘導体から調製したジア
ゾニウム塩（X X V）と反応させ式（X X VI）の付加物
を得、これを水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホ
ウ素還元剤と還元させて式（X X VII）のジヒドロキシ
化合物とすることが出来る。このヒドロキシ基は慣用の
方法により対応するエーテルに変換できる。
合成スキム４は式（Ｉ）で表わされるほとんどの化合
物を製造するために広く応用することが可能である。た
だし、前に述べた如くAr中には活性な水素原子（即ちN
H、OHまたはSH）が存在しないものとする。これら除外
された基を含む化合物はスキム１、３または５を経由し
て製造することが出来る。式（X X VIII）の化合物は種
々の方法で製造することが出来る。例えば、そのような
化合物の多くはD.J.Byron,G.W.GrayおよびR.C.Wilson,
J.Chem.Soc.,（ｃ）,840（1966）中に記載された手法に
より製造することが出来る。式（X X VIII）の化合物は
対応する酸クロライドに変換することが出来、次いで標
準的有機反応の手法によりアジ化ナトリウムと反応させ
ることにより、式（X X IX）の化合物に変換することが
出来る。次いで式（X X IX）の化合物をスキムＩ中の式
（II）の化合物の替わりに使用すると式（Ｉ）の化合物
を得る。
合成スキム５によって製造することの出来る式（Ｉ）
の化合物は、例示したような５−および６員環複素環を
形づくるAr基を有する化合物である。
米国特許第4,705,799号に従って製造される３−（４
−アセチルフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イル誘導体（X X X）はジメトキシジメチルホルムア
ミドと100°〜120℃で反応させることにより式（X X X
I）の化合物に変換される。式（X X XI）の化合物を種
々のアミンと反応させると図示したようにArが複素芳香
族基である式（Ｉ）の化合物を得る。
同様に、化合物（X X X）をブロム化することにより
得られた、Ｂがアジド（N3）であるブロモアセチル誘導
体（X X XII）を種々のアミドと反応させてArが複素芳
香族基である式（Ｉ）の化合物をさらに生成させること
ができる。アジドは米国特許第4,705,799号に記載のよ
うに還元してアミンにすることが出来る。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に適当な塩は当業で知られ
た多くの方法で製造することが出来る。ＢがNH2である
場合、薬学的に適当な塩としては酢酸、塩酸、硫酸、リ
ン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸およびグル
タル酸のような、鉱酸および有機酸と処理した結果得ら
れる塩を挙げることが出来る。
本発明は更に以下の実施例を参考にすることにより、
理解することが出来る。ここで部およびパーセントは特
記しない限り重量あたりで示される。
実施例１ （ｌ）−５−アジドメチル−３−（４−フエニルフエニ
ル）−２−オキサゾリジノン（I,Ar＝C6H5,B＝N3）の調
製 Ａ部：（ｌ）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−フエ
ニルフエニル）−２−オキサゾリジノン（I,Ar＝C6H5,B
＝OH）の調製 乾燥キシレン20ml中４−フエニルフエニルイソシアネ
ート10g（51.2ミリモル）および（ｌ）−グリシジルブ
チレート7.5g（52.0ミリモル）を含有する溶液を、30分
間かけて、臭化リチウム0.30gおよびトリブチルホスフ
インオキシド0.75gを含有する沸とう乾燥キシレン160ml
に滴下して加えた。添加終了後、混合物を１時間還流下
に加熱し、室温になるまで放冷し、溶媒を減圧下に除去
した。残存物をヘキサンで摩砕し、得られた固体をメタ
ノール150ml中に溶解した。この溶液にメタノール中25
％ナトリウムメトキシド0.7mlを添加し、ー夜撹拌し、
形成した白沈を紙上に採取し、所望のアルコール13g
（理論値の95％）を得た。融点236〜240℃。HPLCによる
純度は少なくとも99％であることがわかった。アルコー
ルは、メタノールからの再結晶によりさらに精製でき
た。
Ｂ部：（ｌ）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−フエ
ニルフエニル）−２−オキサゾリジノンｐ−トルエンス
ルホネート（I,Ar＝C6H5,B＝OTs）の調製 乾燥ピリジン100ml中（ｌ）−５−ヒドロキシメチル
−３−（４−フエニルフエニル）−２−オキサゾリジノ
ン12.94g（48.05ミリモル）の溶液に、０〜５℃で、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド10.6g（15％過剰）を添
加し、HPLC分析でアルコール全てがトシレート（Ts）に
変換されたことが示されるまで、10〜15℃で混合物を撹
拌した。混合物を激しく撹拌しながら氷水500ml中に注
ぎ込み、形成した白沈を集めてエタノール／アセトニト
リル混合物から再結晶させてトシレート16.2gを得た。
融点157.5〜158.5℃ Ｃ部： 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）60ml中（ｌ）−５
−ヒドロキシメチル−３−（４−フエニルフエニル）−
２−オキサゾリジノンｐ−トルエンスルホネート15.3g
（37.4ミリモル）、18−クラウン−60.2gおよびアジ化
ナトリウム2.7g（41.1ミリモル、10％過剰）の混合物を
５時間70℃（±５℃）に加熱し、混合物を氷水300ml中
に注ぎ込み、白沈を形成した。沈澱を紙上に採取し、
無色の固体として所望のアジド10.4gを得た。融点163.5
〜164.5℃ 実施例２ （ｌ）−５−アミノメチル−３−（４−フエニルフエニ
ル）−２−オキサゾリジノン（I,Ar＝C6H5,B＝NH2）の
調製 95％エタノール200ml中に懸濁した（ｌ）−５−アジ
ドメチル−３−（４−フエニルフエニル）−２−オキサ
ゾリジノン（10.4g）を水素40〜50psig（2.76×105〜3.
45×105パスカル）下で酸化白金0.7gの存在下、水素添
加した。触媒をセライト床を通して去し、下床をテ
トラヒドロフラン（THF）で洗浄し、エタノール液とT
HF洗液を合わせて減圧下に濃縮し、無色固体として所望
のアミン9.2gを得た。融点140〜141℃ 実施例３ （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−フエニルフエニル）−２−オ
キソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド
（I,Ar＝C6H5,B＝NHCOCH3）の調製 乾燥THF200ml中（ｌ）−５−アミノメチル−３−（４
−フエニルフエニル）−２−オキサゾリジノン9.2gおよ
びトリエチルアミン8mlを含有する溶液に、０〜10℃
で、THF10ml中に溶解したアセチルクロリド3.5mlを滴下
して加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残存物を水で摩
砕し、得られた固体をエタノールから再結晶させて、無
色固体として純粋なアミド8.7gを得た。融点226〜227℃ 元素分析値：C18H18N2O3 理論値:C,69.66;H,5.85;N,9.03 実測値:C,69.44; 5.94;N,9.03 69.48 5.85 9.04 実施例４ （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝CH3COC6H4,B＝NHCOCH3）の調
製 トリフルオロメタンスルホン酸50gに０〜５℃で無水
酢酸7.5mlを滴下して添加し、次に（ｌ）−Ｎ−〔３−
（４−フエニルフエニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミド2.5gを加えた。混合物
を３時間室温で撹拌し、激しく撹拌されている氷水500m
l中に滴下して加えた。形成した黄沈を採取し、エタノ
ールから再結晶させてわずかに黄色味をおびた白色固体
として生成物2.6gを得た。融点261.5〜262.5℃ 元素分析値：C20H20N2O4 理論値:C,68.17;H,5.72;N,7.95 実測値:C,67.87;H,5.73;N,7.92 67.93 5.79 7.84 実施例１〜４に記載した方法を用いて、表Ｉ中の以下
の化合物を調製することができた。
実施例20 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ヨードフエニル）フ
エニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−IC6H4,B＝NHCOCH3）の
調製 トリフルオロ酢酸（170ml）および酢酸（570ml）の混
合物中の（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−フエニルフエニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセト
アミド（20g,0.064モル）を撹拌して60℃に加熱し、そ
の間６〜７時間酢酸（225ml）中一塩化ヨウ素（139.2g,
0.86モル）の溶液を滴下して加えた。混合物を一夜60℃
で撹拌し、室温に冷却して過した。形成したフイルタ
ーケーキをエーテルで洗浄し（過剰なヨウ素を除去）、
乾燥して、黄褐色固体として所望のヨード化合物（20.8
g,74％）を得たが、これはHPLCによれば94％純度であっ
た。液を水で希釈し、過してさらに生成物3.4gを分
離した。主画分をジメチルホルムアミド（200ml）に溶
解し、Darco またはCelite （いずれか）の薄過床
を通して過した。液を水（30ml）で希釈し、冷却し
て純粋な生成物（9.1g）を得た。
融点265〜267℃ 実施例21 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ホルミルフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−HCOC6H4,B＝NHCOCH3）
の調製 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ヨードフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（4.41g,0.01モル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（500ml）中で還流し、COガスで十分にフラツ
シユした。テトラキス（トリフエニル−ホスフイン）パ
ラジウム（Ｏ）（2.35g,0.002モル）を添加し、混合物
を撹拌し、わずかにCO陽圧下（バルーン）で、50℃に加
熱しながら、６時間、乾燥トルエン（50ml）中水素化ト
リブチル錫（2.94g,0.01モル）を添加した。COガス圧
下、一夜、加熱・撹拌を続けた。反応混合物を室温まで
冷却し、石油エーテル（600ml）に添加し、過して所
望のアルデヒド（3.33g、97％）を分離した。アセトニ
トリルから再結晶させ、繊維状の白色針状物として純粋
なアルデヒド生成物を得た。融点210℃ アルデヒドは、酢酸中クロム酸による酸化により、相
当するカルボン酸に容易に変換できることがわかった。
実施例22 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロキシイ
ミノエチル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′
−CH3C（＝NOH）C6H4,B＝NHCOCH3）の調製 無水エタノール560ml中（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４′−アセチルフエニル）フエニル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド2.8g、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩5.6gおよびピリジン11.2mlの混
合物を３時間還流下に加熱し、混合物を室温になるまで
放冷した。形成した固体を集めてエタノールで洗浄し、
所望の粗製オキシム2.58gを得た。融点268〜272℃これ
はエタノールから再結晶させることによりさらに精製で
きる。
実施例23 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロキシイ
ミノエチル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′
−CH3C（＝NOCONH2CH2CO2Na)C6H4,B＝NHCOCH3）のスク
シネートへミエステルのナトリウム塩の調製 DMF30ml中（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−
ヒドロキシイミノエチル）フエニル）フエニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド
1g（2.72ミリモル）の懸濁液に、NaH（鉱油中50％分散
液）135mg（2.8ミリモル）を添加し、混合物をゆっくり
と加熱し、40℃になった時点で一時的に透明となり、そ
の後、１時間50℃に加熱したところ大量の沈澱が生じ
た。混合物を放冷して40℃とし、最小限の量のDMFに溶
解した無水コハク酸0.272g（2.72ミリモル）を添加し
た。濃厚な白沈は不透明になり、撹拌し易くなった。こ
れを0.5時間50℃に加熱し、室温に冷却し、沈澱を過
して、順次、DMF、グライム（glyme）およびエーテルで
洗浄し、無色の白色固体としてナトリウム塩1.05gを得
た。融点297〜300℃（分解） 実施例24 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−カルボキシメ
トキシルイミノエチル）フエニル）フエニル）−２−オ
キソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド
（I,Ar＝４′−CH3C（＝NOCH2CO2H）C6H4,B＝NHCOCH3）
の調製 無水エタノール180ml中（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４′−アセチルフエニル）フエニル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド1g、カル
ボキシメトキシルアミン塩酸塩2gおよびピリジン4mlを
含有する混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を放
冷し、形成した白沈を集めてエタノールで洗浄し、所望
の生成物0.8gを得た。融点232℃（分解）水性水酸化ナ
トリウムで処理して水を除去することにより、酸のナト
リウム塩が調製できる。
実施例25 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド４−メチルピペラジニルヒドラゾン
（I,Ar＝４′−CH3C（＝NN（CH2CH2)2−NCH3)C6H4,B＝N
HCOCH3）の調製 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド（2.5g,0.0071モル）および１−
アミノ−４−メチルピペラジン（2.04g,0.018モル）
を、一夜、ボロントリフロリドエーテレート（0.30ml）
とともに、乾燥ジオキサン（350ml）中、還流下に加熱
した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成
物を乾燥して（80℃/0.1mm）標題のヒドラジン（3.19g,
100％）を得た。融点200℃（分解） 実施例26 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−（４−メチル
ピペラジニルアミノ）エチル））フエニル）フエニル−
２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトア
ミド（I,Ar＝４′−CH3CH（NHN（CH2CH2)2NC−H3)C6H4,
B＝NHCOCH3）の調製 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド４−メチルピペラジニルヒドラゾ
ン（3.57g,0.0079モル）を還流下にメタノール（250m
l）中で加熱し、次に室温まで冷却した。メタノール（2
0ml）中のNaBH3CN（0.5g,0.0079モル）およびZnCl2（0.
5g,0.004モル）の溶液を添加し、混合物を一夜室温で撹
拌し、次に0.5時間還流した。反応混合物を飽和Na2CO3
（75ml）と水（200ml）へ添加し、CH2Cl2/MeOH（9/5,5
×100ml）で抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）し、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去し、生成物（2.91g,
82％）を得た。生成物を1N塩酸（10ml）および水（200m
l）に溶解し、過して固体（0.24g）を分離した。透明
な液を２等分した。１方を炭酸ナトリウムで塩基性と
しCH2Cl2／CH3OH（9/1,3×100ml）で抽出し、乾燥して
溶媒を除き純粋な生成物（1.26g）を得た。融点120℃。
もう一方は凍結乾燥して生成物の塩酸塩（1.2g）とし
た。融点168℃（分解） 実施例27 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロキシエ
チル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−CH3C
H(OH)C6H4,B＝NHCOCH3）の調製 95％エタノール100ml中の（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４′−アセチルフエニル）フエニル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド0.39gの
懸濁液に、NaBH40.2gを添加した。混合物をゆっくり加
熱して沸点とした時点で混合物は均質になった。15分間
加熱を続け、水100mlで希釈し、再び煮沸し、室温に戻
して、蒸発乾固させた。形成した固体を水で摩砕し、白
色固体0.36gを得た。融点203.5〜208.5℃。これをエタ
ノールから１回再結晶させて白色固体として所望のアル
コール0.26gを得た。融点207.5〜212.5℃。
分析結果C20H22N2O4： 理論値:354.1577（M+） HRMSによるm/e測定値:354.1567。
実施例20〜27の方法により表IIの以下の化合物を調製
し、または出来た。
実施例37 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−シアノフエニル）フ
エニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−NCC6H4,B＝NHCOCH3）
の調製 Ｎ−メチルピロリジノン（270ml）中（ｌ）−Ｎ−
〔３−（４−（４′−ヨードフエニル）フエニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミ
ド（20.10g,0.046モル）およびシアン化第１銅（16.0g,
0.16モル）を24時間125℃で加熱撹拌した。反応混合物
を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ込み、過して茶色の
固体を分離した。固体をシリカ（84g）を充填したカラ
ムに適用してCHCl3／CH3OH（9/1000ml）およびメタノー
ル（750ml）で溶離した。合わせた溶出液をロータリー
エバポレーターで蒸発乾固させ、生成物（12.6g,81％）
を得たが、これはHPLCで96％純度であった。この物質を
クロロホルムから再結晶して純粋なシアノ化合物を得
た。融点208〜209℃ 元素分析値 理論値:C,68.05;H,5.11;N,12.53 実測値:C,68.14;H,5.14;N,12.40 68.05 5.06 12.49 HRMS m/e,理論値:335.1270 実測値:335.1268 実施例38 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（５−テトラゾリ
ル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−N4CC6H
4,B＝NHCOCH3）の調製 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−シアノフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（2.68g,0.0080モル）を、5.5時間140
℃でトリメチルシリルアジド（1.89g,0.016モル）とと
もにジメチルホルムアミド（25ml）中加熱した。さらに
アジド（1.8g,0.016モル）を添加し、計45時間140℃で
加熱を続けた。反応混合物を氷上に注ぎ込み、遠心分離
して茶色の固体を分離し、これを水で洗浄し、乾燥した
（2.71g,90％）。生成物をシリカ上のクロマトグラフイ
ーによる精製に付し、溶離剤には、CHCl3／CH3OH（9/
1）、次にメタノールを用いた。メタノール画分が純粋
な生成物を含むことがわかった。融点244℃（分解）。
水性水酸化ナトリウムで処理し、水を除去することによ
り、生成物のナトリウム塩が調製できた。
実施例39 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（（N,N−メチルエ
チルアミノ）メチル）フエニル）フエニル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（I,
Ar＝４′−CH3CH2N(CH3)CH2C6H4,B＝NHCOCH3）の調製 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ホルミルフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド（1.7g,0.005モル）およびエチル
メチルアミン（1.48g,0.025モル）をメタノール（170m
l）中で還流下に加熱した。混合物を25℃に冷却し、メ
タノール（12.1ml）中のナトリウムシアノボロハイドラ
イド（0.315g,0.005モル）の溶液を添加し、混合物を一
夜室温で撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウ
ム（25ml）および水（100ml）に添加し、CH2Cl2/MeOH
（9/1,3×100ml）で抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）
し、過して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
し、得られた白色固体をエーテルで摩砕し、乾燥して生
成物（1.65g,86％）を得た。生成物を1N塩酸（10ml）お
よび水（150ml）に溶解し、透明な溶液とした。この溶
液の半分を炭酸ナトリウムで塩基性とし、CH2Cl2／CH3O
H（9/1,3×100ml）で抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）
し、過し、溶媒を除去して純粋なアミン（0.84g）を
得た。融点162〜164℃。残りの酸性溶液を凍結乾燥し、
アミンの塩酸塩（0.32g）を得た。融点145〜147℃（分
解） 第１アミンを用いて、還元を室温で行なうと、反応は
イミン段階で停止する。少量過剰のNaBH3CNまたはNaBH4
とともに１〜３時間反応混合物を還流することにより還
元は終了する。
NaBH3CN／ZnCl2を用いたケトンの還元的アルキル化は
しばしば失敗するが、中間体ヒドラゾンは、前記した実
施例27のようにして調製・還元することができる。
実施例37〜39の方法により以下の表IIIの化合物を調
製した。
実施例57 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（３−N,N−ジメチ
ルアミノプロピオニル）フエニル）フエニル）−２−オ
キソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド
（I,Ar＝４′−（CH3)2NCH2CH2COC6H4,B＝NHCOCH3）の
調製 N,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメタン（0.29g,
0.0028モル）を、−10℃に冷却したトリフルオロ酢酸
（5ml）を滴下して添加し、10分間撹拌した。（ｌ）−
Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエニル）フエニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕ア
セトアミド（1.0g,0.0028モル）を−10℃の固体として
ゆっくりと添加した。冷却バスを取りはずし、混合物を
撹拌しながらゆっくり室温まで加温した。次に反応温度
を徐々に上げて60〜65℃とし、この温度で一夜加熱し
た。反応混合物を氷浴中冷却した飽和炭酸ナトリウム
（50ml）に滴下して添加した。得られた混合物を過
し、黄色の固体を水で洗浄し、乾燥して生成物（1.12
g）を得た。融点192〜194℃。
生成物の一部（0.5g）を1N塩酸（10ml）および水（50
ml）に溶解し、過し、澄明な黄色溶液を凍結乾燥して
ケトアミンの塩酸塩（0.4g）を得た。融点150℃ガス
化、195℃（分解）。
マンニツヒ（Mannich）反応を、ビス−（Ｎ−メチル
ピペリジニル）メタンおよびプロピオニル誘導体（I,Ar
＝４′−CH3CH2COC6H4−,B＝NHCOCH3）を用いて行なっ
たところ、除かれた生成物（I,Ar＝４′−CH2＝Ｃ（C
H3)COC6H4−,B＝NHCOCH3）も得られた（実施例63）。
実施例58 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（３−N,N−ジメチ
ルアミノ−１−ヒドロキシプロピル）フエニル）フエニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕ア
セトアミド（I,Ar＝４′−（CH3)2NCH2CH2CH(OH)C6H4,B
＝NHCOCH3）の調製 酢酸（35ml）中（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−
（３−N,N−ジメチルアミノプロピオニル）フエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（3.14g,0.0077モル）を一夜、室温で
NaBH3CN（1,93g）とともに撹拌した。溶液を飽和炭酸ナ
トリウム（400ml）に滴下して添加し、pHを９〜10に合
わせた。混合物をCH2Cl2／CH3OH（9/1,4×150ml）で抽
出した。抽出液を乾燥し、溶媒を除去して粗製の還元ア
ミン（2.74g,87％）を得た。この化合物をCHCl3／CH3OH
（9:1）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ
イーに付し、純粋なアミンを得た。融点194℃。アミン
の一部を希塩酸に溶解し、凍結乾燥して塩酸塩とした。
実施例57および58に記載された方法を用いることによ
り、以下の表IVの化合物を調製できる。
実施例65 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３′−メチルスルフエニル
フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝３′−（CH3SOC6H
4,B＝NHCOCH3）の調製 （ｌ）−Ｎ−（３−フエニル−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イルメチル）アセトアミド23.4g（0.1モル）
およびトリフルオロ酢酸銀29g（0.13モル）、アセトニ
トリル300mlおよびクロロホルム200mlを含有する混合物
に、ヨウ素27gを１回で添加し、一夜室温で撹拌した。
混合物を過し、液を減圧下に濃縮して茶色の固体と
し、これを蒸留水で摩砕し、過し、蒸留水で十分に洗
浄した。得られた固体をアセトニトリル200mlから再結
晶（活性炭を使用）させ、無色結晶固体として（ｌ）−
Ｎ−〔３−（４−ヨードフエニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（XX IV）27.
5g（77％）を得た。融点194.5〜195.5℃ テトラヒドロフラン125ml中ｍ−ブロモチオアニソール2
5g（0.123モル）およびマグネシウム3.59g（0.148モ
ル）より、グリニヤール試薬を調製した。この溶液を−
70℃のテトラヒドロフラン中ホウ酸トリイソプロピル5
6.8ml（0.246モル）に添加した。ホウ酸塩エステルを10
％水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、次に酸性化して
ボロン酸（boronic acid）とした。水から再結晶させて
ボロン酸11.0gを得た。融点162〜163℃ OMF40ml中上記ボロン酸2.5g（0.015モル）、トリエチ
ルアミン4.2ml、（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−ヨードフエ
ニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕
アセトアミド3.6g、トリ−２−トリルホスフイン0.2gお
よび酢酸パラジウム80mgの混合物を４回の“フアイアス
トーン”サイクルに付した。均質な溶液を72時間窒素
下、100℃に維持し、冷却し、過した。DMFを70℃（0.
5mmHg）で除去し、残存物を塩化メチレンに溶解し、10
％水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の物質2.31gとし、
これを、塩化メチレン／アセトンを溶離剤とするシリカ
ゲル70g上のクロマトグラフイーに付し、生成物と同一
である物質1.24gを得た。アセトニトリルから再結晶さ
せて、純粋な（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３′−メチル
チオフエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミド0.8gを得た。
クロロホルム155ml中スルフイド0.51g（0.0014モル）
の混合物を還流下に維持して固体を溶解し、次に、−30
℃まで冷却し、塩化メチレン15ml中82％ｍ−クロロ過安
息香酸0.30g（0.0014モル）の溶液を−30℃で添加し、
次に−20℃まで戻した。ジメチルスルフイド0.1mlを添
加した後、混合物を20℃に加温し、溶媒を除去した。残
存物をクロロホルムに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。残存物を溶離剤として塩化メチレン／アセトンを用
いたシリカゲル25g上のクロマトグラフイーに付した。
生成物を水に溶解し、過（0.2μｍのメンブレンフイ
ルター）し、水を除去した。残存物をイソプロパノール
から再結晶させてスルホキシド180mgを得た。融点162〜
167℃。1H−NMR（d6−DMSO）δ8.27（m,1H）,7.93（s,1
H）,7.80（m,3H）,7.67（m,4H）、4.73（m,1H）,4.20
（t,1H）,3.80（t,1H）,3.45（m,2H）,2.80（s,3H）,1.
83（s,3H）;IR（KBr）:3280,1750;1665,1610,1520,1050
cm-1 ３時間還流下にクロロホルム中で過剰のMCPBAと反応
させることによりスルホキシドはさらにスルホンにまで
酸化できる。
実施例66 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−N,N−ジメチルアミ
ノエチルオキシフエニル）フエニル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド（I,Ar＝
４′−（CH3)2NCH2CH2OC6H4,B＝NHCOCH3）の調製 テトラヒドロフラン（80ml）中４−ベンジルオキシフ
エニルマグネシウムブロミド（４−ベンジルオキシブロ
モベンゼン21.05gおよび金属マグネシウム2.2gより調
製）の新しく調製した溶液を、０〜５℃に維持されたテ
トラヒドロフラン中新しく溶融した塩化亜鉛（17.14g）
の撹拌溶液に慎重に添加した。形成した混合物を30分間
室温で撹拌し、次に（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−ヨードフ
エニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル〕メチ
ルアセトアミド（14.4g）を一回で加えて処理し、次
に、ビス（トリフエニルホスフイン）ニツケル（II）ク
ロリド（4.0g）を添加した。混合物を90分間室温で撹拌
し、次に大量の氷および1N塩酸に注ぎ込み、分離した固
体を過し、水で洗浄し、テトラヒドロフランとともに
煮沸し、過した。固体を少量のテトラヒドロフラン、
次にヘキサンで洗浄し、風乾して、無色固体として
（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ベンジルオキシフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル）アセトアミド9.72gを得た。融点235〜237℃
（分解）。これは次段階に使用するのに十分な純度を有
していた。生成物少量を酢酸から再結晶させて分析用試
料を調製した。融点243〜245℃（分解）。
酢酸中の臭化水素の溶液（72ml;30.32％）中のベンジ
ルオキシ化合物（6.74g）の懸濁液を10〜15分間還流下
に加熱・撹拌し、冷却して過した。無色の固体をエー
テルで洗浄し、風乾して（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４′−ヒドロキシフエニル）フエニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド（4.03
g）を得た。融点280〜281℃（分解）。
水素化ナトリウム（0.5g;油中50％分散液）を、温ジ
メチルホルムアミド（75ml）中フエノール化合物（3.26
g）の撹拌溶液に少量づつ添加し、添加終了後、混合物
を15分間室温で撹拌し、次にベンゼン（30ml）中２−ジ
メチルアミノエチルクロリド（6.0gの塩酸塩と水性NaHC
O3より）の新しく調製した溶液を１回で加えることによ
り処理した。得られた混合物を一夜90〜100℃で加熱・
撹拌し、次に減圧下に溶媒を除去した。残存物を水で摩
砕し、過した。固体を塩化メチレン必要量に溶解し、
溶液を1N塩酸（各50ml）で２回抽出した。合わせた酸抽
出液を過して痕跡量の未溶解物質を除去し、液を冷
却して濃水酸化アンモニウムで塩基性化した。混合物を
塩化メチレンで２回抽出し、合わせた塩化メチレン抽出
液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し減圧下に溶媒を除去
して、得られた固体をイソプロパノールから再結晶させ
て、無色の固体として、（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４′−N,N−ジメチルアミノエチルオキシフエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド1.4gを得た。融点202〜204℃ 実施例67 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルチオフエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル）アセトアミド（I,Ar＝４′−CH3SC6H4−,B＝NH
COCH3）の調製 テトラヒドロフラン70ml中ｐ−ブロモチオアニソール
12.2g（0.06モル）およびマグネシウム1.7g（0.07モ
ル）からグリニヤール試薬を調製した。この溶液を−70
℃のテトラヒドロフラン中ホウ酸トリイソプロピル22.7
mlに添加した。ホウ酸塩エステルを1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液150mlで加水分解し、混合物からテトラヒドロフ
ランの大部分を減圧下に除去した。10％塩酸を用いて塩
基性溶液を酸性化して粗ボロニツク酸9.28gを得た。水
から再結晶して無色の結晶固体として、純粋なｐ−メチ
ルメルカプトフエニルボロニツク酸3.8gを得た。融点21
1.5〜212℃ DMF40ml中上記ボロニツク酸2.52g（0.015モル）、ト
リエチルアミン4.2ml、（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−ヨー
ドフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ
チル〕アセトアミド3.6g、トリ−２−トリルホスフイン
0.2gおよび酢酸パラジウム80mgよりなる窒素雰囲気下の
混合物を72時間100℃に加熱し、冷却し、エーテル40ml
で希釈した。形成した固体沈澱を過し、エーテル、
水、重炭酸ナトリウムおよび水で順次洗浄し、粗生成物
を得た。粗生成物をエタノールから１回再結晶して、純
粋な（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルチオフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミド1.3gを得た。融点244.5〜246.5
℃。
HRMS:理論値＝356.1195;実測値＝356.1168。
実施例68 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルフエニル
フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−CH3SOC6H4,
B＝NHCOCH3）の調製 クロロホルム250ml中実施例67のスルフイド0.6g（1.6
8ミリモル）の混合物を加熱して固体を溶解し、次に−3
0℃まで冷却し、82％ｍ−クロロ過安息香酸0.36g（1.68
ミリモル）を−30℃で添加し、次にゆっくりと−10℃ま
で戻した。痕跡量の不溶性物質を過して除き、液を
エーテルで希釈してスルホキシド0.59gを析出させた。
融点217〜219g。HPLCによれば生成物の純度は少なくと
も99％であった。NMR（CDCl3）によればスルホンの共鳴
が全くなかった。
HRMS:理論値＝372.1144;実測値＝372.1156。
実施例69 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルホニルフ
エニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−CH3SO2C6H
4−,B＝NHCOCH3）の調製 クロロホルム200ml中の実施例67のスルフイド0.4g
（1.1ミリモル）および82％ｍ−クロロ過安息香酸0.53g
（2.45ミリモル）の混合物を2.5時間還流下に加熱し
た。混合物を冷却し、エーテルで希釈して所望のスルホ
ン0.4gを析出させた。融点259〜260.5℃（分解）。HPLC
によれば生成物は均質であった。
HRMS:理論値＝338.1089;実測値＝338.1126。
実施例65〜69に記載の方法により、以下の表Ｖの化合
物を調製できることがわかった。
実施例85 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４−ピリジル）フエニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセト
アミド（I,Ar＝４′−NC5H4,B＝NHCOCH3）の調製 エーテル400mlおよび水200ml（２層系）中の４−ブロ
モピリジン塩酸塩75g（0.386モル）の撹拌溶液に、炭酸
ナトリウム40g（0.38モル）を何回かに分けて添加し
た。水を分離し、エーテル層を食塩水で１回洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、溶媒の大部分を減圧下に除去した。エ
ーテルの大部分が除去されたことを示す真空状態が観察
されはじめた直後、新しい無水エーテル200mlを添加
し、溶媒を再度除去した。この工程をさらに１回繰り返
し、水分の存在量を最少限に留めるようにした。なお少
量のエーテルを含んでいる残存物に、エーテル750mlを
即座に加えた。溶液を−78℃に冷却し、2.5Nのｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中）185ml（0.462モル,20％過
剰）を、反応混合物の温度が−60℃より低温に維持され
るような速度で添加した（約20分間）。温度が−70℃よ
り下に戻った後、エーテル200ml中に溶解したトリメチ
ルすず塩化物92.2g（0.463モル）を−65℃より低温で添
加した。添加終了後、0.5時間−75℃で撹拌し、次に冷
却バスを取りはずして、反応温度をゆるやかに上昇させ
た。反応温度が−20℃に達した後、メタノール10ml、次
に水200mlを添加し、混合物を室温に戻した。エーテル
層を食塩水で１回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減
圧下に蒸発させて明褐色の液体114gを得た。純粋な生成
物を30cmのVigreuxカラムを用いて、沸点40〜42℃（0.1
mm）〔32〜34℃（0.07mm）〕で単離蒸留した。副生成物
のｎ−ブチルトリメチル錫はこの圧力では室温より低温
で留出するため、30cmのVigreuxカラムを用いて蒸留す
ることにより良好に分離される。
乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）1300ml中、（ｌ）
−Ｎ−〔３−（４−ヨードフエニル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド74.5g（0.2
07モル）、４−ピリジルトリメチル錫60g（0.248モ
ル）、新しく調製したビス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム（II）クロリド23g（0.033モル）およびトリ
エチルアミン71mlの混合物を、HPLCでモニターしながら
ヨードフエニルオキサゾリジノンが全く消費されるまで
50〜60℃で加熱した（24〜48時間）。不溶の触媒をセラ
イト床で過して除き、揮発性物質および溶媒（DMF）
全てを液から減圧下に除去した（＜40℃）。得られた
油状物をクロロホルム500mlに溶解回収し、エーテル1.5
lで希釈し黄褐色の沈澱を得た。沈澱を過し、窒素気
流下に乾燥し、1N塩酸１で分解し、過して不溶物を
除去し、10〜20℃で濃水酸化アンモニウムを用いてpH8
まで中性化した。オフホワイトの沈澱を紙上に集め、
熱95％エタノール400mlに溶解し、チヤコール処理し、
水700mlで希釈した。溶液を減圧下に濃縮し、エタノー
ルの大部分を除去し、オフホワイトの沈澱を得た。沈澱
を紙上に集め、少量の氷水で洗浄し、乾燥して生成物
26g（理論値の40.3％）を得た。融点188〜190℃、同条
件下で数回さらに実験を行ない、収率40〜45％で生成物
を得た。この物質は、無水エタノールからの再結晶、ま
たは、後処理の反復により、さらに精製することがで
き、分析純度を有する試料の（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
（４−ピリジル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル）アセトアミドを無色の白色固体と
して得た。
融点191〜192℃ 元素分析値C17H17N3O3： 理論値:C,65.58;H,5.50;N,13.50 実測値:C,65.33;H,5.67;N,13.37 65.35 5.53 13.38 実施例65に記載された方法と同様にして、過剰量のMC
PBAで処理することにより、ピリジル化合物のアミンオ
キシド誘導体を調製した。
ｌ−Ｎ−〔３−（４−トリ−ｎ−ブチル錫フエニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセト
アミドを以下のようにして調製した。
ヘキサブチル二錫7.0ml、（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−
ヨードフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミド3.60gおよびDMF25mlの混合物を
あらかじめ数回フアイアストーンサイクルに付して酸素
を除去して窒素下としたものに、撹拌しながら（PhCN）
2PdCl20.16gを添加し、混合物を一夜70℃で撹拌した。
混合物を水500mlに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、こ
れを乾燥（MgSO4）し、セライトパツドで過してPdとM
gSO4をともに除去し、真空下に蒸発させた。混合物をク
ロロホルムを用いたシリカ上のクロマトグラフイーに付
し、汚染物質としてのヨウ化トリブチル錫副生成物を含
まない純粋な（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−トリ−ｎ−ブチ
ル錫フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミドを得た。単離量は3.21gであっ
た。
実施例85に記載された方法を用いて、以下の表VIの化
合物が調製できた。
実施例113 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（２′,5′−ジヒドロキシフ
エニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド（I,Ar＝２′,5′−（HO）2C
6H4,B＝NHCOCH3）の調製 米国特許第4,705,799号に記載の方法に従って（ｌ）
−Ｎ−〔３−（４−ニトロフエニル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミドを調製し
た。ニトロ化合物を、40psigの水素圧下、酸化白金の存
在下、95％エタノール中、接触還元により相当するアミ
ノ誘導体に還元した。
（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−アミノフエニル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド1g
（４ミリモル）、28％塩酸1mlおよび氷4gを含む混合物
に、０〜５℃の水1ml中亜硝酸ナトリウム0.28gの溶液を
滴下して添加した。添加終了後、混合物を澱粉／ヨウ化
物紙で検査して反応が終了していることを確認した。炭
素ナトリウムを慎重に添加して中性（pH6〜７）にした
後の混合物を、95％エタノール最少量（〜15ml）に溶解
したベンゾキノン0.65g（50％過剰）の溶液を10〜15℃
で激しく撹拌させたものの中に、滴下した。混合物を室
温に戻し、１時間撹拌し、水200mlで希釈した。所望の
ベンゾキノン結合フエニルオキサゾリジノンをレンガ色
の固体0.95gとして得た。融点218〜219.5℃。これをア
セトニトリルから１回再結晶させて黄金橙色の固体とし
て純粋なキノン誘導体0.4gを得た。融点235〜236℃ 95％エタノール45ml中に懸濁したオレンジ色の固体
（1.6g,4.7ミリモル）に、ナトリウムボロハイドライド
0.5gを添加した。わずかな発熱が観測され、混合物は10
分間で均質になった。水（50ml）を添加し混合物を50℃
まで加温した。冷却後、エタノールの大部分を減圧下に
除去し、得られた水溶液を6M塩酸で酸性化し（pH1）、
生成物を析出させた。生成物は明灰紫色の固体として1.
03g得られた。融点227〜228.5℃ 実施例114 （ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−エチルフエニル）フ
エニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝４′−CH3CH2C6H4,B＝NHCOCH
3）の調製 乾燥DMF50mlに溶解した４′−エチルビフエニルカル
ボン酸（20ミリモル）に、トリエチルアミン25ミリモル
を添加し、混合物を氷溶中で冷却し、０〜５℃でメチル
クロロホルメート38.5ミリモルを滴下して添加し、次
に、15分間室温で撹拌した。混合物を再び０℃に冷却
し、水最少量（＜8ml）に溶解したアジ化ナトリウム38.
5ミリモルの冷溶液を５℃より低温で可能な限り急速に
（できれば１回で）添加した。反応混合物を１時間０℃
で撹拌し、氷水500ml中に注ぎ込んだ。生じた沈澱を冷
時（10分未満）過し、冷水で洗浄し、N2気流下で乾燥
し、粗製の４′−エチルビフエニルカルボニルアジドを
得た。実施例１〜３に記載した方法と全く同じ方法によ
り、次反応において、４′−エチルビフエニルイソシア
ネートの代わりにアジドを使用して、無色の固体として
所望の生成物を得た。融点223〜224℃。
実施例113および114に記載した方法を用いて、以下の
表VIIの化合物を調製することができた。
実施例130 （ｌ）−Ｎ−〔３−〔４−（５−イソオキサゾリル）フ
エニル〕−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド（I,Ar＝５−イソキサゾリル,B＝NHCO
CH3）の調製 ジメトキシホルムアミド2ml中（ｌ）−Ｎ−〔３−
（４−アセチルフエニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミド（500mg,1.8ミリモ
ル）の混合物を一夜（16時間）110℃で加熱した。過剰
のジメトキシホルムアミドを真空下に除去し、残存物を
フラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製し、白
色固体として、（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３−ジメチ
ルアミノ−２−エテニルケト）フエニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド328mg
（55％）を得た。融点191〜192℃；1 H−NMR（CDCl3）δ:7.95（d,J＝7Hz,2H）,7.83（d,J＝
13Hz,1H）,7.58（d,J＝7Hz,2H）,6.50（m,1H）,5.75
（d,J＝13Hz,1H）,4.83（bs,1H）,4.12（t,1H）,3.83
（dd,1H）,3.67（m,2H）,3.17（bs,3H）,3.00（bs,3
H）,2.05（s,3H）;MS:m/e331.1537（M+）、 理論値：C17H21N3O4:331.1530。
メタノール（3ml）中の上記化合物（325mg,0.98ミリ
モル）の溶液を、45分間、室温で、ヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸（125mg,1.08ミリモル）で処理した。
これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。得られ
た固体を採取し、水で洗浄し、乾燥後、白色固体として
生成物167mg（57％）を得た。融点175〜178℃（分
解）。1 H−NMR（d6−DMSO）δ:8.63（bs,1H）,8.28（bs,1H）,
7.92（d,J＝7Hz,2H）,7.72（d,J＝7Hz,2H）,7.00（bs,1
H）,4.77（bs,1H）,4.20（t,1H）,3.82（t,1H）,3.43
（m,2H）,1.87（s,3H）;MS:m/e301.1081（M+）、 C15H15N3O4:301.1061（理論値）。
実施例131 （ｌ）−〔３−（４−（２−メチル−４−チアゾリル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アジド（I,Ar＝２−メチル−４−チアゾリル,B＝
N3）の調製 クロロホルム（30ml）中（ｌ）−５−アジドメチル−
Ｎ−〔３−（４−アセチルフエニル−２−オキソオキサ
ゾリジン〕（2.47g,9.5ミリモル）の溶液を15分間室温
で、臭素（0.53ml,10.45ミリモル）で処理した。溶媒を
除去し、残存物を10％メタノール／塩化メチレン中に溶
解回収した。得られた固体を過し、液の溶媒を除去
して、得られた粗生成物をフラツシユカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、ブロモアセチル化合物2.15g（68
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.00（d,J＝7Hz,2H）,7.67（d,J＝
7Hz,2H）,4.83（m,1H）,4.40（s,2H）,4.15（t,1H）,3.
93（dd,1H）,3.70（2dd,2H）。
トルエン（3ml）中、前記ブロモアセチル化合物（200
mg,0.59ミリモル）およびチオアセトアミド（55mg,0.7
ミリモル）の混合物を６時間還流した。溶媒を除去し、
残存物を10％メタノール／塩化メチレンで希釈し、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。粗生成物をフラ
ツシユカラムクロマトグラフイーで精製し、標題化合物
140mg（76％）を得た。1 H−NMR（d6−アセトン）δ:8.00（d,J＝7Hz,2H）,7.70
（d,J＝7Hz,2H）,7.67（s,1H）,5.00（m,1H）,4.30（t,
1H）,4.00（dd,1H）,3.83（m,2H）,2.73（s,3H）。
米国特許第4,705,799号に記載の方法で標題化合物を
そのアセトアミド化合物（I,Ar＝２−メチル−４−チア
ゾリル,B＝NHCONH3）に変換した。
実施例130および131に記載の方法により、以下の表VI
IIの化合物を調製できた。
下表のVIIIの化合物を調製できた。
投与形態 本発明の抗菌剤は哺乳類の身体の薬物作用部位と活性
成分とが接触できるようなどのような方法によっても投
与できる。これらは個々の治療薬として、または、治療
薬の組合わせとして、薬品に関して使用することのでき
るいずれかの従来の方法を用いて投与できる。これらは
単独でも投与できるが、一般的には通常の薬学的慣行に
より、選択された投与経路に基づき、選択された薬学的
担体とともに投与される。
投与量は当然ながら、特定の薬品の薬力学的特性およ
びその投与方法および投与経路；対象の年齢、健康状
態、体重；症状の性質と範囲；併用療法の種類；治療の
頻度；および所望の作用などのような知られた要因によ
り変化する。通常は活性成分の１日当たり投与量は約５
〜20mg/kg体重であることができる。通常、本発明のよ
り強力な化合物を使用する場合は、５〜15、好ましくは
５〜7.5mg/kg/日を、１日２〜４回に分けて、または徐
放性処方で投与するのが、所望の結果を得るために有効
である。これらの薬品は非経口でも投与してよい。
ヒトにおける目標治療水準は、１日に２〜４回に分け
て、５〜20mg/kg体重を経口投与することにより達成し
なければならない。投与量は重症または生命に関わる感
染症の場合には増加してよい。
内服に適する投与形態（組成物）は活性成分約1.0〜
約600mgを単位当たり含有している。これらの薬学的組
成物中には活性成分は通常、組成物の総重量を基にして
約0.5〜95重量％の量で存在する。
活性成分はカプセル、錠剤、粉末のような固体投与形
態で、または、エリキシル、シロツプおよび懸濁液のよ
うな液体投与形態で経口投与できる。また、滅菌液体投
与形態で非経口投与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば
乳糖、スクロース、マンニトール、澱粉、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含
有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作成すること
ができる。錠剤およびカプセルは供に、数時間薬品を継
続的に放出できるような徐放性製品として製造できる。
圧縮錠剤には糖コーテイングまたは膜コーテイングを施
して不快な味をマスリングしたり、環境から錠剤を保護
することができ、また、胃腸管内の選択的崩壊のために
腸溶性コーテイングを用いることもできる。
経口投与のための液体投与形態は、患者の許容性を増
大させるために着色料およびフレーバーを含有できる。
一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連の糖溶液およびグリコール
類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールが非経口溶液のための適当な担体である。非経
口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤、および、場合により、緩衝剤を含有
する。抗酸化剤、例えば重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、またはアスコルビン酸が適当な安定剤であり、
単独で用いても組合せてもよい。また、クエン酸および
その塩およびナトリウムEDTAも使用してよい。さらに、
非経口溶液は、保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、
メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノー
ルを含有できる。
適当な薬学的担体は本分野における標準参考文献であ
るA.Osolの「Remington′s Pharmaceutical Sciences」
に記載されている。
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投与形
態を以下に説明する。
カプセル 粉末活性成分75mg、乳糖150mg、タルク24mgおよびス
テアリン酸マグネシウム6mgを、標準２ピースハードゼ
ラチンカプセルに充填することにより、大量の単位カプ
セルを調製する。
ソフトゼラチンカプセル 大豆油中の活性成分の混合物を調製し、溶積式ポンプ
でゼラチン中に注入し、活性成分75mgを含有するソフト
ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄し、乾燥
する。
錠剤 投与単位が活性成分75mg、コロイド状酸化ケイ素0.2m
g、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース25
0mg、コーンスターチ11mgおよび乳糖98.8mgとなるよう
に従来の方法により大量の錠剤を調製する。口あたりの
向上、または吸収の遅延のために適切なコーテイングを
施してよい。
注射用 10容積％のプロピレングリコールおよび水とともに活
性成分1.5重量％を撹拌することにより注射に適する非
経口製剤を調製する。溶液は塩化ナトリウムを用いて等
張性とし、滅菌する。
懸濁液 経口投与用の水性懸濁液は、各5mgが、微細分割活性
成分75mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース200m
g、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液（U.S.
P）1.0g、およびバニリン0.025ml。
用途 試験結果によれば本発明の化合物は複数の抗生物質耐
性株のブドウ球菌および連鎖球菌を含むグラム陽性細菌
に対して生物活性を有する。これらの化合物は呼吸器、
胃腸、泌尿器系；血液；間質液；および軟質組織の疾患
を含む、ヒトおよび動物の、細菌感染症の治療に有用で
ある。
表IXに示すとおり、式（Ｉ）の化合物はin vitroの抗
菌作用を示す。標準的なマイクロ希釈法（「National C
ommittee for Clinical Standards」，「Tentative sta
ndard M7−Ｔ」，好気的に生育する細菌のための希釈抗
微生物感受性試験の標準方法、National Committee for
Clinical Laboratory Standards,Villanova,PA,1982）
とMueller−Hintonブロスを用いてStaphylococcus aure
usとEscherichia coliの被験菌株について、24時間の最
小抑制濃度（MIC）を測定した。
これらの化合物のin vivo力価は表Ｘに示すデータに
より表わす。in vivo薬効の測定は、24時間以内に対照
群で100％死亡を起こすように希釈された感染微生物の
培養物をマウスに腹腔内接種することにより行なった。
動物を感染させるのに用いるS.aureusの培養物を、５％
水性ブタ胃ムチンを用いて必要な菌濃度に希釈した。経
口投与は0.25％水性メトセル（Methocel ：ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース,E15 Premium,Dow Chemical
Company）、また、皮下投与は５％ジメチルスルホキシ
ド含有滅菌蒸留水（Fisher Scientific Company,Fairla
wn,NJ）の中に、化合物を溶解または懸濁した。マウス
には、感染後１時間目および４時間目に投与した。感染
後７日間の試験終了時まで、死亡を毎日記録した。感染
後７日間の各投与群の生存数を用いてED50、即ち、マウ
スの50％を保護した化合物の投与量を計算した（Litchf
ield J.T.and Widoxon,投与量−作用実験評価のための
模擬的方法，「J.Pharmacol.Exp.Ther.」,98:99−113,1
949）。
以上本発明を詳細に説明したが、本発明はさらに、次
に実施態様によってこれを要約して示すことが出来る。
（１）下記式（Ｉ） 〔ただし式中 Arは 場合によりＸおよびＹで置換されたジアジニル基、場合
によりＸおよびＹで置換されたトリアジニル基、 からなる群から選択された芳香族基であり、 ＺはＯ、ＳまたはNR5であり、 ＷはCHまたはＮであり、またＺがNR5の時はＳまたは
Ｏでもよく、 Ｘは独立してＨ、−NO2、−Ｓ（Ｏ）nR1、テトラゾイ
ル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）pR2R3、−SH、 −COR23、−CONR5R6、 −CN、−OR5、ハロゲン、−NR5R6、 −CR23(OR16)OR17、 場合により１以上のハロゲン原子、OH、α位以外の＝
Ｏ、Ｓ（Ｏ）nR24またはNR5R6で置換された炭素数１〜
８のアルキル、炭素数２〜５のアルケニル、または炭素
数３〜８のシクロアルキルであり、 R1は場合により１以上のハロゲン原子、OH、CN、NR5R
6またはCO2R8で置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、−NR9R10、−N3、 −NG2、NR9G−-NGM+であり、 R2およびR3は独立してC1〜C2アルキルであるか、また
は一緒になって−（CH2)q−であり、 R4は場合により１以上のハロゲンで置換された炭素数
１〜４のアルキルであり、 R5およびR6は独立してＨ、炭素数１〜８のアルキル、
炭素数３〜８のシクロアルキル、−（CH2)tOR8、−（CH
2)tNR11R11a、または−Ｏ（CH2)tNR11R11aであるかまた
は、一緒になって−（CH2)2O(CH2)2−、−（CH2)tCH(CO
R4）−、または であり、 R7は−NR5R6、−OR5または であり、 R8はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、 R9はＨ、C1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキルであ
り、 R10はＨ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C
4シクロアルキル、−OR8または−NR11R11Aであり、 R11およびR11Aは独立してＨまたはC1〜C4アルキル、
または一緒になって−（CH2)r−であり、 ＧはCl、BrまたはＩであり、 Ｙは独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OR8、炭素数１〜３のア
ルキルまたはNO2であり、 ＸとＹは一緒になり （ａ）Arが の場合、縮合した６員炭素環を形成し、または （ｂ）Arが を形成し、 Ｍは生理学的に許容し得るカオチンであり、 ｎは０、１また２であり、 ｐは０または１であり、 ｑは３、４または５であり、 ｒは４または５であり、 ｔは１、２または３であり、 Ｂは−NH2、 またはN3であり、 R12はＨ、C1〜C10アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル
であり、 R13はＨ、場合により１以上のハロゲン原子で置換され
たC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4シクロア
ルキル、フエニル、−CH2OR15、−CH（OR16)OR17、−CH
2S(O)vR14、 −OR18、−SR14、−CH2N3、例えばグリシン、Ｌ−アラ
ニン、Ｌ−システイン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニ
ンのようなα−アミノ酸から誘導されたアミノアルキル
基、−NR19R20または−Ｃ（NH2)R21R22であり、 R14は場合により１以上のハロゲン原子で置換されたC
1〜C4アルキルであり、 R15はＨ、または場合により１以上のハロゲンで置換
されたC1〜C4アルキルであり、 R16およびR17は独立してC1〜C4アルキルであり、また
は一緒になって−（CH2)m−であり、 R18はC1〜C4アルキルまたはC7〜C11アラルキルであ
り、 R19およびR20は独立してＨまたはC1〜C2アルキルであ
り、 R21およびR22は独立してＨまたはC1〜C4アルキル、C3
〜C6シクロアルキル、フエニルであり、または一緒にな
って−（CH2)s−であり、 ｕは１または２であり、 ｖは０、１または２であり、 ｍは２または３であり、 ｓは２、３、４または５であり、 R23はＨ、場合により１以上のハロゲンで置換された炭
素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル、１以上の−Ｓ（Ｏ）nR24、−OR8、 または−NR5R6で置換された炭素数１〜４のアルキル、
または場合によりCHOまたはCO2R8で置換された炭素数２
〜５のアルケニルであり、 R24は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜８の
シクロアルキルであり、そして R25はR6であるかまたはNR5R6であるがただし、 ＢがNH2の場合、Arは場合によりハロゲンまたはCF3で
置換されたフエニルではない。〕で表わされるｌおよび
ｄとｌの混合した立体異性体としての化合物であるアリ
ールベンゼンオキサゾリジノン、または薬学的に適当な
その塩。
（２）Ｂが （ここでR13はＨ、CH3、−OR18、CH2Cl、CH2OH、または
CH2OCH3である）である前項（１）に記載のオキサゾリ
ジノン。
（３）Ｂが である前項２に記載のオキサゾリジノン。
（４）Arが である前項（１）のオキサゾリジノン。
（５）ＹがＨである前項（４）のオキサゾリジノン。
（６）ＸがＨ、炭素数１〜５のアルキル、−Ｓ（Ｏ）nC
H3（ここでｎ＝０、１または２である）、 −OR5、−CH2NR5R6、R6R5N(CH2)2、CH（OH）−または−
CNである前項（５）で記載のオキサゾリジノン。
（７）Arが である前項（３）に記載のオキサゾリジノン。
（８）ＹがＨである前項（７）のオキサゾリジノン。
（９）ＸがＨ、炭素数１〜５のアルキル、−Ｓ（Ｏ）nC
H3（ここでｎは０、１または２である）、 −OR5、−CH2NR5R6、R6R5N(CH2)2、CH（OH）−または−
CNである前項（８）に記載のオキサゾリジノン。
（10）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−フエニルフエニル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトア
ミドである前項（７）に記載のオキサゾリジノン。
（11）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミドである前項（７）に記載のオキ
サゾリジノン。
（12）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルフ
イニルフエニル）フエニ）ル−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル〕アセトアミドである前項（７）に
記載のオキサゾリジノン。
（13）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルホ
ニルフエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミドである前項７に記載の
オキサゾリジノン。
（14）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−シアノフエニ
ル）フエニル−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ
チル〕アセトアミドである前項７に記載のオキサゾリジ
ノン。
（15）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジエチルアミ
ノメチルフエニル−フエニル−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル〕アセトアミドである前項（７）に
記載のオキサゾリジノン。
（16）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノメチルフエニル）−フエニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミドである
前項（７）に記載のオキサゾリジノン。
（17）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（３−N,N−
ジメチルアミノ−１−ヒドロキシプロプル）フエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミドである前項（７）に記載のオキサゾリ
ジノン。
（18）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロ
キシ−３−（４−モルホリニル）−プロピル）フエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミドである前項（７）に記載のオキサ
ゾリジノン。
（19）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ピリジルフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミド、塩酸塩である前項（７）に記
載のオキサゾリジノン。
（20）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３′−ピリジルフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミド、塩酸塩である前項（７）に記
載のオキサゾリジノン。
（21）薬学的に適当な担体と前項（１）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（22）薬学的に適当な担体と前項（２）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（23）薬学的に適当な担体と前項（３）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（24）薬学的に適当な担体と前項（４）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（25）薬学的に適当な担体と前項（５）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（26）薬学的に適当な担体と前項（６）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（27）薬学的に適当な担体と前項（７）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（28）薬学的に適当な担体と前項（８）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（29）薬学的に適当な担体と前項（９）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（30）薬学的に適当な担体と前項（10）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（31）薬学的に適当な担体と前項（11）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（32）薬学的に適当な担体と前項（12）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（33）薬学的に適当な担体と前項（13）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（34）薬学的に適当な担体と前項（14）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（35）薬学的に適当な担体と前項（15）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（36）薬学的に適当な担体と前項（16）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（37）薬学的に適当な担体と前項（17）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（38）薬学的に適当な担体と前項（18）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（39）薬学的に適当な担体と前項（19）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（40）薬学的に適当な担体と前項（20）に記載の化合物
の有効量を本質的に含有する医薬組成物。
（41）細菌に感染した哺乳動物に前項（１）に記載の化
合物の抗菌量を投与することからなる治療方法。
（42）細菌に感染した哺乳動物に前項（７）に記載の化
合物の抗菌量を投与することからなる治療方法。
（43）細菌に感染した哺乳動物に下記群から選ばれた化
合物の抗菌量を投与することからなる治療方法、 （ａ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−フエニルフエニル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトア
ミド、 （ｂ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−アセチルフエ
ニル）−フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド、 （ｃ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルフ
イニル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イルメチル〕アセトアミド、 （ｄ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−メチルスルホ
ニル）フエニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル〕アセトアミド、 （ｅ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−シアノフエニ
ル）フエニル−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ
チル〕アセトアミド、 （ｆ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジエチルアミ
ノメチルフエニル）−フエニル）−２−オキソオキサゾ
リジン−５−イルメチル〕アセトアミド、 （ｇ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノメチルフエニル）−フエニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド、 （ｈ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（３−N,N−
ジメチルアミノ−１−ヒドロキシプロピル）フエニル）
フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ル〕アセトアミド、 （ｉ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−（１−ヒドロ
キシ−３−（４−モルホリニル）−プロピル）フエニ
ル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド、 （ｊ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（４′−ピリジルフエ
ニル）−フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド塩酸塩、 （ｋ）（ｌ）−Ｎ−〔３−（４−（３′−ピリジルフエ
ニル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチル〕アセトアミド塩酸塩。
（44）下記の工程 （１）式（X X VII） （ただしArは前項（１）で定義の通りである）で表わさ
れるカルボン酸をメチルクロロホルメートと反応させ、
次いでアジ化ナトリウムで下記式（X X IX） で表わされるアシルアジドを製造し、 （２）式（X X IX）の化合物をグリシジルアジトと反応
させ、式（Ｉ） （ここでＢはN3である）で表わされるオキサゾリジノン
を製造し、そして場合により、 （３）工程（２）からの式（Ｉ）の化合物を水素と反応
させて、対応する化合物（ここでＢはNH2である）を製
造し、そして場合により、 （４）工程（３）で製造された化合物を塩化アセチルと
反応させ対応する化合物（ここでＢは である）を製造する、 からなる前項（１）に記載の化合物を製造する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 413/10 ２０７ 413/10 ２０７ ２１３ ２１３ ２１７ ２１７ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ ２４９ ２４９ ２５１ ２５１ ３０７ ３０７ ３３３ ３３３ 417/10 ２６３ 417/10 ２６３ (72)発明者 ウオールター・アデルマン・グレゴリー アメリカ合衆国デラウエア州（19803) ウイルミントン．ロツキンガムドライブ 104 (56)参考文献 特開 昭58−38273（ＪＰ，Ａ) 米国特許4705799（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ） （ここで式中 Arは 場合によりＸおよびＹで置換されたジアジニル基、場合
    によりＸおよびＹで置換されたトリアジニル基、 からなる群から選択された芳香族基であり、 ＺはＯ、ＳまたはNR5であり、 ＷはCHまたはＮであり、またＺがNR5の時はＳまたはＯ
    でもよく、Ｘは独立してＨ、−NO2、−Ｓ（Ｏ）nR1、テ
    トラゾイル、 −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）pR2R3、−SH、 −CN、−OR5、ハロゲン、−NR5R6、 場合により１以上のハロゲン原子、OH、α位以外の＝
    Ｏ、Ｓ（Ｏ）nR24またはNR5R6で置換された炭素数１〜
    ８のアルキル、炭素数２〜５のアルケニル、または炭素
    数３〜８のシクロアルキルであり、 R1は場合により１以上のハロゲン原子、OH、CN、NR5R6
    またはCO2R8で置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アル
    ケニル、−NR9R10、−N3、 −NG2、NR9G−-NGM+であり、 R2およびR3は独立してC1〜C2アルキルであるか、または
    一緒になって−（CH2)q−であり、 R4は場合により１以上のハロゲンで置換された炭素数１
    〜４のアルキルであり、 R5およびR6は独立してＨ、炭素数１〜８のアルキル、炭
    素数３〜８のシクロアルキル、−（CH2)tOR8、−（CH2)
    tNR11R11a、または−Ｏ（CH2)tNR11R11aであるか、また
    は一緒になって−（CH2)2O(CH2)2−、−（CH2)tCH(CO
    R4）−、または であり、 R7は−NR5R6、−OR5または であり、 R8はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、 R9はＨ、C1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキルであ
    り、 R10はＨ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4
    シクロアルキル、−OR8または−NR11R11Aであり、 R11およびR11Aは独立してＨまたはC1〜C4アルキル、ま
    たは一緒になって−（CH2)r−であり、 ＧはCl、BrまたはＩであり、 Ｙは独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OR8、炭素数１〜３のア
    ルキルまたはNO2であり、 ＸとＹは一緒になり （ａ）Arが の場合、縮合した６員炭素環を形成し、または （ｂ）Arが を形成し、 Ｍは生理学的に許容し得るカオチンであり、 ｎは０、１また２であり、 ｐは０または１であり、 ｑは３、４または５であり、 ｒは４または５であり、 ｔは１、２または３であり、 Ｂは であり、 R12はＨ、C1〜C10アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル
    であり、 R13はＨ、場合により１以上のハロゲン原子で置換され
    たC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4シクロア
    ルキル、フェニル、−CH2OR15、−CH（OR16)OR17、−CH
    2S(O)vR14、 −OR18、−SR14、−CH2N3、例えばグリシン、Ｌ−アラ
    ニン、Ｌ−システイン、Ｌ−プロリンおよびＤ−アラニ
    ンのようなα−アミノ酸から誘導されたアミノアルキル
    基、−NR19R20または−Ｃ（NH2)R21R22であり、 R14は場合により１以上のハロゲン原子で置換されたC1
    〜C4アルキルであり、 R15はＨ、または場合により１以上のハロゲンで置換さ
    れたC1〜C4アルキルであり、 R16およびR17は独立してC1〜C4アルキルであり、または
    一緒になって−（CH2)m−であり、 R18はC1〜C4アルキルまたはC7〜C11アラルキルであり、 R19およびR20は独立してＨまたはC1〜C2アルキルであ
    り、 R21およびR22は独立してＨまたはC1〜C4アルキル、C3〜
    C6シクロアルキル、フェニルであり、または一緒になっ
    て−（CH2)s−であり、 ｕは１または２であり、 ｖは０、１または２であり、 ｍは２または３であり、 ｓは２、３、４または５であり、 R23はＨ、場合により１以上のハロゲンで置換された炭
    素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
    ル、１以上の−Ｓ（Ｏ）nR24、−OR8、 または−NR5R6で置換された炭素数１〜４のアルキル、
    または場合によりCHOまたはCO2R8で置換された炭素数２
    〜５のアルケニルであり、 R24は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜８のシ
    クロアルキルであり、そして R25はR6であるかまたはNR5R6である） で表わされるｌおよびｄとｌの混合した立体異性体とし
    ての化合物であるアリールベンゼンオキサゾリジノンま
    たは薬学的に適当なその塩。
  2. 【請求項２】薬学的に適当な担体と請求項１に記載の化
    合物の有効量を本質的に含有するグラム陽性菌感染症治
    療剤。
  3. 【請求項３】下記式（Ｉ′） （ここで式中、Arは請求項１で定義したものと同一意義
    を有し、Ｂは−NH2またはN3であるがただし、Ｂが−NH2
    である場合はArはハロゲンまたはCF3で置換されたフェ
    ニルではない）で表わされるｌおよびｄとｌの混合した
    立体異性体としての化合物であるアリールベンゼンオキ
    サゾリジノンまたは薬学的に適当なその塩。
  4. 【請求項４】下記の工程 （１）式（X X VII） （ただしArは請求項１で定義の通りである）で表わされ
    るカルボン酸をメチルクロロホルメートと反応させ、次
    いでアジ化ナトリウムで下記式（X X IX） で表わされるアシルアジドを製造し、 （２）式（X X IX）の化合物をグリシジルアジトと反応
    させ、式（Ｉ′） （ここでＢはN3である）で表わされるオキサゾリジノン
    を製造し、そして場合により、 （３）工程（２）からの式（Ｉ′）の化合物を水素と反
    応させて、対応する化合物（ここでＢはNH2である）を
    製造し、そして場合により （４）工程（３）で製造された化合物を塩化アセチルと
    反応させ対応する化合物（ここでＢは である）を製造する ことからなる、請求項１または請求項３に記載の化合物
    を製造する方法。
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