KR20020022787A - 옥사졸리디논 및 항감염제로서의 그의 용도 - Google Patents

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KR20020022787A
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미카일 에프. 고르디브
게리 더블유. 루에르
디네쉬 브이. 파텔
로버트 씨. 개드우드
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로렌스 티. 마이젠헬더
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중,
R6은 치환된 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고, R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R8-9는 명세서에 기입된 치환체이다. 이는 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.

Description

옥사졸리디논 및 항감염제로서의 그의 용도{Oxazolidinones and Their Use as Antiinfectives}
옥사졸리디논은 인접한 탄소 원자들상의 아민기와 히드록실기가 고리화되어 카르보닐기를 포함하는 5원 고리를 형성하는 화합물이다. 특정 옥사졸리디논은 다양한 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 예컨대, 일부 옥사졸리디논은 파킨슨 병과 관련된 효소인 모노아민 옥시다아제-B의 억제제이다. 예컨대, 딩(Ding) 등의 문헌[J. Med. Chem.36:3606-3610 (1993)]을 참조할 수 있다.
과학자들은 특정 옥사졸리디논 유도체가 유익한 항균 효과를 나타낸다고 보고하였다. 예컨대, N-[3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]2-옥소옥사졸리딘-5(s)-일메틸]아세트아미드(하기)가 세균성 감염의 치료에 유용한 것으로 보고되었다[리존도(Lizondo) 등의 문헌(Drugs of the Future,21: 1116-1123 (1996))].
옥사졸리디논 항생제의 10 단계 합성 방법은 미국 특허 제5,547,950호에 기재되었다. 항균 화합물 U-100592의 4 단계 합성 방법 또한 보고되었다. [샤우쓰(Schauss) 등의 문헌(Tetrahedron Letters,37:7937-7940 (1996))]. 거울상 이성질체적으로 순수한 시스- 및 트랜스-N-(프로피오닐)헥사히드로벤조옥사졸리딘-2-온의 5 단계 제조 방법이 추가로 보고되었다[드 파로디(De Parrodi) 등의 문헌(Tetrahedron: Asymmetry, 8: 1075-1082(1997))].
하기 화학식의 옥사졸리디논 항생제의 합성 방법은 보고되었다[왕(Wang) 등의 문헌(Tetrahedron,45:1323-1326 (1989))]. 이 옥사졸리디논은 아닐린과 글리시돌이 반응하여 아미노 알콜을 형성하는 단계, 디에틸카르보네이트 매개의 아미노 알콜 고리화에 의해 옥사졸리디논을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조된다.
하기 화학식의 화합물을 포함하는 옥사졸리디논 항생제의 합성 방법이 보고되었다(미국 특허 제4,705,799호). 하기 화학식의 화합물을 제조하는 데 사용된 방법은 염화술포닐을 금속 매개로 환원시켜 술피드를 형성하는 것을 포함한다.
하기 화학식의 피리딜 화합물을 포함하는 옥사졸리디논 항생제의 합성 방법이 보고되었다(미국 특허 제4,948,801호). 사용된 방법은 유기주석 화합물과 아릴요오드화물의 유기금속 매개 커플링을 포함한다.
옥사졸리디논 화합물의 다른 합성 방법은 DE 196 01 264 A1, EP 0 789 026 A1, DE 196 04 223 A1, EP 0 738 726 A1 및 PCT WO 98/54161에 보고되었다.
옥사졸리디논 화합물의 합성은 또한 본 명세서에 참조 문헌으로 인용된 미국 특허 출원 제09/012,535호(1998년 1 월 23일 출원), 동 제09/086,702(1998년 5월 28일 출원), 동 제09/235,771(1999년 1월 22일 출원) 및 PCT/US99/01318(1999년 1 월 22일 출원)에 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 옥사졸리디논, 옥사졸리디논 함유 조성물, 및 그의 합성 방법 및 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유효량의 임의 옥사졸리디논 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 전염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유효량의 임의 옥사졸리디논 화합물을 인간 또는 다른 동물 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명은 옥사졸리디논, 옥사졸리디논 조성물, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
도 1은 일부 예시적 티오카르보닐 옥사졸리디논 화합물의 구조를 나타낸다.
도2는 일부 예시적 티오카르보닐 옥사졸리디논 화합물의 구조의 다른 실시양태를 나타낸다.
도3은 일부 예시적 티오카르보닐 옥사졸리디논 화합물의 구조의 추가 실시양태를 나타낸다.
도4는 일부 예시적 티오카르보닐 옥사졸리디논 화합물의 구조의 추가 실시양태를 나타낸다.
도5는 일부 예시적 티오카르보닐 옥사졸리디논 화합물의 구조의 추가 실양태를 나타낸다.
도6은 화학식 2의 일부 예시적 옥사졸리디논 화합물의 구조를 나타낸다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 및 구는 당업계에 공지된 의미 및 정의를 갖는다. 일부 또는 그 이상의 통상적으로 사용되는 구들은 하기에 보다 자세히 기술하였다.
"결합 라이브러리(Combinatorial library)" 또는 "어레이(array)"는 합성 제조될 수 있는 상이한 분자들의 의도적으로 형성된 집합이며 다양한 형식(예컨대, 가용성 분자들의 라이브러리, 고상 지지체에 결합된 분자들의 라이브러리)에 대해 생물학적 활성을 스크리닝할 수 있다. 전형적으로, 결합 라이브러리는 약 6 내지 2,000,000 종의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 결합 라이브러리는 약 48 내지 1,000,000 종의 화합물을 함유한다. 예컨대, 결합 라이브러리는 약 96 내지 250,000 종의 화합물을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 결합 라이브러리는약 40 내지 100 종의 화합물을 함유할 수 있다.
"알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 시클릭, 분지형 또는 직쇄형 화학기, 예컨대 메틸, 펜틸 및 아다만틸을 나타낸다. 알킬기는 비치환되거나 1 개 이상의 치환체(예컨대, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐 및 벤질)로 치환될 수 있다. 알킬기는 포화되거나 1 개 이상의 위치에 불포화(예컨대, -C=C- 또는 -C≡C- 하위단위를 함유함)될 수 있다. 전형적으로, 알킬기는 약 1 내지 12 개의 탄소 원자(예컨대, 약 1 내지 10, 또는 약 1 내지 8 개의 탄소 원자)를 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소, 수소 및 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭, 분지형 또는 직쇄형 화학기를 나타낸다. 헤테로원자는 전형적으로 질소, 산소 또는 황이다. 헤테로알킬기는 비치환되거나 1 개 이상의 치환체(예컨대, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐 및 벤질)로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기가 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자는 1차, 2차, 3차, 4차이거나 아미드 또는 술폰아미드와 같은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 헤테로알킬기는 1 개 이상의 불포화(예컨대, -C=C- 또는 -C≡C-) 하위단위를 함유할 수 있다. 전형적으로, 헤테로알킬기는 1 내지 12 개의 탄소 원자(예컨대, 1 내지 8, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자)를 포함한다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 페닐), 다중고리(예컨대, 비페닐), 또는 다중 중합고리(예컨대, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 1가의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 아릴기는 임의로 비치환되거나 아미노, 히드록실, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로, 메르캅토 또는 다른 치환체로 치환될 수 있다. 전형적으로, 아릴기는 치환된 단일고리 화합물이다. 예컨대, 아릴기는 치환된 페닐 고리이다.
"헤테로아릴"은 단일 고리(예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 중합고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 갖는 1가의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 나타내며 고리내에 1 개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 고리내 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이 바람직하다. 헤테로아릴기는 임의로 비치환되거나 아미노, 히드록실, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로, 메르캅토 및 다른 치환체로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환된다.
"전자 끄는 기"는 분자내에서 같은 위치를 차지하는 경우에 수소 원자보다 더 강하게 자기쪽으로 전자를 끄는 치환체를 나타낸다. 전계(field) 효과에 따른 이 정의는 문헌[March. "Advanced Organic Chemistry," 3d Edition, pp. 16-17, Wiley-Interscience. New York]에 논의되어 있다. 이는 공명 효과를 기초로 한 정의와 반대되어야 한다. 전자 끄는 기의 예로는 -NR2, -COOH, -OR, -SR, -F, -COR, -Cl, -SH, -NO2, -Br, -NH2, -SO2R, -I, -OH, -CN, -C=CR2(이 때, R은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 들 수 있다.
"화학적 모듈(Chemical module)"은 라이브러리 합성의 불연속 단계에서 결합 라이브러리로 포함될 수 있는 일반적인 부류의 분자를 나타낸다. 예컨대, 합성 경로가 고상 지지체에 결합된 이탈기를 치환할 친핵체를 사용하는 경우에는 티올이 기질에 커플링될 수 있는 화학적 모듈이다. 합성 경로가 고상 지지체에 결합된 아민과 반응하는 친전자체를 사용하는 경우에는 이소시아네이트가 기질에 커플링될 수 있는 화학적 모듈이다. 화학적 모듈은 수십, 수백 또는 수천의 상이한 개별 원소들을 함유할 수 있다.
"보호기"는 (1) 원하는 관능기와 선택적으로 반응하여, 보호가 요구되는 계획된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 양호한 수율로 생성하며, 2) 보호된 기질로부터 선택적으로 제거가능하여 원하는 관능기를 생성하고, 3) 이러한 보호 반응에서 생성된 다른 관능기(들)과 상용가능한 시약에 의해 양호한 수율로 제거가능한 특성을 나타내는 화학기를 나타낸다. 보호기의 예는 그린(Green) 등(1991)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 찾아볼 수 있다.
"생물학적 활성의 옥사졸리디논 화합물" 또는 "생활성 옥사졸리디논 화합물"은 생물학적 활성을 나타내는 옥사졸리디논 화합물을 나타낸다. 예컨대, 생물학적 활성의 옥사졸리디논 화합물은 10-3몰 이하의 용액 농도에서, 효소 또는 수용체와 그 각각의 기질(들) 또는 내인성 리간드(들)간의 상호작용 및 미생물의 세포 성장을 약 15% 이상 억제할 수 있다(즉, 억제 활성을 가짐). 예컨대, 생물학적 활성의 옥사졸리디논은 약 10-4M 이하, 또는 10-5M 이하, 또는 예컨대 약 10-6M 이하의 용액 농도에서 상기 과정을 억제할 것이다.
옥사졸리디논
본 발명은 옥사졸리디논, 옥사졸리디논 함유 조성물 및 그의 합성 방법, 예컨대 고상 합성 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명은 임의로 항균 활성과 같은 생물학적 활성을 갖는 다양한 옥사졸리디논을 제공한다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 1의 옥사졸리디논 1을 제공한다.
식 중,
R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR. O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20(예컨대, 0 내지 6)이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
화학식 1의 화합물의 한 실시양태에서,
R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
화학식 1의 화합물의 한 실시양태에서, R6은 티오아실기이다. 티오아실기의 예로는 C(=S)CH3, C(=S)CH2CH3, C(=S)H 및 C(=S)시클로프로필이 있다.
옥사졸리디논 화합물의 예는 도 1 내지 5에 나타내었다.
도 6은 화학식 2의 옥사졸리디논 화합물의 예를 추가로 제공한다.
화학식 1의 화합물의 한 실시양태에서, R8은 아릴, 헤테로아릴, 모르폴리노, 피페라지노, 티오모르폴리노, 인돌리노 또는 티오피라노가 아니다. 한 바람직한 실시양태에서, R7과 R9는 직접적으로 결합하지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.
식 중, 한 실시양태에서,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20(예컨대, 0 내지 6)이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
R10은 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 3의 화합물의 한 실시양태에서, R10은 H, C1-4알킬과 같은 알킬, 1 내지 3 개의 F, 1 내지 2 개의 Cl, CN, NO2로 치환된 C1-4알킬 또는 COOC1-4알킬과 같은 치환 알킬, 또는 C3-6시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R10은 CH3, CH2CH3또는 시클로프로필이다.
화학식 3의 화합물의 한 실시양태에서, R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 추가로 제공한다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 NR10R11은 NH2, NHC1-4알킬, N(C1-C4알킬)2, 또는 N(CH2)2-5이다.
본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 추가로 제공한다.
식 중, 한 실시양태에서,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
R10은 알킬, C1-C4알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다.
식 중, 한 실시양태에서,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20 (예컨대, 0 내지 6)이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는
NR10R11은 NH2, NHC1-4알킬, N(C1-C4알킬)2, 또는 N(CH2)2-5이다.
한 실시양태에서, R8이 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9가 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화학식 6의 화합물이 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 추가로 제공한다.
식 중, 한 실시양태에서,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
R10은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 7의 화합물의 한 실시양태에서,
R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서,
R2및 R4는 독립적으로, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐) 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
R1은
C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, 0C(O)NR7R8, OC(S)NR7R8, NR7C(O)NR8R9, NR7C(S)NR8R9, (이 때, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
C(O)OR10(이 때, R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
C(O)R11(이 때, R11은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
SR12, S(O)2R12또는 S(O)R12(이 때, R12는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
NR13R14(이 때, R13및 R14는 수소, 아실, 술포닐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
2-옥사졸릴 (여기서, 옥사졸릴의 4 번 위치에 R15를 포함하고 5 번 위치에 R16을 포함하고, R15및 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임),
2-아미노티아졸릴 (여기서, 티아졸의 4 번 위치에 R17을 포함하고 5 번 위치에 R18을 포함하고, R17및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임), 및
CH2NR19R20(이 때, R19및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아실 또는 술포닐임),
2-(1,3,4-티아디아졸릴) (여기서, 1,3,4-티아디아졸의 5 번 위치에 R21[이 때, R21은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아미노(C1-4알킬), 아실아미노(C1-4알킬), 티오아실아미노(C1-4알킬), 술폰아미도(C1-4알킬), 헤테로카르보닐아미노(C1-4알킬), 아릴, 헤테로아릴, 전자 끄는 기임] 또는 NR22R23[이 때, R22및 R23은 독립적으로 수소, 아실, 티오아실, 술포닐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임]을 포함함),
CH=CHR24또는 C≡CR24(이 때, R24는 C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, 0C(O)NR7R8, OC(S)NR7R8, NR7C(O)NR8R9, NR7C(S)NR8R9, C(O)OR10, C(O)R11, SR12,S(O)2R12,S(O)R12,NR13R14, CH2NR19R20, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), 또는
5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일(이 때, 디옥사진의 5 번 위치에 R25이 존재하고, 6 번 위치에 R26이 존재하고, R25및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임)이고,
R1과 R2는 임의로 함께 퀴놀론 헤테로시클 C(=O)C(COOH)=CHNR27이거나 또는 R1과 R2는 함께 벤조트리아졸 헤테로시클 NNNR27, 또는 NN(R27)N (이 때, R27은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
예시적 구조를 하기에 나타내었다.
화학식 1b의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 C(O)NR7R8, SR11, C(S)NR7R8, C(O)OR10, C(O)R11, SR12, S(O)2R12, S(O)R12또는 NR13R14이다.
화학식 1b의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 NRx(C=O)Ry이고, Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 NRx(SO2)Ry이고, Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ry는 수소가 아니다. 다른 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴이며, 이 때 옥사졸기의 4 번 위치에 R15가 존재하고, 5 번 위치에 R16이 존재한다. 추가의 실시양태에서, R1은 2-아미노티아졸릴이며, 아미노티아졸릴기의 4 번 위치에 R17이 존재하고, 5 번 위치에 R18이 존재한다.
화학식 1b의 화합물의 한 실시양태에서, R4는 수소이고, R2는 불소이고, R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고, R1은 C(O)NR7R8이고 R7은 수소이고(이거나) R8은 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R4는 수소이고, R2는 불소이고(이거나) R6은 C(S)CH3이고, NR7R8은 NH(5'-(5-아미노피리딘-2-일)티오피리딘-3'-일) 또는 NH(피리딘-3-일) 또는 NH(5-클로로피리딘-3-일)이다.
화학식 1의 예시적 화합물은 하기와 같다. MIC는 실시예 37에 기재된 바와 같이 측정된 최소 억제 농도를 나타낸다.
한 실시양태에서, 예컨대 MIC가 4 내지 8 Tg/mL (S. aureus)인 하기 화학식의 화합물이 제공되었다.
다른 실시양태에서, 예컨대 MIC가 0.25 내지 4 Tg/mL (S. aureus)인 하기 화학식의 5 개 화합물이 제공되었다.
다른 예시적 화합물로는 하기 화학식의 화합물을 들 수 있다.
배양 조건이 까다로운 그람-음성 미생물 에이치. 인플루엔자(H. influenzae)에 대항하여 활성인 예시적 화합물로는 MIC가 2 내지 8 Tg/mL (H. influenzae)인 하기 화학식의 5 개 화합물이 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3c의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서,
R2및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐) 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20(예컨대, 0 내지 6)이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
화학식 3c의 화합물의 한 실시양태에서,
R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
R7은 아릴이고,
R8은 S이고,
R9는 알킬 또는 헤테로알킬이다.
화학식 3c의 화합물의 다른 실시양태에서,
R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
R7은 아릴이고,
R8은 S(=O)이고,
R9는 알킬이다.
화학식 3c의 화합물의 다른 실시양태에서,
R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
R7은 아릴이고,
R8은 OC(=O)이고,
R9는 알킬이다.
화학식 3c의 화합물의 예로는 MIC가 4 내지 8 Tg/mL (S. aureus)인 하기 화학식의 화합물을 들 수 있다.
화합물의 예로는 또한 MIC가 0.25 내지 4 Tg/mL (S. aureus)인 하기 화학식의 5 개 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4c의 화합물을 제공한다.
식 중, 한 실시양태에서,
R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐) 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
Het1은 헤테로아릴이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20이고(예컨대, 0 내지 6), R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5c의 화합물을 제공한다.
R2및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
R8은 알킬(예컨대, C1-C7알킬), 알케닐(예컨대, C1-C7알케닐), 알키닐(예컨대, C1-C7알키닐), NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 20 (예컨대, 0 내지 6)이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
Het2는 헤테로시클릭기이다.
화학식 5c의 화합물의 한 실시양태에서,
R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
R7은 아릴이고,
R8은 S이고,
Het2는 티에닐페닐 또는 티아졸릴기이다.
화학식 5c의 화합물의 다른 실시양태에서,
R6은 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
R7은 아릴이고,
R8은 NH이고,
Het2는 1,3,5-트리아지닐이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
다른 옥사졸리디논 화합물
다른 실시양태에서, 하기 화학식 8의 화합물이 제공된다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아실, 티오아실, CN, NO2, 알콕시카르보닐, COOC1-4알킬, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐 또는 알콕시티오카르보닐이고,
R12는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR. NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R10은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0 내지 2이다.
본 발명은 하기 화학식 11의 화합물을 추가로 제공한다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
R10은 알킬, C1-4알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 12의 화합물을 제공한다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R10은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, X는 0, S이다.
본 발명은 하기 화학식 13의 화합물을 추가로 제공한다.
식 중,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
R10은 수소, 티올, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
옥사졸리디논의 합성
3-(헤테로아릴)옥사졸리디논과 같은 옥사졸리디논은 본 명세서에 개시된 다양한 경로에 의해 합성할 수 있다. 옥사졸리디논 화합물의 합성 방법의 예는 본명세서에 참조 문헌으로 인용된 미국 특허 출원 제09/012,535호(1998년 1월 23일 출원), 동 제09/086,702호(1998년 5월 28일 출원), 동 제09/235,771호(1999년 1월 22일 출원) 및 PCT/US99/01318(1999년 1월 22일 출원)에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 옥사졸리디논 화합물은 다수의 아릴 또는 헤테로아릴 옥사졸리디논을 다수의 고상 지지체에 부착시키는 단계, 부착된 옥사졸리디논의 아릴 또는 헤테로아릴기내의 치환체를 관능화시키는 단계, 옥사졸리디논을 5-아미노메틸옥사졸리디논의 형태로 고상 지지체로부터 제거하는 단계, 및 해리된 5-아미노메틸옥사졸리디논의 아미노기를 적절한 티오아실화제(들)로 관능화시켜 5-(티오카르보닐)아미노옥사졸리디논 유도체를 생성하는 단계에 의해 합성될 수 있다.
최종 티오아실화 단계는 예컨대 알킬 디티오카르복실레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 최종 티오아실화 단계는 예컨대 하기 화학식의 중합성 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
식 중,
R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오 또는 아미노기이고,
X는 O, S, N-(알콕시)아민, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸론, 이미다졸 또는 마찬가지로 전자 끄는 N-헤테로시클릭기이고,
중합체 담체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), PEG 그라프트된 폴리스티렌 또는 유사 중합체이다.
중합성 티오아실화제는 알콜, 티올 또는 NH-관능화 중합체 담체를 티오아실화시켜 제조할 수 있다. 중합성 티오아실화제는 (i) NH-관능화 중합체를 아실화시키는 단계, (ii) 아미드 중간체를 가황제(예컨대, Lawesson, Davy, Yokoyama 또는 Belleau 시약, Na2P4S11, Na2P4S10O), 또는 아미드를 티오아미드로 전환시킬 수 있는 공지된 유사 화합물들을 사용하여 반응성 티오아미드로 전환시키는 단계를 포함하는 단계적 반응에 의해 제조할 수 있다. 중합성 티오아실화제는 디티오카르복실레이트를 적절한 중합성 알킬화 시약, 예컨대 클로로알킬 관능화 수지와 반응시켜 제조할 수 있다.
다른 실시양태에서 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은, 아릴 또는 헤테로아릴 옥사졸리디논을 고상 지지체에 부착시켜 지지체상의 관능기와 옥사졸리디논의 5-아미노메틸기의 질소 사이에 결합을 형성하는 단계, 부착된 옥사졸리디논의 5-아미노메틸기옥사졸리디논기를 아실화시켜 5-아미도메틸기를 형성하는 단계, 부착된 옥사졸리디논의 아릴 또는 헤테로아릴기내의 치환체를 관능화시키는 단계, 부착된 옥사졸리디논의 5-아미도메틸기를 5-티오아미도기로 전환시키는 단계, 및 중합체 담체로부터 5-티오아미도메틸옥사졸리디논을 제거하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, NC(O)R10기 (이 때, R10은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)를 포함하는 지지체상에 고정된 아미드 전구체를 가황제로 처리하는 단계, 및 지지체로부터 화학식 3의 화합물을 유리시키는 단계를 포함하는 옥사졸리디논 화합물의 고상 합성 방법이 제공된다. 한 실시양태가 하기 반응식 2에 예시되어 있다.
합성 반응식
옥사졸리디논 화합물의 합성 반응식의 실시양태가 하기에 예로서 도시되어 있다. 본 명세서의 개시 내용을 기초로 하여 본 명세서에 정의된 광범위한 옥사졸리디논을 합성할 수 있다. 플루오로페닐 고리와 같은 특정 구조가 하기에 예로서 도시되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 합성은 치환되거나 비치환된 페닐 고리를 포함하는 다른 화합물을 비롯한 다른 출발 물질을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
하기 반응식 1에서 도시한 바와 같이, 예컨대 N-치환된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논은 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논을 유기 또는 무기 염기 존재하에 또는 부재하에 1 차 또는 2차 아민과 반응할 수 있는 공지된 다양한 친전자체 시약으로 변형시킴으로써 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 이러한 합성은 용액중에서 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체를 1차 아민 시약으로 사용하여 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 또는 5-(S)-아지도메틸옥사졸리디논은 우선 적절한 연결기(예컨대, 알데히드 또는 벤질 할로겐화물 유형의 산- 또는 광 해리가능한 연결제)를 사용하여 중합성 지지체상에 고정시켜 고정된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논을 생성할 수 있다. 상기 관능화된 화합물은 적절한 친전자체 시약으로 처리되어 원하는 N-치환체(들)가 도입될 수 있다. 생성된 고정 생성물은 해리제(예컨대,트리플루오로아세트산) 또는 빛(광해리 가능한 연결제를 사용한 경우)을 사용하여 지지체로부터 유리될 수 있다.
하기 반응식 1은 N-치환된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체의 알반적인 합성 방법의 예이다.
<5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체로부터의 용액 합성>
<고정된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체로부터의 고상 합성>
식 중,
R2는 예컨대, RC(=S), ROC(=S), RNR'C(=S), RSC(=S), RS(=O), (RO)2P(=O), (RO)2P(=S)이고, R, R1및 R'는 알킬 또는 헤테로알킬과 같은 치환체이다. X는 Cl, Br, SR, OR, SO2R, 벤조트리아졸, 또는 다른 전자 끄는 이탈기이다.
이 합성 방법은 일반적으로 하기 반응식 1a에 도시되어 있다.
하기 반응식 1a는 N-치환된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체의 알반적인 합성 방법의 예이다.
<5-(S)-아미노메틸 유도체 및 친전자성 포획제로부터의 합성>
식 중,
R은 예컨대, RC(=S), ROC(=S), RNR'C(=S), RSC(=S), RS(=O), (RO)2P(=O), (RO)2P(=S)이고, X는 Cl, Br, SR, OR, SO2R, 벤조트리아졸, 또는 다른 전자 끄는 이탈기이다. 예: RX는 RC(=S)SAlk, ROC(=S)Cl, RSC(=S)SAlk, RS(=O)Cl, (RO)2P(=O)Cl, (RO)2P(=S)Cl이고, 모든 R1-5, R 및 R'기는 독립적으로 상이한 알킬 또는 헤테로알킬과 같은 치환체이다.
<5-(S)-아미도메틸 유도체 및 가황제로부터의 합성>
식 중,
가황제는 Lawesson, Davy, Yokoyama, 또는 Belleau 시약, P4S10, Na2P4S11, Na2P4S10O, 또는 아미드기를 티오아미드기로 전환시킬 수 있는 다른 시약이다.
R1, R2, R4, 및 R은 독립적으로 선택된 치환체이다.
다른 실시양태에서, 생성된 고정된 N-치환된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체는 미국 특허 출원 제09/235,771호(PCT/US99/0138)에 기재된 바와 같은 고정된 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논의 변형과 유사하게, 지지체로부터 해리되기 전에 분자의 다른 부분에서 다양한 화학적 변형이 일어날 수 있다.
5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 유도체 합성 방법의 실시양태가 하기 반응식 2에 도시되어 있다.
하기 반응식 2는 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 유도체의 일반적인 합성 방법이다.
<5-(S)-아미노메틸 유도체 및 디티오카르복실레이트로부터의 합성 방법>
<5-(S)-아미도메틸 유도체 및 Lawesson 시약으로부터의 합성 방법>
<5-(S)-아미도메틸 유도체 및 가황제로부터의 합성 방법>
식 중,
가황제는 Lawesson, Davy, Yokoyama, 또는 Belleau 시약, P4S10, Na2P4S11또는 Na2P4S10O, 또는 아미드기를 티오아미드기로 전환시킬 수 있는 다른 시약이며, R1및 R2는 독립적으로 알킬 또는 헤테로알킬과 같은 치환체이다.
또한, 예시적인 합성 경로가 하기 반응식 2a에 일반적으로 도시되어 있다.
하기 반응식 2a은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 유도체의 일반적인 합성 방법이다.
<5-(S)-아미노메틸 유도체 및 디티오카르복실레이트로부터의 합성 방법>
<5-(S)-아미도메틸 유도체 및 Lawesson 시약으로부터의 합성 방법>
<5-(S)-아미도메틸 유도체 및 가황제로부터의 합성 방법>
식 중,
가황제는 Lawesson, Davy, Yokoyama, 또는 Belleau 시약, P4S10, Na2P4S11또는 Na2P4S10O, 또는 아미드기를 티오아미드기로 전환시킬 수 있는 유사 시약이다. R1-6및 R'는 독립적으로 알킬 또는 헤테로알킬과 같은 선택된 치환체이다.
한 실시양태에서, 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 유도체는 용액중에서 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논을 1차 아민기를 티오아실화시킬 수 있는 다양한 친전자성 시약을 사용하여 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논은 먼저 아실화되어 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논 중간체를 생성할 수 있다. 그 후, 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논 중간체는 Lawesson, Davy, Yokoyama, 또는 Belleau 시약과 같은 다양한 가황제를 사용하여 원하는 티오아미드로 전환될 수 있다. Lawesson 시약에 대한 설명은 문헌[융점 Cava. M. I. Levinson, Tetrahedron (1985), 41:5061], Davy 시약에 대한 설명은 문헌[H. Davy, Chem, Commun., (1982) p. 457], Yokoyama 시약에 대한 설명은 문헌[M. Yokoyama 등, Synthesis. (1984) p. 827], Belleau 시약에 대한 설명은 문헌[Tetrahedron Lett., 1983, 24, p. 3815], Heimgartner 시약에 관한 설명은 문헌[P. Wipf. C. Jenny 및 H. Heimgartner. Helv. Chim. Acta. (1987) 70, p. 1001], P4S10및 관련 시약에 관한 설명은 문헌[E. Campaigne, The Chemistry of the Carbonyl Group (Ed. S. Patai). Chap. 17. Interscience, New York, 1966], Na2P4S11시약에 관한 설명은 문헌[D. Brillon., Synth. Commun., (1992) 22. p. 1397], Na2P4S10O 시약에 관한 설명은 문헌[D. Brillon., Synth. Commun., (1990) 20. p. 3085]을 참조할 수 있다. 본 명세서에서 언급된 상기 문헌 및 다른 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참조 문헌으로 포함되어 있다.
다른 실시양태에서, 고정된 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논에 대한 가황 단계가 수행될 수 있다. 생성물은 화학적 해리제(예컨대, 산 해리가능한 수지용 TFA) 또는 빛(광해리 가능한 연결 수지를 사용한 경우)을 사용하여 지지체로부터 유리될 수 있다.
치환된 아미노메틸-3-아릴옥사졸리디논 화합물의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식의 다른 예가 하기 반응식 3a에 도시되어 있다.
하기 반응식 3a은 치환된 5-(S)-아미노메틸-3-아릴옥사졸리디논 유도체의 일반적인 합성 방법의 예이다.
식 중, R1및 R2는 독립적으로 알킬 및 헤테로알킬과 같은 치환체이다.
다른 실시양태에서, 고정된 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 유도체 또는 그의 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논 전구체는, 미국 특허 출원 제09/235,771호에 기재된 바와 같은 고정된 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논의 변형과 유사하게 해리전에 고상 지지체상에서 다양한 화학적 변형이 일어나거나 티오아미드로 변형될 수 있다.
다른 실시양태에서, 옥사졸리디논 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 고상 지지체상에서 부분적으로 합성된다.
하기 반응식 3은 (i) 아민 시약을 중합성 지지체상에 고정시키는 단계, (ii) 방향족기의 4 번 위치에서 관능화시키는 단계, (iii) 5-아미노메틸옥사졸리디논을 수지로부터 해리시키는 단계 및 (iv) 적절한 티오아실화제(들)로 관능화시키는 단계를 포함하는 5-(티오카르보닐)아미노옥사졸리디닌 어레이(array)의 일반적인 합성 방법이다.
식 중,
R2는 알킬, 아릴, 헤테로원자, NHR, OR, SR과 같은 치환체이고, X는 SR', OR', Cl, 벤조트리아졸, 이미다졸 또는 다른 이탈기이며, R1, R2, R 및 R'는 독립적으로 알킬 및 헤테로알킬과 같은 치환체이다.
5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체는 중합성 지지체상에 고정되어 반응성의 고정된 중간체를 생성할 수 있다. 고정된 중간체는 분자의 다양한 부분에서 관능기 변형을 이용하여 추가로 변형되어 원하는 구조로 유도될 수 있다. 이들은 신규한 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 구조의 형태로 지지체로부터 해리될 수 있으며, 이는 이러한 화합물의 용액 합성용으로 기재된 다양한 티오아실화제를 사용하여 티오아미드로 전환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 옥사졸리디논 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
하기 반응식 4는 (i) 아민 옥사졸리디논 시약을 고상 지지체상에 고정시키는 단계, (ii) 5-아미노메틸옥사졸리디논 중간체를 수지로부터 해리시키는 단계, 및 (iii)티오아실화시켜 5-티오아미도메틸옥사졸리디논을 생성하는 단계를 포함하는 옥사졸리디논 티오아미드 합성 방법의 예이다.
예컨대, 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체는 Wang 또는 Sasrin 이미다졸 카바메이트 수지와 반응하여 산 해리가능한 카바메이트 연결에 의해 고정된 옥사졸리디논을 생성할 수 있다. 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논은 TFA 처리에 의해 이러한 지지체로부터 유리될 수 있으며, 이어서 용액중의 알킬 디티오카르복실레이트를 사용한 티오아실화를 통해 티오아미드 유도체로 전환될 수 있다.
하기 반응식 5는 중합성 티오아실화제를 사용한 옥사졸리디논 티오아미드 합성 방법의 예를 도시하고 있다.
하기 반응식 5는 5-아미노메틸옥사졸리디논 중간체를 수지로부터 해리시키고중합성 티오아실화제를 사용하여 티오아실화시켜 5-티오아미도메틸옥사졸리디논을 생성하는 단계를 포함하는 옥사졸리디논 티오아미드 합성 방법의 예이다.
식 중,
X가 O인 경우에, 중합체는 Argo 겔, Argo Wang, 또는 HOBt 폴리스티렌 수지로부터 유도되고(제조는 하기 반응식 7 참조),
X가 S인 경우에, 중합체는 폴리스티렌 또는 PEG 그라프트된 폴리스티렌으로부터 유도된다(제조는 하기 반응식 8 참조).
5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논의 티오아미드로의 변형은 생성물을 용이하게 단리할 수 있는 이점을 갖는 중합성 티오아실화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 디티오카르복실레이트 수지 유도체를 사용하여 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 중합성 티오아실화 시약은 하기 반응식 6에 도시된 바와같이 액상 중에서 적합한, OH, SH 또는 NH-관능화 지지체를 이러한 변형이 가능한 시약을 사용하여 티오아실화시킴으로써 생성될 수 있다.
하기 반응식 6은 적절한 OH, SH 또는 NH-유도된 중합체의 티오아실화를 통한 중합성 티오아실화 시약의 일반적인 합성 방법의 예이다.
식 중,
X는 O, S, 헤테로시클릭 NH기, (RO)NR'기 또는 다른 관능기이고,
중합체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), PEG 그라프트된 폴리스티렌 또는 유사 수지이며,
R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHR', OR', SR'과 같은 치환체이고, R'은 치환체이다.
Y는 Cl, SR, OR, 이미다졸, 벤조트리아졸, 니트로벤조트리아졸, 벤즈이미다졸론, (플루오로 또는 니트로)벤즈이미다졸론, 또는 유사 이탈기이다.
다른 실시양태에서, 중합성 티오아실화 시약은 하기 반응식 7에 도시된 바와 같이 디티오카르복실레이트 염을, 염화벤질기 또는 염화알킬기와 같은 반응성 알킬화 관능기를 포함하는 중합성 지지체를 사용하여 알킬화시켜 생성될 수 있다.
하기 반응식 7은 디티오카르복실레이트와 중합체 알킬화제의 반응을 통한 중합성 티오아실화 시약의 일반적인 합성 방법의 예이다.
식 중,
M은 MgHal, Na, Li 또는 다른 금속기이고,
Y는 Cl, Br, TsO 또는 다른 이탈기이며,
중합체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), PEG 그라프트된 폴리스티렌 또는 유사 수지이고,
R은 알킬과 같은 치환체이다.
하기의 화학식 8은 중합성 티오아실화제의 일반적인 합성 방법을 도시한다.
하기의 화학식 8은 적절한 아실화된 NH-관능화 중합체의 가황을 통한 중합성 티오아실화제의 일반적인 합성 방법의 예이다.
식 중,
NHR'은 이미다졸, 벤조트리아졸, 니트로벤조트리아졸, 벤즈이미다졸론, (플루오로 또는 니트로)벤즈이미다졸론과 같은 헤테로시클릭 NH기, (RO)NR'기, 또는 다른 산성 NH 관능기이고,
중합체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), PEG 그라프트된 폴리스티렌 또는 유사 수지이다.
R은 알킬, 아릴, 헤테로원자 또는 헤테로알킬과 같은 치환체이다.
X는 Cl, SR, OR, 또는 다른 이탈기이다.
티오아실화 중합성 시약은 Lawesson. Davy. Yokoyama, 또는 Belleau 시약, 오황화인과 같은 가황제 및 변형시킬 수 있는 다른 화학물질을 사용하여 적합한 고정된 아미드를 티오아미드로 변형시켜 생성될 수 있다. 전자를 끄는 질소 원자에 부착된 티오카르보닐기를 포함하는 생성 티오아미드를 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체의 1차 아민기를 티오아실화시키는 데 사용할 수 있다.
옥사졸리디논의 제조에 중합성 티오아실화 시약을 사용하는 예가 하기 반응식 9에 도시되어 있다.
하기 반응식 9는 5-티오아미도메틸옥사졸리디논의 제조에 사용되는 중합성 티오아실화 시약의 합성 방법의 예이다.
중합성 티오아실화 시약은 알콜기 관능화 중합체를 티오아실화하여 생성될수 있다. 생성된 티오노에스테르 수지는 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논을 반응성 티오아미드 유도체로 전환시키는 데 사용될 수 있다.
옥사졸리디논의 제조에 중합성 티오아실화 시약을 사용하는 예가 하기 반응식 10에 도시되어 있다.
하기 반응식 10는 5-티오아미도메틸옥사졸리디논의 제조에 사용되는 중합성 티오아실화 시약의 제조 방법의 예이다.
티오아실화 시약은 Grignard 시약, 이황화탄소 및 폴리에틸렌그리콜 그라프트된 폴리스티렌, 가교결합된 디비닐벤젠-폴리스티렌과 같은 클로로알킬 관능화 중합체 및 다른 유사 중합성 물질로부터 제조될 수 있다.
하기 반응식 11에 도시된 바와 같이, 다른 실시양태에서 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체는 적합한 연결 관능기(예컨대, 알데히드 또는 염화벤질형 기)를 사용하여 중합성 지지체(들)상에 고정된 후, 아실화되어 고정된 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체를 생성할 수 있다. 이러한 고정 아미드 중간체는 2차 아민기를 티오아미드 관능기로 변형시킬 수 있는 가황제를 사용하여 고상상에서 티오아미드로 전환될 수 있다. 생성물은 연결기의 특성에 따라 화학적 해리 또는 광해리를사용하여 지지체로부터 유리될 수 있다.
하기 반응식 11은 중합성 담체에 부착된 옥사졸리디논 아미드 유도체의 가황 단계를 포함하는 5-티오아미도메틸옥사졸리디논의 일반적인 합성 방법의 예이다.
식 중,
가황제는 Lawesson, Davy, Yokoyama, 또는 Belleau 시약, P4S10, Na2P4S11, Na2P4S10O, 또는 아미드기를 티오아미드 관능기로 전환시킬 수 있는 다른 시약이고,
R 및 R'는 알킬, 아릴, 헤테로아릴과 같은 치환체이다.
예컨대, 하기 반응식 12에 도시된 바와 같이 BAL 연결제 고정된 5-(S)-아미도메틸-3-[4'-모르폴리노-3'-플루오로]페닐옥사졸리딘-2-온을 디옥산 중의 Lawesson 시약을 사용하여 각각의 티오아미드로 전환시켰다. 생성물을 TFA 해리를 이용하여 지지체로부터 유리시켰다.
하기 반응식 12는 중합성 담체에 부착된 옥사졸리디논 아미드 유도체의 가황 단계를 포함하는 5-티오아미도메틸옥사졸리디논의 합성 방법의 예이다.
본 명세서의 교시를 기초로 하여 본 명세서에 개시된 상기 및 다른 방법을 사용하여 본 명세서에 개시된 옥사졸리디논을 용이하게 합성할 수 있다는 것은 당업계의 숙련자에 의해 이해될 것이다.
고상 지지체
본 명세서의 한 실시양태에서 제공된 조성물의 고상 합성 방법은 고상 지지체상에서 수행된다. "고상 지지체"는 화학적 모듈이 표준 화학적 방법을 통해 기질의 표면에 부착될 수 있도록 적절히 유도된 불용성 기질을 포함한다. 고상 지지체는 펩티드 합성 수지와 같은 비드 및 입자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예컨대, 문헌[Merrifield (1963) J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154; 미국 특허 제4,631.211; 및 Geysen 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 3998-4002] 참조.
고상 지지체는 다양한 물질로 구성되며, 합성 방법을 통해 관능화될 물질의 용량에 의해 주로 제한된다. 이러한 물질의 예로는 중합체, 플라스틱, 수지, 다당류, 실리콘 또는 실리카 기재 물질, 탄소, 금속, 무기 유리 및 막을 들 수 있으나이에 제한되지는 않는다. 바람직한 수지로는 Sasrin 수지(스위스 Bachem Bioscience사로부터 입수가능한 폴리스티렌 수지), Wang 수지 또는 p-니트로페닐카르보네이트 Wang 수지(PNP 수지, Novabiochem사), 및 텐타겔(텐타겔) S AC, 텐타겔 PHB 또는 텐타겔 S NH2수지(독일 투빙겐 소재의 Rapp Polymere사 또는 미국 보스톤 소재의 Perseptive사로부터 입수가능한 폴리스티렌-폴리에틸렌 글리콜 공중합체)를 들 수 있다.
화학적 모듈이 지지체 표면에 부착될 수 있도록 하는 적합한 관능기를 이미 지닌 고상 지지체(예컨대, Novabiochem. Bachem Bioscience. Rapp Polymere)를 구입할 수 있다. 또는, 고상 지지체는 화학적 모듈이 지지체 표면에 부착될 수 있도록 화학적으로 변형될 수 있다[Grant (1992) Synthetic Peptides. A User's Guidez W. H. Freeman 및 Co. 및 Hermkens 등 (1996) Tetrahedron 52: 4527-4554]. 당업계의 숙련자는 모듈을 고상 지지체에 부착시키는 데 사용되는 관능기의 선택이 합성될 화합물의 특성 및 고상 지지체의 유형에 따라 좌우된다는 것을 이해할 것이다. 화학적 모듈을 부착시키는 데 사용될 수 있는 고상 지지체상에 존재하는 관능기의 예로는 알킬 또는 아릴 할로겐화물, 알데히드, 알콜, 카르보네이트, 케톤, 아민, 황화물, 카르복실기, 알데히드기 및 술피닐기를 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
화학적 모듈의 부착을 가능케하는 고상 지지체상의 관능기로는 예컨대 알콜, 아민, 알데히드, 카르보네이트 또는 디올기를 들 수 있다[Gordon 등 (1994) J.Med. Chem. 37: 1385-1401; 및 Hermkens 등 (1996) Tetrahedron 52: 4527-4554].
임의의 결합 라이브러리를 만들기 위해, 실존의 보호된 화학적 모듈이 이미 부착되어 있는 고상 지지체를 구입할 수 있다. 이러한 지지체의 예로는 바켐(Bachem)사로부터 시판 입수가능한 FmocGly Sasrin이 있다. 그러나, 전형적으로 결합 라이브러리 합성의 제1 단계는 화학적 모듈을 실존의 관능기를 통해 지지체 표면상에 부착시키는 단계이다. 화학적 모듈을 지지체에 부착시키는 데 사용될 수 있는 화학적 반응으로는 할로겐화물 또는 다른 이탈기의 친핵성 치환 반응, 알콜의 에테르화 반응, 알콜의 에스테르화 반응, 아민의 아미드화 반응, 아민의 카바메이트화 반응, 카보닐 화합물의 환원성 아민화 반응, 알데히드의 아세탈화 반응 및 케톤의 케탈화 반응을 들 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 문헌[Hermkens 등 (1996) Tetrahedron 52: 4527-4554].
화학적 모듈을 고상 지지체에 부착시키는 데 사용되는 반응은, 예컨대 아민의 카바메이트화 반응, 카보닐 화합물의 환원성 아민화 반응 또는, 할로겐화물 또는 다른 이탈기의 친핵성 치환 반응이 있다. 예컨대, 문헌[Hermkens 등 (1996)] 참조.
고상 지지체에 임의의 화학적 모듈을 부착시키기 위해, 부착 단계에 관련되지 않은 관능기를 마스크하는 것이 필요하지만, 단 부착 양식과 병용가능해야 한다. 이러한 유형의 방법의 비제한적인 예로는 알콜 관능화 고상 지지체의 히드록실 치환 카르복실산을 연결 파트너로 사용한 에스테르화 반응이다. 에스테르화 반응 전, 카르복실산의 히드록실기는 알킬화, 실릴화, 아세틸화 또는 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 방법을 통해 "보호(protected)"될 수 있다. 차단기 또는 보호기의 사용에 대한 전략은 문헌[Green (1985) Protecting Groups in Organic Svnthesis. Wiley]에서와 같이 당업계에 잘 기재되어 있다.
고상 지지체로부터 화합물의 해리 방법
고상 지지체로부터 옥사졸리디논을 해리시켜 상응하는 "유리(free)" 화합물을 생성하는 것은 다양한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 화합물은 고상 지지체로부터 빛을 이용하여[Wang 등 (1976) J. Org. Chem. 41: 3258 : Rich 등 (1975) J. Am. Chem. Soc. 97 : 1575-1579], 친핵성 공격[미국 특허 제5.549.974호] 또는 가수분해[Hutchins 등 (1994) Tetrahedron Lett. 35: 4055-4058]을 통해 해리될 수 있다. 예컨대, 트리플루오로아세트산의 첨가와 같은 가수분해적 조건을 사용하여 고상 지지체로부터 화합물을 해리시켜 가용성 화합물을 생성한다.
스크리닝
옥사졸리디논 화합물은 당업계에서 이용가능한 방법을 사용하여 상이한 생물학적 활성을 갖는 생활성 분자를 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 생활성 분자는 예컨대 효소 및 수용체 또는 미생물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 표적 세포에 대한 활성을 가질 수 있다. 표적 세포 리간드 또는 미생물은 질병의 병인학 또는 진행에 중요한 것으로 알려지거나 믿어지는 것이다. 화합물의 생물학적 활성에 대해 스크리닝될 수 있는 질병 상태의 예로는 염증, 감염, 고혈압, 중앙 신경계 질환 및 심혈관계 질환을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
스크리닝의 한 실시양태에서 예컨대 효소 용액은 효소 리간드 결합에 대해바람직한 조건하에서 화합물(들)의 용액과 혼합될 수 있다. 문헌[Bush 등 (1993) Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy 37: 851-858 ; 및 Daub 등 (1989) Biochemistry 27 : 3701-3708] 참조. 화합물의 효소에 대한 특이적 결합은 예컨대 당업계에 잘 알려진 다수의 효소 억제 탐지법 중 임의의 것을 사용하여 탐지될 수 있다. 효소에 결합된 화합물은 용액을 Sephadex G-25 겔 여과 컬럼과 같은 적합한 분리 물질에 용액을 가함으로써 화합물로부터 용이하게 분리되어 용액중에 유리 상태로 남는다. 유리 효소 및 효소-리간드 착화합물이 컬럼을 신속히 통과하는 반면, 유리 화합물은 컬럼을 통과하는 동안에 뒤쳐진다. 그 후, 효소-리간드 착화합물과 유리 효소의 혼합물은 구아니디늄 하이드로클로라이드 또는 우레아와 같은 적합한 변성제로 처리되어 효소로부터 리간드를 유리시킨다. 그 후, 용액을 HPLC 컬럼(예컨대, Vydac C-4 역상 컬럼, 물 및 0% 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 이용하여 용리됨)에 주입한다. 다이오드 어레이 탐지에 의해 결합 라이브러리리의 화합물과 효소를 분별한다. 그 후, 화합물 피크를 수집하고 확인을 위한 질량 분광계를 수행한다.
효소 억제 화합물의 탐지는 용액중 유리 화합물로 가장 용이하에 수행된다. 또한, 화합물은 합성에 사용되는 수지에 결합된 채로 스크린될 수 있으며, 어떤 응용에서 이는 원하는 특성을 갖는 화합물을 탐지하는 바람직한 양식일 수 있다. 예컨대, 특이적 항체에 결합하는 화합물이 요구되는 경우에 수지 결합된 화합물들의 라이브러리는 안정한 항체-화합물-수지 복합체를 선호하는 조건하에 항체 용액과 접촉된다. 그 후, 1차 항체의 일정 부위에 결합된 형광 표지된 2차 항체가 항체-화합물-수지 복합체와 접촉한다. 이는 1차 항체 결합 부위에 의해 인식되는 화합물을 운반하는 특이적 비드의 확인을 가능케 한다. 그 후, 비드는 수지 혼합물로부터 물리적으로 제거되고 질량 분광 분석된다. 단지 하나의 화합물만이 특정 비드상에서 합성되려는 경향의 방식으로 합성이 수행되는 경우에, 결합 화합물이 확인되었다. 다수의 화합물이 단일 비드상에 존재하도록 합성이 수행되는 경우에, 분석으로부터 유도된 정보는 다음번의 합성에 대한 합성적 선택을 좁히고 확인하는 데 이용될 수 있다.
효소, 항체 또는 수용체 표적은 용액중에 존재할 필요가 없다. 항체 또는 효소는 컬럼상에 고정될 수 있다. 그 후, 화합물(들)을 컬럼을 통해 통과시키고 보다 약하게 결합되거나 비결합된 화합물들을 세척해 내면 컬럼상에 강하게 결합된 화합물들이 남게 된다. 그 후, 컬럼을 단백질 리간드 결합을 분리시키는 조건하에 세척하여 초기 단계에 남아 있는 화합물들을 제거한다. 그 후, 이러한 화합물을 분석하고, 추가의 시험을 위해 개별적으로 다량 합성한다. 유사하게, 표면 수용체를 포함하는 세포를 화합물의 용액과 접촉시킨다. 결합된 화합물을 포함하는 세포는 비결합 화합물을 함유하는 용액으로부터 용이하게 단리된다. 그 후, 세포는 세포 표면 수용체로부터 결합 리간드를 분리하는 용액으로 세척된다. 세포를 용액으로부터 다시 단리시키고, 용액을 분석한다.
또한, 화합물을 당업계에서 이용가능한 방법을 사용하여 β-락타마아제 억제에 대해서 분석할 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 생활성 옥사졸리디논 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염과 같은 염 및 임의로 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 경구, 국부 또는 비경구 용도로 수용된 형태의 것을 포함하며 인간을 비롯한 포유 동물의 세균성 감염의 치료에 사용될 수 있다.
항생 화합물과 같은 화합물은 또한 본 명세서에서 항균성 화합물로 언급되며, 본 발명에 따라 인간 또는 수의학적 약품에 사용하기에 편리한 임의의 방식으로 투여하기 위해 항생제와 같은 다른 생활성 물질과 유사하게 조제될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있으며 본 명세서에 상술하지 않는다.
조성물은 피하, 흡입, 경구, 국부 또는 비경구 투여와 같은 당업계에 알려진 임의의 경로에 의해 투여하기 위해 조제될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 마름모꼴 정제, 크림 또는, 경구 또는 무균성 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액상 제제를 비롯한 당업계에 알려진 임의의 형태로 존재할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 국부형 제제는 예컨대 연고, 크림 또는 로션, 눈 연고 및 점안약 또는 점이제, 포화 드레싱 및 에어로졸로 존재할 수 있으며, 보존제, 피부 투과 및 완화를 돕는 연고 및 크림내 용매와 같은 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
제제는 또한 크림 또는 연고 기제 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 상용가능한 통상적인 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 예컨대 제제의 약 1% 내지 약 98%로 존재할 수 있다. 예컨대, 이는 제제의 약 80% 이하를 차지할 수있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 복용량 투여 형태로 존재할 수 있으며 결합제(예컨대, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예컨대, 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리세린), 정제 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예컨대, 감자 전분), 또는 소듐 라우릴 술페이트와 같은 허용가능한 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 표준 제약 실시에 알려진 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 액상 제제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서의 형태이거나 복용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재조합하기 위한 건조 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 예컨대 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 식용 경화유, 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아), 식용유를 포함할 수 있는 비수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 유성 에스테르), 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 필요한 경우에 통상적인 향미료 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물 및 무균성 비히클, 물을 사용하여 제조된 유체 단위 복용량 형태가 바람직하다. 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클또는 다른 적합한 용매중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사용으로 물에 용해되고 여과 멸균된 후, 적합한 유리병 또는 앰플내로 충전 및 봉합될 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제 보존제 및 완충제와 같은 작용제는 비히클내에 용해될 수 있다. 안정도를 향상시키기 위해 조성물을 유리병에 충전시킨 후 냉동시키고 물을 진공제거할 수 있다. 그 후, 건조한 동결건조 분말을 유리병내에 봉합하고, 사용전에 액체를 재구성하기 위해 동봉된 주사용 물 유리병을 제공할 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물이 비히클중에 용해되는 대신에 현탁되며 여과에 의한 멸균이 수행될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 무균성 비히클중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 계면 활성제 또는 습윤제가 포함된다.
조성물은 투여 방법에 따라, 예컨대 활성 물질을 약 0.1 중량% 이상 (예컨대, 약 10 내지 60 중량%) 함유할 수 있다. 조성물이 투여량 단위를 포함하는 경우에, 각 단위는 활성 성분을 예컨대 약 50 내지 500 mg 함유할 것이다. 성인 인간의 치료에 사용되는 복용량은 예컨대, 1 일 약 100 내지 3000 mg, 예컨대 투여 경로 및 횟수에 따라 1 일 1500 mg이다. 이러한 투여량은 1 일 약 1.5 내지 50 mg/kg에 상응한다. 투여량은 예컨대 1 일 약 5 내지 20 mg/kg이 적합하다.
제약학적 응용
본 명세서에 개시된 옥사졸리디논은 다양한 제약학적 응용에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 박테리아와 같은 미생물에 의해 초래되는 감염성질병의 치료용 항균제로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 옥사졸리디논 화합물을 제약학상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 감염성 질병의 치료 또는 예방용 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 감염성 질병과 같은 질병의 치료, 예방 또는 완화에 유효량으로 본 명세서에 개시된 옥사졸리디논의 투여량이 제공된다.
옥사졸리디논은 다양한 미생물에 대한 활성에 대해 스크리닝될 수 있으며 적절한 투여량은 당업계에서 이용가능한 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
이 화합물은 실험 재료에 처리하여 감염을 치료, 예방하거나 정도를 완화시키는 데 사용된다. 실험 재료에는 동물, 식물, 혈액 생성물, 배양균 및 의료 장치 및 연구 장치의 표면, 예컨대 유리, 바늘 및 관을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 유효량의 옥사졸리디논을 인간 또는 다른 동물과 같은 실험 재료에 투여함으로써 실험 재료의 감염성 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 임의로 제약학상 허용가능한 담체중에서 제약학상 허용가능한 형태로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 "감염성 질병"은 세균성 감염과 같은 미생물 감염의 존재에 의해 특징지어지는 임의의 질병이다. 이러한 감염성 질병으로는 예컨대 중앙 신경계 감염, 외이염, 유착성 중이염과 같은 중이염, 경막정맥동(硬膜靜脈洞) 감염, 눈 감염, 치아, 잇몸 및 점막의 감염과 같은 구강 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식기감염, 소화기 감염, 부인과 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항생제 예방, 및 항암 화학치료 또는 장기 이식을 받는 환자와 같은 면역억제된 환자의 항생제 예방을 들 수 있다. 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 국부적, 일부 또는 전신 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여로는 신체의 조직내로 화합물을 주입하는 임의의 방법, 예컨대 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 들 수 있다. 투여될 항생제의 특정 투여량은 필요에 따라 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 세균성 유기체에 의해 초래되는 감염성 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 예로는 Staphylococci(예컨대, S. aureus), Enterococci(예컨대, E. faecalis), Streptococci(예컨대, S. pneumoniae), Haemophilus(예컨대, H. influenza), Moraxella(예컨대, M. catarrhalis) 및 Escherichia(예컨대, E. coli)을 비롯한 그람 양성 및 그람 음성의 호기성 및 혐기성 박테리아를 들 수 있다. 다른 예로는 Mycobacteria(예컨대, M. tuberculosis), 세포내 세균(예컨대, Chlamvdia 및 Rickettsiae) 및 Mycoplasma(예컨대, M. pneumoniae)를 들 수 있다.
하기의 실시예는 예시를 위한 것이며 청구된 본 발명을 제한하지는 않는다.
약어:
ACN, 아세토니트릴; CDI, 카르보닐디이미다졸; DIEA, 디에틸이소프로필아민; DCM, 디클로로메탄; DIC, 디이소프로필디이미드; DMF, 디메틸포름아미드; HATU, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)-우로늄 헥사플루오로포스페이트; NMM, N-메틸 모르폴린; mCPBA, m-클로로-퍼옥시벤조산; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라히드로푸란; TMOF, 트리메틸오르토포르메이트; PTLC, 정제 박막층 크로마토그래피.
일반:
시약은 알드리치(Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 바켐 바이오사이언시스(Bachem Biosciences), 랩 폴리미어(Rapp Polymere), 퍼셉티브(Perseptive), 및 노바바이오켐(Novabiochem)으로부터 구매하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다. 수지 텐타겔(텐타겔) S NTi는 랩 폴리미어로부터 구매하였다. 후처리 후 용액의 농축은 감압 회전 증발기로 행하거나, 사반트 스비트백(Savant's SpeedVac) 기기를 사용하여 행하였다. 수분에 민감한 시약과의 반응은 질소 대기하에 행하였다.
질량 스펙트럼은 ESI 기술을 이용하여 얻었다. HTLC 분석 및 정제는 벡크만 시스템 골드 (Beckman System Gold) R (등록상표; 220 nm에서 검출)를 사용하여 행하였다. 분석 EPLC는 YMC 5 마이크론 C18 (4.6 mm ×50 mm) 역상 칼럼 (0.1% TFA 수용액 100%에서 MECN 중의 0.1% TFA 100%까지의 구배에서 6 분에 걸쳐, 유속 2.0 ml/분) 상에서 행하였다. 정제 TLC는 EM 실리카 겔 60 F254플레이트 (20 ×20 cm, 두께 2 분)를 사용하여 행하였다.
NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한, 배리언 게미니 (Varian Gemini) 300 MHz 기기 상에서 CDCl3를 용매로 사용하여 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 하기와 같이기록된다: 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동 (0.00 ppm), 다중도 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, m = 다중 피크, b = 넓은 피크), 커플링 및 적분.
실시예 1 : 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논의 제조를 위한 일반적인 방법
A. 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체 및 에틸 디티오아세테이트로부터의 합성
디클로로메탄 중의 적절한 5-(S)-아미노메틸옥사졸리디논 유도체 (1.0 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (0.130 ml, 1.13 mmol)와 트리에틸아민 (0.215 ml, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 PTLC (MeOH-DCM 혼합물) 또는 적절한 용매로부터의 결정화를 통해 정제하였다.
B. 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논 유도체 및 Lawesson 시약으로부터의 합성
디옥산 (3 ml) 중의 적절한 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논 유도체 (0.3 ml) 및 Lawesson 시약 (0.0654 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 교반하고, 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공농축시키고, 조생성물을 PTLC로 정제하였다.
C. 고정된 5-(S)-아미도메틸-옥사졸리디논 유도체로부터의 고상 합성
디옥산 또는 THF (2 내지 10 ml) 중의 적절한 5-(S)-아미도메틸옥사졸리디논의 고정된 유도체 (미국 특허 출원 제09/235,771호 및 PCT US99/01318호에 기재된바와 같음) (0.1 mmol) 및 적절한 가황제 (0.1 내지 1.0 mmol)와 Lawesson 시약 (0.15 ml)의 혼합물을 0 내지 65℃ (바람직하게는 P4S10또는 Na2P4S11에 대해서는 0 내지 25℃이고, Lawesson, Belleau 또는 Davy 시약에 대해서는 40 내지 65℃)에서 2 내지 10 시간 동안 교반하였다. 수지를 DMF, DCM, MeOH로 충분히 세척하고, 진공건조하였다. 생성물을 DCM 중의 10% TFA (2 내지 4 ml, 실온, 2 시간)를 사용하여 지지체로부터 해리시키고, 용매를 진공에서 제거한 후 조생성물을 PTLC로 정제하였다.
실시예 2: 중간체의 합성
2-플루오로-4-니트로벤조산
농축 황산 (32 ml)을 아세트산 (200 ml) 중의 2-플루오로-4-니트로톨루엔 (16.5 g. 0.106 mol)에 조심스럽게 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 물 (32 ml) 중의 크롬 트리옥사이드 (37.1 g, 0.371 mol)의 용액을 첨가하고 2 시간에 걸쳐 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하며 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (1000 ml)에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 층들을 물로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화시키고, 생성된 백색의 침전물을 여과시키고 건조시켰다(16.3 g, 83%, 융점 174-177 ℃).
tert-부틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트
티오닐 클로라이드 (45 ml, 0.62 mol)를 2-플루오로-4-니트로벤조산 (23.0 g, 0.124 mol)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 진공하에 완전히 건조시켜 결정형 산 염화물 (25.2 g, 99%)을 수득하였다. 산 염화물을 질소하에 테트라히드로푸란 (150 ml) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 1M 리튬 tert-부톡시드(136 ml, 0.136 mol)를 실온에서 교반하며 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 물 (300 ml)로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 수성 포화 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하여 백색의 결정형 고상물인 생성물(24.2 g. 81%, 융점 81-82 ℃)을 수득하였다.
tert-부틸-2-플루오로-4-아미노벤조에이트
Tert-부틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트 (24.2 g, 0.100 mol)를 에탄올 (300 ml) 및 물 (150 ml) 중에 용해된 염화암모늄(53.5g, 1.00 mol)의 따뜻한(95 ℃) 용액에 첨가하였다. 철 분말(325 메쉬, 16.8 g, 0.300 mol)을 교반하며 약 1 시간에 걸쳐 조금씩 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 95 ℃에서 추가의 30 분 동안 가열하고, 아직 따뜻할 때 여과시켰다. 여과 케이크를 과량의 에탄올로 완전히 세척하였다. 여과물 및 세척액을 물 (1 L)로 희석하고, 에테르 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 함수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 회색이 도는 백색의 고상물인 생성물(21.1 g, 98%, 융점 100-101 ℃)을 수득하였다.
O-벤질-N-(3-플루오로-4-부톡시카르보닐페닐)카바메이트
벤질 클로로포르메이트 (15.9 ml, 0.112 mol)을 디클로로메탄 (200 ml) 중의 tert-부틸-2-플루오로-4-아미노벤조에이트 (21.5 g, 0.102 mol) 및 피리딘 (16.5 ml, 0.204 mol)의 혼합물에 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 승온하도록 방치한 후, 물 (약 300 ml)에 부었다. 유기 층을 단리하고, 물 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 증발시키고, 헥산으로 세척하고 진공건조시켜 백색의 고상물인 생성물 (32.8 g, 93%), 융점 117-118 ℃)을 수득하였다.
5-(R)-히드록시메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (104 ml, 0.104 mol)를 테트라히드로푸란 (150 ml) 중의 O-벤질-N-(3-플루오로-4-부톡시카르보닐페닐)-카바메이트 (32.8 g, 0.0948 mol)의 용액에 -78 ℃에서 교반하며 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, (R)-글리시딜 부티레이트 (15.0 g, 0.104 mol)를 교반하며 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온되게 방치한 후, 수성 포화 염화암모늄 (100 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층 물 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (20.0 g, 68%, 융점 148-149 ℃).
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
메탄술포닐 클로라이드 (2.61 ml, 0.0337 mol)을 디클로로메탄 (150 ml) 중의 5-(R)-히드록시메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (10.0 g, 0.0321 mol) 및 트리에틸아민 (6.71 ml, 0.0482 mol)의 용액에 0 ℃에서 약 15 분 동안 교반하며 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온되게 방치한 후, 물에 부었다. 유기층을 단리하고 물, 수성 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하여 오일인 메실레이트 중간체 (11.6 g, 99%)를 수득하였다. DMF (130 ml) 중의 메실레이트 (13.4 g. 0.0370 mol) 및 소듐 아지드 (12.0 g, 0.185 mol)의 혼합물을 75 ℃에서 12 시간 동안 교반하며 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 함수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 백색의 고상물인 순수한 아지드를 수득하였다(9.76 g, 90.5%, 융점 91-92 ℃)
실시예 3
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-클로로카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DCM (5 mL) 중의 60% TFA를 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.336 g, 1 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공제거하여 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐-]옥사졸리딘-2-온 (0.280 g, 99%)을 수득하였다. N-트리메틸실릴-N.N-디에틸아민 (0.23 mL, 1.2 mmol)을 질소 대기하에 건조 디클로로메탄 (3 mL) 중의 상기 생성물 위에 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 약 0 ℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.5 mmol, 0.13 mL)를 적가하고, 촉매성 N,N-디메틸포름아미드 (약 0.01 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하도록 방치하고 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다(수율 0.292 g (98%)).
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-클로로카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.298 g, 1.0 mmol)을 THF (2 mL) 중 20% 피리딘 중의 5-아미노-2-클로로피리딘 (0.129 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 생성된 조생성물을 3% 수성 시트르산, 2% 수성 중탄산나트륨, 물, 에틸 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다 (수율 0.357 g, 91%;1H NMR).
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (10 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.35 g, 0.896 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.235 g, 0.896 mmol)을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성된 조생성물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다(수율 0.215 g (66%)1H NMR. MS (m/z): [M+H]+= 365).
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 상기 방법 A (실시예 1)와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(2"-클로로피리딘-5"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.125 g, 0.343 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다.
조생성물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다(수율 0.035 g (24%). MS (m/z): [M+H]+= 421).
실시예 4
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸피리딘-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘 (0.100 g, 0.62 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-클로로카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.184 g, 0.62 mmol)로부터 제조하였다(수율 0.11 g (42%). MS (m/z): [M+H]+=425).
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸피리딘-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸피리딘-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.235 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.068 g, 0.259 mmol)로부터 제조하였다(수율 0.087 g (93%), MS (m/z): [M+H]+= 399).
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸피리딘-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸피리딘-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.070 g, 0.176 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 조생성물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다(수율 0.020 g (20%). MS (m/z): [M+H]+= 457).
실시예 5
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 2-아미노-5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸 (0.100 g, 0.59 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-클로로카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.176 g, 0.59 mmol)로부터 제조하였다(수율 0.093 g (36%). MS (m/z): [M+H]+= 432).
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(6"-클로로피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸-l",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.090 g, 0.209 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.055 g, 0.209mmol)으로부터 제조하였다(수율 0.010 g (12%). MS (m/z): [M+H]+=406).
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-트리플루오로메틸-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.010 g, 0.0247 mmol, 미국 특허 제09/235,771호와 유사하게 제조됨) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 조생성물을 PTLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하였다(수율 0.0035 g (31%). MS (m/z): [M+H]+= 464).
실시예 6
3-플루오로-4-티오시아노아닐린
메탄올 (30 ml) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.76 g, 9.89 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (1.75 g, 18.0 mmol)를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 3-플루오로아닐린 (1.00 g, 9.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합물을 여과하여 숙신이미드 부산물을 제거하고, 용액을물 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하여 무색 오일인 원하는 생성물을 수득하였다(수율 1.45 g (96%)).
O-벤질-N-[3-플루오로-4-(티오시아노)페닐]카바메이트
벤질 클로로포르메이트 (1.87 ml, 13.1 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중의 3-플루오로-4-티오시아노아닐린 (2.00 g, 11.9 mmol) 및 피리딘 (2.12 ml, 26.2 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 승온되도록 방치한 후, 물에 부었다. 유기 층을 단리하고, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하였다. 조생성물을 에테르-헥산으로 세척하고 진공건조시켰다. 원하는 생성물을 수득하였다(수율 3.64 g (92%); 융점 74-75 ℃).
O-벤질-N-[3-플루오로-4-(트리페닐메틸티오)페닐]카바메이트
물 (3 ml) 중의 소듐 술피드 노나히드레이트 (0.794 g, 3.31 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중의 0-벤질-N-[3-플루오로-4-(티오시아노)페닐]카바메이트 (1.00 g, 3.31 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1.4-디옥산 (5 ml) 중의 트리페닐메틸 브로마이드 (1.07 g, 3.31 mol)을 적가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 유기 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고상물인 원하는 화합물을 수득하였다(수율 1.10 g, (64%): 융점 152-153 ℃).
5-(R)-히드록시메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 (54 ml, 69.9 mmol) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 테트라히드로푸란 (250 ml) 중의 O-벤질-N-[3-플루오로-4-(트리페닐메틸티오)페닐]카바메이트 (33.0 g, 63.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, (R)-글리시딜 부티레이트 (11.0 g, 76.2 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온되도록 방치한 후, 수성 포화 염화암모늄 (125 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 내지 75% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(TLC: Rf0.2 (에틸 아세테이트헥산 1:1). MS 486 [M+H]+).
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
메탄술포닐 클로라이드 (3.91 mL, 50.6 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중의 5-(R)-히드록시메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (23.4 g, 48.2 mmol) 및 트리에틸아민 (10.1 mL, 73.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 약 10 분에 걸쳐 교반하며 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 방치한 후, 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물, 수성 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거시켜 오일인 메실레이트 중간체를 수득하였다 (27.2 g, 99%). DMF (150 ml) 중의 메실레이트 (27.2 g, 48.2 mmol) 및 소듐 아지드 (15.7 g, 241.0 mmol)를 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (750 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 아지드 생성물을 수득하였다(수율 18.1 g (73%). 융점 77-79 ℃).
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (2.82 g. 10.8 mmol)을 THF (40 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (5.00 g, 9.79 mmol)의 용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (1.41 ml, 78.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거시키고, 오일상 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM 후, DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다(수율 3.56 g (75%). MS (m/z): [M+H]+= 485).
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (2.82 g, 10.8 mmol)을 THF (40 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (5.00 g, 9.79 mmol)의용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (1.41 mL, 78.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 오일상 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (4.62 ml, 49.0 mmol) 및 피리딘 (7.92 ml, 97.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거시키고, 조생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 발포체인 생성물을 수득하였다((4.98 g, 97 %): MS (m/z): [M+H]+= 527).
5-(S)-(N-아실아미노메틸)-3-[4'-(치환)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 일반적인 제조 방법
디클로로메탄 (2.0 mL) 중의 5% TFA 및 2.5% 트리이소프로필실란을 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.10 g, 0.19 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 적절한 알킬화 또는 (헤테로)아릴화 시약 (19 내지 0.38 mmol)을 첨가한 후, 메탄올 (0.087 ml, 0.380 mmol) 중의 4.37 M 소듐 메톡시드를 적하하였다. 임의로, 소듐 메톡시드 대신에 유기 염기를 사용하였다(예컨대, 테트라메틸구아니딘 또는 알킬아민). 혼합물을 20 내지 70 ℃에서 2 내지 24 시간 동안 교반하였다(전형적으로, 실온에서 2 시간 동안). 용매를 진공제거하고, 조생성물을 TLC (메탄올-디클로로메탄 혼합물)에 의해 정제하였다.
실시예 7
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(2"-클로로에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-(N-아실아미노메틸)-3-[4'-(치환)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (실시예 6)의 일반적인 제조 방법에 따라 N-메틸피롤리딘-2-온 (1 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 및 1-브로모-2-클로로에탄 (0.055 g. 0.38 mmol)으로부터 제조하였다. 합성을 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 조생성물을 TLC (용리액: 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다(수율 0.047 g (72%). MS (m/z): 347 [M+H]+).
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(2"-클로로에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 B와 유사하게 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(2"-클로로에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.0275 g, 0.0793) 및 Lawesson 시약으로부터 제조하였다(수율 0.027 g (94%). 융점 134-5 ℃, MS (m/z): [M+H]+= 363).
실시예 8
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-니트로티아졸-2"-일)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-(N-아실아미노메틸)-3-[4'-(치환)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (실시예 6)의 일반적인 제조 방법에 따라 N-메틸피롤리딘-2-온 (1 mL) 중의 2-브로모-5-니트로티아졸 (0.079 g, 0.38 mmol) 및 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. 합성을 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 조생성물을 TLC (용리액: 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다(수율 0.061 g (78%). MS (m/z): 413 [M+H]+).
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(5"-니트로티아졸-2"-일)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 B와 유사하게 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-니트로티아졸-2"-일)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.028 g, 0.0736 mmol) 및 Lawesson 시약으로부터 제조하였다(수율 0.026 g (83%). 융점 116-7 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 429).
실시예 9
5-(S)-아세트아미도메틸-3-(4'-메틸티오-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-(N-아실아미노메틸)-3-[4'-(치환)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (실시예 6)의 일반적인 제조 방법에 따라 N-메틸피롤리딘-2-온 (1 mL) 중의 메틸 요오다이드 (0.05 ml, 0.81 mmol) 및 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. 합성을 실온에서 밤새 수행하고, 해리된 조생성물을 TLC (용리액: 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다(수율 6.3 mg (52%). MS : 299 [M+H]+).
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 B와 유사하게 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.335 mmol) 및 Lawesson 시약으로부터 제조하였다(수율 0.095 g (90%). 융점 130-1 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 315).
실시예 10
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.500 g, 1.03 mmol; 미국 특허 제09/235,771호와 유사하게 제조됨) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 반응을 DCM 중에서 밤새 수행하였다(수율 0.498 g (89%). MS (m/z): [M+H]+= 543).
실시예 11
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(2"-히드록시에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-(N-아실아미노메틸)-3-[4'-(치환)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (실시예 6)의 일반적인 제조 방법에 따라 N-메틸피롤리딘-2-온 (1 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 및 2-브로모에탄올 (0.048 g. 0.38 mmol)로부터 제조하였다. 합성을 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 조생성물을 TLC (용리액: 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다(수율 0.045 g (72%). MS (m/z) : 329 [M+H]+).
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(2"-히드록시에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
5% TFA 중의 5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(트리페닐메틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.184 mmol) 및 DCM (2 mL) 중의 2.5% 트리이소프로필실란을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 2-브로모에탄올 (0.0196 ml, 0.276 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.0513 mL, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다.
실시예 12
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (10 ml) 중의 트리페닐포스핀 (0.521 g, 1.99 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]]옥사졸리딘-2-온 (0.607 g. 1.80 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (0.259 ml, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 3% 수성 시트르산 (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 함수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다(0.62 g. 99 %, MS (m/z): [M+H]+= 311).
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DMF (8 mL) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (3.00 g, 9.66 mmol), 트리에틸아민 (1.35 ml, 19.3 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (1.22 ml, 10.6 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 3% 수성 시트르산 (3 x 30 mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (30 mL), 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발시켜 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다(3.00 g, 84%). MS(m/z): [M+H]+= 369.
실시예 13
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-(4'-카르복시-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (2.50 g, 6.79 mmol)을 50% TFA/DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다(2.12 g, 99%). 융점 180-2 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 313.
실시예 14
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(티아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DMF (0.5 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-(4'-카르복시-3'-플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온 (0.037 g, 0.120 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.0502 g. 0.132 mmol) 및 DIEA (0.0627 ml, 0.360 mmol)을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 2-아미노티아졸 (0.0120 mg, 0.120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공제거하고, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고상물인 순수한 생성물을 수득하였다 (0.020 mg, 42%). MS (m/z): [M+H]+= 395.
실시예 15
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(티아졸-2"-일)아미노티오카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (0.5 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(티아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.040 g, 0.10 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.020 g, 0.05 mmol)을 60 내지 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC에 의해 정제하였다.
실시예 16
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DMF (8 mL) 중의 5-(S)-티오아미도메틸-3-(4'-카르복시-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.650 g, 2.08 mmol), 피리딘 (0.673 ml, 8.32 mmol) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (0.429 ml, 2.50 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 3% 수성 시트르산, 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발시켜 백색의 고상물인 순수한 생성물을 수득하였다 (0.90 g, 90%). 융점 163-4 ℃, MS(m/z):[M+H]+= 479.
실시예 17
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메틸아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
THF (1.0 mL) 중의 2 M 메틸아민 중 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.209 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 순수한 생성물을수득하였다 (0.054 g, 80%). 융점 176-7 ℃, MS (m/z): [M+H]+= 326.
실시예 18
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-메톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
메탄올 (2 ml) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.209 mmol) 및 메탄올 (0.0573 ml, 0.251 mmol) 중의 25% 소듐 메톡사이드를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 순수한 생성물을 수득하였다 (0.057 g, 84%), 융점 152-4 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 327.
실시예 19
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(이미다졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로-페닐]-옥사졸리딘-2-온
THF (5.0 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.162 g, 0.34 mmol) 및 2-아미노이미다졸 (0.083 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 수, 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 순수한 생성물을 수득하였다 (0.058 g, 45%). MS (m/z): [M+H]+= 378.
실시예 20
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(이미다졸-2"-일)티오아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
디옥산 (0.5 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(이미다졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.038 g, 0.10 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.020 g, 0.05 mmol)을 60 내지 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC에 의해 정제하였다.
실시예 21
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
TFA (30 mL)을 DCM (20 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (6.72 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공제거하여 5-(S)-아지도메틸-3-(4'-카르복시-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. THF (75 mL)을 첨가한 후, t-부탄올 (9.5 ml, 100 mmol), 트리에틸아민 (3.6 ml, 26 mmol), 및 디페닐포스포릴 아지드 (5.6 ml, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 사이에 분포시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨, 물, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM)에 의해 정제시켰다(수율 4.1 g (58%). MS (m/z): [M+H]+= 352).
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐-옥사졸리딘-2-온
THF (10 ml) 중의 트리페닐포스핀 (0.521 g, 1.99 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐]]옥사졸리딘-2-온 (0.632 g, 1.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (0.259 ml, 14.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 3% 수성 시트르산 (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 함수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.53 g, 90 %). MS (m/z): [M+H]+= 326.
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
아세트산 무수물 (0.15 mL)를 DCM (4.0 mL) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.325 g, 1.0 mmol) 및 피리딘 (0.25 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 진공제거하였다. 생성된 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온을 물 (2 x 3 mL), 디에틸 에테르 (3 mL)로 세척하고, 진공건조하였다. DCM (3 mL) 중의 50% TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분포시켰다. 유기층을 수성중탄산나트륨, 물, 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다. 수율 0.25 g (95%). MS (m/z):[M+H]+= 268.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (2 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g. 0.374 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.151 g, 0.374 mol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황갈색의 고상물 (0.104 g, 98%)을 수득하였다. 융점 137-88 ℃, MS: [M+H]+= 284.
실시예 22
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아세트아미도-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.070 g, 0.247 mmol), 아세트산 무수물 (0.25 mL), 피리딘 (0.38 mL), 및 디클로로메탄 (0.75 mL)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.076 g, 95%). 융점 200-1 ℃; MS (m/z): [M+H]+= 326.
실시예 23
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-니트로-2"-푸로일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (1 mL) 중의 5-니트로-2-푸로일 클로라이드 (0.069 g, 0.392 mmol)을 THF (3 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.111 g, 0.392 mmol) 및 트리에틸아민 (0.109 ml, 0.784 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 수성 포화 중탄산나트륨, 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 오렌지색의 고상물인 순수한 생성물을 수득하였다 (0.079 g, 48%). 융점 188-8 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 423.
실시예 24
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(l",2",3"-티아디아졸-4-일)카르보닐아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
1,2,3-티아디아졸-4-카르복실산 (0.0731 g, 0.562 mmol), 티오닐 클로라이드 (2 ml) 및 DMF (0.025 ml)의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시켯다. 생성된 용액을 THF (3 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.150 g, 0.562 mmol) 및 트리에틸아민 (0.157 mL, 1.12 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 수성 포화 중탄산나트륨, 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발시키고, PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 황갈색 고상물을 순수한 생성물로 수득하였다 (0.132 g, 62%): 융점 233 ℃: MS:[M+H]+= 380.
실시예 25
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(1",2",3"-티아디아졸-4-일)카르보닐아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (3 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(1",2",3"-티아디아졸-4-일)카르보닐-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.0703 g, 0.185 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.0374 g. 0.0925 mmol) 및 술폴란 (0.02 mL)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공농축하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고상물을 생성물로 수득하였다(0.037 g, 51%). 융점 203-4 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 396.
실시예 26
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-포름아미도-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (4 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.200 g, 0.748 mmol), p-니트로페닐 포르메이트 (0.188 g, 1.12 mmol) 및 2,6-디-(tert-부틸)피리딘 (0.336 mL, 1.50 mmol)의 용액을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 30% 아세톤)에 의해 정제하여 백색 고상물을 생성물로 수득하였다(0.188 g, 85%). 융점 196-8 ℃; MS (m/z): [M+H]+= 296.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-포름아미도-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-포름아미도-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.353 mmol)으로부터 제조하였다. 백색의 고상물(0.0979 g, 89%). 융점 177-8 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 312.
실시예 27
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
건조 DMSO (15 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.6 g, 4.6 mmol) 및 LiH (0.110 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (0.86 ml, 13.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 초음파 처리한 후, 밤새 교반하였다. 물 (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 유기층을 단리하고, 수성상을 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 물 (5 x 200 mL), 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공증발시켜 점성 오일인 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온을 수득하였다 [수율 1.6 g (95%); MS (m/z) : [M+H]+= 366]. 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 중간체를 트리페닐포스핀 (1.25 g. 4.8 mmol)을 사용하여 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온으로 전환시켰다. 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재한 바와 같이, 생성된 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온을 아세트산 무수물을 이용하여 아세틸화시켜 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온으로 전환시킨 후, TFA 탈보호시켰다. 수율 1.03 g (80%). Rt3.0 분. MS (m/z): [M+H]+= 282.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (3 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.356 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.144g, 0.356 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 발포체인 생성물을 수득하였다. 수율 0.097 g (92%), MS (m/z): [M+H]+= 298.
실시예 28
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메틸포름아미도)-3'플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (4 mL) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.337 mmol), p-니트로페닐 포르메이트 (0.084 g. 0.505 mmol) 및 (2,6-디-tert-부틸)피리딘 (0.151 mL, 0.674 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 30% 아세톤)에 의해 정제하여 백색 고상물을 생성물로 수득하였다(0.089 g, 82%). 융점 105-7 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 326.
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메틸포름아미도)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (4 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.200 g, 0.711 mmol), p-니트로페닐 포르메이트 (0.178 s. 1.07 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.319 mL, 1.42 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (30% 아세톤/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.188 g, 85%). 융점 116-7 ℃; MS (m/z): [M+H]+= 310.
실시예 29
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메틸티오포름아미도)-3'-플루오로페닐-옥사졸리딘-2-온
디옥산 (3 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메틸포름아미도)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.323 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.131 g, 0.323 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.101 g, 92%). 융점 103-4 ℃. MS (m/z): [M+H]+=342.
실시예 30
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5",6"-디히드로-1",4",2"-디옥사진-3"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
1-메틸-2-피롤리디논 (4 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.321 mmol, 미국 특허 제09/235,771호에 기재된 바와 같이 제조됨), 탄산세슘 (0.209 g, 0.643 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.0415 mL, 0.482 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.052 g, 48%). 융점 203-4 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 338.
5-(s)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5",6"-디히드로-1",4",2"-디옥사진-3"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (2 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5",6"-디히드로-1",4",2"-디옥사진-3"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.040 g, 0.119mmol) 및 Lawesson 시약 (0.0481 g, 0.119 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.034 g, 81%). 융점 166-7 ℃; MS (m/z):[M+H]+= 354.
실시예 31
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-[N-메틸-(N-메틸술포닐)아미노]-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (3 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-[N-메틸-(N-메틸술포닐)아미노]-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.279 mmol, 미국 특허 제09/235,771호와 유사하게 제조됨) 및 Lawesson 시약 (0.113 g, 0.279 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 가열하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 발포체인 생성물을 수득하였다(0.090 g, 80%). MS (m/z): [M+H]+= 376.
실시예 32: 중합성 가황제의 제조 및 용도
중합성 가황제: 메리필드(Merrifield) 수지 디티오아세테이트.
이황화탄소 (0.725 mL, 0.0121 mol)을 THF (15 mL) 중의 에테르 중 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 (3.09 ml, 9.27 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 질소 대기하에 3 시간 동안 교반하였다. 메리필드 수지 (0.74 mmol/g, 2.5 g, 1.85 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, THF, MeOH, DCM로 충분히 세척하고, 진공건조시켰다.
메리필드 수지 디티오아세테이트를 이용한 티오아미드화
DMF (2 ml) 중의 메리필드 수지 디티오아세테이트 (0.458 g. 0.339 mmol) 및 5-(S)-아미노메틸-3-(4'-모르폴리노-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.020 g, 0.0677 mmol)을 65 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상청액을 여과제거하고, 용매를 진공제거하여 5-(S)-티오아미도메틸-3-(4'-모르폴리노-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. MS (m/z): [M+H]+= 354.
실시예 33
고상 티오아미드 합성
디옥산 (3 mL) 중의 BAL-연결제 관능화 텐타겔 중합체상에 고정된 5-(S)-아미노메틸-3-(4'-모르폴리노-3'-플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온 (0.21 g, 0.06 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.088 g, 0.217 mmol)을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF, DMSO, DCM, MeOH로 충분히 세척하고, 진공건조시켰다.DCM (2 mL) 중의 40% TFA을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상청액을 여과제거하고, 용매를 진공제거하여 5-(S)-티오아미도메틸-3-(4'-모르폴리노-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. Rt3.8 분, MS (m/z): [M+H]+= 354.
실시예 34
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DCM (5 mL) 중의 60% TFA를 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.336 g, 1 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공제거하여 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.280 g, 99%)를 수득하였다. 디옥산 (2 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.080 g, 0.286 mmol) 및 티오세미카바자이드 (0.0957 g, 0.286 mmol)의 혼합물을 균질화될 때까지 가열하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (0.027 ml, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과시키고, 디옥산으로 세척하고, 수성 포화 중탄산나트륨 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.038 g, 40 %); MS (m/z): [M+H]+= 336.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (4 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-yl)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.335 g, 1.0 mmol), p-니트로페닐 포르메이트 (0.188 g, 1.12 mmol), 및 2,6-디-(tert-부틸)피리딘 (0.336 mL, 1.50 mmol)을 50 내지 65 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성된 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 중간체를 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다. THF (ca. 10 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.363 g, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
아세트산 무수물 (0.14 mL, 1.5 mmol)을 THF (7 mL) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.34 g, 1 mmol) 및 폴리비닐피리딘 (0.50 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상청액을 여과하여 수집하고, 수지를 과량의 THF로 세척하였다. 용매를 진공제거하여 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 추가 정제될 수 있는 생성물을 수득하였다.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-티오포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (10 mL) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로-페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.38 g, 1.0mmol) 및 Lawesson 시약 (0.40 g, 1.0 mmol)을 50 내지 65 ℃에서 4 내지 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 35
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-메틸아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 상기 기재된 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 디옥산 (2 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.10 g, 0.36 mmol), 4-메틸-3-티오세미카바자이드 (0.038, 0.36 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (0.033 mL, 0.36 mmol)으로부터 제조하였다. 조생성물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-(N-메틸)티오포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 상기 기재된 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온으로부터의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-티오포름아미도-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-메틸아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. 조생성물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 36
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(4"-메틸-5"-메틸이미노-4",5"-디히드로-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
디옥산 (ca. 2 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-메틸아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.036 mL, 0.57 mmol)를 환류하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(4"-메틸-5"-메틸이미노-4",5"-디히드로-1".3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
THF (ca. 10 mL) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(4"-메틸-5"-메틸이미노-4",5"-디히드로-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 mmol)을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(4"-메틸-5"-메틸이미노-4",5"-디히드로-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DCM 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(4"-메틸-5"-메틸이미노-4",5"-디히드로-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.0 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (0.130 ml, 1.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.215 ml, 1.54 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 PTLC(MeOH-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 37: 항균 작용의 탐지를 위한 프로토콜
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 수순에 따른 마이크로희석 방법을 사용하여 최소 억제 농도 (MICs)를 측정하였다. 화합물을 DMSO 중에 10mg/ml로 현탁시키고, -20 ℃에서 보관하였다. 2 배 희석을 이용하여 측정한 농도 범위는 64 내지 0.06 ㎍/ml이었다.
접종원을 제조하기 위해, 세균 배양균을 35 ℃의 한천 플레이트상에서 밤새 배양하고, 각 유기체를 1 ml 식염수 중에 재현탁시켜 0.5의 McFarland 밀도 기준을 얻었다. 그 후, 이를 1: 200로 Mueller Hinton Broth (MHB) 또는 Haemophilus Test Medium (HTM : Haemophilus의 경우) 중에 희석시켜 5 * 105cfu/ml의 최종 접종원 크기를 제공하였다. 세균을 접종한 후, 분석 플레이트를 35 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 항온처리하였다. MIC는 접종 후, 가시적인 배양을 일으키지 않는 화합물의 최저 농도로 정의하였다. 사용된 그람 양성 및 그람 음성 계통으로는 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Eschericlzia coli. 및 E. coli (acr)-유출 펌프 돌연변이체를 들 수 있다.
실시예 38
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DMF (12 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (3.2g, 11.4 mmol, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조됨), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (6.5g, 17.1 mmole) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (5.9 g, 7.9 ml, 45.6 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 염화암모늄 (1.2 g, 22.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 3% 수성 시트르산 및 함수로 2 회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올을 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (2.8 g, 91%). HPLC Rt= 4.7, MS (m/z): [M+H]+= 280.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (2.9 g, 11.0 mmol)을 질소 대기하에 THF (75 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (2.8 g,10.0 mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 용액을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (2.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성된 고상물을 에테르로 분쇄시켰다. 침전된 물질을 여과하고, 에테르 및 에탄올로 세척하고, 진공건조시켜 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (1.7g, 69%). HPLC Rt= 5.0 분. MS (m/z): [M+H]+= 254.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (5 ml) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.75 g, 6.9 mmol), 트리에틸아민 (2.0 ml, 13.8 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (0.87 ml, 7.6 mmol) 및 DMF (5 ml)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 클로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (1.3 g, 61%). HPLC Rt= 4. 5 분. MS (m/z): [M+H]+= 312.
실시예 39
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (2.2 ml, 12.9 mmol)을 DMF (10 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (3.0 g, 10.7 mmol, 실시예 3에 기재된 바와 같인 제조됨) 및 피리딘 (3.5 ml, 42.8 mmol)에 교반하며 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 3% 수성 시트르산을 첨가하였다. 유기층을 3% 시트르산, 함수로 2 회 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 조생성물을 에테르-헥산으로 세척하여 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (4.3 g, 90%). HPLC Rt= 7.1 분. MS (m/z): [M+H]+= 447.
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(N-메톡시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
N-메톡시아민 히드로클로라이드 (123 mg, 1.5 mmol)을 THF (8 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (600 mg, 1.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.26 ml, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 에틸 아세테이트 및 3% 수성 시트르산을 첨가하였다. 유기층을 3% 시트르산, 함수로 2 회 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공제거하고, 조생성물을 에탄올-에테르로부터 결정화시켜 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (335 mg, 83%). HPLC Rt= 4.8 분. MS (m/z): [M+H]+= 310.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(N-메톡시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (317 mg, 1.2 mmol)을 질소 대기하에 THF (8 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(N-메톡시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.335 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (0.24 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성된 고상물을 에테르로 분쇄하였다. 침전 물질을 여과하고, 에테르 및 에탄올로 세척하고, 진공건조하여 백색의 결정형인 생성물을 수득하였다 (120 mg, 42%). HPLC Rt= 3.5 분. MS (m/z): [M+H]+= 284.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DMF (0.75 ml) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(N-메톡시아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.053 ml, 0.47 mmol), 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.84 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (0.87 ml, 7.6 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: 에틸 아세테이트 중의 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 백색의 결정형인 생성물을 수득하였다 (100 mg, 70%). HPLC Rt= 4.6 분. MS (m/z): [M+H]+= 342.
실시예 40
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N,N-디메틸아미노)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DMF (1.5 ml) 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-(4'-카르복시-3'-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.33 g, 1.06 mmol: 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조됨), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.428 g, 1.1 mmole) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.38 ml, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 디메틸아민 히드로클로라이드 (96 mg, 1.2 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: 에틸 아세테이트 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 백색의 결정형인 생성물을 수득하였다 (117 mg, 33%). HPLC Rt= 4.2. MS (m/z): [M+H]+= 340.
실시예 41
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
디클로로에탄 (10 ml) 중의 60% TFA를 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-tert-부톡시카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (2.00 g, 5.95 mmol; 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨)에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지하였다. 용매를 진공제거하여 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.65 g, 5.89 mmol, 99%)을 수득하였다. 이 중간체를 DMF (15 ml) 중에 용해시키고, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (1.21 ml, 7.06 mmol) 및 피리딘 (1.91 ml, 23.6 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 대부분의 용매를 진공제거하고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 백색의 결정형 생성물을 수득하였다. 수율 g (2.53 g, 93%). MS = (m/z): [M+H]+= 463.
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(히드라지노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
히드라진 (0.041 ml, 1.30 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.500 g, 1.08 mmol)의 용액에 교반하며 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 무거운 백색 침전물을 여과한 후, 에테르로 세척하고 진공건조시켰다. 수율 0.295 g (88%). MS (m/z): [M+H]+= 311.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(히드라지노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 (5 ml)을 질소 대기하에 오황화인 (0.143 g, 0.322 mmol) 및 탄산나트륨 (0.0341 g, 0.322 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 투명한 황색 용액이 수득될 때까지 실온에서 활발히 교반하였다. 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(히드라지노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-온 (0.100 g, 0.322 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.037 g, 35%). 융점 177 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 327.
실시예 42
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
에탄올 (3.0 ml) 중의 O-트리메틸실릴히드록실아민 (0.37 ml, 3.0 mmol) 및 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-시아노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.277 g, 1.0 mmol)을 봉해진 반응 유리병내에서 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 결정화된 생성물을 여과하고, 에탄올(ca. 0.75 ml)로 린스하고, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 황색의 결정형 생성물을 수득하였다. 수율 0.260 g (84%). HPLC: Rt2.6 분. MS (m/z): [M+H]+= 311.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 42에 기재된 바와 유사하게 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.32 mmol), 오황화인 (0.143 g. 0.322 mmol) 및 탄산나트륨 (0.0341 g, 0.322 mmol)로부터 제조하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 용매를 진공제거하고, 생성물을 정제 역상 HPLC에 의해 단리시켰다.
실시예 43
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메톡시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
요오도메탄 (0.02 ml, 0.39 mmol)를 DMF (1.0 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-히드록시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.080 g, 0.26 mmol) 및 tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.058 ml, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. HPLC Rt= 3.6 분. MS (m/z): [M+H]+= 325.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메톡시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 42에 기재된 바와 유사하게 THF 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N-메톡시아미디노)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온, 오황화인 및 탄산나트륨으로부터 제조하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 용매를 진공제거하고, 생성물을 정제 역상 HPLC에 의해 단리시켰다.
실시예 44
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N,N,N-트리메틸아민이미도)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
LiH (0.008 g, 1.1 mmol)을 건조 DMSO (0.50 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(히드라지노)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.018 g, 0.058 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.062 ml, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 메탄올 (1.0 ml) 및 물 (1.0 ml)로 켄칭하고, 생성물을 정제 역상 HPLC (아세토니트릴 중의 0.1% 수성 TFA (용매 A)의 100%로부터 0.1 % TFA의 60%의 구배-40 분 동안 용매 A의 40%)에 의해 정제하였다. 백색의 고상물을 수득하였다. 수율 0.005 g (25%). HPLC: Rt= 2.9 분. MS (m/z): [M+H]+= 353.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(N,N,N-트리메틸아민이미도)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 42에 기재된 바와 유사하게 THF 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(N,N,N-트리메틸아민이미도)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온, 오황화인 및 탄산나트륨으로부터 제조하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 용매를 진공제거하고, 생성물을 정제 역상 HPLC에 의해 단리시켰다.
실시예 45
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(6"-메틸술피닐피리딘-3"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
건조 아세토니트릴 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.478 g, 1.0 mmol: 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조됨), 3-아미노-6-메틸술피닐피리딘 (0.156 g. 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.202 g. 2.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g. 0.1 mmol)의 용액을 50 내지 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발 물질을 진공제거하고, 조생성물을 PTLC (용리액: 메탄올-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 46
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-메틸술피닐티아졸-2"-일)아미노카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
건조 아세토니트릴 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.478 g, 1.0 mmol; 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-아미노-5-메틸술피닐티아졸 (0.162 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.202 g. 2.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g, 0.1 mmol)의 용액을 50 내지 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발 물질을 진공제거하고, 생성물을 PTLC (용리액: 메탄올-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 47
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-메틸술피닐-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)아미노-카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
건조 아세토니트릴 중의 5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(펜타플루오로페녹시)카르보닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.478 g, 1.0 mmol; 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-아미노-5-메틸술피닐티아졸 (0.163 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.202 g, 2.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g, 0.1 mmol)의 용액을 50 내지 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발 물질을 진공제거하고, 생성물을 PTLC (용리액: 메탄올-DCM)에 의해 정제하였다.
실시예 48
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)티오우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.50 ml, 4.1 mmol)를 NMP 및 DCM의 혼합물 (1: 1; 7 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.50 g, 1.87 mmol; 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 과량의 헥산으로 분쇄한 후, 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 수율 0.73 g (98%), HPLC Rt4.2 분. MS (m/z): [M+H]+= 399.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)티오우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
1.4-디옥산 (6 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)티오우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.200 g, 0.50 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.155 g, 0.38 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: DCM 중의 10% 아세톤)에 의해 정제하였다. 백색의 고상물을 수득하였다. 수율 0.124 g (60%). HPLC Rt= 4.7 분. MS (m/z): [M+H]+= 415.
실시예 49
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐-옥사졸리딘-2-온
에톡시카르보닐 이소시아네이트 (0.29 ml, 2.8 mmol)를 NMP 및 DCM의 혼합물 (1:1; 7 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.50 g, 1.87 mmol: 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 과량의 헥산으로 분쇄한 후, 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 수율 0.65 g (91%), HPLC Rt4.0 분. MS (m/z): [M+H]+= 383.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
1,4-디옥산 (6 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-에톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.300 g, 0.79 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.32, 0.79 mmol)을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 1,4-디옥산, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 백색의 고상물을 수득하였다. 수율 0.299 g (95%). HPLC Rt4.5 분. MS (m/z): [M+H]+= 399.
실시예 50
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)티오우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
NMP (2 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.50 g, 1.87 mmol; 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 메톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (아세토니트릴 (8 ml) 중의 메틸 클로로포르메이트 (0.300 ml, 3.8 mmol) 및 Bu4NCS (1.25 g, 4.16 mmol)로부터 질소 대기하에 실온에서 6 시간 동안 동일 반응기내 제조됨)의 용액에 교반하며 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 MeOH 및 DCM (1:1, 30 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 과량의 양이온 교환 수지인 IR 120 Plus와 함께 밤새 교반하였다. 상청액을 여과하고, 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: DCM 중의 30% 아세톤)에 의해 정제하였다. 수율 0.359 g, (50%). HPLC Rt3.9 분. MS (m/z): [M+H]+= 385.
실시예 51
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)티오우레이도-1"-일)3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
1,4-디옥산 (6 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)티오우레이도-l"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.24 g, 0.63 mmol) 및 Lawesson 시약 (0.24 g, 60 mmol)을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: 헥산-EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 수율 0.359 g (80%). HPLC Rt4.4 분. MS (m/z): [M+H]+= 401.
실시예 52
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
메톡시카르보닐 이소시아네이트 (0.20 ml, 2.47 mmol)를 NMP 및 DCM (1:1; 10 ml)의 혼합물 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-아미노-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.525 g, 1.96 mmol: 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 과량의 헥산 및 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 백색의 고상물을 수득하였다. 수율 0.541 g (75%). HPLC Rt3.7 분. MS (m/z): [M+H]+= 369.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
1,4-디옥산 (6 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-(3"-메톡시카르보닐)우레이도-1"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.291 g, 0.79 mmol) 및Lawesson 시약 (0.32 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 1,4-디옥산, 에테르로 세척하고, 진공건조시켰다. 백색의 고상물을 수득하였다. 수율 0.212 g (70%). HPLC Rt4.2 분. MS (m/z): [M+H]+= 385.
실시예 53
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
DCM (4 ml) 중의 5% TFA 및 2.5% 트리이소프로필실란을 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.250 g, 0.490 mmol; 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.046 ml, 0.735 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.136 ml, 0.979 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 수득하였다. (0.124 g, 90%). MS (m/z): [M+H]+= 283.
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
m-클로로퍼옥시벤조산 (77%, 0.079 g, 0.354 mmol)을 DCM (4 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.354 mmol)의 용액에 0 ℃에서 교반하며 분할 첨가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 승온되도록 방치하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨, 함수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.100 g, 95%). MS (m/z): [M+H]+= 299.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 트리페닐포스핀 (0.092 g, 0.352 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.335 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 가열하였다. 물 (0.1 ml, 5.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 백색의 고상물을 생성물로 수득하였다 (0.082 g, 86%). MS (m/z): [M+H]+= 273.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예1)의 일반적인 제조 방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.050 g, 0.184 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 반응을 DMF 중에서 밤새 수행하였다. 수율 0.058 g (96%). 융점 158-60 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 331.
실시예 54
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-에틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 요오도에탄 (0.117 ml, 1.47 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.500 g, 0.979 mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.267 g (92%). MS (m/z): [M+H]+=297.
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-에틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-에틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.250 g, 0.844 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (77%, 0.189 g, 0.844 mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.235 g (89%). MS (m/z): [M+H]+= 313.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-에틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-에틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.235 g, 0.752 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.207 g, 0.790 mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.177 g (82%). MS (m/z): [M+H]+= 287.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-에틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 합성 방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-에틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.0885 g, 0.309 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 반응을 DMF 중에서 밤새 수행하였다. 수율 0.104 g (98%). 융점 138-9 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 345.
실시예 55
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.109 ml, 1.47 mmol) 및 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-트리페닐메틸티오-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.500 g, 0.979 mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.280 g (91%). MS(m/z): [M+H]+= 315.
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)티오-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.280 g, 0.891 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (77%, 0.200 g, 0.891 mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.280 g (95%). MS (m/z): [M+H]+= 331.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사하게 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.275 g, 0.833 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.229 g, 0.874 mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.253 g (80%). MS (m/z): [M+H]+=305.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)술피닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 A와 유사하게 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(2"-플루오로에틸)술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.329 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트로부터 제조하였다. 반응을 DMF 중에서 밤새 수행하였다. 수율 0.114 g (96%). 융점 161 ℃, MS (m/z): [M+H]+= 363.
실시예 56
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
아세트산 무수물 (0.173 ml, 1.83 mmol) 및 피리딘 (0.296 ml, 3.67 mmol)을 DCM (3 ml) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.100 g, 0.367 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 진공증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 PTLC (DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.115 g, 99%). 융점 143-5 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 315.
5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸술포닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
m-클로로퍼옥시벤조산 (77%, 0.0784 g, 0.350 mmol)을 DCM (20 ml) 중의 5-(S)-아세트아미도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.110 g, 0.350 mmol)의 용액에 실온에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 중탄산나트륨, 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.106 g, 92%). MS (m/z): [M+H]+= 331.
5-(S)-티오아미도메틸-3-[4'-메틸술피닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 5-(S)-티오아미도메틸옥사졸리디논 (실시예 1)의 일반적인 제조 방법인 방법 B와 유사하게 5-(S)-아세트아미도메틸-3[4'-메틸술포닐-3'-플루오로페닐]옥사졸리디논 (0.100 g, 0.303 mmol) 및 Lawesson 시약으로부터 제조하였다.수율 0.078 g (75%). 융점 177 ℃. MS (m/z): [M+H]+= 347.
실시예 57
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (0.376 g, 1.4 mmol)을 DMF (7 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.402 g, 1.3 mmol; 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조됨)의 혼합물에 질소 대기하에 첨가하였다. 용액을 40 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 물 (0.7 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공제거하고, 생성된 고상물을 에테르로 분쇄하였다. 침전된 물질을 여과하고, MeOH, 과량의 에테르로 세척하고, 진공건조하여 백색의 고상물인 생성물을 수득하였다 (0.320 g, 80%). MS (m/z): [M+H]+= 310.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DMF (2 ml) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-티아디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (0.155 g, 0.5 mmol) 및 에틸 디티오아세테이트 (0.093 ml, 0.67 mmol), 트리에틸아민 (0.080 ml, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하고, 조생성물을 실리카 겔 PTLC (용리액: DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 백색의 결정형 생성물을 수득하였다. 수율 0.92 g (50%). HPLC Rt3.8 분. MS (m/z): [M+H]+= 368.
실시예 58
5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1"-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DMF (4 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-카르복시-3'-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.0 g, 3.6 mmol; 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조됨), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.5 g, 3.9 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1.9 ml, 10.8 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 티오세미카바자이드 (0.351 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트 중 20% 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (0.460 g, 36%). HPLC Rt= 3.4. MS (m/z): [M+H]+= 354.
5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1"-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
트리페닐포스핀 (0.376 g, 1.4 mmol)을 THF (15 ml) 중의 5-(S)-아지도메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.46 g, 1.3 mmol)의 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 용액을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (1.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성된 고상물을 에테르로 분쇄하였다. 침전된 물질을 여과하고, 에테르 및 에탄올로 세척하고, 진공건조시켜 백색의 결정형 생성물을수득하였다 (0.370 g, 87%). HPLC Rt= 3.2 분. MS (m/z): [M+H]+= 328.
5-(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1"-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.288 g, 1.3 mmol)를 THF (30 ml) 및 DMF (5 ml) 중의 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.370 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.2 mmol)의 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 생성된 유화액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (0.480 g, 정량적). HPLC Rt= 4.3 분. MS (m/z): [M+H]+= 428.
5-(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-옥사디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DMF (3 ml) 중의 5-(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-[4'-(티오세미카바자이드-1"-일)카르보닐-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.425 g, 1.0 mmol) 및 산화제2수은(적) (0.432 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (0.160 g, 41 %). HPLC Rt= 4.5 분. MS (m/z): [M+H]+= 394.
5-(S)-티오아세트아미도메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-옥사디아졸-2"-일)-3'-플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
DCM (8 ml) 중의 40% 트리플루오로아세트산 중 5-(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-옥사디아졸-2"-일)플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (0.160 g, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 실온에서 진공제거하고, 점착성의 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 증발시켜 중간체인 5-(S)-아미노메틸-3-[4'-(5"-아미노-1",3",4"-옥사디아졸-2"-일)플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세테이트를 백색의 결정형 고상물로 수득하였다 (HPLC Rt= 3.1 분. MS (m/z): [M+H]+= 294). DMF (2 ml) 중의 상기 중간체 및 에틸 디티오아세테이트 (0.093 mol, 0.67 mmol), 트리에틸아민 (0.080 ml, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 1% AcOH 및 15% MeOH의 혼합물로 용리함)에 의해 정제하여 백색의 결정형 생성물을 수득하였다 (0.051g, 36%). HPLC Rt= 4.0 분. MS (m/z): [M+H]+= 352.
상기 발명이 본 발명의 명쾌한 이해를 돕기 위한 목적으로 설명되고 실시예에 의해 어느정도 상세히 기재되었지만, 어느정도의 변화 및 변경이 실용적일 수 있다는 것을 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    <화학식 1>
    식 중,
    R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRCC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R8이 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, 또는 NRC(=S)NR' (이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9가 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R6이 티오아실기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 티오아실기가 C(=S)CH3, C(=S)CH2CH3, C(=S)H 및 C(=S)시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 하기의 화학식 3의 화합물.
    <화학식 3>
    식 중,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
    R10은 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴이다.
  6. 제5항에 있어서, R10이 H, 임의로 1 개 이상의 F, Cl, CN, NO2및 COOC1-4알킬로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R8이 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9가 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화합물.
  8. 하기의 화학식 4의 화합물.
    <화학식 4>
    식 중,
    R7은 아릴 헤테로아릴이고,
    R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 각각 R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, NR10R11은 NH2, NHC1-4알킬, N(C1-C4알킬)2, 또는 N(CH2)2-5이다.
  9. 하기의 화학식 5의 화합물.
    <화학식 5>
    식 중,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
    R10은 알킬, C1-C4알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  10. 하기의 화학식 6의 화합물.
    <화학식 6>
    식 중,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
    R10및 R11은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의로 NR10R11은 NH2, NHC1-4알킬, N(C1-C4알킬)2, 또는 N(CH2)2-5이다.
  11. 제10항에 있어서,
    R8이 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9가 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화합물.
  12. 하기의 화학식 7의 화합물.
    <화학식 7>
    식 중,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, NRC(=O)O, C(=S)NR, NRC(=S), C(=S), C(=S)O, OC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O, S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRC(=S)NR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이며,
    R10은 알킬, C1-C4알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R8이 NR, S, C(=O)NR, NRC(=O), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=S), OC(=S)NR, NRC(=S)O 또는 NRC(=S)NR'(이 때, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화합물.
  14. 하기 화학식 1b의 화합물.
    <화학식 1b>
    식 중,
    R2및 R4는 독립적으로, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
    R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
    R1은 C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, 0C(O)NR7R8, OC(S)NR7R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8(이 때, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
    C(O)OR10(이 때, R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
    C(O)OR11(이 때, R11은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
    SR12, S(O)2R12또는 S(O)R12(이 때, R12는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
    NR13R14(이 때, R13및 R14는 독립적으로 수소, 아실, 술포닐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
    2-옥사졸릴 (여기서, 옥사졸릴의 4 번 위치에 R15를 포함하고 5 번 위치에 R16을 포함하고 R15및 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임),
    2-아미노티아졸릴 (여기서, 티아졸의 4 번 위치에 R17을 포함하고 5 번 위치에 R18을 포함하고, R17및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임), 및
    CH2NR19R20(이 때, R19및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실 또는 술포닐임),
    2-(1,3,4-티아디아졸릴) (여기서, 1,3,4-티아디아졸의 5 번 위치에 R21[이 때, R21은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아미노(C1-4알킬), 아실아미노(C1-4알킬), 티오아실아미노(C1-4알킬), 술폰아미도(C1-4알킬), 헤테로카르보닐아미노(C1-4알킬), 아릴, 헤테로아릴, 전자 끄는 기임] 또는 NR22R23(이 때, R22및 R23은 독립적으로 아실, 티오아실, 술포닐, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 포함함),
    CH=CHR24또는 C≡CR24(이 때, R24는 C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, 0C(O)NR7R8, OC(S)NR7R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, C(O)OR10, C(O)R11, SR12,S(O)2R12,S(O)R12,NR13R14, CH2NR13R14, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), 또는
    5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일(이 때, 디옥사진의 5 번 위치에 R25이 존재하고, 6 번 위치에 R26이 존재하고, R25및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기임)이고,
    R1과 R2는 임의로 함께 퀴놀론 헤테로시클 C(=O)C(COOH)=CHNR27이거나 R1과 R2는 함께 벤조트리아졸 헤테로시클 NNNR27, 또는 NN(R27)N (이 때, R27은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 된다.
  15. 제14항에 있어서, R1이 C(O)NR7R8, SR11, C(S)NR7R8, C(O)OR10, C(O)R11, SR12,S(O)2R12, S(O)R12또는 NR13R14인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1이 C(O)NR7R8인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 C(O)OR10인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1이 C(O)R11인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R1이 SR10인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R1이 NRx(C=O)Ry(이 때, Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ry는 H가 아님)인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, R1이 NRx(SO2)Ry(이 때, Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ry는 H가 아님)인 화합물.
  22. 제14항에 있어서, R1이 NR13R14인 화합물.
  23. 제14항에 있어서, R1이 2-옥사졸릴이며, 옥사졸기의 4 번 위치에 R15이 존재하고, 5 번 위치에 R16이 존재하는 화합물.
  24. 제14항에 있어서, R1이 2-아미노티아졸릴이며, 아미노티아졸릴기의 4 번 위치에 R17이 존재하고, 5 번 위치에 R18이 존재하는 화합물.
  25. 제14항에 있어서, R1이 CH2NR19R20인 화합물.
  26. 제15항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2가 불소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1이 C(O)NR7R8이고 R7이 수소인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R8이 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제16항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R2가 불소인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R6이 C(S)CH3이고, NR7R8이 NH(5'-(5-아미노피리딘-2-일)티오피리딘-3'-일) 또는 NH(피리딘-3-일) 또는 NH(5-클로로피리딘-3-일)인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  38. 하기 화학식 3c의 화합물.
    <화학식 3c>
    식 중,
    R2및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
    R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐) 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
  39. 제38항에 있어서,
    R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
    R7이 아릴이고,
    R8이 S이고,
    R9가 아릴 또는 헤테로알킬인 화합물.
  40. 제38항에 있어서,
    R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
    R7이 아릴이고,
    R8이 S(=O)이고,
    R9가 알킬인 화합물.
  41. 제38항에 있어서,
    R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
    R7이 아릴이고,
    R8이 OC(=O)이고,
    R9가 알킬인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  43. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  44. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  45. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  46. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  47. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  48. 제37항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  49. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  50. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  51. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  52. 제38항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  53. 하기 화학식 4c의 화합물.
    <화학식 4c>
    식 중,
    R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐) 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
    R8은 C1-C7알킬, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 0 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R9는 수소, OH, OR'', SR'', NR''R''', 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴(이 때, R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
  54. 하기 화학식 5c의 화합물.
    <화학식 5c>
    식 중,
    R2및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 전자 끄는 기이고,
    R6은 티오아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알콕시티오카르보닐, 알킬티오(카르보닐), 또는 알킬티오(티오카르보닐)이고,
    R8은 C1-C7알킬, [C1-C7알케닐, C1-C7알키닐]C 2 -C 7 알케닐, C 2 -C 7 알키닐, NR, O, S, C(=O)NR, C(=S)NR, NRC(=O), NRC(=S), C(=O), C(=O)O, C(=S)O, OC(=O), OC(=S), S(=O), SO2, SO2NR, NRSO2, NRCONR', NRCSNR' 또는 (CH2)nO (이 때, n은 2 내지 6이고, R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    Het2는 헤테로시클릭기이다.
  55. 제54항에 있어서,
    R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
    R7이 아릴이고,
    R8이 S이고,
    Het2가 티에닐페닐 또는 티아졸릴기인 화합물.
  56. 제54항에 있어서,
    R6이 C(S)C1-7알킬 또는 C(S)C3-6시클로알킬이고,
    R7이 아릴이고,
    R8이 NH이고,
    Het2가 1,3,5-트리아지닐인 화합물.
  57. 제54항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  59. 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  62. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  63. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  64. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  65. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  66. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  67. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  68. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  69. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  70. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 조성물.
  71. 제59항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  72. 유효량의 제5항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  73. 유효량의 제10항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  74. 유효량의 제12항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  75. 유효량의 제14항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  76. 유효량의 제38항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  77. 유효량의 제1항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  78. 유효량의 제5항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  79. 유효량의 제10항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  80. 유효량의 제12항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  81. 유효량의 제14항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  82. 유효량의 제38항의 화합물을 인간 또는 다른 동물의 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 동물의 전염성 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  83. 지지체상에 고정된 NC(O)R10기 (이 때, R10은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)를 포함하는 아미드 전구체를 가황제로 처리하는 단계, 지지체로부터 화학식 3의 화합물을 유리시키는 단계를 포함하는, 제5항의 화합물의 고상 합성 방법.
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