MX2011005365A - Antimicrobianos novedosos. - Google Patents

Antimicrobianos novedosos.

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MX2011005365A
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Sudhir Kumar Sharma
Rajesh Jain
Jagattaran Das
Sitaram Kumar Magadi
Sanjay Trehan
Sandeep Kanwar
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Panacea Biotec Ltd
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Abstract

La presente invención, se relaciona con compuestos novedosos de fenil oxazolidinona de la fórmula I, sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros, entre los que se incluyen isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos. La invención también se relaciona con los procesos para la síntesis de los compuestos novedosos de la fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros, entre los que se incluyen isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos. La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos de la fórmula I y los métodos para utilizar las mismas. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antimicrobianos, efectivos contra varios patógenos Gram-positivos y/o Gram-negativos aeróbicos y/o anaeróbicos como especies resitentes a múltiples fármacos de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacterioides, Clostridia, H. influenza, Moraxella, organismos ácido resitentes tales como Mycobacterium tuberculosis así como también, especies resistentes a Linezolida de Staphylococcus y Enterococcus.

Description

ANTIMICROBIANOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de fenil oxazolidinona de la fórmula I, sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros, entre los que se incluyen isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos. La invención también se relaciona con los procesos para la síntesis de los compuestos novedosos de la fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros, entre los que se incluyen isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos. La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos de la fórmula I y los métodos para utilizar las mismas. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antimicrobianos, efectivos contra varios patógenos Gram-positivos y/o Gram-negativos aeróbicos y/o anaeróbicos como especies resitentes a múltiples fármacos de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus , Bacterioides, Clostridia, H. influenza, Moraxella , organismos ácido resitentes tales como Mycobacterium tuberculosis así como también, especies resistentes a Linezolida de Staphylococcus y Enterococcus .
ANTECEDENTES DE IA INVENCION La resistencia antibacteriana ha aumentado de manera alarmante en años recientes, dando por resultado en cepas bacterianas contra las cuales son inefectivos los agentes antimicrobianos disponibles actualmente. En particular, las bacterias Gram-positivas están presentando un problema formidable de tratamiento. Resistente a meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) , Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a glucopéptidos (GRSA) ya no son objetivos de curiosidad científica pero son una proposición amenazante de la vida que están confrontando los médicos en todo el mundo. Sigue habiendo "súper-microorganismos" y además de las diversas medidas para controlar la diseminación de la resistencia a fármacos, todavía se necesita un esfuerzo coordinado para desarrollar antibióticos novedosos para controlar infecciones bacterianas que amenazan la vida. Esta resistencia a múltiples fármacos recientemente ha despertado nuevamente el interés en la búsqueda por nuevas clase estructurales de antibióticos que exterminen o inhiban el crecimiento de estas bacterias. Véase, Chemical Reviews, "Antibiotic Resistance", 105 (2) , Febrero 2005.
Las oxazolidinonas son una clase de agentes antibacterianos con un mecanismo único para inhibir la síntesis de las proteínas bacteriana. Inhiben la formación del complejo para inicio ribosomal que implica los ribosomas 30S y 50S que conducen a la prevención del inicio de la formación de complejos en la etapa de la síntesis de las proteínas. Debido a su mecanismo de acción único, estos compuestos son activos contra patógenos resistentes a otros antibióticos útiles clínicamente.
Diversas publicaciones de patente exponen oxazolidinonas como agentes antimicrobianos. Por ejemplo, las publicaciones del PCT que tienen los números WO 93/09103, WO 93/023384, WO 97/030995, WO 99/064417, WO 00/29396, WO 01/94342, WO 01/081350, WO 02/81469, WO 02/81470, WO 02/02095, WO 03/072553, WO 03/006447, WO 03/07870, WO 03/08389, WO 03/97059, WO 04/045616, WO 04/056817, WO 04/056818, WO 04/14392, WO 04/009587, WO 04/018439A1, WO 05/058886, WO 05/082897, WO 05/116024, WO 05/116021, WO 05/082900, WO 05/003 087, WO 06/043121 y WO 09/001192, las patentes de los Estados Unidos que tienen los números US 6,689,779, US 5,565,571, US 5,801,246, US 5,756,732, US 5,654,435 y US 5,654,428, la solicitud de patente EP, EP 1130016 y las solicitudes chinas de patente CN 1510032 y CN 1749256 exponen compuestos de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana y son ' útiles como agentes antimicrobianos .
Algunas publicaciones recientes tales como WO 07/114326, US 07/0155798, WO 07/040326, WO 07/095784, WO 07/000432, WO 07/004037 y WO 07/093904 derivados de fenil oxazolidinona como agentes antibacterianos. La WO 06/109056, WO 06/035283, WO 03/072553, WO 03/064415 exponen fenil oxazolidinonas heterobiciclicas sustituidas como agentes antibacterianos. La WO 96/35691 y la WO 00/073301 exponen oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos. La WO 02/064547 expone piridoarilfenil oxazolidinonas como agentes antibacterianos. La WO 04/033451, la WO 04/089943, la WO 05/005422 y la WO 05/005399 exponen derivados de biciclo [ 3.1.0 ] hexil-fenil-oxazolidinona útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. La publicación del PCT WO 07/082910 expone compuestos de dicarbonilo que tienen actividad antibacteriana. Una reciente solicitud china de patente CN 101434584 expone fenil oxazolidinonas con sustituciones glicinilo que tienen actividad antibacteriana.
Linezolida (distribuido con el nombre comercial Zyvox®) , la primera oxazolidinona que recibe aprobación reguladora, se ha convertido en una opción clínica importante en el tratamiento de graves infecciones bacterianas Gram-positivas, entre las que se incluyen aquellas provocadas por patógenos resistentes a múltiples fármacos tales como MRSA y VRE (véase la O 95/07272). A pesar de su alto potencial como antibiótico y su única forma de acción, ninguna otra molécula proveniente de la clase de oxazolidinona, excepto para Linezolida, podría producirla para la clínica. Además, es inevitable el desarrollo de resistencia a un antibiótico, y Linezolida no es la excepción. (Véase, utnick, A. H.; Enne, V.; Jones, R. N. Ann. Pharmacother. , 2003, 37, 769-774). Además, debido a la mielosupresión, Linezolida no es adecuado para una terapia de larga duración, aunque existen casos donde los pacientes que reciben Linezolida durante más de dos años están sin graves efectos secundarios. (Véase, Hutchinson, D. K. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1309-1328). Linezolida y sus análogos (oxazolidinonas de primeras generación) en general se limitan a su espectro antimicrobiano a patógenos Gram-positivos únicamente. Un espectro extendido y una potencia mejorada de oxazolidinonas de segunda generación más novedosas con actividad contra patógenos Gram-negativos podrían expandir la utilidad de esta clase más allá del entorno de hospitales en el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad. De esta forma, sigue habiendo una necesidad por desarrollar compuestos más efectivos y seguros. Los compuestos de la presente invención son novedosos, ninguno de los mismos se ha reportado anteriormente en la técnica anterior. Los compuestos novedosos de la fórmula I, de acuerdo con la presente invención poseen una eficacia mejorada, en particular una actividad mejorada contra infecciones bacterianas, una biodisponibilidad apreciable, reducidos efectos secundarios asociados, buena solubilidad y se pueden producir en formulaciones con facilidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con fenil oxazolidinonas novedosas de la fórmula I, Fórmula I sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros entre los que se incluyen los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de las mismas, en donde: " es independientemente un enlace individual o ausente; cuando " " es un enlace individual, "A" representa un átomo de carbono y cuando v " está ausente, "A" es CH o N; Y y Y' son iguales o diferentes e independientemente representan 0 o S; R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, Ci_ i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C2-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, Ci-Ci2alcoxi , Ci_ i2haloalcoxi , Cx-CealcoxiCi-Cgalquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3_2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n~heteroarilo, - (CH2) nC (=Y) NR5R6, (CH2)nC(=Y)OR5, - (CH2)nNR5R6, - (CH2) nOC (=Y) R5, - (CH2) nOC (=Y) OR5, - (CH2) nOC (=Y) NR5R6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) OR6, - ( CH2 ) nN ( R5 ) C (=Y) NR5R6, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, (CH2)nC (=Y)R5, -(CH2)nYR5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -OC (=Y) NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -OC(=Y)OR5, -SR5, -N02, -NR5R6, -N (R5) C (=Y) R6, -N(R5) -C(=Y)0R6, o - N (R5) C (=Y) NR5R6, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes Ra ; o R1 y R2 con untamente con el átomo de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo monociclico de 3 a 10 miembros, insaturado parcialmente o saturado, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; el anillo asi formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterociclilo o anillo de heteroarilo monocíclico; los anillos asi formados se pueden sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; R3 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alc[uinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-12haloalquinilo, d-C6alcoxi Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci-C6alcoxi Ci-C3alquilo, C3-2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)nYR5, - (CH2) nC (=Y) R5, (CH2)nNR5R6, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, - (CH2) nC (=Y) OR5, - (CH2) n0C (=Y) R5, - (CH2)nOC(=Y)OR5, - (CH2)nNR5C(=Y)R6, - (CH2) n (R5) C (=Y) OR6, (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, - (CH2) nOC (=Y) NR5R6, o (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; R4 representa arilo, heteroarilo o C(=Y)R5 cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; con la condición de cuando m es igual a 2 ó 3, entonces R4 puede no ser fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de -OH, -OCi-4alquilo, -NH2, aminoacilo, -CH2-NH2 y aminoacilalquilo ; Z representa C2_12alquenilo, C2_i2alquinilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, Ci_i2 haloalcoxi, Ci~ C6alcoxi Ci-C6alcoxi Ci-C3alquilo, C3_20cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, (CH2)n-NCS, C(=Y)R5, C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, (CH2) nOP (=0) R5R6, - (CH2)nHP(=0)R5R6, - (CH2) n0C (Y) OR5, ( CH2 ) nC ( =Y ) R5 , - (CH2)nC (=Y) NR5R6 o - ( CH2 ) nC ( =Y ) OR5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes Ra; T, U, V y W son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o halógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, Ci_ i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, -(CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, -(CH2) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible con halógeno, hidroxilo, Ci-12alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci_ i2alcoxi, Ci-i2alquilcarbonilo, Ci_i2alcoxicarbonilo, C3_ 8Cicloalquilo, Ci_i2haloalquilo, Ci_i2haloalcoxi , C2-i2haloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -CN, -0R7, -N02, -NR7R8, -N (R7) C (=Y) R8, N ( R7 ) C ( =Y ) OR8 , -N (R7) C (=Y) NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, 0C(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)0R7, -0C(=Y)0R7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -NR7S02R8, -OP(=0)RR8, -NHP (=0) RR8, o -P(=0)RR8 o R5 y R6 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener adicionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo formado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_ i2alquilo, C2_i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, Ci-Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi, Ci-Cealco iCi-Cgalquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alco iCi-C3alquilo, C3_8CÍcloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -Ci_i2alquilcarbonilo, -Cx-12alcoxicarbonilo, -CN, OR7, -CF3, -0CF3 -CH2CF3, -CF2CF3, -N02, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N (R7) C (=Y) OR8, -N (R7 ) C (=Y) NR7R8 , C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -0C(=Y)R7, -0C (=Y) NR7R8, - 0C(=Y)0R7, -C(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8; -NR7S02R8, -OP(0)R7R8, -NHP(=0)RR8, o -P(0)R7R8; el anillo asi formado se puede fusionar adicionalmente con un anillo insaturado o saturado de 3 a 7 miembros, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo fusionado opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, Ci_i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, Ci_ i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, oxo, Ci_ i2alcoxi, Ci-CealcoxiCi-Cgalquilo, Ci-CgalcoxiCi-CgalcoxiCi-Csalquilo, Ci_12haloalcoxi , C3-scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -Ci-i2alquilcarbonilo, -Ci_i2 alcoxicarbonilo, -CN, -YR7, (CH2)nYR7, -N02, =NOR7, -NR7R8, -N (R7) C (=Y) R8, -N (R7) C (=Y) OR8, -N (R7) C (=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -0C(=Y)R7, -0C (=Y) NR7R8, -C(=Y)0R7, -0C(=Y)0R7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -OP(=0)R7R8, -NHP(=0)R7R8, -P(0)R7R3, -(CH2)nCN, -YR7, -(CH2)nYR7, -N02, =N0R7, - (CH2)nNR7R8, -(CH2)nN(R )C(=Y)R8, - (CH2) nN (R7) C (=Y) OR8, (CH2)nN(R7)C(=Y)NR7R8, - (CH2) nC (=Y) R7, - (CH2) nC (=Y) NR7R8, (CH2 ) nOC (=Y) R7 , -(CH2)nOC(=Y)NR7R8, - (CH2) nC (=Y) OR7, (CH2)nOC(=Y)OR7, -(CH2)nSR7, - (CH2) nS (O) dR7, - ( CH2 ) nS02NR7R8 , -(CH2 ) nOP (=0) R7R8, - (CH2)nNHP(=0)R7R8, O - (CH2) nP (0) R7R8; cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-i2alquilo, C2_i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, oxo, Ci~Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi , Ci~ C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3-scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n_arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -C1-2 alquilcarbonilo, -Ci-i2alcoxicarbonilo, -CN, -OR9, - (CH2)n-OR9, -CF3, -N02, -NR9R10, -N (R9) C (=Y) R10, N (R9) C (=Y) OR10, -N(R9)C(=Y)NRR10, -C (=Y) R9, -C (=Y) NR9R10, OC(=Y)R9, -OC (=Y) NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(0)dR9, -S02NR9R10; -NR9S02R10, -OP(0)R9R10, -NHP (=0) R9R10, -P(0)R9R10, -(CH2)nCN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -N02, - (CH2) nNR9R10, (CH2)nN(R9)C(=Y)R10, - (CH2) nN (R9) C (=Y) OR10, (CH2)nN (R9)C (=Y)NR9R10, - (CH2) nC (=Y) R9, - (CH2) nC (=Y) NR9R10, (CH2)nOC(=Y)R9, - (CH2)nOC(=Y)NR9R10, - (CH2) nOC (=Y) OR9, (CH2)nC(=Y)OR9, -(CH2)nSR9, - (CH2) nS (0) dR9, - (CH2) nS02NR9R10; -(CH2)nNRS02R10, -(CH2)nOP(=0)R9R10, - ( CH2 ) nNHP ( =0 ) R9R10 , o -(CH2)nP(0)R9R10; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, ( CH2 ) n-heterociclílo, - ( CH2 ) n-arilo, o - ( CH2 ) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o Ci_6 alcoxi, o R7 y R8 se pueden unir conjuntamente junto con el heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, C i-6alquilo o Ci-6alcoxi.
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C3-aCicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - ( CH2 ) n-cicloalquilo, ( CH2 ) n-heterociclilo, - ( CH2 ) n-arilo, o - ( CH2 ) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o Ci-6alcoxi, o R9 y R10 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, Ci_ 6alquilo o Ci-6alcoxi. m es 1, 2, 3 6 4; m' es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es l, 2, 3 ó 4; d es 1 ó 2.
Otro aspecto de la invención proporciona los procesos para la preparación de los compuestos novedosos de la fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisomeros entre los que se incluyen los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvates de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, que contienen los compuestos de la fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisomeros entre los que se incluyen los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvates de las mismas en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es proporcionar los métodos para utilizar los compuestos de la fórmula I de la presente invención o las composiciones que comprenden los compuestos de la fórmula I para el tratamiento tal como la profilaxis, mejora y/o tratamiento de enfermedades/trastornos en especial provocados por infecciones microbianas que comprende administrar a un sujeto que necesita de los mismos los compuestos de la fórmula I o las composiciones que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula I .
Todavía otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como agentes antimicrobianos, efectivos contra diversos patógenos Gram positivos y/o Gram negativos aeróbicos y/o anaeróbicos tales como las especies resistentes a múltiples fármacos de Staphylococcus , Streptococcus , Enterococcus, Bacterioides , Clostridia , H. influenza , Moraxella, los organismos ácidos resistentes tales como Mycobacterium tuberculosis así como también las especies de Staphylococcus y Enterococcus resistentes a Linezolida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de patógenos Gram positivos y/o Gram negativos en un mamífero al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención, también abarca los profármacos y metabolitos activos de los compuestos de fórmula I .
Otros aspectos de la invención se establecerán en la siguiente descripción, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con fenil oxazolidinonas novedosas de la fórmula I, sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros entre los que se incluyen los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de las mismas, en donde: " " es independientemente un enlace individual o ausente; cuando " " es un enlace individual, "A" representa un átomo de carbono y cuando " " está ausente, "A" es CH o N; Y y Y' son iguales o diferentes e independientemente representan 0 o S; R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, CL-i2alquilo, C2_i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C2-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, d-Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-CealcoxiCi-CealcoxiCi-C3alquilo, C3-2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2)n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) nC (=Y) NR5R6, (CH2)nC(=Y)OR5, - (CH2)nNRR6, - (CH2) n0C (=Y) R5, - (CH2) n0C (=Y) OR5, - (CH2)nOC(=Y)NR5R6, - ( CH2 ) nN ( R5 ) C ( =Y ) OR6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, - (CH2) nNR5C (=Y) R6, (CH2)nC (=Y) R5, -(CH2)nYR5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -0C (=Y) NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -OC(=Y)OR5, -SR5, -N02, -NR5R6, -N (R5) C (=Y) R6, -N(R5) -C(=Y)OR6, o - N (R5) C (=Y) NR5R6, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes Ra ; o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo monociclico de 3 a 10 miembros, insaturado parcialmente o saturado, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; el anillo asi formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, o un anillo de heterociclilo o anillo de heteroarilo monociclico; los anillos asi formados se pueden sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; R3 representa hidrógeno, Ci_i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, Ci-C6alcoxi Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci~ Cgalcoxi Ci-C3alquilo, C3-2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)nYR5, - (CH2) nC (=Y) R5, (CH2)nNR5R6, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, - (CH2 ) nC (=Y) OR5, - (CH2) n0C (=Y) R5, -(CH2)nOC(=Y)OR5, - (CH2) nNR5C (=Y) R6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) OR6, (CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, - (CH2 ) nOC ( =Y ) NR5R6, o (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier disponible por uno o más sustituyentes Ra; R4 representa arilo, heteroarilo o C(=Y)R5 cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; con la condición de cuando m es igual a 2 ó 3, entonces R4 puede no ser fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de -OH, -OCi-4alquilo, -NH2, aminoacilo, -CH2-NH2 y aminoacilalquilo; Z representa C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C2_ i2haloalquenilo, C2_i2haloalquinilo, Ci_i2haloalcoxi, Ci-C6alcoxi Ci-C6alcoxi Ci-C3alquilo, C3-0cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)n-NCS, C(=Y)R5, C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, - (CH2) n0P (=0) R5R6, -(CH2)nHP(=0)R5R6, -(CH2)nOC(Y)OR5, - (CH2) nC (=Y) R5, (CH2)nC(=Y)NR5R6 o - (CH2)nC (=Y) 0R5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes Ra; T, U, V y W son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o halógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci_ i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2_i2haloalquinilo, C3-scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, (CH2) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible con halógeno, hidroxilo, C1-i2alquilo, C2_i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2alcoxi, Ci_12alquilcarbonilo, Ci-i2alcoxicarbonilo, C3_ 8cicloalquilo, Ci_i2haloalquilo, Ci-i2haloalcoxi , C2_ i2haloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -CN, -0R7, -N02, -NR7R8 , -N (R7) C (=Y) R8, N(R7)C(=Y)OR8, -N(R )C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, 0C(=Y)R7, -OC (=Y) NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -NR7S02R8, -OP(=0)R7R8, -NHP (=0) RR8, o -P(=0)R7R8 o R5 y R6 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener adicionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo formado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_ i2alquilo, C2-i2al enilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-12haloalquinilo, Ci-Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi, Ci-C3alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH ) n_cicloalquilo, - (CH2) n_heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -Ci_i2alquilcarbonilo, -Ci-i2alcoxicarbonilo, -CN, OR7, -CF3, -0CF3 -CH2CF3, -CF2CF3/ -N02, -NR7R8, -N (R7) C (=Y) R8, -N (R7) C (=Y) OR8, -N ( R7 ) C ( =Y ) NR7R8, C(=Y)R7, -C (=Y) NR7Rfi, -OC(=Y)R7, -OC ( =Y ) NR7R8 , - OC(=Y)OR7, -C(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8 -NR7S02R8, -OP(0)R7R8, -NHP(=0)RR8, o -P(0)R7R8; el anillo asi formado se puede fusionar adicionalmente con un anillo insaturado o saturado de 3 a 7 miembros, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo fusionado opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, Ci_i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci- i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, oxo, Ci_ i2alcoxi, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, Ci-i2haloalcoxi, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2 ) n-heteroarilo, -Cx-i2alquilcarbonilo, -Ci_i2 alcoxicarbonilo, -CN, -YR7, ( CH ) nYR7 , -N02, =NOR7, -NR7R8, -N (R7) C (=Y) R8, -N (R7) C (=Y) OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -0C (=Y) NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -OP(=0)R7R8, - - (CH2)nNR7RS, - (CH2)nN(R7)C(-Y)R8, - (CH2) nN (R7) C (=Y) OR8, (CH2)nN(R7)C(=Y)NR7R8, - (CH2 ) nC ( =Y ) R7 , - (CH2) nC (=Y) NR7R8, (CH2) nOC (=Y) R7, - (CH2)nOC(=Y)NR7R8, - (CH2) nC (=Y) OR7, (CH2)nOC(=Y)OR7, -(CH2)nSR7, - (CH2) nS (0) dR7, - ( CH2 ) nS02NR7R8 , -(CH2) nOP (=0) R7R8, - (CH2) nNHP (=0) R7R8, o - (CH2) nP (0) R7R8; cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_ i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2_i2haloalquenilo, C2_ i2haloalquinilo, oxo, Ci-Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi , Cx-C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3_ scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -Ci_2 alquilcarbonilo, -Ci-i2alcoxicarbonilo, -CN, -OR9, -(CH2)n-OR9, -CF3, -N02, -NR9R10, -N (R9) C (=Y) R10, N(R9)C(=Y)OR10, -N(R9)C(=Y)NR9R10, -C(=Y)R9, -C (=Y) NR9R10, OC(=Y)R9, -OC (=Y) NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(0)dR9, -S02NR9R10; -NRS02R10, -OP(0)R9R10, -NHP (=0) R9R10, -P(0)R9R10, -(CH2)nCN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -N02, - (CH2) nNR9R10, (CH2)nN(R9)C(=Y)R10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)OR10, (CH2)nN(R9)C(=Y)NR9R10, - (CH2) nC (=Y) R9, - (CH2) nC (=Y) NR9R10, (CH2)nOC(=Y)R9, - (CH2)nOC(=Y)NR9R10, - ( CH2 ) n0C ( =Y ) OR9, (CH2)nC(=Y)OR9, -(CH2)nSR9, - (CH2) nS (0) dR9, - (CH2 ) nS02NR9R10 ; -(CH2)nNR9S02R10, -(CH2)nOP(=0)R9R10, - (CH2) nNHP (=0) R9R10, o -(CH2)nP(0)R9R10; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ci_i2 haloalquilo, C2-12 haloalquenilo, C3-8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, o - (CH2 ) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o C1-6 alcoxi, o R7 y R8 se pueden unir conjuntamente junto con el heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, Ci_ 6alquilo o C1-6 alcoxi.
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, Ca-scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n_cicloalquilo, (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, o - (CH2) n_heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o C1-6 alcoxi, o R9 y R10 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, Ci-6 alquilo o C1-6 alcoxi. m es 1, 2, 3 ó 4 ; m' es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 1, 2, 3 ó 4 ; d es 1 ó 2.
Una modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula la, en donde: Fórmula la R1, R2, R3, R4, Y, Y', A, T, U, V, W, Z, m, y m' , son como se definen en la presente; sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas , estereoisómeros entre los que se incluyen los R y S isómeros, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos .
Otra modalidad de la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula Ib, en donde: Fórmula Ib R1, R2, R3, R4, T, U, V, W, Z, m, m' son como se definen en la presente; sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros entre los que se incluyen los R y S isómeros, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos.
En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, C3-ecicloalquilo o arilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo monociclico de 3 a 10 miembros, parcialmente insaturado o saturado, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, el anillo asi formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterociclilo o anillo de heteroarilo monociclico; el anillo asi formado se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R3 se selecciona de hidrógeno, Ci_i2alquilo, C2-i2alquenilo o C2-i2alquinilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra.
En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención, se prefiere que R4 se seleccione de: 0 en donde R de -H, -CH3, -OH, -F, -Cl, o -| ~b En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención, se prefiere que T y W representen independientemente flúor y U y V ambos representen hidrógeno.
En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, m se selecciona de 1 ó 2 y m' es 0.
En otra modalidad adicional de los compuestos de la presente invención, Z representa -CH2-triazol , que se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra.
En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención, se prefiere que Z se seleccione de: Definiciones Con relación a la descripción de los compuestos de oxazolidinona de la presente invención, se aplican las siguientes definiciones.
El término "alquilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, de manera enunciativa, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, t-butilo y lo semejante. Estos grupos se pueden sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados aunque no se limitan a, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, carboxialquilo, azido, ciano, amino, nitro, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilaciloxi, arilo, heterociclico y heteroarilo .
El término "alquenilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, de manera enunciativa, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y lo semejante. Estos grupos se pueden sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados aunque no se limitan, por ejemplo a, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, carboxialquilo, azido, ciano, amino, nitro, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilaciloxi, arilo, heterociclico y heteroarilo.
El término "alquinilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo recto o ramificado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser una cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen, de manera enunciativa, por ejemplo, etinilo, propinilo, y butinilo. Estos grupos se pueden sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados aunque no se limitan, por ejemplo a, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, carboxialquilo, azido, ciano, amino, nitro, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilaciloxi, arilo, heterociclico y heteroarilo.
El término "alcoxilo", se refiere a un grupo alquilo definido anteriormente unido vía un enlace de oxigeno al resto de la molécula. Los ejemplos no limitantes de estos grupos incluyen -0CH3, -OC2H5 y lo semejante.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo", se refiere a un grupo "alquilo" definido anteriormente, que se sustituye con uno o más grupos "halógeno", como se define en la presente, en cualquiera de uno o más de los 1 a 12 átomos de carbono del grupo alquilo. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, de manera enunciativa, clorometilo, fluorometilo, trifluormetilo, triclorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, dicloroetilo, y lo semejante.
El término "haloalquenilo" , se refiere a un grupo "alquenilo" definido anteriormente, que se sustituye con uno o más grupos "halógeno", como se define en la presente, en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del grupo alquenilo. Los ejemplos representativos de haloalquenilo incluyen, de manera enunciativa, cloroetenilo, 2-fluoretenilo, triflurobutenilo y dicloropropenilo.
El término "haloalquinilo", se refiere a un grupo "alquinilo" definido anteriormente, que se sustituye con uno o más grupos "halógeno", como define en la presente, en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del grupo alquinilo. Los ejemplos representativos de haloalquinilo incluyen, de manera enunciativa, 2-fluroetinilo, triflurobutinilo y dicloropropinilo.
El término "haloalcoxi" , se refiere a un grupo "haloalquilo" definido anteriormente, anexo a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclico que constituyen de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensado, por ejemplo, sistemas fusionados o espiro, a menos que se restrinja de otra manera por la definición. Estos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo individuales, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclooctilo, y lo semejante, o estructuras de anillo múltiples, por ejemplo, adamantilo, y biciclo [2.2.1] heptano, o grupos de alquilo cíclico a los cuales se fusiona un grupo arilo, por ejemplo, indano y lo semejante.
Los grupos cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera enunciativa, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxi, carboxialquilo, azido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilaciloxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo.
El término "arilo" en la presente, hace referencia a un grupo aromático mono o poli-carbocíclico, por ejemplo, un anillo de fenilo o naftilo y lo semejante sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera enunciativa, por ejemplo, de halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, acilo, amino, ariloxi, CF3, COORd (en donde Rd puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo) , ciano, nitro, carboxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. El grupo arilo opcionalmente se puede fusionar con un grupo cicloalquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heterociclilo u otro grupo arilo. El grupo fusionado se puede sustituir adicionalmente en cualquier posición disponible con uno o más sustituyentes seleccionados de manera enunciativa, aunque no limitados a, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxi, amino, nitro, ciano, carboxialquilo, azido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, aciloxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo.
El término "ariloxi", se refiere a un grupo arilo definido anteriormente unido vía un enlace de oxigeno al resto de la molécula, por ejemplo -OPh y lo semejante.
El término "heteroarilo" a menos que se especifique de otra manera se refiere a una estructura de anillo aromático monociclico o policiclico, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Los heteroátomos de nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente. Los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente . "Heteroarilo" también incluye, de manera enunciativa, anillos biciclicos o tricíclicos, en donde el anillo de heteroarilo se fusiona a uno o más anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterociclilo y otro anillo de heteroarilo monociclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de manera enunciativa, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , -triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo, isoxazolilo, triazinilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazo [1, 2- ] pirimidina, imidazo[l,2-ajpirazina y lo semejante. Los anillos de heteroarilo biciclico o triciclico se tienen que unir únicamente a través del grupo heteroarilo. El grupo heteroarilo se puede sustituir adicionalmente en cualquier posición disponible con uno o más sustituyentes seleccionados aunque no se limitan a, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxi, amino, nitro, ciano, carboxialquilo, azido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquinilo, acilaciloxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo.
El término "heterociclilo", a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico no aromático, total o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 o S. El anillo de heterociclilo se puede fusionar con otro anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y se benzofusionan opcionalmente o se fusionan con heteroarilo de 5-6 miembros en el anillo y/o se sustituyen opcionalmente, en donde los sustituyentes se seleccionan aunque no se limitan a, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, acilo, carboxi, arilo, alcoxi, aralquilo, ciano, nitro, amino, heterociclilo, o heteroarilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen de manera enunciativa, morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, dihidroisooxazolilo, dihidrobenzofurilo, azabiciclohexilo, dihidroindonilo, piperidinilo o piperazinilo. El grupo fusionado se puede sustituir adicionalmente en cualquier posición disponible con uno o más sustituyentes seleccionados aunque no se limitan a, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxi, amino, nitro, ciano, carboxialquilo, azido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, acilaciloxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente. Los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente .
"Hidroxi" o "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "grupo protector" o "PG", se refiere a un grupo que está en una forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. El término grupo protector, a menos que se especifique de otra manera, se puede utilizar con los grupos, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo y los ejemplos de estos grupos se encuentran en T. . Greene, et al. "Protecting Groups in Organíc Synthesis, " 3a Ed, iley, New York, que se incorpora en la presente como referencia. Las especies de grupos protectores carboxilicos , grupos protectores amino o grupos protectores hidroxilo empleadas no son decisivas, siempre y cuando las porciones/porción derivada/derivadas sea/sean estables a las condiciones de las reacciones posteriores y se puedan retirar sin descomponer el resto de la molécula. Los ejemplos de grupos protectores hidroxilo y amino adecuados incluyen de manera enunciativa trimetilsililo, trietilsililo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, t-butildifenilsililo, t-butildimetilsililo, acetilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo (CBz), t-butoxicarbonilo (Boc) , 9-fluoreniletilenoxicarbonilo (Fmoc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y lo semejante. Los ejemplos de grupos protectores carboxilo adecuados son bencidrilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, bencilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2- (trimetilsilil) etilo, fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo, t-butilo y lo semejante.
"Sujeto", incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, cabras, caballos, ovejas y lo semejante) o no mamíferos (por ejemplo, aves y lo semejante).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, sea suficiente para llevar a cabo este tratamiento para la enfermedad. "La cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, peso, condición física y receptividad del sujeto que será tratado, entre otros factores.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" abarca cualquier compuesto de acuerdo con la presente invención, que se utilice en la forma de una sal del mismo, en especial donde la sal confiera a un compuesto propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del compuesto o una forma salina diferente del compuesto.
En los compuestos de la presente invención pueden existir centros asimétricos. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más centros estereogénicos y de esta forma pueden exhibir isomerismo óptico. La totalidad de estos isómeros entre los que se incluyen enantiómeros , diastereómeros, y epimeros se incluyen dentro del alcance de esta invención. Además, la invención incluye estos compuestos como isómeros individuales (R y/o S) y como mezclas, incluyendo racematos. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de tal forma que se aislen los enantiómero individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de los compuestos a un compuesto enant ioméricamente puro para formar una mezcla diastomérica, seguida por la separación de los diastómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccional o cromatografía. Los materiales de partida de estereoquímica particular pueden ya sea estar disponibles comercialmente o se pueden elaborar mediante los métodos descritos en la presente y resolver mediante técnicas bien conocidas en este campo. Las síntesis independientes de estos diastómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden alcanzar como se sabe en la técnica mediante modificaciones adecuadas.
Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula I, pueden existir como tautómeros, que tienen diferentes puntos de unión del átomo de hidrógeno acompañados por uno o más desplazamientos de doble enlace. Estos tautómeros, ya sea por separado o como mezclas, también se considera que están dentro del alcance de la invención.
Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula I, también pueden existir como polimorfos.
La presente invención, también abarca los isómeros geométricos de los compuestos de la fórmula I y las mezclas de los mismos.
Los ejemplos particularmente útiles de la presente invención incluyen de manera enunciativa los compuestos seleccionados de la tabla 1: Tabla 1 ?? Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas analizados en la presente. Todos los materiales de partida están ya sea disponibles comercialícente o se pueden preparar mediante procedimientos que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica.
"L" denota un grupo saliente adecuado y como tal puede variar por naturaleza dependiendo de las condiciones de reacción exactas empleadas. Algunos grupos salientes típicos pueden ser flúor, cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo, trifluorometansulfonilo y lo semejante, aunque no se debe interpretar que estos sean limitantes de muchos otros grupos salientes también bien conocido por aquellos expertos en la materia .
Esquema 1 Fórmula III Fórmula II Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II siguiendo el esquema 1. La desprotección del grupo protector amino en los compuestos de la fórmula II, se lleva a cabo utilizando reactivos para desprotección estándar, por ejemplo, ácido trifluoroacético, solución saturada con HC1 (g) de un solvente tal como metanol, acetato de etilo, dietiléter, dioxano y lo semejante, hidrogenación utilizando Pd/C en un solvente polar adecuado o al utilizar una amina básica tal como piperidina dando por resultado los compuestos de fórmula la III. (Los compuestos resultantes pueden estar en la forma de amina libre o sal dependiendo de la naturaleza del grupo protector y el agente desprotector correspondiente utilizado) . Los compuestos de la fórmula III y la fórmula IV, luego se acoplan utilizando condiciones de acoplamiento con péptidos estándar, por ejemplo, utilizando EDC [l-etil-3-( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida] /HOBT (1-hidroxibenzotriazol) o DCC (diciclohexil carbodiimida) , DMAP (4-dimetilaminopiridina) o HATU [O- ( 7-azabenzotriazol-il ) -N, N, N' , ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato/HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol ) o mediante el método de anhídridos mezclados utilizando cloroformiato de etilo o cloroformiato de metilo en un solvente adecuado tal como DMF, DCM (diclometano) o THF y lo semejante o mezclas de los mismos y en presencia de una base adecuada tales como NM ( N-metilmorfolina) , DIPEA (?,?-diisopropiletilamina) o trietilamina para formar los compuestos de la fórmula V. El grupo protector (PG) amino luego se retira al utilizar reactivos de desprotección estándar, por ejemplo, ácido trifluoroacético, solución saturada con HC1 (g) de un solvente tal como metanol, acetato de etilo, dietiléter, dioxano y lo semejante, hidrogenacion utilizando Pd/C en un solvente polar adecuado o utilizando una amina básica tal como piperidina para proporcionar los compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula VI luego se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula VII en presencia de EDC, HOBt y lo semejante y en presencia de una base adecuada tal como trietilamina , piridina, NMM, DMAP, DI PEA y lo semejante y en presencia de un solvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, cloroformo, diclorometano y lo semejante o mezclas de los mismos para proporcionar los compuestos de fórmula I.
Esquema 2 Fórmula VII Fórmula IX Fórmula VIII i(X puede ser halógeno o -OH) Fórmula III Fórmula X Fórmula I Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener al seguir el esquema 2. Los compuestos de la fórmula IX se pueden obtener al hacer reaccionar los compuestos de fórmula VII con los compuestos de la fórmula VIII en presencia de EDC, HOBt y lo semejante. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, piridina, NMM, DMAP, DI PEA y lo semejante y en presencia de un solvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, cloroformo, diclorometano y lo semejante o mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula IX luego se pueden convertir al compuesto de la fórmula X utilizando reactivos de desprotección estándar, familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula X y la fórmula III, luego se acoplan utilizando condiciones de acoplamiento con péptidos estándar, por ejemplo, utilizando EDC [l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida] /HOBT (1-hidroxibenzotriazol) o DCC (diciclohexil carbodiimida) , DMAP ( -dimetilamínopiridina) o HATU [O- ( 7-azabenzotriazol-il ) -N,N, N' ,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato/HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol ) o mediante el método de anhídridos mezclados utilizando cloroformiato de etilo o cloroformiato de metilo en un solvente adecuado tal como DMF, DCM (diclometano) o THF y lo semejante o mezclas de los mismos y en presencia de una base adecuada tal como NM (N-metilmorfolina) , DIPEA (N/ZV-diisopropiletilamina) o trietilamina para formar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo el compuesto de la fórmula II (cuando A es nitrógeno y " " está ausente) se pueden preparar siguiendo el esquema 3. Los compuestos de la fórmula II (cuando A es átomo de carbono y " " es un enlace individual o cuando A es CH y " " está ausente) se pueden preparar siguiendo el procedimiento reportado en la patente de los Eestados Unidos No. 6051716 o la O 2003/097640 o la WO 2004/113329.
Esquema 3 Fórmula XVI l Fórmula II (en donde A es nitrógeno y "— " está ausente) Los compuestos de la fórmula XIII se pueden obtener al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XI con derivados de nitrobenceno sustituido de la fórmula XII (en donde , U, V, W son iguales como se definieron anteriormente y L es un grupo saliente adecuado tal como flúor, cloro, bromo, yodo) en un solvente y una base adecuados. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dicloruro de metileno, dicloroetano, DMF, DMSO y lo semejante o mezclas de los mismos. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trietilamina , carbonato de potasio, diisopropiletilamina, KOH y lo semejante. Los compuestos de la fórmula XIII entonces se pueden hacer reaccionar con un grupo protector (PG) amino estándar adecuado, familiar para aquellos expertos en la técnica, para formar los compuestos de la fórmula XIV en presencia de un solvente adecuado tal como dicloruro de metileno, cloroformo, THF y lo semejante o mezclas de los mismos y en presencia de una base adecuada tales como trietilamina, bicarbonato de sodio, diisopropiletil amina y lo semejante. Los derivados nitro de la fórmula XIV entonces se pueden reducir a los compuestos amino correspondientes de la fórmula XV mediante una variedad de agentes reductores familiares para aquellos expertos en la técnica tales como, hidrogenación sobre un catalizador adecuado tal como paladio, platino, o rutenio o carbón activado o métodos químicos tales como, la reacción con Fe/HCl o SnCl2/HCl o NiCl2/NaBH4 o Fe/NH4C1. Las aminas XV resultantes entonces se pueden tratar con cloroformiato de bencilo o metilo y bicarbonato de sodio en presencia de agua y acetona, para formar los derivados de carbamato de bencilo o metilo XVI correspondientes que luego se desprotonan en el siguiente paso utilizando una base de litio tal como n-butilitio seguido por la adición de butirato de glicidilo en presencia de un solvente adecuado tal como dietiléter o tetrahidrofurano para producir las oxazolidinonas XVII. El grupo hidroxilo (fórmula XVII) entonces se puede convertir a Z (fórmula II) (en donde Z es como se definió anteriormente). La naturaleza exacta de los reactivos utilizados para esta conversión depende de la naturaleza exacta del Z deseado. Por ejemplo, si se desea que Z sea el grupo - (CH2) n~l/ 2, 3-triazolilo, el grupo hidroxilo primero se convierte al grupo azida que luego se hace reaccionar con biciclo [2.2.1 ] hepta-2,5-dieno en un solvente adecuado similar a dioxano para proporcionar el grupo 1, 2, 3-triazolilo . Si se desea que Z sea el grupo (CH2) n-4-hidroximetil-l , 2 , 3-triazolilo, el grupo hidroxilo primero se convierte a la azida y luego se hace reaccionar con alcohol propargilico en presencia de yoduro de cobre y un solvente adecuados tales como DI PEA y THF o lo semejante. Las condiciones y reactivos adecuados para cualquier grupo Z particular se pueden seleccionar fácilmente por aquellos que tengan bastante experiencia en la técnica.
Se debe entender que, en el sentido en el que se utiliza en la presente, las referencias a los compuestos de la fórmula estructural I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, y también las sales que no sean farmacéuticamente aceptables cuando se utilizan como precursores para los compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables o en otras manipulaciones sintéticas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables entre los que se incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado al elaborar sales de adición básicas o ácidas. Las sales representativas de compuestos básicos de la presente invención, se pueden preparar al hacer reaccionar una forma de base libre del compuesto con un ácido adecuado, incluyendo, de manera enunciativa acetato, trifluoroacetato, adipato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, besilato, butirato, canforsulfonato, difluconato, hemisulfato, heptanoato, formiato, fumarato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilsulfonato, nicotinato, oxalato, picrato, pivalato, succinato, tartrato, tircloracetato, glutamato, p-toluensulfonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfúrico, fosfórico y lo semejante. Las sales representativas de compuestos ácidos de la presente invención se pueden preparar al hacer reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base adecuada, incluyendo, de manera enunciativa, amonio, calcio, magnesio, potasio, sales de sodio, sales primaria, secundarias y terciarias de aminas, aminas sustituidas entre las que se incluyen las únicas que se presentan en la naturaleza, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, glucamina, glucosamina, histidina, lisina, morfolina, piperacina, piperidina, purina, trietilamina y lo semejante. Se pueden emplear los compuestos de la presente invención, que contienen un ácido carboxílico (-COOH) o grupo alcohol, sus ésteres farmacéuticamente aceptables de ácidos carboxílicos tales como metilo, etilo y lo semejante, o derivados de acilo de alcoholes tales como acetato y lo semejante. Los compuestos de la presente invención, que comprendan un átomo de nitrógeno básico se pueden cuaternizar con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo y lo semejante. Estas sales permiten la preparación de los compuestos tanto solubles en agua como solubles en aceite de la presente invención. Se debe reconocer que las formas de base libre o acido libre típicamente diferirán de sus formas salinas respectivas en alguna medida en las propiedades físicas tales como, solubilidad en solventes polares, aunque de otra manera las sales son equivalentes a sus formas libres respectivas ara los fines de la invención.
"Los solvatos farmacéuticamente aceptables", se refieren a solvatos con agua (es decir, hidratos) o los solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol y lo semejante.
La invención también abarca "profármacos" de los compuestos de la presente invención, con la administración in vivo que experimentan escisión mediante procesos metabólicos antes de tornarse sustancias farmacológicas activas. En general, estos profármacos son derivados del grupo funcional de un compuesto de la invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Targeted prodrug design to optimize drug delivery", AAPS PharmaSci (2000), 2(1), E6.
La invención también abarca "metabolitos activos" del compuesto de la presente invención.
Diversos "polimorfos" de la fórmula I general, que forman parte de esta invención se pueden preparar mediante la cristalización de un compuesto de la fórmula I bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes comúnmente utilizados o sus mezclas para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas, diversos modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización, calentando o fundiendo el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido también se pueden obtener polimorfos. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia NMR con solución de ensayo sólida, espectroscopia IR, calorimetría de escaneo diferencial, difracción por rayos X en polvo u otras técnicas.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos de la presente invención o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautómeras, estereoisómeros, polimorfos, profármaco, metabolitos, sales o solvatos de las mismas, opcionalmente en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprende excipientes y auxiliares. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma conocida en este campo, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y lo semejante, pueden contener saborizantes, edulcorantes etc., en portadores o diluyentes sólidos o líquidos, o en medios estériles adecuados para formar soluciones inyectables o suspensiones. Estas composiciones típicamente contienen un compuesto activo opcionalmente en combinación con los portadores, diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación en seco, granulación en húmedo, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, liofilización o deshidratación por aspersión. Los compuestos o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de cualquier formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica dependerá de la naturaleza del compuesto activo y su vía de administración. Se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo, oral, bucal, pulmonar, tópico, parenteral (incluyendo subcutáneo, intramuscular y intravenosa) , transdérmica, ocular (oftálmica) , mediante inhalación, intranasal, transmucosal, administración por implante o rectal. De preferencia, los compuestos de la presente invención se administran oral, parenteral o tópicamente.
En una modalidad, la cantidad de los compuestos novedosos que tienen la fórmula I de acuerdo con la presente invención que se pueden incorporar en "las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar sobre una amplia gama dependiendo de factores conocidos tales como, por ejemplo, del trastorno que será tratado, la gravedad del trastorno, el peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la vía de administración seleccionada y el número de administraciones al día. Típicamente, la cantidad del compuesto de la fórmula I en las composiciones farmacéuticas de la presente invención variará de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 5000 mg. En una modalidad, la dosificación diaria de la composición que comprende los compuestos novedosos que tienen la fórmula I está en la variación entre aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg con base en el peso corporal del sujeto que necesita del mismo al que se le puedan iniciar como una dosificación individual o múltiples dosificaciones.
En una modalidad, los compuestos novedosos que tienen la fórmula I de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos que sean particularmente agudos por naturaleza y que requieran de un término corto aunque leve de tratamiento moderado, o incluso algunas condiciones crónicas que respondan favorablemente o se alivien mediante los compuestos novedosos que tienen la fórmula I o las composiciones que los comprenden. Las composiciones que comprenden los compuestos novedosos que tienen la fórmula I son profilácticamente o terapéuticamente útiles dependiendo de la condición patológica destinada que se evitará o tratará respectivamente. Los compuestos de la presente invención son efectivos contra varios patógenos Gram positivos y/o Gram negativos, aeróbicos y/o anaeróbicos tales como las especies resistentes a múltiples fármacos de Staphylococcus , Streptococcus , Enterococcus , Bacterioides , Clostridia , H. influenza, Moraxella, organismos ácido resistentes tales como Mycobacterium tuberculosis asi como también las especies de Staphylococcus y Enterococcus resistentes a Linezolida.
De esta forma, una modalidad adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, mejora y/o tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto que necesita del mismo de preferencia un mamífero que incluye un ser humano. Otra modalidad de la presente invención proporciona los métodos para la administración tal como profilaxis, mejora y/o tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto que necesita de los mismos, de preferencia un mamífero incluyendo un ser humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I. Todavía en otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de composiciones para forma de dosificación que comprenden los compuestos novedosos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades/trastorno que comprende administración a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición.
Los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros ingredientes activos tales como quinolonas, ?-lactamas, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, penamos, penemos y lo semejante en la profilaxis, amelioración y/o tratamiento de infecciones bacterianas, donde la combinación de los ingredientes activos conjuntamente son seguras o más efectivas que ya sea el ingrediente activo solo o donde la incorporación de otro ingrediente activo pudiera reducir la dosis del compuesto de la fórmula I.
Actividad antibacteriana in vitro: La actividad antibacteriana in vitro de los compuestos de la presente invención (como describe en la tabla 2) se determinó mediante una microdisolución en caldo siguiendo los lineamientos prescritos por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Este método se describe en el Documento CLSI M7-A7, Vol.26, No .2 , "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition", que se incorpora en la presente como referencia. La concentración inhibidora mínima (MIC) se define como la concentración mínima del compuesto de pruebas que inhibe el desarrollo de bacterias según sea visible u observable a simple vista. Esta prueba también se puede llevar a cabo mediante el método de dilución en agar.
Los compuestos de la presente invención se probaron contra un panel de microorganismos estándar obtenidos de ATCC (colección Americana de cultivos tipo), y una cepa resistente de Linezolida (LRSA) es decir, PTCC 100 (colección Panacea para tipo de cultivo) . PTCC 100 es un depósito que se ha creado por Panacea Biotec Ltd. Mohali, India para el almacenamiento y mantenimiento de aislados clínicos, bacterianos y otros aislados desarrollados internamente que se utilizan para probar los compuestos de prueba. Linezolida se utilizó como comparador en todas las pruebas.
Organismo No. da Tipo cultivo Staphylococcus auteus ATCC 29213 MSSA (sensible a meticilina) Staphylococcus aureus ATCC 33591 M SA (sensible a meticilina) Enterococcus faecalis ATCC 29212 sensible a vancomicina Enterococcus faecium ATCC 700221 VRE (£. faecium resístante a vancomicina) Staphylococcus aureus PTCC 100 LRSA (S. aureus resistente a Linezolida) En el método de microdisolución en caldo, el compuesto se disolvió en dimetil sulfóxido y se llevaron a cabo diluciones en serie por duplicado en placas microtituladoras de 96 cavidades. El inoculo se preparó al ajustar la turbiedad del cultivo en caldo de crecimiento activamente y se agregó a las cavidades para obtener un conteo bacteriano final de -2-5 x 104 UFC/cavidad. Las placas microtituladoras se incubaron a 35 ± 2°C durante 16-20 h y luego se leyeron visualmente. Los valores MICs ( g/ml) de algunos de los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la tabla 2 y la tabla 3.
Tabla 2 : Actividad antibacteriana in vitro MIC ( g/mL) No. de MIC (pg/mL) Compuesto S. aureus S. aureus E. faecalis E. faecium ATCC ATCC 33591 ATCC 29212 ATTC 700221 29213 (MRSA) (VRE) 1 0.5 0.25 0.5 0.5 2 0.25 0.25 0.25 0.25 3 0.5 0.5 0.5 0.5 4 0.25 0.125 0.25 0.125 5 2 0.5 0.5 0.5 6 16 8 16 4 7 0.5 0.25 0.25 0.25 8 1 0.5 0.5 0.5 9 0.5 0.5 0.25 0.25 10 1 0.5 0.5 0.25 11 2 2 1 1 12 0.5 0.5 0.25 0.25 13 0.5 0.25 0.25 0.25 14 0.5 0.25 0.25 0.25 15 0.5 0.5 0.25 0.25 16 >32 >32 >32 32 17 16 8 16 4 18 4 2 2 1 19 8 4 2 2 20 4 2 1 2 21 2 2 1 0.5 22 8 4 4 8 23 2 2 2 2 24 0.5 0.25 0.25 0.25 25 0.25 0.25 0.25 0.25 26 0.25 0.25 0.25 0.25 27 0.5 0.5 0.5 0.25 28 2 1 2 2 29 0.5 0.25 0.5 0.25 30 0.125 0.125 0.125 0.125 31 1 0.5 0.5 0.25 32 2 1 1 2 33 1 1 1 1 34 8 4 8 2 Linezolida 2 1 2 2 Desarrollo de la cepa de LRSA (PTCC 100) en la empresa: PTCC 100 se desarrolló mediante un proceso similar a citado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2008, 52, 1940. Ratones albinos hembra Suizos (18-22 gm) criados en empresas se inocularon con la cepa de S. aureus ATCC 29213 y se dosificaron oralmente con Linezolida a 5 mg/kg/oral, al siguiente día los ratones se sacrificaron después de 20-22 h y se extrajo un hisopo intraperitoneal y se chorreo sobre placas de agar Mueller Hinton que contenían 4 y 8 g/ml de Linezolida. Las colonias obtenidas en 4 µg/mL y 8 µg/mL se seleccionaron de las placas y se sub-cultivaron adicionalmente en ratones (SAM) , se dosificaron oralmente con Linezolida a 7.5 mg/kg/oral. Los ratones se sacrificaron y los hisopos intraperitoneales se chorrearon sobre placas que contuvieron una concentración mayor de Linezolida es decir 16 y 32 µg/ml y el proceso se repitió al aumentar por incrementos la concentración de Linezolida hasta 10 mg/kg/oral en los ratones, para obtener finalmente las cepas S. aureus resistentes a Linezolida a 64 µg/ml. La concentración inhibidora mínima (MIC) de las colonias aisladas se determinó mediante análisis de microdilución en caldo y los valores MIC de 64 µg/ml para Linezolida confirmaron el desarrollo de la cepa LRSA en la empresa, PTCC 100.
Tabla 3: MICs de la actividad antibacteriana in vitro ( g/ml) contra S. aureus PTCC 100 (LRSA) Estudios de eficacia in vivo: Modelo slstémlco de infección en ratones Ratones albino hembra suizos criados en empresa se seleccionaron en una variación de peso de 19-23 gm (n=6/grupo) . S. aureus ATCC 29213 /S. aureus PTCC 100 (LRSA) se desarrolló durante la noche durante 18-20 h, en agar sanguíneo Columbia (Difco; BD) . Al siguiente día se preparó un inoculo bacteriano con densidad óptica (O.D) correspondiente a la densidad celular de ~2x 109 UFC/ml y se mezcló con 10% de mucina gástrica (Difco; BD) en una proporción de 1:1 para obtener una concentración final de mucina del 5% p/v. 0.5 mi del inoculo bacteriano se inyectaron intraperitonealmente (i.p) en todos los ratones. Los compuestos obtenidos en la presente invención, en lo sucesivo denominados como compuestos de prueba se formularon en 0.25% de carboximetilcelulosa (C. .C) y Tween 80, a diferentes niveles de dosificación y luego se administraron oralmente a 1 h y 5 h después de la infección. Linezolida se utilizó como control estándar. Se administró solución salina al grupo control de infección que no recibieron ni el compuesto de prueba ni el fármaco estándar. Los ratones se observaron durante 7 días después del tratamiento. Se observaron números de supervivientes en cada grupo y se calculó la ED50 del compuesto de prueba sobre la base de 50% de supervivencia a través de un análisis de regresión.
Tabla 4: Valores ED50 (mg/kg/oral) contra S. aureus ATCC 29213 Tabla 4: Valores ED50 (mg/kg/oral) contra S. aureus PTCC 100 (LRSA) EJEMPLOS La invención se explica en detalle en los ejemplos que se proporcionan únicamente para fines de ilustración y por lo tanto no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención. Todo los materiales de partida están ya sea disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos que podrían ser bien conocidos por alguien con experiencia normal en la química orgánica. Los solventes se secaron antes de utilizarse cuando fue necesario mediante métodos estándar (Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F.
Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press: Oxford, 1988) . Se obtuvieron los espectros de masa (MS) mediante ionización por rocío electrónico (ESI) eV utilizando el Applied byosystem 400 Q TRAP. Se registraron la 1H NMR sobre un espectrómetro Bruker 400 MHz Avance II NMR. Los desplazamientos químicos se reportan como valores d en partes por millón (ppm) , con relación a TMS como estándar interno. Todos los valores de constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz.
Abreviaturas : Se emplean las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en cualquier lugar en la presente: XH NMR resonancia magnética nuclear protónica C centígrado CDC13 cloroformo deuterizado Cul yoduro de cobre (I) DCM diclorometano d doblete DAST trifluoruro de (dietilamino) -azufre DCC diciclohexil carbodiimida dd doblete de dobletes DI PEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, ZV-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ESI S espectroscopia de masas por ionización de rocío electrónico Fe hierro g gramo (s ) h hora ( s) HATU hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol- 1-il) -?,?,?' ,N'-tetrametiluronio HC1 ácido clorhídrico HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol Hz hertz J constante de acoplamiento KOH hidróxido de potasio M molar m multiplete mg miligramo mm minutos mL mililitro mmol milimoles mol moles n-BuLi ii-butil litio NaBH4 borohidruro de sodio NH4CI cloruro de amonio NMM W-metilmorfolina NMR resonancia magnética nuclear NÍC12 cloruro de níquel Pd/C paladio sobre carbono Pet. éter petróleo éter Q cuarteto r. t. temperatura ambiente s singlete SnC2 cloruro de estaño (II) t triplete TFA ácido trifluoro acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Preparación de los materiales de partida: Intermediario I: 1- (2, 6-Difluoro-4-nitro-fenil) - piperazina : Una solución de piperazina (24 g, 0.28 mol) y 3, 4 , 5-trifluoronitrobenceno (13 mL, 0.11 mol) en acetonitrilo (200 mL) se agitó a 60°C. El progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, el acetonitrilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL) y la solución resultante se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró ín vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:9 metanol : cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (25.8 g, 92%) como sólido anaranjado.
ESIMS (m/z) : 244.1 (M+l) .
Intermediario II: 4- (2 , 6-Difluoro-4-nitrofenil ) - piperazin-l-carboxilato de ter-butilo: A una solución de 1- (2, 6-difluoro-4-nitrofenil ) -piperazina (Intermediario I) (25 g, 0.1 mol), en THF (200 mL) se agregó anhídrido Boc (26.2 g, 0.12 mol) a 0°C. La solución se agitó a 0°C y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, Se evaporó THF bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó con Pet. éter (3 x 100 mL) . El sólido amarillo (34 g, 96%) obtenido se sometió a una reacción posterior sin purificación adicional.
ESIMS (m/z) : 344.1 (M+ 1) .
Intermediario III: 4- ( 4-Amino-2 , 6-difluorofenil ) - piperazin-l-carboxilato de ter-butilo: A una solución de 4- (2, 6-difluoro-4-nitrofenil ) -piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario II) (30 g, 0.09 mol), en metanol (500 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% de Pd/C (4.5 g, 15% molar en peso). El matraz se evacuó y se introdujo hidrógeno con la ayuda de un globo. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite utilizando metanol como solvente. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (26 g, 95%) como un sólido amarillo pálido.
ESIMS (m/z) : 336.7 (M+23), 314.8 (M+l).
Intermediario IV: 4- ( 4- (( (benciloxi ) carbonil ) amino) - 2, 6-difluorofenil) -piperazin-l-carboxilato de ter- butilo : A una solución de 4- ( 4-amino-2 , 6-difluorofenil ) -piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario III) (25 g, 0.08 mol), en 1:1 acetona:agua (300 mL) se agregó bicarbonato de sodio (15.1 g, 0.18 mol). La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota clroformiato de bencilo (40 mL, 0.24 mol, solución al 50% en tolueno) . La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró ín vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2:3 acetato de etilorPet. éter) para proporcionar el compuesto del título (32 g, 90%) como un sólido blanquecino .
ESIMS (m/z) : 448.0 (M+l) .
Intermediario V: 4- ( 2 , 6-difluoro- - ( 5- (hidroximetil-2- oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -piperazin-l-carboxilato de [R) -ter-butilo: A una solución de 4-(4-( ( (benciloxi) carbonil) amino) -2, 6-difluorofenil ) -piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario IV) (30 g, 0.067 mol), en THF seco (300 mL) se agregó n-BuLi (75 mL, 0.12 mol, solución 1.6 M en hexano) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora y luego se agregó gota a gota butirato de (R) -glicidilo (10.4 mL, 0.074 mol) durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante dos horas adicionales y luego se calentó a r.t. El progreso de la reacción se supervisó mediante TLC y al término, la mezcla de reacción se inactivo con solución saturada con NH4C1 (400 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3:2 acetato de etilo:Pet. éter) para proporcionar el compuesto del título (18 g, 65%) como un sólido blanquecino.
ESIMS (m/z) : 452.7 ( +39) , 436.6 (M+23) , 414.7 (M+l) .
Intermediario VI: 4- (2, 6-Difluoro-4- ( (5- ( ( (metilsulfonil ) oxi ) metil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) - fenil ) -piperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo A una solución de 4- ( 2 , 6-difluoro-4- ( 5-(hidroximetil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil) -piperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo (Intermediario V) (10 g, 24.2 mmol), en DCM (100 mL) se agregó trietilamina (10.5 mL, 73 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (2.8 mL, 36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo (11.3 g, 95%) se obtuvo como un sólido castaño y se sometió a una reacción adicional sin ninguna purificación .
ESIMS (m/z) : 514.8 (M+23) , 492.6 (M+l).
Intermediario VII: 4- ( 4- ( 5- (Azidometil ) -2-oxo- oxazolidin-3-il) -2, 6-difluorofenil) piperazin-l- carboxilato de (i?) -ter-butilo A una solución de 4- (2, 6-difluoro-4- (5- ( ( (metilsulfonil) oxi)metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenil) -piperazin-l-carboxilato de (R) -ter-butilo (Intermediario VI) (11 g, 22.4 mmol), en DMF (50 mL) se agregó azida de sodio (4.37 g, 67.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró ín vacuo. El producto crudo (8 g, 82%) se obtuvo como un sólido blanquecino y se sometió a una reacción adicional sin ninguna purificación.
ESIMS (m/z) : 439.7 (M+l) .
Intermediario VIII: 4- [4- ( (5- (Aminometil) -2-oxo- oxazolidin-3-il) -2, ß-difluorofenil] -piperazin-l- carboxilato de ( S) -ter-butilo: Una mezcla de 4- (4- (5 (azidometil) -2-oxo-oxazolidin-3-il) -2, 6-difluorofenil ) piperazin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (Intermediario VII) (5 g, 11.4 mmol) y trifenilfosfina (3.3 g, 12.5 mmol) en THF (80 mL) se agitó a r.t. durante 3 h. se agregó agua (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:9 metanol : cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (3.5 g, 74%) como un sólido blanquecino.
ESI S (m/z) : 435.8 (M+23), 413.7 ( + 1) .
Intermediario IX: 4 - ( 4- ( 5 ( ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-1- il)metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2,6- difluorofenil ) piperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo A una solución de 4- ( 4- ( 5- (azidometil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2, 6-difluorofenil ) piperazin-l-carboxilato de {R) -ter-butilo (Intermediario VII) (2 g, 4.6 mmol) , en dioxano (25 mL) se agregó biciclo [2.2.1] hepta-2 , 5-dieno (1.9 mL, 18.5 mmol) y la solución resultante se agitó a 60°C durante 8 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:20 metanol : cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (1.47 g, 70%) como un sólido blanco.
ESIMS (m/z) : 465.8 ( +l) Ejemplo I: N- ( (S) -1- (4- (4- ( (R) -5- ( (1H-1 , 2 , 3-triazol-l- il)metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il) -2 , 6- difluorofenil) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2- il) nicotinamida Paso 1: 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de (R) -4-4- (5- ( (líf-1,2, 3-triazol-l-il) metil) -2-oxo-oxazolidin-3-íl) -2,6-difluorofenil ) piperazin-l-io : A una solución agitada de 4- (4- (5- ( (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2, 6-difluorofenil) piperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo (Intermediario IX) (650 mg, 1.4 mmol), en DCM (5 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó TFA (4.5 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, se evaporaron los excesos de TFA y DCM bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (660 mg, 98%) como un sólido castaño y se sometieron a reacción adicional sin ninguna purificación.
ESIMS (m/z) : 365.6 (M+l) de amina libre.
Paso 2: ( (S)-l-(4-(4-( (R) - 5- { (líí-l, 2, 3-triazol-l-il) metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il) -2, 6-difluorofenil ) piperazin-1-il) -l-oxopropan-2-il) carbamato de ter-butilo: A una solución del compuesto (650 mg, 1.36 mmol) obtenido en el paso 1, en DCM (30 mL) , se agregó (S)-N-(ter-butoxicarbonil) alanina (309 mg, 1.63 mmol), EDC (339 mg, 1.77 mmol), HOBt (239 mg, 1.77 mmol) y DIPEA (0.72 mL, 4.08 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3:5 etilacetato: Pet . éter) para proporcionar el compuesto del título (550 mg, 76%) como un sólido blanco.
ESIMS (m/z) : 558.8 (M+23), 536.6 (M+l) .
Paso 3: 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de (S) -1- (4- (4- ( (jR) -5- ( (lfí-1, 2, 3-triazol-l-il)metil) -2-oxooxazolidin-3-il ) -2,6-difluorofenil ) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2-aminio : A una solución agitada del compuesto (535 mg, 1 mmol) obtenido en el paso 2, en DCM (2 mL) a 0o °C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó TFA (3 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, se evaporaron los excesos de TFA y DCM bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (540 mg, 98%) como un sólido castaño se sometió a una reacción adicional sin ninguna purificación.
ESIMS (m/z) : 458.8 (M+23), 436.6 (M+l) de amina libre .
Step 4: N- ( (S) -1- (4- (4- ( (R) -5- ( 2, 3-triazol-l-il ) metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2 , 6-difluorofenil ) piperazin-1-il ) -l-oxopropan-2-il ) nicotinamida : A una solución del compuesto (300 mg, 0.57 mmol) obtenida en el paso 3, en DMF (10 mL) , se agregó ácido nicotinico (81 mg, 0.66 mmol), EDC (127 mg, 0.66 mmol), HOBt (89 mg, 0.66 mmol) y NMM (0.15 mL, 1.35 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, se evaporó DMF in vacuo y el residuo se disolvió en cloroformo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:20 metanol : cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 69%) como un sólido blanco.
XH NMR (400 MHz , CDCI3, d) : 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.65-3.80 (m, 3H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 3.92 (dd, J= 9.3 y 6.0 Hz, 1H) , 4.11 (t, J= 9.1 Hz, 1H) , 5.00-5.20 (m, 2H), 6.99 (d, J= 10.7 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J= 7.9 y 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.10- 8.15 (m, 1H) , 8.75 (dd, J= 4.7 y 1.2 Hz, 1H) , 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H) .
ESIMS (m/z) : 563.7 (M+23) , 541.5 (M+l).
Ejemplo II: N- ( (S) -1- (4- (2 , 6-difluoro-4- ( (K) -5- ( (4- (fluorometil) -lff-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil) -2-oxo- oxazolidin-3-il) fenil) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2- 11) nicotinamida Paso 1: 4- (2, 6-difluoro-4- (5- ( (4- (hidroximetil) -1H-1,2, 3-triazol-l-il)metil) 2-oxo-oxazolidin-3-il) fenil ) piperazin-l-carboxilato de {R) -ter-butilo : A una solución agitada de 4- ( 4- ( 5- (azidometil) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2, 6-difluorofenil ) piperazin-l-carboxilato de (i?) -ter-butilo (Intermediario VII) (1.3 g, 2.97 mmol) en THF (25 mL) se agregó alcohol propargilo (0.5 mL, 8.9 mmol), DIPEA (1.1 mL, 5.94 mmol) y Cul (0.28 g, 1.48 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de cloruro de amonio en caldo de amonio (20 mL) , se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:10 metanol: cloroformo) para proporcionar el título del compuesto (1.24 g, 85%) como un sólido crema.
ESIMS (m/z) : 495.5 (M+l) .
Paso 2: 4- ( 2 , 6-difluoro-4- ( 5- ( ( 4- ( fluorometil ) -1H~ 1,2, 3-triazol-l-il) metil) -2-oxooxazolidin-3-il ) fenil ) piperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo : A una solución agitada del compuesto (500 mg, 1.01 mmol) obtenida en el paso 1, en DCM (15 mL) se agregó DAST (0.5 mL, 4.04 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, la mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mL) y se extrajo con DCM (4 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:10 metanol : cloroformo) para proporcionar el título del compuesto (300 mg, 60%) como un sólido crema.
ESIMS (m/z) : 497.5 (M+l) .
El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo II, se convirtió a N- ( ( S) -1- ( 4- (2 , 6-difluoro-4- ( (R) -5- ( ( 4-( fluorometil ) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenil) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2-il) nicotinamida después del procedimiento descrito en los pasos 1 a 4 del ejemplo 1.
XH NMR (400 MHz, CDC13, d) : 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 3.10-3.25 (m, 4H) , 3.60-3.75 (m, 3H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 3.91 (dd, J= 9.4 y 6.3 Hz, 1H) , 4.13 (t, J= 9.1 Hz, 1H) , 4.60-4.70 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 2H) , 5.43 (s, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 7.01 (d, J= 10.8 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J= 7.8 y 4.9 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.10-8.15 (m, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 y 1.6 Hz, 1H) , 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H) .
ESIMS (miz): 595.9 (M+23) , 573.6 (M+l).
Ejemplo III: N- ( (S) -1- (4- (2 , 6-difluoro-4- ( (J ) -5- ( (4-metil- 1H-1 ,2 ,3-triazol-l-il)metil) -2-oxo-oxazolidin-3- il) fenil) iperazin-l-il) -l-oxopropan-2-yl) imidazo [1 ,2- a] irimidin-2-carboxamida Paso 1: 4- ( 2 , ß-difluoro-4- ( 5- ( ( -metil-lH-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il) fenil) pipera zin-1-carboxilato de (R) -ter-butilo A una solución agitada de 4- (4- (5- (aminometil) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) -2, 6-difluorofenil) piperazin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (Intermediario VIII) (780 mg, 1.89 mmol) en metanol (15 mL) se agregó DIPEA (1.2 mL, 7.56 mmol) seguido por ?'- (1, l-dicloropropan-2-iliden) -4-metilbencensulfonohidrazida (680 mg, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a r.t. y el progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al término, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (25 mL) y se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:10 metanol : cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (590 mg, 65%) como un sólido crema.
ESIMS (m/z) : 479.5 (M+l) .
El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo III, se convirtió a N- ( (S) -1- ( 4- (2, ß-difluoro-4- ( (£) -5- ( (4-metil- 1 H- 1,2, 3-triazol-l-il ) metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il ) fenil ) piperazin-l-il ) -l-oxopropan-2-il ) imidazo [1,2-a] pirimidin-2-carboxamida después del procedimiento descrito in los pasos 1 a 4 en el ejemplo 1. En lugar del ácido nicotinico en el paso 4 se utilizó ácido imidazo [1,2-a] pirimidin-2-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, CDC13, d) : 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 2.35 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 4H) , 3.65-3.80 (m, 3H) , 3.80-3.90 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 9.3 y 6.3 Hz, 1H) , 4.09 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 3.94 Hz, 2H) , 4.95-5.05 (m, 1H) , 5.05-5.20 (m, 1H), 7.01 (d, J= 10.8 Hz, 2H) , 7.05 (dd, J= 6.9 y 4.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.68 (dd, J= 4.1 y 2.1 Hz, 1H) , 9.75 (dd, J= 7.0 y 2.1 Hz, 1H) .
ESIMS (m/z) : 617.9 (M+23) , 595.7 (M+l).
Los compuestos listados en la Tabla 5 se prepararon esencialmente siguiendo los procedimientos descritos para los ejemplos I a III.
Tabla 6

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un compuesto de la fórmula I, Fórmula I sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas , estereoisómeros entre los que se incluyen los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de las mismas, caracterizado porque: " " es independientemente un enlace individual o ausente; cuando " " es un enlace individual, "A" representa un átomo de carbono y cuando " " está ausente, "A" es CH o N; Y y Y' son iguales o diferentes e independientemente representan O o S; R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno, halógeno, Ci_i2 alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C2-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, d-Ci2alcoxi , Ci_ i2haloalcoxi, Ci-C5alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3-2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n_heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) nC (=Y) NR5R6, (CH2)nC(=Y)OR5, - (CH2)nNRR6, - (CH2) n0C (=Y) R5, - (CH2) n0C (=Y) OR5, - (CH2) n0C (=Y) NR5R6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) OR6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, (CH2) nC (=Y) R5, -(CH2)nYR5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -OC (=Y) NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -OC(=Y)OR5, -SR5, -N02, -NR5R6, -N (R5) C (=Y) R6, -N(R5) -C(=Y)OR6, o - N (R5) C (=Y) NR5R6, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes R ; o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo monociclico de 3 a 10 miembros, insaturado parcialmente o saturado, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; el anillo asi formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, o un anillo de heterociclilo o anillo de heteroarilo monociclico; los anillos asi formados se pueden sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; R3 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2_12alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2_ i2haloalquinilo, Ci-C6alcoxi Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci-Cealcoxi Ci-C3alquilo, C3_2ocicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n~cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)nYR5, - (CH2) nC (=Y) R5, (CH2)nNR5R6, - (CH2)nC(=Y)NR5R6, - (CH2) nC (=Y) OR5, - (CH2) n0C (=Y) R5, - (CH2)nOC(=Y)OR5, - (CH2)nNR5C(=Y)R6, - (CH2) nN (R5) C (=Y) OR6, (CH2)nN (R5)C (=Y)NR5R6, - (CH2) n0C (=Y) NR R6, o (CH2) nN (R5) C (=Y) NR5R6, (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier disponible por uno o más sustituyentes Ra; R4 representa arilo, heteroarilo o C(=Y)R5 cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; con la condición de cuando m es igual a 2 ó 3, entonces R4 puede no ser fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de -OH, -OCi-4alquilo, -NH2, aminoacilo, -CH2-NH2 y aminoacilalquilo; Z representa C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C2-i2haloalquenilo, C2_i2haloalquinilo, Ci-i2haloalcoxi , Ci- C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3-20cicloalquilo , heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, (CH2)n-NCS, C(=Y)R5, C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, (CH2)nOP(=0)R5R6, -(CH2)nHP(=0)R5R6, - (CH2) n0C (Y) OR5, (CH2)nC(=Y)R5, - (CH2)nC (=Y)NR5R6 o - (CH2) nC (=Y) OR5 (donde cada grupo metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno) , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes Ra; T, U, V y W son iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o halógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2_i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, C3_ 8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, (CH2) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible con halógeno, hidroxilo, Ci_12alquilo, C2-i2alquenilo, C2_i2alquinilo, Ci-i2alcoxi, Ci-i2alquilcarbonilo, Ci-i2alcoxicarbonilo, C3_ 8cicloalquilo, Ci-i2haloalquilo, Ci_i2haloalcoxi, C2_ 12haloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -CN, -0R7, -N02/ -NR7R8, -N (R7) C (=Y) R8, N(R7)C(=Y)OR8, -N (R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -NR7S02R8, -OP(=0)R R8, -NHP (=0) R7R8, o -P(=0)R7R8 o R5 y R6 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que puede contener adicionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo formado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C -i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2-i2haloalquinilo, Ci-Ci2alcoxi , Ci-i2haloalcoxi , Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-CgalcoxiCi-CgalcoxiCi-Csalquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -Ci-i2alquilcarbonilo, -Ci_ i2alcoxicarbonilo, -CN, OR7, -CF3, -0CF3 -CH2CF3, -CF2CF3, -N02, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N (R7) C (=Y) OR8, -N (R7) C (=Y) NR7R8, C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -0C (=Y) NR7R8, - OC(=Y)OR7, -C(=Y)0R7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8; -NR7S02R8, -OP(0)R7R8, -NHP(=0)R R8, o -P(0)R7R8; el anillo asi formado se puede fusionar adicionalmente con un anillo insaturado o saturado de 3 a 7 miembros, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo fusionado opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; Ra se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci_ i haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C2.12haloalquinilo, oxo, Ci_ i2alcoxi, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, Ci_i2haloalcoxi , C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclilo, - (CH2) n-ar.ilo, - (CH2) n-heteroarilo, -Ci_ i2alquilcarbonilo, -Ci_i2 alcoxicarbonilo, -CN, -YR7, (CH2)nYR7, -N02, =NOR7, -NRR8 , -N (R7) C (=Y) R8, -N ( R7 ) C ( =Y ) OR8 , -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC (=Y) NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(0)dR7, -S02NR7R8, -OP(=0)R7R8, -NHP(=0)R7R8, -P(0)R7R8, -(CH2)nCN, -YR7, -(CH2)nYR7, -N02, =N0R7, - (CH2)nNR7R8, - (CH2)nN(R7)C(=Y)R8, - (CH2) nN (R7) C (=Y) OR8, (CH2)nN(R7)C(=Y)NR7R8, - (CH2) nC (=Y) R7, - (CH2) nC (=Y) NR7R8, (CH2)nOC(=Y)R7, -(CH2)nOC(=Y)NR7R8 - (CH2) nC (=Y) OR7, (CH2)nOC(=Y)OR7, -(CH2)nSR7, - (CH2) nS (O) dR7, - (CH2) nS02NR7R8, -(CH2) nOP (=0) R7R8, -(CH2)nNHP(=0)R7R8, o - (CH2) nP (O) R7R8; cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-i2alquilo, C2-X2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci-i2haloalquilo, C2_i2haloalquenilo, C2- 12haloalquinilo, oxo, Ci-Ci2alcoxi, Ci-i2haloalcoxi, Cx- C6alcoxiCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alcoxiCi-C3alquilo, C3_ scicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -C1-2 alquilcarbonilo, -Ci-i2alcoxicarbonilo, -CN, -OR9, -(CH2)n-OR9, -CF3, -N02, -NR9R10, -N (R9) C (=Y) R10, N(R9)C(=Y)OR10, -N(R9)C(=Y)NR9R10, -C(=Y)R9, -C (=Y) NR9R10, OC(=Y)R9, -OC (=Y) NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(0)dR9, -S02NR9R10; -NR9S02R10, -OP(0)R9R10, -NHP (=0) R9R10, -P(0)R9R10, -(CH2)nCN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3 -N02, - (CH2) nNR9R10, (CH2)nN(R9)C(=Y)R10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)OR10, (CH2)nN(R9)C(=Y)NRR10, - (CH2) nC (=Y) R9, - (CH2) nC (=Y) NR9R10, (CH2)nOC(=Y)R9, - (CH2)nOC(=Y)NR9R10, - (CH2 ) nOC (=Y) OR9, (CH2)nC(=Y)OR9, -(CH2)nSR9, - (CH2 ) nS (0) dR9, - (CH2 ) nS02NR9R10 ; -(CH2)nNR9S02R10, -(CH2)nOP(=0)R9R10, - (CH2) nNHP (=0) R9R10, o -(CH2)nP(0)R9R10; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C1-12 haloalquilo, C2-12 haloalquenilo, C3-8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-arilo, o - (CH2) n-heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o Ci-6 alcoxi, o R7 y R8 se pueden unir con untamente junto con el heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, Ci-ealquilo o Ci-6 alcoxi, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, Ci_ i2haloalquilo, C2-i2haloalquenilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (CH2) n-cicloalquilo, (CH2 ) n_heterociclilo, - (CH2) n-arilo, o - (CH2) n_heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo o Ci-6 alcoxi, o R9 y R10 se pueden unir conjuntamente junto con los heteroátomos al cual están unidos para formar un anillo heterociclico o heteroarilo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halógeno, hidroxilo, Ci-6 alquilo o Ci-6 alcoxi, m es l, 2, 3 ó 4; m' es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es l, 2, 3 ó ; d es 1 ó 2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula la, caracterizado porque, Fórmula la R1, R2, R3, R4, Y, Y', A, T, U, V, W, Z, m, y m' , según se definen en la reivindicación 1; sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros entre los que se incluyen los R y S isómeros, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ib, caracterizado porque, Fórmula Ib R1, R2, R3, R4, T, U, V, W, Z, m, m' son según se definen en la reivindicación 1; sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros entre los que se incluyen los R y 5 isómeros, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C3-8Cicloalquilo o arilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra según se define en la reivindicación 1, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo monociclico de 3 a 10 miembros, parcialmente insaturado o saturado, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N, el anillo asi formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterociclilo o anillo de heteroarilo monociclico; el anillo asi formado se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra según se define en la reivindicación 1.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona de hidrógeno, Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo o C2-i2alquinilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra según se define en la reivindicación 1.
6. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona de en donde R1' se sele
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T y W representan independientemente flúor y U y V ambos representan hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m selecciona de 1 ó 2 y ra' es 0.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z representa -CH2-triazol, que se puede sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra según se define en la reivindicación 1.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Z se seleccione de: alquilo.
11. Un compuesto que se selecciona del grupo que comprende de: 94
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o sus derivados farmacéuticamente aceptables formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, profármacos, metabolitos, sales o solvatos de los mismos.
13. Un método para la profilaxis, mejora y/o tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la infección bacteriana se provoca por las especies de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacterioides, Clostridia , H. influenza , Moraxella, deficientes a múltiples fármacos, organismos ácidos resistentes tales como Mycobacterium tuberculosis asi como también las especies de Staphylococcus y Enterococcus resistentes a Linezolida.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas , estereoisómeros, polimorfos, profármacp, metabolitos, sales o solvatos del mismo, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, mejora y/o tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto que necesita del mismo.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto está en combinación con otros agentes terapéuticos.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 15 y 16, en donde el medicamento se administra via oral, bucal, pulmonar, tópica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, ocular (oftálmica) , mediante inhalación, intranasal, transmucosal, por implante o vía rectal.
18. Los compuestos de la fórmula I, los procesos, métodos y composiciones según se describen e ilustran en la presente .
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