UA52620C2

UA52620C2 - Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв'язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями

Info

Publication number: UA52620C2
Application number: UA98031650A
Authority: UA
Inventors: Дуглас К. Хатчінсон; Майкл Д. Енніс; Роберт Л. ХОФФМАН; Річард С. Томас; Тоні-Джо Поел; Тони-Джо ПОЕЛ; Майкл Роберт Барбачін; Стівен Дж. Брікнер; Девід Дж. Андерсон
Original assignee: Фармація Енд Апджон Компані
Priority date: 1995-09-01
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 2003-01-15
Also published as: PL325152A1; HUP9901979A3; ES2165516T3; US6358942B1; KR100463772B1; US20050054683A1; SK19598A3; CZ49398A3; US6166056A; HUP9901979A2; CN1072222C; WO1997009328A1; FI980452A0; CA2228647A1; DE69616366T2; AU716493B2; ZA966935B; ATE207487T1; PL186524B1; DE69616366D1

Abstract

Сполука формули (І): або її фармацевтично прийнятні солі, де Х являє собою NR1, S(О)g або О; R1 являє собою Н, С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома радикалами ОН, CN чи галогеном, або R1 являє собою -(СН2)h-арил, -COR1-1, -COOR1-2, -CO-(CH2)h-COR1-1, С1-6алкілсульфоніл, -SO2(СН2)h-арил або -(CO)i-Het; R2 являє собою Н, С1-6 алкіл, -(СН2)h-арил або галоген; R3 та R4 (однакові чи різні) являють собою Н, або галоген, R5 являє собою Н, С1-12 алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома галогенами, С3-12циклоалкіл, С1-6алкокси. Сполуки є корисними протимікробними засобами.

Description

Цей винахід стосується нових корисних М-фенілоксазолідинонів та їх одержання, і, більш конкретно, М- фенілоксазолідинонів, в яких фенілоксазолідиноновий радикал зв'язаний з рядом насичених або частково насичених 4-8-членних гетероциклів, що містять кисень, азот та сірку, через вуглець-вуглецевий зв'язок.

Сполуки можуть використовуватися як протимікробні засоби, ефективні проти багатьох збудників захворювань людей та тварин, включаючи грампозитивні аеробні бактерії, такі як полірезистентні стафілококи і стрептококи, також анаеробні організми, такі як бактероїди і клостридіальні види, та кислотостійкі організми, як Мусорасієййт (Шрегсціозіє та Мусорасієпййт амішт. Сполуки є особливо корисними тому, що вони ефективні проти нещодавно виявлених організмів, відповідальних як стало відомо, за захворювання людей СНІДом.

ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ

В ряді заявок на патент (Оепмепі Арзігасівє 61219У/35, 674368-В, 84475А/47) описано насичений гетероцикл, що містить азот, зв'язаний через атом азоту з фенілоксазолідиноновим радикалом.

В патенті Франції (ЕН2500450 А! 820827) описано циклогексенон, приєднаний в положенні З до фенілоксазолідинону.

В інших матеріалах-посиланнях, включаючи Європейську патентну публікацію Мо 0352781А2, патент

США Мо 5130316, патент США Мо 5254577, патент США Мо 4948801 та УМО 9309103-А1, описано повністю ароматичний гетероцикл, приєднаний до фенілоксазолідинону, тоді як в цьому винаході гетероцикл є насиченим або частково насиченим.

СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ

Цій винахід стосується нових сполук формули (І) ран ее 7 В в х Це 1 т7- се Й о р о аа

МК т-ва н () або їх фармацевтичне прийнятним солей, де:

Х являє собою

МА, 5(О)в або 0;

Ві являє собою ан,

Б) Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або кількома радикалами ОН, СМ чи галогеном, с) -«СН2г)н-арил, а)-СОВІч-, е)-СООВІ.2,

У -СО-(СНг)н-СОВ-1, 9) -502-Сі-в алкіл, п) -305(СНг)ь-арил або ї) -'СОН-Неї; ВІ-Ї являє собою ан,

Б) Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома радикалами ОН, СМ чи галогеном, с) -««(СНг)н-арил або а) -«СНг)н-ОВ з;

Ві-2 являє собою а) Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або кількома радикалами ОН, СМ чи галогеном,

Б) -««"СНг)н-арил або а) -««СНг)н-ОВ -з-з;

Ві-з являє собою ан,

Б) Сі-валкіл, с) -««(СНг)н-арил або 9) -СО(Сі-валкіл);

Аг являє собою ан,

Б) Сі-валкіл, с) -««(СНг)н-арил або 9) галоген;

Аз та Ва (однакові чи різні) являють собою а) Н, або р) галоген, А5 являє собою ан,

Б) Сі-іг2алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома галогенами, с) Сз-і2 циклоалкіл, 9) Сі-валкокси; 9 дорівнює 0, 1 або 2;

Н дорівнює 1, 2, З або 4; і дорівнює 0 або 1; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; за умови, що т та п, взяті разом, дорівнюють 1, 2, 3, 4 або 5.

Більш конкретно цей винахід стосується сполук формули (І), де ВІ являє собою Н, фторетил, ціанметил, метилсульфоніл, форміл, гідроксіацетил, ацетил, метоксіацетил, бензилоксіацетил, ацетоксіацетил,

дихлорацетил, метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, З-гідроксипропіоніл, /3- метоксипропіоніл, 4-оксопентаноїл, 2-індолкарбоніл, 5-ізоксазолкарбоніл, 5-нітро-2-тіазоліл, 4-оксо-2- тіазолініл або 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл.

Вг являє собою Н, Е або СН;

Аз та Ва (однакові чи різні) являють собою Н або Е; та Н5 являє собою метил або метил, заміщений одним або кількома елементами Е чи СІ.

Цей винахід стосується також способу лікування мікробних інфекцій у пацієнтів шляхом введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І). Сполуку може бути введено перорально, парентерально або місцеве у вигляді фармацевтичної композиції. Більш прийнятне, сполуку вводять кількістю від приблизно 0,1 до приблизно 100мг/кг маси тіла/добу.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

В застосуванні до цього винаходу термін "Сі- алкіл" та термін "Сі-і2 алкіл" стосуються будь-якої нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, що має відповідно один-шість або один-дванадцять вуглецевих атомів, такої як наприклад, метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил, н-октил і таке інше.

Термін "Сів алкілсульфоніл" стосується будь-якої нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи з одним-шістьма вуглецевими атомами, з'єднаної з -502 з утворенням таких груп, як, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфонілізопропил сульфоніл і таке інше.

Термін "Сз-12 циклоалкіл" стосується трьох-дванадцяти вуглецевих атомів, що утворюють циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил і таке інше.

Термін "Сі.4 алкокси" та термін "Сі-в алкокси" стосуються будь-якої нерозгалуженої або розгалуженої групи відповідно з одним-чотирьма або одним-шістьма вуглецевими атомами, з'єднаної з атомом кисню з утворенням таких груп, як, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, ізопентилокси, н-гексилокси, ізогексилокси і таке інше.

Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду.

Термін "арил" стосується фенільного, піридильного або нафтильного фрагменту, який може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома БЕ, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 5Н, Сі-вє алкілами, Сі-є алкокси або Сі-6 тіоалкілами.

Термін "Неї" означає 5 - 10-членні гегероциклічні кільця, що містять один чи кілька атомів кисню, азоту і сірки з утворенням таких груп як, наприклад, піридин, тіофен, фуран, піразолін, піримідин, 2-піридил, 3- піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, З-піразиніл, 2- хіноліл, З-хіноліл, 1-ізохіноліл, З-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл, 2-хіноксалініл, 1- фталазиніл, 4-окса-2-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 3- піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 4-оксо-2-оксазоліл, 5-оксазоліл, 4,5- дигідрооксазол, 1,2,3-оксатіол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 2- тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, З-ізотіазол, 4-ізотіазол, 5-ізотіазол, 2-індоліл, З-індоліл, З-індазоліл, 2- бензоксазоліл, 2-бензтіазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-бензофураніл, З-бензофураніл, бензоізотіазол, бензизоксазол, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піроліл, З-піроліл, З3-ізопіроліл, 4-ізопіроліл, 5- ізопіроліл, 1,2,3-оксатіазол-1-оксид, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-б-іл, 5-оксо-І,2,4-оксадіазол-З-їл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-б-іл, З3-оксо-1,2,4-тіадіазол-б-іл, 1,3,4-тіадіазол-Бб-іл, 2-оксо-1,3,4- тіадіазол-б-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,4-триазол-б-іл, 1,2,3,4-тетразол-б-іл, 5-оксазоліл, 1-піроліл, 1- піразоліл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-1-іл, 1-тетразоліл, 1-індоліл, 1-індазоліл, 2-ізоіндоліл, 7-оксо-2- ізоіндоліл, 1-пуриніл, 3-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл та 5-ізотіазоліл, 1,3,4-оксадіазол, 4-оксо-2-тіазолініл або 5- метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл, тіазолдіон, 1,2,3,4-тіатриазол, 1,2,4-дитіазолон. Кожен з цих фрагментів може бути в підхожому випадку заміщеним.

Термін "фармацевтичне прийнятні солі" стосується солей, корисних для введення сполук відповідно до цього винаходу, та включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропіонат, лактат, мезилат, малеїнат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2-гідрокси-етилсульфонат, фумарат і таке інше. Ці солі можуть знаходитися в гідратованій формі.

В структурному зображенні формули (І) пунктирна лінія в гетероциклічному кільці означає, що цей зв'язок може бути або одинарним, або подвійним. У випадку, коли пунктирна лінія являє собою подвійний зв'язок, групи РН»: не буде.

В більш прийнятному варіанті М-фенілоксазолідинонів відповідно до цього винаходу група Х більш прийнятне являє собою МА, 50» або кисень.

Замісник Ві у атому азоту може бути введено методами синтезу, відомими фахівцям у цій галузі техніки, з комерційне доступних реагентів.

Більш прийнятним замісником НА: є Н, фторетил, ціанметил, метилсульфоніл, форміл, гідроксіацетил, ацетил, метоксіацетил, бензилоксіацетил, ацетоксіацетил, дихлорацетил, метоксикарбоніл, трет- бутоксикарбоніл, бензилокси-карбоніл, З-гідроксипропіоніл, З-метоксипропіоніл, 4-оксопентаноїл, 2- індолкарбоніл, 5-ізоксазолкарбоніл, 5-нітро-2-тіазоліл, 4-оксо-2-тіазолініл або 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл.

Найбільш прийнятним замісником гі є форміл, метоксикарбоніл або гідроксіацетил.

Коли гетероциклічні кільця є насиченими похідними, більш прийнятним замісником Н2 є водень, фтор або метил.

Більш прийнятні замісники Аз та Ва незалежно е воднем або фтором.

Більш прийнятний замісник Н5 є метилом.

Найбільш прийнятні сполуки цього ряду одержують у вигляді оптично чистих енантіомерів, що мають (5)-конфігурацію згідно з системою позначень Сапп-Іпдоід-Ргеіюд у С5 оксазолідинонового кільця. Оптично чисту речовину може бути отримано у один з багатьох способів асиметричного синтезу. Наприклад, обробка проміжної сполуки 12 в СХЕМІ. В підхожою основою з подальшим доданням (Н)-гліцидилбутирату . дає відповідний оксазолідинон в оптично чистій формі з необхідною (5)-конфігурацією в положенні 5 оксазолідинонового кільця. Хоча (5)-енантіомер цього ряду сполук є більш прийнятним, оскільки він є фармакологічно активним як протимікробний засіб, рацемічна модифікація також є корисною у цьому відношенні, як і чистий. (5)-енантіомер, з тією лише різницею, що для забезпечення однакового протимікробного ефекту рацемічної речовини потрібно вдвічі більше.

На СХЕМІ А показано способи одержання сполук формули (І) з гетероциклом, що містить азот. Як показано на СХЕМІ А, основну проміжну сполуку 1 можна використати для одержання похідних шляхом здійснення реакцій, відомих фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, ацилювання дає 2 і 3, подальше вилучення захисту у 2 дає 2", алкілування дає 5 (замісники, що включають гідрокси, нітро, галоген, арил та сульфоніл; структура 5 охоплює також продукти, що мають гетероатомне ядро), сульфонілування дає б та алкоксіацилювання дає 4.

Спосіб одержання сполук з проміжної сполуки 1 з 4--ленним гетероциклом, що містить азот, у формі, енантіомерно високозбагаченій, показано на СХЕМІ В. Перша стадія включає обробку структури 7 етилціанацетатом в присутності підхожої основи, такої, як гідрид натрію або карбонат калію, при температурі в межах від -107С до 100"С. Подальше алкілування з використанням алкілгалогенидів або тозилатів дає нітрильну похідну 8. Нітрильну похідну 8 потім відновлюють шляхом каталітичного гідрування в присутності підхожого каталізатора, такого, як паладій на вуглеці, нісеель Ренея М/-2 або платина на сірковуглеці, в підхожому розчиннику, такому як етилацетат, ТГФ, метанол або їх поєднання, з одержанням аміноаніліну 9, який після обробки підхожою основою, більш прийнятно метиловим або етиловим реактивом

Гриньяра, дає лактам 10. Відновлення лактаму 10 з використанням підхожого відновника, такого як АН (ЛАГ, літійалюмінійгідрид) або боран, дає азетидин 11, який при взаємодії з бензилхлорформіатом при температурі в межах від -10"С до 10"С дає відповідні бензилкарбаматні похідні 12. Обробка бензилкарбамату 12 н-бутшшітієм в підхожому розчиннику, такому, як ТГФ, при температурі в межах від - 78"Сб до -40"С з подальшим доданням краплями комерційні доступного (А)-гліцидилбутирату дає відповідний оксазолідинон 13 в енантіомерно збагаченій формі в положенні 5 оксазолідинонового кільця. Як показано на СХЕМІ В, сполуку 13 може бути перетворено на відповідний алкіл- або арилсульфонат 14 шляхом обробки алкіл- або арилсульфонілхлоридом в присутності триетиламіну або піридину (де В" являє собою Сі-4« алкіл або незаміщений чи заміщений феніл). Потім отриманий сульфонат 14 обробляють азидом лужного металу, таким як азид натрію або калію, в апротонному диполярному розчиннику, такому як ДМФ або М-метилпіролідинон (ММР, ММ), з необов'язковим каталізатором, таким, як 18-краун-б6, при температурі в межах від 50"С до 90"С, в результаті чого одержують азидні похідні. Азидні похідні можуть бути відновлені у відповідний амін 15 шляхом гідрування в присутності паладієвого, платинового або нікелевого каталізатора в підхожому розчиннику, такому як етилацетат, ТГфФ або метанол. Згідно з іншим варіантом амін 15 може бути отримано шляхом обробки сполуки 14 підхожим розчинником, таким як метанол та/або ТГФ, який насичують аміаком, та нагрівання суміші до 100"С в герметично закритій пробірці.

Реакція йде годинами, наприклад 40 - 70 годин. Потім амін 15 ацилюють хлорангідридом або ангідридом кислоти в присутності основи, такої як піридин або триетиламін, при температурі в межах від -40"С до 40"С з одержанням М-ацилоксазолідинона 16. Нарешті, каталітичне гідрування сполуки 71 в присутності каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій на вуглеці або гідроксид паладію на вуглеці, дає азетидин 17. Азетидин 17 можна використати для одержання похідних, що їх показано на СХЕМІ А.

На СХЕМІ С показано другий спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук з 4-членним гетероциклом, що містять азот, в яких Аг являє собою Н, в формі, високозбагаченій енантіомерами. Перша стадія включає проведення взаємодії структури 18 з захищеним аніліном 19 в присутності підхожої основи, такої, як втор-бутиллітій, в підхожому розчиннику, такому, як ТГФ, при температурі в межах від -407С до- 78"С, в результаті чого одержують сполуку 20. Взаємодія сполуки 20 з бензилхлорформіатом при 07-2570 дає сполуку 21, яка при подальшій взаємодії при 257-1007"С дає сполуку 22. Обробка сполуки 22 надлишковим триєтилсиланом та трифтороцтовою кислотою в підхожому розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі в межах від 107С до 40"С дає сполуку 23. Інші стадії синтезу, що ведуть до одержання структури 17, є аналогічними до тих, що показані на СХЕМІ В.

На СХЕМІ 0 показано спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук, що мають 5-ч-ленний гетероцикл, який містить азот. Як показано на СХЕМІ 0, перша стадія полягає в здійсненні взаємодії вінілтрибутилолова 24 (комерційне доступний) та сполуки 25. Сполуку 25 можна отримати згідно з методиками, описаними в

РСТ/О592/08267 та РСТ/О593/09589. Взаємодію здійснюють в присутності паладієвого каталізатора з одержанням сполуки 26. Реакцію проводять при високій температурі протягом кількох годин, наприклад, при нагріванні із зворотним холодильником протягом 5-8 годин. Потім сполуку 26 обробляють розчином М- бензил-М-(метоксиметил)триметилсилі-лметиламіну (який одержано за відомою з літератури методикою з комерційне доступного матеріалу) та трифтороцтової кислоти в підхожому розчиннику з одержанням сполуки 27. Реакцію проводять протягом кількох годин, наприклад, 8 - 17 годин. Потім вилучають М- бензильну групу сполуки 27 шляхом каталітичного гідрування в присутності каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій на вуглеці або гідроксид паладію на вуглеці, з одержанням сполуки 28. Сполуку 23 можна використати для одержання похідних, показаних на СХЕМІ А. Аналогічним чином з незначними змінами, але з заміною структури 24 іншими похідними вінілтрибутилстанілу можна отримати, як показано в прикладі 80, інші гетероциклічні похідні сполуки 26.

На СХЕМІ Е показано альтернативний спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук, що мають 5- членний гетероцикл, який містить азот. Як показано на СХЕМІ Е, нуклеофільне ароматичне заміщення структури 7 диметилмалонатом (комерційне доступний) дає адукт 29. Реакцію здійснюють в підхожому розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в межах від -1007"С до 60"С. Сполуки 29 легко алкілюють шляхом проведення реакції, відомої фахівцям у цій галузі техніки, з одержанням нітрилу 30. Каталітичне відновлення сполуки 30 в присутності каталізатора на основі паладію, платини або нікелю в підхожому розчиннику, такому як метанол, перетворює і нітро, і нітрил на аміни з супутньою внутрішньомолекулярною циклізацією, в результаті чого одержують лактам 31. Потім лактам 31 декарбоксилюють з одержанням сполуки 32, яка при відновленні підхожим відновником, таким як літійалюмінійгідрид або боран, в підхожому розчиннику, такому як ТГФ або ефір, дає сполуку 33. Інші стадії синтезу, що ведуть до одержання структури 34, є аналогічними до тих, що показані на СХЕМІ В.

Додержуючись загальної методики, показаної на СХЕМІ 0, для одержання сполуки 26 з незначними змінами, але з заміною структури 24 6-(трибутилстаніл)-3,4-дигідро-2Н-дигідропіраном, одержують таку сполуку: (5)-М-І((3-ІЗ-фтор-4-(3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід.

На СХЕМІ Е показао спосіб одержання сполук формули (І), що мають 5-членний гетероцикл, який містить атом сірки, атом кисню, сульфонову групу або сульфоксидну групу, де Нз або Вал являє собою галоген, у формі, високозбагаченій енантіомерами. Як показано на СХЕМІ Е, структуру 35 (де Х являє собою О або 5) піддають взаємодії з захищеним аніліном 19 в присутності підхожої основи, такої як втор- бутиллітій, в підхожому розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в межах від -407"С до -787С з одержанням сполуки 36. Взаємодія сполуки 36 з бензилхлорформіатом при 07-257"С дає сполуку 37.

Подальша реакція елімінування, відома фахівцям у цій галузі техніки, дає регіоїізомери 38 та 39 у вигляді суміші. Виконання загальної методики, показаної на СХЕМІ В, дає сполуки 40 та 41 у вигляді суміші. В випадку, коли Х являє собою 5, сірчисту групу може бути окислено підхожим окислювачем, таким, як М- оксид М-метилморфоліну та тетроксид осмію, в підхожому розчиннику, такому як суміші води та ацетону, або за допомогою МаІО4 в підхожому розчиннику, такому як суміші води та метанолу, з одержанням відповідних сульфонів та сульфоксидів відповідно. При необхідності подвійний зв'язок в гетероциклічному кільці може бути відновлено шляхом каталітичного гідрування в присутності підхожого каталізатора та підхожого розчинника. Крім того, у випадку, коли Х являє собою 0, 50 або 50», суміш регіоізомерів 40 та 41 може бути поділено за допомогою хроматографії, як показано в прикладах 68 та 69.

Наведені далі сполуки формули (І), що мають 5-членний гетероцикл, який містить атом сірки, атом кисню, сульфонову групу або сульфоксидну групу, наприклад, одержують безпосередньо у спосіб, показаний на СХЕМІ Е: (5)-(-)-М-(І3-(З-фтор-4-(дигідротієн-3З-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метиліІацетамід; (55)-М-(3-ІЗ-фтор-4-(2,5-дигідро-1-оксидо-3-тієніл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід; (55)-М-(3-ІЗ-фтор-4-(4,5-дигідро-1-оксидо-3-тієніл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід;

(5)-М-((3-ІЗ-фтор-4-(2,5-дигідро-І,1-діоксидо-3-тієніл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метиліІацетамід; (5)-М-І((3-ІЗ-фтор-4-(4,5-дигідро-І!,1-діоксидо-3-тієніл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід.

На СХЕМІ а показано спосіб одержання сполук, що мають б-членний гетероцикл, який містить атом азоту, атом сірки, атом кисню, сульфонову групу або сульфоксидну групу, де Нз або Нл являє собою водень. Як показане на СХЕМІ С, перша стадія включає конденсацію структур 42 та 43 (де Х являє собою

О, 5 або М) з одержанням сполуки 44. У випадку, коли Х являє собою атом азоту, аміногрупа повинна бути захищена підхожою захисною групою, такою як карбобензилокси (СВ2). Захисну групу, хоча це і не є обов'язковим, вилучають після синтезу з одержанням сполук 46 або 47 (де Х являє собою МН), які можна використати для одержання похідних, показаних на СХЕМІ А. Взаємодію 42 з 43 здійснюють в підхожому розчиннику, такому як ТГФ, при підхожій температурі в межах від -78"С до -40"С в присутності літієвої основи, такої як н-бутиллітій. Подальша реакція елімінування, відома фахівцям у цій галузі техніки, дає сполуку 45. Інші стадії синтезу, що ведуть до одержання сполуки 46, є аналогічними до тих, що показані на

СХЕМІ В. При необхідності подвійний зв'язок в гетероциклічному кільці може відновлюватись з одержанням сполуки 47 шляхом каталітичного гідрування, а коли Х являє собою атом сірки, то сірчисту групу може бути окислено з одержанням відповідних сульфонів та сульфоксидів, як описано вище для СХЕМИ РЕ.

На СХЕМІ Н показано спосіб одержання сполук, що мають 6б-членний гетероцикл, де замісники Аз та/або Ва являють собою галоген. Як показано на СХЕМІ Н, структуру 48 (Х являє собою О, 5 або МА, де В являє собою підхожу захисну групу) піддають взаємодії з захищеним аніліном 19 в присутності підхожої основи, такої як втор-бутиллітій, в підхожому розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в межах від -407С до -78"С з подальшим доданням хлориду цинку та підхожого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, і продовженням реакції при нагріванні із зворотним холодильником, в результаті чого одержують сполуку 49. У випадку, коли Х являє собою азот, сполуку 49 може бути відновлено в цей момент і далі до насичених похідних або ациловано шляхом проведення реакції, відомої фахівцям у цій галузі техніки, з одержанням структури 50. Інші стадії синтезу, що ведуть до одержання сполуки 51, є аналогічними до тих, що показані на СХЕМІ В. У випадку, коли Х являє собою атом сірки, сірчиста група структури 51 може бути окисленою з одержанням відповідних сульфонів та сульфоксидів, як описано вище. Крім того, коли Х являє собою О, МА або 50», структуру 51 може бути відновлено до насичених похідних шляхом каталітичного гідрування в присутності підхожого каталізатора та підхожого розчинника з одержанням насиченої похідної 52. Як зазначалось вище, у випадку, коли Х являє собою атом азоту, аміногрупу в процесі одержання захищають підхожою захисною групою. В цьому випадку підхожою захисною групою є 1,1-диметилетилкарбамат (ВОС). Після синтезу захисну групу вилучають. Отриману сполуку можна використати для одержання похідних, показаних на СХЕМІ А.

(5)-(-)-М-ІІЗ-ІЗ-фтор-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду 5,5- діоксид; (5)-(-)-М-((3-І(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метиліацетамід; 23 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід; (5)-(-) -М-((3- (4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилі|ацетамід; (5)-(-)-М-І(3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетаміду 5,5-діоксид; (5)-(-)-М-ІІ3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фтор-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетам'ду 5- оксид; (5)-(-)-М-І(3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідинілметилІіацетаміду 5-окКсид; (5)-(-)-М-ІІ3-І(4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетаміду 5,5-діоксид; (5)-(-)-М-((3-І4-(11-(4-оксо-2-тіазолініл)-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метил)ацетамід; (5)-(-)-М-((3-І4-(1-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилі-ацетамід.

На СХЕМІ 1 показано спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук, що мають частково насичений 6- членний гетероцикл, який містить азот, у формі, високозбагаченій енантіомерами. Як показано на СХЕМІ 1, перша стадія полягає в здійсненні взаємодії між структурою 53 та структурою 54 з одержанням сполук 55 та 56. Трифлатна група структури 53 може знаходитися з того та іншого боку подвійного зв'язку, при цьому обидві групи легко одержують з відповідних комерційне доступних кетонів. Структуру 54 можна отримати у способи, описані в РСТ/О592/08267 та РСТ/О593/09589. Реакція протікає кілька днів, наприклад 1 - 5 днів, в присутності підхожого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0). Амінозахисну групу сполуки 55 вилучають шляхом обробки йодтриметилсиланом, а амінозахисну групу сполуки 56 обробкою або трифтороцтовою кислотою, або йодтриметилсиланом з одержанням відповідних сполук 57 та 58.

Сполуки 57 та 58 можна використати для одержання похідних, показаних на СХЕМІ А.

Додержуючись описаної вище загальної методики з незначними змінами, але з заміною б-членного кільця структури 53 на 7-або 8-членні кільця, можна отримати в формі, високо-збагаченій енантіомерами, сполуки, що мають 7-або 8-членний гетероцикл, який містить азот. Їх одержання додатково проілюстровано в прикладах 75 - 79.

Другий спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук, що мають частково насичений б-членний гетероцикл, що містить азот, у формі, високозбагаченій енантіомірами, показано на СХЕМІ .. Як показано на СХЕМІ У, структуру 59 піддають взаємодії з захищеним аніліном 19, в результаті чого одержують структуру 60. Подальша реакція ацилювання дає структуру 61, яку обробляють підхожою кислотою з одержанням суміші сполук 62 та 63. Регіоїзомери можуть бути поділлені шляхом хроматографії, як описано в прикладах 72 та 73 і далі. Потім вилучають захисні групи шляхом обробки йодтриметилсиланом з одержанням цільових сполук 64 та 57, які можна використати для одержання похідних, показаних на СХЕМІ

А. Використання 4-кетоіїзомера структури 59 є альтернативним шляхом одержання 4-ізомеру, структури 58.

Згідно з іншим варіантом гідроксигрупа структури 61 або її 4-ізомеру може бути замінена атомом фтору з використанням підхожого агента, такого як діетиламіно-сульфотрифторид, в підхожому розчиннику, такому як метиленхлорид. В цьому випадку стадію елімінування, показану для структури 61, не проводять. Ця реакція заміщення докладно описана в прикладі 74.

Ці сполуки корисні для лікування мікробних інфекцій у людей та інших теплокровних тварин при парентеральному та пероральному введенні.

Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть бути отримані шляхом змішування сполук формули (І) відповідно до цього винаходу з твердим або рідким фармацевтичне прийнятним носієм та, необов'язково, з фармацевтичне прийнятними допоміжними речовинами і наповнювачами з використанням стандартних традиційних методів. Композиції у вигляді твердих лікарських форм включають порошки, таблетки, гранули, що диспергуються, капсули, облатки та супозиторії. Твердим носієм може бути принаймні одна речовина, що може також служити як наповнювачем, коригентом, солюбілізатором, змащувальної речовини, суспендувальної речовини, що зв'язує речовини, розпушувачу для таблеток та капсулоутворювальної речовини. Інертними твердими носіями є карбонат магния, стеарат магния, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні матеріали, віск з низькою температурою плавлення, масло какао тощо. Композиції у вигляді рідких лікарських форм включають розчини, суспензії та емульсії. Наприклад, можна приготувати розчини сполук відповідно до цього винаходу у воді та системах вода-пропіленгліколь та вода-поліетилен-гліколь, які необов'язково містять підхожі традиційні забарвлюючі речовини, що містять, коригенти, стабілізатори та загущувачі.

Фармацевтичні композиції більш прийнятне виготовляють у традиційні способи у вигляді уніфікованої лікарської форми, що містить ефективну або підхожу кількість активного компонента, тобто сполуки формули (І) відповідно до цього винаходу.

Кількість активного компонента, тобто сполуки формули (І) відповідно до цього винаходу, у фармацевтичній композиції та її уніфікованій лікарській формі можна в широких межах змінювати або регулювати залежно від конкретного застосування, фармакологічної ефективності конкретної сполуки, необхідної концентрації. Як правило кількість активного компонента знаходиться в межах від 0,595 до 9095 за масою композиції.

При терапевтичному застосуванні для лікування або відвертання бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин сполуки або їх фармацевтичні композиції вводять перорально та/або парентерально при дозі, яка забезпечує та підтримує концентрацію (тобто кількість або рівень в крові активного компонента в організмі тварини, підданої лікуванню), що є ефективною проти бактерій. Як правило така антибактеріально ефективна кількість активного компонента знаходиться в межах від приблизно 0,1 до приблизно 100, більш прийнятне від приблизно 3,0 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/добу. Слід розуміти, що дози можна змінювати залежно від потреб хворого, тяжкості бактеріального інфекційного захворювання, що підлягає лікуванню, і конкретного сполуки, що використовується. Окрім того, треба розуміти, що початкову дозу, що вводиться, можна збільшувати вище верхнього рівня, щоб швидко досягнути необхідного рівня концентрації в крові, або початкова доза може бути меншою від оптимальної, а добова доза може бути поступово збільшена в ході лікування, залежно від конкретної ситуації. При необхідності добова доза може бути також поділена на кілька доз для введення, наприклад, 2-4 разів на добу.

Сполуки формули (І) відповідно до цього винаходу вводять парентерально, тобто шляхом ін'єкції, наприклад внутрішньовенної, або іншими парентеральними способами введення. Фармацевтичні композиції для парентерального введення як правило містять фармацевтичне прийнятну кількість сполуки формули (І) або розчинної солі (кислотно-адитивної або основної солі), розчиненої в фармацевтичне прийнятному рідкому носії, такому, наприклад, як вода для ін'єкції та буфер, щоб отримати ізотонічний розчин з підхожим буфером, який має, наприклад, рН приблизно 3,5-6. Підхожі буферні речовини включають, наприклад, ортофосфат тринатрію, бікарбонат натрію, цитрат натрію, М-метилглюкамін, І (--)- лізин та І(-)-аргінін, які є лише нечисленними представницькими буферними речовинами. Сполуку формули. (Х) як правило розчиняють в носії кількістю, достатньою для забезпечення фармацевтичне прийнятної концентрації лікарської речовини, що впорскується в межах від приблизно 1мг/мл так приблизно 400 мг/мл розчину. Отриману рідку фармацевтичну композицію вводять з забезпеченням згаданої вище антибактеріально ефективної кількості Сполуки формули (І) відповідно до цього винаходу доцільно вводити перорально у вигляді твердих та рідких лікарських форм.

Випробування на протимікробну активність проводили ін віво за методом Мурине (Мигіпе). Групам мишей-самиць (шість мишей по 18 - 20 грамів кожна) впорскували інтра-перитонеально (внутрішньочеревно) бактерії, що були відтаяні безпосередньо перед використанням та суспендовані у витяжці серцевини головного мозку з 496-ними пивними дріжджами (бгарпуіососсив ацйгеив) або витяжці серцевини головного мозку (Зігеріососсиє зресієв). Антибіотичну обробку з шістьма рівнями доз для кожного лікарського засобу проводили через один та п'ять годин після інфекційного зараження шляхом оральної інтубації або підшкірного введення. Виживання спостерігали щодоби протягом шести діб. Шляхом пробит-аналізу обчислювали значення ЕЮво на основі коефіцієнтів смертності. Запропоновані сполуки порівнювали з добре відомими протимікробними засобами ванкоміцином та 0-100592 як контрольними.

Дивись "Оріопп Охагоїїдіпопе Апіїбасієгла! Адепі", оголошення, подані на 35-ій Міжнауковій конференції з протимікробних речовин та хіміотерапії. Результати подано в таблиці 1 та таблиці 2.

Таблиця 1

Прикла Ебво (мг/кг 6 | щ »2000 2 | 500 44 | 500 2ЮДщ | 090

Таблиця 2

Прикла ЕбОво (мг/кг) О- 54 | 660 2 Щщ юВЗ«х| 290 60 | щзЗ 9 | 440 67 | 133 | 60 78 | щ 60 | 320

Для більш повної ілюстрації характеру цього винаходу та способу його здійснення представлено наведені далі експериментальні приклади.

ПРИКЛАД 1 (3)-М-(3-ІЗ-фтор-4-(1-(карбобензилокси-(3-метайл-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1: Етил 1-ціано-1-(4-нітро-2-фторфеніп)пропіонат

У висушену над полум'ям однолітрову З-горлу круглодонну колбу, що має магнітну мішалку та крапельну лійку, приміщували 6,40г гідриду натрію (0,16О0моль, 6095 масляна дисперсія), потім промивали пентаном (3 х 40мл) та сушили у вакуумі. Гідрид суспендували в 100мл тетрагідрофурану, охолоджували до 0"С та обробляли розчином етилціанацетату (8,бмл, О0,080моль) в їТ50мл ТГФ протягом 15 хвилин при цьому відбувалося виділення газу. Отриманий мутний розчин еноляту перемішували п'ять хвилин, після чого обробляли розчином 3,4-дифторнітробензолу (І) (8,9мл, 0,980моль) в 150мл ТГФ, який відразу забарвлювався в оранжевий колір. Забирали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до 507 протягом 18 годин. Червону в цей момент суспензію охолоджували до кімнатної температури та послідовно обробляли 100г йодметану (0,72моль), З33г карбонату калію (0,24моль) та 100мл ацетону. Розчин, що візуально не змінився, нагрівали до 60"С протягом ще 16 годин. Рудувато-коричневу тепер суспензію охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розбавляли 500мл води та екстрагували двічі етилацетатом (500мл).

Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (З0О0мл), сушили над Мод50О4 фільтрували та концентрували з одержанням 21,39г коричневого масла. Цей неочищений матеріал очищали за допомогою РХ (рідинна хроматографія) на 850г (230 - 400) силікагелю з елююванням 2095 етилацетатом в гексані з одержанням 18,14г (10095) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла, яке само собою кристалізувалось. Т. пл. 56,0-57,07С; ВН: 0,34 (2095 етилацетату/гексан); 14 (чистий) 1752, 1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811, 741 см";

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8,16 (м, 1Н, аром.), 8,03 (дд, 1Н, уУ-2,3 Гц, 9У-10,4 Гц, аром.), 7,80 (дд, 1Н, уУ-7,6 Гц, У-8,6 Гц, аром.), 4,33 (м, 2Н, О-СН»), 2,04 (с, ЗН, СНвз), 1,28 (т, ЗН, 9-7,2 Гц, О-СН2о-СНз). ВРМС: розрах. для Сі2НіїМгОлЕі я Ні: 267,0781, знайдено: 267,0799.

Стадія 2: Етил 1-амінометил-1-(4-аміно-2-фіпорфеніл-протіїонат

Розчин етил 1-ціано-1-(4-нітро-2-фторфенілпропіонату (17,9г, 67,Зммоль) в абсолютному етанолі (500мл) обробляли нікелем Ренея (30,9г 5095 суспензії у воді) та піддавали гідруванню в апараті Парра протягом 17 годин (25 - 30 фунтів на кв. дюйм (1,76 - 2,1кг/см?) Не, кімнатна температура). Потім реакційну суміш фільтрували крізь Целіт (з багатократним промиванням ЕН) та концентрували у вакуумі (фен, високий вакуум) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді золотистого сиропу (15,6г, 9790).

Цей продукт можна було б очистити за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням суміші 1590 метанолу/етилацетат, але як правило її використовували на наступній стадії без додаткового очищення: Ві 0,32 (1596 МеОН/ЕЮАсС);

ІН ЯМР (СОСІ»в) о 7,00 (т, У-8,5, 1Н, аром.), 6,45 (дд, 9У-8,2, 2,3, 1Н, аром.), 6,36 (дд, У-13,1, 2,4, аром.), 4,18 (КВ, 9У-7,0, ЗН, -СНеСН»З), 3,76 (шир. с, 2Н, МН»), 3,06 (дд, 9У-18,2, 13,8, 2Н, СН2М), 1,52 (с, ЗН, СОН), 1,21 (т, 9-7), 2Н, -СНеСНЗ); 1Ч (рідина) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, 1172, 1132, 845 см",

ВРМС: розрах. (Сі2Ні7Р1М2О»2) : 240,1274, знайдено: 240,1293.

Стадія 3: 3-Метип-3-(4-аміно-2-фторфенілазетидинон

Розчин етил 1-амінометил-1-(4-аміно-2-фторфенілпропіонату (2,1г, 8,7ммоль) в ТГФ (50мл) поволі додавали за допомогою шприцу до холодного розчину (0"С) метилмагнійброміду (15мл ЗМ розчину в ефірі, 45ммоль, розбавлений 100мЛ ТГФ). По закінченні додання шприц промивали додатковою кількістю ТГФф (2 х 12мл) . Забирали ванну, що охолоджує, та розчину бежевого кольору давали перемішатись при кімнатній температурі протягом трьох годин, після чого його вливали у насичений розчин амонійхлориду (водний, приблизно 500мл) та вилучали у вакуумі леткі речовини. Отриману водну фазу екстрагували три рази трет- бутилметиловим ефіром та об'єднані органічні шари промивали один раз водою, один раз насиченим розчином солі, - сушили над Ма5О, фільтрували та концентрували з одержанням 1,4г жовтого сиропу.

Екстрагування водної фази етилацетатом дало ще 190мг неочищеного продукту. Отримані у описаний спосіб неочищені продукти об'єднували та хроматографували на силікагелі з використанням суміші 5095 етилацетату/гексан, внаслідок чого отримали зазначену в заголовку сполуку (1,4г, 6095) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини, т. пл. 125-127"С; В 0,21 (5095 ЕЮОАс/гексан);

ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 7,46 (т, У-8,3, 1Н, аром.), 6,43-6,35 (м, 2Н, аром.), 5,77 (шир. с, 1Н, МН), 3,75 (шир. с, 2Н, МН»), 3,54 (дд, 9У-5,5, 2,4, 1Н, СН»), 3,45 (д, 9У-5,5, 1Н, СН»), 1,64 (с, ЗН, СНвз); 1Ч (паста) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1210, 1146, 631 см"; Аналіт. розрах. для СіоНі1ЕїМ2О»: С, 61,84, Н, 5,71, М, 14,43. Знайдено: С, 62,13, Н, 5,81, М, 14,36.

Стадія 4: 3-(4-Аміно-2-фторфені)-З3-метилазетидин

У висушену над полум'ям дволітрову 3-горлу круглодонну колбу, що має механічну мішалку, зворотний холодильник та крапельну лійку, приміщували Зб0Омл тетрагідрофурану та З5Омл 1М розчину літійалюмінійгідриду (0,35моль) з подальшим охолодженням до 0"С. Цей розчин обробляли розчином 9,85г

З-метил-3-(4-аміно-2-фторфені)-2-азетидинону (0,051моль) в 210мл ТГФ, при цьому відбувалося виділення газу і спостерігалося забарвлення у жовтий колір. Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником, внаслідок чого відбувалося швидке утворення білого осаду. Через годин візуально незмінну реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили реакцію послідовним доданням 1Змл води, 1ї2мл 5М розчину гідроксиду натрію та 47мл води. Отриману густу желатиноподібну суспензію розбавляли 1л етилацетату, фільтрували крізь шар Целіту, концентрували та висушували у високому вакуумі з одержанням 9,82г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло- оранжевого сиропу.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6 6,78 (т, 1Н, уУ-8,5 Гц, аром.), 6,37 (м, 2Н, аром.), 4,06 (д, 2Н, у-8,2 Гц, М-СНгаа- и), 3,81 (шир. с, ЗН, МН-и), 3,58 (д, 2Н, У-8,2 Гц, М-СНав-Н), 1,65 (с, ЗН, СН).

Стадія 5: М-Карбобензилокси-3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-ї)-3-метшіазетидин

В круглодонну колбу ємністю 500мл, що має магнітну мішалку та крапельну лійку, приміщували 85мл води, 38,4г бікарбонату натрію (0,4бмоль) та розчин 9,82г 3-(4-аміно-2-фторфені)-3-метилазетидину (0,051моль, теоретична кількість) в 165мл ацетону. Отриману оранжеву суспензію охолоджували до 0"С та обробляли 43мл бензилхлорформіату (0,30моль), при цьому виділявся газ, а колір реакційної суміші змінювався на світло-жовтий. Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 65 годин. ТШХ (тонкошарова хроматографія) показала неповне витрачення вихідного аміноаніліну, тому додавали ще 12,8г бікарбонату натрію (0,15моль) та 14мл бензилхлорформіату (0,10моль), при цьому ще виділявся газ. Через дві години реакційну суміш розбавляли

З5Омл насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували три рази етилацетатом (ЗбОмл). Об'єднані органічні шари промивали один раз водою (200мл), один раз насиченим розчином солі (200мл), сушили над

Ма5О», фільтрували та концентрували з одержанням 29,86г світло-жовтого масла. Цей неочищений продукт очищали за допомогою РХ на 850г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 25905 етилацетату/гексан, внаслідок чого одержували 11,67г (5195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Не0,18 (2595 етилацетату/гексан); 1Ч (чистий) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221, 1081 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,95 (м, 11Н, аром.), 6,96 (м, ЗН, аром, та МН), 5,19 (с, 2Н, РІ-СНае), 5,09 (с, 2Н, РІ-СнНг) 4,30 (д, 2Н, 9У-8,2 Гц, М-СНза-и), 4,00 (д, 2Н, 9У-8,4 Гц, М-СНгь-и), 1,59 (с, ЗН, СН); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 160,4 (д, Усєе245 Гц), 156,6, 153,0, 138,1 (д, дсе-11 Гц), 136,5, 135,7, 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0, 126,9, 113,9, 106,6 (д, дсее27 Гц), 67,1, 66,6, 60,8, 60,2, 36,1, 28,2;

Анал. розрах. для СовНг5М2Оачі: С, 69,63; Н, 5,62; М, 6,25. Знайдено: С, 69,37; Н, 5,69; М, 5,87.

Стадія б: (8)-(-)-М-Карбобензилокси-3-метил-3-І2-фтор-4-(5-гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл фенілазетидин

В круглодонну колбу ємністю 500мл, що містить 11,48г М-карбобензилокси-3-(М-карбобензилокси-3- фторанілін-4-іл-3-метилазетидину (25,6бммоль), що має магнітну мішалку, приміщували 100мл тетрагідрофурану (свіжоперегнаний) та охолоджували до -78"С. Цей світло-жовтий гомогенний розчин обробляли 16,бмл н-бутиллітію (26,6ммоль), що вело до незначного потемніння кольору. Карбамат-іон перемішували 30 хвилин при зазначеній пониженій температурі, після чого обробляли З,мл В- гліцидилбутирату (26,6бммоль) без видимої зміни. Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин. Тепер оранжевий непрозорий розчин розбавляли 200 мл насиченого розчину хлориду амонію та екстрагували два рази етилацетатом (250мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином бікарбонату натрію (200мл), один раз насиченим розчином солі (300 мл), сушили над Мд5О, фільтрували та концентрували з одержанням 15,72г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді оранжевого масла. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 530г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 8095 етилацетату/гексан та в результаті отримали 6,79г (64905) світло-жовтої аморфної твердої речовини. Ні 0,28 (8095 етилацетату/гексан); (Чо -35" (с 0,8967, метанол); 1Ч (чистий) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 7,44 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гц, 913,0 Гц, аром.), 7,33 (м, 5Н, аром.), 7,19 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гц, уУ-8,5 Гц, аром.), 7,03 (т, 1Н, 9У-8,7 Гц, аром.), 5,09 (с, 2Н, РА-СНа), 4,73 (м, 1Н, метин), 4,30 (д, 2Н, у-8,2 Гц, Ри-С-СНза-и), 3,97 (м, 5Н, РИ-С-СНаь-и, Ри-С-СНга-и, НО-СНва), 3,73 (м, 1Н, НО-СнНеь), 2,80 (т, 1Н, 96,3 Гц, НО), 1,60 (с, ЗН, СН); 130 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 160,2 (д, дсее246 Гу), 156,5, 154,2, 138,0 (д, дсе-п ГЦ), 136,3, 128,2, 1281, 127,8, 127,7, 126,9 (д, дсє-:7 Гц), 113,1 (д, Усе-З Гц), 106,2 (дсе-:27 Гц), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, 46,0, 35,9, 28,0;

Розплавлений сольват-3,895 етилацетат; Анал. розрах. для Сг2НозМ2гО5Еї плюс 3,895 етилацетат: С, 63,41;

Н, 5,73; М, 6,50. Знайдено: С, 63,15; Н, 5,52; М, 6,58. ВРМСО: розраховано для Сг2г2НозМ2гО5Е:: 415,1169, знайдено 415,1674

Стадія 7: Метонсірчистий ефір (М)-(--М-карбобензилокси-3З-метип-3-(2-фтор-4-(Б5-гідроксиметил-2-оксо-3- оксазолідинілфенілазетидину

В круглодонну колбу ємністю 500мл, що містить 6,55г В8-(--М-карбобензилокси-3-метил-3-(2-фтор-4-І|5- гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфенілазетидину (15,3ммоль), що має магнітну мішалку, приміщували 150мл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Цей світло-жовтий гомогенний розчин обробляли послідовно

З2мл триетиламіну (23,0ммоль) та 1,4мл метансульфонілхлориду (18,4ммоль) без видимої зміни.

Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом однієї години. Візуально незмінний розчин розбавляли 100мл 0,5 н хлороводневої кислоти, струшували, поділяли шари та кислотний шар екстрагували один раз дихлорметаном (10О0мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (75мл) сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували з одержанням 7,68г (10090) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої аморфної твердої речовини. Не: 0,40 (8095 етилацетату/гексан); 1Ч (паста) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСсІз) 6 7,44 (дд, 1Н, 9У-2,2 Гц, 912,8 Гц, аром.), 7,33 (м, 5Н, аром.), 7,17 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гу), 9-8,5 Гц, аром.), 7,06 (т, 1Н, 9У-8,5 Гц, аром.), 5,10 (с, 2Н, РП-СнН»), 4,92 (м, 1Н, метин), 4,50 (дд, 1Н, 9-36 Гц, 9-11,7 Гц, М5О-СНезга) 4,42 (дд, 1Н, 9-41 Гц, 9-11,7 Гц, М5О-СНвь), 4,91 (д, 2Н, 9-81 Гц, Ри-С-

СНвза-и), 4,13 (т, 1Н, У-9,2 Гц, РИ-М-СНга), 4,00 (д, 1Н, 9У-8,5 Гц, РИ-С-СНгь-и), 3,94 (дд, 1Н, У-6,2 Гц, У-9,2 Гу,

РИ-М-СНегь), 3,10 (с, ЗН, 5-СНз), 1,62 (с, ЗН, С-СНЗ); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 160,3 (д, дУсє-247 Гу), 156,5, 153,3, 137,6 (д, Усее11 Гц), 136,4, 129,0, 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2 (д, дсе-6б Гу), 113,3 (д, дсє-З3 Гц), 106,5 (д, Усе-:28 Гц), 69,4, 67,8, 66,6, 60,4, 46,2, 37,7, 36,1, 28,1; Анал. розрах. для СгзНьМ2О7Рі151: С, 56,09; Н, 5,12; М, 5,69. Знайдено: С, 55,76; Н, 5,17; М, 5,61.

Стадія 8: (в2)-(-- -М-карбобензилокси-3-метил-3-(2-фтор-4-(З-амінометил-2-оксо-3- оксазолідинілфенілазетидин

В дві висушені в печі пробірки з герметичними пробками, що мають магнітні мішалки, приміщували однакову кількість розчину 7,50г метонсірчистого ефіру (В8)-(-- -М-карбобензилокси-3-метил-3-(2-фтор-4-|5- гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфенілазетидину (152ммоль) в 75мл метанолу та 75мл тетрагідрофурану (свіжоперегнаний). Ці світло-жовті гомогенні розчини насичували газоподібним аміаком протягом 10 хвилин, доки вони не стали майже безбарвними, пробірки закривали тефлоновими пробками, що накручуються, та нагрівали до 100"С протягом 64 годин. Реакційні суміші об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеної жовтої піноподібної речовини.

Стадія 9: (5-М-І((3-ІЗ-фтор-4-|(1-(карбобензилокси-(3-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметил-ацетамід.

Зазначену в заголовку сполуку одержували так: (Н)-- -М-карбобензилокси-3-метил-3-| 2-фтор-4-(5- амінометил-2-оксо-3-оксазолідинілфенілазетидин розбавляли 220мл дихлорметану, охолоджували до 0"С та послідовно обробляли 3,7мл піридину (46ммоль) та 1,8мл оцтового ангідриду (1Уммоль) без видимої зміни. Вилучали охолоджувальну ванну та нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури протягом 16 годин. Візуально незмінний розчин концентрували до жовтої піноподібної речовини, знову розбавляли 50мл дихлорметану та фільтрували для вилучення нерозчинного осаду, що залишався. Фільтрат очищали шляхом РХ на 340г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 2,595 метанолу/етилацетат, внаслідок чого отримали 5,85г (84905) (5-М-|((3-(3-фтор-4-(1-(«карбобензилокси-(3-метил-З-азетидинілфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетаміду у вигляді безбарвної склоподібної речовини. В; 0,24 (2,595 метанолу/етилацетат); (со -197 (с 0,9971, метанол); 14 (паста) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСТ13з) 6 7,42 (дд, 1Н, 9-21 Гц, 9У-12,9 Гц, аром.), 7,33 (м, 5Н, аром.), 7,13 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,04 (т, 1Н, 9У-8,5 Гц, аром.), 6,56 (шт, 1Н, 9У-6,2 Гц, МН), 5,10 (с, 2Н, РИ-СН»), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,30 (д, 2Н, 9-8,2 Гц, Ри-С-СНдза-и), 4,01 (м, ЗН, РИ-С-СНав-о, РИ-М-СНва), 3,78 (дд, 1Н, 9-6,7

Гц, У-9,І Гц), Ри-М-СНегв), 3,64 (м, 2Н, МН-СНе-и), 2,02 (с, ЗН, О-С-СНЗ), 1,60 (с, ЗН, РИ-С-СНЗз); 136 ЯМР (75 МГц, СОСТ13з) 171,2, 160,3 (д, Усе-246 Гу), 156,6, 154,2, 137,9 (д, дУсє-Ш Гц), 136,5, 128,9 (д,

Усе-14 Гу), 128,4, 127,9, 127,2 (д, дск-7 Гц), 113,2 (д, Усг-2 Гу), 106,4 (д, Усе:28 Гц), 72,0, 66,6, 60,7, 60,3, 47,3, 41,7, 36,1, 28,1, 22,9; Анал. розрах. для СгаНгвМзО5Е:ї С, 63,29; Н, 5,75; М, 9,23. Знайдено: С, 62,98; Н, 5,96; М, 8,98.

ПРИКЛАД 2 (5-М- | ІЗ- |(З-фтор-4- |З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

В колбу Парра ємністю 500мл приміщували розчин 5,83г (5-М-І|(3-(З-фтор-4-(1-(карбобензилокси-(3- метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазалідинілметилацетаміду (12,9ммоль) в 100мл метанолу та 1,17г 1095 паладію на вуглеці. Чорну суспензію приміщували в атмосферу водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см") при струшуванні протягом чотирьох годин, причому тиск підтримували постійним на рівні 28 фунтів на кв. дюйм (1,97кг/см2). Виймали колбу з гідрогенізатора та реакційну суміш фільтрували через шар

Целіту та концентрували з одержанням 4,05г (9995) не зовсім білої аморфної твердої речовини. Частину (1,00г) цього продукту очищали шляхом РХ на 100г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю (2: 17: 83) МНАОН/метанол/дихлорметан та в результаті отримали 7 7бмг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної склоподібної речовини. НЕ 0,26 (2: 17 : 83 МНАОН /метанол/дихлорметан); (со -23" (с 0,9015, метанол); 1Ч (паста) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 см";

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 7,37 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гц, 9У-12,8 Гц, аром.), 7,12 (дд, 1Н, 9-22 Гц, уУ-8,5 Гу, аром.), 6,99 (т, 1Н, 9У-8,6 Гц, аром.), 6,33 (шт, 1Н, 9-6 Гц, О-С-МН), 4,78 (м, 1Н, метин), 4,04 (м, ЗН, Ри-ОСзга- и, РИП-М-Сіга), 3,78 (дд, 1Н, У-6,8 Гц, У-9,І Гц, РА-М-СНгв»ь), 3,66 (м, 2Н, МН-СН»-Н), 3,56 (д, 2Н, 9-7,8 Гц, Рі- б-СНгь-и), 2,40 (шс, 1Н, МН), 2,02 (с, ЗН, О-0-СНз), 1,67 (с, ЗН, РИ-С-СНЗ); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 171,2, 160,0 (д, дсе-246 Гу), 154,2, 137,3 (д, Удсє-11 Гу), 130,8 (д, Усе-15 Гу), 126,9 (д, Усє-:7 Гц), 113,2, 106,3 (д, дсе-27 Гу), 71,9, 58,0, 47,3, 41,7, 40,5, 27,3, 22,9; вміст води за К.

Фішером - 0,8995; Анал. розрах. для Сі6НгоМзОзЕї з 0,8995 води: С, 59,27; Н, 6,32; М, 12,96. Знайдено: С, 59,07; Н, 6,45; М, 12,89. ВРМО: розрах. для СтіввНгоМзОзаНі: 322,1567, знайдено: 322,1569.

ПРИКЛАД З

(5)-М-І(3-І(ІЗ-Фтор-4-|(1-(карбоксиметил-3-(3-метил-азетидиніл-феніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід

В висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241мг (5-М-

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), ЗмМл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,1бмл триетиламіну (1,їммоль) та 70мкл метил-хлорформіату (0,90ммоль), внаслідок чого реакційна суміш ставала прозорою. Вилучали ванну, що охолоджує та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом двох годин. Візуально незмінний розчин розбавляли ЗОмл дихлорметану, промивали один раз в- одою (20мл), один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували з одержанням 267мг білої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 590 метанолу/дихлорметан та в результаті одержували 219мг (7795) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піноподібної речовини. АН; 0,30 (595 метанолу/дихлорметану; |до -21" (с 1,0194, метанол); 1Ч (паста) 1755, 1706, 1676, 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 см"

ХН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,43 (дд, 1Н, 9-22 Гц, 912,9 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1Н, 9-22 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,05 (т, 1Н, 9У-8,6 Гц, аром.), 6,35 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,28 (д, 2Н, 9-8,2 Гц, СО»-

М-СНзга-и), 4,04 (т 1Н, 9У-9,0 Гц, РА-М-СНга) 3,97 (д, 2Н, У-8,4 Гц, СО2-М-СНгь-и), 3,77 (дд, 1Н, 9У-6,7 Гц, У-9,1

Гц, РИ-М-СНегвь), 3,68 (м, 5Н, МН-СНе»-и, ОСНЗ), 2,03 (с, ЗН, О-С-СНз), 1,61 (с, ЗН, РИ-С-СН); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 170,9, 160,2 (д, дсе-246 Гц), 157,1, 154,0, 137,8 (д, уУс-іЇ Гц), 128,5 (д, Усе-15

Гщш, 127,0 (д, Уе-7 Гц), 113,1 (д, УсеЗ3 Гц), 106,3 (д, дУсее27 Гц), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, А1,7, 35,9, 28,0, 22,9;

води за К. Фішером-1,1995; Анал. розрах. для СівНг2МзО5Еї плюс 1,1995 води: С, 56,31; Н, 5,91; М, 10,94.

Знайдено: С, 56,27; Н, 5,93; М, 10,93.

ПРИКЛАД 4 (5-М-((3-ІЗ-фогор-4-|1-(метоксіацетил-3-(З-меатил-азетидинілфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід

ІІ3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідиніл-метилацетаміду (0,75ммоль), дмМл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16бмл три- етиламіну (1,їммоль) та 85мкл метоксіацетилхлориду (0,90ммоль), при цьому виділявся дим та спостерігалася легка імла. Вилучали ванну, що охолоджує, та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом двох годин. Тепер прозорий безбарвний розчин розбавляли 25мл дихлорметану, промивали один раз водою (15мл), один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над Ма5бом, фільтрували та концентрували з одержанням 294мг білої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 27г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 795 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 240мг (8195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. ВН; 0,23 (796 метанолу/дихлорметан); (сЧо -207 (с 0,9736, метанол); 1Ч (паста) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,45 (дд, 1Н, 9-21 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1Н, У-2,1 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1Н, у-8,5 Гц, аром.), 6,47 (шт, 1Н, У-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,51 (д, 1Н, 9-9,0 Гц, Рі-

С-СНга), 4,35 (д, 1Н, 9-9,7 Гц, Ри-С-Сгв), 4,25 (д, 1Н, 9-92 Гц, РИ-С-СНга), 4,05 (м, 4Н, О-0С-СНео-и, РИ-С-

СНгав, РА-М-Сга), 3,66 (м, 1Н, РА-М-СНгь), 3,66 (м, 2Н, МН-СНе-Н), 2,03 (с, ЗН, О-0-СНз), 1 63 (с, ЗН, РИ-С-

СН»); 136 ЯМР (75 МГц, СВСІз) 171,2, 169,7, 160,4 (д, дсе-246 Гц), 154,2, 138,2 (д, дсе-11 Гу), 128,4 (д, дсе-14

Гщш), 127,3 (д, дск-б Гц), 113,4, 106,6 (д, Усе-28 Гц), 72,1, 71,5, 62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9, 28,3, 23,1; води за К. Фішером-2,03 95; Анал. розрах. для Сті9НгаМзО5Еї плюс 2,0395 води: С, 56,83; Н, 6,25; М, 10,47.

Знайдено: С, 56,99; Н, 6,34; М, 10,49. ВРМС: розрах. для СізНгаМзО5Е1 394,1778, знайдено: 3941784.

ПРИКЛАД 5 (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-П1-(форміл-3- (З-меотилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241мг (5-М-

І(3-ІЗ-фтор-4-(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), ЗмМл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16бмл три- етиламіну (1,їммоль) та 7З3мкл етилформіату (0,90ммоль) без видимих змін. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин. Аналіз за допомогою ТШХ (тонкошарової хроматографії) тепер вже прозорого розчину показав неповне витрачення (5-І-|(3-ІЗ-фтор-4-

ІЗ-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілм-етилацетаміду.

Реакційну суміш обробляли ще 0,14мл етил форміату (1,9ммоль) та 8,0мл 1 н розчину гідроксиду натрію при інтенсивному перемішуванні протягом п'яти хвилин. Реакційну суміш розбавляли 10 мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (25мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз водою (20мл), один раз насиченим розчином солі (20мл), сушили над МабБО»:, фільтрували та концентрували з одержанням 253мг білої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 690 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 145мг (5595) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. А; 0,25 (795 метанолу/дихлорметан); |(сЧо -20" (с 0,9949, метанол); 1Ч (паста) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 см"

ХН ЯМР (300 МГу, СОС») б 8,06 (с, 1Н, СНО), 7,47 (дд, 1Н, 9У-2,0 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,16 (дд, 1Н, у2,2 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1Н, у-8,6 Гц, аром.), 6,33 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,42 (д, 1Н, 20-82 Гц, Ри-С-СН?га), 4,30 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц, РА-С-СНогь), 4,15 (д, 1Н, 9-83 Гц, Ри-С-СіНга), 4,05 (м, 2Н, Рі- б-СНгоь, РИ-М-СНга) 3,79 (дд, 1Н, 9У-6,8 Гц, 99,1 Гц, РН-М-СНгь), 3,67 (м, 2Н, МН-СНег-и), 2,03 (с, ЗН, О-С-

СН), 1,64 (с, ЗН, РИ-С-СН»); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 171,1, 162,3, 160,3 (д, дсе-246 Гц), 154,1, 138,2 (д, де-11 Гу), 127,9 (д, Усе-14

Гц), 127,1 (д, Усе-б Гц), 113,9, 106,4 (д, дсе-:27 Гц), 71,9, 59,6, 58,2, 47,3, 41,7, 37,6, 28,0, 23,0; ВРМСО: розрах. для С17НгоМзОаЕ 1. 349,1438, знайдено: 349,1444.

ПРИКЛАД 6 (5)-М-І(3-ІЗ-фтор-4-|1-(дихлорацетил-3-(З-мептил-азеатидинхлф-еніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід

І3-ІЗ-фтор-4-ІЗ-метші-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідиніл-метилацетаміду (0,75ммоль), ЗмМл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16бмл три- етиламіну (1,їммоль) та 87мкл дихлорацетилхлориду (0,90ммоль) при цьому виділявся дим та спостерігалася легка імла. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом трьох годин. Тепер прозорий безбарвний розчин розбавляли 15мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (25мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над Мо5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням 35Змг рудувато- коричневої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт очищали шляхом РХ на 25г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 243мг (7595) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої аморфної твердої речовини. Р: 0,26 (595 метанолу /дихлорметан) ; (Чо -18"7 (с 0,9862, метанол); 1Ч (паста) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) о 7,48 (дд, 1Н, 9-21 Гц, уУ-13,0 Гц, аром.)/ 7,18 (дд, 1Н, 9У-2,2 Гц, у-8,5 Гу, аром.), 7,08 (т, 1Н, У-8,6 Гц, аром.), 6,52 (шт, 1Н, 9У-6,1 Гц, МН), 4,81 (м, 1Н, метин), 4,70 (д, 1Н, 9-8,9 Гц, РА-

С-СНга), 4,48 (д, 1Н, 9-91 Гу,РА-С-СНг»ь),4,41 (д, 1Н, 9-10,1 Гц, Ри-С-СНга), 4,13 (д, 1Н, 9У-10,0 Гц, Рі-С-

СНевь), 4,06 (т, 1Н, 9У-9,0 Гц, РИ-М-СНвзга), 3,79 (дд, 1Н, уУ-6,7 Гц, 9У-9,1 Гц, РИ-М-СНь), 3,67 (м, 2Н, МН-СНе-и), 2.03 (с, ЗН, 0О-С-СНз), 1,67 (с, ЗН, РИ-С-СН3); 136 ЯМР (75 МГц, СВСІз) 171,3, 163,1, 160,3 (д, Усее:246 Гц), 154,2, 138,4 (д, Усе-11 Гц), 127,6 (д, Усе-15

Гщш), 127,1 (д, Уск-6 Гц), 113,4, 106,6 (д, Усе-27 Гу), 72,1, 64,6, 63,1, 60,3, 47,4, 41,8, 36,9, 28,2, 23,0; води за

К. фФфішером-1,395; Анал. розрах. для СівНгоМзО4РіСі» плюс 1,395 води: С, 49,36; Н, 4,75; М, 9,60. Знайдено:

С, 48,97; Н, 4,80; М, 9,53. ВРМС: розрах. для СівНгоМзО4 Сі»: 432,0893, знайдено: 432,0900.

ПРИКЛАД 7 (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-(1-(З-метоксипропіоніл-3-(З-метилазетид-инілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацетамід

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 10мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241мг (5-М-

ІІ3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідиніл-метилацетаміду (0,75ммоль), А4мМл дихлорметану, 81мкл З-метоксипропіонової кислоти (0, 8Зммоль), 0, 1Змл дистильованого діетилціанфосфату (0,83ммоль) та охолоджували до 0"С. Безбарвний розчин обробляли 0,11мл триетиламіну (0,78ммоль), внаслідок чого розчин ставав рожевим. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 66 годин. Тепер червонувато-коричневий розчин розбавляли 20мл дихлорметану та промивали один раз водою (15мл), один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували з одержанням 297мг червоної піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 74 метанолу / дихлорметан та в результаті отримали 21мг не зовсім білої аморфної твердої речовини. "Н ЯМР показав, що цей продукт, забруднений 1095 (5-М-І(3-ІЗ-фтор-4-|1-(форміл-3-(3- метилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду, який вилучали шляхом каталітичного гідрогенолізу з 22мг 1095 паладію на вуглеці в ЗОмл тетрагідрофурану, що містив 10 крапель концентрованої хлороводневої кислоти. Отриманий неочищений продукт, знову хроматографували на 13г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 795 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 135мМг (всього 44905) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої аморфної твердої речовини. НВ: 0,23 (795 метанолу/дихлорметан); (Чо -19"7 (с 0,8324, метанол); 1Ч (паста) 1755, 1664, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 1192, 1115 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 7,45 (дд, 1Н, уУ-2,0 Гц, 9У-12,9 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1Н, 9У-2,2 Гц, уУ-8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1Н, у-8,5 Гц, аром.), 6,29 (шт, 1Н, У-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,42 (д, 1Н, 9-8,0 Гц, Рі-

С-СНга), 4,30 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц, Ри-С-СНав), 4,15 (д, 1Н, 9У-8,2 Гц, Ри-С-Сіга), 4,04 (М, 2Н, РИ-С-СНоь, РИ-М-

СнНева), 3,79 (дд, 1Н, 9-6,7 Гц, 9У-9,1 Гц, РА-М-СНегь), 3,67 (М, 4Н, МН-СНь-и, О-СНе-и), 3,34 (с, ЗН, ОСнНз), 2,36 (кварт., 2Н, 9У-6,2 Гц, О-(СНе-СНе-и), 2,03 (с, ЗН, О-0-СНвз), 1,61 (с, ЗН, РИ-С-СН); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІв) 171,5, 171,1, 162,5 (д, Усе-246 Гц), 154,2, 138,1 (д, дсє-11 Гу), 128,5 (д, Одсе-15

Гщш, 127,9 (д, дУск-б Гц), 113,4, 106,5 (д, Усе:28 Гц), 72,0, 68,4, 61,6, 58,9, 47,5, 41,9, 35,6, 32,2, 28,6, 23,1;

ВРМС: розрах. для СгоНоєМзО5Еч1: 407,1856, знайдено: 407,1855.

ПРИКЛАД 8 (5-М-ЦЗ / (З-фоюр-4-(1-(З-гідроксипропіоніл-3-(З3-метилазеотид-инілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацетамід

В регенераційну колбу ємністю 10мл, що має магнітну мішалкою, приміщували 241мг (5-М-|(3-(З-фтор-4-

ІЗ-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль) та 1,5щі води, після чого охолоджували до О"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 52 мкл В-пропіолактону (0,75ммоль) без видимих змін. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом двох годин. Візуально незмінну реакційну суміш розбавляли 1О0мл насиченого розчину солі та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували з одержанням 232мг не зовсім білої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт очищали шляхом РХ на 17г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 7905 метанолу/дихлорметану і в результаті отримали 178мг (6095) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. Не 0,30 (1095 метанолу/дихлорметан); (со -197 (с 0,9248, метанол); 1Ч (паста) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,46 (дд, 1Н, 9-21 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1Н, у-2,2 Гц, 9-85 Гц, аром.), 7,07 (т, 1Н, У-8,6 Гц, аром.), 6,55 (шт, 1Н, У-6 Гц, МН), 4,81 (м, 1Н, метин), 4,41 (д, 1Н, У-8,3, РИ-С-

СНга), 4,32 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц, РИ-С-СНг»ь), 4,12 (д, 1Н, У-8,4 Гц, Ри-С-СНга), 4,05 (м, 2Н, РИ-С-СНоь, РИ-М-

СНага), 3,88 (ше, 2Н, НО-СНо»-и), 3,80 (дд, 1Н, 9У-6,8 Гц, 9У-9,1 Гц, РИ-М-СНг»ь), 3,67 (м, 2Н, МН-СНе-и), 3,46 (ше, 1ТН, НО), 2,37 (кварт., 2Н, У-5,6 Гц, НО-(СН»-СНе-и), 2,03 (с, ЗН, О-С-СНз), 1,63 (с, ЗН, РИ-С-СН); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз») 172,8, 171,2, 160,3 (д, Усе-246 Гу), 154,1, 138,1 (д, Усе-11 Гц), 128,0 (д, Усе-14

Гц), 127,1 (Д, Уск-6б Гц), 113,3, 106,5 (д, дсеє27 Гц), 72,0, 61,4, 58,8, 58,3, 47,3, 41,8, 35,7, 32,9, 28,2, 23,0;

ВРМС: розрах. для СтіоНг«МзО5Ечї: 394,1778, знайдено: 3941788.

ПРИКЛАД 9 (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-(1-(4-оксопенотаноїл-3-(3-мешилааешидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацетамід

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 4мМл дихлорметану, 10Омкл левулінової кислоти (0,98ммоль), 216б6мг ЕС НСІ (1,1З3ммоль), 18мг диметиламінопіридину (0,15ммоль) та охолоджували до 0"С. Безбарвний розчин обробляли 0,31мл триетиламіну (2,25ммоль), внаслідок чого розчин ставав блідо-жовтим. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин. Візуально незмінний розчин розбавляли 20 мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (25мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином бікарбонату натрію (20мл), насиченим розчином солі (15мл), сушили над МБО», фільтрували та концентрували з одержанням 332мг світло-жовтого сиропу. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 20г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 256мг не зовсім білої аморфної твердої речовини. "Н ЯМР показав, що цей продукт забруднений 895 (5) -М-((3-ІЗ-фтор-4-(1-(форміл-3-(З-метилазетидинілфеніл-2-оксо- 5-оксазолідинілметилацетаміду, який вилучали шляхом каталітичного гідрогенолізу з 26мг 1095 паладію на вуглеці в ЗОмл тетрагідрофурану, що містив 10 крапель концентрованої хлороводневої кислоти. Отриманий неочищений продукт знову хроматографували на 15г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 5905 метанолу/дихлорметан і в результаті отримали 11бмг (всього 3795) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. ВІ 0,16 (595 метанолу/дихлорметан); (со -19"7 (с 0,9205, метанол); 1Ч (паста) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) б 7,46 (дд, У-22,1 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1Н, 9-22 Гц, У-8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, ІН, У-8,5 Гц, аром.), 6,32 (шт, 1Н, У-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,46 (д, 1Н, 9У-8,1, РИ-С-СНга), 4,27 (д, 1Н, 9-94 Гц, Ри-С-СНагв), 4,19 (д, 1Н, 9У-8,3 Гц, Ри-С-СіНга), 4,01 (м, 2Н, РИ-С-СНаь, РИ-М-СіН2га), 3,79 (дд, 1Н, 9-68 Гц, 2-9, Гц, Ри-М-СНгь), 3,68 (м, 2Н, МН-СнНеь-и), 2,80 (т, 2Н, 9-6,5 Гц, СНзСО-СнНе»-и), 2,35 (м, 2Н, М-СО-СН»), 2,19 (с, ЗН, (СНг)-СО-СНз), 2,03 (с, ЗН, МСО-СНЗ), 1,63 (с, ЗН, РИ-С-СН); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 207,3, 172,0, 170,9, 160,5 (д, дсє-246 Гц), 153,9, 137,8 (д, дсе-11 Гу), 128,2 (Н,

Усе-14 Гу), 127,0 (д, Усе-6 Гц), 113,1, 106,2 (д, Усе-:28 Гц), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1, 41,6, 37,6, 35,5, 29,7, 28,0, 24,6, 22,8; води за К. Фішером-1,6795. Анал. розрах. для СгіНоєМзО5Еї плюс 1,6795 ВОЛН: С, 59,13; Н, 6,33;

М, 9,85. Знайдено: С, 59,04; Н, 6,38; М 9,80. ВРМС: розрах. для СгіНовМзО5Р1 419,1856. Знайдено: 419,1854.

ПРИКЛАД 10 (5-М-(3-ЇЗ-фтор-4-І1-ацетил-3-(З-метилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 75мг (5-М-

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,23ммоль), мл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 49мкл триетиламіну (0,35ммоль) та 20мкл ацетилхлориду (0,28ммоль), внаслідок чого розчин ставав світло- жовтим. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом трьох годин. Тепер прозорий жовтий розчин розбавляли 1Омл води та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл) . Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчину солі (15мл), сушили над Мо95О:, фільтрували та концентрували з одержанням 9бмг не зовсім білої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, об'єднували з 28900-ВІ Н-017 та очищали шляхом РХ на 10г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 795 метанолу/дихлорметан і в результаті отримали 143мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. А; 0,24 (795 метанолу/дихлорметан); (оо -217 (с 0,9238, метанол); 1Ч (паста) 1754, 1645, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 см"

ІН ЯМР (З00МГц, СОСІз) 6 7,46 (дд, 1Н, 9У-2,1 Гц, 913,1 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1Н, 9-22 Гц, 9у-8,6 Гу, аром.), 7,07 (т, 1Н, у-8,5 Гц, аром.), 6,40 (шт, 1Н, У-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,39 (д, 1Н, 9-7,9 Гц, Рі-

С-СНга), 4,30 (д, 1Н, 9-9,5 Гц, РИ-С-СНав), 4,11 (д, 1Н, уУ-8,2 Гц, РИ-С-СНга), 4,02 (м, 2Н, РИ-С-СНав, РАП-М-

СНевга), 3,79 (ДД, 1Н, 9У-6,8 Гц, 9-9, Гц, РА-М-СНегь), 3,66 (м, 2Н, Ш-СНе-и), 2,03 (с, ЗН, НМСО-СН»), 1,90 (с, ЗН,

МСО-СНЗ), 1,62 (с, ЗН, РИ-С-СН5в); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІзв) 171,0, 170,8, 160,3 (д, Усее:246 Гц), 154,0, 138,0 (д, Усе -11 Гу), 128,2 (д, Усе-14

Гц), 127,1 (УОсе-6 Гц), 113,2, 106,3 (д, Усе-27 Гу), 71,8, 61,7, 58,7, 47,3, А1,7, 35,2, 28,1, 22,9, 18,6; води за К.

Фішером 1,8395; Анал. розрах. для СівНгг2МзО4Еї, плюс 1,8395 води: С, 58,41; Н, 6,20; М, 11,35. Знайдено: С, 58,43; Н, 6,45; М, 11,27. ВРМС: розрах. для СівНог2МзО4Е і. 363,1594, знайдено: 363,1585.

ПРИКЛАД 11 (5-М-(3-ІЇЗ-фтор-4-11-(2-фторетил-3-(3-метил-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

У висушену в печі регенераційну колбу ємністю 1Омл, що має магнітну мішалку та зворотній холодильник, приміщували 262мг 2-фтор-1-тозилетанолу (1,2ммоль), 321мг (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-(З-метил-3- азетидинілфеніл-2-оксо-5-осзлднілметилацетаміду (1,Оммоль), 7,Омл ацетонітрилу -/ та 415Мг порошкоподібного карбонату калію (3, 0ммоль). Отриману білу суспензію нагрівали із зворотним холодильником протягом 16 годин. Візуально незмінну реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, вилучали у вакуумі леткі речовини та отриманий залишок розбавляли 20мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (20мл), сушили над Мо5О4, фільтрували та концентрували з одержанням 394мг світло- коричневого сиропу. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 19г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 795 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 260мг (7195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-персикового аморфної твердої речовини. АГ 0,30 (795 метанолу/дихлорметан); (Чо -21" (с 0,95445, метанол); 1Ч (паста) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225, 1195 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 7,36 (дд, ІН, 9У-2,2 Гц, 9-12,7 Гц, аром.), 7,11 (дд, 1Н, 9У-2,3 Гц, уУ-8,5 Гц, аром.), 6,98 (т, 1Н, уУ-8,6 Гц, аром.), 6,23 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,47 (дт, 2Н, у-4,8 Гц,

Уне-:47,4 Гц, Е-СнНе), 4,04 (т, 1Н, уУ29,0 Гц, РА-М-СНга), 3,77 (дд, ІН, 9У-6,8 Гц, 9У29,2 Гц, РА-М-СНегь), 9,66 (м, 4Н, МН-СНе-и, М-СНга-Н), 3,34 (д, 2Н, 9-7,2 Гц, М-СНегь-и), 2,75 (дт, 2Н, 9-4,9 Гц, Усе:28,2 Гц, Е-СНе-СНуе), 2,03 (с, ЗН, О-С-СНЗ), 1,64 (с, ЗН, РИ-С-СНв); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 170,8, 159,9 (д, дсг-245 Гц), 153,9, 137,0 (д, Усє-11 Гу), 131,1 (д, Усе-16 Гу), 127,0 (д, Усг-7 Гц), 113,2 (д, Усг-З Гу), 106,2 (д, Усе-:28 Гц), 82,6 (д, 61 дсє-166 Гу), 71,7, 66,0, 58,5 (д, дсє-19

Гц), 47,2, 41,6, 36,68, 27,1, 22,8; води за К. Фішером-1,05 905; Анал. розрах. для СівНзМзОзі2 плюс 1,665 води: С, 57,87; Н, 6,39; М, 11,25. Знайдено: С, 57,67; Н, 6,43; М, 11,18. ВРМС: розрах. для СівНзМзОзЕ»2: знайдено: 368,1789.

ПРИКЛАД 12 (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-(1-(ціанметил-3-(3-метил-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

У висушену в печі регенераційну колбу ємністю 1Омл, що має магнітну мішалку та зворотний холодильник, приміщували 321мг (5-М-((3-ІЗ-фтор-4-(З-метил-3-азетидиніл-феніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетаміду (1,0ммоль), 7, 0мл ацетонітрилу, 7бмкл хлорацетонітрилу та 415мг порошкоподібного карбонату калію (3, 0ммоль). Отриману білу суспензію нагрівали із зворотним холодильником, внаслідок чого вона швидко потемнішала до рудувато-коричневого кольору. Через 20 хвилин ТШХ показала майже повне витрачання (5-М-І((3-(З-фтор-4-І(3-метил-З-азетидиніл-феніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетаміду, після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Візуально незмінну реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, вилучали у вакуумі леткі речовини, отриманий залишок розбавляли 20мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл) . Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (20мл), сушили над Мд5Ох фільтрували та концентрували з одержанням 340мг жовтої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 24г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 271мг (7595) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. Н: 0,30 (595 метанолу/дихлорметан); (со -22" (с 0,9252, метанол); 1Ч (паста) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,39 (дд, 1Н, 9У-2,3 Гц, 9У-12,8 Гц, аром.), 7,13 (дд, 1Н, У-2,2 Гц, 9-85 Гц, аром.), 6,99 (т, 1Н, 2-8,6 Гц, аром.), 6,30 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,03 (т, 1Н, 9У-9,0 Гц, РА-

М-СНга), 3,77 (дд, 1Н, уУ-6,8 Гц, 9-91 Гу, РН-М-СНг»ь), 3,66 (м, 2Н, МН-СНо-и), 3,55 (С, 4Н, М-СН? и), 3,49 (с, 2Н, МО-СН»), 2,02 (с, ЗН, О-С-СНЗ), 1,64 (с, ЗН, РИ-С-СН»); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 171,1, 159,9 (д, дсе-246 Гц), 154,1, 137,4 (д, дсє-11 Гу), 129,7 (д, Усе-15 Гу), 126,9 (д, Удсє-7 Гу), 114,8, 113,3, 106,2 (д, дсє:28 Гц), 71,8, 63,3, 47,2, 43,9, 41,6, 36,5, 26,9, 22,8; води за К.

Фішером - 1,4295; Анал. розрах. для СівНгіМаОзЕї плюс 1,4295 води: С, 59,14: Н, 5,95: М, 15,33. Знайдено:

С, 58,96, Н, 5,88; М, 15,33. ВРМС: розрах. для СівНгїМаОзЕї 360,1598, знайдено: 360,1610.

ПРИКЛАД 13 (5)-Ч-І(3-ІЗ-фтор-4-|1-(5-нітро-2-тіазоліл-3-(З-метилазеотидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацегамід

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 4мМл диметилсульфоксиду та 188мг 2-бром-5-нітротіазолу. Золотистий гомогенний розчин обробляли 207мг порошкоподібного карбонату калію (1,5ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Темно-коричневу тепер суспензію розбавляли 40мл дихлорметану та промивали водою (3 х 15мл), один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над МабБО»:, фільтрували та концентрували з одержанням 280мг оранжевої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 191мг (5695) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Цей продукт, перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 8Змг жовтої твердої речовини. Т. пл. 182 - 18570 (розкл.); ВІ 0,29 (595 метанолу/дихлорметан); (сдо -20" (с 0,4062, ДМСО); 1Ч (паста) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, 1225, 1199 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 7,50 (дд, 1Н, уУ-2,І Гц, 9-13, Гц, аром.), 7,20 (дд, 1Н, 9У-2,2 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,12 (т, 1Н, У-8,5 Гц, аром.), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,51 (д, 2Н, У-8,9, РИ-С-СНе-и), 4,24 (д, 2Н, 92-94 Гц,

Рп-С-СНе-и), 4,07 (т, 1Н, 929,0 Гц, РН-М-СНага), 3,79 (дд, 1Н, 9У-7,0 Гц, 9У29,5 Гц, РА-М-СНеь), 3,62 (М, 2Н, МН-

СНе-и), 2,01 (с, ЗН, 0-0-СНвз), 1,75 (с, ЗН, РИ-С-СНЗ); 130 ЯМР (75 МГц, СОСІзв) 201,0, 171,9, 171,8, 160,1 (д, дУсе-247 Гц), 154,6, 145,5, 138,4 (д, дсе-Н Гу), 127,1, 126,9 (Осг-6б Гц), 113,5, 106,5 (дсе-27 Гц), 72,2, 64,0, 47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4; води за К.

Фішером-0,59905; Анал. розрах. для С19НгоМ5О5Е151, плюс 0,5995 води: С, 50,48; Н, 4,53; М, 15,49. Знайдено:

С, 50,26; Н, 4,69; М, 15,29.

ПРИКЛАД 14 (5-М-(3-ЇЗ-Фтор-4-1-(метансульфоніл-3-(3-метилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілмегил- ацетамід

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 15мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241мг (5-М-

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), ЗмМл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16бмл три- етиламіну (1,/ммоль) та 70мкл метансульфонілхлориду (0,90ммоль) без видимих змін. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом трьох годин. Тепер прозорий розчин концентрували до безбарвного сиропу. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/етилацетат та в результаті отримали 234мг (7895) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піноподібної речовини. АН; 0,30 (595 метанолу/етилацетат); (сЧо -97 (с 0,9701, метанол); 1Ч (паста) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 7,44 (дд, 1Н, 9-2,2 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,16 (м, 1Н, аром.), 7,00 (т, 1Н, уУ-8,6 Гц, аром.), 6,30 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,24 (д, 2Н, 9-7,4 Гц, М5-М-СНга-и), 4,05 (т, 1Н, 7-90 Гц, РА-М-СНвга), 3,88 (д, 2Н, 9-7,6 Гц, Мз3-М-СНгь-и), 3,79 (м, 1Н, РН-М-СНег»ь), 3,66 (м, 2Н, МН-СНе-и), 2,87 (с, ЗН, 5-СНвз), 2,03 (с, ЗН, О-С-СНз), 1,68 (с, ЗН, РИ-С-СН5); 130 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 171,2, 160,2 (д, дсе-е246 Гц), 154,2, 138,3 (д, Осе-іЇ Гц), 128,2 (д, дсе-15 Гу), 126,9 (д, дсє-6 Гц), 113,5 (д, Усє:З3 Гу), 106,5 (д, Усе:28 Гц), 72,0, 60,8, 47,4, 41,8, 36,2, 35,0, 27,4, 23,1;

Розплавлений сольват-0,390 етилацетат: води за К. Фішером-1,0595; Анал. розрах. для С17Нг2МзО5Е151 плюс 0,395 етилацетату та 1,0595 води: С, 50,59; Н, 5,62; М, 10,38. Знайдено: С, 50,50; Н, 5,81; М, 10,29.

ВРМС: розрах. для С17Нг2МзО5Е151 400,1342, знайдено: 400,1352.

ПРИКЛАД 15

(5-М-(3-ІЗ-фоюр-4-П1-(бензилоксіацетил-3-(З-метилазетидиніл-феніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацетамід

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 31Змг (5-М-

І(3-ІЗ-фтор-4-І(З-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,97ммоль), 1Омл дихлорметану та охолоджували до 0"С. Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,27мл триетиламіну (2,0ммоль) та 0,23мл бензилоксіацетилхлориду (1,5ммоль), внаслідок чого реакційна суміш ставала прозорою та мала блідо-жовтий колір. Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин. Візуально незмінний розчин розбавляли 15мл насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл) . Об'єднані органічні шари промивали один раз 15мл насиченого розчину солі, сушили над Мао5О4, фільтрували та концентрували з одержанням 521мг світло-жовтої піноподібної речовини. Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 27г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 1095 метанолу/етилацетат та в результаті отримали 37Омг (81905) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піноподібної речовини. НВ; 0,29 (1095 метанолу/етилацетат); |(сЧо -177 (с 0,9516, метанол); 1Ч (паста) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,45 (дд, 1Н, уУ-2,2 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,33 (м, 5Н, аром.), 7,15 (дд, 1Н, у2,2 Гц, 9у28,5 Гц, аром.), 7,04 (т, 1Н, У-8,6 Гц, аром.), 6,42 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,57 (с, 2Н, РІ-СНае), 4,50 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц, Ри-С-СНгва), 4,33 (д, 1Н, 9У-9,7 Гц, РА-С-СНогь), 4,23 (д, 1Н, 9У-9,2 Гц, Ри-С-

СНввь), 4,04 (м, 4Н, Ри-С-СНга, О-СН», РА-М-СНга), 3,79 (дд, 1Н, 9У-6,8 Гц, 9У-9,0 Гц, Ри-М-СНг»ь). 3,66 (м, 2Н,

МН-СН»), 2,02 (с, ЗН, 0-0-СНЗ), 1,61 (с, ЗН, Ри-С-СНЗз) 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 171,1, 169,6, 160,3 (д, дсе-246 Гц), 154,1, 138,1 (д, Усв-11 Гц), 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127,2 (д, дсе-б Гц), 113,3, 106,5 (д, дУсє-:26 Гу) 73,3 71,9, 69,0, 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 37,7, 28,2, 23,0; ВРМС: розрах. для С25НгвМ5О5Е1 470,2091, знайдено: 470,2101.

ПРИКЛАД 16 (5-М-((3-ІЗ-фоюр-4-(1-(гідроксіацетил-3-(З3-метилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілмегил-ацетамід

В колбу Парра ємністю 250мл приміщували З10мг (5-М-|(3-ІЗ-фтор-4-|(1-(бензилоксіацетил-3-(3- метилазетидиніл-феніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (О0,6бммоль) в ЗОмл метанолу та Зімг 1095 паладію на вуглеці. Чорну суспензію приміщували в атмосферу водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,вкг/см7) при струшуванні протягом 16 годин, при цьому тиск залишався постійним. Реакцію контролювали шляхом ТШхХ-аналізу з доданням кількох еквівалентів 1095 паладію на вуглеці (загальна кількість З0Омг) та збільшенням часу (п'ять днів) до повного витрачання (5-М-|(3-(З-фтор-4-(1-(бензилоксіацетил-3-(3- метилазетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду. Реакційну суміш фільтрували крізь шар

Целіту та концентрували з одержанням 221мг (88905) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої аморфної твердої речовини. НІ 0,21 (1595 метанолу /етилацетат ); (Чо -207 (с 0,9432, метанол); 1чЧ (паста) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481, 1435, 1412, 1227, 1192 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,47 (дд, 1Н, 9-21 Гц, 9У-13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1Н, У-2,2 Гц, 9У-8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1Н, У-8,6 Гц, аром.), 6,37 (шт, 1Н, 9-6 Гц, МН), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,38 (м, 2Н, РИ-С-Соа і гь), 4,01 (м, 5Н, РП-С-Сга та гь, НО-СН»г, РИ-М-СНевга) 3,79 (дд, 1Н, 9-68 Гц, У29,1 Гц, РН-М-СНгв), 3,68 (м, 2Н, МН-

СНе-и), 2,03 (с, ЗН, О-С-СНз), 1,65 (с, ЗН, РИ-С-СН); 135 ЯМР (75 МГц, СОСІзв) 171,3, 170,9, 160,1 (д, Усе-246 Гу), 153,9, 138,1 (д, Усе-11 Гц), 127,6 (д, Усе-14

Гу), 126,9 (д, Усє-6 Гц), 113,1, 106,3 (д, дсе-29 Гц), 71,8, 60,1, 59,3, 58,5, 47,1, 41,6, 37,0, 28,0, 22,8; ВРМО: розрах. для СівНо2МзО5Еїі 379,1543, знайдено: 379,1542.

ПРИКЛАД 17 (5)-(-)-М-(2-оксо-3-І4-(4-піперидиніл) феніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1: 4-Гідрокси-4-І4-((фенілметокси) карбоніл-амінофеніл-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

До розчину М-(карбобензилокси-4-броманіліну (5,00г) в сухому тетрагідрофурані (8Омл) при -787С в атмосфері М2 додавали краплями протягом п'яти хвилин н-бутиллітій (21, 4мл, 1,6М в гексані). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78"С протягом 30 хвилин та потім обробляли розчином 6- (карбобензилокси-4-піперидону (3,99г) в сухому тетрагідрофна силікагелі (230 - 400 меш, 300г) з елююванням градієнтом суміші етилацетат/гексан (20/80 - 50/50). Зібравши фракції з В-0,69 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 50/50) та вилучивши за пониженого тиску розчинник, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 146 - 14870.

Стадія 3: (А)-(-)-3,6-Дигідро-І4-(5-(гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-1(2Н-піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Розчин фенілметилового ефіру 3,в-дигідро-4-І4-(феніл-метоксикарбоніламінофеніл|-1(2Н- піридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 2, 0,500г) в сухому ТГФ (5,7мл) при -78"С в атмосфері Мо обробляли доданням н-бутиллітію (0,73мл, 1, ЄМ в гексані) краплями протягом п'яти хвилин. Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 45 хвилин та потім обробляли доданням краплями (НА)-(-- гліцидилбутирату. Отриманому розчину давали зігрітися до температури довкілля протягом приблизно 45 хвилин та перемішували його ще 20 годин, після чого різко припиняли реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію (1Омл), розбавляли суміш водою (20мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15мл).

Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 40г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (1/99). Об'єднання та концентрування фракцій з ВІ-0,37 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 131,5 - 133,570.

Стадія 4: 0/((8)-(-)-3,6-Диегідро-4-І4-І5-((метилсульфоніл-оксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-1(2Н- піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Розчин фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-(5-(гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-

1(2Н-піридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 3, 970мг) та триетиламіну (0,50мл) в сухому метиленхлориді (9У,5мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли метансульфонілхлоридом (0,20мл), додаючи його краплями. Отриману суміш перемішували при "С протягом однієї години, розбавляли метиленхлоридом (40мл), промивали водою (10мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) та насиченим розчином солі (їО0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 166 - 16870.

Стадія 5: (5)-(--4-І14--5-Кацетиламінометил-2-оксо-3-оксазалідинілфеніл|-3,6-дигідро-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Суміш фенілметилового ефіру /(Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-(І5-((метилсульфоніл) оксиметил-2-оксо-3- оксазолідинілфеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 4, 935мг) та концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (4мл) в ізопропанолі (4мл) та тетрагідрофурані (4мл) приміщували у пробірку, що герметично закривається, та занурювали в масляну баню, температуру якої підтримували на рівні 95"С, на 18 годин. Потім суміш розбавляли метиленхлоридом (40мл), промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням проміжної сполуки 5-амінометил-2-оксазолідинону (Н-0,34 згідно з ТШХ, метанол/хлороформ, 10/90).

Розчин цієї проміжної сполуки (78Змг) та піридину (1,55мл) в сухому метиленхлориді (19мл) при О"С під М2 обробляли оцтовим ангідридом (0,90мл) та отриманому розчину давали зігрітися до температури довкілля при перемішуванні протягом 1,5 годин. Потім суміш розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали водою (10мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х 10мл) та насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 75г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). Об'єднання та концентрування фракцій з Ри-0,26 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 166-16970.

Стадія 6: (5)-(--М-(2-оксо-3-(4-(4-піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш фенілметилового ефіру (5)-(--4-4-І5-Кацетиламіно-метил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-3,6- дигідро-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 5, 625мг) та 1095 паладію на вуглеці (З0ОмгГг) в метанолі (10О0мл) струшували в апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,вкг/см?) протягом однієї години та при тиску 20 фунтів на кв. дюйм (1,4кг/см") протягом 16 годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 169-171 70.

ПРИКЛАД 18 (5)-(--М-((3-(4-11-(Беязилоксиацегил-4-піперидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--М-(2-оксо-3-І4-(4-піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 17, З0Омг) та триетиламіну (0,20мл) в сухому метиленхлориді (19мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли бензилоксіацетилхлоридом (0,18мл) та отриманий розчин перемішували при 0"С протягом однієї години і при температурі довкілля протягом однієї години. Потім реакційну суміш промивали водою (2 х 1Омл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1О0мл) та насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 45г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). Об'єднання та концентрування фракцій з Не0,28 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,45, 7,35, 7,18, 6,26, 4,75, 4,63, 4,22, 4,04, 3,78, 3,70, 3,60, 3,09, 2,70, 2,02, 1,85, 1,60.

ПРИКЛАД 19 (5)- (-) -М- І(3-І4-П1- (Гідроксіацетил) -4-піперидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)---М-| 1ІЗ-І4-1-К(Кбензилоксиацетил-4-ппрднілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 18, 207мг) та 1095 паладію на вуглеці (100мг) в метанолі (Фмл) струшували в апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см?) протягом 20 годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 20г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (5/95-10/90). Об'єднання та концентрування фракцій з В-0,26 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) й перекристалізація з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 155-15776.

ПРИКЛАД 20 (5)----А-М-(2-Оксо-3-І4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1:1-(3-Фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентан

Розчин свіжоперегнаного діззопропиламіну (22,9мл) в сухому тетрагідрофурані (175мл) при -78"С в атмосфері М2 обробляли н-бутиллітієм (1,6М в гексані, 109мл) краплями протягом 15 хвилин і отриману суміш перемішували при -787С протягом 45 хвилин й потім додавали протягом десяти хвилин через канюлю до розчину 3-фтораніліну (8,00мл) в сухому тетрагідрофурані (16бмл) при -78"С в атмосфері М». Отриману реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 50 хвилин та потім обробляли розчином 1,1,4,4- тетраметил-1,4-дихлордисилетилен (18,3г) в сухому тетрагідрофурані (85мл). Суміші давали поволі зігрітися до температури довкілля протягом чотирьох годин при перемішуванні і потім промивали її водою (2 х 200мл) й насиченим розчином солі (100мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР (СОСІз) 400 МГц) 5 7,12, 6,65, 6,58, 0,86, 0,24.

Стадія 2: 3,6-Диеідро-4-І(трифторметилсульфонілокси|-ї (2Н-піридинкарбонової кислоти 1,1- диметилетиповий ефір

Розчин свіжоперегнаного діззопропиламіну (8,70мл) в сухому тетрагідрофурані (13Змл) при -78"7С в атмосфері М2 обробляли н-бутиллітієм (1,6М в гексані 41,5мл) краплями протягом десяти хвилин і отриману суміш перемішували при -78"С протягом однієї години та потім обробляли краплями протягом 10 хвилин розчином 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл-4-піперидону (12,0г) в сухому тетрагідрофурані (120мл) . Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 40 хвилин та потім обробляли розчином /-М- фенілтрифторметансульфоніміду (22,0г) в сухому тетрагідрофурані (б2мл) протягом п'яти хвилин.

Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 10 хвилин та при 0"С протягом чотирьох годин і потім реакцію різко припиняли доданням води (200 мл). Поділяли шари, водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (100мл) й об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (5бмл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР (СОСІз, 400 МГ) 5,77, 4,05, 3,64, 2,45, 1,485

Стадія 3: 3,6-Дигідро-4-(4-аміно-2-фторфеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти 1,1-диміетилетиловий ефір

Розчин 1-(3-Фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану (приклад 20, стадія 1, 19,1г) в сухому тетрагідрофурані (15О0мл) при -78"С в атмосфері М» обробляли втор-бутиллітієм (1,3М в циклогексані, 60,3мл) краплями протягом десяти хвилин і отриману суміш перемішували при -7870 протягом 2,25 годин. Потім додавали протягом 15 хвилин розчин хлориду цинку (0,5М в тетрагідрофурані, 150мл) та давали суміші зігрітися до температури довкілля протягом однієї години при перемішуванні.

Додавали розчин 1,1-диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-4-І(трифторметилсульфонілокси|-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти (приклад 20, стадія 2, 20,8г) в сухому тетрагідрофурані (бЗ3мл) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,45г) і суміш дегазували, нагрівали до кипіння та кип'ятили із зворотним холодильником протягом п'яти хвилин, охолоджували до температури довкілля та перемішували 12 годин. Потім суміш розбавляли водою (150 мл), поділяли шари, водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (2 х 100мл) і об'єднану органічну фазу промивали водою (100мл) й насиченим розчином солі (100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску. Після цього залишок розчиняли в метанолі (63Омл) та обробляли безводним карбонатом калію (17,3г) і суміш перемішували при температурі довкілля протягом 40 хвилин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли водою (100л) й екстрагували діетиловим ефіром (2 х 150мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (50мл) та насиченим розчином солі (5бмл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, їкг) з елююванням градієнтом суміші етилацетат/гексан (15/85-50/50). Об'єднання та концентрування фракцій з А-0,17 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 123- 12576.

Стадія 4:00 4-(4-(Фенілметоксикарбоніламіно-2-фтор-феніл-1-піперидинкарбонової кислоти /-1,1- диметилетиловий ефір

Суміш 1,1-диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-4-(4-аміно-2-фторфеніл|-17 (2Н-піридинкарбонової кислоти (приклад 20, стадія 3, 11,44г) та 1095 паладію на вуглеці (4г) в метанолі (400мл) в чотирьох склянках Парра струшували на апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см"), вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням проміжної сполуки - 1,1-диметилетилового ефіру 4-(4-аміно-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти. Суміш цієї проміжної сполуки (11,17г) та бікарбонату натрію (6,57г) в сухому тетрагідрофурані (39О0мл) обробляли бензилхлорформіатом (5,8бмл) і отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 15 годин й промивали водою (200 мл). Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (150мл) та об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (5Омл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 800г) з елююванням градієнтом суміші етилацетат/гексан (15/85-25/75). Об'єднання та концентрування фракцій з Н-0,38 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 96-9870.

Стадія 5: (8)-(--4-44-І5-ІГідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Розчин 4-І4-(фенілметоксикарбоніламіно-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1- диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 4, 0,500г) в сухому тетрагідрофурані (5,7мл) при -78"С в атмосфері Мо обробляли н-бутиллітієм (0,7Змл, 1,6М в гексані) краплями протягом п'яти хвилин. Отриману суміш перемішували при -787С протягом 45 хвилин та потім обробляли краплями (Н)-(---гліцидилбутиратом.

Отриманому розчину давали зігрітися до температури довкілля протягом приблизно 45 хвилин та перемішували ще 20 годин, після чого реакцію різко припиняли доданням насиченого водного розчину хлориду амонію (1Омл), реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 40г) зелююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (1/99).

Об'єднання та концентрування фракцій з АГ-0,37 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 120-126.

Стадія 6: (8-)-4-4--5-((Метилсульфоніл) оксиметил-2-оксо-3-осозолідиніл-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Розчин (Н)-(--4-44--5-«гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 5, 97Омг) та три-етиламіну (0,50мл) в сухому метиленхлориді (9,5мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли метансульфонілхлоридом (0,20мл) краплями.

Отриману суміш перемішували при 0"С протягом однієї години, розбавляли метиленхлоридом (40мл), промивали водою (10мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) та насиченим розчином солі (1ІОмл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 163-16570.

Стадія 7: (Н)-(--4--4--5--Азидометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловийефір

Суміш (8)-(--4-44-І5-((метилсульфонілоксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 6, 13,83г) та азиду натрію (7,62г) в сухому диметилформаміді (117 мл) в атмосфері М» перемішували при 60"С протягом п'яти годин та при температурі довкілля протягом 16 годин. Потім суміш розбавляли етилацетатом (200мл), промивали водою (8 х 100мл) й насиченим розчином солі (100мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 109-11070.

Стадія 8: (5)-(--4-4--5--Амінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Розчин (Н)-(-4-(4-(Х--азидометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 7, 12,05г) в сухому тетрагідрофурані (9бмл) в атмосфері М2 обробляли трифенілфосфіном (8,29г) протягом п'яти хвилин і отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом двох годин. Потім суміш обробляли водою (3,1мл), нагрівали до 40"С, перемішували при 40"С протягом п'яти годин та при температурі довкілля протягом 12 годин, після чого концентрували за пониженого тиску з одержанням БОЯЗКОГО масла, що його хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 500г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (2,5/97,5-15/85).

Об'єднання та концентрування фракцій з В-0,26 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 136-13770.

Стадія 9: (5)-(--4-І4-І5-(Ацетіламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Розчин (5)-(--4-І4-(5--«амінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 8, 9,45г) в сухому метиленхлориді (9бмл) в атмосфері Мг2 обробляли піридином (5,82мл) та оцтовим ангідридом (3,40мл) і отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 4 годин, розбавляли метиленхлоридом (25мл), промивали водою (25мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25мл) та насиченим розчином солі (25мл), сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 350г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (2,5/97,5-7,5/92,5). Об'єднання та концентрування фракцій з АГ-0,51 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 144-146276.

Стадія 10: (5)-(--М-(2-Оксо-3-(4-(4-піперидин-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Розчин (5)-І--4-(4-(5-Кацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметилового ефіру (приклад 20, стадія 9, 10,44г) в сухому метиленхлориді (100мл) при 0"С в атмосфері М2, обробляли трифтороцтовою кислотою (24,0мл) протягом однієї хвилини та отриману суміш перемішували при 0"С протягом 1,75 години, концентрували за пониженого тиску, розбавляли водою (100мл), охолоджували в крижаній бані, доводили до рН 11 насиченим водним розчином карбонату калію та екстрагували сумішшю метанол/метиленхлорид (5/95,6 х 100мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 163-16470.

ПРИКЛАД 21 (5)-(--4-(3-І4-11-(Бензилоксиацетил-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 18 з незначними змінами, але з заміною (5)-(--М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл-феніл-5-оксазолідинілметилацетаміду на (5)-І---М-(2-оксо-3-|І4-(4-піперидиніл-3- фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід та очищенням неочищеного продукту шляхом розтирання з сумішшю хлороформ/дієетиловий ефір та фільтрування, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 147- 14926.

ПРИКЛАД 22 (5)-(--М-((3-І4-(1-(«Гідроксіацетил-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметметилацетамід

Суміш (5)-ІА-А- ж4-1((3-(4-1-(бензилоксиацетил-4-піперидиніл-З-фторфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід (приклад 21, 5,00г) та 2095 гідроксиду паладію на вуглеці (2,80г) в метанолі (500мл) перемішували в атмосфері водню (балон) протягом чотирьох годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску, розтирали з сумішшю метиленхлорид/дітлвий ефір та фільтрували, отримавши в результаті зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 182-18376.

ПРИКЛАД 23 (5)-(--М-((3-(4-(11-«(Індол-2-карбоніл-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід

Розчин індол-2-карбонової кислоти (79мг) та 1,1"-карбон-ілдіїмідазолу (ЗОмг) в сухому тетрагідрофурані (2,О0мл) перемішували при температурі довкілля протягом однієї години та додавали розчин (5)-(--М-(2- оксо-3-І4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг) в сухому тетрагідрофурані (б,0мл) . Потім суміш перемішували при температурі довкілля протягом 19 годин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл), водою (1О0мл) та насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 10г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (7,5/92,5). Об'єднання та концентрування фракцій з Н-0,67 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) та перекристалізація з суміші хлороформ/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 223- 22576.

ПРИКЛАД 24 (5)-(--М-((3-(4-(11-(Ізоксазол-5-карбоніл-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил-ацетамід

Розчин ізоксазол-5-карбонової кислоти (79мг) та 1,1"-ка-рбонілдімідазола (8Омг) в сухому тетрагідрофурані (2,0мл) перемішували при температурі довкілля протягом однієї години і додавали розчин (5)-І---М-ДПае-оксо-3-(4-(4-піперидиніл-З3-фторфеніл-5-оксазалідинілметил-ацетаміду (приклад 20, 150мг) в сухому тетрагідрофурані (б,Омл). Потім суміш перемішували при температурі довкілля протягом 19 годин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1О0мл), водою (1О0мл) й насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 10г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (7,5/92,5). Об'єднання та концентрування фракцій з Н0,67 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) та перекристалізація з суміші хлороформ/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, т. гаї. 290- 29226.

ПРИКЛАД 25 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-1-(Метилсульфоніл)-4-піперидиніл-З3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Розчин (5)-(--М-(2-оксо-3-І(4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 125мг) та піридину (бОмкл) в сухому метиленхлориді (1,9мл) при 0"С обробляли метансульфонілхлоридом (З2мкл) та отриману суміш перемішували при 0"С протягом однієї години і при температурі довкілля протягом 16 годин. Потім реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (ЗОмл), промивали водою (10мл) й насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом нагрію та концентрували за пониженого тиску та залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/дітлвий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 240-24276.

ПРИКЛАД 26 (5)-(--4-І14-І5-К(Ацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти метиловий ефір

Суміш (5)-(--М-(2-оксо-3-(4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг) та бікарбонату натрію (75мг) в сухому тетрагідрофурані (6б,0мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли метилхлорформіатом (Звмкл) та отриману суміш перемішували при 0"С протягом однієї години. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20мл), промивали водою (1Омл) та насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску і залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 165-16670.

ПРИКЛАД 27 (5)-(--М-((3-(4-11--"Ціанметил-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазалідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--М-(2-оксо-3-І4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг), хлорацетонітрилу (Зімкл) та безводного карбонату калію (124мг) в сухому ацетонітрилі (4мл) в атмосфері М перемішували при температурі довкілля протягом 20 годин, розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали водою (1О0мл) й насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску і залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 165-16770.

ПРИКЛАД 28 (5)-(--М-((3-(4-(11-(2-Фторетил-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 27 з незначними змінами, але з заміною хлорацетонітрилу на складний 2-фторетиловий ефір 4-толуолсульфонової кислоти та очищенням неочищенного продукту за допомогою хроматографії на силікагелі (70-230 меш, З0г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 155-157.

ПРИКЛАД 29 (5)-(--М-((3-(4-(11-«Форміл-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--3-Ц2-оксо-3-(4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг), 1-(З-диметиламінопропил-3-етилкарбодіїмідгідрохлориду (171мг) та мурашиної кислоти (З4мкл) в сухому тетрагідрофурані (б мл) перемішували при температурі довкілля протягом однієї години, розбавляли метиленхлоридом (10мл), промивали водою (1О0мл) й насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску і залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 1386-1870.

ПРИКЛАД 30 (5)-(-)-4-І4-І5-І(2,2-Дихлорацеотил)амінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Розчин (5)-(--4-І4-(5--«амінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 8, 400мг) в сухому метиленхлориді (4,1мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли триетиламіном (0,21мл) та дихлорацетилхлоридом (0,11мл) і отриману суміш перемішували при 0"С протягом трьох годин, розбавляли метиленхлоридом (1О0мл), промивали водою (1Омл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) та насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 50г) з елююванням сумішшю метанол/хлороформ (5/95). Об'єднання та концентрування фракцій з АО,53 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90), розтирання з сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір та фільтрування дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 168-17070.

ПРИКЛАД 31 (5)-(-)-2,2-Дихлор-М-|((2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-(4-піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 10 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (5)-(--4-4--5-Кацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти на 1,1-диметилетиловий ефір (5)-(-)-4-І4-І5-(І(2,2-дихлорацетиламінометил-2- оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинілкарбонової кислоти (приклад 30), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,37, 7,22, 7,10, 5,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78, 3,71, 3,30, 2,98, 2,83, 2,09, 1,81.

ПРИКЛАД 32 (5)-(-)-2,2-Дихлор-М-(2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетоксиацетил-4-піперидинілфеніл-5-оксазолідиніл- метилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 18 з незначними змінами, але з заміною (5)-(---3-М-(4-(4- піперидинілфеніл-5-ацетамідометил-2-оксазалідинону на (5)-(-)-2,2-дихлор-М-(Ц2-оксо-3-|ІЗ-фтор-4-(4- піперидинілфеніл-5-оксазолідиніл-метилац-етамід (приклад 31) та бензилоксіацетилхлориду на ацетоксіацетилхлорид, одержали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСіз, 400 МГц) б 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

ПРИКЛАД 33 (5)-(-)-2,2-Дихлор-М-|((2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-|1-(гідроксіацетил-4-піперидинілфеніл-5-оксазолідиніл- метилацетамід

Суміш (5)-(-)-2,2-дихлор-М-(2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-(1-Кацетоксиацетил-4-піперидинілфеніл-5-оксазолідиніл- метилацетамід (приклад 32, 110мг) та безводного карбонату калію (бОмг) в метанолі (8,8мл) перемішували в атмосфері М2 при температурі довкілля протягом однієї години і потім концентрували за пониженого тиску та хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 10г) з елююванням сумішшю метанол/хлороформ (10/90).

Об'єднання та концентрування фракцій з Н-0,41 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90), повторне очищення шляхом радіальної хроматографії (силікагелева пластинка 2000мк) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид та розтирання з сумішшю хлороформ/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,46, 7,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, 4,22, 4,09, 3,77, 3, 61, 3,10, 2,79, 1,89, 1,65.

ПРИКЛАД 34 (5)-(--МЧ-(Ц2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-11-Кацеаюкси-ацетил-4-піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 18 з незначними змінами, але з заміною (5)-(--М-((2-оксо-3-

І4-(4-піперидиніл-феніл-5-оксазолідинілметилацетаміду на (5)-(--М-(2-оксо-3-І4-(4-піперидиніл-3- фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід (приклад 20) та бензилоксіацетилхлориду на ацетоксіацетилхлорид, отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц) б 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

ПРИКЛАД 35 (5)-(-)-М-(2-оксо-3-(4-(4-піперидиніл)-3,5-дифторфенілі -5- оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1:1-(3,5-Дифторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентан

Додержуючись загальної методики стадії 17 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 3- фтораніліну на 3,5-дифторанілін отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 6,38, 6,31, 0,87, 0,17.

Стадія 2: 3,6-Дигідро-4-(4-аміно-2,6-дифторфенілі|-1(2Н-піридинкарбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1-(3- фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану на 1-(3,5-дифторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил- 1-аза-2,5-дисилациклопентан (приклад 35, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 134- 13576.

Стадія 3: 4-(4-((Фенілметоксикарбоніламіно|-2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1,1- диметилетилового ефіру 3, б-дигідро-4-(4-аміно-2-фторфеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти на 1,1- диметилетиловий ефір 3,6б-дигідро-4-(4-аміно-2,6-дифторфеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти та очищенням неочищеного продукту шляхом розтирання з сумішшю етилацетат/гексан та фільтрування, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 153-155760.

Стадія 4: (Н)-(--4-4--5-(Гідроксиміетил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2.6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-((фенілметоксикарбоніламінофеніл|-1 (2Н-піриди-нкарбонової кислоти на 4-І4-І(фенілметокси-карбоніламіно-2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір (приклад 35, стадія 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОсСіз, 400

МГц) 5 7,11, 4,75, 4,22, 3,96, 3,75, 3,06, 2,76, 2,50, 1,98, 1,65, 1,48.

Стадія 5: (8)-(-4-4--5-І(Метилсульфонілоксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (8)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-(5-(гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-1(2Н- піридинкарбонової кислоти на 1,1-диметилетиловий ефір (Н)-(--4-І4-(5-(гідроксиметил-2-оксо-3- оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 125-12676.

Стадія 6:00 (Н)-(--4-І4--5--Азидометил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-і-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 7 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1,1- диметилетилового ефіру (А)-(-4-4-(5-((метилсульфоніл)оксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти на 1,1-диметилетиловий ефір (НА)-(--4-(4--5-((метилсульфонілоксиметил-2- оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 125-12776.

Стадія 7: (5)-(-4І4-І5-(Ацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл- 1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиповий ефір

Суміш (8)-(-4-44--5-«(азидометил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 35, стадія б, 1,51г) та 1095 паладію на вуглеці (367мг) в метанолі (З5мл) перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 18 годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням проміжної сполуки 5-амінометил-2-оксазолідинону (Н-О,10 згідно з ТШХ, метанол/хлороформ, 5/95). Розчин цієї проміжної сполуки (1,28г) та піридину (2,51мл) в сухому метиленхлориді (З'мл) при 0"С в атмосфері М2 обробляли оцтовим ангідридом (1,47мл) та отриманому розчину давали зігрітися до температури довкілля при перемішуванні протягом 1,5 годин. Потім суміш розбавляли метиленхлоридом (15мл), промивали водою (10мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х 10мл) та насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 150г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-4/96). Об'єднання та концентрування фракцій з А-0,31 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 6 7,06, 6,56, 4,78, 4,22, 4,00, 3,74, 3,65, 3,05, 2,75, 2,02, 1,96, 1,64, 1,47.

Стадія 8: (5)-(--М-((2-Оксо-3-І4-(4-піперидиніл)-3,5-дифторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--4-І4--5-Кацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2,6-дифторфеніл-1- піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 35, стадія 7, 847мг) та трифтороцтової кислоти (12мл) при 0"С в атмосфері Мо перемішували дві години та потім концентрували за пониженого тиску для вилучення надлишкової трифтороцтової кислоти. Залишок розбавляли насиченим водним розчином карбонату калію (7О0мл) та метиленхлоридом (50мл) і поділяли шари. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (2 х 50Омл) та об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували за пониженого тиску, розтирали з діетиловим ефіром й перекристалізовували з етилацетату з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,08, 6,10, 4,78, 4,00, 3,74, 3,64, 3,19, 3,07, 2,72, 2,03, 1,99, 1,68.

ПРИКЛАД 36 (5)-(---(3-І4-11-(Бензилоксиацетил-4-піперидиніл|-3,5-дифгорфеніл-2-оксо-5-оксазолідиніл- меїгилаце!гамід

Додержуючись загальної методики прикладу 18 з незначними змінами, але з заміною (5)-(--М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл-феніл-5-оксазолідинілметилацетаміду на (5)-І---М-((2-оксо-3-І4-(4-піперидиніл)-3,5- дифторфеніл-5-оксазолідиніл-метилацет-амід, одержують зазначену в заголовку сполуку, т. гаї. 169- 96

ПРИКЛАД 37 (5)-(---((3-І4-(1-(«Гідроксіацетил-4-піперидиніл|-3,5-дифгорфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--М-((3-І4-11-(бензилоксиацетил-4-піперидиніл|-3,5-дифторфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетаміду (приклад 36, 207мг) та 1095 паладію на вуглеці (100мг) в метанолі (9мл) струшували на апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см?) протягом 20 годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 20г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (5/95-10/90). Об'єднання та концентрування фракцій з Н-0,26 згідно з ТШХ (метанол/ухлороформ, 10/90) та перекристалізація з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 6 7,07, 6,80, 4,78, 4,69, 4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3, 60, 3,16, 3,06, 2,90, 2,72, 2,00, 1,97, 1,75.

ПРИКЛАД 38 (5)-(--М-Це-оксо-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл-3-фторфеніл-5- оксазолідинілметилацетамід

Стадія, 1:00 (3)-(-4-І4-І5-КАцетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл|-3,6-дигідро-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Суміш (5)-(--М-((3-(4-триметилстаніл-З3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (690мг), 3,6- дигідро-4-((трифторметил) сульфоніл|окси|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (стадія 2 прикладу 20, 500мг), трис(дибензиліденацетондипаладію (0) (14мг) та трифеніларсину (37мг) в М- метил-2-піролідиноні (7,5мл) дегазували, перемішували в атмосфері М2 при температурі довкілля протягом 4,5 днів, розбавляли етилацетатом, промивали водою (З х 40мл) та насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі. (230-400 меш, 120г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98) та фракції, що мають Н-0,27 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95), об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, "АВ ЯМР (СОСІіз, 400

МГц) 5 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49.

Стадія 2: (5)-(-)-М-((2-оксо-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл| -З-фторфеніл-5- оксазолідинілметилацетамід

Розчин (5)-(-4-44--5-Кацетиламінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл|-3,6-дигідро-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 38, стадія 1, 1,00) в сухому метиленхлориді (9,2мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли трифтороцтовою кислотою (2,3мл) протягом однієї хвилини і отриману суміш перемішували при 0"С протягом трьох годин й поволі додавали до насиченого водного розчину карбонату калію (ЗОмл) для нейтралізації надлишкової трифтороцтової кислоти. Отриману суспензію фільтрували й осад хроматографували на силікагелі (70-230 меш, бог) з елююванням сумішшю гідроксид амонію/метанол/метиленхлорид (0,25/19,75/80). Фракції з А-0,08 згідно з

ТШХ (метанол/хлороформ, 20/80), об'єднували та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, "Н ЯМР (МеОнН-й», 400 МГц) 6 7,47, 7,33, 7,25, 6,02, 4,80, 4,15, 3,83, 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98.

ПРИКЛАД 39 (5)-(--МЧ-(2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-11-Кацетокси-ацетил)|-3,6б-дигідро- 2Н-піридин-4-ілфеніл-б- оксазолідинілметалацетамід

І4-(4-піперидиніл-феніл-5-оксазолідинілметилацетаміду на (5)-(--М-Ц2-оксо-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4- іл-З-фторфеніл-5--оксазолідинілметилацетамід та бензилоксіацетилхлориду на ацетоксіацетилхлорид, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 188-19170.

ПРИКЛАД 40 (5)-(--- ((3-І4-І11-(Гідроксіацетил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл-3З-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил- ацетамід

Суміш (5)-(--М-(2-оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси-ацетил|)-3,6б-дигідро-2Н-піридин-4-ілфеніл-5- оксазолідиніл-метил-ацетаміду (приклад 39, 475мг) та безводного карбонату калію (30З3мг) в метанолі (44мл) перемішували в атмосфері М2 при температурі довкілля протягом 1,5 годин і потім доводили до рН 7 водною хлороводневою кислотою (1М) та концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 40г) з елююванням градієнтом суміші метанол/хлорофарм (5/95-10/90) та фракції з НО,21 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) об'єднували та концентрували за пониженого тиску. Потім одержану піноподібну речовину розтирали з сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір і відфільтровували осад з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Анал. розрах. для Сті9Нг2МзО5Е: С, 58,31; Н, 5,67; М, 10,74. Знайдено: С, 58,15; Н, 5,64; М, 10,72.

ПРИКЛАД 41 (55)-М-((3-ІЗ-Фтор-4-4 (1-(фенілметил) -З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1: (5-М-ІЇ(3-(4-Етеніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(--4- ( (3-4-йод-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (5,450), вінілтрибутилолова (5,48г) та біс(трифенілфосфінпаладій (І) хлориду (30Змг) в 1,4-діоксані (72мл) в атмосфері М2 дегазували, нагрівали до кипіння та кип'ятили із зворотним холодильником протягом семи годин, охолоджували до температури довкілля та перемішували 12 годин. Потім суміш розбавляли етилацетатом (4Омл) та водою (5Омл) і поділяли шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х ЗОмл) та об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (40мл), сушили над безводним сульфатом магнію, концентрували за пониженого тиску й розтирали з діетиловим ефіром. Випавший осад відфільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 165-116670.

Стадія 2: (55)-М-((3-(З-Фтор-4-І11-(фенілметил)-З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Розчин (5)-(--М-І(3-(4-вініл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 41, стадія 1, 3,50г) та трифтороцтової кислоти (0,23мл) в сухому метиленхлориді в атмосфері М» обробляли розчином М- бензил-М-(метоксиметилтриметилсилілметиламіну (6,10г) в сухому метиленхлориді (5Омл) краплями протягом 4,5 годин та отриманий розчин перемішували при температурі довкілля протягом 17 годин. Потім реакційну суміш промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЗОмл), водою (ЗОмл) і насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням залишку, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 350г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-10/90). Об'єднання та концентрування фракцій з АГ-0,19 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) та розтирання з сумішшю метанол/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) б 7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03, 3,76, 3,69, 3,62, 2,97, 2,78, 2,56, 2,33, 2,02, 1,85.

ПРИКЛАД 42 (55-М-І(3-(3-Фтор-4-(З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Суміш (55-М-І(3-(З-фтор-4-(1-(фенілметил-З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 41, 1,09г) та 2095 гідроксиду паладію на вуглеці (545мг) в метанолі (ЗОмл) струшували на апараті

Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см?) протягом 1,5 годин та 10 фунтів на кв. дюйм (0,7кг/см") впродовж 18 годин. Вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки, "Н ЯМР (СОСІз», 400 МГц) о 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, 4,04, 3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18, 3,11, 2,88, 2,21, 2,02, 1,86.

ПРИКЛАД 43 (55-М-І(3-(З-Фтор-4-(1-«(бензююксиацетал-З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

І4-(4-піперидиніл-феніл-5-оксазолідинілметилацетаміду на (55-М-((3-(З-фтор-4-(З-піролідинілфеніл-2-оксо-5- оксазолідинілметилацетамід (приклад 42), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМС: розраховано для С25НгвМзО5Е: 470,2091; Знайдено: 4702106.

ПРИКЛАД 44 (55-М-І(3-(З-фтор-4-|1-(гідроксіацетил-З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 22 з незначними змінами, але з заміною (5)-(--М-((3-І4-11- (бензилоксиацетил-4-піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду на (55-М-((3-ІЗ-фтор- 4-П-(бензилоксиацетил|-З-піролідинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід (приклад 43), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЕАВ-ВРМО: розраховано для СівНг2МзО5Р я- НН: 380,1622; знайдено: 380,1625.

ПРИКЛАД 45 (55-М-І(3-(З-фтор-4-|1-(форміл-З-піролідиніл-феніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 29 з незначними змінами, але з заміною (5)-(--М-(2-оксо-3-

І4-(4-піперидині)-3-фторфені|-5-оксазолідинімети|ацетаміду на (5)-М-((3-ІЗ-фтор-4-(З-піролідині)фені|-2- оксо-5-каоійні|мети|ацетамід (приклад 44), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМС: розраховано для С17НгоЕМзО4: 349,1438; знайдено: 349,1444.

ПРИКЛАД 46 (5)-3-І4--5-КАцетиламін)мети|-2-оксо-3-оксазолідині|-2-фторфені|-1-піролідинкарбонової кислоти метиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 26 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо-

3-І4-(4-піперидині)-3-фторфені|-5-оксазолідиніїмети|ацетаміду на (5)-М-((3-(З-фтор-4-(З-піролідині)фені|-2- оксо-5-оксазолідині|ї-мети|їацетамід (приклад 44), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМО: розраховано для СівНггЕМзО5: 379,1543; знайдено: 379,1546.

ПРИКЛАД 47 (5)-(-)-М-І(3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-ї)-3-фотофені|-2-оксо-5-оксазолідині|їмети|ацетамід

Стадія 1: Складний ефір 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілтрифторялетансульфонової кислоти

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1-(1,1- диметилетоксикарбо-ніл)-4-піперидану на тетрагідропіран-4-он, отримали зазначену в заголовку сполуку, /Н

ЯМР (СОСІз», 400 МГц) 5 5,82, 4,27, 3,90, 2,47 5.

Стадія 2: 5-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілбензаламін

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1,1- диметилетилового ефіру 3,б-дигідро-4-(трифторметилсульфонілокси|-1 (2Н-піридинка-рбонової кислоти на ефір 3,6б-дигідро-2Н-піран-4-ілтрифторметансульфонової кислоти (приклад 47, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 86-8870.

Стадія 3: 3-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іп) бензоламінкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Суміш 3-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)бензоламіну (приклад 47, стадія 2, 2,28г) та бікарбонату натрію (1,98г) в ТГФ (59мл), обробляли бензилхлорформіатом (1,85мл) та отриману суспензію перемішували при температурі довкілля протягом шести годин. Потім суміш промивали водою (5О0мл), в одну фазу екстрагували метиленхлоридом (5О0мл) і об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (25мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску.

Залишок хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 80г) з елююванням сумішшю етилацетат/гексан (15/85) та фракції з Н0,45 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 75-7670.

Стадія 4: (Н)-(--3-ІЗ-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілфеніл-5-гідроксиметил-2-аксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-І(фенілметоксикарбоніламінофеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 3-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл) бензоламінкарбонової кислоти (приклад 47, стадія 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 127-13076.

Стадія 5: (8)-(--3-ІЗ-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілфеніл-5-((метилсульфонілоксиметил-2- оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру /(Н)-(-)-3,6-дигідро-4-(4-І5-«гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти на (8)-(--3-ІЗ-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілфеніл-5-гідроксиметил-2- оксазолідинон, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пп. 166-169" (розклад.).

Стадія 6: (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (8)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-(Ї(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-3- оксазолідинілфеніл|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти на (А)-(--3-ІЗ-фтор-4-(3, б-дигідро-2Н-піран-4-ілфеніл- 5-І(метилсульфонілоксиметил-2-оксазолідинон (приклад 47, стадія 5), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 148-15170.

ПРИКЛАД 48 (5)-(---(3-(4-«Тетрагідро-2Н-піран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5 - оксазолідинілметилацетамід

Суміш (5)-(-)-М-І(3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазоліпинілметилацетаміду (приклад 47, 1,00г) та 1095 паладію на вуглеці (637мг) в метанолі (бОмл) струшували на апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,8кг/см7) протягом трьох годин, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 191-19276.

ПРИКЛАД 49 (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1: Складний ефір 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілтрифторметансульфоноваї кислоти

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1-(1,1- диметилетоксикарбоніл-4-піперидону на тетрагідротіопіран-4-он, отримали зазначену в заголовку сполуку,

ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 6,01, 3,30, 2,86, 2,62.

Стадія 2: 3-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілбензоламін

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною 1,1- диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-4-І(трифторметилсульфонілокси|-1 (2Н-піридинкарбонової кислоти на ефір 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілтрифторметансульфонової кислоти (приклад 49, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 6,98, 6,40, 6,35, 5,94, 3,73, 3,91, 2,84, 2,62.

Стадія 3: 3-Фтор-4-(3,6-диеідро-2Н-тіопіран-4-ілбензоламінкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 47 з незначними змінами, але з заміною З3-фтор-4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілбензоламіну на 3-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)бензоамін (приклад 49, стадія 2) одержали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 99-10176.

Стадія 4: (Н)-(--3-ІЗ-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілфеніл-5-гідроксиметил-2-оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-І(фенілметоксикарбоніламінофеніл|-1ї (2Н-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 3-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)бензоламінокарбонової кислоти (приклад 49, стадія 3) , отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 119-12276.

Стадія 5: (8)-(--3-ІЗ-Фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілфеніл-5-К(метилсульфонілоксиметил-2- оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (А)-(-) -3,6-дигідро-4-І4-(5-(гідроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл|-1 (2Н- піридинкарбонової кислоти на /(Н)-(--3-ІЗ-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілфеніл-5-гідроксиметил-2- оксазолідинон (приклад 49 стадія 4), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 138-14176.

Стадія 6: (5)-(-)-ІМ-І((3-І(4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (8)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-(Ї(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-3- оксазолідинілфеніл|-ї (2Н-піридинкарбонової кислоти на (Н)-(--3-(З-фтор-4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4- ілфеніл-5-(І(метилсульфонілоксиметил-2-оксазолідинон (приклад 49, стадія 5), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 1877-1896.

ПРИКЛАД 50 (5)-(-). -М-І((3-(4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацеатаміду 5,95- діоксид

Розчин (5)-(-)-М-((3-(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 49, З0Омг) в суміші вода/ацетон (2595, 17мл) обробляли М-оксидом М-метилморфоліну (ЗОмг), а потім тетроксидом осмію (2,5мас.бо в трет-бутанолі, 0,54мл) та отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Потім реакційну суміш різко охолоджували доданням насиченого водного розчину бісульфіту натрію (1Омл) та екстрагували метиленхлоридом (2 х 20мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищенного продукту, який хроматографували на силікагелі (70-230 меш, З30г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (3/97-5/95).

Об'єднання фракцій з НО,49 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) та розтирання з сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 181-182760.

ПРИКЛАД 51 (5)-(---(3-ІЗ-фоюр-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду 5,5- діоксид

Додержуючись загальної методики прикладу 48 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-І|(3-(4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметил-ацетаміду на (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл) -3-фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду 5,5-діоксид (приклад 50) та перекристалізацією продукту з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 199-20070.

ПРИКЛАД 52 (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл-феніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід

Стадія 1: 4-І4-(Гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл-бензоламінокарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 1 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною М- (карбобензилокси)-4-піперидону на тетрагідропіран-4-он, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 143-14576.

Стадія 2:4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)бензоламінокарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 4-гідрокси-4-І4-І(фенілметокси)карбоніл|аміно|феніл|-1-піперидинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 4-І(4-(гідрокси)тетрагідро-2Н-піран-4-іл|рсензоламінокарбонової кислоти (приклад 52, стадія 1) та перекристалізацією неочищеного продукту з суміші етилацетат/гексан, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 145-14870.

Стадія 3: (Н)-(-)-3-І(4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-феніл|-5-гідроксиметил-2-оксазопідинон

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-((фенілметокси)карбоніл|Іаміно|Їфеніл|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)бензоламінокарбонової кислоти (приклад 52, стадія 2) та розтиранням неочищеного продукту з сумішшю етилацетат/гексан (50/50), отримали зазначену в заголовку сполуку. Анал. розрах. для Счі5Ні17МОа4: С, 65,44; Н, 6,22; М, 5,09. Знайдено: С, 65,05; Н, 6,04; М, 4,91.

Стадія 4: (Н)-(-)-3-(4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-феніл|-5-((метилсульфуніл)окси|метил|-2-оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-(4-І5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідинілІ|феніл|-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти на (Н)-(-)-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілуфеніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинон (приклад 52, стадія 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 1882-1846.

Стадія 5: (5)-(-)-М-((3-І(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІіацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-((метилсульфоніл)окси|-метил)|-2-оксо-3-оксазолідиніл) феніл!д-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на (8)-(-)-3-І4-(36-дигідро-2Н-піран-4-ілуфенілі-5- (метилсульфоніл)окси|метил|-2-оксазолідинон (приклад 52, стадія 4), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСіз, 400 МГ) 5 7,45, 7,36, 6,83, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, 3,80, 3,65, 2,48, 2,01.

ПРИКЛАД 53 (5)-(-)-М-ІІЗ3-І4-«Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл| метиліІіацетамід

Додержуючись загальної методики, прикладу 48 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-((3-І4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|-ацетаміду на (5)-(-)-М-І|(3-(4-(3,6- дигідро-2Н-піран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|Іметиліацетамід (приклад 52), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 185-18776.

ПРИКЛАД 54 (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід

Стадія 1: 4-І4-(Гідрокси)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|-бензаламінокарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 1 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною М- (карбобензилокси)-4-піперидону на тетрагідротіопіран-4-он та перекристалізацією продукту з суміші етилацетат/гексан, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 152-15476.

Стадія 2: 4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл/бензоламінокарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 4-гідрокси-4-І4-І(фенілметокси)карбоніл|аміно|феніл|-1-піперидинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 4-(4-(гідрокси)тетрагідротіопіран-4-іл|ІСензоламінокарбонової кислоти (приклад 54, стадія 1) та розтиранням неочищеного продукту з діетиловим ефіром або перекристалізацією з суміші етилацетат/гексан, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 150-15276.

Стадія 3: (Н)-(-)-3-(4-(3,в-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-((фенілметокси)карбоніл|аміно|феніл|-!. (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл) бензоламінокарбонової кислоти (приклад 54, стадія 2) та розтиранням неочищеного продукту з сумішшю метанол/метиленхлорид, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 182-1847С (розклад.).

Стадія 4: (8)-(-)-3-(4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-5-((Метилсульфоніл)окси|метилі|-2- оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-(4-І5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідинілІ|феніл|-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти на (8)-(-)-3-(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-5-гідроксиме-тил-2- оксазолідинон (приклад 54, стадія 3) та розтиранням неочищеного продукту з сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір (25/75), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 171-174"76 (розклад.).

Стадія 5: (5)-(-)-М-((3-(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілуфенил|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (8)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-((метилсульфаніл)окси|метил|-2-оксо-3- оксазолідиніл|феніл|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на (Н)-(-)-3-І(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-ілуфеніл|-5-

І(метилсульфоніл)окси|метил|-2-оксазолідинон (приклад 54, стадія 4) та ізопропанолу на ацетонітрил, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 169-1737С (розклад.).

ПРИКЛАД 55 (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід 5,5-діоксид

Додержуючись загальної методики прикладу 50 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-І|(3-(4- (3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|-ацетаміду на (5)-(-)-М-І|(3-(4-(3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|Іметил|Іацетамід (приклад 54) та розтиранням продукту з сумішшю етилацетат/метиленхлорид, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 185-18770.

ПРИКЛАД 56 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-1-(Форміл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|- ацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 29 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-(2-оксо-3-(4-(3,6-дигідро-2Н- піридин-4-іл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетамід (приклад 38), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 148-15170.

ПРИКЛАД 57 (5)-(-)-4-І4--5-КАцетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-3,6-дигідро-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти метиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 26 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-((2-оксо-3-(4-(3,6-дигідро-2Н- піридин-4-іл)у-Зфторфеніл|-5-оксазолідиніліметилІіацетамід (приклад 38), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСіз, 400 МГ) 5 7,35, 7,18, 7,10, 6,85, 5,89, 4,78, 4,08, 4,02, 3,78, 3,71, 3,64, 2,45, 2,00.

ПРИКЛАД 58 (5)-(-)-М-(2-Оксо-3-І4-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)уфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІацетамід

Стадія 1: (5)-(-)-4-І4--5-КАцетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-феніл|-3,6-дигідро-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти 1,1 диметилетиповий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 1 прикладу 38 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-

І(3-(4-«триметил-станіл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|ІметилІіацетаміду на (5)-(-)-М-((3-І4- (триметилстаніл)феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніліметилІіацетамід, отримали зазначену в заголовку сполуку,

ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,45, 7,35, 6,55, 6,00, 4,77, 4,05, 3,80, 3,63, 2,49, 2,01, 1,48.

Стадія 2: (5)-(-)-М-Ц2-Оксо-3-(4-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл/феніл|-5-оксазолідиніл|метил|Іацетамід

Розчин (5)-(-)-4-І4-(5-(ацетиламіно)метил-2-оксо-3-оксазолідиніл|феніл|-3,6-дигідро-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 58, стадія 1, 0,92г) в сухому метиленхлориді (8,6мл) при 0"С в атмосфері М» обробляли трифтороцтовою кислотою (2,2мл) протягом однієї хвилини, та отриману суміш перемішували при 0"С протягом чотирьох годин і поволі додавали до насиченого водного розчину карбонату калію (ЗОмл) при 0"С для нейтралізації надлишкової трифтороцтової кислоти. Потім суміш розбавляли водою (5бмл) й насиченим розчином солі (50Омл), екстрагували в заголовку сполуку, ВРМС (ЕАВ): розрах. для Сі9НозМзО5 -- Н: 374,1716; знайдено: 374,1713.

ПРИКЛАД 61 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-1-(Форміл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 29 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-(2-оксо-3-(4-(3,6-дигідро-2Н- піридин-4-ілуфеніл|-5-оксазолідиніл)метилІацетамід (приклад 58), отримали зазначену в заголовку сполуку,

т. пп. 149-1522760.

ПРИКЛАД 62 (5)-(-)-4-І4--5-КАцетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-феніл|-3,6-дигідро-1. (2Н)-піридинкарбонової кислоти метиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 26 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-(2-оксо-3-(4-(3,6-дигідро-2Н- піридин-4-ілуфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІацетамід (приклад 58), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 142-14576.

ПРИКЛАД 63 (5)-(-)-М-І(3-І4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-2оксо-5-оксазолідиніл|метил|Іацетамід 5- оксид

Розчин перйодату натрію (192мг) у воді при 0"С обробляли суспензією (5)-(-)-М-І((3-(4-(3,6-дигідро-2Н- тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл) -2-оксо-5-оксазолідиніл|метил| ацетаміду (приклад 49, З0Омг) в метанолі (1Омл) та отриманій суміші давали поволі зігрітися до температури довкілля, протягом приблизно однієї години та перемішували її всю ніч. Потім суміш концентрували для вилучення метанолу, розбавляли водою (20мл) та екстрагували сумішшю метанол/ухлороформ (3 х Збмл, 5/95). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (З0г, 70-230 меш) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (5/95). Фракції з ВА-0,39 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) об'єднували та концентрували і залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 150-15176.

ПРИКЛАД 64 (5)-(-)-М-((3-І4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІіацетамід 5-оксид

Додержуючись загальної методики прикладу 63 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(Г3-(4- (3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл)метил|-ацетаміду на (5)-(-)-М-І(3-(4-(3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|ІметиліІацетамід (приклад 54), одержали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 158-162"7С (розклад.).

ПРИКЛАД 65 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-(Тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілІ|-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід 5,5-діоксид

Суміш (5)-(-)-М-((3-(4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл)уметилІіацетаміду 5,5- діоксиду (приклад 55, 75мг) та 1095 паладію на вуглеці (44мг) в тетрагідрофурані (20мл) перемішували в атмосфері водню (балон) протягом однієї години, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт, фільтрат концентрували за пониженого тиску та залишок перекристалізовували з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 190-1927С (розклад.).

ПРИКЛАД 66 3-(4-Аміно-2-фторфеніл)піролі дин

Стадія 1: 2-(2-Фтор-4-нітрофеніп)удиметилмалонат

У висушену над полум'ям круглодонну колбу ємністю 500мл, що має магнітну мішалку та крапельну лійку, приміщували гідрид натрію (4,0г, О0,1Омоль). Цю масляну дисперсію промивали три рази пентаном (ЗОмл), сушили вакуумом, розбавляли 50мл свіжоперегнаного тетрагідрофурану та охолоджували до 0"с.

Сіру суспензію обробляли краплями розчином диметилмалонату (5,7мл, 5б0ммоль) в 100мл ТГФ при цьому сильно виділявся газ. Отриману густу суспензію обробляли розчином 3,4-дифторнітробензолу в 100мл ТГФ, внаслідок чого вона швидко набувала золотистого кольору, і нагрівали до 507"С протягом 16 годин. По цьому гомогенний розчин темно-червоного кольору охолоджували до кімнатної температури, гасили ЗООмл 1М хлороводневої кислоти та вилучали у вакуумі леткі речовини. Отриманий водний кислий залишок екстрагували три рази етилацетатом (200мл) і об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (200мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували, отримавши в результаті 13,58г коричневої твердої речовини. Цей продукт, розтирали з сумішшю етилацетат/гексан/дихлорметан з одержанням 7,б0г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. Фільтрат концентрували та очищували шляхом ВЕРХ (Ргер 500) на одному картриджі з силікагелем з елююванням сумішшю 2595 етилацетату/гексан, внаслідок чого отримали ще 3,95г зазначеної в заголовку сполуки.

Загальний вихід становив 10,60г (7895). Т. пл. 108-1097С; НІГ0О,38 (2595 етилацетату/гексан); 1Ч (паста) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 см";

ІН ЯМР (300 МГу, СОСІз) 5 8,09 (дт, 1Н, 9У-2,2 та 7,8 Гц, аром.), 7,99 (ддд, 1Н, 9У-2,3 та 9,4 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1Н, 9У-7,1 та 8,6 Гц, аром.), 5,08 (с, 1Н, метин), 3,81 (с, 6Н, метили); Анал. розрах. для

Си НіоМміОвгч: С, 48,74; Н, 3,72; М, 5,17. Знайдено: С, 48,74; Н, 3,84; М, 5,14.

Стадія 2: 2-(2-Фтор-4-нітрофеніл)-2-(цианметил)диметилмалонат

У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 100мл, що має мішалку та зворотній холодильник, приміщували 2-(2-фтор-4-нітрофеніл)удиметилмалонат (приклад 66, стадія 1, 3,25г, 12,0ммоль) та бОмл ацетону. Цей жовтий гомогенний розчин обробляли однією порцією порошкоподібного карбонату калію (4,98г, Збммоль), внаслідок чого він миттєво ставав червоним. В отриману суспензію додавали бром- ацетонітрил (1,Змл, 18ммоль) та нагрівали її із зворотним холодильником протягом 16 годин. По закінченні цього часу коричневу тепер суспензію охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 100мл 1М хлороводневої кислоти та екстрагували два рази етилацетатом (150мл). Об'єднану органіку промивали один раз насиченим розчином солі (100мл), сушили над МБО», фільтрували та концентрували з одержанням 4,10г неочищеної коричневої піноподібної речовини. Цей продукт, очищали шляхом ВЕРХ (Ргер 500) на одному картриджі з силікагелем з елююванням сумішшю 3095 етилацетату/гексан, внаслідок чого отримали ще 3,6б0г не зовсім білої твердої речовини. Цей продукт, перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 3,14г (8495) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білих голчастих кристалів. Т. пл. 137-138"С; АГО,26 (3095 етилацетату/гексан); 1Ч (паста) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276,

1262, 1234, 812, 739 см"!

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8,12 (ддд, 1Н, Уне-0,8, 9-22, 928,6 Гц, аром.), 8,01 (дд, 1Н, 9У-2,3 та 10,8 Гц, аром.), 7,48 (дд, 1Н, У-7,5 та 8,7 Гц, аром.), 3,92 (3,6Н, метили), 3,34 (с, 2Н, метин); 130 ЯМР (75 МГц, СОСІзв) 166,5, 159,5 (дсє-253 Гц), 148,7, 130,2 (Усє-З Гу), 129,9 (дсє-13 Гц), 119,4 (Осе-З Гу), 111,9 (Усе-28 Гу), 58,0, 54,1, 24,2; Анал. розрах. для СізНі1МгОвРі: С, 50,33; Н, 3,57; М, 9,03.

Знайдено: С, 50,23; Н, 3,73; М, 9,06.

Стадія 3: 2-(4-аміно-2-фторфеніл)-2-карбометоксипіролідинон

У колбу Парра ємністю 50Омл приміщували розчин 2-(2-фтор-4-нітрофеніл)-2- (ціанметил)удиметилмалонату (приклад 66, стадія 2, 1,236г, 400ммоль) в ї00мл метанолу та 1,17г 1095 паладію на вуглеці. Чорну суспензію приміщували в атмосферу водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм (2,вкг/см") при струшуванні протягом 64 годин. Виймали колбу з гідрогенізатора, реакційну суміш фільтрували крізь шар Целіту та концентрували з одержанням 1,02г білої піноподібної речовини. Цей продукт очищали шляхом РХ на 70г (230-400) силікагелю з елююванням етилацетатом та в результаті отримали 824мг (8295) сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини. А 0,20 (7595 етилацетату/гексан); 1Ч (паста) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 6 7,15 (т, 1Н, У-9,0 Гц, аром.), 6,58 (шс, 1Н, О-С-МН), 6,41 (м, 2Н, аром.), 3,80 (шс, 2Н, МН»), 3,77 (с, ЗН, СНЗз), 3,49 (м, 1Н, М-СНга), 3,25 (м, 2Н, С-СНе-и), 2,28 (м, 1Н, М-СНгев); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІв) 173,6, 170,9, 161,4 (Осе-245 Гу), 147,7 (Усе-11 Гу), 128,9 (Усе-5 Гц), 115,7 (Осе-14 Гу), 110,2 102,5 (дОсе-25 Гц), 56,9, 53,2, 39,4, 34,3; води за К. Фішером - 0,8795; Анал. розрах. для

Сі2НізіМгОзг я з 0,8795 води, С, 56,64; Н, 5,25; М, 11,01. Знайдено: С, 56,78; Н, 5,34; М, 11,01. ВРМС: розрах. для Сі2НізМ2ОзЕ її: 252,0910. Знайдено: 252,0902.

Стадія 4: 2-(4-Аміно-2-фторфеніл)-2-карбометоксипіролідинон

В регенераційну колбу ємністю 100мл, що містить 2-(4-аміно-2-фторфеніл)-2-карбометоксипіролідинон (приклад 66, стадія З, 930мг, 3,7ммоль), приміщували 2бмл ДМСО та ціанід натрію (542мг, 11,1ммоль). Цю рожеву суспензію нагрівали до 1507"С протягом 30 хвилин, внаслідок чого вона стала червонувато- коричневою при деякому газовиділенні. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, вилучали за пониженого тиску (приблизно 60"С, 0,їмм рт. стовп.) ДМСО та отриманий залишок розбавляли ЗОмл розсолу та екстрагували три рази дихлорметаном (ЗОмл). Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над МобзО»:, фільтрували та концентрували з одержанням 521мг червоно-коричневого масла. ТШХ вказала на наявність продукту, що залишався в шарах розсолу та їх об'єднували і екстрагували три рази етилацетатом (ЗОмл). Ці об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували, отримавши в результаті ще 230мг червоно-коричневого масла. Ці неочищені екстракти очищали шляхом РХ на 49г (230-400) силікагелю з елююванням сумішшю 595 метанолу/етилацетат, внаслідок чого отримали 628мг (8895) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Т. пл. 157-160"; Ні 0,24 (етилацетат); 1Ч (паста) 3465, 3363, 1680, 1630, 161,4, 1515, 1447, 1285, 830, 828 см"

ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 7,73 (шс, 1Н, О-С-МН), 6,85 (т, 1Н, 9У-8,4 Гц, аром.), 6,31 (м, 2Н, аром.), 5,28 (ше, 2Н, МН»), 3,48 (т, 1Н, 9У-9,4 Гц, РИ-СН), 3,24 (м, 2Н, С-СтР»-и), 2,35 (м, 1Н, М-СНга), 1,95 (м, 1Н, М-СНгь); 130 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 178,8, 161,9 (дсее:244 Гу), 147,5 (дсее11 Гу), 130,4 (дсе-б Гц), 115,7 (Усе-15 Гу), 111,1 (УОсен2 Гц), 102,3 (Усе-25 Гу), 41,5, 40,5, 30,1; ВРМО: розрах. для СчіоНіїМ2ОїЕї - Н: 195,0134.

Знайдено: 195,0937.

Стадія 5: 3-(4-Аміно-2-фторфеніл)піролідин

В круглодонну колбу ємністю 100мл, що має мішалку та зворотний холодильник, приміщували 2-(4- аміно-2-фторфеніл)-2-карбометоксипіролідинон (приклад 6б, стадія 4, 430мг, 2,2ммоль) та 22мл свіжоперегнаного ТГФ з подальшим охолодженням до 0"С. Цей ясно-жовтий гомогенний розчин обробляли 1М розчином літійалюмінійгідриду (11мл, 11ммоль), внаслідок чого розчин відразу ж ставав непрозорим й набував світло-рожевого кольору і відбувалося бурхливе виділення газу. Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури і потім нагрівали до кипіння із зворотним холодильником з утворенням студенистого осаду. Через 20 годин тепер вже зелено-жовту густу суспензію послідовно гасили доданням 0,42мл води,

О,Здмл 5н розчину гідроксиду натрію та 1,5мл води. Отриману густу студенисту суспензію розбавляли етилацетатом, фільтрували крізь шар Целіту та концентрували з одержанням 392мг жовтого масла. Цей продукт, очищали шляхом РХ на 25г (230-400) силікагелю з елююванням сумішшю (2/17/81) насичений

МНАаОН/метанол/дихлорметан та в результаті отримали 295мг (7495) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла. Цей продукт, розчиняли в суміші метанол/етилацетат та обробляли газоподібним НСІ без видимих змін. Цей розчин концентрували з одержанням піноподібної речовини персикового кольору, який марно намагалися перекристалізувати з багатьох найрізноманітніших комбінацій розчинників. Не 0,20 (2/17/81, нас. МНа.ОН/метанол/дихлорметан); 1Ч (паста) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 см"

ІН ЯМР (300 МГу, СОСІЗз) 6 6,99 (т, 1Н, уУ28,2 Гц, аром.), 6,39 (м, 2Н, аром.), 3,70 (шс, 2Н, РН-МНе-и), 3,27 (м, 2Н, метин, М-СНе-СН), 3,11 (м, 2Н, М-СНе»-и, СН»), 2,80 (дд, 1Н, У-6,2 та 8,9 Гц, М-СНаь-СН), 2,30 (ше, 1Н,

МН), 2,14 (м, 1Н, М-СНе2-СНга), 1,81 (м, 1Н, М-СНе-СНев); 136 ЯМР (75 МГц, СОСІз) 161,4 (дсє-243 Гц), 146,0 (дсе-Н Гц), 128,4 (дсее7 Гц), 119,9 (Усе2152 Гу), 110,5 (Осе-2 Гц), 102,1 (УОсе-26 Гц), 56,93, 47,0, 38,1, 32,9; Анал. розрах. для СтоНізМеРі: С, 47,45, Н, 5,93, М, 11,07.

Знайдено: С, 47,10; Н, 6,10; М, 10,74; ВРМС: розрах. для СтоНізМеРі: 180,1063. Знайдено: 180,1060.

ПРИКЛАД 67 (5)-(-)-М-І(З-ІЗ-фтор-4-(дигідротіен-3-іл)-феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід

Стадія 1: 3-Фтор-4-ІЗ-«гідрокси)тетрагідратіофен-3-іл|-бензоламінокарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Розчин 1-(3-фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2, 5-дисилациклопентану (приклад 20, стадія 1, 1,00г)

в сухому тетрагідрофурані (1бмл) при -78"С в атмосфері Мо обробляли втор-бутиллітієм (1,3М в циклогексані, З,3Омл) краплями протягом 2 хвилин та отриману суміш перемішували при -78"С протягом 2 годин. Потім суміш обробляли розчином тетрагідротіофен-3З-ону (423мг) в сухому тетрагідрофурані (4,1мл) краплями протягом 2 хвилин та перемішували при -78"С, дозволивши охолоджувальній ванні виснажитись протягом 4 годин. Потім суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (25мл), розбавляли водою (25мл), поділяли шари та об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатам натрію та концентрували за пониженого тиску. Залишок розчиняли в метанолі (1бмл) та обробляли безводним карбонатом калію (1,09г) та отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 30 хвилин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли водою (20мл) та екстрагували діетиловим ефіром (2 х 20мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного проміжного продукту - З-фтор-4-І(З-(гідрокси)тетрагідротіофен-З3-іл|бСензоламіну (Н-0,37 згідно з ТШХ, етилацетат/гексан (50/50)). Потім розчин цього проміжного продукту в тетрагідрофурані (1бмл) та воді (Здмл) обробляли бікарбонатом натрію (662мг) та бензилхлорформіатом (0,5бмл) і отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 4 годин, розбавляли водою (дЗмл), поділяли шари та органічну фазу промивали насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 150г) з елююванням сумішшю етилацетат/гексан (25/75) та фракції з Н0,19 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/15) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 134-135760.

Стадія 2: 3-Фтор-4-(дигідротіен-3-іл)бензиламінакарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 4-гідрокси-4-І4-Ідфенілметокси)карбоніл|аміно|феніл|-1-піперидинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 3-фтор-4-|3-(гідрокси)тетрагідротіофен-3-іл!бсензоламінокарбонової кислоти (приклад 67, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші 2,5- та 4,5-дигідро регіоїзомерів. ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 6 7,40, 7,21, 7,14, 7,02, 6,73, 6,69, 6,31, 5,21, 4,10, 3,94, 3,33 та 3,15.

Стадія 3: (Н)-3-ІЗфтор-4-(дигідротієн-3-ілуфеніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-(І(фенілметокси) карбоніл|іаміно|Їфеніл|-1. (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 3-фтор-4-(дигідротієн-3-іл) бензоламінкарбонової кислоти (приклад 67, стадія 2, суміш 2,5- та 4,5-дигідро регіоіїзомерів), отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші 2,5- та 4,5-дигідро регіоїзомерів. ВРМС: розраховано для Сі4Ні«МіР1Оз51: 295,0678; знайдено: 295,0676.

Стадія 4: (Н)-3-І3-Фтор-4-(дигідротіен-3-ілуфеніл|-5-((Метилсульфоніл)-окси|метилі|-2-оксазолідинон

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-(5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідиніл)уфеніл|-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти на (Н)-3-ІЗ-фтор-4-(дигідротієн-3-ілуфеніл|-5-гідроксиметил-2-оксазолідинон (приклад 67, стадія 3, суміш 2,5- та 4,5-дигідро регіоізомерів), отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші 2,5- та 4,5-дигідро регіоїзомерів. ВРМСОС: розраховано для Сі5НієМіР1О552: 373,0454; знайдено: 373,0440.

Стадія 5: (5)-М-((3-ІЗ-Фтор-4-(дигідротіен-З3-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетил|ацетамід

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (2)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-((метилсульфоніл)окси|метил|-2-оксо-3- оксазолідиніл|феніл|-! (2Н)-піридинкарбонової кислоти на /(Н)-3-ІЗ-фтор-4-(дигідротієн-З-ілуфеніл|-5-

І(метилсульфо-ніл)окси|метил|-2-оксазолідинон (приклад 67, стадія 4, суміш 2,5- та 4,5-дигідро регіоїзомерів), отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші 2,5- та 4,5-дигідро регіоізомерів.

Анал. розраховано для СієНі7ЕР1М2гОзобї: С, 57,13; Н, 5,09; М, 8,33; знайдено: С, 56,89; Н, 5,18; М, 8,24.

Додержуючись загальної методики прикладу 63 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-І|(3-(4- (3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|-ацетаміду на (5)-М-І(3-(З-фтор-4- (дигідротієн-3-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|ІметилІіацетамід (приклад 67, стадія 5, суміш 2,5-та 4,5- дигідро регіоізомерів) та розподілом регіоїзомерів за допомогою хроматографії на силікагелі (230-400 меш, метанол/метиленхлорид, (4/96)), отримали зазначені в заголовку сполуки, т. пл. (бЗза) 208-2107С (розклад.).

ЯМР (6856) (СОСІз, 400 МГц) 5 7,55, 7,46, 7,27, 7,13, 6,11, 4,82, 4,07, 3,82-3,62, 3,43, 3,23, 3,10 та 2,03.

Додержуючись загальної методики приклада 50 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-І|(3-(4- (3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|-ацетаміду на (5)-М-І(3-(З-фтор-4- (дигідротієн-З-іл)уфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|ІметилІіацетамід (приклад 67, стадія 5, суміш 2,5- та 4,5- дигідро регіоїзомерів) та розподілом регіоїзомерів шляхом ВЕРХ (Хіралпак АС, 1095 ізопропанолу/метанол (0,0595 діетиламіну), О,5мл/хвил), отримали зазначені в заголовку сполуки, т. пл. (б9а) 183-185" (розклад.); (696) 238-2397С (розклад.).

Стадія 1: 5,6-Дигідро-3-((трифторметил)сульфоніл|окси|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти. 1,1- диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 20 (стадія 2) з незначними змінами, але з заміною 1-(1,1-

диметилетоксикарбоніл)-4-піперидону на /1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-З-піперидон та виділенням цільового регіоїзомера за допомогою хроматографії на силікагелі (70-230 меш, етилацетат/гексан (10/90)), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 5,92, 4,04, 3,49, 2,30 та 1,47.

Стадія 2: (5)-3-І4--(5--(Ацетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-5,в-дигідро-1 | (2Н)- піридин-1-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 38 (стадія 1) з незначними змінами, але з заміною 3,6- дигідро-4-І(трифторметил)сульфоніл|окси|-1 (2Н) -піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру на 5,6-дигідро-3-І(трифторметил)-сульфоніл|окси|-1 (2Н) -піридинкарбонової кислоти 1, 1-диметилетиловий ефір (приклад 70 стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 7,41, 7,25, 7,17, 6,06, 4,79, 4,19, 4,06, 3,78, 3,75-3,59, 3,57, 2,32, 2,03 та 1,49.

Стадія 3: (5)-М-Цег-оксо-3-|ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси)-ацетил/|-5,6-гідро-2Н-піридин-3-ілІфеніл|-5- оесазолідиніл|-метилІіацетамід

Розчин (5)-3-І4-І5-(| (ацетиламіно) метил) -2-оксо-3-оксазолідиніл| -2-фторфенілі| -5,6-дигідро-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 70, стадія 2, 158мг) в сухому ацетонітрилі в атмосфері М» обробляли йодтриметилсиланом (62мкл) краплями та отриманий розчин перемішували при температурі довкілля 50 хвилин, протягом яких додавали додатковий йодтриметилсилан (25мкл) . Потім реакційну суміш обробляли метанолом (59мкл), перемішували 5 хвилин та концентрували за пониженого тиску з одержанням проміжної сполуки з усуненим захистом. Суміш цієї проміжної сполуки та триетиламіну (0,122мл) в сухому метиленхлориді (3,бмл) при 0"С в атмосфері Мо обробляли ацетоксіацетилхлоридом (47 мкл) та отриману суміш перемішували при О "С протягом 2 годин і при температурі довкілля протягом 2 годин й потім розбавляли метиленхлоридом (20мл) , промивали водою (10мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) та насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 15г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (5/955 та фракції з Ае0,5 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) об'єднували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки,

ВРМС: розраховано для СгіНг«МзЕ1Ов ж Ні: 434,1727; знайдено: 4341741.

ПРИКЛАД 71 (5)-М-І((3-І(4-П1-(Гідроксіацетил)-5,6-дигідро-2Н-піридин-3-ілІ|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл метил|-ацетамід

Суміш (5)-М-(2г-оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси)ацетил|-5,6-дигідро-2Н-піридин-3-іл|феніл|-5- оксазолідиніл|метилІ|-ацетаміду (приклад 70, стадія З, 105мг) та безводного карбонату калію (67мг) в метанолі (4,мл) перемішували в атмосфері Ма при температурі довкілля протягом 2 годин та потім нейтралізували хлороводневою кислотою (1М), розбавляли водою (10мл) та метиленхлоридом (40мл) і поділяли шари. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 15г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (5/95).

Об'єднання та концентрування фракцій з Ни-0,30 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали зазначену в заголовку сполуку, т, пл. 188-19070.

Стадія 1: 3-Гідрокси-3-І4-((фенілметокси)карбоніл|-аміно|-2-фторфеніл|-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 67 (стадія 1) з незначними змінами, але з заміною тетрагідротіофен-3-ону на М-(карбобензилокси)-3-піперидон, отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 1137-1396.

Стадія 2: 3,4-Дигідро-5-І4-І(фенілметокси)карбоніл|-аміно|-2-фторфеніл|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти феніл-метиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 4-гідрокси-4-І4-((фенілметокси)карбоніл|аміно|феніл|-1-піперидин карбонової кислоти на фенілметиловий ефір З-гідрокси-3-І4-((фенілметокси)карбоніл|іаміно|-2-фторфеніл|-1- піперидинкарбонової кислоти (приклад 72, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 138- 13926.

Стадія 3: (8)-3,4-Дигідро-5-І4-(5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідинілу-2-фторфеніл|-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти фенілметиповий ефір

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру 3,6-дигідро-4-І4-((фенілметокси)карбонілІіаміно|Їфеніл|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір 3,4-дигідро-5-І4-((фенілметокси) карбоніл|іаміно|-2-фторфеніл|-1(2Н)- піридинкарбонової кислоти (приклад 72, стадія 2), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМС: розраховано для: СгзНгзМаРіО5: 426,1591; знайдено: 426,1594.

Стадія 4: (Н)-3З4-дигідро-5-І4-І5-((метилсульфоніл)-окси|метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1 (2Н)-піридинкарбоновсії кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 4 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-( гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідиніл|феніл)-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір (Н)-3,4-дигідро-5-І4-І5-(гідроксиметил)-2-оксо-3- оксазолідиніл|-2-фторфенілі-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти (приклад 72, стадія 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 6 7,39, 7,27, 7,18, 5,23, 4,93, 4,47, 4,15, 3,95, 3,71, 3,11, 2,44 та 1,97.

Стадія 5: (5)-(-)-5-І4-І5-К(Ацеталаміно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл-3,4-дигідро-1 (2Н)- піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Додержуючись загальної методики стадії 5 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Н)-(-)-3,6-дигідро-4-І4-І5-((метилсульфоніл)окси|метил)|-2-оксо-3-оксазолідиніл) феніл!д-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір (8)-3,4-дигідро-5-І4-|5- (І(метилсульфоніл)окси|метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти (приклад 72, стадія 4), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМСО: розраховано для С25НавЕї1МзО5: 467,1856; знайдено: 467,1862.

Стадія 6: (5)-М-(2-Оксо-3-ІЗ-фтор-4-(1-Кацетокси)-ацетил|-3,4-дигідро-2Н-піридин-5-іл|-5оксазолідиніл|- метиліацетамід

Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 70 з незначними змінами, але з заміною 1,1- диметиле тилового ефіру (5)-(-)-5-І4-І5-Кацетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-5,6- дигідро-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий ефір (5 )-(-) -5-І4-І5-Кацетиламіно)-метил|-2- оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-3,4-дигідро-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти (приклад 72, стадія 5), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 146-14820.

ПРИКЛАД 73 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-П1-(Гідроксіацетил)-3,4-дигідро-2Н-піридин-5-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл метил|-ацетамід

Суміш (5)-М-(2г-оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси)ацетил|)-3,4-дигідро-2Н-піридин-5-іл|феніл|-5- оксазолідиніл|метиліІ|-ацетаміду (приклад 72, стадія 6, 238мг) та безводного карбонату калію (151мг) в метанолі (27мл) перемішували в атмосфері М» при температурі довкілля протягом 2 годин та потім нейтралізували хлороводневою кислотою (1М) та концентрували за пониженого тиску. Залишок розбавляли метиленхлоридом (100мл) й насиченим розчином солі (50мл) та отриманий нерозчинний продукт відділяли шляхом фільтрування та висушували за пониженого тиску. Поділяли шари в фільтраті і органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням додаткової кількості зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 171-17376.

ПРИКЛАД 74 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-1-форміл-4-фтор-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід

Стадія 1: 4-Гідрокси-4-(2-фтор-4-((фенілметокси)-карбоніл|аміно|-феніл|-1-піперидинкарбоноваї кислоти фенілметиловий ефір

Розчин 1-(3-фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану (приклад 20, стадія 1, 1,00г) в сухому тетрагідрофурані (9, мл) при -78"С в атмосфері М» обробляли втор-бутиллітієм (1,р3М в циклогексані, З,6б4мл) краплями протягом З хвилин та одержану суміш перемішували при -78"С протягом 2 годин. Потім суміш обробляли розчинам М-(карбобензилокси)-4-піперидону (919мг) в сухому тетрагідрофурані (3,9мл) краплями протягом 2 хвилин та перемішували при -787С протягом 2 годин. Потім суміші давали зігрітися до -20"С протягом 1 години та гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (5мл), розбавляли водою (20мл), поділяли шари, водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (20мл) та об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску. Залишок розчиняли в метанолі (15мл) та обробляли безводним карбонатом калію (544мг, 3,94ммоль) та отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 30 хвилин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли діетиловим ефіром (ЗОмл), промивали водою (20мл) та насиченим розчином солі (10мл), сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного проміжного продукту 4-(гідрокси) піперидинілбензоламіну (НО,25 згідно з ТШХ, етилацетат/гексан (50/50)). Суміш цього проміжного продукту та М,М-диметиланіліну (1,00мл) в тетрагідрофурані (20мл) охолоджували до -20"С і обробляли бензилхлорформіатом (0,59мл) та отриману суміш перемішували при -20"С протягом 1 години. Потім суміш розбавляли насиченим водним карбонатом калію (5мл), водою (25мл) та діетиловим ефіром (25мл), поділяли шари і органічну фазу промивали водою (20мл) та насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 150г) з елююванням градієнтом суміші етилацетат/гексан (25/75-50/50) та фракції з

АгЕ0,47 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 50/50) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 7,35, 7,00, 6,92, 5,20, 5,16, 4,10, 3,32, 2,15 та 1,79. Анал. розраховано для С27На27ЕМ2О5: С, 67,77; Н, 5,69; М, 5,85. Знайдено: С, 67,44; Н, 5,83; М, 5,65.

Стадія 2: 4-Фтор-4-ІА-((фенілметокси)карбоніл|іаміно|-2-фторфеніл|-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

До розчину діетиламіносірки трифториду (СА5Т, ДАСТ, 0,65мл) в сухому метиленхлориді (49мл) при - 78"Сб в атмосфері Мо додавали розчин 4-гідрокси-4-І4-((фенілметокси)карбоніл|-аміно|-2-фторфеніл|-1- піперидинкарбонової кислоти фенілметилового ефіру (приклад 74, стадія 1, 2,25г) в сухому метиленхлориді (47мл) протягом 2 хвилин. Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 1 години та при температурі довкілля протягом 30 хвилин і потім доводили до рН 8 насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл), розбавляли водою (50мл) та поділяли шари. Органічну фазу промивали водою (25мл) і насиченим розчином солі (25мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску й залишок хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 150г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (0,5/99,5). Фракції з НГ-0,27 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (з домішкою приблизно 1595 побічного продукту елімінування). Аналітичну пробу готували за допомогою радіальної хроматографії (силікагелевий ротор 1000мкм, етилацетат/гексан (20/80) як елюент), т. пл. 116-11820.

Стадія 3: (8)-4-Фтор-4-І4-(І5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1- піперидинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Розчин 4-фтор-4-І4-І(фенілметокси)карбоніл|аміно|-2-фторфеніл|-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметилового ефіру (приклад 74, стадія 2, 2,03г, з домішкою побічного продукту елімінування) в сухому тетрагідрофурані (21мл) при -78"С в атмосфері М»2, обробляли н-бутиллітієм (2,80мл, 1,6М розчин в гексані)

краплями протягом 5 хвилин. Отриману суміш перемішували при -787"С протягом 1,25 години та потім обробляли (НА)-(-)-гліцидилбутиратом (0,63мл) краплями. Отриманий розчин перемішували при -787С протягом 1 години, зігрівали до температури довкілля та перемішували ще 20 годин, після чого реакційну суміш гасили доданням насиченого водного розчину хлориду амонію (1Омл) , розбавляли водою (1Омл) та поділяли шари. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 250г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (3/97). Об'єднання та концентрування фракцій з Не0,51 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, (10/90) і повторне очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (230-400 меш, 100 г, суміш метанол/метиленхлорид (4/96) як елюент) дали зазначену в заголовку сполуку (с домішкою побічного продукту елімінування вихідного продукту). Аналітичну пробу готували шляхом радіальної хроматографії (силікагелевий ротор 2000 мкм, етилацетат/гексан (60/40) як елюент), ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 7,45, 7,34, 7,18, 5,16, 4,74, 4,17, 3,97, 3,72, 3,22, 2,25 та 1,90 та ВРМС: розраховано для Сг2зНо«Б2М2Ов: 446,1653; знайдено: 446,1660.

Стадія 4: 0 (н)-4-Фтор-4-І4-І5-І(метилсульфоніл)окси|-метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1- піперидинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір

Розчин (Н)-4-фтор-4-(І4-(5-(гідроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1-піперидинкарбонової кислоти фенілметилового ефіру (приклад 74, стадія 3, 0,17г) та триетиламіну (0,080мл) в сухому метиленхлориді (2мл) при 0"С в атмосфері М, обробляли метансульфонілхлоридом (0,031мл) краплями.

Отриману суміш перемішували при 07С протягом 12 годин та при температурі довкілля протягом 1,5 годин, розбавляли метиленхлоридом (1Омл), промивали водою (5мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5мл) і насиченим розчином солі (мл) , сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ВРМС: розраховано для СгаНов2М2075 я Ні: 525,1507; знайдено: 525,1522.

Стадія 5: (5)-М-(2-оксо-3-(4-(4-фтор-4-піперидил)-3-фпорфеніл)|-5-оксазолідиніл|метил|Іацетамід

Суміш (8)-4-фтор-4-І4-І5-((метилсульфоніл)окси|метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-1- піперидинкарбонової кислоти фенілметилового ефіру (приклад 74, стадія 4, 0,190г) та концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (2мл) в ізопропанолі (тІмл) та ацетонітрилі (2мл) приміщували в пробірку, що закривається герметично, та занурювали закриту пробірку в масляну баню, температуру якої підтримували на рівні 95" протягом 18 годин. Потім суміш розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали водою (1Омл) і насиченим розчином солі (10мл) , сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеної проміжної сполуки 5-амінометил-2- оксазолідинону (Н-0,13 згідно з ТШХ, метанол/хлороформ, 5/95). Розчин цієї проміжної сполуки та піридину (0,088мл) в сухому метиленхлориді (3,бмл) в атмосфері М» обробляли оцтовим ангідридом (0,051мл) та отриманий розчин перемішували при температурі довкілля протягом 18 годин. Потім суміш розбавляли метиленхлоридом (1Омл) ,, промивали водою (5мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5мл) і насиченим розчином солі (5мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного проміжного ацетаміду, який після об'єднання з приблизно 1,5г неочищеного продукту попередніх серій реакції хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 150г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). Об'єднання та концентрування фракцій з Ае0,18 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали 0,80г (приблизно 7095 від мезилату) продукту (с домішкою побічного продукту елімінування) у вигляді білої аморфної твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. Суміш цього проміжного продукту (0,75г) та 2095 гідроксиду паладію на вуглеці (200мг) в метанолі (ЗОмл) струшували на апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів кв. дюйм (2,8кг/см?) протягом 1 години, вилучали каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (230-400 меш, 45г) з елююванням градієнтом суміші триетиламін/метанол/метиленхлорид (1/9/90-1/4/95) та фракції з А-0,19 згідно з ТШХ (триетиламін/метанол/хлороформ, 1/9/90) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 163-16570.

Стадия 6: (5)-(-)-М-((3-І4-/1-Форміл-4-фтор-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилІіацетамід

Суміш (5)-3-М4-(2-оксо-3-І4-(4-фтор-4-піперидиніл)-3-фторфеніл)-5-оксазолідиніл)метилІацетаміду (приклад 74, 205мг), 1-(З-диметиламінопропил)-З-дгідрохлориду (145мг) та мурашиної кислоти (28мкл) в сухому тетрагідрофурані (11,бмл) розбавляли водою, щоб розчинити всі реагенти та перемішували при температурі довкілля протягом б годин. Потім реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (ЗОмл), промивали водою (20мл) та насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували за пониженого тиску й залишок хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 40г) з елююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (3/97-5/95). Фракції з ВА-0,40 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ 10/90) об'єднували та концентрували і залишок перекристалізовували з суміші хлороформ/діетиловий ефір з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 180-181 "С (розклад).

ПРИКЛАД 75 (5)-М-(Ц2-Оксо-3-ІЗ-фтор-4-1-Кацетокси)ацетилі|-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-5-іл|Іфеніл|-5- оксазолідиніл| метил) -ацетамід

Стадія 1: 2,3,4,7-Тетрагідро-5-(Ктрифторметил)сильфоніл|окси|-1 Н-азепін-1-карбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір (а) та 2,3,6,7-тетрагідро-4-(Ктрифторміетил)сульфонілі|окси|-1 Н-азепін-1-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір (Б)

Додержуючись загальної методики прикладу 20 (стадія 2) з незначними змінами, але з заміною 1-(1,1- диметилетоксикарбоніл)-4-піперидону на 1-(1,1-диметилзтоксикарбоніл)-1,2,3,5,6,7-гексагідроазепін-4-он та виділенням регіоїзомерів за допомогою хроматографії на силікагелі (230-400 меш, етилацетат/гексан (5/95) як елюент), отримали зазначені в заголовку сполуки/ (а) ЯМР (СОСІз, 400МГЦц) 5 5,87, 3,95, 3,55, 2,57 1,95 та

1,46 і (5) ЯМР (СОСІз, 40ОМГц) 6 5,90, 3,54, 2,69, 2,35 та 1,47.

Стадія 2: (5)-5-І4-45-КАцетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазалідиніл|-2-фторфеніл|-2,3,4,7-тетрадигідро- 1Н-азепін-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 38 (стадія 1) з незначними змінами, але з заміною 3,6- дигідро-4-І(трифторметил)сульфоніл|окси|-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру на 2,3,4,7-тетрагідро-5-((трифторметил)сульфонілі|окси|-1 (1Н)-азепінкарбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір (приклад 75, стадія 1 (А)), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСіз, 400 МГц) 5 7,31, 7,12-6,95, 5,84, 4,76, 4,00, 3,98, 3,76, 3, 61, 3,58, 2,51, 1,97, 1,85 та 1,42.

Додержуючись загальної методики прикладу 70 (стадія 3) з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-3-

І4-І5-Кацетиламіно) метил| -2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-5,б-дигідро-1ї (2Н)-піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру на /(5)-5-І4-(5-Кацетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2- фторфеніл)|-2,3,4, 7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір (приклад 75, стадія 2), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМО: розраховано для Сг2НовЕР1МзОв: 448,1884; знайдено: 448,1888.

ПРИКЛАД 76 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-П1-(Гідроксіацетил)-2,3,4,7-гетрагідро-1Н-азепін-5-ілІ|І-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл) метил|-ацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 71 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-ІЗ-фтор-4-11-Кацетокси) ацетил|-5,6-дигідро-2Н-піридин-3-ілІфеніл| -5-оксазолідиніл| метил| ацетаміду на (5)-М-(2г-оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси)ацетилі/-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-5-іл|-феніл/|-5- оксазолідиніл|метилІацетамід (приклад 75, стадія 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц, суміш ротамерів) 5 7,41, 7,09-7,18, 6,07, 6,00, 5,87, 4,78, 4,25, 4,21, 4,05, 3,92, 3,87, 3,78, 3,67 3,51, 2,63, 2,03 та 1,97 і ВРМС: розраховано для СгоНгаР1іМзО5: 405,1700; знайдено: 405,1694.

ПРИКЛАД 77 (5)-(-)-М-Ц2-Оксо-3-ІЗ-фтор-4-П1-Кацетокси)-ацетил/-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-4-ілфеніл|-5- оксазолідиніл|-метилІіацетамід

Стадія 1: (5)-4-І4--5-КАцетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл)|-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбонової кислоти 1,1-диметилетиповий ефір

Додержуючись загальної методики прикладу 38 (стадія 1) з незначними змінами, але з заміною 3,6- дигідро-4-І(трифтор-метил)сульфонілі|окси|-1 (2Н)-піридинкарбоновох кислоти 1,1-диметилетилового ефіру на 2,3,6,7-тетрагідро-4-І(трифторметил)сульфонілі|окси|-1 (1Н)-азепінкарбонової кислоти 1,1- диметилетиловий ефір (приклад 75, стадія 1 (В)), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 164-16570.

Стадія 2: (5)-(-)-М-Ц2-Оксо-3-ІЗ-фтор-4-(1-(ацетокси)-ацетил|/-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-4-іл|феніл|-5- оксазолідиніл|метилІіацетамід

І4--5-Кацетиламіно)метил|)|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2-фторфеніл|-5,6-дигідро-1 (2Н)-піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетилового ефіру на /(5)-4-І4-(5-Кацетиламіно)метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|-2- фторфеніл)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий ефір (приклад 77, стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОсСіз, 400 МГц, суміш ротамерів) б 7,39, 7,15, 8,22, 5,90, 4,79, 4,04, 3,80-3,50, 2,70, 2,50, 2,19 та 2,02. Анал. розраховано для Сг2НоєРіМзОв: С, 59,05; Н, 5,86; М, 9,39. Знайдено: С, 58,70; Н, 5,80; М, 9,43.

ПРИКЛАД 78 (5)-(-)-М-ІІ3-І4-П1-(Гідроксіацетил)-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н-азепін-4-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилі -ацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 71 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-ІЗ-фтор-4-11-Кацетокси)ацетил|-5,6-дигідро-2Н-піридин-3-ілфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-Цг-оксо-3-(З-фтор-4-(1-Кацетокси)ацетил)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-4-іл|-феніл/|-5- оксазолідиніл|метиліІацетамід (приклад 77, стадія 2), отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз, 400 МГц, суміш ротамерів) 5 7,41, 7,13, 6,08, 5,90, 4,78, 4,22, 4,04, 3,85-3,59, 3,51-3,41, 2,70, 2,52 та 2,02.

Анал. розраховано для СгоНгаЕіМзОв: С, 59,25; Н, 5,97; М, 10,36. Знайдено: С, 58,91; Н, 6,04; М, 10,19.

ПРИКЛАД 79 (55)-(-)-М-((3-(4-(1-(Гідроксіацетил)гексагідро-1Н-азепін-4-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил -ацетамід (у вигляді суміші діастереомерів)

Додержуючись загальної методики прикладу 48 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-І(3-(4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|-ацетаміду на (5)-(-)-М-((3-І4-(1- (гідроксіацетил)-2,3,4,7-тетрагідро-1-азепін-5-ілІ|І-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилі|ацетамід (приклад 76) та очищенням продукту за допомогою хроматографії на силікагелі (70-230 меш, суміш метанол /метиленхлорид (7,5/92,5) як елюент), отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМС: розраховано для

СгоНгвЕ1МзО»5 я Ні: 408,1935; знайдено: 408,1928.

ПРИКЛАД 80 (5)-М-((3-ІЗ-фтор-4-(3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл) фенілі| -2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід

Стадія 1: 6-(«Трибутилстаніл)-3,4-диеідро-2Н-диеідропіран

Розчин 3,4-дигідро-2Н-дигідропірана (2,000г, 23,8ммоль) та М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміну (0,50мл, 3,09ммоль) в атмосфері азоту охолоджували до 0"С і обробляли н-бутиллітієм (19,30мл 1,6М розчину в гексані, 30,94ммоль). Потім суміші давали зігрітися до температури довкілля протягом всієї ночі. Отриману суміш охолоджували до -78"С, додавали до неї сухий тетрагідрофуран (20мл) і потім трибутилоловохлорид (6,4Омл, 23,8ммоль). Суміш перемішували при -78"С протягом 1 години та потім підігрівали до температури довкілля протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (5Омл), переносили в ділильну лійку та промивали 595 водним розчином гідроксиду амонію й насиченим розчином солі. Органічний шар сушили, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Дистиляція залишку за пониженого тиску дала 1,80г (4795) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 5590.

Стадія 2: (5)-М-((3-ІЗ-Фтор-4-(3,4-дигідро-2Н-піран-б-ілуфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід

Розчин (5)-М-І((3-ІЗ-фтор-4-йодфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетаміду (0,200 г, 0,5Зммоль) в 1- метил-2-піролідиноні (5мл) в атмосфері азоту обробляли Рагабраз (0,018г, 0,02ммоль) та три(2- фурил)фосфіном (0,009г, О0,04ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин при температурі довкілля суміш обробляли б-(трибутилстаніл)-3,4-дигідро-2Н-дигідропіраном (0,538г, чистота 5595, 0,80ммоль).

Середовище відсмоктували та заповнювали розріджений об'єм азотом три рази, після чого суміш нагрівали до 90"С протягом 24 годин. По закінченні цього часу реакційну суміш охолоджували до температури довкілля та виливали в етилацетат. Осад, що утворився, вилучали шляхом фільтрування крізь Целіт.

Фільтрат переносили в ділильну лійку та промивали водою й насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі з елююванням гексаном, сумішшю 2090 ацетону/гексан та потім сумішшю 595 метанолу/дихлорметан. Підхожі фракції об'єднували та концентрували у вакуумі з одержанням 0,196 г продукту, що містив невелику кількість 1-метил-2-піролідинону. Перекристалізація дала 0,128г (6895) зазначеної в заголовку сполуки. Т. пл. 161-163"С; МО (ЕЇ): т/2 334.

ПРИКЛАД 81 (5)-М-((3-(З-Фтор-4-(1-(карбобензилокси)-3-азетидинілІфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетамід

Стадія 1: 3-(4-Аміно-2-фторфеніл)-3-гідрокси-1-(1,1-дифенілметил)-азетидин

До розчину, що його перемішують, 1-(3-фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану (приклад 20, стадія 1) (6б,0г, 23,7ммоль) при -78"С в атмосфері азоту в сухому ТГФ (75мл) додавали краплями втор-бутиллітій (22,5мл 1,3М розчину в циклогексані, 29,5ммоль). Через 2 години додавали краплями розчин 1-(1,1-дифенілметил)азетидин-3-ону (5,бг, 23,бммоль) в сухому ТГФ (бОмл) і продовжували перемішування при -78"С протягом 2 годин, після чого вилучали охолоджувальну ванну.

Після досягнення кімнатної температури додавали насичений розчин хлориду амонію (75мл) і потім воду (200мл) . Суміш екстрагували ефіром (500мл), промивали насиченим розчином солі (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок розчиняли в метанолі (150мл) та додавали безводний карбонат калію (6,0г, 43,5ммоль), після чого перемішували всю ніч. Суспензію фільтрували та фільтрат випарювали. Залишок розподіляли між ефіром (500мл) та водою (200мл). Водну фазу екстрагували додатковим ефіром (200мл) та об'єднані ефірні екстракти промивали насиченим розчином солі (100мл), сушили на сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням оранжевої піноподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (150г, 40 - ббмкм) з елююванням сумішшю 25 - 5095 етилацетату/гексан дала зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої піноподібної речовини. "Н

ЯМР (СОСІз) 5 2,62, 3,53, 3,78, 4,41, 6,36, 6,41, 7,03, 7,14-7,30, 7,39-7,47.

Стадія 2: 3-(М-Карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)-3-гідрокси-1-(1,1-дифенілметил)азетидин

До розчину 3-(4-аміно-2-фторфеніл)-3-гідрокси-1-(1,1-дифенілметил)азетидину (приклад 81, стадія 1, 5,10г, 14,7ммоль) в ацетоні (75мл) додавали розчин бікарбонату натрію (2,52г, 30, О0ммоль) у воді (40мл) з одержанням суспензії кремового кольору. Додавали бензилхлорформіат (2,57г, 15,1ммоль) і продовжували перемішування всю ніч. Суспензію фільтрували та випарювали ацетон. Залишок розподіляли між етилацетатом (200мл) та водою (5О0мл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі (50мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, внаслідок чого залишилася піноподібна речовина кольору янтарю. Хроматографія на силікагелі (150г, 40 - бОмкм) з елююванням сумішшю 1 - 295 метанолу/метиленхлорид дала зазначену в заголовку сполуки у вигляді піноподібної речовини кремового кольору. ВРМС: теор. розраховано: 483,2084, знайдено: 483,2087.

Стадія 3: М-Карбобензилокси-3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)-3-гідроксіазетидин

До розчину 3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)-3-гідрокси-1-(1,1-дифенілметил)азетидину (приклад 81, стадія 2, 1,60г, 3,32ммоль) в бензолі (ЗОмл) додавали бензилхлорформіат (3,8мл, 26, бммоль) з подальшим нагріванням із зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. Випарювали бензол та залишок хроматографували на силікагелі (150г, 40 - ббмкм) з елююванням сумішшю 20 - 6095 етилацетату/гексан. Отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої піноподібної речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,32, 4,19, 4,42, 5,08, 5,17, 6,98, 7,11, 7,19, 7,24-7,43.

Стадія 4: М-Карбобензилокси-3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)уазетидин

До розчину М-карбобензилокси-3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)-3-гідроксіазетидин (приклад 81, стадія 3, 4,3г, 9,55ммоль) в метиленхлориді (40мл) додавали триетилсилан (ЗОмл) та трифтороцтову кислоту (12мл) і перемішували суміш протягом 2 днів. Вилучення розчинників при 457/0,75мм дало масло янтарного кольору. Хроматографія на силікагелі (150г, 40 - бОмкм) з елююванням сумішшю 1 - 395 метанолу/хлороформ дала зазначене в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини, т. пл. 9570.

Стадія 5: (8)-(-)У-М-Карбобензилокси-3-(2-фтор-4-(І5-гідроксиметил-2-оксо-3- оксазолідиніл|феніл|азетидин

До розчину М-карбобензгоюкси-3-(М-карбобензилокси-3-фторанілін-4-іл)уазетидину, який перемішують, (приклад 81, стадія 4, 3,63г, 8,3бммоль) при -78"С в атмосфері азоту в сухому ТГФ (ЗОмл) додавали краплями н-бутиллітій (5,25мл 1,6М розчину в гексані, 8,40ммоль) з подальшим перемішуванням протягом 2 годин. Додавали розчин В-гліцидилбутирату (1,21г, 8,40ммоль) в сухому ТГФ (3,Омл) та через 15 хвилин вилучали охолоджувальну ванну. Згодом 18 годин вилучали розчинник та залишок розподіляли між етилацетатом (150мл) та насиченим розчином хлориду амонію (50мл). Органічний шар промивали водою (5Омл) та насиченим розчином солі (5ХО0мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, внаслідок чого залишилося масло янтарного кольору. Хроматографія на силікагелі (150г, 40 - бомкм) з елююванням сумішшю 2 - 595 метанолу/хлороформ дала зазначену в заголовку сполуку у вигляді клейкої піноподібної речовини. ЕАВ-ВРМС: теор. розраховано: 401,1513 (М--1); знайдено: 401,1521.

Стадія 6: (8)-(-)-М-Карбобензилокси-3-І2-фтор-4-(5-І(З-нітрофенілсульфоніл)окси|метил|)-2-оксо-3- оксазолідиніл|-феніл|-азетидин

До охолодженого льодом розчину (Н)-(-)-М-Карбобензил-окси-3-(2-фтор-4-І5-гідроксиметил-2-оксо-3- оксазолідиніл|-феніл|азетидину (приклад 81, стадія 5, 2,79г, 6,97ммоль) та триетиламіну (1,41г, 14, О0ммоль) в метиленхлориді (40мл) додавали З-нітробензолсульфонілхлорид (1,70г, 7,67ммоль). Через 16 годин додавали воду (5О0мл) та метиленхлорид (100мл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі (5Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі (150г, 40 - бОмкм) з елююванням сумішшю 25 - 10095 етилацетату/гексан та в результаті отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді клейкої піноподібної речовини. РЕАВ-ВРМС: теор. розраховано: 586,1290 (М--1); знайдено: 586,1295.

Стадія 7: (5)-(-)-М-Карбобензилокси-3-(2-фтор-4-(З-азидометил-2-оксо-3-оксазолідинілІфеніл|азетидин

Суміш азиду натрію (1,44г, 22ммоль) та (Н8)-(-)-М-карбобензилокси-3-(2-фтор-4-І5-|(3- нітрофенілсульфоніл|-окси|метил|-2-оксо-3-оксазолідиніл|феніл|азетидину (приклад 81, стадія б, 2,60Ог, 4,44ммоль) в ДМФ (ЗОмл) перемішували 16 годин, після чого фільтрували. Вилучали розчинник при 38"/0,75мм та залишок екстрагували етилацетатом (100мл) і промивали водою (3 х 50мл) й насиченим розчином солі (5Омл) . Після сушіння над сульфатом магнію, фільтрування та випарювання отримали жовте масло. Хроматографія на силікагелі (150г, 40 - боОмкм) з елююванням сумішшю 1 - З95 метанолу/метиленхлорид дала зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої піноподібної речовини.

ЕАВ-ВРМС: теор. розраховано: 426,1577 (М'-1); знайдено: 426,1580.

Стадія 8: (5)-(-)-М-Карбобензилокси-3-І2-фтор-4-(5-амінометил-2-оксо-3-оксазолідиніл|феніл|азетидин

До перемішуваного розчину (5)-(-)-М-Карбобензилокси-3-(2-фтор-4-(Х-азидометил-2-оксо-3- оксазолідиніл|феніл|-азетидину (приклад 81, стадія 7, 1,63 г, 3,84 ммоль) в сухому ТГФ (20 мл) додавали трифенілфосфін (1,11г, 4,23ммоль). Через З години додавали воду (0,69мл, 38,4ммоль) та реакційну суміш перемішували 2 дні, після чого випарювали розчинники. Залишок хроматографували на силікагелі (150г, 40- бомкм) з елююванням сумішшю 5 - 1095 метанолу/хлороформ. Виділяли зазначену в заголовку сполуку у вигляді в'язкого безбарвного масла. ЕАВ-ВРМС: теор. Обчислене 400,1672 (Ма1); знайдено: 400,1676.

Стадія 9: (5)-Ч-І(3-ІЗ-Фтор-4-|1-(карбобензилокси)-3-азетидиніл|феніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метиліацетамід

До розчину, що його перемішують, (5)-(-)-М-карбобензилокси-3-(2-фтор-4--(5-амінометил-2-оксо-3- оксазолідиніл|феніл|-азетидину (приклад 81, стадія 8, 1,42г, 3, 5бммоль) в метиленхлориді (ЗОмл) додавали піридин (1,О0мл), оцтовий ангідрид (1,0мл) та кілька кристалів 4-диметиламінопіридину, після чого суміш перемішували протягом 1 години. Вилучали розчинники при 38"7/0,75мм та залишок хроматографували на силікагелі (50г, 40 - бомкм) з елююванням сумішшю 1 - 2906 метанолу/хлороформ. Виділяли зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої піноподібної речовини. ЕАВ-ВРМС: теор. розраховано 442,1778 (Ма1); знайдено: 442,1777.

Розчин (5)-М-((3-І(З-фтор-4-І1-(карбобензилокси)-3-азетидинілІ|феніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|Іметиліацетаміду (приклад 81, стадія 9, 1,44г, 3,2бммоль) в етилацетаті (25мл) та абсолютному етанолі (ЗХомл) додавали до 1095 Ра/С (1,0г) та гідрували при тиску 30 фунтів на кв. дюйм (2,1кг/см-) протягом 7 годин. Фільтрування та випарювання дали зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої склоподібної твердої речовини. ЕАВ-ВРМС: теор. розраховано 308,1410 (М--1); знайдено: 308,1408.

До суспензії (5)-М-І((3-(З-фтор-4-ІЗ-азетидиніл|феніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл| метилі ацетаміду (приклад 82, 153мг, 0,50ммоль) в хлороформі (5мл) додавали триетиламін (15О0мкл, 1,08ммоль) та метилхлорформіат (б5мкл, 0,84ммоль) та отриману суміш перемішували всю ніч. Додавали додатковий хлороформ (25мл) і розчин промивали водою (15мл) та насиченим розчином солі (15мл). Сушіння над сульфатом магнію, фільтрування та випарювання дали піноподібну речовину. Хроматографія на силікагелі (50г, 40 - бОмкм) з елююванням сумішшю 1 - 390 метанолу/хлороформ дала зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. ЕАВ-ВРМС: теор. розраховано 366,1465 (М--1); знайдено: 366,1468.

До суспензії, яку перемішують, (5)-М-((3-ІЗ-фтор-4-ІЗ-азетидиніл|феніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метиліацетаміду (приклад 82, 153мг, 0,50ммоль) вв ТГФ (5мл) додавали /М- формілбензотриазол (115мг, 0,78ммоль) та суміш перемішували всю ніч. Вилучали розчинник та залишок хроматографували на силікагелі (50г, 40 - ббмкм) з елююванням сумішшю 2 - 595 метанолу/хлороформ, внаслідок чого отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої піноподібної речовини. ЕАВ-ВРМО: теор. розраховано 336,1356 (Ма-1); знайдено: 336,1357.

ПРИКЛАД 85 (5)-(-)-М-((3-І4-(11-(4-оксо-2-тіазолініл)-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилІіацетамід

Суміш (5)-(-)-М-Ц2-оксо-3-І(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метил|Іацетаміду (приклад 20,

З10мг), метилтіоціанатоацетату (121мг, Виїї. Снет. ос. Урп, 1972, 45(5), 1507) та крижаної оцтової кислоти (55мг) в абсолютному етанолі (мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником в атмосфері

М2 протягом 4 годин і потім охолоджували до температури довкілля, розбавляли метиленхлоридом (45)мл), промивали водою (2 х 15мл) і насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували за пониженого тиску. Залишок хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 45г) з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид (4/96) і фракції з Н: 0,47 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) об'єднували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т. пл. 222-22476

(розклад.).

ПРИКЛАД 86 (5)-(-)-М-((3-І4-(1-(4-Оксо-2-тіазолініл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-5-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилі|-ацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 85 з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-М-(2-оксо- 3-(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-(2-оксо-3-(4-(3,6-дигідро-2Н- піридин-4-іл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетамід (приклад 38), отримали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 209-211 "С (розклад.).

ПРИКЛАД 87 (5)-(-)-М-((3-І4-(1-(5-Метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-піперидиніл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5-оксазолідиніл|- метил|-ацетамід

Стадія 1: 2-Бром-5-метил-1,3,4-тіадіазол

До розчину водної бромоводневої кислоти (4895, 40мл), що містить незначну кількість мідного порошку, при -10 "С додавали суміш 2-аміно-5-метил-1,3,4-тіадіазола (2,88г) та нітриту натрію (1,16г) порціями протягом 45 хвилин при інтенсивному перемішуванні. Отриману суміш перемішували при -107С протягом 1,5 годин та при температурі довкілля протягом ще 1,5 годин і після цього охолоджували в крижаній бані, нейтралізували водним гідроксидом натрію (5095), розбавляли насиченим водним розчином гідросульфіту натрію, доки йодокрохмальний реактивний папір більше не ставав під впливом суміші синім, та фільтрували для вилучення нерозчинного продукту (с промиванням гарячою водою). Фільтрат екстрагували метиленхлоридом (4 х 100мл) та об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за пониженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім хроматографували на силікагелі (70 - 230 меш, 75г) з елююванням сумішшю етилацетат/гексан (50/50). Об'єднання та концентрування фракцій з АГ-0,78 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 107-10870.

Стадія 2: (5)-(-)-М-І((3-(4-(1-(5-Метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-3-фторфеніл|-2- оксо-5-оксазолідиніл|-метил|ацетамід

Суміш (5)-(-)-М-Ц2-оксо-3-І(4-(4-піперидиніл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІацетаміду (приклад 20, 550мг), 2-бром-5-метил-1,3,4-тіадіазола (приклад 87, стадія 1, 32З3мг) та гідрофосфату калію (571мг) в диметилсульфоксиді (1бмл) перемішували в атмосфері Ма при 100"С протягом 2 годин, охолоджували до температури довкілля, розбавляли водою (20мл) та екстрагували метиленхлоридом (3 х 20мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (20мл) та насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту, що його потім хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 45г) з оелююванням градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (2/98-3/97). Об'єднання та концентрування фракцій з Н-0,44 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 193-19576.

ПРИКЛАД 88 (5)-(-)-М-((3-І4-11-(5-Метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-5-іл|-3-фторфеніл|-2-оксо-5- оксазолідиніл|метилІіацетамід

Додержуючись загальної методики прикладу 87 (стадія 2) з незначними змінами, але з заміною (5)-(-)-

М-(2-оксо-3-І(І4(4-піперидиніл-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|метилІіацетаміду на (5)-(-)-М-Ц2-оксо-3-(4-(3,6- дигідро-2Н-піридин-4-іл)-3-фторфеніл|-5-оксазолідиніл|ІметилІіацетамід (приклад 38) одержали зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 229-2317С (розкл.).

СХЕМА А ш- СН ню Соя ч

Ша о

ЛА її м' со т сн св, н .

Р й (сн. в,-м Цит Не пе існу, о

ДА її н |) с з ання н

Віоо-о 0 -0б(50)(СН»)в-ОВІ-з 7

І --С6с(50) (СН»)БОН 27

Ві о- 00 -60(-0)834; або -С(-0),-Неє З

ВІ - -0(-0)081-2 А

Ві - Сі-вє алкіл, який необов'язково 5 має один чи кілька замісників

ВІ - -БО(СН)н-арил 6

СХЕМА В я, че в. 4

Е

Ею, попинниомвнтнннн й в, мо, ву мо, 7 а н Ки н, 4 ни я, 4 сю, -- -я ть о я; мн, вп; нн, ра

Нк-- я, В, РесН,О,см-я В, Ге --ш у в; мн, В, М сосну ч "а

СХЕМА В (продовження) ї

Рисн,О,Ст-4 АД; Ре

В о в я з рон г "7 у

РиСН,О,СН й

А о мо її " у мо-в-в о ра м

РІЄН,О,сн . о я й нн, г

І о

РисН.О,СМ 1 о «о в АК Не ра я Й о ра " нм 4 о в «А н

З іа я с В, н її о ч

СХЕМА С в. Ба

І вн,снМ ето , З-со я. ик тв т я, он

Рп,сНМ нн.

В; м я, он

Рп;снМ мнсо,сн,Ри я 2 я, он

РписНн.,О,сн ннсо,сн,РР

В; м я, менеіеноу- З ннсоних я; м я нн Її о х-ї. имнсов, яз "

СХЕМА в. Х зва; -Гу- шо я: дя,

Кі. я, о г і п інв баки з шк о в, о «чо о

В Шана і в. о 095 1 « аб 2а

СХЕМА Е ї со,сн,

Е я - - - -- сно, ; мо, мо,

З

! 22 й ра сно р сон, в. нм я, сн,о,с

Мо, мо, й з зо зе н ра

Ше й я, нм , інн й мн. з па я, Я з ра 33 нм 4 й. А м7о з лноов, за

СХЕМА Г ил 280. БК п: - М зе я. я, "

В, 8, хв я, в; я я, в, х

ОА вени - Овен в, В, з я зі : х мо о Ка І 7 нсов

УА іннсов, М-К днсов,

ВЗ Ву п є

СХЕМА С рвснуоюн-- Вб, х о н « | з х он о ас ч оо -

Х

М Ор 45 х ет о но

А ннсо,снуРи «8 х о мо

МА ннсо,снурь «"

СХЕМА Н св, 97 "М" -

В, я, 48 19 я,

В; в, нсо,снуря н

Ії ю ве о я

М.А онноов,

А з | в я, й х «А,

У іннсов, я, п

СХЕМА І я, о во овоуе, - шен),

ЯК уннсов, 53 / х БА

Од, і восм ге) Восм

А 959;

Си но к но

А ннсов, Я дннсов, 58

В, в, бо, Ода

З в мо

У уннсов, ХА уннсов, 57 ва

СХЕМА 1 о 25, ЗК дар

Є со,сн.Рв в. в. | 1 я, ян

Мн,

М

Риснюй В

Ка я, н мсо,сн.Рв

М н

РвСН,О,Є ЯЗ " я, я

Осн - ее

Рясні в; РяСН,,с ві « / у з я

Х у й у не з «Хо ни У- дннсов, М МК ннсов,

А. н з в в я

Claims

1. Производнье фенилоксазолидинона общей формуль! (1): СН : Е. 4 Хх ' Кк 2 сен 1 Кк; Мо о дк ХХ. 0) где Х представляет собой а) МА, 5) 5(О)в или с) о; Ві представляет ан, Б) Сі-валкил, необязательно замещенньй одним или несколькими СМ или галогенами, с) -«СНг)н-фенил, а) -СОВ-, е) -СООВІ», У -СО-(СНг)н-СОВ-1, 9) -502-С1і-валкил или п) -(СО)-Неї, где Неї вьібран из тиазолила, замещенного МО» или оксо, индолила, изоксазолила, 1,3,4- тиадиазолила, замещенного метилом; Ві-1і представляет ан, р) Сі-валкил, необязательно замещенньй одним или несколькими ОН или галогенами, с) «(СНг)н-ОВІ-з; Ві-2 представляет а) Сі-галкил, необязательно замещенньй ОН, Б) ««СНг)н-фенил; Ві-з представляет а) Сі-вєалкил, Б) ««СНг)н-фенил, с) -ССО(Сі-валкил); В2 представляет ан, Б) Сі-валкил, с) Е; Аз и Ка являются одинаковьіїми или различньїми и представляют а) Н или р) галоген; А5 представляєт Сі-єалкил и Сз-єциклоалкил, необязательно замещеннье одним или несколькими галогенами; д равно 0, 1 или 2; п равно 1 или 2; і равно 0 или 1; т равно 0, 1, 2, 3; п равно 0, 1, 2, 3, при условий, что т и п, взятье вместе, равнь! 1, 2, З, 4 или 5; или его фармацевтически приемлемье соли.

2. боединениє по п. 1, где Кі вьбран из группьі, включающей Н, фторзтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3- гидроксипропионил, З-метоксипропионил, 4-оксопентанойл, 2-индолкарбонил, 5-изоксазолкарбонил, 5- нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

3. Соединение по п. 1, где А» представляет Н, Е или СН».

4. Соединение по п. 1, где Аз и Ва являются одинаковьми или различньїми и представляют собой Н или

Е.

5. Соединение по п. 1, где Р5 представляет метил или метил, замещенньй одним или несколькими ГЕ или СІ.

6. Соединение по п. 1, где т равно 1 и п равно 0.

7. Соединение по п. 1, где т и п, взятье вместе, равнь! 2.

8. Соединение по п. 1, где т и п, взятье вместе, равнь! 3.

9. Соединение по п. 1, где т и п, взятье вместе, равнь! 4.

10. Соединение по п. 1, которое является оптически чистьїім знантиомером, имеющим 5З-конфигурацию у С5 оксазолидинонового кольца.

11. Соединение по п. 1, которое представляет собой (5)-М-((3-І(З-фтор-4-І1-(карбобензилокси)-(З-метил)-3-азетидинил|фенил|-2-оксо-5- оксазолидинил|Іметил|ацетамид;

12. Соединение по п. 11, которое представляет собой: