KR19990044238A

KR19990044238A - 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환에 탄소-탄소 결합을 갖는 페닐옥사졸리디논

Info

Publication number: KR19990044238A
Application number: KR1019980701474A
Authority: KR
Inventors: 더글라스 케이 허친슨; 마이클 디 에니스; 로버트 엘 호프만; 리차드 씨 토마스; 토니-조 포엘; 마이클 로버트 바바킨; 스티븐 제이 브리크너; 데이빗 제이 앤더슨
Original assignee: 로렌스 티. 마이젠헬더; 파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date: 1995-09-01
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 1999-06-25
Also published as: CZ49398A3; BR9610474A; EP0856002A1; PL325152A1; US6043266A; EP0856002B1; DK0856002T3; ES2165516T3; US20050054683A1; US5968962A; WO1997009328A1; TW419468B; US6358942B1; CN1197457A; ZA966935B; DE69616366D1; AU716493B2; PT856002E; HUP9901979A2; MX9801578A

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:

화학식 I

상기 식에서,

X는 NR₁, S(O)_g또는 O이고;

R₁은 H, 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이거나; 또는

R₁은 -(CH₂)_h-아릴, -COR_1-1, -COOR_1-2, -CO-(CH₂)_h-COR_1-1, C_1-6알킬 설포닐, -SO₂-(CH₂)_h-아릴, 또는 -(CO)_i-Het이고;

R₂는 H, C_1-6알킬, -(CH₂)_h-아릴, 또는 할로이고;

R₃및 R₄는 동일하거나 상이하고 H 또는 할로이고;

R₅는 H, 하나 이상의 할로, C₃-C₁₂사이클로알킬, C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬이다.

상기 화합물은 유용한 항균제이다.

Description

4 내지 8원 헤테로사이클릭 환에 탄소-탄소 결합을 갖는 페닐옥사졸리디논

델라란드 특허원(Delalande patent applications)(Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47)에는 페닐옥사졸리디논 잔기에 질소원자를 통해 결합된 포화된 질소 헤테로사이클이 개시되어 있다.

프랑스 특허(FR2500450 A1 820827)에는 페닐옥사졸리디논에 3-위치에서 부착된 사이클로헥세논이 개시되어 있다.

그 밖의 다음과 같은 참고문헌에서 페닐옥사졸리디논에 부착된 방향족 헤테로사이클이 자세히 개시되어 있으며, 단 본 발명에서 헤테로사이클은 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 것이다[참조: 유럽 특허 공개공보 제 0352 781 A2 호, 미국 특허 제 5,130,316 호, 미국 특허 제 5,254,577 호, 미국 특허 제 4,948,801 호 및 제 WO 9309103-A1 호].

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:

상기 식에서,

X는 NR₁, S(O)_g또는 O이고;

R₁은

a) H,

b) 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴,

d) -COR_1-1,

e) -COOR_1-2,

f) -CO-(CH₂)_h-COR_1-1,

g) -SO₂-C_1-6알킬,

h) -SO₂-(CH₂)_h-아릴, 또는

i) -(CO)_i-Het이고;

R_1-1는

a) H,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) -(CH₂)_h-OR_1-3이고;

R_1-2는

a) 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬,

b) -(CH₂)_h-아릴, 또는

c) -(CH₂)_h-OR_1-3이고;

R_1-3는

a) H,

b) C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) -CO(C_1-6알킬)이고;

R₂는

a) H,

b) C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) 할로이고;

R₃및 R₄는 동일하거나 상이하고 a) H 또는 b) 할로이고;

R₅는

a) H,

b) 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬,

c) C_3-12사이클로알킬,

d) C_1-6알콕시이고;

g는 0, 1 또는 2이고;

h는 1, 2, 3 또는 4이고;

i는 0 또는 1이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

단, m 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은

R₁이 H, 플루오로에틸, 시아노메틸, 메틸 설포닐, 포르밀, 하이드록시아세틸, 아세틸, 메톡시아세틸, 벤질옥시아세틸, 아세톡시아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시 카보닐, t-부톡시 카보닐, 벤질옥시 카보닐, 3-하이드록시프로피오닐, 3-메톡시프로피오닐, 4-옥소펜타노일, 2-인돌 카보닐, 5-이속사졸 카보닐, 5-니트로-2-티아조일, 4-옥소-2-티아졸리닐, 또는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일이고;

R₂가 H, F 또는 CH₃이고;

R₃및 R₄가 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 F이고;

R₅가 메틸 또는 하나 이상의 F 또는 Cl로 치환된 메틸인

화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 환자의 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 약제학적 조성으로 경구, 비경구 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일의 양으로 투여된다.

본 발명은 신규하고 유용한 N-페닐옥사졸리디논 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 페닐옥사졸리디논 잔기가 포화된 또는 부분적으로 포화된, 산소, 질소 및 황을 탄소-탄소 결합을 통해 함유하는 다양한 4 내지 8원 헤테로사이클에 연결된 N-페닐옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.

이러한 화합물은 예를 들면 그람양성 호기성 박테리아(예: 다중-내성 포도상구균 및 연쇄상구균) 뿐만 아니라 비호기성 생물[예: 박테로이드(bacteroides) 종 및 클로스트리디아(clostridia) 종] 및 항산성 생물[예: 마이코박테륨 결핵(Mycobacterium) 및 마이코박테륨 아비움(avium)]을 포함하는, 수많은 사람 및 동물의 병원체에 대해 효력있는 유용한 항균제이다. 이러한 화합물은 AIDS에 걸린 사람에게 있어서 감염의 원인으로서 공지된 후자의 생물에 대해 효과적이기 때문에 특히 유용하다.

본 발명에 있어서, 용어 "C_1-6알킬" 및 "C_1-12알킬"은 각각 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등)를 말한다.

용어 "C_1-6알킬 설포닐"은 메틸 설포닐, 에틸 설포닐, 이소프로필 설포닐 등과 같은 기를 형성하는 -SO₂에 부착된 탄소수 1 내지 6의 임의의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 말한다.

용어 "C_3-12사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 형성하는 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬을 말한다.

용어 "C_1-4알콕시" 및 용어 "C_1-6알콕시"는 산소에 부착되어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소-헥실옥시 등을 형성하는, 각각 탄소수 1 내지 4 또는 1 내지 6의 임의의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 말한다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.

용어 "아릴"은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, C1-6 알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6티오알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜 또는 나프틸 잔기를 말한다.

용어 "Het"는 하나 이상의 산소, 질소 및 황을 함유하여 예를 들면, 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 1-프탈라지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸, 1,2,3-옥사티올, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 3-인다졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1,2,3-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-테트라졸릴, 1-인돌릴, 1-인다졸릴, 2-이소인돌릴, 7-옥소-2-이소인돌릴, 1-푸리닐, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 4-옥소-2-티아졸리닐, 또는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸디온, 1,2,3,4-티아트리아졸, 1,2,4-디티아졸론과 같은 기를 형성하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 말한다. 이들 각각의 잔기들은 적절하게 치환될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물을 투여하는데 유용한 염을 말하고 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말레에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 2-하이드록시에틸 설포네이트, 푸마레이트 등을 포함한다. 이들 염은 수화된 형태일 수 있다.

화학식 I의 구조식에서, 헤테로사이클릭 환중 점선은 이들 결합이 단일결합 또는 이중결합일 수 있다는 것을 의미한다. 점선이 이중결합인 경우, R₂기는 존재하지 않을 것이다.

본 발명의 N-페닐옥사졸리디논 화합물의 바람직한 양태에서, X기는 바람직하게는 NR₁, SO₂또는 산소이다.

질소원자상의 R₁치환체는 시판중인 시약으로부터 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 합성방법에 의해 도입될 수 있다.

바람직한 R₁치환체는 H, 플루오로에틸, 시아노메틸, 메틸 설포닐, 포르밀, 하이드록시아세틸, 아세틸, 메톡시아세틸, 벤질옥시아세틸, 아세톡시아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시 카보닐, t-부톡시 카보닐, 벤질옥시 카보닐, 3-하이드록시프로피오닐, 3-메톡시프로피오닐, 4-옥소펜타노일, 2-인돌 카보닐, 5-이속사졸 카보닐, 5-니트로-2-티아졸릴, 4-옥소-2-티아졸리닐, 또는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일이다. 가장 바람직한 R₁치환체는 포르밀, 메톡시 카보닐, 또는 하이드록시아세틸이다.

헤테로사이클릭 환이 포화된 유도체인 경우, 바람직한 R₂치환체는 수소, 플루오로 또는 메틸이다.

바람직한 R₃및 R₄치환체는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.

바람직한 R₅치환체는 메틸이다.

이 계열에서 가장 바람직한 화합물은 옥사졸리디논 환의 C5에서 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라 (S)-배열을 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체로서 제조된다. 광학적으로 순수한 물질은 많은 비대칭 합성중 하나에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 B에서 중간 화합물(12)을 적절한 염기로 처리하고, 이어서 (R)-글리시딜 부티레이트를 첨가하여 상응하는 옥사졸리디논을 옥사졸리디논 환의 5-위치에서 필요한 (S)-배열로 광학적으로 순수한 형태로 수득한다. 이러한 일련의 화합물의 (S)-거울상 이성질체가 항균제로서 약리학적으로 활성이기 때문에 바람직하지만, 라세믹 변형 또한 순수 (S)-거울상 이성질체와 동일한 방식으로 유용하고, 차이점은 두배의 라세믹 물질이 동일한 항균 효과를 끌어내는데 필요하다는 것이다.

반응식 A는 질소를 함유하는 헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 중요한 중간생성물(1)은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 반응에 의해 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 아실화반응에 의해 화합물(2) 및 화합물(3)을 수득하고, 화합물(2)의 후속적인 탈양성자화에 의해 화합물(2')를 수득하고, 알킬화에 의해 화합물(5)를 수득하고(치환체는 하이드록시, 니트로, 할로, 아릴, 및 설포닐을 포함하고; 구조(5)는 또한 헤테로원자 핵을 갖는 생성물을 포함함), 설포닐화 반응에 의해 화합물(6)을 수득하고, 알콕시아실화 반응에 의해 화합물(4)을 수득한다.

질소를 함유하는 4-원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물을 거울상 이성질체가 매우 풍부한 형태로 제조하는 방법이 반응식 B에 나타나 있다. 제 1 단계에서는 화합물(7)을 적절한 염기(예: 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 카보네이트)의 존재하에 -10 내지 100℃의 범위의 온도에서 에틸 시아노아세테이트로 처리한다. 알킬 할라이드 또는 토실레이트를 사용하는 연속적인 알킬화 반응으로 니트릴 유도체(8)를 수득한다. 이어서 니트릴 유도체(8)를 적절한 촉매[예: Pd/C, W-2 라니 니켈(Raney nickel) 또는 백금/황화탄소]의 존재하에 적절한 용매(예: 에틸 아세테이트, THF, 메탄올 또는 이들의 배합물)중에서 촉매 수소화반응에 의해 환원시켜 아미노-아닐린(9)을 수득하고, 적절한 염기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그리냐르로 처리하면 락탐(10)을 수득한다. 적절한 환원제(예: LAH 또는 보란)을 사용하여 화합물(10)을 환원시키면 아제티딘(11)을 수득하고 벤질 클로로포르메이트로 -10 내지 10℃의 온도에서 반응시키면 상응하는 벤질 카바메이트 유도체(12)를 수득한다. 화합물(12)를 적절한 용매(예: THF)중에서 -78 내지 -40℃의 온도에서 n-부틸리튬으로 처리하고 이어서 시판중인 (R)-글리시딜 부티레이트를 적가하면 상응하는 옥사졸리디논(13)을 옥사졸리디논 환의 5-위치에서 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 수득한다. 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 화합물(13)은 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 상응하는 알킬 또는 아릴 설포네이트(14)로 전환될 수 있다(여기서, R'은 C_1-4알킬 또는 (비)치환된 페닐이다). 이어서 생성된 설포네이트(14)를 알칼리 금속 아자이드(예: 나트륨 또는 칼륨 아자이드)로 비양성자성 극성 용매(예:DMF 또는 N-메틸피롤리디논(NMP))의 존재하에 선택적인 촉매(예: 18-크라운-6)와 50 내지 90℃의 온도에서 처리하여 아자이드 유도체를 수득한다. 아자이드 유도체는 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에 적절한 용매(예: 에틸 아세테이트, THF, 또는 메탄올)중에서 수소화반응에 의해 상응하는 아민(15)으로 환원될 수 있다. 선택적으로, 아민(15)은 화합물(14)를 적절한 용매(예: 메탄올 및/또는 암모니아로 포화된 THF)로 처리하고 밀봉 튜브 안에서 100℃까지 혼합물을 가열함으로써 제조할 수 있다. 반응은 수시간 동안, 예를 들면 40 내지 70 시간 동안 발생한다. 이어서 아민(15)을 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 산 염화물 또는 산 무수물로 -40 내지 40℃의 온도에서 아실화하여 N-아실 옥사졸리디논(16)을 수득한다. 최종적으로, 화합물(16)을 귀금속 촉매(예: 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소)의 존재하에 촉매 수소화반응시켜 아제티딘(17)을 수득한다. 아제티딘(17)을 사용하여 반응식 A에 나타낸 유도체 화합물을 제조할 수 있다.

질소를 함유하는 4-원 헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 다음 화합물을 반응식 A 및 반응식 B에 기술된 방법에 의해 직접 제조한다:

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메톡시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(디클로로아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-메톡시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-하이드록시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(4-옥소펜타노일)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-아세틸-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(2-플루오로에틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(시아노메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(5-니트로-2-티아졸릴)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메탄설포닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(벤질옥시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

질소를 갖는 4-원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물(여기서, R₂는 H이다)을 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조하기 위한 제 2 방법을 반응식 C에 나타낸다. 제 1 단계에서는 화합물(18)을 적절한 염기(예: s-부틸리튬)의 존재하에, 적절한 용매(예: THF)의 존재하에 -40 내지 -78℃의 온도에서 보호화된 아닐린(19)과 반응시켜 화합물(20)을 수득한다. 화합물(20)을 0 내지 25℃에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물(21)을 수득하고 이를 추가로 25 내지 100℃에서 반응시켜 화합물(22)를 수득한다. 화합물(22)을 적절한 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에 10 내지 40℃의 온도에서 과량의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산과 처리하여 화합물(23)을 수득한다. 화합물(17)로 유도하는 남아있는 합성 단계는 반응식 B에서의 대략적인 절차와 유사하다.

질소를 함유하는 4원 헤테로사이클을 갖는 하기 화학식 I의 화합물을 반응식 A 및 반응식 C에 개시된 방법에 의해 직접 제조한다:

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

반응식 D는 질소를 함유하는 5원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 묘사한다. 반응식 D에서 나타낸 바와 같이, 제 1 단계에서는 비닐트리부틸주석(24)(시판중임) 및 화합물(25)을 커플링한다. 화합물(25)을 PCT/US92/08267 및 PCT/US93/09589에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다. 커플링은 팔라듐 촉매의 존재하에 발생하여 화합물(26)을 수득한다. 반응은 고온에서 수시간동안 수행되는데, 예를 들면 5 내지 8시간 동안 환류한다. 이어서 화합물(26)을 적절한 용매중에 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(시판중인 물질로부터 문헌에 따라 제조됨) 및 트리플루오로아세트산의 용액으로 처리하여 화합물(27)을 제공한다. 반응은 수시간 동안, 즉 8 내지 17시간에 걸쳐 일어난다. 이어서 화합물(27)의 N-벤질기를 귀금속 촉매(예: 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소)의 존재하에 촉매 수소화반응시켜 제거하여 화합물(28)을 수득한다. 화합물(28)을 사용하여 반응식 A에 나타낸 유도체 화합물을 제조할 수 있다. 그 밖의 화합물(26)의 각종 헤테로사이클 유도체를 화합물(24)의 상이한 비닐트리부틸주석 유도체로 치환하는 것을 제외하고는 유사한 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 실시예 80에 설명한 바와 같이 수득할 수 있다.

선택적으로, 질소를 함유하는 5원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 반응식 E에 나타낸다. 반응식 E에 나타내듯이, 디메틸말로네이트(시판중임)를 사용한 화합물(7)의 친핵성 방향족 치환반응으로 첨가물(29)을 수득한다. 반응은 -100 내지 60℃의 온도에서 적절한 용매(예: THF)중에서 일어난다. 화합물(29)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 반응에 의해 용이하게 알킬화반응시켜 니트릴(30)을 제공한다. 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에 화합물(30)의 촉매 환원으로 니트로 및 니트릴을 아민으로 전환시키고 분자내 환화반응을 수반하여 락탐(31)을 수득한다. 이어서 락탐(31)을 탈카복실화반응시켜 화합물(32)을 제공하고, 적절한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란)를 사용하여 적절한 용매(예: THF 또는 에테르)의 존재하에 환원시켜 화합물(33)을 수득한다. 화합물(34)을 유도하는 남아있는 합성 단계는 반응식 B에서의 대략의 절차와 유사하다.

예를 들면, 질소를 함유하는 5원 헤테로사이클을 갖는 하기 화학식 I의 화합물을 반응식 A, 반응식 D 및 반응식 E에 개시한 방법에 의해 직접 제조한다.

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르.

화합물(24)을 6-(트리부틸스태닐)-3,4-디하이드로-2H-디하이드로피란으로 치환하는 것을 제외하고는 화합물(26)을 제조하기 위한 반응식 D에서 설명한 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 하기 화합물을 제조한다:

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

황원자, 산소원자, 설폰기 또는 설폭사이드기를 함유하는 5원 헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 화합물(여기서, R₃또는 R₄는 할로이다)을 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조하는 방법을 반응식 F에 나타낸다. 반응식 F에 나타낸 바와 같이, 화합물(35)(여기서, X는 O 또는 S이다)을 적절한 용매(예: THF)중에서 -40 내지 -78℃의 온도에서 적절한 염기(예: s-부틸리튬)의 존재하에 보호화 아닐린(19)과 반응시켜 화합물(36)을 수득한다. 화합물(36)을 벤질 클로로프로메이트와 0 내지 25℃에서 반응시켜 화합물(37)을 수득한다. 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 연속적인 제거반응으로 위치 이성질체(38 및 39)를 혼합물로서 수득한다. 반응식 B에서의 대략적인 절차를 따라 화합물(40 및 41)을 혼합물로서 수득한다. X가 S인 경우, 황기는 적절한 용매(예: 물과 아세톤의 혼합물)중에서 적절한 산화제(예: N-메틸모르폴린 N-산화물 및 사산화오스뮴)에 의해, 또는 적절한 용매(예: 물과 메탄올의 혼합물)중에서 NaIO₄에 의해 산화반응시켜 각각 상응하는 설폰 및 설폭사이드를 수득한다. 바람직한 경우, 헤테로사이클 환중의 이중 결합을 적절한 촉매 및 적절한 용매의 존재하에 촉매 수소화반응에 의해 환원시킬 수 있다. 또한, X가 O, SO, 또는 SO₂인 경우, 위치 이성질체 혼합물(40 및 41)을 실시예 68 및 실시예 69에서 설명하는 바와같이 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.

황원자, 산소원자, 설폰기 또는 설폭사이드기를 함유하는 5원 헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 하기 화합물을 반응식 F의 방법에 의해 직접 제조한다:

(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

질소원자, 황원자, 산소원자, 설폰기 또는 설폭사이드기를 함유하는 6원 헤테로사이클을 갖는 화합물(여기서, R₃및 R₄는 수소이다)을 제조하기 위한 방법을 반응식 G에 나타낸다. 반응식 G에 나타낸 바와 같이, 제 1 단계에서는 화합물(42) 및 화합물(43)(여기서, X는 O, S, 또는 N이다)을 축합시켜 화합물(44)을 수득한다. X가 질소원자인 경우, 아미노기는 적절한 보호기(예: 카보벤질옥시(CBz))를 사용하여 보호화되어야 한다. 화합물(46 또는 47)(여기서 X는 NH이다)을 합성한 후 보호기는 선택적으로 제거되고, 이러한 화합물은 반응식 A에 나타낸 유도 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 화합물(42)와 화합물(43)의 반응이 THF와 같은 적절한 용매중에서 -78 내지 -40℃의 적절한 온도에서 리튬 염기(예: n-부틸리튬)의 존재하에 일어난다. 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 연속적인 제거반응이 화합물(45)를 제공한다. 화합물(46)을 유도하는 남아있는 합성 단계는 반응식 B에서의 대략적인 절차와 유사하다. 이어서 바람직한 경우, 헤테로사이클 환중의 이중결합이 촉매 수소화반응에 의해 환원되어 화합물(47)을 수득할 수 있고; 여기서 X가 황원자이면, 황기는 산화되어 상응하는 설폰 및 설폭사이드를 반응식 F에서 설명한 바와 같이 수득할 수 있다.

반응식 H가 6원 헤테로사이클을 갖는 화합물을(여기서, R₃및/또는 R₄는 적절한 보호기이다) 제조하기 위한 방법을 설명한다. 반응식 H에서 설명한 바와 같이, 화합물(48)(여기서, X는 O, S 또는 NR(여기서 R은 적절한 보호기이다)이다)을 보호화 아닐린(19)과 적절한 염기(예: s-부틸리튬) 및 적절한 용매(예: THF)의 존재하에 -40 내지 -78℃의 온도에서 반응시키고, 이어서 아연 염화물 및 적절한 촉매(예:테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐)를 첨가하고, 추가로 환류하에 반응시켜 화합물(49)을 수득한다. 선택적으로, X가 질소인 경우, 화합물(49)은 이 시점에서 포화된 유도체로 환원되어 진행되거나, 또는 화합물(49)은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법에 의해 아실화되어 화합물(50)을 제공한다. 화합물(51)로 유도하는 나머지 합성 단계는 반응식 B에서의 대략적인 절차와 유사하다. X가 황원자인 경우, 화합물(51)의 황기는 산화되어 상응하는 설폰 및 설폭사이드를 상기한 바와 같이 수득한다. 또한, X가 O, NR, 또는 SO₂인 경우, 화합물(51)은 적절한 촉매 및 적절한 용매의 존재하에 촉매 수소화반응에 의해 포화된 유도체로 환원되어 포화된 유도체(52)를 제공한다. 상기한 바와 같이, X가 질소원자인 경우, 아미노기는 적절한 보호기를 사용하여 제조되는 동안에 보호화된다. 이 경우, 바람직한 보호기는 1,1-디메틸에틸 카바메이트(BOC)이다. 보호기는 합성 후에 제거되고, 생성된 화합물이 사용되어 반응식 A에 설명된 바와 같은 유도 화합물을 제조할 수 있다.

예를 들면, 질소원자, 황원자, 산소원자, 설폰기 또는 설폭사이드기를 함유하는 6원 헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 하기 화합물이 반응식 A, 반응식 G 및 반응식 H의 방법에 의해 직접 제조된다:

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3-플루오로페틸]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(인돌-2-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(이속사졸-5-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(시아노메틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-디클로로아세틸)아미노]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

반응식 I은 질소를 함유하는 부분적으로 포화된 6원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물을 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조하기 위한 방법을 나타낸다. 반응식 I에서 보다시피, 제 1 단계에서는 화합물(53) 및 화합물(54)를 커플링하여 화합물(55) 및 화합물(56)을 수득한다. 화합물(53)의 트리플레이트기가 이중결합의 각 측에 있을 수 있으며, 모두 상응하는 시판중인 케톤으로부터 용이하게 제조된다. 화합물(54)은 PCT/US92/08267 및 PCT/US93/09589에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다. 반응은 적절한 촉매(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))의 존재하에 수일 동안 예를 들면 1 내지 5일 동안 일어난다. 화합물(55)의 아미노 보호기는 요오드메틸실란으로 처리하여 제거하고 화합물(56)의 아미노 보호기는 트리플루오로아세트산 또는 요오도트리메틸실란으로 처리함으로써 제거하여 상응하는 화합물(57) 및 화합물(58)을 수득한다. 화합물(57) 및 화합물(58)을 사용하여 반응식 A에서 설명한 바와 같은 유도체 화합물을 제조할 수 있다.

화합물(53)의 6원 환을 7- 또는 8원 환으로 치환하는 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같은 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 질소를 함유하는 7- 또는 8원 헤테로사이클을 갖는 화합물을 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조할 수 있다. 이들 제조방법은 실시예 75 내지 실시예 79에서 추가로 상세히 설명한다.

하기 화학식 I의 하기 화합물을 반응식 A 및 반응식 I의 방법에 의해 직접 제조한다:

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)헥사하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

질소를 함유하는 부분적으로 포화된 6원 헤테로사이클을 갖는 중간생성물(1)의 화합물을 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조하기 위한 제 2 방법을 반응식 J에 나타낸다. 반응식 J에 나타낸 바와 같이, 화합물(59)를 보호화 아닐린(19)과 반응시켜 화합물(60)을 수득한다. 후속적인 아실화반응으로 화합물(61)을 제공하고 이를 적절한 산과 반응시켜 화합물(62) 및 화합물(63)의 혼합물을 제공한다. 위치 이성질체를 실시예 72 및 실시예 73에서 기술한 바와 같이 크로마토그래피로 분리하고 계속할 수 있다. 이어서 보호기를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 제거하고 목적하는 화합물(64 및 57)을 수득하고, 이를 사용하여 반응식 A에서 설명한 바와 같은 유도체 화합물을 제조할 수 있다. 화합물(59)의 4-케토 이성질체를 사용하여 4-이성질체, 화합물(58)로의 선택적인 경로를 제공한다. 선택적으로, 화합물(61) 또는 4-이성질체의 하이드록시기를 적절한 시약(예: 디에틸아미노설포 트리플루오라이드)을 사용하여 적절한 용매(예: 메틸렌 클로라이드)의 존재하에 플루오로원자에 의해 대체할 수 있다. 화합물(61)에 대해 나타낸 제거 단계는 이러한 상황에서 수행되지 않는다. 치환 반응을 추가로 실시예 74에서 상술한다.

예를 들면, 하기 화학식 I의 화합물을 반응식 A 및 반응식 J의 방법에 의해 직접 제조한다.

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-포르밀-4-플루오로-4-피페리딘]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드.

이러한 화합물은 사람 및 그 밖의 온혈 동물의 미생물 감염을 비경구 투여 및 경구 투여로 치료하는데 유용하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화학식 I의 화합물을, 고체형 또는 액체형 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제와, 표준 및 통상적인 기술을 사용하여 결합함으로써 제조될 수 있다. 고체형 조성물은 분제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제 및 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고체 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈성 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 액체형 조성물은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들면, 선택적으로 적절한 통상적인 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 함유하는, 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜계중에 용해된 본 발명의 화합물 용액이 제공될 수 있다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 유효량 또는 적정량의 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 단위 투여 형태로 통상적인 기술을 사용하여 제공된다.

활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 양은, 약제학적 조성물 및 단위 투여 형태로 특정 용도, 특정 화합물의 효능, 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화하거나 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 내지 90%이다.

온혈 동물에서의 박테리아 감염을 치료하거나 고치기 위한 처방용으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 경구 및/또는 비경구적으로, 소정 농도, 즉 치료를 받고 있는 동물중에서 항균 효과가 있도록 활성 성분의 양 또는 혈액 수준을 수득하고 유지하기 위한 투여량으로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 활성 성분의 항균 효과적인 투여량은 약 0.1 내지 약 100, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일이다. 투여량은 환자의 필요, 치료해야 할 박테리아 감염의 심각성 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변할 수 있다. 또한, 투여되는 초기 투여량은 목적하는 혈액 수준 또는 초기 투여량을 신속하게 성취할 수 있도록 상기 상위 수준 이상으로 증가될 수 있거나, 초기 투여량은 최적량보다 작을 수도 있으며 매일 투여량은 점진적으로 특정 상황에 따라 치료중에 증가될 수 있다. 경우에 따라, 매일 투여량은 또한 예를 들면 하루에 2 내지 4회로 수회의 투여량으로 나누어 투여될 수도 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 비경구 투여, 즉 주사, 예를 들면 정맥 주사에 의해 , 또는 그 밖의 다른 비경구 투여 경로를 통해 투여한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 액체 담체(예: 주사용증류수) 및 적절히 완충된 등장액(예: 약 3.5 내지 6의 pH를 갖는 액)을 제공하기 위한 완충액중에 용해된 화학식 I에 따른 화합물 또는 가용성 염(산 부가염 또는 염기 염)의 약제학적으로 허용가능한 양을 함유할 것이다. 적절한 완충제는 예를 들면 삼나트륨 오르토포스페이트, 나트륨 비카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함하며, 이들은 단지 대표적인 완충제의 이름일 뿐이다. 화학식 I에 따른 화합물은 일반적으로 충분한 양의 담체중에 용해되어 약제학적으로 허용가능한 주사가능한 농도, 약 1 내지 약 400 mg/mL의 용액을 제공한다. 생성된 액체형 약제학적으로 허용가능한 조성물은 상기 언급한 항균 효과 투여량을 수득하도록 투여될 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리하게는 고체 및 액체 투여 형태로 투여된다.

항생 활성을 뮤린(Murine) 시험 절차를 사용하여 시험하였다. 암컷 마우스 군(각각 18 내지 20 g의 6마리 마우스)에 사용 직전에 해동되고 4% 맥주 효모(스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus))를 포함하는 뇌-심장-침출액(brain-heart-infusion) 또는 뇌-심장-침출액(스트렙토코쿠스(Streptococcus))에 부유된 박테리아를 복강내로 주사하였다. 경구 삽관 또는 피하 경로에 의해 감염시킨지 1시간 및 5시간 후에 6 투여량/의약으로 항균제를 투여하였다. 생존율을 6일 동안 매일 관찰하였다. 치사율을 기준으로 한 ED₅₀값을 프로빗 분석을 사용하여 계산하였다. 이러한 화합물을 대조구로서 잘 공지된 항생 반코마이신 및 U -100592와 비교하였다[참조: "Upjohn Oxazolidinone Antibacterial Agent", posters presented at the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy]. 데이타를 표 1 및 표 2에 나타낸다.

실시예 번호	ED₅₀(mg/kg)	반코마이신ED₅₀(mg/kg)
3	5.00	3.00
4	>20.00	3.10
5	3.60	1.30
6	>20.00	5.00
10	20.00	2.00
11	>20.00	2.90
12	20.00	2.00
13	>10.00	1.50
16	17.00	3.60
19	6.80	1.80
21	>20.00	1.80
22	2.30	2.40
23	>20.00	1.60
24	>20.00	1.90
28	15.30	1.90
29	5.00	1.90
33	10.60	1.60
34	6.30	1.60
37	8.70	1.80
39	3.00	1.80
40	1.00	1.80
44	5.00	0.90
47	7.10	1.90

실시예 번호	ED₅₀(mg/kg)	U-100592ED₅₀(mg/kg)
45	2.80	2.10
46	7.90	2.30
48	17.50	2.10
49	2.40	2.10
50	2.20	2.90
51	2.80	5.20
52	4.00	2.30
53	>20.00	2.30
54	6.60	2.90
55	2.30	2.50
56	4.40	2.70
57	6.20	2.70
59	4.2	4.40
60	3.1	4.40
61	6.10	2.70
62	12.0	2.40
63	4.90	4.60
64	4.60	2.90
67	13.3	6.0
68(a)	3.50	3.50
69(a)	10.0	7.80
71	13.4	4.40
74	10.3	4.40
76	>20	3.50
78	6.0	3.20
83	7.50	4.10
84	6.50	4.10

본 발명의 본질 및 그 실행 방법을 더욱 상세히 설명하기 위해 하기 실시예를 나타낸다.

실시예 1

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 에틸 1-시아노-1-(4-니트로-2-플루오로페닐)프로피오네이트

마그네틱 스핀바아 및 부가 깔때기를 장착한 불꽃 건조된 3구 1ℓ 용량 둥근 바닥 플라스크를 나트륨 하이드라이드(0.160 mol, 60% 오일 분산액) 6.40 g으로 채우고 이어서 펜탄(3 × 40 mL)으로 세척하고 진공실에서 건조시켰다. 하이드라이드를 100 mL 테트라하이드로푸란속에 부유시키고 0℃까지 냉각하고 150 mL THF중의 에틸 시아노아세테이트(8.6 mL, 0.080 mol)의 용액으로 15분 동안 처리하면 기체가 방출되었다. 생성된 우유빛 엔올레이트 용액을 5분 동안 교반하고 이어서 150 mL THF중의 3,4-디플루오로니트로벤젠(I)(8.8 mL, 0.080 mol) 용액으로 처리하면 즉시 오렌지 색으로 착색된다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 50℃까지 18 시간 동안 가열했다. 적색 현탁액을 실온까지 냉각하고 요오도메탄 100 g(0.72 mol), 탄산칼륨 33 g(0.24 mol) 및 아세톤 100 mL로 처리하였다. 육안으로 변화가 없는 용액을 추가로 16시간 동안 60℃까지 가열했다. 이제 황갈색 현탁액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트(CELITE) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사물을 500 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기물을 모아 1회 염수(300 mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일 21.39 g을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 850 g(230-400)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 18.14 g(100%)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 자발적으로 결정화되었다.

융점: 56.0 57.0℃; R_f0.34 (20% 에틸 아세테이트/헥산); IR(니트) 1752, 1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811, 741 ㎝^-1;¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 8.16(m, 1H, 방향족), 8.03(dd, 1H, J=2.3Hz, J=10.4Hz, 방향족), 7.80(dd, 1H, J=7.6Hz, J=8.6Hz, 방향족), 4.33(m, 2H, O-CH₂), 2.04(s, 3H, CH₃), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz, O-CH₂-CH ₃). HRMS: C₁₂H₁₁N₂O₄F₁+ H₁에 대한 계산치: 267.0781. 실측치: 267.0799.

단계 2: 에틸 1-아미노메틸-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)프로피오네이트

무수 에탄올(500 mL)중의 에틸 1-시아노-1-(4-니트로-2-플루오로페닐)프로피오네이트(17.9 g, 67.3 mmol) 용액을 라니 니켈(물중 50% 슬러리 30.9 g)로 처리하고 파르(Parr) 장치에서 17시간 동안 수소화반응시켰다(25-30 psi H₂, 실온). 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고(EtOH 세척을 반복) 진공하에 농축하여(가열총, 하이-박(Hi-vac)) 표제 화합물을 금색 시럽으로서 수득하였다(15.6 g, 97%). 이러한 물질을 실리카겔상에서 15% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였지만 일반적으로는 추가의 정제없이 다음 단계로 이어진다: R_f0.32(15% MeOH/EtOAc); 1H NMR(CDCl₃)δ7.00(t, J=8.5, 1H, 방향족), 6.45(dd, J=8.2, 2.3, 1H, 방향족), 6.36(dd, J=13.1, 2.4, 방향족), 4.18(q, J=7.0, 3H, -CH₂ CH ₃), 3.76(br s, 2H, NH₂), 3.06(dd, J=18.2, 13.8, 2H, CH₂N), 1.52(s, 3H, CCH₃), 1.21(t, J=7.1, 2H, -CH ₂CH₃); IR(액체) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, 1172, 1132, 845 ㎝^-1; HRMS: 계산치(C₁₂H₁₇F₁N₂O₂) 240.1274; 실측치 240.1293.

단계 3: 3-메틸-3-(4-아미노-2-플루오로페닐)아제티디논

THF(50 mL)중의 에틸 1-아미노메틸-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)프로피오네이트(2.1 g, 8.7 mmol) 용액을 서서히 주사기를 통해 메틸 마그네슘 브로마이드의 차가운 용액(0℃)(THF 100 mL로 희석한 에테르중의 3M 용액 15 mL, 45 mmol)에 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 주사기를 추가의 THF(2 × 12 mL)로 세정하였다. 냉각조에서 꺼내어 베이지색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 포화 암모늄 클로라이드(수성, 약 500 mL) 안으로 부어 넣고 휘발분을 진공하에 제거하였다. 생성된 수성상을 t-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고 유기물을 모아 물로 1회, 염수로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 시럽 1.4 g을 수득하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 추가의 조질 생성물 190 mg을 제공하였다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 수거하고 실리카겔상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.0 g, 60%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 융점: 125-127℃; R_f0.21(50% EtOAc/헥산); 1H NMR(CDCl₃)δ7.46(t, J=8.3, 1H, 방향족), 6.43-6.35(m, 2H, 방향족), 5.77(br s, 1H, NH), 3.75(br s, 2H, NH₂), 3.54(dd, J=5.5, 2.4, 1H, CH₂), 3.45(d, J=5.5, 1H, CH₂), 1.64(s, 3H, CH₃); IR(뮬) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1210, 1146, 631 ㎝^-1; 분석: C₁₀H₁₁F₁N₂O₂에 대한 계산치; C, 61.84, H, 5.71, N, 14.43. 실측치: C, 62.13, H, 5.81, N, 14.36.

단계 4: 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-메틸아제티딘

마그네틱 교반봉, 환류 컨덴서 및 부가 깔때기를 장착한 불꽃 건조된 3구 2ℓ 용량 둥근 바닥 플라스크를 테트라하이드로푸란 300 mL 및 1M 리튬 알루미늄하이드라이드(0.35 mol) 350 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 이러한 용액을 THF 210 mL중의 3-메틸-3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-아제티디논(0.051 mol) 9.85 g의 용액으로 처리하면 기체가 방출되고 황색으로 착색된다. 냉각조로부터 꺼내고 반응을 가열하면서 환류하면 백색 침전물이 신속하게 형성되었다. 20 시간 후, 육안으로 변화가 없는 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 13 mL, 5M 수산화나트륨 12 mL 및 물 47 mL를 연속적으로 첨가함으로서 급랭하였다. 생성된 진한 젤라틴 현탁액을 1ℓ 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하고 이어서 높은 진공으로 건조시켜 표제 화합물 9.82 g을 밝은 오렌지색 시럽으로 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ6.78(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.37(m, 2H, 방향족), 4.06(d, 2H, J=8.2Hz, N-CH_2as), 3.81(bs, 3H, NHs), 3.58(d, 2H, J=8.2Hz, N-CH_2bs), 1.65(s, 3H, CH₃).

단계 5: N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)-3-메틸아제티딘

마그네틱 스핀바아 및 부가 깔때기를 장착한 500mL 용량 둥근 바닥 플라스크에 물 85 mL, 중탄산나트륨 38.4 g(0.46 mol) 및 아세톤 165 mL중의 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-메틸아제티딘(0.051 mol 이론) 용액을 채웠다. 생성된 오렌지색 현탁액을 0℃까지 냉각하고 43 mL 벤질클로로포르메이트(0.30 mol)로 처리하면 기체가 방출되고 반응이 밝은 황색으로 변하였다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 아미노아닐린의 완전한 소모를 나타내었고 추가의 중탄산나트륨 12.8 g(0.15 mol) 및 벤질클로로포르메이트 14 mL(0.10 mol)를 첨가하면 추가로 기체가 방출되었다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 350 mL로 희석하고 에틸 아세테이트(300 mL)로 3회 추출하였다. 유기물을 수거하여 물(200 mL)로 1회, 염수로 1회(200 mL) 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 오일 29.86 g을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 850 g(230-400)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 11.67 g(51%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

R_f0.18(25% 에틸 아세테이트/헥산); IR(니트) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221, 1081㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.35(m, 11H, 방향족), 6.96(m, 3H, 방향족&NH), 5.19(s, 2H, Ph-CH₂), 5.09(s, 2H, Ph-CH₂), 4.30(d, 2H, J=8.2Hz, N-CH_2as), 4.00(d, 2H, J=8.4Hz, N-CH_2bs), 1.59(s, 3H, CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 160.4(d, J_CF=245Hz), 156.6, 153.0, 138.1(d, J_CF=11Hz), 136.5, 135.7, 128.6, 128.4, 128.2, 127.9, 127.8, 127.5, 127.0, 126.9, 113.9, 106.6(d, J_CF=27Hz), 67.1, 66.6, 60.8, 60.2, 36.1, 28.2; 분석: C₂₆H₂₅N₂O₄F₁에 대한 계산치; C, 69.63, H, 5.62, N, 6.25. 실측치: C, 69.37, H, 5.69, N, 5.87.

단계 6: (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일-3-메틸아제티딘 11.48 g(25.6 mmol)을 함유하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 마그네틱 스핀바아를 장착하고 테트라하이드로푸란(막 증류시킨 것) 100 mL로 채우고, 이어서 -78℃까지 냉각하였다. 이러한 밝은 황색 균질 용액을 n-부틸리튬(26.6 mmol) 16.6 mL로 처리하면 약간 색상이 어두워진다. 카바메이트 이온을 30분 동안 이러한 감소된 온도에서 교반하고 R-글리시딜부티레이트 3.8mL(26.6 mmol)로 처리하면 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 냉각조를 꺼내고 반응을 실온까지 16 시간 동안 가열했다. 오렌지색 불투명한 용액을 포화 암모늄 클로라이드 200 mL로 희석하고 에틸 아세테이트(250 mL)로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하여 포화 중탄산나트륨(200 mL)으로 1회, 염수로 1회(300 mL) 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오렌지 오일로서 15.72 g 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 530 g(230-400)상에서 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 밝은 황색 비결정성 고체 6.79 g(64%)을 수득하였다. Rf 0.28(80% 에틸 아세테이트/헥산); [α]_D-35。(c 0.8967, 메탄올); IR(니트) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.44(dd, 1H, J=2.2Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.33(m, 5H, 방향족), 7.19(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.03(t, 1H, J=8.7Hz, 방향족), 5.09(s, 2H, Ph-CH₂), 4.73(m, 1H, 메틴), 4.30(d, 2H, J=8.2Hz, Ph-C-CH_2as), 3.97(m, 5H, Ph-C-CH_2bs, Ph-N-CH₂s, HO-CH_2a), 3.73(m, 1H, HO-CH _2b), 2.80(t, 1H, J=6.3Hz, HO), 1.60(s, 3H, CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 160.2(d, J_CF=246Hz), 156.5, 154.2, 138.0(d, J_CF=11Hz), 136.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.7, 126.9(d, J_CF=7Hz), 113.1(d, J_CF=3Hz), 106.2(J_CF=27Hz), 72.6, 66.5, 62.4, 60.1, 46.0, 35.9, 28.0; 용융 용매화합물 = 3.8% 에틸 아세테이트; 분석: C₂₂H₂₃N₂O₅F₁+ 3.8% 에틸 아세테이트에 대한 계산치: C, 63.41; H, 5.73; N, 6.50. 실측치: C, 63.15; H, 5.52; N, 6.58. HRMS: C₂₂H₂₃N₂O₅F₁에 대한 계산치: 415.1169. 실측치: 415.1674.

단계 7: (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘 메톤 설푸라이드 에스테르

(R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘 6.55 g(15.3 mmol)을 함유하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스핀바아를 장착하고 디클로로메탄 150 mL으로 채우고, 이어서 0℃까지 냉각하였다. 이러한 밝은 황색 균질 용액을 트리에틸아민(23.0 mmol) 3.2 mL 및 메탄설포닐 클로라이드 1.4 mL(18.4 mmol)로 연속적으로 처리하면 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 1 시간 동안 가열했다. 육안으로 변화가 없는 용액을 0.5 N 염화수소산 100 mL로 희석하고 진탕하고 층분리하고 산성층을 디클로로메탄(100 mL)으로 1회 추출하였다. 유기물을 수거하여 염수로 1회(75 mL) 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 비결정성 고체로서 7.68 g(100%) 수득하였다.

R_f0.40(80% 에틸 아세테이트/헥산); IR(뮬) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.44(dd, 1H, J=2.2Hz, J=12.8Hz, 방향족), 7.33(m, 5H, 방향족), 7.17(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.06(t, 1H, J=8.5 Hz, 방향족), 5.10(s, 2H, Ph-CH₂), 4.92(m, 1H, 메틴), 4.50(dd, 1H, J=3.6Hz, J=11.7Hz, MsO-CH_2a), 4.42(dd, 1H, J=4.1Hz, J=11.7Hz, MsO-CH_2b), 4.31(d, 2H, J=8.1Hz, Ph-C-CH_2as), 4.13(t, 1H, J=9.2Hz, Ph-N-CH_2a), 4.00(d, 1H, J=8.5Hz, Ph-C-CH_2bs), 3.94(dd, 1H, J=6.2Hz, J=9.2Hz, Ph-N-CH_2b), 3.10(s, 3H, S-CH₃); 1.62(s, 3H, C-CH₃);¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) 160.3(d, J_CF= 247Hz), 156.5, 153.3, 137.6(d, J_CF=11Hz), 136.4, 129.0, 128.8, 128.3, 127.9, 127.8, 127.3, 127.2(d, J_CF=6Hz), 113.3(d, J_CF=3Hz), 106.5(d, J_CF=28Hz), 69.4, 67.8, 66.6, 60.4, 46.2, 37.7, 36.1, 28.1; 분석: C₂₃H₅N₂O₇F₁S₁에 대한 계산치: C, 56.09; H, 5.12; N, 5.69. 실측치: C, 55.76; H, 5.17; N, 5.61.

단계 8: (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-아미노메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

마그네틱 스핀바아가 장착된 두 개의 오븐-건조된 100 mL 용량 밀봉가능한 튜브를 메탄올 75 mL 및 테트라하이드로푸란(막 증류함) 75 mL중의 (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘 메톤 설푸라이드 에스테르(15.2 mmol) 7.50 g의 용액을 동일하게 채웠다. 이러한 밝은 황색 균질 용액을 기체상 암모니아로 10분 동안 포화시키면 거의 무색이 되며 테플론 나사뚜껑으로 밀봉하고 100℃까지 64시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수거하고 농축하여 표제 화합물을 조질 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 9: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

(R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-메틸-3-[2-플루오로-4-[5-아미노메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘을 디클로로메탄 220 mL로 희석하고 0℃까지 냉각하고 이어서 피리딘 3.7 mL(46 mmol) 및 아세트산 무수물 1.8 mL(19 mmol)로 처리하면 어떤 변화도 관찰되지 않는다. 냉각조로부터 꺼내어 반응 혼합물을 실온까지 16시간 동안 가열했다. 육안으로 변화가 없는 용액을 황색 발포체로 농축하고 다시 디크로로메탄 50 mL로 희석한 후 여과하여 잔존하는 불용성 침전물을 제거하였다. 여과액을 실리카겔 340 g(230-400)상에서 2.5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 5.85g(84%)을 무색 유리질로서 수득하였다. R_f0.24(2.5% 메탄올/에틸 아세테이트); [α]_D-19。(c 0.9971, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.42(dd, 1H, J=2.1Hz, J=12.9Hz, 방향족), 7.33(m, 5H, 방향족), 7.13(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.04(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.56(bt, 1H, J=6.2 Hz, NH), 5.10(s, 2H, Ph-CH₂), 4.79(m, 1H, 메틴), 4.30(d, 2H, J=8.2Hz, Ph-C-CH_2as), 4.01(m, 3H, Ph-C-CH_2bs, Ph-N-CH_2a), 3.78(dd, 1H, J=6.7Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.64(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.02(s, 3H, O=C-CH₃), 1.60(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.2, 160.3(d, J_CF=246Hz), 156.6, 154.2, 137.9(d, J_CF=11Hz), 136.5, 128.9(d, J_CF=14Hz), 128.4, 127.9, 127.2(d, J_CF=7Hz), 113.2(d, J_CF=2Hz), 106.4(d, J_CF=28Hz), 72.0, 66.6, 60.7, 60.3, 47.3, 41.7, 36.1, 28.1, 22.9; 분석: C₂₄H₂₆N₃O₅F₁에 대한 계산치: C, 63.29; H, 5.75; N, 9.23. 실측치: C, 62.98; H, 5.96; N, 8.98.

실시예 2

(S)-N -[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸-아세트아미드

500 mL 파르 플라스크에 메탄올 100 mL중 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 5.83 g(12.8 mmol)의 용액 및 10% 팔라듐/탄소 1.17 g을 채웠다. 검은색 현탁액을 40 psi 수소하에 두고 4시간 동안 진탕하면서 압력을 28 psi에서 일정하게 유지하였다. 파르를 가수소반응기로부터 꺼내고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 회백색 비결정성 고체 4.05 g(99%)을 수득하였다. 이러한 물질 1.00 g부를 실리카겔 100g(230-400)상에서 NH₄OH/메탄올/디클로로메탄 2:17:83으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 776mg을 무색 유리질로서 수득하였다. R_f0.26(2:17:83 NH₄OH/메탄올/디클로로메탄); [α]_D-23。(c 0.9015, 메탄올); IR(뮬) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.37(dd, 1H, J=2.2Hz, J=12.8Hz, 방향족), 7.12(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 6.99(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.33(bt, 1H, J=6Hz, O=C-NH), 4.78(m, 1H, 메틴), 4.04(m, 3H, Ph-C-CH_2as, Ph-N-CH_2a), 3.78(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, NH-CH ₂s), 3.56(d, 2H, J=7.8Hz, Ph-C-CH_2bs), 2.40(bs, 1H, NH), 2.02(s, 3H, O=C-CH₃), 1.67(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.2, 160.0(d, J_CF=246Hz), 154.2, 137.3(d, J_CF=11Hz), 130.8(d, J_CF=15Hz), 126.9(d, J_CF=7Hz), 113.2, 106.3(d, J_CF=27Hz), 71.9, 58.0, 47.3, 41.7, 40.5, 27.3, 22.9; K.F. 물 = 0.89%; 분석: 0.89% 물을 갖는 C₁₆H₂₀N₃O₃F₁에 대한 계산치: C, 59.27; H, 6.32; N, 12.96. 실측치: C, 59.07; H, 6.45; N, 12.89. HRMS: C₁₆H₂₀N₃O₃+ H₁에 대한 계산치: 322.1567. 실측치: 322.1569

실시예 3

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐 건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 8 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.16 mL(1.1 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 70 ㎕(0.90 mmol)로 처리하면 반응 혼합물이 투명해진다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 2시간동안 가열했다. 육안으로 변화없는 용액을 디클로로메탄 30 mL로 희석하고 물(20 mL)로 1회 세척하고 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 발포체 267 mg을 수득하였다. 조질 물질을 실리카겔 18 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 219 mg(77%) 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. R_f0.30(5% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-21。(c 1.0194, 메탄올); IR(뮬) 1755, 1706, 1676, 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.43(dd, 1H, J=2.2Hz, J=12.9Hz, 방향족), 7.14(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.05(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.35(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.28(d, 2H, J=8.2Hz, CO₂-N-CH_2as), 4.04(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.97(d, 2H, J=8.4Hz, CO₂-N-CH_2bs), 3.77(dd, 1H, J=6.7Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.68(m, 5H, NH-CH₂s, OCH₃), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.61(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 170.9, 160.2(d, J_CF=246Hz), 157.1, 154.0, 137.8(d, J_CF= 11Hz), 128.5(d, J_CF=15Hz), 127.0(d, J_CF=7Hz), 113.1(d, J_CF=3Hz), 106.3(d, J_CF=27Hz), 71.8, 60.4, 52.1, 47.2, 41.7, 35.9, 28.0, 22.9; K.F. 물=1.19%; 분석: C₁₈H₂₂N₃O₅F₁+ 1.19% 물에 대한 계산치: C, 56.31; H, 5.91; N, 10.94. 실측치: C, 56.27; H, 5.93; N, 10.93.

실시예 4

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메톡시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐 건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 8 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.16 mL(1.1 mmol) 및 메톡시아세틸클로라이드 85 ㎕(0.90 mmol)로 처리하면 뿌옇고/흐려진다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 2시간 동안 가열했다. 투명한 무색 용액을 디클로로메탄 25 mL로 희석하고 물(15 mL)로 1회 세척하고, 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 발포체 294 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 27 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 240 mg(81%) 화합물을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.23(7% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-20。(c 0.9736, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.45(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.15(dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.47(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.51(d, 1H, J=9.0Hz, Ph-C-CH_2a), 4.35(d, 1H, J=9.7Hz, Ph-C-CH_2b), 4.25(d, 1H, J=9.2Hz, Ph-C-CH_2a), 4.05(m, 4H, O=C-CH₂s, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.66(m, 1H, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, NH-CH₂s), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.63(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.2, 169.7, 160.4(d, J_CF=246Hz), 154.2, 138.,2(d, J_CF=11Hz), 128.4(d, J_CF=14Hz), 127.3(d, J_CF=6Hz), 113.4, 106.6(d, J_CF=28Hz), 72.1, 71.5, 62.4, 59.5, 59.2, 47.5, 41.9, 36.9, 28.3, 23.1; K.F. 물=2.03%; 분석: C₁₉H₂₄N₃O₅F₁+ 2.03% 물에 대한 계산치: C, 56.83; H, 6.25; N, 10.47. 실측치: C, 56.99; H, 6.34; N, 10.49. HRMS: C₁₉H₂₄N₃O₅F₁에 대한 계산치: 394.1778, 실측치: 394.1784.

실시예 5

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐 건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 8 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.16 mL(1.1 mmol) 및 에틸 포르메이트 73 ㎕(0.90 mmol)로 처리하면 변화가 관찰되지 않는다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 16시간 동안 가열했다. 투명한 용액의 TLC 분석은 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드의 불완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 추가의 에틸 포르메이트 0.14 mL(1.8 mmol) 및 1N 수산화나트륨 8.0 mL로 처리하고 5분 동안 격렬하게 교반한다. 반응을 물 10 mL로 희석하고 디클로로메탄(25 mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 물(20 mL)로 1회 세척하고, 염수(20 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 발포체 253 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 18 g(230-400)상에서 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 145 mg(55%) 화합물을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.25(7% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-20。(c 0.9949, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ8.06(s, 1H, CHO), 7.47(dd, 1H, J=2.0Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.16(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.33(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.42(d, 1H, J=8.2Hz, Ph-C-CH_2a), 4.30(d, 1H, J=9.9Hz, Ph-C-CH_2b), 4.15(d, 1H, J=8.3Hz, Ph-C-CH_2a), 4.05(m, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.67(m, 2H, NH-CH₂s), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.64(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.1, 162.3, 160.3(d, J_CF=246Hz), 154.1, 138.2(d, J_CF=11Hz), 127.9(d, J_CF=14Hz), 127.1(d, J_CF=6Hz), 113.3, 106.4(d, J_CF=27Hz), 71.9, 59.6, 58.2, 47.3, 41.7, 37.6, 28.0, 23.0; HRMS: C₁₇H₂₀N₃O₄F₁에 대한 계산치: 349.1438. 실측치: 349.1444.

실시예 6

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(디클로로아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐 건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 8 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.16 mL(1.1 mmol) 및 디클로로아세틸 클로라이드 87 ㎕(0.90 mmol)로 처리하면 뿌옇고 흐려진다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가열했다. 투명한 무색 용액을 물 15 mL로 희석하고 디클로로메탄(25mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황갈색 발포체 353 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 25 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 243 mg(75%)을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.26(5% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-18。(c 0.9862, 메탄올); IR(뮬) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.48(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.18(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.08(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.52(bt, 1H, J=6.1Hz, NH), 4.81(m, 1H, 메틴), 4.70(d, 1H, J=8.9Hz, Ph-C-CH_2a), 4.48(d, 1H, J=9.1Hz, Ph-C-CH_2b), 4.41(d, 1H, J=10.1Hz, Ph-C-CH_2a), 4.13(d, 1H, J=10.0Hz, Ph-C-CH_2b), 4.06(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.7Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.67(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.67(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.3, 163.1, 160.3(d, J_CF=246.Hz), 154.2, 138.4(d, J_CF=11Hz), 127.6(d, J_CF=15Hz), 127.1(d, J_CF=6Hz), 113.4, 106.6(d, J_CF=27Hz), 72.1, 64.6, 63.1, 60.3, 47.4, 41.8, 36.9, 28.2, 23.0; K.F. 물 = 1.3%. 분석: C₁₈H₂₀N₃O₄F₁Cl₂+ 1.3% 물: C, 49.36; H, 4.75; N, 9.60. 실측치: C, 48.97; H, 4.80; N, 9.53. C₁₈H₂₀N₃O₄F₁Cl₂: 432.0893. 실측치: 432.0900.

실시예 7

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-메톡시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐 건조된 10 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 4 mL, 3-메톡시프로피온산 81 ㎕(0.83 mmol), 증류된 디에틸시아노포스포네이트 0.13 mL(0.83 mmol)로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색 용액을 트리에틸아민 0.11 mL(0.78 mmol)으로 처리하면 핑크색이 된다. 냉각조로부터 꺼내어 반응 혼합물을 실온까지 66시간 동안 가열했다. 붉은빛이 도는 갈색 용액을 디클로로메탄 20 mL으로 희석하고 물(15 mL)로 1회, 염수(15 mL)로 1회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 농축하여 붉은색 발포체 297 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 18 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 회백색 비결정성 고체 216 mg을 수득하였다.¹H NMR은 이러한 물질이 진한 염화수소산 10방울을 함유하는 테트라하이드로푸란 30 mL중의 10% 팔라듐/탄소 22 mg으로 촉매수소화반응에 의해 제거된 10% (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드로 오염되었음을 나타낸다. 생성된 조질 물질을 실리카겔 13 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 비결정성 고체로서 135 mg(44% 전체) 수득하였다. R_f0.23(7% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-19。(c 0.8324, 메탄올); IR(뮬) 1755, 1644, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 1192, 1115 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.45(dd, 1H, J=2.0Hz, J=12.9Hz, 방향족), 7.15(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.29(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.42(d, 1H, J=8.0Hz, Ph-C-CH_2a), 4.30(d, 1H, J=9.6Hz, Ph-C-CH_2b), 4.15(d, 1H, J=8.2Hz, Ph-C-CH_2a), 4.04(m, 2H, Ph-N-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.7Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.67(m, 4H, NH-CH ₂s, O-CH₂s), 3.34(s, 3H, OCH₃), 2.36(q, 2H, J=6.2Hz, O-(CH₂)-CH ₂s); 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.61(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.5, 171.1, 162.5(d, J_CF=246Hz), 154.2, 138.1(d, J_CF=11Hz), 128.5(d, J_CF=15Hz), 127.3(d, J_CF=6Hz), 113.4, 106.5(d, J_CF=28Hz), 72.0, 68.4, 61.6, 58.9, 47.5, 41.9, 35.6, 32.2, 28.6, 23.1; HRMS: C₂₀H₂₆N₃O₅F₁에 대한 계산치: 407.1856; 실측치: 407.1855.

실시예 8

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-하이드록시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 10 mL 용량 회수용 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol) 및 물 1.5 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 β-프로피오락톤 52 ㎕(0.75 mmol)로 처리하면 변화가 관찰되지 않는다. 냉각조로부터 꺼내어 반응 혼합물을 실온까지 2시간 동안 가열했다. 육안으로 변화가 없는 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 회백색 발포체 232 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 17 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 비결정성 고체로 178 mg(60%) 수득하였다. R_f0.30(10% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-19。(c 0.9248, 메탄올); IR(뮬) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.46(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.14(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.55(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.81(m, 1H, 메틴), 4.41(d, 1H, J=8.3Hz, Ph-C-CH_2a), 4.32(d, 1H, J=9.6Hz, Ph-C-CH_2b), 4.12(d, 1H, J=8.4Hz, Ph-C-CH_2a), 4.05(m, 2H, Ph-N-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.88(bs, 2H, HO-CH₂s), 3.80(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.67(m, 2H, NH-CH ₂s), 3.46(bs, 1H, HO), 2.37(q, 2H, J=5.6Hz, HO-(CH₂)-CH ₂s), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.63(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 172.8, 171.2, 160.3(d, J_CF=246Hz), 154.1, 138.1(d, J_CF=11Hz), 128.0(d, J_CF=14Hz), 127.1(d, J_CF=6Hz), 113.3, 106.5(d, J_CF=27Hz), 72.0, 61.4, 58.8, 58.3, 47.3, 41.8, 35.7, 32.9, 28.2, 23.0; HRMS: 분석: C₁₉H₂₄N₃O₅F₁에 대한 계산치: 394.1778. 실측치: 394.1788.

실시예 9

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(4-옥소펜타노일)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐-건조된 10 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 4 mL, 레블린산 100㎕(0.98 mmol), EDC·HCL 216 mg(1.13 mmol), 디메틸아미노 피리딘 18 mg(0.15 mmol)로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색 용액을 트리에틸아민 0.31mL(2.25 mmol)로 처리하면 옅은 황색으로 된다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 16시간 동안 가열하였다. 육안으로 변화가 없는 용액을 물 20 mL로 희석하고 디클로로메탄(25mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 포화 중탄산나트륨(20 mL), 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 시럽 332 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 20 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 회백색 비결정성 고체 256 mg을 수득하였다.¹H NMR은 이러한 물질이 8% (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드로 오염되었다는 것을 나타내며 이는 진한 염화수소산 10방울을 함유하는 테트라하이드로푸란 30 mL중에서 10% 팔라듐/탄소 26 mg으로 촉매 가수소분해함으로써 제거되었다. 생성된 조질 물질을 실리카겔 15 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 재크로마토그래피하여 표제 화합물 116 mg(37% 전체)을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.16(5% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-19。(c 0.9205, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.46(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.15(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.32(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.46(d, 1H, J=8.1Hz, Ph-C-CH_2a), 4.27(d, 1H, J=9.4Hz, Ph-C-CH_2b), 4.19(d, 1H, J=8.3Hz, Ph-C-CH_2a), 4.01(m, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.68(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.80(t, 2H, J=6.5Hz, CH₃CO-CH₂s), 2.35(m, 2H, N-CO-CH₂), 2.19(s, 3H, (CH₂)-CO-CH₃), 2.03(s, 3H, NCO-CH₃), 1.63(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 207.3, 172.0, 170.9, 160.5(d, J_CF=246Hz), 153.9, 137.8(d, J_CF=11Hz), 128.2(d, J_CF=14Hz), 127.0(d, J_CF=6Hz), 113.1, 106.2(d, J_CF=28Hz), 71.7, 61.3, 58.6, 47.1, 41.6, 37.6, 35.5, 29.7, 28.0, 24.6, 22.8; K.F. 물=1.67%. 분석: C₂₁H₂₆N₃O₅F₁+ 물 1.67%에 대한 계산치: C, 59.13; H, 6.33; N, 9.85. 실측치: C, 59.04; H, 6.38; N, 9.80. HRMS: C₂₁H₂₆N₃O₅F₁에 대한 계산치: 419.1856. 실측치: 419.1854.

실시예 10

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-아세틸-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐-건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 75 mg(0.23 mmol) 및 디클로로메탄 5 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 무색이지만 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 49 ㎕(0.35 mmol) 및 아세틸 클로라이드 20㎕(0.28 mmol)로 처리하면 밝은 황색으로 되었다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가열하였다. 투명한 황색 용액을 물 10 mL로 희석하고 디클로로메탄(20mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 회백색 발포체 96 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 28900-RLH-017과 합치고 실리카겔 10 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 비결정성 고체로 143 mg 수득하였다. R_f0.24(7% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-21。(c 0.9238, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1646, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.46(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.1Hz, 방향족), 7.14(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.6Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 6.40(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.39(d, 1H, J=7.9Hz, Ph-C-CH_2a), 4.30(d, 1H, J=9.5Hz, Ph-C-CH_2b), 4.11(d, 1H, J=8.2Hz, Ph-C-CH_2a), 4.02(m, 2H, Ph-N-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.03(s, 3H, HNCO-CH ₃), 1.90(s, 3H, N-CO-CH₃), 1.62(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.0, 170.8, 160.3(d, J_CF=246Hz), 154.0, 138.0(d, J_CF=11Hz), 128.2(d, J_CF=14Hz), 127.1(d, J_CF=6Hz), 113.2, 106.3(d, J_CF=27Hz), 71.8, 61.7, 58.7, 47.3, 41.7, 35.2, 28.1, 22.9, 18.6; K.F. 물=1.83%. 분석: C₁₈H₂₂N₃O₄F₁+ 물 1.83%에 대한 계산치: C, 58.41; H, 6.20; N, 11.35. 실측치: C, 58.43; H, 6.45; N, 11.27. HRMS: C₁₈H₂₂N₃O₄F₁에 대한 계산치: 363.1594, 실측치: 363.1585.

실시예 11

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(2-플루오로에틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아 및 환류 컨덴서가 장착된 오븐-건조된 10 mL 용량 회수용 플라스크에 2-플루오로-1-토실 에탄올 262 mg(1.2 mmol), (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 321 mg(1.0 mmol), 아세토니트릴 7.0 mL 및 분말 탄산칼륨 415 mg(3.0 mmol)을 채웠다. 생성된 백색 현탁액을 가열하면서 16시간 동안 환류하였다. 육안으로 변화가 없는 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발분을 진공하에 제거하고 생성된 잔사물을 물 20 mL로 희석하고 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수(20 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 밝은 갈색 시럽 394 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 19 g(230-400)상에서 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 260 mg(71%)을 밝은 복숭아빛 비결정성 고체로 수득하였다. R_f0.30(7% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-21。(c 0.95445, 메탄올); IR(뮬) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225, 1195 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.36(dd, 1H, J=2.2Hz, J=12.7Hz, 방향족), 7.11(dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.5Hz, 방향족), 6.98(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.23(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.79(m, 1H, 메틴), 4.47(dt, 2H, J=4.8Hz, J_HF=47.4Hz, F-CH₂), 4.04(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.77(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.2Hz, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 4H, HN-CH₂s, N-CH_2as), 3.34(d, 2H, J=7.2Hz, N-CH_2bs), 2.75(dt, 2H, J=4.9Hz, J_HF=28.2Hz, F-CH₂-CH ₂), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.64(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 170.8, 159.9(d, J_CF=245Hz), 153.9, 137.0(d, J_CF=11Hz), 131.1(d, J_CF=16Hz), 127.0(d, J_CF=7Hz), 113.2(d, J_CF=3Hz), 106.2(d, J_CF=28Hz), 82.6(d, J_CF=166Hz), 71.7, 66.0, 58.5(d, J_CF=19Hz), 47.2, 41.6, 36.8, 27.1, 22.8; K.F. 물=1.05%. 분석: C₁₈H₃N₃O₃F₂+ 1.66% 물에 대한 계산치: C, 57.87; H, 6.39; N, 11.25. 실측치: C, 57.67; H, 6.43; N, 11.18. HRMS: C₁₈H₃N₃O₃F₂에 대한 계산치: 368.1786, 실측치: 368.1789.

실시예 12

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(시아노메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아 및 환류 컨덴서가 장착된 오븐-건조된 10 mL 용량 회수용 플라스크에 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 321 mg(1.0 mmol), 아세토니트릴 7.0 mL, 클로로아세토니트릴 76㎕(1.2 mmol) 및 분말 탄산칼륨 415 mg(3.0 mmol)을 채웠다. 생성된 백색 현탁액을 가열하면서 환류하면 재빨리 황갈색으로 어두워진다. 20분 후, TLC에 의해 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드가 거의 완전히 소모되었음을 알 수 있고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 육안으로 변화가 없는 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발분을 진공하에 제거하고 생성된 잔사물을 물 20 mL로 희석하고 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수(20 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 발포체 340 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 24 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 271 mg(75%)을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.30(5% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-22。(c 0.9252, 메탄올); IR(뮬) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.39(dd, 1H, J=2.3Hz, J=12.8Hz, 방향족), 7.13(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 6.99(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.30(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.79(m, 1H, 메틴), 4.03(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.77(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, HN-CH₂s), 3.55(s, 4H, N-CH₂s), 3.49(s, 2H, NC-CH₂), 2.02(s, 3H, O=C-CH₃), 1.64(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃); 171.1, 159.9(d, J_CF=246Hz), 154.1, 137.4(d, J_CF=11Hz), 129.7(d, J_CF=15Hz), 126.9(d, J_CF=7Hz), 114.8, 113.3, 106.2(d, J_CF=28Hz), 71.8, 63.3, 47.2, 43.9, 41.6, 36.5, 26.9, 22.8; K.F. 물=1.42%; 분석: C₁₈H₂₁N₄O₃F₁+ 1.42% 물에 대한 계산치: C, 59.14; H, 5.95; N, 15.33. 실측치: C, 58.96; H, 5.88; N, 15.33. HRMS: C₁₈H₂₁N₄O₃F₁에 대한 계산치: 360.1598, 실측치: 360.1610.

실시예 13

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(5-니트로-2-티아졸릴)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐-건조된 10 mL 용량 둥근 바닥 플라스크에 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디메틸설폭사이드 4 mL 및 2-브로모-5-니트로티아졸 188 mg을 채웠다. 이러한 금색 균질 용액을 분말 탄산칼륨 207 mg(1.5 mmol)으로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이제 암갈색 현탁액을 디클로로메탄 40 mL로 희석하고 물로(3 × 15 mL) 세척하고 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오렌지색 발포체 280 mg을 수득하였다. 이러한 조질 물질을 실리카겔 18 g(230-400)상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 191 mg(56%) 수득하였다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 황색 고체 88 mg을 수득하였다. 융점: 182 내지 185℃(분해); R_f0.29(5% 메탄올/디클로로메탄); [α]_D-20。(c 0.4062, DMSO); IR(뮬) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, 1228, 1199 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.50(dd, 1H, J=2.1Hz, J=13.1Hz, 방향족), 7.20(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.12(t, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 4.79(m, 1H, 메틴), 4.51(d, 2H, J=8.9, Ph-C-CH₂s), 4.24(d, 2H, J=9.4Hz, Ph-C-CH₂s), 4.07(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=7.0Hz, J=9.5Hz, Ph-N-CH_2b), 3.62(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.01(s, 3H, O=C-CH₃), 1.75(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 201.0, 171.9, 171.8, 160.1(d, J_CF=247Hz), 154.6, 145.5, 138.4(d, J_CF=11Hz), 127.1, 126.9(d, J_CF=6Hz), 113.5, 106.5(d, J_CF=27Hz), 72.2, 64.0, 47.4, 41.7, 38.1, 28.0, 22.4; K.F. 물=0.59%; 분석: C₁₉H₂₀N₅O₅F₁S₁+ 0.59% 물에 대한 계산치: C, 50.48; H, 4.53; N, 15.49. 실측치: C, 50.26; H, 4.69; N, 15.29.

실시예 14

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메탄설포닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐-건조된 15 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 241 mg(0.75 mmol), 디클로로메탄 8 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 이러한 무색이면서 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.16 mL(1.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 70 ㎕(0.90 mmol)로 처리하면 변화를 볼 수 없다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가열했다. 투명한 용액을 무색 시럽으로 농축하였다. 조질 물질을 실리카겔 18 g(230-400)상에서 5% 메탄올/에틸아세테이트로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 234 mg(78%)을 백색 발포체로서 수득하였다. R_f0.30(5% 메탄올/에틸 아세테이트); [α]_D-9。(c 0.9701, 메탄올: IR(뮬) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194 1151 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.44(dd, 1H, J=2.2Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.16(m, 1H, 방향족), 7.00(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.30(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.24(d, 2H, J=7.4Hz, Ms-N-CH_2as), 4.05(t, 1H, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2a), 3.88(d, 2H, J=7.6Hz, Ms-N-CH_2bs), 3.79(m, 1H, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, NH-CH ₂s), 2.87(s, 3H, S-CH₃), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.68(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.2, 160.2(d, J_CF=246Hz), 154.2, 138.3(d, J_CF=11Hz), 128.2(d, J_CF=15Hz), 126.9(d, J_CF=6Hz), 113.5(d, J_CF=3Hz), 106.5(d, J_CF=28Hz), 72.0, 60.8, 47.4, 41.8, 36.2, 35.0, 27.4, 23.1; 용융 용매화합물 = 0.3% 에틸 아세테이트; K.F. 물=1.05%; 분석: C₁₇H₂₂N₃O₅F₁S₁+ 0.3% 에틸 아세테이트 및 1.05% 물에 대한 계산치: C, 50.59; H, 5.62; N, 10.38. 실측치: C, 50.50; H, 5.81; N, 10.29. HRMS: C₁₇H₂₂N₃O₅F₁S₁에 대한 계산치: 400.1342. 실측치: 400.1352.

실시예 15

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(벤질옥시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

마그네틱 스핀바아가 장착된 오븐-건조된 25 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 313 mg(0.97 mmol), 디클로로메탄 10 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 이러한 무색이면서 약간 불투명한 용액을 트리에틸아민 0.27 mL(2.0 mmol) 및 벤질옥시아세틸 클로라이드 0.23 mL(1.5 mmol)로 처리하면 반응 혼합물이 투명하고 옅은 황색이 된다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 16시간 동안 가열했다. 육안으로 변화가 없는 용액을 포화 중탄산나트륨 15 mL로 희석하고 디클로로메탄(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수 15 mL로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 발포체 521 mg을 수득하였다. 조질 물질을 실리카겔 27 g(230-400)상에서 10% 메탄올/에틸아세테이트로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 370 mg(81%) 수득하였다. R_f0.29(10% 메탄올/에틸 아세테이트); [α]_D-17。(c 0.9516, 메탄올): IR(뮬) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.45(dd, 1H, J=2.2Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.33(m, 5H, 방향족), 7.15(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.04(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.42(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.79(m, 1H, 메틴), 4.57(s, 2H, Ph-CH₂), 4.50(d, 1H, J=9.0Hz, Ph-C-CH_2a), 4.33(d, 1H, J=9.7Hz, Ph-C-CH_2b), 4.23(d, 1H, J=9.2Hz, Ph-C-CH _2b), 4.04(m, 4H, Ph-C-CH_2a, O-CH₂, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.0Hz, Ph-N-CH_2b), 3.66(m, 2H, NH-CH₂), 2.02(s, 3H, O=C-CH₃), 1.61(s, 3H, Ph-C-CH₃);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 171.1, 169.6, 160.3(d, J_CF=246Hz), 154.1, 138.1(d, J_CF=11Hz), 137.0, 128.4, 128.2, 128.0, 127.9, 127.2(d, J_CF=6Hz), 113.3, 106.5(d, J_CF=26Hz), 73.3, 71.9, 69.0, 62.4, 59.4, 47.4, 41.8, 36.7, 28.2, 23.0; HRMS: C₂₅H₂₈N₃O₅F₁에 대한 계산치: 470.2091, 실측치: 470.2101.

실시예 16

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

250 mL 용량 파르 플라스크에 메탄올 30 mL 및 10% 팔라듐/탄소 31 mg중 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(벤질옥시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸-아세트아미드 310 mg(0.66 mmol) 용액을 채웠다. 검은색 현탁액을 40 psi 수소하에 두고 16시간 동안 압력을 일정하게 유지하면서 진탕하였다. 반응을 10% 팔라듐/탄소(300 mg 총량)의 몇몇 추가의 등가량으로 TLC 분석하면서 모니터하면 긴 시간 동안(5일) 완전히 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(벤질옥시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]-메틸-아세트아미드를 소모하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 비결정성 고체로서 221 mg(88%) 수득하였다. R_f0.21(15% 메탄올/에틸 아세테이트); [α]_D-20。(c 0.9432, 메탄올); IR(뮬) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481, 1435, 1412, 1227, 1192 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.47(d, 1H, J=2.1Hz, J=13.0Hz, 방향족), 7.15(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.5Hz, 방향족), 7.07(t, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 6.37(bt, 1H, J=6Hz, NH), 4.80(m, 1H, 메틴), 4.38(m, 2H, Ph-C-CH_2a&b), 4.01(m, 5H, Ph-C-CH_2a&b, HO-CH ₂, Ph-N-CH_2a), 3.79(dd, 1H, J=6.8Hz, J=9.1Hz, Ph-N-CH_2b), 3.68(m, 2H, HN-CH ₂s), 2.03(s, 3H, O=C-CH₃), 1.65(s, 3H, Ph-C-CH), 171.3, 170.9, 160.1(d, J_CF=246Hz), 153.9, 138.1(d, J_CF=11Hz), 127.6(d, J_CF=14Hz), 126.9(d, J_CF=6Hz), 113.1, 106.3(d, J_CF=28Hz), 71.8, 60.1, 59.3, 58.5, 47.1, 41.6, 37.0, 28.0, 22.8; HRMS: C₁₈H₂₂N₃O₅F₁에 대한 계산치: 379.1543, 실측치: 379.1542.

실시예 17

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 4-하이드록시-4-[4-[[(페틸메톡시)카보닐]아미노]페닐]-2-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

-78℃에서 N₂하에 무수 테트라하이드로푸란(80mL)중의 N-(카보벤질옥시)-4-브로모아닐린(5.00 g) 용액에 n-부틸리튬(헥산중 21.4 mL, 1.6M)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 무수 테트라하이드로푸란(17 mL)중의 N-(카보벤질옥시)-4-피페리돈(3.99 g) 용액을 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 반응 온도를 0℃까지 높이고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 급랭하였다. 이어서 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 모아서 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사물을 실리카겔(230-400, 350 g)상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산(25/75)으로 용리하고, TLC(에틸 아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 R_f가 0.38인 분획을 고이게 하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 156-158℃

단계 2: 3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

N₂하에 무수 메틸렌 클로라이드중 4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르 용액(실시예 17, 단계 1, 2.50 g)을 트리플루오로아세트산(0.84 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 주변 온도에서 교반하고 포화 수성 탄산칼륨(25 mL)으로 희석시켜 과량의 트리플루오로아세트산으로 중화시키고 층을 분리하였다. 유기상을 물(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 에틸 아세테이트/헥산 구배(20/80-50/50)로 용리하면서 실리카겔(230-400 메시, 300 g)상에서 크로마토그래피하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 R_f가 0.69인 분획을 고이게 하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 146-148℃

단계 3: (R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(5.7 mL)중 3,6-디하이드로-4-[4-[[페닐메톡시카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 17, 단계 2, 0.500 g) 용액을 -78℃에서 N₂하에 n-부틸리튬(헥산중 0.73 mL, 1.6M)으로 5분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고 이어서 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트를 처리한다. 생성된 용액을 주변 온도까지 대략 45분에 걸쳐 가열하고 추가로 20시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 급랭하고 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 15 mL). 유기상을 모으고 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하여 이를 실리카겔(230-400 메시, 40 g)상에서 메탄올/메틸 클로라이드(1/99)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 R_f가 0.37인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 131.5-133.5℃

단계 4: (R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(9.5 mL)중 (R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르 용액(실시예 17, 단계 3, 970 mg) 및 트리에틸아민(0.50 mL)을 0℃에서 N₂하에 메탄설포닐 클로라이드(0.20 mL)로 소량씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 메틸렌 클로라이드(40 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 166-168 ℃

단계 5: (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

이소프로판올(4 mL) 및 테트라하이드로푸란(4 mL)중 (R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 17, 단계 4, 935 mg) 및 진한 수성 수산화암모늄(4 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고 오일조에 침지시키고 95℃에서 18시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드(40 mL)로 희석하고 식염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 중간생성물(TLC에 의해 R_f= 0.34, 메탄올/클로로포름, 10/90)을 수득하였다. 무수 메틸렌 클로라이드(19 mL)중 이러한 중간생성물(783 mg) 및 피리딘(1.55 mL)의 용액을 0℃에서 N₂하에 아세트산 무수물(0.90 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 주변 온도까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(2 × 10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 75g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-2/98) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 R_f가 0.26인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 166-169℃

단계 6: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(100 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3.6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 17, 단계 5, 625 mg) 및 10% 팔라듐/탄소(300 mg)의 혼합물을 파르 기구상에서 수소 대기하에 40 psi에서 1시간 동안 20 psi에서 16시간 동안 진탕하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 169 내지 171 ℃

실시예 18

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드(19 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 17, 300 mg) 및 트리에틸아민(0.20 mL)의 혼합물을 0℃에서 N₂하에 벤질옥시아세틸 클로라이드(0.18 mL)로 처리하고 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(2 × 10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 45g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-2/98) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 R_f가 0.28인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.45, 7.35, 7.18, 6.26, 4.75, 4.63, 4.22, 4.04, 3.78, 3.70, 3.60, 3.09, 2.70, 2.02, 1.85, 1.60δ.

실시예 19

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(9 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 18, 207 mg) 및 10% 팔라듐/탄소(100 mg)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi에서 20시간 동안 진탕하고 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 20g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95-10/90) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.26인 분획을 고이게 하고 농축하고 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 155-157℃

실시예 20

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄

무수 테트라하이드로푸란(175 mL)중 막 증류한 디이소프로필아민(22.9 mL)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 109 mL)으로 소량씩 15분 동안 처리하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후 이어서 배관을 통해 무수 테트라하이드로푸란(166 mL)중 3-플루오로아닐린(8.00 mL)의 용액에 -78℃에서 N₂하에 10분 동안 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반한 후 이어서 무수 테트라하이드로푸란(85 mL)중 1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디클로로디실에틸렌(18.3 g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 서서히 주변 온도까지 4시간에 걸쳐 교반하면서 가열하고 이어서 물(2 × 200 mL) 및 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.12, 6.65, 6.58, 0.86, 0.24δ

단계 2: 3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(133 mL)중 막 증류된 디이소프로필아민(8.70 mL)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 41.5 mL)으로 소량씩 10분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 이어서 무수 테트라하이드로푸란(120 mL)중 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈(12.0 g) 용액으로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후 이어서 무수 테트라하이드로푸란(62 mL)중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(22.0 g)의 용액으로 5분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 이어서 물(200 mL)로 교반한다. 층을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르(100 mL)로 추출하고 유기상을 모으고 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 5.77, 4.05, 3.64, 2.45, 1.48δ.

단계 3: 3,6-디하이드로-4-[4-아미노-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(150 mL)중 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(실시예 20, 단계 1, 19.1 g) 용액을 -78℃에서 N₂하에 s-부틸리튬(사이클로헥산중 1.3 M, 60.3 mL) 소량씩 10분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.25 시간 동안 교반한다. 이어서 아연 클로라이드 용액(테트라하이드로푸란중 0.5 M, 150 mL)을 15분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 주변 온도까지 1시간 동안 교반하면서 가열한다. 무수 테트라하이드로푸란(63 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.45 g)중 3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 2, 20.8 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 배기하고, 가열하면서 환류하고 5분 동안 환류하고, 주변 온도까지 냉각시키고 12시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 추출하고 유기상을 모아서 물(100 mL) 및 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 메탄올(630 mL)중에 용해시키고 무수 탄산칼륨(17.3 g)으로 처리하고 혼합물을 주변 온도에서 40분 동안 교반하고 감압하에 농축하고 물(100 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(2 × 150 mL)로 추출한다. 유기상을 모으고 물(50 mL) 및 식염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하고 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 1kg)상에서 에틸 아세테이트/헥산(15/85-50/50) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의해 R_f가 0.17인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 123-125℃

단계 4: 4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

4개의 파르 병 안에 있는 메탄올(400 mL)중 3,6-디하이드로-4-[4-아미노-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 3, 11.44 g)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi에서 2시간 동안 진탕하고 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 4-[4-아미노-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 중간생성물을 수득한다. 무수 테트라하이드로푸란(390 mL)중 중간생성물(11.17 g) 및 중탄산나트륨(6.57 g)의 혼합물을 벤질 클로로포르메이트(5.86 mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하고 물(200 mL)로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 추출하고, 유기상을 모아서 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 800g)상에서 에틸 아세테이트/헥산(15/85-25/75) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의해 R_f가 0.38인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 96-98℃

단계 5: (R)-(-)-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(5.7 mL)중 4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 4, 0.500 g)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 n-부틸리튬(0.73 mL, 헥산중 1.6M)으로 소량씩 5분 동안 처리한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고 이어서 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 소량씩 처리한다. 생성된 용액을 주변 온도까지 약 45분 동안 가열하고 추가로 20시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 급랭하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 40g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 R_f가 0.37인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 120-122℃

단계 6: (R)-(-)-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(9.5 mL)중 (R)-(-)-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 5, 970 mg) 및 트리에틸아민(0.50 mL)의 용액을 0℃에서 N₂하에 메탄설포닐 클로라이드(0.20 mL)로 소량씩 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(40 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 163-165℃

단계 7: (R)-(-)-4[4-[5-(아지오메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(117 mL)중 (R)-(-)-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 6, 13.83 g) 및 나트륨 아자이드(7.62 g)의 혼합물을 N₂하에 60℃에서 5시간 동안 교반하고 주변 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 물(8 × 100 mL) 및 식염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 109-110℃

단계 8: (S)-(-)-4-[4-[5-(아미노메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(96 mL)중 (R)-(-)-4-[4-[5-(아지도메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 7, 12.05 g) 용액을 N₂하에 트리페닐포르핀(8.29 g)으로 5분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 물(3.1 mL)로 처리하고 40℃까지 가열하고 40℃에서 5시간 동안 교반하고 주변 온도에서 12시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축하여 점성 오일을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 500g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2.5/97.5-15/85) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.26인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 136-137℃

단계 9: (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에테르 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(96 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-(아미노메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 8, 9.45 g) 용액을 N₂하에 피리딘(5.82 mL) 및 아세트산 무수물(3.40 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(25 mL) 및 식염수(25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 350g)상에서 메탄올/클로로포름(2.5/97.5-7.5/92.5) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.51인 분획을 고이게 하고 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 144-146℃

단계 10: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드(100 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 20, 단계 9, 10.44 g) 용액을 0℃에서 N₂하에 트리플루오로아세트산(24.0 mL)으로 1분동안 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1.75시간 동안 교반하고 감압하에 농축하고 물(100 mL)로 희석하고 얼음 욕조에서 냉각시키고 포화 수성 탄산칼륨으로 pH 11로 조절하고 메탈올/메틸렌 클로라이드(5/95, 6 × 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 모으고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 163-164℃

실시예 21

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]-메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-[옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 과정을 따라 경미한 변형을 가하고 조질 생성물을 클로로포름/디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 정제하고 표제 화합물을 수득한다. 융점: 147-149℃

실시예 22

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(500 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 21, 5.00 g) 및 20% 수산화팔라듐/탄소(2.80 g)의 혼합물을 수소 대기(풍선)하에 4시간 동안 교반하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 182-183℃

실시예 23

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(인돌-2-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 테트라하이드로푸란(2.0 mL)중 인돌-2-카복실산(79mg) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(80 mg)의 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란(6.0 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 150 mg)의 용액을 첨가한다. 이어서 혼합물을 주변 온도에서 19시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL), 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 10g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(7.5/92.5)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.67인 분획을 고이게 하고 농축하고 클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 223-225℃

실시예 24

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(이속사졸-5-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 테트라하이드로푸란(2.0 mL)중 이속사졸-5-카복실산(79mg) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(80 mg)의 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란(6.0 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 150 mg)의 용액을 첨가한다. 이어서 혼합물을 주변 온도에서 19시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL), 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 10g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(7.5/92.5)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.67인 분획을 고이게 하고 농축하고 클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 290-292℃

실시예 25

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드(1.9 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 125 mg) 및 피리딘(60 ㎕)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(32㎕)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 240-242℃

실시예 26

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 메틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(6 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 150 mg) 및 중탄산나트륨(75 mg)의 혼합물을 0℃에서 N₂하에 메틸 클로로포르메이트(38 ㎕)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 반응을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 165-166℃

실시예 27

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(시아노메틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 아세토니트릴(4 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 150 mg) 및 클로로아세토니트릴(31 ㎕) 및 무수 탄산칼륨(124 mg)의 혼합물을 N₂하에 주변 온도에서 20시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 165-167℃

실시예 28

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

클로로아세토니트릴을 2-플루오로에틸 4-톨루엔설폰산 에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 27의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하고 실리카겔(70-230 메시, 30g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하면서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 융점: 155-157℃

실시예 29

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 테트라하이드로푸란(6 mL)중 (S)-(-)-3-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 150 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(171 mg) 및 포름산(34 ㎕)의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 186-187℃

실시예 30

(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-디클로로아세틸)아미노]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(4.1 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-(아미노메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20, 단계 8, 400 mg) 용액을 트리에틸아민(0.21 mL) 및 디클로로아세틸 클로라이드(0.11 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이어서 이를 메탄올/클로로포름(5/95)으로 용리하면서 실리카겔(70-230 메시, 50 g)상에서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.53인 분획을 고이게 하고 농축하고 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 168-170℃

실시예 31

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노메틸)]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-디클로로아세틸)아미노]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 30)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20 단계 10의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여, 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz), 7.37, 7.22, 7.10, 5.99, 5.29, 4.83, 4.07, 3.78, 3.71, 3.30, 2.98, 2.83, 2.09, 1.81δ

실시예 32

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-3-N-[4-(4-페페리디닐)페닐]-5-아세트아미도메틸-2-옥사졸리디논을 (S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 31)로 대신하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대신하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여, 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz), 7.42, 7.15, 6.24, 4.77, 4.04, 3.77, 3.68, 3.20, 3.07, 2.71, 2.20, 2.02, 1.88, 1.68δ

실시예 33

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(8.8 mL)중 (S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 32, 110 mg) 및 무수 탄산칼륨(60 mg)의 혼합물을 N₂하에 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축하고 실리카겔(70-230 메시, 10 g)상에서 메탄올/클로로포름(10/90)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.41인 분획을 고이게 하고 농축하고 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하면서 방사상 크로마토그래피(2000μ 실리카겔 플레이트)에 의해 재정제하고 클로로포름/디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.46, 7.39, 7.15, 5.99, 4.84, 4.74, 4.22, 4.09, 3.77, 3.61, 3.10, 2.79, 1.89, 1.65,δ

실시예 34

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페틸]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20)로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차에 따르고 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.42, 7.15, 6.24, 4.77, 4.04, 3.77, 3.68, 3.20, 3.07, 2.71, 2.20, 2.02, 1.88, 1.68δ

실시예 35

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄

3-플루오로아닐린을 3,5-디플루오로아닐린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 6.38, 6.31, 0.87, 0.17δ

단계 2: 3,6-디하이드로-4-[4-아미노-2,6-디플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(실시예 35, 단계 1)을 대신하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 134-135 ℃

단계 3: 4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[4-아미노-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 3,6-디하이드로-4-[4-아미노-2,6-디플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하고 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하고 여과함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 153-155℃

단계 4: (R)-(-)-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 3)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.11, 4.75, 4.22, 3.96, 3.75, 3.06, 2.76, 2.50, 1.98, 1.65, 1.48δ

단계 5: (R)-(-)-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 4)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 125-126℃

단계 6: (R)-(-)-4-[4-[5-(아지도메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

(R)-(-)-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 (R)-(-)-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 5)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 7의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 125-127℃

단계 7: (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실릭 1,1-디메틸에틸 에스테르

메탄올(35 mL)중 (R)-(-)-4-[4-[5-(아지도메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 6, 1.51 g) 및 10% 팔라듐/탄소(367 mg)의 혼합물을 수소 대기(풍선)하에 18시간 동안 교반하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 중간생성물(TLC에 의해 R_f= 0.10, 메탄올/클로로포름, 5.95)을 수득한다. 무수 메틸렌 클로라이드(31 mL)중 이러한 중간생성물(1.28 g) 및 피리딘(2.51 mL)의 용액을 0℃에서 N₂하에 아세트산 무수물(1.47 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 주변 온도까지 1.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드(15 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(2 × 10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 150 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-4/96)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 R_f가 0.31인 분획을 고이게 하고 농축하고 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.06, 6.56, 4.78, 4.22, 4.00, 3.74, 3.65, 3.05, 2.75, 2.02, 1.96, 1.64, 1.47δ

단계 8: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

0℃에서 N₂하에 유지된 (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2,6-디플루오로페닐]-1-피페리딘카복실릭 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 35, 단계 7, 847 mg) 및 트리플루오로아세트산(12 mL)의 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한다. 잔사물을 포화 수성 탄산칼륨(70 mL) 및 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 희석하고, 층을 분리한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고(2 × 50 mL), 유기상을 수거하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 디에틸 에테르로 연마하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.08, 6.10, 4.78, 4.00, 3.74, 3.64, 3.19, 3.07, 2.72, 2.03, 1.99, 1.68δ

실시예 36

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 35)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 169-171℃

실시예 37

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(9 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 36, 207 mg) 및 10% 팔라듐/탄소(100 mg)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi에서 20 시간 동안 진탕하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 20 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95-10/90)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.26인 분획을 고이게 하고 농축하고 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.07, 6.80, 4.78, 4.69, 4.18, 3.99, 3.74, 3.63, 3.60, 3.16, 3.06, 2.90, 2.72, 2.00, 1.97, 1.75δ

실시예 38

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

N-메틸-2-피롤리디논(7.5 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(690 mg), 3.6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 20의 단계 2, 500 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14 mg) 및 트리페닐아르신(37 mg)의 혼합물을 배기하고 N₂하에 주변 온도에서 4.5 일 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3 × 40 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 120 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-2/98)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 2 × 5/95)에 의해 R_f가 0.27인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.39, 7.22, 7.13, 7.01, 5.92, 4.82, 4.06, 3.80, 3.67, 3.61, 2.47, 2.03, 1.49δ

단계 2: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드(9.2 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 38, 단계 1, 1.00 g)의 용액을 0℃에서 N₂하에 트리플루오로아세트산(2.3 mL)으로 1분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 서서히 포화 수성 탄산칼륨(30 mL)에 첨가하고 과량의 트리플루오로아세트산을 중화한다. 생성된 슬러리를 여과하고 침전물을 실리카겔(70-230 메시, 60 g)상에서 수산화암모늄/메탄올/메틸렌 클로라이드(0.25/19.75/80)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 20/80)에 의해 R_f가 0.08인 분획을 고이게 하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(MeOH-d₄, 400 MHz) 7.47, 7.33, 7.25, 6.02, 4.80, 4.15, 3.83, 3.58, 3.47, 3.04, 2.46, 1.98δ

실시예 39

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 38)로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 188-191 ℃

실시예 40

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(44 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 39, 475 mg) 및 무수 탄산칼륨(303 mg)을 N₂하에 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 수성 염화수소산(1M)으로 pH 7까지 조절하고 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 40 g)상에서 메탄올/클로로포름(5/95-10/90)으로 용리하면서 크로마토그래피하고 TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.21인 분획을 고이게 하고 감압하에 농축한다. 이어서 생성된 발포체를 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 연마하고 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다. 분석: C₁₉H₂₂N₃O₅F에 대한 계산치: C, 58.31; H, 5.67; N, 10.74. 실측치: C, 58.15; H, 5.64; N, 10.72

실시예 41

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: (S)-(-)-N-[[3-[4-에테닐-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

1,4-디옥산(72 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-요오도-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(5.45 g), 비닐트리부틸주석(5.48 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(303 mg)의 혼합물을 N₂하에 배기하고, 가열하면서 환류하고 7시간 동안 환류하고 주변온도까지 냉각시키고 12시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고 층을 분리한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하고, 유기상을 수거하여 식염수(40 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하고 디에틸 에테르로 연마한다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 165-166℃

단계 2: (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드중 (S)-(-)-N-[[3-[4-비닐-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 41, 단계 1, 3.50 g) 및 트리플루오로아세트산(0.23 mL)의 용액을 N₂하에 무수 메틸렌 클로라이드(50 mL)중 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(6.10 g)의 용액으로 4.5시간 동안 소량씩 처리하고, 생성된 용액을 17시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL), 물(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 잔사물을 수득하고 이를 실리카겔(230-400 메시, 350 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-10/90)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.19인 분획을 고이게 하고 농축하고 메탄올/디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.35, 7.25, 7.13, 6.08, 4.78, 4.03, 3.76, 3.69, 3.62, 2.97, 2.78, 2.56, 2.33, 2.02, 1.85δ

실시예 42

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(30 mL)중 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 41, 1.09 g) 및 20% 수산화팔라듐/탄소(545 mg)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi에서 1.5 시간 동안 진탕하고 10 psi에서 18 시간 동안 진탕한다. 이어서 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.39, 7.24, 7.11, 6.35, 4.78, 4.04, 3.77, 3.67, 3.44, 3.37, 3.18, 3.11, 2.88, 2.21, 2.02, 1.86δ

실시예 43

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 42)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여, 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₅H₂₈N₃O₅F에 대한 계산치: 470.2091, 실측치: 470.2106

실시예 44

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세틸아미드

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 43)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 22의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. FAB-HRMS: C₁₈H₂₂N₃O₅F + H에 대한 계산치: 380.1622. 실측치: 380.1625

실시예 45

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 44)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 29의 일반적인 절차를 반복하고 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₁₇H₂₀FN₃O₄에 대한 계산치: 349.1438. 실측치: 349.1444

실시예 46

(5S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 44)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 26의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₁₈H₂₂FN₃O₅에 대한 계산치: 379.1543. 실측치: 379.1546

실시예 47

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설폰산 에스테르

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈을 테트라하이드로피란-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) 5.82, 4.27, 3.90, 2.47δ

단계 2: 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민

3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설폰산 에스테르(실시예 47, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 86-88℃

단계 3: 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

테트라하이드로푸란(59 mL)중 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민(실시예 47, 단계 2, 2.28 g) 및 중탄산나트륨(1.98 g)의 혼합물을 벤질 클로로포르메이트(1.85 mL)로 처리하고, 생성된 슬러리를 주변 온도에서 6시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 물(50 mL)로 세척하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출하고, 유기상을 수거하여 식염수(25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 이어서 잔사물을 실리카겔(70-230 메시, 80 g)상에서 에틸 아세테이트/헥산(15/85)으로 용리하면서 크로마토그래피하고, TLC(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의해 R_f가 0.45인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 75-76℃

단계 4: (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 47, 단계 3)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계3의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 127-130℃

단계 5: (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 166-169℃(분해).

단계 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(실시예 47, 단계 5)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 5의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 148-151℃

실시예 48

(S)-(-)-N-[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(60 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 47, 1.00 g) 및 10% 팔라듐/탄소(637 mg)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi에서 3시간 동안 진탕하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 191-192℃

실시예 49

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일 트리플루오로메탄설폰산 에스테르

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈을 테트라하이드로티오피란-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 6.01, 3.30, 2.86, 2.62δ

단계 2: 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민

3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일 트리플루오로메탄설폰산 에스테르(실시예 49, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 6.98, 6.40, 6.35, 5.94, 3.73, 3.31, 2.84, 2.62δ

단계 3: 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민을 3-플루오로-4-(3, 6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민(실시예 49, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 47의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 99-101 ℃

단계 4: (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 49, 단계 3)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 119-122℃.

단계 5: (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논(실시예 49, 단계 4)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 138-141℃

단계 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[3-플루오로-4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(실시예 49, 단계 5)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 187-189℃

실시예 50

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드

물/아세톤(25%, 17mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 49, 300 mg)의 용액을 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(301 mg)로 처리하고 이어서 사산화오스뮴(t-부탄올중 2.5중량%, 0.54 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 포화 수성 중아황산나트륨(10 mL)으로 급랭하고 메틸렌 클로라이드(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 수거하고 식염수(10 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 30 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(3/97-5/95)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.49인 분획을 고이게 하고 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 181-182 ℃

실시예 51

(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드(실시예 50)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 48의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 199-200 ℃

실시예 52

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 4-[4-(하이드록시)테트라하이드로-2H-피란-4-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

N-(카보벤질옥시)-4-피페리돈을 테트라하이드로피란-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 143-145℃

단계 2: 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 4-[4-(하이드록시)테트라하이드로-2H-피란-4-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 52, 단계 1)로 대체하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 조질 생성물을 재결정화하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 145-148℃

단계 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 52, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 분석: C₁₅H₁₇NO₄에 대한 계산치: C: 65.44; H, 6.22; N, 5.09. 실측치: C: 65.05; H. 6.04; N, 4.91

단계 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시메틸]-2-옥사졸리디논

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논(실시예 52, 단계 3)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 182-184℃

단계 5: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(실시예 52, 단계 4)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 5의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 7.45, 7.36, 6.63, 6.09, 4.77, 4.31, 4.05, 3.92, 3.80, 3.65, 2.48, 2.01δ

실시예 53

(S)-(-)-N-[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 52)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 48의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 185-187℃

실시예 54

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 4-[4-(하이드록시)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

N-(카보벤질옥시)-4-피페리돈을 테트라하이드로티오피란-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 152-154℃

단계 2: 4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 4-[4-(하이드록실)테트라하이드로티오피란-4-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 54, 단계 1)로 대체하고 조질 생성물을 디에틸에테르로 연마하거나 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 150-152℃

단계 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 54, 단계 2)로 대체하고 조질 생성물을 메탄올/메틸렌 클로라이드로 연마하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 182-184℃(분해)

단계 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논(실시예 54, 단계 3)으로 대체하고 조질 생성물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(25/75)로 연마하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 171-174℃(분해)

단계 5: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-(-)-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(실시예 54, 단계 4)으로 대체하고 이소프로판올을 아세토니트릴로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 5의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 169-173℃(분해)

실시예 55

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 54)로 대체하고 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 생성물을 연마하는 것을 제외하고는 실시예 50의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 185-187℃(분해)

실시예 56

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 38)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 29의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 148-151℃(분해)

실시예 57

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 38)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 26의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 7.35, 7.18, 7.10, 6.85, 5.89, 4.78, 4.08, 4.02, 3.78, 3.71, 3.64, 2.45, 2.00δ

실시예 58

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

(S)-(-)-N-[[3-[4-(트리메틸스태닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-(트리메틸스태닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 38의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 7.45, 7.35, 6.55, 6.00, 4.77, 4.05, 3.80, 3.63, 2.49, 2.01, 1.48δ

단계 2: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 메틸렌 클로라이드(8.8 mL)중 (S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 58, 단계 1, 0.92 g)의 용액을 0℃에서 N₂하에 트리플루오로아세트산(2.2 mL)로 1분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 포화 수성 탄산칼륨(30 mL)에 0℃에서 서서히 첨가하여 과량의 트리플루오로아세트산을 중화시킨다. 이어서 혼합물을 물(50 mL) 및 식염수(50 mL)로 희석하고, 메탄올/메틸렌 클로라이드(3 × 150 mL, 25/75)로 추출하고, 유기상을 수거하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 164-166℃(분해).

실시예 59

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 58)로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₁H₂₅N₃O₆에 대한 계산치: 415.1743, 실측치: 415.1752

실시예 60

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 59)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 40의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS(FAB): C₁₉H₂₃N₃O₅+ H에 대한 계산치: 374.1716, 실측치: 374.1713

실시예 61

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 58)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 29의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 149-152℃

실시예 62

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 58)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 26의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 142-145℃

실시예 63

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드

물 속의 과요오드산나트륨(192 mg)을 0℃에서 메탄올(10 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 49, 300 mg)의 슬러리로 처리하고, 생성된 혼합물을 서서히 주변 온도까지 대략 1시간 동안 가열하고 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 물(20 mL)로 희석하고 메탄올/클로로포름(3 × 30 mL, 5/95)으로 추출한다. 유기상을 수거하고 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하여 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(30 g, 70-230 메시)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.39인 분획을 고이게 하고 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 150-151 ℃

실시예 64

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 54)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 63의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 158-162℃(분해)

실시예 65

(S)-(-)-N-[[3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드

테트라하이드로푸란(20 mL)중 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드(실시예 55, 75 mg) 및 10% 팔라듐/탄소(44 mg)의 혼합물을 수소 대기(풍선)하에 1시간 동안 교반하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축하고 잔사물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 190-192℃(분해)

실시예 66

3-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘

단계 1: 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-디메틸말로네이트

스핀바아 및 첨가 깔때기가 장착된 불꽃 건조된 500 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 나트륨 하이드라이드(4.0 g, 0.10 mol)로 채웠다. 이러한 오일 분산액을 펜탄(30 mL)으로 3회 세척하고, 진공실에서 건조시키고 막 증류된 테트라하이드로푸란 50 mL로 희석시키고 0℃까지 냉각한다. 회색 현탁액을 디메틸말로네이트(5.7 mL, 50 mmol)의 THF 용액 10 mL로 소량씩 처리하면 충분한 기체가 방출된다. 생성된 진한 현탁액을 3,4-디플루오로니트로벤젠의 THF 용액 100 mL로 처리하면, 재빨리 금색으로 변하고 50℃에서 16시간 동안 가열했다. 이 때, 진한 적포도주색 균질 용액을 실온까지 냉각시키고, 1M 염화수소산 300 mL로 급랭하고, 휘발분을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 산성 잔사물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 추출하고 유기상을 수거하여 염수(200 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 고체 13.58 g을 수득한다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트/헥산/디클로로메탄의 혼합물로 연마하여 표제 화합물 7.60 g을 밝은 황색 고체로서 수득한다. 여과액을 농축하고 프렙(Prep) 500 HPLC에 의해 실리카겔 카트리지상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 정제하여 추가의 표제 화합물 3.95 g을 수득한다. 총 수율 10.60 g(78%), 융점: 108-109℃; R_f0.38(25% 에틸 아세테이트/헥산); IR(뮬) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(dt, 1H, J=2.2& J=7.8Hz, 방향족), 7.99(ddd, 1H, J=2.3&9.4Hz, 방향족), 7.74(dd, 1H, J=7.1&J=8.6Hz, 방향족), 5.08(s, 1H, 메틴), 3.81(s, 6H, 메틸); 분석: C₁₁H₁₀N₁O₆F₁에 대한 계산치: C, 48.74; H, 3.72; N, 5.17. 실측치: C, 48.74; H, 3.84; N, 5.14.

단계 2: 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-(시아노메틸)-디메틸말로네이트

스핀바아 및 환류 컨덴서가 장착된 오븐 건조된 100 mL 용량 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-디메틸말로네이트(실시예 66, 단계 1, 3.25 g, 12.0 mmol) 및 아세톤 60 mL를 채웠다. 이러한 황색 균질 용액을 분말 탄산칼륨(4.98 g, 36 mmol)으로 1회 처리하면 곧 적색이 된다. 이러한 현탁액을 브로모아세토니트릴(1.3 mL, 18 mmol)에 첨가하고 가열하면서 16시간 동안 환류하였다. 이 시점에서, 갈색 현탁액을 실온까지 냉각시키고 1M 염화수소산 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 수거하고 염수(100 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 갈색 발포체 4.10 g을 수득하였다. 이러한 물질을 프렙 500 HPLC에 의해 실리카겔 카트리지상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 정제하여 회백색 고체 3.60 g을 수득한다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 3.14 g(84%)을 백색 침상으로서 수득하였다. 융점: 137-138℃; R_f0.26(30% 에틸 아세테이트/헥산); IR(뮬) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) 8.12(ddd, 1H, J_HF=0.8, J=2.2, J=8.6Hz, 방향족), 8.01(dd, 1H, J=2.3&10.8Hz, 방향족), 7.48(dd, 1H, J=7.5&J=8.7Hz, 방향족), 3.92(s, 6H, 메틸), 3.34(s, 2H, 메틴);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 166.5, 159.5(J_CF=253Hz), 148.7, 130.2(J_CF=3Hz), 129.9(J_CF=13Hz), 119.4(J_CF=3Hz), 11.9(J_CF=28Hz), 58.0, 54.1, 24.2; 분석: C₁₃H₁₁N₂O₆F₁에 대한 계산치: C, 50.33; H, 3.57; N, 9.03. 실측치: C, 50.23; H, 3.73; N, 9.06.

단계 3: 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-카보메톡시피롤리디논

500 mL 용량 파르 플라스크를 메탄올 100 mL중 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-(시아노메틸)-디메틸말로네이트(실시예 66, 단계 2, 1.236 g, 4.0 mmol) 용액 및 10% 팔라듐/탄소 1.17g으로 채웠다. 검은색 현탁액을 40 psi 수소하에 64시간 동안 진탕하면서 놓아 두었다. 파르를 가수소반응기로부터 꺼내고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 백색 발포체 1.02 g을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카겔 70g(230-400)상에서 에틸 아세테이트로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 화합물 824 mg(82%)을 백색 비결정성 고체로서 수득하였다. R_f0.20(75% 에틸 아세테이트/헥산); IR(뮬) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.15(t, 1H, J=9.0Hz, 방향족), 6.58(bs, 1H, O=C-NH), 6.41(m, 2H, 방향족), 3.80(bs, 2H, NH₂), 3.77(s, 3H, CH₃), 3.49(m, 1H, N-CH_2a), 3.25(m, 2H, C-CH₂s), 2.28(m, 1H, N-CH_2b);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 173.6, 170.9, 161.4(J_CF=245Hz), 147.7(J_CF=11Hz), 128.9(J_CF=5Hz), 115.7(J_CF=14Hz), 110.2, 102.5(J_CF=25Hz), 56.9, 53.2, 39.4, 34.3; K.F. 물 = 0.87%; 분석: 0.87% 물을 포함하는 C₁₂H₁₃N₂O₃F₁에 대한 계산치: C, 56.64; H, 5.25; N, 11.01. 실측치: C, 56.78; H, 5.34; N, 11.01. HRMS: C₁₂H₁₃N₂O₃F₁에 대한 계산치: 252.0910. 실측치: 252.0902

단계 4: 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-카보메톡시피롤리디논

2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-카보메톡시피롤리디논(실시예 66, 단계 3, 930 mg, 3.7 mmol)을 함유하는 100 mL 용량 회수용 플라스크를 DMSO 26 mL 및 나트륨 시아나이드(542 mg, 11.1 mmol)로 채웠다. 이러한 장미빛 현탁액을 150℃까지 30분 동안 가열하면 적색을 띤/갈색이 되며 기체의 일부가 방출된다. 이 때, 반응을 실온까지 냉각시키고 DMSO를 감압(약 60℃, 0.1 mmHg)하에 제거하고, 생성된 잔사물을 30 mL 염수로 희석하고 디클로로메탄(30 mL)으로 3회 추출하였다. 유기물을 수거하고 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 적색/갈색 오일 521 mg을 수득한다. TLC는 염수층에 남아 있는 생성물을 지시하고 이를 혼합하여 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 이러한 유기물을 수거하여 염수(15 mL)로 1회 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 추가의 적색/갈색 오일 230 mg을 수득하였다. 조질 추출물을 실리카겔 49g(230-400)상에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 628 mg(88%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 157-160℃; R_f0.24(에틸 아세테이트); IR(뮬) 3465, 3363, 1680, 1630, 1614, 1515, 1447, 1285, 830, 828 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ7.73(bs, 1H, O=C-NH), 6.85(t, 1H, J=8.4Hz, 방향족), 6.31(m, 2H, 방향족), 5.28(bs, 2H, NH₂), 3.48(t, 1H, J=9.4Hz, Ph-CH), 3.24(m, 2H, C-CH₂s), 2.35(m, 1H, N-CH_2a), 1.95(m, 1H, N-CH_2b);¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) 178.8, 161.9(J_CF=244Hz), 147.5(J_CF=11Hz), 130.4(J_CF=6Hz), 115.7(J_CF=15Hz), 111.1(J_CF=2Hz), 102.3(J_CF=25Hz), 41.5, 40.5, 30.1; HRMS: C₁₀H₁₁N₂O₁F₁+ H에 대한 계산치: 195.0134. 실측치: 195.0937.

단계 5: 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘

스핀바아 및 환류 컨덴서가 장착된 100 mL 용량 둥근 바닥 플라스크를 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-카보메톡시피롤리디논(실시예 66, 단계 4, 430 mg, 2.2 mmol) 및 막 증류된 THF 22 mL로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 이러한 밝은 황색 균질 용액을 1M 리튬알루미늄하이드라이드(11 mL, 11mmol) 용액으로 처리하면 곧 불투명한 밝은 장미빛이 되며 충분한 기체가 방출되었다. 반응을 실온까지 가열하고 가열하면서 환류하면 젤라틴성 침전물이 형성된다. 20시간 후, 녹색/황색 진한 현탁액을 물 0.42 mL, 5N 수산화나트륨 0.38 mL 및 물 1.5 mL을 첨가하여 연속적으로 급랭하였다. 생성된 진한 젤라틴성 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 황색 오일 392 mg을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카겔 25g(230-400)상에서 포화 NH₄OH/메탄올/디클로로메탄 2:17:81로 용리하면서 LC에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 295mg(74%) 수득하였다. 이러한 물질을 메탄올/에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해하여 기체상 HCl로 처리하면 아무런 변화도 관찰되지 않았다. 이러한 용액을 농축하여 복숭아빛 발포체를 수득하고, 이를 많은 상이한 용매 결합으로부터 재결정화하는데 실패하였다. R_f0.20(2:17:81 포화 NH₄OH/메탄올/디클로로메탄); IR(뮬) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 ㎝^-1;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ6.99(t, 1H, J=8.2Hz, 방향족), 6.39(m, 2H, 방향족), 3.70(bs, 2H, Ph-NH₂s), 3.27(m, 2H, 메틴, N-CH _2a-CH), 3.11(m, 2H, N-CH ₂ s-CH₂), 2.80(dd, 1H, J=6.2&8.9Hz, N-CH _2b-CH), 2.30(bs, 1H, NH), 2.14(m, 1H, N-CH₂-CH _2a), 1.81(m, 1H, N-CH₂-CH_2b);¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃), 161.4(J_CF=243Hz), 146.0(J_CF=11Hz), 128.4(J_CF=7Hz), 119.9(J_CF=152Hz), 110.5(J_CF=2Hz), 102.1(J_CF=26Hz), 53.6, 47.0, 38.1, 32.9; 분석: C₁₀H₁₃N₂F₁에 대한 계산치: C, 47.45; H, 5.93; N, 11.07. 실측치: C, 47.10; H, 6.10; N, 10.74. HRMS: C₁₀H₁₃N₂F₁에 대한 계산치: 180.1063. 실측치: 180.1060.

실시예 67

(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 3-플루오로-4-[3-(하이드록시)테트라하이드로티오펜-3-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(16mL)중 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(실시예 20, 단계 1, 1.00 g)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 s-부틸리튬(사이클로헥산중 1.3M, 3.30mL)으로 소량씩 2분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4.1 mL)중 테트라하이드로티오펜-3-온(423 mg)의 용액으로 소량씩 2분 동안 처리하고 -78℃에서 교반하고, 얼음 욕조에 4시간 동안 넣었다. 이어서 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(25 mL)로 급랭하고 물(25 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기상을 수거하여 식염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 메탄올(16 mL)중에 용해하고 무수 탄산칼륨(1.09 g)으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 물(20 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(2 × 20 mL)로 추출한다. 유기상을 수거하고 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 3-플루오로-4-[3-(하이드록시)테트라하이드로티오펜-3-일]벤젠아민 중간생성물(TLC에 의한 R_f=0.37, 에틸 아세테이트/헥산(50/50))을 수득한다. 이러한 테트라하이드로푸란(16 mL) 및 물(8 mL)중의 중간생성물 용액을 중탄산나트륨(662 mg) 및 벤질 클로로포르메이트(0.56 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 물(8 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기상을 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 150 g)상에서 에틸 아세테이트/헥산(25/75)으로 용리하면서 크로마토그래피하고 TLC(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의해 R_f가 0.19인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 134-135 ℃

단계 2: 3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르

4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3-플루오로-4-[3-(하이드록시)테트라하이드로티오펜-3-일]벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 67, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 2,5- 및 4,5-디하이드로 위치 이성질체의 혼합물로서 수득한다. NMR(CDCl₃400 MHz) 7.40, 7.21, 7.14, 7.02, 6.73, 6.69, 6.31, 5.21, 4.10, 3.94, 3.33 및 3.15δ

단계 3: (R)-3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)벤젠아민카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 67, 단계 2, 2,5- 및 4,5-디하이드로 위치 이성질체의 혼합물)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 2,5- 및 4,5-디하이드로 위치 이성질체로서 수득한다. HRMS: C₁₄H₁₄N₁F₁O₃S₁에 대한 계산치: 295.0678. 실측치: 295.0676

단계 4: (R)-3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-5-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논(실시예 67, 단계 3, 2,5- 및 4,5- 디하이드로 위치 이성질체의 혼합물)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 2,5- 및 4,5-디하이드로 위치 이성질체로서 수득한다. HRMS: C₁₅H₁₆N₁F₁O₅S₂에 대한 계산치: 373.0454. 실측치: 373.0440

단계 5: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(실시예 67, 단계 4, 2,5- 및 4,5- 디하이드로 위치 이성질체의 혼합물)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 5의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 2,5- 및 4,5-디하이드로 위치 이성질체로서 수득한다. 분석: C₁₆H₁₇F₁N₂O₃S₁에 대한 계산치: C, 57.13; H, 5.09; N, 8.33. 실측치: C, 56.89; H, 5.18; N, 8.24.

실시예 68

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(68a) 및 (5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(68b)

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 67, 단계 5, 2,5- 및 4,5- 디하이드로 위치 이성질체의 혼합물)로 대체하고 위치 이성질체를 실리카겔(230-400 메시, 메탄올/메틸렌 클로라이드(4/96) 용리제)상에서 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 제외하고는 실시예 63의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점(68a): 208-210℃(분해); NMR(68b)(CDCl₃400 MHz) 7.55, 7.46, 7.27, 7.13, 6.11, 4.82, 4.07, 3.82-3.62, 3.43, 3.23, 3.10 및 2.03δ

실시예 69

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(69a) 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(69b)

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 67, 단계 5, 2,5- 및 4,5- 디하이드로 위치 이성질체의 혼합물)로 대체하고 위치 이성질체를 HPLC(Chiralpak AD, 10% 이소프로판올/메탄올(0.05% 디에틸아민), 0.5mL/분)에 의해 분리하는 것을 제외하고는 실시예 50의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점(69a) 183-185℃(분해); (69b)238-239℃(분해).

실시예 70

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 5,6-디하이드로-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈을 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-피페리돈으로 대체하고 목적 위치 이성질체를 실리카겔(70-230 메시, 에틸 아세테이트/헥산(10/90) 용리제)상에서 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃400 MHz) 5.92, 4.04, 3.49, 2.30 및 1.47δ.

단계 2: (S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-5,6-디하이드로-1(2H)-피리딘-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 5,6-디하이드로-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 70, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 38의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃400 MHz) 7.41, 7.25, 7.17, 6.06, 4.79, 4.19, 4.06, 3.78, 3.75-3.59, 3.57, 2.32, 2.03 및 1.49δ.

단계 3: (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 아세토니트릴중 (S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-5,6-디하이드로-1(2H)-피리딘-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 70, 단계 2, 158 mg)의 용액을 N₂하에 요오도트리메틸실란(62㎕)으로 소량씩 처리하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 50분 동안 교반하고, 그 동안 추가의 요오도트리메틸실란(25 ㎕)을 첨가한다. 이어서 반응을 메탄올(59 ㎕)로 처리하고 5분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 탈보호화 중간생성물을 수득한다. 무수 메틸렌 클로라이드(3.6 mL)중 이러한 중간생성물 및 트리에틸아민(0.122 mL)의 혼합물을 0℃에서 N₂하에 아세톡시아세틸 클로라이드(47 ㎕)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 이어서 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고 물(10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(70-230 메시, 15 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용리하면서 크로마토그래피하고, TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.5인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₁H₂₄N₃F₁O₆+ H₁에 대한 계산치: 434.1727, 실측치: 434.1741.

실시예 71

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(4.8 mL)중 (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 70, 단계 3, 105 mg) 및 무수 탄산칼륨(67 mg)의 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 N₂하에 교반한 다음 염화수소산(1M)으로 중화하고 물(10 mL) 및 메틸렌 클로라이드(40 mL)로 희석하고 층을 분리한다. 유기층을 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이어서 실리카겔(70-230 메시, 15 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 R_f가 0.30인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 188-190℃

실시예 72

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 3-하이드록시-3-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

테트라하이드로티오펜-3-온을 N-(카보벤질옥시)-3-피페리돈으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 67의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 137-139℃

단계 2: 3,4-디하이드로-5-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3-하이드록시-3-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 72, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 138-139℃

단계 3: (R)-3,4-디하이드로-5-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 3,4-디하이드로-5-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 72, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₃H₂₃N₂F₁O₅에 대한 계산치: 426.1591, 실측치: 426.1594

단계 4: (R)-3,4-디하이드로-5-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-3,4-디하이드로-5-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 72, 단계 3)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400 MHz) 7.39, 7.27, 7.18, 5.23, 4.93, 4.47, 4.15, 3.95, 3.71, 3.11, 2.44 및 1.97δ.

단계 5: (S)-(-)-5-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

(R)-(-)-3,6-디하이드로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르를 (R)-3,4-디하이드로-5-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 72, 단계 4)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 5의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₅H₂₆F₁N₃O₅에 대한 계산치: 467.1856, 실측치: 467.1862

단계 6: (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-5-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 (S)-(-)-5-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 72, 단계 5)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 70의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 146-148℃

실시예 73

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

메탄올(27 mL)중 (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 72, 단계 6, 238 mg) 및 무수 탄산칼륨(151 mg)의 혼합물을 주변 온도에서 N₂하에 2시간 동안 교반하고 이어서 염화수소산(1M)으로 중화시키고 감압하여 농축한다. 이어서 잔사물을 메틸렌 클로라이드(100 mL) 및 식염수(50 mL)로 희석하고 생성된 불용성 생성물을 여과에 의해 제거하고 감압하에 건조시킨다. 여과액중 층을 분리하고 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 추가량의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 171-173℃

실시예 74

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-포르밀-4-플루오로-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 4-하이드록시-4-[2-플루오로-4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(9.8 mL)중 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(실시예 20, 단계 1, 1.00 g)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 s-부틸리튬(사이클로헥산중 1.3M, 3.64 mL)으로 소량씩 3분 동안 처리하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3.9 mL)중 N-(카보벤질옥시)-4-피페리돈(919 mg)의 용액으로 소량씩 2분 동안 처리하고 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 가열하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)로 급랭하고 물(20 mL)로 희석하고 층을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르(20 mL)로 추출하고, 유기상을 수거하여 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 메탄올(15 mL)중에 용해하고 무수 탄산칼륨(544 mg, 3.94 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고 감압하에 농축하고 디에틸 에테르(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질-4-(하이드록시)피페리디닐 벤젠아민 중간생성물(TLC에 의한 R_f=0.25, 에틸 아세테이트/헥산(50/50))을 수득한다. 테트라하이드로푸란(20 mL)중 이러한 중간생성물 및 N,N-디메틸아닐린(1.00 mL)의 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 벤질 클로로포르메이트(0.59 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨(5 mL), 물(25 mL) 및 디에틸 에테르(25 mL)로 희석하고, 층을 분리하고 유기상을 물(20 mL) 및 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 150 g)상에서 에틸 아세테이트/헥산(25/75-50/50) 구배로 용리하면서 크로마토그래피하고, TLC(에틸 아세테이트/헥산, 50/50)에 의한 R_f가 0.47인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(400MHz, CDCl₃) 7.35, 7.00, 6.92, 5.20, 5.16, 4.10, 3.32, 2.15 및 1.79δ. 분석: C₂₇H₂₇FN₂O₅에 대한 계산치: C, 67.77; H, 5.69; N, 5.85. 실측치: C, 67.44; H, 5.83; N, 5.65

단계 2: 4-플루오로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(47 mL)중 4-하이드록시-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 74, 단계 1, 2.25 g)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 무수 메틸렌 클로라이드(49 mL)중 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST, 0.65 mL)의 용액에 2분 동안 첨가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 주변 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 pH 8까지 조절하고, 물(50 mL)로 희석하고 층을 분리한다. 유기상을 물(25 mL) 및 식염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 150 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(0.5/99.5)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의한 R_f가 0.27인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다(제거반응 부생성물의 약 15%로 오염됨). 분석 시료를 방사상 크로마토그래피(1000μ 실리카겔 회전자, 에틸 아세테이트/헥산(20/80) 용리제)에 의해 제조한다. 융점: 116-118℃

단계 3: (R)-4-플루오로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 테트라하이드로푸란(21 mL)중 4-플루오로-4-[4-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 74, 단계 2, 2.03 g, 제거반응 부생성물로 오염됨)의 용액을 -78℃에서 N₂하에 n-부틸리튬(2.80 mL, 헥산중 1.6M)으로 소량씩 5분 동안 처리한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.25시간 동안 교반하고 이어서 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트(0.63 mL)로 소량씩 처리한다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가열하고 추가로 20시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 급랭하고 물(10 mL)로 희석하고 층을 분리한다, 유기상을 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 실리카겔(230-400 메시, 250 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(3/97)로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의한 R_f가 0.51인 분획을 고이게 하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(230-400 메시, 100 g, 메탄올/메틸렌 클로라이드(4/96) 용리제)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 수득한다(출발물질로부터의 제거반응 부생성물로 오염됨). 분석 시료를 방사상 크로마토그래피(2000μ 실리카겔 회전자, 에틸 아세테이트/헥산(60/40) 용리제)에 의해 제조한다. NMR(400MHz, CDCl₃) 7.45, 7.34, 7.18, 5.16, 4.74, 4.17, 3.97, 3.72, 3.22, 2.25 및 1.90δ. HRMS: C₂₃H₂₄F₂N₂O₅에 대한 계산치: 446.1653. 실측치: 446.1660.

단계 4: (R)-4-플루오로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르

무수 메틸렌 클로라이드(2 mL)중 (R)-4-플루오로-[4-[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 74, 단계 3, 0.17 g) 및 트리에틸아민(0.080 mL)의 용액을 0℃에서 N₂하에 메탄설포닐 클로라이드(0.031 mL)로 소량씩 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 그리고 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하고 물(5 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(5 mL) 및 식염수(5 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₄H₂₆F₂N₂O₇S + H₁에 대한 계산치: 525.1507. 실측치: 525.1522.

단계 5: (S)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-플루오로-4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

이소프로판올(1 mL) 및 아세토니트릴(2 mL)중 (R)-4-플루오로-4-[4-[5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 페닐메틸 에스테르(실시예 74, 단계 4, 0.190 g) 및 진한 수성 수산화암모늄(2 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브 안에 놓고 95℃에서 18시간 동안 유지된 오일 욕조 안에 침지시킨다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 중간생성물(TLC에 의한 R_f=0.13, 메탄올/클로로포름, 5/95)을 수득한다. 이러한 무수 메틸렌 클로라이드(3.6 mL)중 중간생성물 및 피리딘(0.088 mL)의 용액을 N₂하에 아세트산무수물(0.051 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(5 mL) 및 식염수(5 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 아세트아미드 중간생성물을 수득하고 이를 선행 반응 후처리로부터의 조질 생성물 약 1.5 g과 혼합한 후, 실리카겔(230-400 메시, 150 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99-2/98)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 5/95)에 의한 R_f가 0.18인 분획을 고이게 하고 농축하여 생성물(제거반응 부생성물로 오염됨) 0.80 g(메실레이트로부터 약 70%)을 비결정성 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 메탄올(30 mL)중 이러한 중간생성물(0.75 g) 및 20% 수산화팔라듐/탄소(200 mg)의 혼합물을 파르 장치상에서 수소 대기하에 40 psi하에 1시간 동안 진탕하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축한다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 45 g)상에서 트리에틸아민/메탄올/메틸렌 클로라이드(1/9/90-1/4/95)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하고 TLC(트리에틸아민/메탄올/클로로포름, 1/9/90)에 의한 R_f가 0.19인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 163-165℃

단계 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-포르밀-4-플루오로-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 테트라하이드로푸란(11.6 mL)중 (S)-3-N-[[2-옥소-3-[4-(4-플루오로-4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 74, 단계 5, 205 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(145 mg) 및 포름산(28 ㎕)의 혼합물을 물로 희석하여 모든 반응물을 용해하고 주변 온도에서 6시간 동안 교반한다. 이어서 반응을 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 희석하고 물(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 40 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(3/97-5/95)의 구배로 용리하면서 크로마토그래피한다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의한 R_f가 0.40인 분획을 고이게 하고 농축하고 잔사물을 클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 180-181℃(분해).

실시예 75

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 2,3,4,7-테트라하이드로-5-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1H-아제핀-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(75a) 및 2,3,6,7-테트라하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1H-아제핀-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(75b)

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈을 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로아제핀-4-온으로 대체하고 위치 이성질체를 실리카겔(230-400 메시, 에틸 아세테이트/헥산(5/95) 용리제)상에서 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 제외하고는 실시예 20의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. (a) NMR(CDCl₃, 400MHz) 5.87, 3.95, 3.55, 2.57, 1.95 및 1.46δ 및 (b) NMR(CDCl₃, 400MHz) 5.90, 3.54, 2.69, 2.35 및 1.47δ

단계 2: (S)-5-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 2,3,4,7-테트라하이드로-5-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(1H)-아제핀카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 75, 단계 1(A))로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 38의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz) 7.31, 7.12-6.95, 5.84, 4.76, 4.00, 3.98, 3.76, 3.61, 3.58, 2.51, 1.97, 1.85 및 1,42δ

단계 3: (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-5,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 (S)-5-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 75, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 70의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₂H₂₆F₁N₃O₆에 대한 계산치: 448.1884, 실측치: 448.1888

실시예 76

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 75, 단계 3)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 71의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz, 회전 이성질체의 혼합물) 7.41, 7.09-7.18, 6.07, 6.00, 5.87, 4.78, 4.25, 4.21, 4.05, 3.92, 3.87, 3.78, 3.67, 3.51, 2.63, 2.03 및 1.97δ 및 HRMS: C₂₀H₂₄F₁N₃O₅에 대한 계산치: 405.1700, 실측치: 405.1694

실시예 77

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: (S)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

3,6-디하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 2,3,6,7-테트라하이드로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-1(1H)-아제핀카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 75, 단계 1(B))로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 38의 단계 1의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 164-165℃

단계 2: (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-5,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 (S)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 77, 단계 1)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 70의 단계 3의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz, 회전 이성질체의 혼합물) 7.39, 7.15, 6.22, 5.90, 4.79, 4.04, 3.80-3.50, 2.70, 2.50, 2.19 및 2.02δ 및 분석치: C₂₂H₂₆F₁N₃O₆에 대한 계산치: C, 59.05; H, 5.86; N, 9.39. 실측치: C, 58.70; H, 5.80; N, 9.43.

실시예 78

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 77, 단계 2)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 71의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃, 400MHz, 회전 이성질체의 혼합물) 7.41, 7.13, 6.08, 5.90, 4.78, 4.22, 4.04, 3.85-3.59, 3.51-3.41, 2.70, 2.52 및 2.02δ 및 분석치: C₂₀H₂₄F₁N₃O₆에 대한 계산치: C, 59.25; H, 5.97; N, 10.36. 실측치: C, 58.91; H, 6.04; N, 10.19.

실시예 79

(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)헥사하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(부분입체 이성질체의 혼합물로서)

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아세핀-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 76, 단계 3)로 대체하고 생성물을 실리카겔(70-230메시, 메탄올/메틸렌 클로라이드(7.5/92.5) 용리제)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 48의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. HRMS: C₂₀H₂₆F₁N₃O₅+ H₁에 대한 계산치: 408.1935. 실측치: 408.1928.

실시예 80

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 6-(트리부틸스태닐)-3,4-디하이드로-2H-디하이드로피란

질소 대기하에 3,4-디하이드로-2H-디하이드로피란(2.000 g, 23.8 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라하이드로에틸렌디아민(0.50 mL, 3.09 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산중 1.6M 용액 19.30 mL, 30.94 mmol)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 주변 온도까지 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 무수 테트라하이드로푸란(20 mL)을 첨가한 후, 트리부틸주석 클로라이드(6.40 mL, 23.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 주변 온도까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석하고 분별 깔때기로 옮기고 5% 수성 수산화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득한다. 잔사물을 감압하에 증류하여 표제 화합물 1.80 g(47%)을 55% 순도로 수득하였다.

단계 2: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

1-메틸-2-피롤리디논(5 mL)중 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-요오도페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(0.220 g, 0.53 mmol)의 용액을 질소 대기하에 Pd₂dba₃(0.018 g, 0.02 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(0.009 g, 0.04 mmol)로 처리하였다. 주변 온도에서 10분 교반한 후, 혼합물을 6-(트리부틸스태닐)-3,4-디하이드로-2H-디하이드로피란(0.538 g, 55% 순도, 0.80 mmol)으로 처리하였다. 대기를 배기하고 질소로 3회 채운 후 혼합물을 90℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이 때 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 안으로 부어 넣었다. 침전물을 주목하고 셀라이트를 통해 혼합물을 여과함으로써 이를 제거한다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔사물을 실리카겔상에서 헥산, 20% 아세톤/헥산 및 최종적으로 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 수거하고 진공중에 농축하여 1-메틸-2-피롤리디논 소량을 함유하는 물질 0.196 g을 수득하였다. 재결정화하여 표제 화합물 0.128 g(68%)을 수득하였다. 융점: 161-163℃; MS(EI): m/z 334.

실시예 81

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4[1-(카보벤질옥시)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘

s-부틸리튬(1.3M 사이클로헥산 용액 22.5 mL, 29.5 mmol)을 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(실시예 20, 단계 1)(6.0 g, 23.7 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소하에 무수 THF(75 mL)중에서 적가하였다. 2시간 후 무수 THF(60 mL)중 1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘-3-온(5.6 g, 23.6 mmol)의 용액을 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 때 냉각조로부터 꺼냈다. 실온에 다다른 후, 포화 암모늄 클로라이드(75 mL) 용액을 첨가하고 이어서 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르(500 mL)로 추출하고 염수(100 mL)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올(150 mL)중에 용해시키고 무수 탄산칼륨(6.0 g, 43.5 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 증발하였다. 잔사물을 에테르(500 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 물을 추가의 에테르(200 mL)로 추출하고 혼합된 에테르 추출액을 염수(100 mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지 형태를 수득하였다. 25-50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하면서 실리카겔(150 g, 40-60μm)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 옅은 황색 발포체로서 수득하였다.¹H NMRδ(CDCl₃): 2.62, 3.53, 3.78, 4.41, 6.36, 6.41, 7.03, 7.14-7.30, 7.39-7.47.

단계 2: 3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)-3-하이드록시-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘

아세톤(75 mL)중 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘(실시예 81, 단계 1, 5.10 g, 14.7 mmol)의 용액에 물(40 mL)속의 중탄산나트륨(2.52 g, 30.0 mmol)의 용액을 첨가하여 크림상 현탁액을 수득하였다. 벤질 클로로포르메이트(2.57 g, 15.1 mmol)를 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고 아세톤을 증발하였다. 잔사물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시키면 호박색 발포체가 남게 된다. 실리카겔(150 g, 40-60 μM)상에서 1-2% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 크림상 발포체로서 수득하였다. HRMS: 측정치: 483.2087, 이론치: 483.2084.

단계 3: N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)-3-하이드록시아제티딘

벤질 클로로포르메이트(3.8 mL, 26.6 mmol)을 벤젠(30 mL)중 3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)-3-하이드록시-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘(실시예 81, 단계 2, 1.60 g, 3.32 mmol) 용액에 첨가하고 이어서 가열하면서 질소하에 2시간 동안 환류하였다. 벤젠을 증발시키고 잔사물을 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 20-60% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.¹H NMRδ(CDCl₃): 3.32, 4.19, 4.42, 5.08, 5.17, 6.98, 7.11, 7.19, 7.24-7.43

단계 4: N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐렌-4-일)아제티딘

트리에틸실란(30 mL) 및 트리플루오로아세트산(12 mL)을 메틸렌 클로라이드(40 mL)중 N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)-3-하이드록시아제티딘(실시예 81, 단계 3, 4.3 g, 9.55 mmol)의 용액에 첨가하고 2일 동안 교반하였다. 45。/0.75 mm에서 용매를 제거하면 호박색 오일이 수득된다. 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 1-3% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 융점: 95℃

단계 5: (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

n-부틸리튬(헥산중 1.6M 용액 5.25 mL, 8.40 mmol)을 무수 THF(30 mL)중 N-카보벤질옥시-3-(N-카보벤질옥시-3-플루오로아닐린-4-일)아제티딘(실시예 81, 단계 4, 3.63 g, 8.36 mmol)의 교반 용액을 -78℃에서 질소하에 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 무수 THF(3.0 mL)중 R-글리시딜 부티레이트(1.21 g, 8.40 mmol)의 용액을 첨가하고 냉각조로부터 15분 후 꺼냈다. 18시간 후, 용매를 제거하고 잔사물을 에틸 아세테이트(150 mL)와 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키면 호박색 오일이 남게 된다. 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 2-5% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점착성 발포체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 401.1513(M+1); 측정치 401.1521

단계 6: (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[[5-[[(3-니트로페닐설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.70 g, 7.67 mmol)을 메틸렌 클로라이드(40 mL)중 (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-하이드록시메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘(실시예 81, 단계 5, 2.79 g, 6.97 mmol) 및 트리에틸 아민(1.41 g, 14.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 물(50 mL) 및 메틸렌 클로라이드(100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발하였다. 잔사물을 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 25-100% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점착성 발포체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 586.1290(M+1); 측정치 586.1295

단계 7: (S)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-아지도메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

DMF(30 mL)중 나트륨 아자이드(1.44 g, 22.1 mmol) 및 (R)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-[[(3-니트로페닐설포닐)옥시]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘(실시예 81, 단계 6, 2.60 g, 4.44 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 용매를 38。/0.75 mm에서 제거하고 잔사물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 물(3 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 1-3% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 옅은 황색 발포체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 426. 1577(M+1); 측정치 426.1580.

단계 8: (S)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-아미노메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘

무수 THF(20 mL)중 (S)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-아지도메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘(실시예 81, 단계 7, 1.63 g, 3.84 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(1.11 g, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 물(0.69 mL, 38.4 mmol)을 첨가하고 반응을 용매가 증발되는 2일 동안 교반하였다. 잔사물을 실리카겔(150 g, 40-60 μm)상에서 5-10% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 점성 무색 오일로서 분리하였다. FAB-HRMS: 이론치: 400.1672(M+1); 측정치 400.1676.

단계 9: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

피리딘(1.0 mL), 아세트산 무수물(1.0 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘의 결정 약간을 메틸렌 클로라이드(30 mL)중 (S)-(-)-N-카보벤질옥시-3-[2-플루오로-4-[5-아미노메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]아제티딘(실시예 81, 단계 8, 1.42 g, 3.56 mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 38。/0.75 mm에서 제거하고 잔사물을 실리카겔(50 g, 40-60 μm)상에서 1-2% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 분리하였다. FAB-HRMS: 이론치: 442.1778(M+1); 측정치: 442.1777.

실시예 82

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

에틸 아세테이트(25 mL) 및 무수 에탄올(50mL)중 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 81, 단계 9, 1.44 g, 3.26 mmol) 용액을 10% Pd/C(1.0 g)에 첨가하고 30 psi에서 7시간 동안 수소화반응시켰다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 유리질 고체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 308.1410(M+1); 측정치: 308.1408.

실시예 83

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

트리에틸아민(150 ㎕, 1.08 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(65㎕, 0.84 mmol)를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 82, 153 mg, 0.50 mmol)의 클로로포름(5 mL) 현탁액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 추가의 클로로포름(25 mL)을 첨가하고 용액을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 발포체를 수득하였다. 실리카겔(50 g, 40-60 μm)상에서 1-3% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 366.1465(M+1); 측정치: 366.1468.

실시예 84

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

N-포르밀벤조트리아졸(115 mg, 0.78 mmol)을 THF(5 mL)중 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 82, 153 mg, 0.50 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사물을 실리카겔(50 g, 40-60 μm)상에서 2-5% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. FAB-HRMS: 이론치: 336.1356(M+1); 측정치: 366.1357.

실시예 85

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

무수 에탄올(5 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-[옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 310 mg), 메틸 티오시아네이토아세테이트(121 mg,Bull, Chem. Soc. Jpn.1972,45(5), 1507) 및 빙초산(55 mg)의 혼합물을 환류하에 N₂하에서 4시간 동안 교반한 후 주변 온도까지 냉각하고 메틸렌 클로라이드(45 mL)로 희석하고 물(2 × 15 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사물을 실리카겔(230-400 메시, 45 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(4/96)로 용리하면서 크로마토그래피하고 TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의한 R_f가 0.47인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 222-224℃(분해).

실시예 86

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 38)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 85의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 209-211℃(분해).

실시예 87

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

단계 1: 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸

흔적량의 구리 분말을 함유하는 수성 브롬화수소산(48%, 40 mL)의 용액에 -10℃에서 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(2.88 g) 및 아질산나트륨(7.76 g)을 소량씩 45분 동안 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하고 주변 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후 얼음 욕조에서 냉각하고 수성 수산화나트륨(50%)으로 중화하고 포화 수성 아황산수소나트륨으로 희석하면 혼합물은 여전히 더 이상 요오드화칼륨-전분 테스트에서 청색으로 바뀌지 않았고 여과하여 불용성 물질을 제거한다(고온수로 세척). 여과액을 메틸렌 클로라이드(4 × 100 mL)로 추출하고, 유기상을 수거하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카겔(70-230 메시, 75 g)상에서 에틸 아세테이트/헥산(50/50)으로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의한 R_f가 0.78인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 107-108℃(분해).

단계 2: (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

디메틸 설폭사이드(16 mL)중 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 20, 550 mg), 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(실시예 87, 단계 1, 323 mg) 및 인산수소칼륨(571 mg)의 혼합물을 N₂하에 100℃에서 2시간 동안 교반하고 주변 온도까지 냉각하고 물(20 mL)로 희석시키고 메틸렌 클로라이드(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 수거하고 물(20mL) 및 식염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이어서 실리카겔(230-400 메시, 45 g)상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98-3/97)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의한 R_f가 0.44인 분획을 고이게 하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 193-195℃.

실시예 88

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]-메틸]아세트아미드를 (S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드(실시예 38)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 87의 단계 2의 일반적인 절차를 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 229-231℃(분해).

R₁= -C(=O)(CH₂)_h-OR_1-3	2
R₁= -C(=O)(CH₂)_hOH	2'
R₁= -C(=O)R_1-1또는 -C(=O) _i -Het	3
R₁= -C(=O)R_1-2	4
R₁= 하나 이상의 치환체를 선택적으로 갖는 C_1-6알킬	5
R₁= -SO₂(CH₂) _h -아릴	6

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:

화학식 I

상기 식에서,

X는

a) NR₁,

b) S(O)_g또는

c) O이고;

R₁은

a) H,

b) 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴,

d) -COR_1-1,

e) -COOR_1-2,

f) -CO-(CH₂)_h-COR_1-1,

g) -SO₂-C_1-6알킬,

h) -SO₂-(CH₂)_h-아릴, 또는

i) -(CO)_i-Het이고;

R_1-1는

a) H,

b) 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) -(CH₂)_h-OR_1-3이고;

R_1-2는

a) 하나 이상의 OH, CN 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬,

b) -(CH₂)_h-아릴, 또는

c) -(CH₂)_h-OR_1-3이고;

R_1-3는

a) H,

b) C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) -CO(C_1-6알킬)이고;

R₂는

a) H,

b) C_1-6알킬,

c) -(CH₂)_h-아릴, 또는

d) 할로이고;

R₃및 R₄는 동일하거나 상이하고 a) H 또는 b) 할로이고;

R₅는

a) H,

b) 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬,

c) C_3-12사이클로알킬, 또는

d) C_1-6알콕시이고;

g는 0, 1 또는 2이고;

h는 1, 2, 3 또는 4이고;

i는 0 또는 1이고;

m은 0, 1, 2 , 3, 4 또는 5이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

단, m 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제 1 항에 있어서,

R₁이 H, 플루오로에틸, 시아노메틸, 메틸 설포닐, 포르밀, 하이드록시아세틸, 아세틸, 메톡시아세틸, 벤질옥시아세틸, 아세톡시아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시 카보닐, t-부톡시 카보닐, 벤질옥시 카보닐, 3-하이드록시프로피오닐, 3-메톡시프로피오닐, 4-옥소펜타노일, 2-인돌 카보닐, 5-이속사졸 카보닐, 5-니트로-2-티아조일, 4-옥소-2-티아졸리닐 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R₂가 H, F 또는 CH₃인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R₃및 R₄가 동일하거나 상이하고 H 또는 F인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R₅가 메틸, 또는 하나 이상의 F 또는 Cl로 치환된 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서,

m이 1이고 n이 0인 화합물.
제 1 항에 있어서,

m 및 n의 합이 2인 화합물.
제 1 항에 있어서,

m 및 n의 합이 3인 화합물.
제 1 항에 있어서,

m 및 n의 합이 4인 화합물.
제 1 항에 있어서,

옥사졸리디논 환의 C5에 S-배열을 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체인 화합물.
제 1 항에 있어서,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-(3-메틸)-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-메틸-3-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메톡시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(디클로로아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-메톡시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(3-하이드록시프로피오닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(4-옥소펜타노일)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-아세틸-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(2-플루오로에틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(시아노메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(5-니트로-2-티아졸릴)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메탄설포닐)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(벤질옥시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보벤질옥시)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세틸아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(디하이드로티엔-3-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3-플루오로페틸]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(벤질옥시)아세틸]-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(인돌-2-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(이속사졸-5-카보닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(시아노메틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-디클로로아세틸)아미노]메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-(4-피페리디닐)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[2-옥소-3-[4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-4-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]페닐]-3,6-디하이드로-1( 2H)-피리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)헥사하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-[(아세톡시)아세틸]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,4-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드; 또는

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-포르밀-4-플루오로-4-피페리딘]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

인 화합물.
제 11 항에 있어서,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카복시메틸)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-(3-메틸)-아제티디닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-피롤리디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(5S)-3-[4-[5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2-플루오로페닐]-1-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(포르밀)-4-피페리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-4-피페리디닐]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[2-옥소-3-[3-플루오로-4-[1-(아세톡시)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S,S-디옥사이드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 S-옥사이드;

(5S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1-옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2,5-디하이드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-N-[[3-[4-[1-(하이드록시아세틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(4-옥소-2-티아졸리닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드;

(S)-(-)-N -[[3-[4-[1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드; 또는

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-3-아제티디닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드

인 화합물.
제 1 항에서 청구된 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 미생물 감염의 치료방법.
제 13 항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물로 경구, 비경구 또는 국부적으로 투여되는 방법.
제 13 항에 있어서,

화합물이 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일의 양으로 투여되는 방법.