TW419468B - Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings - Google Patents

Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings Download PDF

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TW419468B
TW419468B TW085110539A TW85110539A TW419468B TW 419468 B TW419468 B TW 419468B TW 085110539 A TW085110539 A TW 085110539A TW 85110539 A TW85110539 A TW 85110539A TW 419468 B TW419468 B TW 419468B
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Richard C Thomas
Michael Robert Barbachyn
Douglas K Hutchinson
Steven J Brickner
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Upjohn Co
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 419468 b7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明關於新穎且有用之N -苯基哼唑啶酮化合物及其製 劑，且更特定言之，係關於其中該苯基噚唑啶酮部分係經 由C-C鍵而連接至各式飽和或不飽和含氧、氮及硫之4-8 員雜環之N-苯基11号岭淀酮化合物。 該化合物係有用之抗微生物劑、有效對抗數種人類及動 物病原，包括如多重抗性（multiply-resistant)之葡萄球菌及 鏈球菌之革蘭氏陽性嗜氧菌，以及如桿菌及梭菌種之厭氧 有機體與如結核分支桿菌與鳥分枝桿菌之酸-速（acid-fast) 有機體。該化合物因其有效於對抗後者有機體（其已知係 AIDS病患之原因）而與其有用。 資訊揭示 一系歹1J Delalande 專利申請案（Derwent Abstracts 61219Y/3 5, 6743 6R-B，84475A/47)係揭示經由氮原子而與 苯基哼唑啶酮部分相連接之飽和氮雜環。 法國專利（FR2500450 A1 820827)揭示於第三個位置（3-position)而與苯基噚唑啶酮相連之環己酮。 其他揭示連至苯基哼唑啶酮之完全芳香族雜環之參考資 料包括：歐洲專利公告號0352 781 A2、美國專利第 5，130,316、5,254,5 77 及 4,948,801 與\^〇 930910341，但 於本發明中，該雜環係飽和或部份飽和。 發明概述 本發明提供具式（I)之新穎化合物 -4 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS) (2似297公廣） (請先閲讀背面之ίΐ意事項再填寫本頁) 裝. -*· 4 ί 9 4 s 3 Α7 Β7五、發明説明（2 ) 〆（ch2) X 、-' (CHa),
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (I) 或其醫藥上可接受之鹽類，其中： X係 NRj、S(0)矣或 0 ; R〆！ a) Η， b) 烷基，其係視需要經一或更多個〇Η、CN或鹵素 取代， c) -(CH^-芳基， d) -CORu， e) -COOR"， f) -CO-(CU2)h-CORl.l ^ g) -scvcu烷基’ h) -so2-(ch2)a-芳基，或 i) -(CO)rHet ； Ru係 a) H， b) (：“烷基，其係視需要經一或更多個〇H、CN或鹵素 取代， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、sr .1 V - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7______ 五、發明説明（3 ) 0 _(CH2)A-芳基’或 d) -(CH2)^-〇Ri_3 ; R 1 - 2 係 a) Ck烷基，其係視需要經一或更多個、CN或鹵素 取代， b) -(CH2)a-芳基，或 c) -(ch2v〇r卜3 ;
Ru係 a) Η， b) CN6烷基， c) -(CH2)ft-芳基，或 d) -CCKCbg 烷基）； R2係 a) Η， b) (：卜6烷基， c) -(CHA-芳基，或 d) 鹵素； 113與R4係相同或不同且係 a) Η，或 b) 鹵素； Η ， b) C丨_i2烷基，其係視需要經一或更多個圍素取代， c) C3_i2環板•基’ -6 * 本紙張尺度適用中國國家操準（〇«_)_八4規格（210X297公釐） ^、1T-^ / (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,明 Abb. A7 -'_______B7 五、發明説明（4 ) d) Ck烷氧基； g係0、1或2 ; h 係 1、2 ' 3 或 4 ; i係0或1 : m 係 〇 ' 1、2 ' 3、4 或 5 ; η係0、1、2、3、4或5 ; 且其條件爲m與η—起而爲1、2、3、4或5。 更特定言之，本發明係提供其中Ri係Η、氟乙基、氰甲 基、甲基磺醯基、甲醯基、羥乙醯基、乙醯基、甲氧乙醯 基、苄氧乙醯基、乙氧乙醯基、二氣乙醯基 ' 甲氧藏基、 第三丁氧羰基、苄氧羰基、3 -羥丙醯基、3 -甲氧丙醯基、 4-氧061^11(^1、2-'^丨哚羰基、5-異哼唑羰基、5-硝_2-1>塞 唑基、4 -氧-2-0塞唑淋基、或5 -甲基_1，3,4 -嘍二唑-2-基 ;R2爲Η、F或CH3 ;尺3及R4係相同或不同且爲Η或F;且 汉5係甲基或經一或吏多個F或C1取代之甲基之式（I)化合物 〇 本發明係提供微生物感染病人之治療方法，經由對需要 之病人投予有效量式（I )化合物。該化合物可經以醫藥組 合物形式之口服、胃腸外給藥或局部施藥而投予。較佳地 ，該化合物之用量爲每天每公斤體重約0.1至約100毫克。 發明詳細説明 爲本發明説明之用，用語"C^6烷基”ACw烷基"係指 任何分別具1至6個或1至1 2個碳原子之直或支鏈垸基，例 如，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格{ 210'〆297公釐） " --- ^1τ------·ν ..- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4\946 b 五、發明説明（5 ) 二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、 正庚基、正辛基等等。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 用語"C w烷基磺醯基，，係指任何與形成此等基圏之 連接具一至六個碳原子之直或直鏈烷基，例如，甲基磺醯 基、乙基磺醯基、異丙基確醯基等等。 用語’’ C 3 _丨2環烷基”係指形成環丙基、環丁基環戊基 、環己基等等之三至十二個碳原子。 用語” C丨_4烷氧基"及"C丨_6烷氧基，，係指具一至四或一至 六個碳原子之直或支鏈坑基且分別與氧連接而形成如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁基氧基、異丁基 氧基、第二丁基氧基'第三丁基氧基、正戊基氧基、異戊 基氧基、正己基氧基、異己基氧基等等。 用语"鹵素"係指氟、氣、溴或蛾基。 用語"芳基”係指可視需要經一或一更多個F ' C 1、B r、 I、CN、OH、SH ' c"跪基、吖粦氧基或Ci6硫拔基 取代之私基、P比淀基或茶基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 用語"Het”係指含一或更多個形成此等基團之氧、氮及硫 之5至1 0員雜環’例如’吡啶、嘧吩 '呋喃、吡唑啉、喊 咬、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、2 _嘧啶基、4 _哺 贫基、5-嘧啶基、3-嗒畊基、4-嗒啡基、3-吡畊基、2·„|_ 淋基、3-喳啉基、i•異喳啉基、3-異喳啉基、4_異+琳 基、2-喳唑啉基、4-喳唑啉基、2-4嗓，林基、 —氮雜奈基' 4-氧_2 -味嗅基、2 -味峻基、 4-咪吐基、3-異噚唑基、4-異，号唑基、5_異，号唆 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t* a7 V B7 五、發明説明（6 ) 基、3 -说峰基、4 - p比唑基' 5 -峨唑基、2 -崎咬基、4 - p号 唑基、4 -氧-2-哼唑基、5 -11号唑基、4,5_二氫吟唑基、 1，2,3-崎硫唑（1，2,3-〇\3作丨〇16)、1，2,3-11号二唑、1，2,4· 贫号二哇、1,2,5-*»号二岭、1，3,4-<»号二吐、2-1»塞咬、4->»塞 唑、5 -嶁唑、3 -異4唑、4 -異嘍唑、5 -異嘍唑、2 -吲哚 基、3 -吲哚基、3 - 4唑基、2 -苯幷呤唑基、2 -苯幷p塞唑 基、2 -苯幷咪唑基、2 -苯幷呋喃基' 3 -苯幷呋喃基 '苯幷 異u塞峻基、2 -咬喃基、3 -夫喃基、2 -p塞吩基、3 -p塞吩基 、2 - p比洛基、3 -峨11各基、3 -異p比洛基、4 -異p比洛基、5 -異吡咯基、1，2，3，-噚嘧唑-1 -氧化物、1，2，4 -嘮二唑· 3 -基、1,2,4-噚二唑-5-基、5 -氧- ]，2,4 -哼二唑-3-基、 1,2,4 -嘍二唑-3-基、〗，2,4 -嘍二唑-5-基、3·氧-1,2,4-'•塞二唑-5-基 ' 1，3,4-P塞二唑-5-基、2-氧-1，3,4-〃塞二唑 5-基、1，2,4-三嗅-3-基、1，2,4-三座-5-基 ' 1，2,3,4_ 四咬-5-基、5-5也基、Ι-p比哈基、Ι-p比嗓基' ι，2,3· = 峻-1-基、1，2,4·三吐-1-基、1-四啥基、1-啕噪基、卜 吲唑基' 2 -異蜊哚基、7 -氧-2 -異啕哚基、1 -嘌呤基、3 _ 異嘍唑基、4 -嘍唑基及5-異噻唑、1，3,4 -呤二吐、4 -氧· 乙-嘧唑啉基、或5 -曱基-1，3,4-嘍二唑-2-基、p塞岭貌網 、1，2,3,4 -嘍三唑' I，2,4-二嘍唑酮。每一此等部分均可 視需要經取代。 用語"醫藥上可接受鹽類”係指有用於投予本發明化人物 之鹽類、包括氫氣化物、氫溴化物、氫碘化物、硫竣鹽、 磷酸鹽、乙酸鹽 '丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺醯鹽、順丁缔一 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（21〇χ297公釐） --------^------1T------^ ' - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^\9^6〇 、 Α7 ------------Β7 五、發明説明（7 ) -- 酸鹽、韻果酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、棒樣酸鹽、2_經 乙基磺酸鹽、反丁埽二酸鹽等等。此等鹽可爲水合形式。 於代表結構式（I)中，雜環之點線係指此鍵可爲單或雙鍵 ’當點線爲雙鍵時，r2基團便不存在。 於本發明N-苯基噚唑啶酮化合物之較佳具體實施例中， X基團較佳係NR!、S〇2或氧。 氮原子上之R】取代基’可經由熟悉此項技藝者已知之合 成方法而自市售可得試劑引入。 較佳之R丨取代基係Η、氟乙基、氰甲基、甲基磺醯基、 甲醯基、羥乙醯基'乙醯基、甲氧乙醯基、苄氧乙醯基、 二氣乙醯基、曱氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、3_羥 丙醯基、3 -甲氧丙醯基、4 -氧戊醯基、2 -4哚羰基、5_ 異哼唑羰基、5-硝基-2-嘧唑基、4 -氧-2-嘧唑啉基或5_ 甲基-1,3，4-嘧二唑-2-基。最佳之1^取代基係甲酶基、 甲氧羰基或羥乙醯基。 當雜環係飽和衍生物時，較佳之R 2取代基係氫、氟或曱 基。 較佳之R3&R4取代基係分別爲氫或氟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳之R5取代基係甲基。 於此系列中之最佳化合物’可以依據Cahn-Ingo〗d-Prelog 符號，在哼唑啶酮環C 5位置具（s )-構形之光學純對映體 。光學純物質可經由數種不對稱合成方法之一而製得。舉 例言之，以合宜鹼處理表B中間體化合物1 2，接著添加 (R)-縮水甘油丁酸酯，而提供於呤唑啶酮環5 -位置上具所 ___-10- 本紙St尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i0X297公釐_) A7 4\9^68 _____B7 五、發明説明（8 ) 欲（S )-構形之光學純物質形式之對應呤唑啶酮。雖然此系 列化合物之（S )-對映體因其作爲抗細菌劑之醫藥活性而爲 較佳者，消旋變化亦如純（S)-對映體有效；其差異在於需 要二倍消旋物料以達相同抗細菌效應。 表A例示製備具有含氮雜環之式（I)化合物之方法，如表 A所示，可經由熟悉此項技藝者已知之反應而以主要中間 物1來製備衍生物。舉例言之，醯化反應提供2及3，接續 之2去保護反應提供r，烷化反應提供5(取代基包括羥基 、硝基、由素、芳基、及確醯基；結構5亦包括具雜芳核 之產物），磺醯化提供6，且烷氧醯化反應提供4。 製備具一含氮4員雜環之高度富對映形式之中間物1之方 法，係描述於表B。第一步驟涉及以氰基乙酸乙酯在合宜 鹼（如氫化鈉或碳酸鉀）存在下，於-10°C至100 X之溫度處 理結構7。接續之烷化反應係使用烷基南化物或甲苯磺酸 酯以提供腈衍生物8。接著在合宜觸媒（如於碳上之鈀、疏 化碳上之W - 2阮内鎳或鉑）存在下，於合宜溶劑（如乙酸乙 酯、T H F、甲醇或其組合）中，以催化氫化反應而還原， 而提供胺基-苯胺9，其經由合宜鹼（較佳爲甲或乙基格利 雅（Grignard))處理而提供内醯胺1 0。使用合直還原劑（如 LAH或硼烷而還原1〇，提供三亞甲五胺11，其與氣甲酸 芊基酯於-10°C至10 °C下反應而提供對應之胺基甲酸节基 醋衍生物12。以正丁基裡、於如THF之合宜溶劑中，在 -78°C至-40°C之溫度下處理12 ,接著添加市售可得之（厌卜 縮水甘油丁酸酯液滴，將提供對應之哼唑啶酮1 3，其於巧 ___ -11 - 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) A4規格（21GX297公ΪΊ — ~~---- 裝 訂- ~ j (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（9 ) 唑啶酮環之5 -位置之係富對映體形式。如表B所示，可經 由在三乙胺或吡啶（其中R’係C 1_4烷基或（未）經取代苯基） 存在之情形下以烷基或芳基磺醯基氣化物，而將化合物13 轉化成對應之烷基或芳基磺酸酯14。接著於非質子偶極溶 劑（如D M F或N -甲基吡咯啶酮（NMP))中，採用如1 8 -冠-6 之視需要觸媒、於5 0至90 °C下，以如疊氮化鈉或鉀之鹼金 屬疊氮化物處理生成之磺酸酯14，而提供疊氮化物衍生物 。該疊氮化物衍生物可經由在纪、鉑或鎳觸媒存在下。於 如乙酸乙酯'THF或甲醇之合宜溶劑中，氫化而還原成對 應之胺1 5。或者，胺1 5可經由以如甲醇及/或T H F (其係 飽和有氨）之合宜溶劑處理1 4，且於密封管内加熱混合物 至100 °C而製備1 5，該反應進行數小時，如40-70小時。接 著將胺15以酸氣化物或酸奸，在如p比咬或三乙胺之驗存在 下，於-40至40 °C之溫度處理，而提供N-酿基4咬咬酮16 。最後，在貴重金屬觸媒（如碳上之紅或碳上之把氫氧化 物）存在下，催化氫化16而提供三亞甲五胺17。該三亞甲 五胺17可用以製備證實於表A之衍生化合物。 以下具一含氮4員雜環之式（I)化合物，係經由表a及表 B所述方法製得： (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(羧亨氧基）-(3 -甲基）-3 -三亞 甲五胺基]-苯基]_2_氧- 5- 3^症基]甲基]-乙酿胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-三亞甲五胺基卜苯基 卜2 -氧-5-哼唑啶基]曱基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧甲基）-3-(3 -甲基）-三亞甲 -12- 本纸張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ---------t— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A'Q 厶 6 8____B7____五、發明説明（10 ) 五胺基]-苯基]-2_氧_5·喝唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-Π-(甲氧乙醯基）_3_(3_ 甲基）三 亞甲五胺基]-苯基]·2_氧-5-11 号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [ι_(甲酿基）_3·(3 -甲基）-三亞甲 五胺基]-苯基卜2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基卜乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[ι_(二氣乙醯基）_3_(3 甲基）_三 亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[i_(3•甲氧丙醯基）_3·(3_ 甲基）· 三亞甲五胺基]-苯基]-2,氧-5-ρ号吐咬基]甲基卜乙酿胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[ι·(3_ 羥基丙酿基）_3_(3_ 甲基） 三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]曱基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [l-(4 -氧 pentanoyl )-3-(3 -甲基）-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[l -乙醯基-3-(3 -甲基）三亞甲五 胺基]-苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基）-3-(3-甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-”号唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[1-(氰甲基）-3-(3 -甲基）-三亞甲 五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[1 - (5-硝基-2-嘍唑基）-3-(3-甲 基）-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]曱基]•乙醯 胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺醯基）-3-(3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-嘮唑啶基]甲基]-乙醯胺； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x197公釐）. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) (S)-N-[[3-[3 -氟·4-[ΐ-(苄氧乙醯基）-3-(3 -甲基）-三 亞甲五胺基]-苯基]-2 -乳-5 -π号峻咬基]甲基]-乙酿胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [ΐ-(羥基乙醯基）-3-(3 -甲基）-三 亞曱五胺基]-苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]-乙醯胺； 製備具一含氮4員雜環，R2爲Η，具高度富對應體形式 之中間物化合物1之第二方法，係描述於表C。該第一步 驟涉及令結構18與經保護苯胺19在合宜鹼（如第二-丁基 鋰）存在下，於合宜溶劑（如THF)中，在-40°C至-78°C下 反應，而提供化合物20。20與氣甲酸苄基酯在0°C至25 °C反而提供化合物2 1，其進一步於2 5至1 00 Ό反應而提供 化合物2 2。以過量三乙矽烷及三氟乙酸，在合宜溶劑（如 二氟甲烷）中，於10至40 °C下處理22，提供化合物23。 剩下導致結構1 7之合成步驟係類似於表B描述之程序。 以下具一含氮4員雜環之式（I)化合物，舉例言之，係直 接以表A及表C所述方法製得： (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[1-(苄氧羰基）-3-三亞甲五胺基 ]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4-[-3-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧· 5 -11等唑啶基]甲基]•乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟·4-[1-(羧甲基）-3-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5·呤唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3-氟-4·[1-(曱醯基）-3-(3-曱基）-三亞甲 五胺基]-苯基]-2 -氧-5-4唑啶基]甲基]-乙醯胺； 表D描述製備具一含氮5員雜環之中間物化合物1之方法 14 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） — —— — ——^I、1T— I I I ί IV . - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（12 。如表D所示’第一步驟涉及偶合乙烯基三丁錫24(市售 可得）及化合物25。化合物25可依據PCT/US 92/0 8 267與 PCT/US93/09589所述程序製備。該偶合發生在鈀觸媒存在 下，而得化合物2 6。該反應發生於高溫下歷數小時（例如 ’迴流5-8小時）。接著以n -苄基-N -(甲氧甲基）三甲矽烷 基甲基胺（自市售可得物料依文獻製得）與三氟乙酸於合宜 溶劑之溶液處理而提供2 7。該反應歷時數小時（如，8_17 小時）。27之N-苄基接著於貴重金屬觸媒（如碳上鈀或碳 上把氫氧化物）存在下之催化氫化反應移除，而得2 8 ^化 合物28可用以製備證實於表A之衍生化合物ί».依據類似程 序且進行非關鍵性變化但取代結構2 4不同乙烯基三丁基甲 錫燒基衍生物，可得如實例8 〇所例示各式化合物2 6之其 他雜環衍生物。 或者’另一製備具一含氮5員雜環之中間物化合物1之方 法係描述於表Ε。如表Ε所示，7以二甲基丙二酸醋（市售 可得）進行親核芳香基取代作用，可提供加成物29。該反 應發生於如THF之合宜溶劑中，於-丨〇〇°C至6(TC之溫度。 化合物2 9立即經由熟悉此藝者已知之反應烷化而得腈3 〇 。30在鈀、鉑或鎳觸媒存在下，於如甲醇之合宜溶劑令之 催化還原反應，而將硝基及腈均轉化成胺，與附隨物質之 分子間環化作用而提供内酿胺3 1。接著去幾化該内醯胺 31而提供32，其經由以合宜還原劑（如链銘氫化物或棚燒） ，於合適溶劑（如THF或醚）之還原作用而提供化合物33 „ 其餘獲致結構3 4之合成步驟係類似於表B所述程序。 15- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2!0><297公釐） I^-11------"' ·· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 下列具一含氮5員雜環之式（I )化合物，舉例言之，係直 接由表A、D及E所述方法製得： (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(羥基乙醯基）-3 -吡咯啶基）苯 基]-2 -氧-5-0等嗅咬基]甲基]乙酷胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(甲醯基）-3 -吡咯啶基）苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-3-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2 -氧-3-哼唑啶基]-2 -氟苯基]-Ι-p比洛咬幾酸甲基酷]。 依照表D所述製備化合物2 6之一般程序且進行非關鍵性 變化、但取代結構24之6-(三丁基錫基）-3,4 -二氫-2H -二 氫哌喃，製備下列化合物： (S)-N-[[3-[3·氟- 4- (3,4-二氫-2H-哝喃-6-基）苯基卜 2-氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺。 表F描述製備具一含一硫原子、氧原子、戚基或亞賊基 之5員雜環、高度富對映體形式，其中尺3或尺4爲鹵素之式 (I )化合物之方法。如表F所示，結構3 5 (其中X爲〇或s ) 係於合宜鹼（如第二丁基鋰）存在下，於合適溶劑（如T H F ) 中，在-40°C至-78 °C下，與經保護苯胺19反應，提化合物 36 °化合物36與苄基氣曱酸酯於〇至25 X：之反應，得化合 物3 7 °接下來業界人士所知之消去反應，則提供配向性異 構體3 8與3 9之混合物。依照表b所述一般程序，提供化合 物40與41之混合物。於X爲s之情形中，該硫基可經合宜 氧化劑（如N -甲基嗎琳N 氧化物與四氧化餓）於如水與丙 嗣之合宜溶劑中，或經NaI〇4於如水與甲醇之合宜溶劑中 _______ _ 16_ 本紙張尺度適用中酬家-標準（CNS.)·^·規格（2[gx297公楚 --- --------^------、玎------^ Μ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（14 ) 氧化，而分別提供對應之職及亞颯。若需要，雜環之雙键 可經由在合宜觸媒及適當溶劑存在下之催化氫化反應而還 原。再者’於X爲〇、so或S〇2之情形中，可經由如實例 6 8及6 9所示色層分析法分離配向性混合物4 〇及4 1。 以下具一含硫原子、氧原子、颯基團或亞颯基團5員雜 環之式（I )化合物，舉例言之，係直接由表F之方法製得： (S)-(-)N-[[3-[3 -氟- 4- (二氫，塞吩-3-基）苯基]-2 -氧- 5 -崎唑啶基]曱基]乙醯胺； (5S)-N-[[3-[3 -氟-4-(2,5-二氫·1·氧橋_3·噻吩基）苯 基]-2 -氧- 5-〃号嗅淀基]甲基]乙酿胺； (5S)-N-[[3-[3 -氟- 4- (4,5 -二氫-1-氧橋-3-噻吩基）苯 基]-2 -氧-5-崎喷咬基]甲基]乙酿胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- (2,5 -二氮- l，l -二氧橋 _3_ 噻吩基) 苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-(4,5-二氧-1,1·二氧橋 _3-,塞吩基) 苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺。 一製備具一含氮原子、硫原子、氧原子、砜基團 '或亞 颯基團之6員雜環且其中R3及R4爲氫之化合物之方法，係 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 描述於表G。如表G所示，第一步騍涉及縮合結構4 2及 43(其中X爲〇、S或N)而提供化合物44。於X爲氮之情形 中，胺基應經合宜保護基（如苄氧羰基（CBz))保護，該保 護基於合成後係視需要移除而提供化合物46或47(其中X 爲NH)，其可用以製備表A所證實之衍生化合物。42與43 之反應係發生於合宜溶劑（如THF)中，於合宜溫度（如-78 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 B7 4\946 五、發明説明（15 ) 至-40 °C)下，在如正丁基鋰之鋰鹼存在下進行，接下來業 界人士所知之消去反應則提供化合物4 5。其餘導致化合物 46之步驟係類似於表B所描述程序。若需要，雜環之雙鍵 可經催化氫化反應還原而得4 7 ;且當X爲硫原子，可將該 硫基如表F所述般氧化而提供對應之颯及亞颯。 表Η描述製備具一6員雜環且其中及/或R4爲南素之化 合物之方法。如表Η所示，令結構48(X爲Ο、S或NR，其 中R係合宜保護基）與經保護苯胺19於合宜鹼（如第二丁基 鋰）存在下’在合宜溶劑（如T H F )中，於-40至-78 °C之溫 度反應，接著經由添加氣化鋅及合宜觸媒（如肆（三苯基麟） 鈀）進一步於迴流下反應，以提供化合物4 9。視需要地， 於X爲N之情形下’可於此點將結構49還原成飽和衍生物 且進行’或經業界人士已知之方法將結構4 9醯化而提供結 構50。其餘導致化合物51之合成步驟係類似於表b所述程 序。於X爲S之情形中’結構5 1之硫基可如上述經氧化而 提供對應之砜及亞颯。此外，於X爲〇 ' N R或S Ο 2時，結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 壯衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} i 構5 1可於合宜觸媒及合宜溶劑存在之情形下，經催化氫化 反應而提供飽和衍生物52。如上述，於X爲n時，該胺基 於製程中係經合宜保護基保護。於此情形中，較佳之保護 基團爲1,1-二曱基乙基胺基甲酸酯（B0C)，該保護基係於 合成後移除’且生成之化合物可用以製備表A證實之衍生 物化合物。 以下具一含氮、硫、氧、颯基團或亞颯基團之6員雜環 之式（I)化合物，舉例言之’係直接經由表A、G或Η之方 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 法製得： (S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]_2_氧_3 -噚唑啶 基]苯基]-3,6 -二氫-1-(2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯； (S)-(-)-N-[[2 -氧·3-[4-(4-六氫吡啶基）苯基]-5 -呤 唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苯弁氧基）乙醯基]-4-六氫吡 啶基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(羥乙醯基）-4 -六氫吡啶基]苯基] -2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苯弁氧基）乙酿基_]_4_六氫叶匕 啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]曱基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(經乙酿基）-4 -六氫峨症基]-3-氟苯基]-2 -氧-5-。号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-n_[(苯幷氧基）乙酿基]-4-六氫吡 淀基]-3 -氣表基]-2 -氧-5-^也咬基]甲基]乙酿胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(輕乙酷基）-4 -六氫比咬基]_3-氟苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺； (S ) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(啕哚· 2 -羰基）-4 -六氫毗啶基]_ 3 -氟苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[ 1-(異哼唑-5-羰基）-4-六氫吡啶 基]-3-氟苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基】乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(甲基磺醯基）_4 -六氫吡啶基]-3-氟苯基]-2-氧-5·呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2-氧-3-崎唑咬 -19- 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） n- I— -I— f - .^1 I- I ! -I!Li^--- —— τ» 、τ (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 &\θ⑽ 五、發明説明（17 ) 基]-2 -氟苯基]-卜六氫吡啶羧酸甲基酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(氰曱基）-4-六氫吡啶基]-3 -氟 苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(2-氟乙基）-4·六氮吡啶基]-3-氟苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(甲醯基）-4 -六氫吡啶基]-3 -氟 苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]曱基]乙醯胺； (5)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氯乙醯基）胺基]甲基]-2-氧_3 -哼唑啶基卜2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸1，1_二甲基 乙基酯； (S)-(-)-2,2 -二氣- Ν·[[2 -氧- 3- [3 -氣- 4- (4-77 氮 p比咬 基）苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-2,2-二氯-Ν-[[2·氧- 3-[3-氟-4_[1-[(乙醯氧 基）乙醯基]-4 -六氫吡啶]苯基]-5 -吟唑啶基]甲基]乙醯胺 (S)-(-)-2,2-二氣- N- [[2 -氧- 3- [3 -氟- 4·[1·(趟乙酿 基）-4-ττ氯ρ比淀]苯基]-5 -亏咬淀基]甲基]乙酿胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-(-)-N-[[2-氧- 3- [3·氟- 4- [1·[(乙酿氧基）乙酿基 ]-4 -六氫吡啶]苯基]-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-3 -氟苯 基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-哌喃-4-基]·3-氟苯基]-2-氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺： (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2Η-硫哌喃·4·基]-3 -氟 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ΰ4規格（2丨0><297公釐) 419468 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（18 ) 苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫哌喃-4-基]-3 -氟 苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺S，S-二氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[3 -氟-4-(四氫-2H-硫哌喃-4-基]苯基] -2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S-二氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H -哌喃-4-基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫- 2H -哌喃-4-基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫哌喃-4-基]苯基 ]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫哌喃-4-基]苯基 ]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S-二氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫哌喃-4-基]-3 -氟 苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S -氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫哌喃-4-基]苯基 ]_2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S -氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4-(四氫- 2H-硫哌喃-4-基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S-二氧化物； (S ) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 - (4 -氧-2 -嘍唑啉基）-4 六氫吡 啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5 -甲基- l，3,4-嘍二唑-2-基） 4-六氫吡啶]-3-氟苯基]-2-氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺 〇 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 41946 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 表I描述製備具一含氮部份飽和6員雜環且高度富對應體 形式之中間物化合物1之方法。如表I所示，第一步骤涉及 偶合結構53及54以提供化合物55及56。結構53之triflate 基團可於雙鍵任一側，其二者係可立即自市售可得之對應 酮類製得。結構54可依據PCT/US92/08267及PCT/US93/ 09589所述程序製得。該反應歷數天（如1_5天）於合宜觸媒 (如參（二亞芊基丙酮）二鈀（〇)存在下進行。55之胺基保護 基係經碘三甲矽烷處理而移除，且5 6之保護基係經以三氟 乙酸或碘三甲矽烷處理而移除，而得對應化合物57及58 。化合物57及58可用以製備表A證實之衍生化合物。 依據上述一般程序且進行非關鍵性變化，但將結構5 3之 6員環以7或8員環取代，可製備具一含氮7或8員雜環且具 高度富對映體形式之化合物。其製備係進一步詳述於實例 75至79中。 下列式（I )化合物，舉例言之，係直接由表A及I之方法 製得： (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(4 -氧-2-嘧唑啉基）-3,6-二氫-211-1?比淀-5-基]-3-氣苯基]-2-氧-5-11号咬这基]甲基]乙酿 胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5 -曱基-1，3,4-p塞二峻-2-基）-3,6 -二氫- 2H-吡啶-4-基]-3 -氟苯基]-2-氧-5-呤唑啶基] 甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2Η-ρ比淀-4-基）- 3 -氟苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公楚） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 A7 B7 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（20 ) (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3-[3 -氟- 4-[l-[(乙醯氧基）乙醯基 ]-3,6 -二氫-2H -吡啶_4·基]苯基]-5-呤唑啉基]甲基]乙 醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4_[l-(羥乙醯基）-3,6 -二氫- 2H -吡啶 -4 -基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-11号吐峻基]甲基]乙酿胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(甲醯基）-3,6 -二氫-211-吡啶-4 -基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基】甲基]乙醯胺； (S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2 -氧-3-哼唑淀 基]-2 -氟苯基]-3,二氫-1(2H) -吡啶羧酸曱基酯： (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4_(3,6 -二氫-2H -吡啶-4 -基）苯 基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -乳-3-[4-[l-[(乙酿氧基）乙睡基]_ (3,6_二氣-2H-·1 比咬-4 -基）木基]峰喊基]甲基]乙酿 胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l_(羥乙醯基）-3,6_ 二氫- 2H -吡咬 -4 -基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4_[l-(甲醯基）-3,6 -二氫-2^1-吡啶-4 -基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基I甲基]乙醯胺； (S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）曱基]-2 -氧-3-哼唑咬 基]苯基]-3,6 -二氫-1(2H) -吡啶羧酸甲基酯； (S)-N-[[2-氧- 3-[3-氟- 4-[l-[(乙醯氡基）乙睡基]_ 5,6 - —風- 3-基]各基]-5 -11 亏峻咬基]甲基]乙酿 胺； (S)-N-[[3-[4-[l-(羥乙醯基）-5,6 -二氫- 2H -吡啶- 3- -23- I-. i Hi I n I n 11 -· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X： 297公釐） a? ------------B7 五、發明説明（2^^ ' ' ~ 】 氣苯基]_2_氧-5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) N-[[2 -氧_3-[3_氟-4-[1-(乙醯氧基）乙醯基]_ 2’3’4’7·四氳-1H -吖庚因基]苯基]_5_哼唑啶基]甲基] 乙醯胺； 、（S) (-)‘Ν-[[3-[4-[1，（羥乙醯基）_2,3,4,7-四氫-lH- 吖庚因-5_某1,SJ^# 悉J-3 -氟苯基]·2_氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺 (SW_)-N-[[2-氧- 3-[3 -氟- 4-Ρ-[(乙醯氧基）乙醯基 ]~2,3 6 7 ，/_四虱-1H -吖庚因-4-基]苯基]-5 -哼唑啶基]甲 基]乙酿胺； (S)_(-)-N-[[3-[4-[l-(羥匕醯基）-2,3,6,7-四氫-111-庚因、4 # Ί 基卜3-氟苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺 * (58)-(-)->}_[[3.[4_[1_(羥乙醯基）六氫_1^1-吖庚因-4·基卜3_氟苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 第一種製備具一含氮部份飽和6員雜環且具高度富對應 aa形式之中間物化合物1之方法，係描述於表j。如表了所 T ’結構5 9與結保護苯胺i 9反應而得結構6 0，接續之醯 化反應則提供結構6 1，其以合宜酸處理而得6 2及6 3之混 合物’可經由實例7 2及73之色層分析法而分離該對向性 異構物，接著以碘三曱基矽烷處理而移除保護基以得所欲 化合物6 4及5 7，其可用以製備表A證實之衍生化合物。使 用結構59之4 -酮異構物而提供至4-異構物，結構58之另 一途經。或者，結構6 1或其4-異構物之羥基可經由，使用 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X四7公釐〉 Λ Λ V C- Λ Λ V C- 經濟、哪中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 —1 ---—---- ---—___ 五、發明説明（22 ) 合宜試劑（如二乙胺基硫三氟化物）於合宜溶劑（如二氣甲 橡）中，而以氟原子取代a爲結構6 1所示之消除步驟並未 於此情形進行。此取代反應另詳述於實例7 4。 下列式（I )化合物，舉例言之，係直接以表A及J之方法 製得： (5)-心[[2-氧-3-[3-氟-4，[1-[(乙醯氧基）乙醯基]_ 3,4-二氫- 2H -吡啶-5-基）苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙酿 胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[I-(羥乙醯基）-3,4-二氫-2H-吡啶 -5 -基）苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-n_ 曱醯基-4-氟-4-六氫吡啶基]5· 氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺。 此等化合物係有用於治療人體及其他溫血動物之微生物 感染，經由胃腸外給藥及口服投藥。 本發明醫藥組合物可經由合併本發明式（I)化合物與醫藥 下可接受之固態或液態載劑及，視需要地，醫藥上可接受 佐劑及賦形劑、使用標準及習用技術製得。固態載劑可爲 至少一種亦可作爲稀釋劑、香料、溶解劑、潤滑劑、懸浮 劑、結合劑、錠片崩解劑及包膠劑之物質。惰性固態載劑 可包括碳酸鎂'硬脂酸鎂、滑石'糖、乳糖、果膠、糊精 、澱粉、明膠、纖維質物料、低沸點臘、椒予奶油等等。 液態形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例言之，可 提供溶於水及水-丙二醇及水-聚乙二醇系統，視需要含合 宜之習用色劑、香料、安定劑及增稠劑之本發明化合物溶 -25- 本^尺度適用中國國家標準（(：?^)六4規格（21〇/297公釐> ~~-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -b. k 經濟部中央楼準局員工消費合作社印製 ^ 五、發明説明（23 ) 液。 較佳地，該醫藥組合物係使用習用技術而提供，具單一 劑型，含有效或適量活性化合物（即，本發明式（1)化合物）
D 有效化合物（即’本發明式（U化合物）於醫藥组合物及其 單一劑型之量’可視特定應用、特定化合物之效力、所欲 濃度’而廣泛變化或調整。一般而言，活性化合物之量爲 組合物重之0.5至90%。 於治療或對抗溫血動物細菌感染之醫療用途上，該化合 物或其醫藥組合物經由口服及/或胃腸外投藥方式，投予 可传且維持一濃度之劑量’即，活性化合物於治療中動物 内之量或血液含量，係抗細菌有效量。一般而言，此抗細 菌有效之活性成分劑量爲每曰每公斤重約〇 1至約丨〇 〇毫克 ，較佳約3.0至5 0毫克。應明瞭者，該劑量可視病人需要 ，欲治療之細菌感染嚴重性、及所使用特定化合物而異。 且應明瞭者，最初投予劑量可超過上述上限，以迅速達到 所欲之血液含量，或最初投予劑量可低於最適量且於治療 過程中逐漸增加日用量，視特定狀況而定。若需要，曰用 量亦可分成數次服用，如，每日2-4次。 本發明式（I )化合物係經胃腸外方式（即，注射）投予，例 如’經由靜脈注射或其他胃腸外之投予途徑。供胃腸外投 予之醫藥組合物，一般係含醫藥可接受量之式（1)化合物 或可法性鹽（酸加成鹽或驗鹽），其係溶於醫藥可接受之液 態載劑，例如，供注射水及緩衝劑中’以提供經合宜緩衝 ____ -26- f張尺度適用中國國家"5^ (CNS) A4規格（210>< 297公^ --------裝------訂------·ν < 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明説明（24) 毳'分8专11〇539號專利，請案 文説明書修正頁(87年5月） 友、 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 I補充 壓落·说，例如，具約3.5_6之叫値。合宜缓衝劑 匕括二舉例言之，正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、& 甲基葡糖胺、L( + )_賴胺酸、及L( + )-精胺酸，此等僅係 數種代表性緩衝劑。式（I)化合物一般係以，足以提供每毫 升溶液約1毫克至約4〇〇毫升之醫藥上可接受之可注射2 = 量，溶於載劑中。【用生成之液態醫藥組合物以得上= 細菌有效量之劑量°本發明式⑴化合物較有利係以固態^ 液態劑量形式口服投予。 使用鼠分析程序以活體内方式來測試抗微生物活性。對 雌鼠群（1 8-20克老鼠6隻）腹腔内注射金黃&葡萄球菌，該 細菌係緊於使用前才解凍且^浮於具4%啤酒酵母。於感染 後l'l·時及5小時’以口服或皮下注射方式’以六種劑量投 予每一藥劑，以進行抗菌治療。每日觀察存活量歷6曰。 使用probit分析法以計算基於存活率之ED50値。比對本發 明化合物與周知之抗微生物劑vanc〇mycin及 I 005 92。參見呈現於第3 5屆抗微生物劑及化學治療之科學 界曰戍(35th Interscience Conference on Antimicrobia Agentgs and Chemotherapy)之海報"Upj〇hn 〇xaz〇丨idinone Antibacterial
Agent”。該數據係示於如下表i及表2。 化合物對抗金黃色葡萄球菌UC92 1 3之體内活性 -27- 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇X297公| } n'm 1 - - - - -i. ml — I - ^^1 II 私 ---l^i i ^^1 -I - .....I、一 (請先聞讀背面之注wtt-項再填寫本頁) 五、發明説明（25 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例編號 ed50(毫克/公斤） Vancomycin ED50(毫克 / 公斤） 3 5.00 3.00 4 >20.00 3.10 5 3.60 1.30 6 >20.00 5.00 10 20.00 2.00 11 >20.00 2.90 12 20.00 2.00 13 >10.00 1.50 16 17.00 3.60 19 6.80 1.80 21 >20.00 1.80 22 2.30 2.40 23 >20.00 1.60 24 >20.00 1.90 28 15.30 1.90 29 5.00 1.90 33 10.60 1.60 34 6.30 1.60 37 8.70 1.80 t.ΐτ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 __B7 五、發明説明（26 ) 39 3.00 1.80 40 1.00 1.80 44 5.00 0.90 47 7.10 1.90 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例號碼 ED50(毫克/公斤） U-100592ED50(毫克/公斤） 45 2.80 2.10 46 7.90 2.30 48 17.50 2.10 49 2.40 2.10 50 2.20 2.90 51 2.80 5.20 52 4.00 2.30 53 >20.00 2.30 54 6.60 2.90 55 2.30 2.50 56 4.40 2.70 57 6.20 2.70 59 4.2 4.40 60 3.1 4.40 (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂_ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） Γ 發明説明（27) Γ ---—-------- 丨丨 -------—1 61 6.10 2.70 62 12.0 2.40 63 4.90 4.60 64 4.60 2.90 67 13.3 6.0 68⑻ 3.50 3.50 69⑻ 10.0 7.80 71 13.4 4.40 74 10.3 4.40 76 >20 3.50 78 6.0 3.20 83 7.50 4.10 84 6.50 4.10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 呈現下列實驗實例，以更完整說明本發明本質及實施方 式。 實例1 (8)-Ν-『|~3-Γ3 -氟-4-「1-(辛氧裁某）-(3 -甲 基）-3 -三亞甲五胺基1-笨某1-2 -氧-5-咩唑啶基1甲基1乙 酿胺 步驟1 : 1-氰基-1-(4 -硝某-2-氟苯基）丙酸乙酯 於經烘乾且配有磁石攪拌子及漏斗之3 -頸1升圓底燒瓶 中，注入6.40克氫化鈉（0.160莫耳，60%油分散液），接著 以戊烷（3 X 40毫升）清洗且於抽氣室乾燥。將氫化物懸浮 於100毫升四氩呋喃中，冷却至0 °C，且以氰基乙酸乙酯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（28 ) (8.6毫升，0.080莫耳）於15〇毫升THF之溶液處理i5分鐘 ，有氣體釋出。攪拌生成之乳狀烯醇酯（en〇丨ate)溶液歷5 分鐘’且接著以3,4-二氟硝基苯（1)(8.8毫升，〇〇8〇莫耳） 之150¾升THFi谷液處理’立即呈撥色。移除冷却浴且溫 熱反應混合物至5 0 X：歷1 8小時，將此時爲紅色之懸浮液 冷却至室溫且接著以1〇〇克碘甲烷（0 72莫耳）、33克後酸 却（0.24莫耳）及1〇〇毫升丙輞處理。將該目視無變化之溶 液溫至60 °C歷1 6小時，將此時呈黃褐色之懸浮液冷却至 至溫，經過一片CELITE而過;慮之，且於動態眞空下濃縮 濾液。生成之殘留物以500毫升水稀釋且以乙酸乙酯（5〇〇 耄升）萃取二次。合併而得之有機物以鹽水（3〇〇毫升）清洗 一次，於MgS04上方乾燥，過濾且濃縮，而得21.39克棕色 油。經由於850克（230-400)矽膠上LC純化（以20%乙酸乙 Θ& /已烷洗脱）’而得18.14克（100%)黃色油之標題化合物 ，其係自動結晶。mp 56.0-57.OX： ; Rf 0.34 (20%乙酸乙酯 / 己烷）；IR (純）1752，1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811，741 公分4 NMR (300 MHz，CDCl3)d 8,16 (m， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H，芳香族），8.03 (dd，1H，卜2,3 Hz，J=10.4 Hz，芳香族）， 7.80 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J = 8,6 Hz,芳香族），4.33(111,211，0· CH2), 2.04 (s, 3H, CH3), 1.28 (t, 3H, J=7.2 Hz, 0-CH2-CH3) 。HRMS計算所得 C丨丨：267.0781。觀測値： 267.0799 〇 步驟2 : 1-胺基甲基-1-(4-胺基-2-氟苯基）丙酸乙酯 以電氏鎳（30.9克50%於水中漿液）處理卜氰基-1-(4-硝 _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（2丨Ox 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __五、發明説明（29 ) 基-2-氟苯基）丙酸乙i旨（1.79克，67.3毫莫耳）之無水乙酵 (500毫升）溶液’接著令其於帕氏（Parr)裝置内氫化歷1 7小 時（25-30psiH2，室溫），接著經由Celite(重覆EtOH沖洗) 而過濾該混合物且於眞空（熱鎗，Hi-vac )下濃縮而得金黃 色糖漿之標題化合物（15.6克，97% )。可經由於梦膠上使 用15 %甲醇/乙酸乙酯之色層分析而純化該物料，但其通常 直接於下一步驟進行而未進一步純化：〇·32 (15% MeOH/EtOAc); lH NMR (COCl3)S 7,〇〇 (t，J=8.5, 1H,芳香 族)，6.45 (dd, J=8.2, 2.3，1H，芳香族)，6,36 (dd, J=13, ls 2.4，芳香族)， 4,18 (q, J = 7.0, 3H, -CH2CH3), 3,76 (br s, 2H, NH2), 3.06 (dd，J=18.2，13.8, 2H，CH2N)，1.52 (s, 3H, CCH3), 1.21 (t， J = 7.1, 2H, -CH^CHj); IR (liquid) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305，1283，1243, 1172，1132, 845公分-1; HRMS :計算値 (c12H17FiN2〇2)240·1274;觀測値 240.1293。 步驟3 : 3 -甲基-3-(4-胺基-2 -氟苯基）-三亞甲五胺酮 經由注射管而逐漸將1-胺基甲基_〗_(4 -胺基_2_氟苯基） 丙酸6酯（2_1克，8.7毫莫耳）之THF(50毫升）溶液加至冷 (〇°C)曱基溴化鎂溶液（15毫升於醚中之3M溶液，45毫莫 耳，以100毫升THF稀釋）中，添加完畢後，以額外THF(2 X 12毫升）沖洗該注射管。移除冷却浴且於室溫攪拌該灰 褐色溶液歷3小時，於此時將之倒入飽和氣化銨（水溶液， 約500毫升）且於眞空移除揮發物。以第三丁基甲基醚萃取 生成之水相三次，且將合併之有機相以水清洗一次、鹽水 清洗一次’且於MgS04上乾燥、過濾且濃縮而得1.4克黃色 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ______Β7 五、發明説明（30 ) 糖漿。以乙酸乙酯萃取水相而另得190毫克粗產物。合併 所得粗產物且於矽膠上使用50%乙酸乙酯/己烷而層析，得 灰黃色固體物之標題化合物（1.0克，6〇1>，mp 125-127°C : Rf 0.21 (50% EtOAc / 己烷）；4 NMR (CDC13) d 7‘46 (t, J=8_3, 1H，芳香族), 6.43-6.35 (m, 2H,芳香族)，5.77 (br s，1H，NH)，3.75 (br s，2H, NH2)S 3.54 (dd， J=5.5, 2.4, 1H, CH2), 3.45 (d, J=5.5, 1H, CH2), 1.64 (s, 3H, CH3); IR (mull) 3439，3342, 3236，1738，1635，1516，1441，1210，1146，631 公分-1; ciohiifiN2〇2之分析計算値：C, 61.84, H，5.71，N, 14.43。觀測値：C, 62.13, H，5.81, N，14.36。 步驟4 : 3-(4-胺基-2 -氟笨基）-3 -甲基三亞甲五胺 於經烘乾且配有機械揽拌器、回流冷凝器、及額外漏斗 之3-頸2升圓底燒瓶中，注入300毫升四氫呋喃及350毫升 1M鋰氬化鋁（0.35莫耳），接著冷却至οχ：,以9.85克3_甲 基-3-[4·胺基-2 -氟苯基）·2 -三亞甲五胺酮（0.051莫耳）之 210毫升THF溶液處理此溶液且有氣體釋出並呈黃色，移 除冷却浴且加熱反應至回流並迅速形成白色沈澱物。於2〇 小時後，令目視無變化之反應混合物冷却至室溫且經由接 績加入I3毫升水、12毫升5Μ氫氧化鈉、及47毫升水而驟 冷。以1升乙酸乙酯稀釋所生成之濃稠膠裝懸浮液，經由 CELITE墊而過濾之，濃縮且高眞空乾燥至得9 82克淡橙色 糖漿之標題化合物。NMR (300 MHz，CDC13) β 6.78 (t， 1H，J=8.5 Hz,芳香族），6.37 (m，2H,芳香族），4.06 (d, 2H, J = 8.2 Hz, N-CH2as), 3.81 (bs, 3H, NHs), 3.58 (d, 2H, J=8.2 Hz, N-CH2bs), 1,65 (s, 3H, CH3)。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Λ4規格（210:297公釐）— —~ ---------^------ΪΤ------^ * - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) ~-- 步驟5 : 氧羰基 3 -甲基三亞甲五胺 於配有磁石攪拌子及漏斗之5〇〇毫升圓底燒瓶中，注入 85毫升水，38.4克碳酸氫鈉（0 46莫耳）及9 82克3 (4_胺 基-2-氟笨基）-3 -甲基三亞曱五胺（理論上〇〇51莫耳）之 165毫升丙明溶液，冷却生成之橙色懸浮液至yc且以43 毫升芊基氣甲酸酯（〇·3〇莫耳）處理並有氣體釋出，且反應 呈淡黃色。移除冷却浴且於室溫攪拌反應混合物歷6 5小時 。TLC顯示起始之胺基苯胺未完全消耗’且另加入I】.8克 碳酸氫鈉（0.15莫耳）及14毫升苄基氣甲酸酯（0·〗0莫耳）而 另有氣體釋出。於二小時後，以350毫升飽和碳酸氫鈉稀 釋，且以乙酸乙酯（300毫升）萃取3次。將合併之有機相以 水（200毫升）沖洗一次，以鹽水（2〇〇毫升）沖洗一次，於 MgS04上方乾燥，過濾且濃縮得29.86克淡黃色油，以LC 於850克（230-400)矽膠上純化該粗物料，且以2 5 %乙酸乙 酯/己烷洗脱而得II·67克（5 1%)淡黃色固態之標題化合物 。％ 0_18 (25% 乙酸乙酯 / 己烷)；IR (neat) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221，1081 公分-1;屮 NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.35 (m, 11H,芳香族)，6.96 (m，3H，芳香族 & NH), 5.19 (s，2H，Ph-CH2)，5.09 (s，2H， Ph-CH2), 4.30 (d, 2H, J=8.2 Hz, N-CH2as), 4.00 (d, 2H, J=8.4 Hz, N-CH2bs), 1.59 (s, 3H, CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 160.4 (d, JC{^245 Hz), 156.6, 153.0, 138.1 (d, JCF=11 Hz), 136.5, 135.7, 128.6, 128.4, 128.2, 127.9, 127.8, 127.5, 127.0, 126.9, 113.9, 106.6 (d, JCF=27 Hz), 67.1, 66.6, 60.8, 60.2, 36.1, 28.2; 之分析計算値：C, 69.63; H, 5.62; N, 6.25。觀測値：C, -34- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------t.------IT------i * - (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ^ ^ ^ Α7 -----Β7 五、發明説明（32 ) 69.37; Η, 5.69; Ν, 5.87 〇 步驟6: (ΑΜ-)-ν·苄氧羰基-3·甲某_4_f5_ iki基-2 -氧二h呤哇啶基1苯基1三亞甲五胺 於配有磁石攪拌子之含11.48克1^_芊氧羰基_3_(n_苄氧 幾基-3_氟苯胺-4-基-3-甲基三亞甲五胺（25.6毫莫耳）5 00 毫升圓底燒瓶中，注入100毫升四氫呋喃（剛蒸餾好），且 冷却-78°C，以I6.6毫升正丁基鋰（26.6毫莫耳）處理此淡黃 色均勻溶液，顏色略爲變暗，於此降低溫度下攪拌該胺基 甲酸醋離子3 0分鐘，接著以3.8毫升R- 丁酸縮水甘油酯 (26.6毫莫耳）處理，無可觀得之變化。移除冷却浴且溫熱 反應至室溫歷1 6小時，以200毫升飽和氣化銨稀釋現爲燈 色之不透明溶液，且以乙酸乙酯（250毫升）萃取二次。將 合併之有機相以飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫升）沖洗一次，以鹽 水（300毫升）沖洗一次，於MgS〇4l方乾燥，過濾且濃縮 而得15_72克橙色油之標題化合物，以LC於530克（230-400) 矽膠上純化此粗物料，以8 0 %乙酸乙酯/己烷洗脱而得 6.79克（64%)淡黃色非晶形固體。Rf 0.28 (80%乙酸乙酯/己 烷）；|> ]D-35。（c 0.8967,甲醇)；IR (neat) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 公分-1;咕 NMR (300 MHz, CDC13) β 7.44 (dd， 1Η, J=2.2 Hz, J=13.0 Hz,芳香族)，7.33 (m，5托芳香族),7.19 (dd，1Η, J=2.2 Hz，J=8.5 Hz，芳香族)，7.03 (t, 1H, J=8.7 Hz,芳香族)，5 09 (s，2H，Ph-CH2)， 4.73 (m, 1H，次甲基)，4.30(<1，211，>8.2}^?11-(：-(：112/),3.97(111，5氏？11-(：-CH2bs, Ph-N-CH2s, HO-CH2a), 3.73 (m, 1H, HO-CH2b), 2.80 (t, 1H, J=6.3 Hz, HO), 1.60 (s, 3H, CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 160.2 (d, JCF=246 Hz)= __ -35- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I i I I 扯衣| I I I —ίτ- I---1·ν - ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 ______Β7 五、發明説明（33 ) 156.5, 154.2, 138.0 (d, JCF=11 Hz), 136.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.7, 126.9 (d, 】CF-7 Hz), 113.1 (d, Jcf_3 Hz), 106.2 (Jcf=27 Hz), 72.6, 66.5, 62_4, 60.1，46.0, 35.9,28.0;熔融溶劑化物=3.8〇/〇乙酸乙酯；（：22^12；^2〇5?1加 3.8%乙酸乙酯之分析計算値：c, 63.41; H, 5,73; N, 6.50。 觀測値：C，63.15; H，5.52; N，6.58。C22H23N205F]之 HRMS 計算値：415.1169。觀測値：415.1674。 步驟7 : (R)-(-)-N-苄氧羰基-3-甲基- 3-Γ2-氟- 4-Γ5- 羥甲基-2-氧-3 -哼唑啶基1苯基1三亞甲五胺曱酮硫化酯 (sulfride ester) 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於配有磁石攪拌子之含6.55克（R)-(-)-N-苄氧羰基-3-甲基- 3- [2 -氟- 4- [5 -羥曱基-2-氧-3-呤唑啶基]苯基]三 亞甲五胺（15.3毫莫耳）500毫升圓底燒瓶中，注入150毫升 二氣曱烷，且冷却至0 °C，接續以3.2毫升三乙胺（23.0毫 莫耳）及1.4毫升甲烷磺醯氣（18.4毫莫耳）處理此淡黃色均 勻溶液，無可觀得之變化。移除冷却浴且溫熱反應混合物 至室溫歷1小時。以100毫升0.5 N氫氣酸稀釋此目視無變 化之溶液，搖晃、層離且以二氣甲烷（100毫升）萃取酸層 —次。將合併之有機相以鹽水（7 5毫升）沖洗一次，於 MgS04上乾燥，過濾且濃縮而得7.68克（100%)淡黃色非晶 形固態之標題化合物。Rf 0.40 (80%乙酸乙酯/己烷）；IR (mull) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 公分-1;咕 NMR (300 MHz, CDC13) ί 7.44 (<14 1H，J=2.2 Hz, J=12.8 Hz,芳香族)，7.33 (m，5H，芳香族)，7.17 (dd，1H, J=2‘2 Hz; J=8.5 Hz,芳香族),7.06 化 1H，J=8.5 取芳香族)，5.10,（s, 2H，Ph-CH2), 4.92 (m，1H，次曱基),4.5〇 (dd, 1H, J=3.6 -36- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ή - Α7 Β7 五、發明説明（34)
Hz, J=11.7 Hz, MsO-CH2a), 4.42 (dd, 1H? J=4.1 Hz, J=11.7 Hz, MsO-CH2b), 4.31 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ph-C-CH2as), 4.13 (t, 1H, J=9.2 Hz, Ph-N-CH2a), 4.00 (d, 1H, J=8.5 Hz, Ph-C-CH2bs), 3.94 (dd, 1H, 3=6.2 Hz, J=9.2 Hz, Ph-N-CH2b), 3.10 (s, 3H, S-CH3), 1.62 (s, 3H, C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 160.3 (d， Jcf=247 Hz), 156.5, 153.3, 137.6 (d, JCF=11 Hz), 136.4, 129.0, 128.8, 128.3, 127.9, 127.8, 127.3, 127.2 (d, Jcf=6 Hz), 113.3 (d, Jcf=3 Hz), 106.5 (d，Jcf=28 Hz)，69.4, 67.8, 66.6, 60.4, 46.2, 37.7, 36.1，28· 1; 之分析計算 値：C，56.09; H，5.12; N，5.69。觀測値：C，55.76; H，5.17; N，5_61。 步驟8 :(幻-(-)-心芊氧羰基-3_甲基-3-『2-氟-4-『5-胺基甲基-2-氧-3-崎吨淀基1苯基]三亞甲五胺 同樣於二個烘乾且配有磁石攪拌器之丨〇〇毫升可密封中 管中，注入7.50克（R)-(-)-N-苄氧羰基-3-甲基-3-[2-氟 _4-[5-經甲基-2 -氧-3-崎吐啶基]苯基]三亞甲五胺甲明硫 化酯（15.2毫莫耳）之75毫升甲醇溶液與75毫升四氫呋喃（ 剛蒸餾好的），令此等淡黃色均勻溶液飽和氣態氨歷時超 過10分鐘’而變成幾乎無色，以鐵氟隆（teflon)旋蓋密封 且加熱至100 °C歷時6 4小時，合併反應混合物且濃縮而得 粗黃色泡沫體之標題化合物。 步驟9 : (8)-.[[3-[3-氟-4-「1-(芊氧羰基）_(3-甲基）_ 甲五胺基]-苯基1-2 -氧-5-啰唑啶基1甲基卜乙醯胺 如下製備標題化合物：以220毫升二氣甲烷稀釋（R)-(-)-N-苄氧羰基-3 -曱基_3-[2-氟·4-[5-胺基甲基-2-氧-3-号唑啶基]苯基]三亞甲五胺，冷却至0°C，且接續以37毫 升吡啶（46毫莫耳）及1.8毫升乙酸酐（19毫莫耳）處理，無 -37- 尽紙張尺屈:迺用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29?公釐） [ I .1τ------·ν - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 __JL_ 五、發明説明（35) 任意可觀得之變化。移除冷却浴且溫熱反應混合物至室溫 歷1 6小時。將目視無變化之溶液濃縮成黃色泡沫體，再以 50毫升二氣甲烷稀釋且過濾以移除殘留不可溶沈澱物。以 LC於340克（230-400)矽膠上純化濾液，以2.5%甲醇/乙酸 乙酯洗脱’而得5.85克（84%)無色玻璃狀之（S)-N-[[3-[3-氟-4-[l-(苄氧羰基）-(3 -甲基）-3-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-崎唑啶基]甲基]-乙醯胺。Rf 0.24 (2.5%甲醇/乙酸 乙酯）；[λ ]D-19° (c 0.9971，甲醇)，IR(muH) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075公分-1; 4 NMR (300 MHz, CDC13) (S' 7.42 (dd, ]H，J=2.l Hz, J=12·9 Hz，芳香族),m (m，5H,芳香族)，7.13 (dd, 1H，J=2.2 Hz, J=8.5 Hz,芳香族),7.04 (t, 1H, J=8.5 Hz,芳香族),6.56 (bt iH，J=6.2 Hz， NH)，5.10 (s，2H, Ph-CH2)，4.79 (m，1H， CH2as), 4.01 (m, 3H, Ph-C-CH2bs, Ph-N-CH2a), 3.78 (dd, 1H, J=6.7 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.64 (m, 2H, NH-CH2s), 2.02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.60, (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 171.2, 160.3 (d, Jcp=246 Hz), 156.6, 154.2, 137.9 (d, JCF=11 Hz), 136.5, 128.9 (d, JCF=14 Hz), 128.4, 127.9, 127.2 (d: Jcf=7 Hz), 113.2 (d, JCF=2 Hz), 106.4 (d, JCF=28 Hz), 72.0, 66.6, 60.7, 60,3, 47.3, 41.7, 36.1, 28.1，22.9; •之分析計算値：C, 63.29; H, 5.75; N, 9,23。觀測値：C, 62.98; H，5,96; N, 8.98。 實例2 (S)-N-丨丨3-f3-氟-4-『3 -甲基-3-三亞甲五胺 基卜苯基1-2-氧-5-哼唑啶基1甲基卜乙醯胺 於500毫升帕爾（Parr)燒瓶中，注入5.83克（S)-N-[ [3-[3-氟-4-[1·(苄氧羰基）-(3-曱基）-3-三亞甲五胺卜苯基 ]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（12.8毫莫耳）之100毫 -38- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（21〇X297公釐） ---------¾------1T------i * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9) 1> 五 發明説明（36 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 升曱醇落液及1.17克1〇%碳鈀上，將該黑色懸浮液置於4〇 PS1氫且伴隨攪拌歷時4小時，此後壓力維持於28 psi。將 孩帕爾瓶自氫化器移除，經由CELITE墊而過濾反應混合 物’且濃縮而得4‘05克（99%)灰白色非晶形固體物。將 1.00克此物料以LC於1〇〇克（230-400)矽膠純化，以2: 17 :83 NHjOH/甲醇/二氣甲烷洗脱，得776毫克無色玻璃狀 之標題化合物。Rf 0.26 (2 : 17 : 83 NH4OH/甲醇/二氯曱烷）; [a ]d-23 (c 0-9015，甲醇)；IR (mun) 1752, 1662, 1630，1554，1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194公分-l; !H NMR (300 MHz, CDCl3)d 7.37 (dd, 1H, J=2.2 Hz，J=12.8 Hz,芳香族),7.12 (dd, 1H，J=2·2 Hz, J=8.5 Hz,芳香族),6." (t，1H, J=8.6 1¾ 芳香族)，6.33 (K 1H, J=6 Hz, OC-NH)，478 ㈣ 1H,次甲 基),4.04 (m, 3H, Ph-C-CH2as, Ph-N-CH2a)，3.78 (dd, 1H，J=6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH25), 3.66 (m, 2H, NH-CH2s), 3.56 (d} 2H, J=7.8 Hz, Ph-C-CH2bs), 2.40 (bs, 1H, NH), 2.02 (s, 3H, OC-CH3), 1.67 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.2, 160.0 (d, JCF=246 Hz), 154.2, 137.3 (d, JCF-11 Hz), 130.8 (d, JCF=15 Hz), 126.9 (d, JCF=7 Hz), 113.2, 106.3 (d, JCF=27 Hz), 71.9, 58.0, 47‘3, 41.7, 40.5, 27.3, 22.9; K.F.水=0.89°/。；（：16112(^3〇3?1具0.89% 水之分析計算値：C，59,27; H，6.32; N，12.96。觀測値：C, 59.07; Η, 6.45; Ν, 12.89。CwH^N^C^+Hii^HRMS計算値：322.1567。觀測値： 322.1569。 實例 3 (S)-N-f『3-[3-氟羧甲基）-3-(3-甲基） -三亞甲五胺基卜苯基〗-2-氧-5-噚唑啶基1甲基]-乙醯胺 於配有磁石攪拌子之25毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3 -甲基_3-三亞甲五胺基]-苯 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 訂
IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4\9468 A7 B7五、發明説明（37 ) ~~ 基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0,75毫莫耳），8毫 升二氣甲烷，且冷却至0 °C ’以0.16毫升三乙胺（1丨毫莫 耳）及70微升甲基氣甲酸酯（0.90毫莫耳）處理此無色但略 爲不透明之溶液，反應混合物變爲澄清。移除冷却浴且溫 熱反應混合物至室溫歷二小時。將該目視無變化之溶液， 以30毫升二氣甲烷稀釋，以水（20毫升）清洗一次，以鹽 水（15毫升）清洗一次，於MgS04上乾燥、過濾且濃縮得 267毫克白色泡沫物，以LC於1 8克（230-400)矽膠上純化 此粗物料且以5%甲醇/二氣甲烷洗脱，得219毫克（77%)白 色泡沫體之標題化合物。0.30 (5%曱醇/二氣甲烷）；[a]D_ 21。（c 1.0194,甲醇)；IR (mull) 1755, 1706, 1676, 1631，1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076公分―1;屮 NMR (300 MHa CDCl3)d 7.43 (tH 1H，J=2.2 Hz, J=12.9 Hz,芳香族)，7.14 (dd，1H，J=2,2 Hz, J=8.5 H;芳香族)，7.05 (t，1¾ J=8.6 Hz,芳香族)，6.35 (bt，1H，J=6 Hz, NH)，4.80 (叫 1H，次甲基)，4.28 (d， 2H, 3=2.2 Hz, C02-N-CH2as), 4.04 (t, 1H, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.97 (d, 2H, J=8.4 Hz, C02-N-CH25s), 3.77 (dd, 1H, J=6.7 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.68 (m, 5H, NH-CH2s, OCH3), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.61 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 170.9, 160.2 (d, JCF=246 Hz)7 157.1, 154.0, 137.8 (d, JCF=11 Hz), 128.5 (d, JCF=15 Hz), 127.0 (d, JCIr=7 Hz), 113.1 (d, JCF=3 Hz), 106.3 (d, Jcf=27 Hz), 71.8, 60.4, 52.1, 47.2, 41.7, 35.9, 28.0, 22.9; K.F.?K =1.19%;(：181122>1305?1加1.19%水之分析計算値：（：，56.31; H, 5.91; N, 10.94。觀測値：C, 56.27; H, 5.93; N, 10.93。 實例4 (S)-N-F【3-[3 -氟甲氧乙醯基）-3-(3- 甲基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基]-乙 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） — 與衣 、1τ------·ν -. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 、419468 A7 --— B7 五、發明説明（38 ) 醯胺 於配有磁石携拌子之25毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3 -氟_4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2-氧-5-»号吐啶基]曱基]_乙醯胺（〇75毫莫耳）’ 8毫 升二氣甲炫，且冷却至〇°C。以016毫升三乙胺（11毫莫 耳）及85微升甲氧乙醯氣（09〇毫莫耳）處理該無色但略爲 不透明之溶液’有煙/霧產生。移除冷却浴且溫熱反應混 合物至室溫歷二小時’將現爲澄清無色之溶液以2 5毫升二 氣甲坑稀# ’以水（1 5毫升）沖洗一次，以鹽水（1 5毫升） 沖洗一次，於MgS04上乾燥、過濾且濃縮而得294毫克白 色泡沫物，經L C於2 7克（230-400)矽膠上純化此粗物料， 以7 %曱醇/二氣甲烷洗脱而得240毫克（8 1 % )白色非晶形 固體物之標題化合物。Rf 0.23 (7%甲醇/二氣甲烷）；！^]!)· 20° (c 0.9736,甲醇）；IR (mull) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122公分-1;咕 NMR (300 MHz, CDC13) Θ 7.45 (dd，1H, J=2.1 Hz, J=13.0 Hz,芳香族)，7.15 (dd, 1H，J=2.1 Hz, J=8.5 Hz，芳香族)，7.07 (t，1H， J=8.5 Hz,芳香族)，6.47 (Η 1H, J=6 Hz, _，4.80 ㈣ 1H，次甲基)，4.51 (式 1H, J=9.0 Hz, Ph-C-CH2a), 4.35 (d, 1H, J-9.7 Hz, Ph-C-CH2b), 4.25 (d, 1H, 1=9.2 Hz, Ph-C-CH2a)? 4.05 (m, 4H, OC-CH2s, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3.66 (m, 1H, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 2H, NH-CH2s), 2.03 (s, 3H} 0=C-CH3), 1.63 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.2, 169.7, 160.4 (d, JCF=246 Hz), 154.2, 138.2 (d, JCF=11 Hz), 128.4 (d, JCF=14 Hz), 127.3 (d, JCF=6 Hz), 113.4, 106.6 (d, Jcf=28 Hz), 72.1, 71.5, 62.4, 59.5, 59.2, 47.5, 41.9, 36.9, 28.3, 23.1;〖五水=2.03%;(：1#24>^〇/1加2.03。/。水之分析計算値：（：， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规^ ( 2丨0'〆297公釐） ~ 裝 訂·ν * -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 ) 56.83; H，6.25; N，10.47。觀測値：C, 56.99; H，6.34; N, 10.49。C19H24N305F〆 HRMS計算値：394.1778。觀測値 ：394.1784 ° 實例 5 Ls)-N-f[3-『3 -氟-4-f 1-(甲酿基）-3-(3 -甲基） -二垂：„.曱五胺基]-苯基1-2 -氣- 5-°号峻淀基1甲基1-乙酿胺 於配有磁石攪拌子之25毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基卜苯 基]-2-氧-5-噚唑啶基]甲基卜乙醯胺（075毫莫耳），8毫 升二氣甲坑’且冷却至〇°C。以0.16毫升三乙胺（1.1毫莫 耳）及73微升乙基曱酸酯（0.90毫莫耳）處理該無色但略爲 不透明之溶液’無可觀得之變化。移除冷却浴且溫熱反應 混合物至室溫歷16小時，TLC分析現爲澄清之溶液顯示 (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]-乙醯胺未完全消耗。另以014毫 升乙基甲酸酯（1.8毫莫耳）及8.0毫升1N氫氧化鈉於激烈攪 拌下處理5分鐘，以10毫升水稀釋該反應且以二氯甲貌 (2 5毫升）萃取二次。將合併之有機相以水（2 0毫升）沖洗 一次’以鹽水（2 0毫升）沖洗一次，於]VIgS04上乾燥、過濾 且濃縮而得253毫克白色泡沫體。以LC於1 8克（230-400) 矽膠上純化此粗物料且以6 %曱醇/二氣甲烷洗脱，得145 毫克（55%)白色非晶形固體之標題化合物。Rf 0,25 (7%甲 醇 / 二氣甲烷）；1> ]D-20。（c 0.9949,甲醇)；IR (mull) 1754, 1666, 1631， 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195公分' 4 NMR (300 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H, CHO)，7.47 (dd，lH，J=2.0 Hz, J=13.0 Hz，芳香族)，7.16 (dd，1H， -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 Α7 _____Β7 五、發明説明（40 ) J=2.2 J=8.5 Hz,芳香族)，7.07 (t，1H，J=8.6 1¾ 芳香族)，ό·33 (bt，1H, J=6
Hz, NH), 4.8〇 (m，1H,次甲基)，4 42 (d，1H，J=8.2 1¾ Ph-C-CH2a)，4 3〇 (d， 1H, J=9.9 Hz, Ph-C-CH2bX 4.15 (d, 1H, J=8.3 Hz, Ph-C-CH2a), 4.05 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J-6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.67 (m, 2H, NH-CH2s), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.64 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.1, 162.3, 160.3 (d, JCF=246 Hz), 154.1, 138.2 (d, JCF=11 Hz), 127.9 (d, Jcf=14 Hz), 127.1 (d, JCF=6 Hz), 113.3, 106.4 (d, JCF=27 Hz), 71.9, 59.6, 58.2, 47,3, 41.7, 37.6, 28.0, 23.0; 之 HRMS計算 値·· 349.1438。觀測値：349.1444。 實例 6 (S)-N-ff3-n -氟-4·『1-(二氣乙醯基）-3-(3- 甲基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基卜乙 醯胺 於配有磁石揽拌子之25毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3 -氟-4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]-乙醯胺（〇·75毫莫耳），8毫 升二氣甲烷，且冷却至0°C，以0.16毫升三乙胺（1.1毫莫 耳）及87微升二氣乙醯氣（0.90毫莫耳）處理該無色但略爲 不透明之溶液’有煙/霧產生。移除冷却浴且溫熱反應混 合物至室溫歷時超過三小時，以15毫升水稀釋現爲澄清無 色之溶液且以二氣甲烷（25毫升）萃取二次。將合併之有機 相以鹽水（1 5毫升）沖洗一次，於MgS04上乾燥、過濾且濃 縮得353毫克黃褐色泡沫體。以l C於2 5克矽膠（230-400) 純化且以5 %甲醇/二氣甲烷洗脱，得243毫克（75%)灰白色 非晶形固體之標題化合物。Rf 0.26 (5%甲醇/二氣甲烷）； -18。（c 0.9862,甲醇)；IR (mull) 1752, 1666, 1631，1545, 1517,1440, 1412, ___ -43- g張尺度顧巾關家辟（CNS ) A4聽 ( hGXW公釐) --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A7 B7 經濟部十央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（41 1288, 1227, 1193公分-1;NMR (300 MHz，CDC13) β 7.48 (dd, 1H, J=2.1 Hz， J=13.0 Hz,芳香族),7.18 (dd，1H，J=2.2 Hz，J=8.5 Hz，芳香族)，7.08 (t 1H， J=8.6 Hz,芳香族),6.52 (bt，1H，J=6.1 Hz, NH)，4.81 ㈣ 1H,次甲基),4.70 (《 1H, J=8.9 Hz, Ph-C-CH^), 4.48 (d, 1H, J-9.1 Hz, Ph-C-CH2b), 4.41 (d, 1H, J=10.1 Hz, Ph-C-CH^), 4.13 (d, 1H, J=10.0 Hz, Ph-C-CH2b), 4.06 (t, 1H, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J 6.7 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.67 (m, 2H, NH-CH2s), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.67 (s, 3H, Ph-C-CH3); I3C NMR (75 MHz, CDC13)171.3, 163.1, 160.3 (d, JCF=246Hz), 154.2, 138.4 (d, JCF^11 Hz), 127.6 (d, Jcf=15 Hz), 127.1 (d, JCF=6 Hz), 113.4, 106.6 (d, JCF=27 Hz), 72.1, 64.6, 63.1, 60.3, 47.4, 41.8, 36.9, 28.2, 23.0; K.F.水=1.3%。
加1.3。/。水之分析計算値：C，49.36; H，4.75; N, 9.60。觀測 値：C，48.97; H，4.80; N，9.53。HRMS 計算値：432.0893。觀測値：432.0900。 實例7 (S)-N-丨丨3-f3-氟-4-Γ1-Π-甲氣丙醯基）-3- (3 -甲基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2 -氧-5-崎唑啶基1甲基 ]-乙醯胺 於配有磁石攪拌子之10毫升圓底燒瓶中，注入241毫克 (S)-N-[[3-[3 -氟- 4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-崎唑啶基]甲基]-乙醯胺（〇·75毫莫耳），4毫升二 氣甲烷，81微升3 -甲氧丙酸（0.83毫莫耳）、0.13毫升蒸餾 二乙基氰基膦酸酯（0.83毫莫耳），且冷却至〇aC，以0.11 愛升三乙胺（0.78毫莫耳）處理該無色溶液而呈粉紅色。移 除冷却浴且溫熱反應混合物至室溫歷時超過6 6小時。以 20毫升二氣甲烷稀釋現爲紅梡色之溶液且以水（15毫升） -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇χ297公釐 ^iT -- 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .... ' A7 ____B7五、發明説明（42 ) 清洗一次’以鹽水（1 5毫升）清洗一次，於MgS04上乾燥， 過濾且濃縮’得2 9 7毫克紅色泡沐體。以l C於1 8克（230-400)碎勝上純化此粗物料且以7 %甲醇/二氣甲燒洗脱，得 2 1 6毫克灰白色非晶形固體物。1H NMR顯示此物料係經 10% (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(曱醯基）-3-(3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]_乙醯胺污染， 其係經由以2 2毫克1 0 %碳上銥，於含1 〇 %滴濃氫氣酸之 30毫升四氫呋喃中之催化氫解而移除。將生成之粗物料於 13克（230-400)矽膠上再層析，且以7%甲醇/二氣甲烷洗脱 ，得135毫克（整體爲4 4 %)灰白色非晶形固體之標題化合 物。Rf 0.23 (7% 曱醇 /二氯甲烷）；[a]D-19。（c 0.8324，曱醇）; IR (mull) 1755, 1644, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 1192, 1115公分-1; 屮 NMR (300 MH& CDCl3)e 7.45 (dd，1H, J=2.0 Hz，J=12.9 Hz,芳香族), 7.15 (dd, 1H, J=2.2 Hz，J=8.5 Hz,芳香族)，7·07 (t, 1H, J=8.5 Hz,芳香族), 6.29 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4.80 (m，1H,次甲基)，4.42(汰1氏】=8.0,?11-(：-CH2a), 4.30 (d, 1H, J-9.6 Hz, Ph-C-CH2b), 4.15 (d, 1H, J=8.2 Hz, Ph-C-CH^), 4.04 (取 2H，Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd，1H，J=6,7 Hz, JN9.1 取 Ph-N-CH2b)? 3.67 (m, 4H, NH-CH2s, O-Ci^s), 3.34 (s, 3H, OCH3), 2.36 (qrt, 2H, J=6.2 Hz, 0-(CH2)-CH2s), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.61 (s, 3H, Ph-C-CH3); I3C NMR(75 MHz, CDC13)171,5, 171.1, 162.5 (d, JCF=246 Hz), 154.2, 138.1 (d, JCF-11 Hz), 128.5 (d, JCF=15 Hz), 127.3 (d, JCF=6 Hz), 113,4, 106.5 (d, Jcf=28 Hz), 72.0, 68.4, 61.6, 58.9, 47.5, 41.9, 35.6, 32.2, 28.6, 23.1; C2〇H26N3〇5Fi之 HRMS計算値：407.1856。觀測値： 407.1855 - -45- ^1T^ --*J (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΐν'θ ⑽ Α7 __________ Β7 五、發明説明（43 ) 實例 8 (S)-N-fr3-『3-氟-4-Γ1·(3_羥丙醯基）-3- (3-甲基）-三亞甲五胺基]•笨基卜2 -氧-5-吟唑啶基1甲基 ]-乙醯胺 於配有磁石攪拌子之1〇毫升回收燒瓶中，注入241毫克 (S)-N-[[3_[3-氟-4-[3-曱基-3-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0.75毫莫耳）及1.5毫升 水，接著冷却至0 °C。以5 2微升卢-丙醇酸内酯（0.75毫莫 耳）處理該無色但略爲不透明之溶液，無可觀得之變化。 移除冷却浴且溫熱反應混合物至室溫歷2小時·，以1 0毫升 鹽水稀釋該目視無變化之反應混合物，且以二氟甲烷（20 毫升）萃取二次。將合併之有機相於MgS04上乾燥、過滤 且濃縮，得232毫克灰白色泡沫體。以LC於17克（230-400) 矽膠上純化此粗物料且以7 %曱醇/二氣甲烷洗脱，得178 毫克（60%)白色非晶形固體之標題化合物。Rf 0.30 (10%甲 醇 / 二氣甲烷）；[a ]D-19。（c 0.9248,甲醇）；IR (mull) 32邶，I754, 1«0, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193公分―1; iHNMR (300 MHz, CDC13) d 7,46 (dd, 1H, J=2.1 Hz，J=13.0 Hz,芳香族)，7.14 (dd, 1H, J=2.2 Hz^ J=8.5 Η* 芳香族),7.07, (t, 1H，J=8,6 Hz,芳香族)，6.55 (bt，1H，J=6 Hz, NH)，4.81 (m，1H，次甲基)，4.41((1，1氏】=8.3，？11-<：-0123)，4,32(汰111，1=9,6112，？11-(：-CH2b), 4.12 (d, 1H, J-8.4 Hz, Ph-C-CH2a), 4.05 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3.88 (bs, 2H, HO-CH2s)，3.80 (dd, 1H，J=6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.67 (m, 2H, NH-CH2s), 3.46 (bs, 1H, HO), 2.37 (qrt, 2H, J=5.6 Hz, HO-(CH2)-CH2S), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3)} 1.63 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 172.8, 171.2, 160.3 (d, JCF=246Hz)5 154.1, 138.1 (d, JCF=11 Hz), -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ2ί>7公釐） ^,tT-------v *_ . i (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 -47- 五、發明説明（44 )
128.0 (d, Jcf=14 Hz), 127.1 (d, JCF-6 Hz), 113.3, 106.5 (d, JCF=27 Hz), 72.0, 61.4, 58.8, 58.3, 47.3, 41.8, 35.7, 32.9, 28.2, 23.0; 之 HRMS 計算値：394.1778。觀測値：394.1788。 實例9 (8)-：^-『『3-『3-氟-4-『1-(4-氧戊醯基）-3- (3-甲基三亞甲五胺基卜苯基卜2-氧-5-噚唑啶基1甲基 1 -乙醯胺 於配有磁石攪拌子之10毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3 -氟- 4·[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0.75毫莫耳）、4毫 升二氯曱烷、1〇〇微升乙醯丙酸（0.98毫莫耳）、216毫克 EDC.HCL( 1.13毫莫耳）、18毫克二甲胺基峨咬（0.15毫莫 耳），且冷却至0°C。以0.31毫升三乙胺（2.25毫莫耳）處理 該無色溶液，變成灰黃色。移除冷却浴且溫熱反應混合物 至室溫歷時超過16小時。以20毫升水稀釋該目視無變化 之溶液，且以二氣甲烷（25毫升）萃取二次。將合併之有機 相以飽和碳酸氫鈉（2 0毫升）清洗一次，鹽水（1 5毫升）清 洗一次，於MgS04上乾燥、過濾且濃縮，得332毫克淡黃 色漿液。以LC於20克（230·400)矽膠上純化此粗物料且以 5 %甲醇/二氣甲烷洗脱，得256毫克灰白色非晶形固體物 。4 NMR 顯示此物料係經 8。/。（ S ) - Ν - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 -( 曱醯基）-3-(3 -甲基）-三亞曱五胺基]-苯基卜2-氧-5-噚唑 啶基]甲基]-乙醯胺污染，其係經由以2 6毫克1 〇%碳上鈀 ’於含1 0滴濃氫氣酸之3 0毫升四氫呋喃中之催化氫解而 移除。將生成之粗物料於15克（23 0-400)矽膠上再層析， 衣紙張尺度適财賴家標準（CNS > A姻Μ 2Κ)Χ]97公楚 ---------^------ΐτ------i -. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（45 ) 且以5%甲醇/二氣甲烷洗脱，得116毫克（整體爲37%)白 色非晶形固體之標題化合物。Rf 0.16 (5%甲醇/二氣甲烷 [π ]D-19。（c 0.9205,甲醇)；IR (mull) 1754, 1716, 1631，1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 公分-1;屮 NMR (300 MHz, CDC13) Θ 7.46 (dd，1H， J=2.1 Hz，J=13.0 Hz,芳香族)，7.15 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=8.5 Hz,芳香族)，7.07 (t，1H, J=8.5 Hz,芳香族)，6_32 (bt，1H，J=6 Hz，NH)，4.80 (m，1H，次甲基), 4.46 (d, 1H, J=8.1, Ph-C-CH2a), 4.27 (d, 1H, J=9.4 Hz, Ph-C-CH2b), 4.19 (d} 1H, J=8.3 Hz, Ph-C-CH2a), 4.01 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.68 (mf 2H, NH-Ct^s), 2.80 (t, 2H, J=6.5 Hz, CH3C0-CH2S), 2.35 (m, 2H, N-CO-CH2), 2.19 (s, 3H, (CH2)-CO-CH3), 2.03 (s, 3H, NCO-CH3), 1.63 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 207.3, 172.0, 170.9, 160.5 (d, JCF=246 Hz), 153.9, 137.8 (d, JCF=11 Hz), 128.2 (d, Jcf=14 Hz), 127.0 (d, JCF=6 Hz), 113.1, 106.2, (d, JCF=28 Hz), 71.7, 61.3, 58.6, 47.1，41.6, 37.6，35.5，29.7, 28,0, 24.6, 22·8; K.F‘水=1.67%。 C21H26N3〇5FMa 1.67%水之分析計算値：C, 59.13; Η, 6.33; Ν，9.85。觀測値：C，59.04; Η, 6.38; Ν, 9.80。 HRMS計算値：419.1856。觀測値：419.1854。 實例1 〇 (8)-1^-『『3-『3-氟-4-『1-乙醯基）-3-(3-甲基 )-三亞甲五胺基卜苯基1-2-氧-5-呤唑啶基1甲基卜乙醯胺 於配有磁石攪拌子之25毫升烘乾圓底燒瓶中，注入75毫 克（S)-N-[[3-[3·氟-4-[3-曱基-3-三亞甲五胺基]•苯基 ]-2-氧-5-噚唑啶基]甲基】-乙醯胺（0.23毫莫耳），5毫升 二氣甲烷，且冷却至0°C。以49微升三乙胺（0.35毫莫耳） 及20微升乙醯氯（0.28毫莫耳）處理該無色但略爲不透明之 -48- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） — I11------'v » ·*| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印装
^\θ^6δ AT _Β7 五、發明説明（46 ) 溶液，變爲淡黃色。移除冷却浴且溫熱反應混合物至室溫 歷時超過三小時，以1 0毫升水稀釋現爲澄清之混合液，且 以二氣甲燒（20毫升）萃取二次。將合併之有機相以鹽水 (1 5毫升）清洗一次，於MgS04上乾燥、過濾五濃縮，得9 6 毫克灰白色泡沫體。將此粗物料與28900-RLH-017合併且 經LC於1 0克（230-400)矽膠上純化，並以7%甲醇/二氯甲 烷洗脱，得143毫克白色非晶形固體之標題化合物。Rf 0.24 (7%甲醇/二氣甲烷）；|>]D-21° (c 0.9238,甲醇);IR(mull) 1754, 1646, 1631，1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193公分-】；hNMR (300 MHz, CDC13) ci 7.46 (d<l· 1H，J=2.1 H& J= 13.1 Hz,芳香族)，7.14 (dd, iH， J=2.2 Hz，J=8.6 Hz，芳香族)，7.07 (t，1H, J=8.5 1¾ 芳香族),6.40 (吆 1¾ J=6 Hz, NH), 4.80 (m，1H,次甲基)，4.39 (汰 1H，J=7.9 Ph-C-CH2a)，4.30 (4 1H, J=9.5 Hz, Ph-C-CH2b), 4.11 (d, 1H, J=8.2 Hz, Ph-C-CH2a), 4.02 (m, 2H, Ph-C-CH2b), Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 2H, NH-CH2s), 2.03 (s, 3H, HNCO-CH3), 1.90 (s, 3H= NCO-CH3), 1.62 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.0, 170.8, 160.3 (d, JCF=246 Hz), 154.0, 138.0 (d, JCF=11 Hz), 128.2 (d, JCF=14 Hz), 127.1 (d, JCF=6 Hz), 113.2, 106.3 (d, JCF^27 Hz), 71.8, 61.7? 58.7, 47.3, 41.7, 35.2, 28.1, 22.9, 18.6; K.F"Jc =1.83%。CaHuNgOJi加 1.83%水之分析計算値：C, 58·41;Η, 6·20;Ν，11.35。觀測値：C, 58.43;H, 6.45;N，11,27。 c18H22N3〇4Fi 之 HRMS計算値：363.1594。觀測値：363.1585。 實例 1 1 (S)-N-[『3-r3 -氟-4 -『1-(2-氟乙基）-3-(3- 甲基）-三亞甲五胺基卜苯基1-2 -氧-5-呤唑啶基1甲基1-乙 醯胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（47 ) 於配有磁石攪拌子及迴流冷凝器之1 0毫升烘乾回收燒瓶 中’注入262毫克2·氟-卜甲苯磺醯基乙醇（1.2毫莫耳）、 321毫克（S)-N-[[3-[3·氟-4·[3 -甲基-3_三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5·哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（1.0毫莫耳），7.0 毫升乙醯腈’及415毫克粉末狀碳酸鉀（3.0毫莫耳），加熱 生成之白色懸浮液至回流歷時1 6小時，將該目視無變化之 反應混合物冷却至室溫，於動態眞空下移除揮發物，以2 0 毫升水稀釋生成之殘留物，且以二氣甲烷（20毫升）萃取二 次。將合併之有機相以鹽水（2 0毫升）清洗一次，於MgS04 上乾燥、過濾且濃縮，得394毫克淡棕色漿液，經由LC於 19克（23 0-400)矽膠上純化此粗物料且以7%甲醇/二氣甲烷 洗脱，得260毫克（71%)淡桃色非晶形固體之標題化合物。 Rf 0.30 (7%甲醇 / 二氣甲烷）；[a ]D-21° (c 0.95445,甲醇)；IR(mull) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481，1435, 1411，1225, 1195公分-1; iHNMR (300 MHz, CDCl5)<y 7.36 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,7 Hz，芳香族)，7,11 (dd, 1¾ J=2.3 Hz, J=8·5 Hz,芳香族)，6.98 (t, 1H, J=8.6 Hz,芳香族)，6.23 (bt 1H, J=6 NH), 4.79 (m, 1H，次甲基)，4.47 (dt，2H，J=4.8 Hz，％=47.4 Hz, F-CH2)， 4.04 (t, 1H, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.77 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=9.2 Hz, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 4H, HN-CH2s, N-CH2as), 3.34 (d, 2H, J=7.2 Hz, N-CH2bs), 2.75 (dt, 2H, J=4,9 Hz, %ρ=28,2 Hz，F-CH2-q^)，2.03 (s, 3H, OC-CH3)， 1.64 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 170.8, 159.9 (d, JCF=245 Hz), 153.9, 137.0 (d, JCF=11 Hz), 131.1 (d, JCF=16 Hz), 127.0 (d, JCF=7 Hz), 113.2 (d, Jcf=3 Hz), 106.2 (d, JCF=28 Hz), 82.6 (d, JCF=166 Hz), 71.7, 66.0, 58.5 (d, JCF=19 Hz), 47.2, 41.6，36.8, 27.1，22.8; K.F·水=1.05%; -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n n I— ^^11-111112 —— ,1T '*-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 __—_______B7 五、發明説明（48 ) ~一 加 1.66%水之分析計算値：c，57 87;h，6 39;n, 11.25。觀測値：C，57.67;h，6 43;n n i8。CuhNeA 之 HRMS計算値：368 1786。觀測値：368.1789。 實例 1 2 C_S)-N-[f3-[3 -氟-4-『1-(氰甲基）_3_(3_ 甲甚、 亞甲五胺基卜苯基卜2 -氧- 5-，等唑啶基1甲基卜乙醯胺 於配有磁石攪拌子及回流冷凝器之1〇毫升烘乾回收燒瓶 中’注入321毫克（S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [3 -甲基_3-三亞甲 五胺基]-苯基]-2 -氧-5-»号峻咬基]曱基]-乙醯胺（1〇毫莫 耳），7.0毫升乙醯腈，76微升氣乙醯腈（1.2毫莫耳），及 415毫克粉末狀碳酸鉀（3.0毫莫耳），加熱生成之白色懸浮 液至迴流，其迅速變暗至黃褐色，於20分鐘後之TLC顯 示（S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯基 ]-2 -氧-5-，号唑啶基]甲基]-乙醯胺幾乎完全消耗完，且於 室溫攪;拌反應愿合物歷時1 6小時。將該目視無變化之反應 混合物冷却至室溫，於動態眞空下移除揮發物，以2 0毫升 水稀釋生成之殘留物，且以二氣甲龍（20毫升）萃取二次。 將合併有機相以鹽水（2 0毫升）清洗，於MgS04上乾燥、過 濾且濃縮，得340毫克黃色泡沫體。經由L C於2 4克（230-400)矽膠上純化此粗物料且以5 %甲醇/二氣甲烷洗脱，得 271毫克（75%)白色非晶形固體之標題化合物。Rf 0.30 (5% 甲醇 /二氣甲烷）；[a]D-22° (c 0.9252,曱醇);IR(mull) 1752, 1661, 1631， 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195公分-1; iHNMR (300 MHaCDCIj) 7.39 (dd, 1H, J=2.3 Hz, J=12.8 Hz, 7.13 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=8.5
Hz，芳香族)，6.99 (t 1H, J=8.61¾ 芳香族)，6·3〇 (K 1H J=6 Hz, NH)，（TO ㈣ -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^ir-------^ : ·. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 M9468 五、發明説明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H，次甲基)，4.03 (t，1H，J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.77 (dd，1H，J=6.8 Hz，J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 2H, HN-CH2s), 3.55 (s, 4H, N-CH2s), 3.49 (s, 2H, NC-CH2), 2.02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.64 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13); 171.1, 159.9 (d, Jcf=246 Hz), 154.1, 137.4 (d, JCF=11 Hz), 129.7 (d, Jcf-15 Hz), 126.9 (d, JCF=7 Hz), 114.8, 113.3, 106.2 (d, JCF=28 Hz), 71.8, 63.3, 47.2, 43.9, 41.6, 36.5, 26.9, 22.8; K.F, =1.42%; C18H21N403F1^ 1.42%水之分析計算値：C, 59.14; H, 5.95; N, 15.33。觀測 値· C，58.96; H，5.88; N, 15.33。C18H21N403F1iHRMS計 算値：360.1598。觀測値：360.1610。 實例1 3 ( S ) - N -丨丨3 -『3 -氟-4 -丨1 - ( 5 -硝基-2 -嘍唑基）- 3-(3-甲基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2-氧-5-崎唑啶基1甲 基1-乙醯胺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 於配有磁石攪拌子之10毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0.75毫莫耳），4毫 升二甲亞颯，及188毫升2-溴-5 -硝基《•塞唑，以207毫克粉 末狀碳酸鉀（1‘5毫莫耳）處理此金色均勻溶液且於室溫攪 拌歷16小時。以40毫升二氯甲烷稀釋現爲暗椋色之懸浮 液’且以水（3 X 15毫升）清洗，以鹽水（1 5毫升）清洗一次 ，於MgS04上乾燥、過濾且濃縮，得280毫克橙色泡沫體 。經由以L C於1 8克（230-400)矽膠上純化此粗物料且以5 % 甲醇/二氯甲烷洗脱，得191毫克（56%)黃色固體之標題化 合物’此物料自乙酸乙酯/己烷再結晶，得8 8毫克黃色固 體物。mp 182-185X： (dec.); Rf 0‘29 (5%甲醇 /二氣 f 烷）; _ -52- 、張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（210X297公釐） ί 419468 Α7 Β7 五、發明説明（50 ) [α]Ό~20° (c 0.4062, DMSO); IR (mull) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, Π28, 1199,公分-1;屯 NMR (300 MHz, CDC13) Θ 7.50 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=13.1 Hz,芳香族)，7.20 (dd, 1H，J=2.2 Hz，J=8.5 Hz,芳香族),7.12 (t，1H, J=8.5 Hz,芳香族)，4.79 (m, 1H5 &T*),4_51(d,2H,J=8.9,Ph-C-CH2s), 4.24 (d, 2H, J=9.4 Hz, Ph-C-CH2s), 4.07 (t, 1H, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J=7.0 Hz, J=9.5 Hz, Ph-N-CH2b), 3.62 (m, 2H, NH-CH2s), 2.01 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.75 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 201.0, 171.9, 171.8, 160.1 (d, JCF=247 Hz), 154.6, 145.5, 138.4 (d, Jq^II Hz), 127.1, 126.9 (d, Jcf=6 Hz), 113.5, 106.5 (d, JCF^27 Hz), 72.2, 64.0, 47.4, 41.7, 38,i, 28.0, 22.4; K.F.水=0.59% » 0.59% 水之分析 計算値：C，50.48; H，4.53; N, 15.49。觀測値：C，50.26; Η, 4.69; N, 15.29 ° 實例1 4 (S)-N-『『3-[3 -氟- 4-『l-(甲烷磺醯基）-3-(3- 甲基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2 -氧-5-呤唑啶基1甲基卜乙 醯胺 於配有磁石攪拌子之15毫升烘乾圓底燒瓶中，注入241 毫克（S)-N-[[3-[3 -氟- 4-[3 -甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0.75毫莫耳），8毫 升二氣甲烷，且冷却至0°C。以0.16毫升三乙胺（1.1毫莫 耳）及70微升甲烷磺醯氣（〇.9〇毫莫耳）處理該無色但略爲 不透明之溶液，無可觀得之變化。移除冷却浴卫溫熱反應 混合物至室溫歷時超過3小時，將此時爲澄清之溶液濃縮 至無色槳液。經由LC於18克（230-400)矽膠上純化此粗物 料’且以5 %甲醇/乙酸乙酯洗脱，得234毫克（78。/0)白色泡 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------^------,1T------^ : -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局員工消費合作社印策 A7 經濟部中夾橾準局舅工消費合作社印製 _B7_.__五、發明説明（51 ) 沫體之標題化合物。Rf 0.30 (5%甲醇/乙酸乙酯）；[e]D-9° (c 0.9701，甲醇)；IR(mull) 1753, 1664, 1631，1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151&*-1;1HNMR(300MHz,CDCl3K7.44(dd，lH，J=2.2Hz,J=n,0 Hz, 芳香族)，7.16 (m, 1H,芳香族)，7.00 (t, 1H, J=8.6 Hz,芳香族)，6.30 (bt，1H， J=6 Hz, NH), 4.80 (m，1H,次甲基)，4.24 (d，2H, J=7.4 Hz, Ms-N-CH2as)，4.05 (t, 1H, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2a), 3.88 (d, 2H, J=7.6 Hz, Ms-N-CH2bs), 3.79 (m, 1H, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 2H, NH-CH2s), 2.87 (s, 3H, S-CH3), 2.03 (s, 3H, 0=C*CH3), 1.68 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.2, 160.2 (d, Jcf=246 Hz), 154.2, 138.3 (d, JCF^11 Hz), 128.2 (d, JCF=15 Hz), 126.9 (d, Jcf=6 Hz), 113.5 (d, JCF=3 Hz), 106.5 (d, JCF=28 Hz), 72.0, 60.8, 47,4, 41.8, 36.2, 35.0, 27.4, 23.1;熔融溶劑化物=0.3%乙酸乙酯；K.F.水 = 1.05%; 加0.3%乙酸乙酯及1.05%水之分析 計算値：C，50.59; H, 5.62; N, 10.38。觀測値：C, 50.50; H, 5.81; N, 10.29。計算値：400.1342 ° 觀測値：400.1352 ° 實例1 5 (S)-N-『n-【3 -氟-4-Π-(苄氧乙醯基）-3-(3- 甲基）-三亞甲五胺基卜笨基卜2 -氧-5-吟唑啶基1甲基]•乙 醯胺 於配有磁石攪拌子之2 5毫升烘乾圓底燒瓶中，注入3 13 毫克（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3·甲基-3-三亞甲五胺基]-苯 基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺（0.97毫莫耳），10毫 升二氣甲烷，且冷却至〇°C。以0.27毫升三乙胺（2·0毫莫 耳）及0.23毫升苄氧乙醯氯（1.5毫莫耳）處理該無色但略爲 不透明之溶液，反應混合物變澄清且呈灰黃色。移除冷却 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 419468 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 浴且溫熱反應混合物至室溫歷時超過1 6小時，以1 5毫升 鉋和碳酸氫鈉稀釋該目視無變化之溶液，五以二氯甲烷 (20毫升）萃取二次。將合併之有機物以鹽水（15毫升）清 洗一次，於MgS04上乾燥、過濾且濃縮，得521毫克淡黃 色泡沫體，以L C於2 7克（230-400)矽膠上純化此粗物料且 以10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得370毫克（8 1%)白色泡沫體 之標題化合物。Rf 0.29 (10%甲醇/乙酸乙酯）；f> ]D-17° (c 0.9516,曱醇);IR (mull) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122公分-1;咕 NMR (300 MHz, CDC13) d 7.45 (dd，1H, J=2.2 Hz，J=13.0 Hz, 芳香族)，7.33 (m，5H,芳香族)，7.15 (賊 1H，J=2.2 Hz, J=8.5 Hz,芳香族)， 7.04 (t，1H，J=8.6 Hz，芳香族),6.42 (bt 1¾ J=6 Hz，NH)，4.79 (m，1H,次甲基) ,4.57 (s, 2H, Ph-CH2), 4.50 (d, 1H, J=9,0 Hz, Ph-C-CH2a), 4.33 (d, 1H, J=9.7 Hz, Ph-C-CH2b), 4.23 (d, 1H, J=9,2 Hz, Ph-C-CH2b), 4.04 (m, 4H, Ph-C-CH2a, 0-CH2, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J-6.8 Hz, J=9.0 Hz, Ph-N-CH2b), 3.66 (m, 2H, NH-CH2), 2.02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.61 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171.1, 169.6, 160.3 (d, JCF-246Hz), 154.1, 138.1 (d, JCF=11 Hz), 137.0, 128.4, 128.2, 128.0, 127.9, 127.2 (d, JCF=6 Hz), 113.3, 106.5 (d, JCF=26
Hz), 73.3, 71.9, 69.0, 62.4, 59,4, 47.4, 41.8, 36.7, 28.2, 23.0; 之 HRMS計算値：470.2091。觀測値：470.2101。 實例1 6 (5)-1^4『3-『3-氟-4-[1-(羥乙醯基）-3-(3-曱 基）-三亞甲五胺基卜苯基卜2·氧-5-噚唑啶基】甲基卜乙醯 於250毫升帕爾燒瓶中，注入310毫克（S)-N-[[3-[3-氟 -4·[1·(芳氧乙醯基）_3_(3_甲基）-三亞甲五胺基]•苯基]- -55- 良紙張尺度適用中國國家操準（CNS >八4規格（2〖〇χ297公釐 I^衣 ，1τ------^ ; ' - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部令央標隼局員工消費合作社_製 五、發明説明（53) 2 -氧-5-11 号嗅峻基]甲基]-乙酷胺（0,66毫莫耳）之30毫升甲 醇溶液，及3 1耄克10%碳上鈀，將該黑色懸浮液置於4〇 psi氫且搖晃歷時1 6小時’壓力維持於定値。以τ l C分析 監測該反應，使用數次額外等量之1 〇%複上鈀（共3〇〇毫升） 及延長時間（5天）以冗全消耗（S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芳 氧乙醯基）-3-(3 -曱基）-三亞甲五胺基卜苯基]_2 -氧·5 -哼 峻咬基]甲基]-乙酿胺’將反應混合物遽經Celite塾且濃縮 之’得221毫克（88°/〇)灰白色非晶形固體之標題化合物。Rf 0.21 (15%甲醇 / 乙酸乙酯）（c0.9432,甲醇);IR(mull) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481，1435, 1412, 1227, 1192公分-1; ^NMR (300 MHz, CDCl3)e 7.47 饨 1H，J=2.1 Hz, J=I3.0 取芳香族)，7.15 (dd，1H, J=2.2 Hz, J=8.5 Hz,芳香族)，7.07 (t，1H，J=8.6 Hz,芳香族)，6.37 (bt，1H，J=6 Hz, NH)，4.8〇 (m，1H, &T*),4.38(m，2H,Ph-C-CH2a&b)，4.01(m，5H，Ph-C-CH2a&b, H0-CH2, Ph-N-CH2a), 3.79 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=9.1 Hz, Ph-N-CH2b), 3.68 (m, 2H, HN-C^s), 2.03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1.65 (s? 3H, Ph-C-CH) 171.3, 170.9, 160.1 (d, Jcf=246 Hz), 153.9, 138.1 (d, JCF=11 Hz), 127.6 (d, JCF=14 Hz), 126.9 (d, Jcf=6 Hz), 113.1, 106.3 (d, JCF=28 Hz), 71.8, 60.1, 59.3, 58.5, 47.1，41.6, 37.0, 28.0, 之 HRMS計算値：379,1543 。觀測値：379.1542。 實例1 7 (S)-(-)N -丨丨2 -氧-3-丨4-(4 -六氫吡啶基）苯基] -5 -噚唑啶基1甲基卜乙醯胺 步驟1 : 4 -羥基-4-丨4 -丨丨（苯基甲氳基）羰基1胺基]苯基]· 1 -六氫吡啶羧酸笨基曱基酯 於&下-78°C之N-(苄氧羰基）-4 -溴苯胺（5. 〇〇克）無水四 -56- ^^------^ : ·. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -—----- --B7 五、發明説明（54 ) 氫咬喃（80毫升）溶液中，於5分鐘滴入正丁基鋰（21.4毫升 ’ 1.6 Μ於已烷中），於_7fC攪拌生成之黃色溶液歷3〇分 鐘’接著以含N-(苄氧羰基_4_六氫吡啶酮（3·99克）之四氫 吹喃（17毫升）處理，攪拌反應混合物歷3小時，令溫度於 此期間上升至〇。(：，且以飽和氣化銨水溶液（3〇毫升）驟冷 之’接著以水（100毫升）稀釋該混合物、層離、以二乙醚 萃取水相’且合併之有機相以鹽水（50毫升）清洗、於無 水硫酸鈉上乾燥，且於降壓下濃縮，於矽膠（23〇_4〇〇網目 ’ 350克）層析殘留物，以乙酸乙酯/己烷（25/75)洗脱，合 併且於減壓下共同濃縮以TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50)具 Rf=0.38之部分’得標題化合物，mp 156-158Ό。 步驟2 : 二氫-4-「4 -丨丨（苯基甲氧基）羰基1胺基1茉基 -吡啶斿酸苯基甲基酯 於氮氣氛下以三氟乙酸（0.84毫升）處理於無水二氣曱烷之 4 -羥基- 4·[4-[[(苯基曱氧基）羰基]胺基]苯基】q•六氫吡 啶羧酸苯基甲基酯（實例17，步驟1，2.50克）溶液，於室 溫攪拌歷3小時，以飽和碳酸鉀水溶液（25毫升）稀釋以中 和過多之三氟乙酸，且分離各層。以水（20毫升）及鹽水 (20毫升）清洗有機相，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃 縮，殘留物則於矽膠（230-400網目，300克）上層析，以配 比漸變之乙酸乙酯/己烷（20/80-50/50)洗脱。合併由tlC( 乙酸乙酯/己烷，50/50 )Rf=0.69之部分，且於減壓下移除 溶劑，得標題化合物，mp 146-148°C。 步驟 3 : (R)-(-)-3,6·二氫·4-Γ4-『5·(羥甲基）·2-氩-3- -57- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CMS Μ4規格（2丨ΟΧ297公釐） 裝 訂 ί I —--^. - » . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 《19468 A7 ____ B7 五、發明説明（55 ) 气唑啶基1笨基Ί - 1 ( 2 Η )-吡啶羧酸苯基甲基酯 於Ν2Τ，以正丁基鋰（0.73毫升，1.6 Μ於己烷中）於5分 鐘内滴入而處理於-78 °C無水四氫呋喃（5.7毫升）中之3,6-二氫-4-[4-[[(苯基曱氧基）羰基]胺基]苯基]-1(2H)-吡 啶羧酸苯基甲基酯，於-78 °C攪拌所得混合物歷45分鐘， 且接著以（R )-(-)-縮水甘油丁酸酯液滴處理。於約4 5分鐘 内令生成溶液溫熱至室溫，且另攪拌20小時，爾後以飽和 氣化銨水溶液（1 0毫升）驟冷反應混合物，以水（2 0毫升） 稀釋且以乙酸乙酯（2x15毫升）萃取。以鹽水（10毫升）清 洗合併之有機相、於無水硫酸鎂上乾燥旦於減壓下濃縮， 得粗產物，將之於矽膠（23 0-400網目，40克）上層析，以 曱醇/二氣曱烷（1/99)洗脱。合併且濃縮由TLC(甲醇/氣 仿，5/95)且Rf=0.37之部分，得標題化合物，mp 1Π.5-133.5°C。 步驟4 : 二氫-4_f4-『5-[「（甲基磺醯基）氧ΐ 甲基卜2-氧-3-呤唑啶基1笨基卜1(2Η)-吡啶羧酸苯基甲 基酯 於Ν2Τ，在0°C，以甲烷磺醯氣（0.2毫升）液滴處理於無 水二氣甲烷（9.5毫升）内之（11)-(-)-3,6-二氣-4-[4-[5-( 羥甲基）-2 -氧-3-噚唑啶基]苯基】-1(2H) -吡啶羧酸苯基 甲基酯（實例17，步驟3，970毫克）與三乙胺（0.50毫升） ，於0X攪拌生成之混合物歷1小時，以二氯甲烷（40毫升） 稀釋，以水（10毫升）、飽和碳酸氫鈉（10毫升）及鹽水（10 毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮，得 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 2的公釐） 裝 訂 了 * ♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419468 五、發明説明（56 ) 標題化合物，mp 166-168°C。 步驟5 : (S)-(-)-4-丨4-Γ5-丨（乙醯胺基）甲基卜2-氧- 3-
哼唑啶基1苯基卜3,6 -二氫-1(2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯 將於異丙醇（4毫升）及四氫吱喃（4毫升）中之（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基]-2-氧-3-呤 唑啶基]苯基]-1 (2 Η )-吡啶羧酸苯基甲基酯（實例1 7，步 驟4，935毫克）與濃氫氧化銨溶液（4毫升）置於密封試管中 ，且浸於9 5 °C油洛歷1 8小時。接著以二氣甲垸（4 〇毫升） 稀釋該混合物，以鹽水（20毫升）清洗，於無水硫酸納上乾 燥，且於減壓·下濃縮，得5 -胺基甲基-2-号唆咬酮中間物（ 經 TLC 之 Rf=0.34，曱醇/ 氣仿，10/90)，於 N2T，在(TC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — 裝-- -'^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
丨.V ，以乙酸酐（0.90毫升）處理含此中間物（783毫克）與吡啶 (1·55毫升）之無水二氣甲烷（19毫升）溶液，且經攪拌歷 1.5小時令生成溶液溫熱至室溫，接著以二氣曱烷（20毫 升）稀釋該混合物，以水（10毫升），飽和壤酸氫鈉水溶液 (2x 10毫升）及鹽水（10毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥 ，且於減壓下濃縮，得粗產物，將之於矽膠（230-400網目 ，7 5克）上層析，以具變化組成之甲醇/二氯甲規（1/99-2/98)洗脱，合併且濃縮以TLC(甲醇/氯仿，5/95 )具 Rf=0,26之部分，得標題化合物，mp 166-169°C。 步驟6 : (S)-(-)-N丨丨2 -氧-3-丨4-(4 -六氫g比淀基）苯基1· 5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺 於40 psi氫氣麼下在帕爾裝置上，搖動於甲醇（1〇〇毫升） 中之（S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯胺基）甲基]-2_氧-3 -噚唑啶 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公釐> A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 __________B7 _________五、發明説明（57 ) 基】苯基]-3,6 -二氫·1(2Η) -峨啶幾酸苯基甲基酯（實例 ’步驟5 ’ 625毫克）及1〇%碳上鈀（3〇〇毫克）混合物歷1小 時’且於20 psi下歷1 6小時，經由Celite而過濾移除該觸 媒且於減壓下濃縮濾液，得標題化合物，mp 169_171°C。 實例1 8 ί^1^ΐΝ-[[3-【4-Γ1_【（芊氧基）乙醯基卜土二 六氫吡啶基1苯基卜2 -氧-5-g唑啶基1甲基1乙醯胺 於Ν2下，〇C下，以苄氧乙醯氣（〇18毫升）處理於無水 二氯甲烷（19毫升）内之（s)-(-)-N[[2-氧-3-[4-(4-六氫 吡啶基）苯基]-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯胺（實例I?，3〇〇毫 克）及~乙胺（〇.2笔升）混合物，且於〇 C挽掉生成混合物 歷1小時，於室溫下攪拌1小時，接著以水（2χΐ〇毫升）， 飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）及鹽水（1()毫升）清洗該反 應混合物’於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，得粗產 物’其於矽膠（23〇-400網目，45克）上層析，以具變化組 成之甲醇/二氣曱烷（1/99-2/98)洗脱，合併且濃縮以τιχ( 甲醇/氣仿，5/95)具尺广〇.28之部分，得標題化合物。NMR (CDC13, 400 MHz) 7.45, 7.35, 7.18, 6.26, 4.75, 4.63, 4.22, 4.04, 3.78, 3.70, 3.60, 3.09, 2.70, 2.02, 1.85, 1.60 β。 實例1 9 L^l- (:)Ν-[[3-Μ-[1-(羥乙醯甚」•六氫吡 啶基1苯基]·2·.氧_5_呤唑啶基1甲基1乙醯脉 於40 psi氫氣壓下，在帕爾裝置上搖動於甲醇（9毫升）中 之[(苄氧基）乙醯基]_4六^峨淀 基]苯基]-2-氧- 5-^等唑啶基]甲基]乙醯胺（實例18，2〇7 毫克）與10%碳上鈀（100毫克）混合物歷20 (】、時，經由 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~~~ -- C请先閲读背面之注意事項存填寫本頁) 裝· 訂 k ^4 88 、—
五、發明説明（58 ) 經濟.那中央樣準局員工消費合作社印製
Celue過濾移除觸媒且於減壓下濃縮而得粗產物，將之於 矽膠（230-400網目，20克）上層析，以具變化組成之曱醇/ 氣曱烷（5/95·1〇/90)洗脱，合併且濃縮以TLC(甲醇/ 氣仿，10/9〇)具&产〇·26之部分，且自二氯甲烷/二乙醚再 結晶’得標題化合物，mp 155-157。 實例 2〇 L^-_(-)N-[[2_U·丨 4_(4-六氫吡 基]-5-，号唑啶基1曱基1乙醢脸 步驟1 : t(3·氟苯基）-2,2,5,5,-四曱基-1-吖 穸環戊烷 於-78°C ’在下，以正丁基鋰（i 6 M於己烷中，1〇9毫 升）於15分鐘内滴入之方式，處理於無水四氫呋喃（175毫 升）剛蒸餾得之二異丙胺（22.9毫升）溶液，於_78。(：攪拌生 成混合物歷4 5分鐘，接著於-7 8 °C，N 2下經由套管而於 10分鐘内將之加入於無水四氫呋喃（丨66毫升）中之3·氟苯 胺（8.00毫升）中，於-78°C攪拌生成反應混合物歷50分鐘 ，接著以於無水四氫吱喃（85毫升）中之1，1,4,4，-四甲基_ 1，4 -二氣二矽乙烯（1 8.3克）處理之，含該混合物於4小時 且伴隨攪拌下，緩慢溫熱至周圍溫度，接著以水（2 X 200 毫升）及鹽水（100毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥且於減 壓下濃縮，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.12, 6,65, 6-58, 0.86 0.24 。 步驟2 : 3,6-二氫-4-「「（三氟甲基）磺醯基1氧卜1(2丑）- 吡啶羧酸-1、1 -二曱基乙基酯 於- 78°C，N2下，以正丁基鋰（1.6M於己烷中，41.5毫 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 I I I I 裝—— I 訂^· ·· - · (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4'9463 αβ7ί 五、發明説明（59 ) 升）處理於無水四氫嗅喃（133毫升）之剛蒸館得二異丙胺 (8.70毫升）溶液，於-78°C攪拌生成混合物歷1小時，且接 著以於無水四氫呋喃（120毫升）中之1-( 1，1 _二甲基乙氧羰 基）-4 -六氫吡啶酮（12.0克）溶液以於1〇分鐘内滴入之方式 處理，於-78 °C攪拌生成混合物歷40分鐘，且接著以於無 水四氫呋喃（62毫升）中之N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺（22.0 克）溶液處理生成之混合物歷5分鐘，於-78 °C下攪拌該反 應混合物10分鐘且於0°C攪拌4小時，接著以水（200毫升） 驟冷，層離且以二乙醚（100毫升）萃取水相，將合併之有 機相以鹽水（50毫升）清洗，於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓 下濃縮，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 5.77, 4.05, 3.64, 2.45，1.4"。 步躁3 : 3,6-二氨-4-〖4-胺基-2-氟苯基1-1(2^^-|>比淀 羧酸-1，1-二甲基乙基酯 於-7 8 °C，N 2下，以滴入方式以第二丁基鋰（1.3 Μ於環 己規中，60.3毫升）處理於無水四氫吱喃（150毫升）之1-(3-氟苯基）-2,2,5,5，-四甲基_1-吖-2,5-二矽環戍烷（實 例20，步驟1，19.1克）溶液歷10分鐘，於-78Χ；攪拌生成 混合物歷2.25小時，接著於15分鐘内加入氣化鋅（0,5 Μ於 四氫呋喃中，150毫升）溶液。令該混合物溫熱至周圍溫度 且伴隨攪拌歷1小時。將於無水四氫呋喃（63毫升）中之 3,6-二氫-4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]_1(21|)-吡啶羧酸· 1，1-二甲基乙基酯（實例20，步驟2，20.8克）溶液與肆 (三苯基膦）鈀（〇)( 1.45克）加入，使混合物脱氣，加熱至 62- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） ^------1Τ------^ Γ - > (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 41946 3 A7 B7 五、發明説明（60 迴流，令其迴流歷5分鐘，冷却至周圍溫度且攪拌歷丨2小 時。接著以水（150毫升）稀釋該混合物，層離卫以二乙醚 (2 X 100毫升）萃取水相，以水（1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升） 清洗合併之有機相，於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮 ’接著將殘留物溶於甲醇（630毫升）中且以無水（碳酸鮮 (17.3克）處理’於周圍溫度授拌該混合物歷4〇分鐘，於減 壓下濃縮’以水（100毫升）稀釋且以二乙醚（2x50毫升） 萃取’將合併之有機相以水（50毫升）及鹽水（50毫升）清 洗，於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，得粗產物，將 之於矽膠（230-400網目’ 1公斤）上層析，以具變化組成之 乙酸乙酯/己烷（15/85-50/50)洗脱，合併且濃縮以TLC(乙 酸乙酯/已烷’2 5/75 )具\=0.17之部分，得標題化合物„11) 123-125°C 。 步驟4 :生-[4-丨丨（苯基甲氧基）羰基1胺基-2-氟苯基卜1-六氫吡啶羧酸1.1-二甲基乙基酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於40 psi氫氣壓下，在帕爾裝置中，搖動置於四個帕爾 瓶内於甲醇（400毫升）中之3,6-二氫·4-[4-胺基-2_氟苯 基]-1 ( 2 Η)-吡啶羧酸-1，1 -二甲基乙基酯（實例2 〇，步騍3 ，11.44克）及1〇%碳上鈀（4克）混合物，經由Celite而濾除 觸媒且於減壓下濃縮濾液，得4 - [ 4 -胺基-2 -氟苯基]-1 -六 氫η比啶羧酸1,1-二甲基乙基酯中間物。以苄基氯甲酸酯 (5 _86毫升）處理於無水四氫呋喃（39〇毫升）中之此中間物 (11.17克）與碳酸氫鈉（6.57克）混合物，於周園溫度下攪拌 該生成混合物歷I 5小時，且以水（200毫升）清洗，以二氣 -63- 木紙張Λ度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨〇 χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V 41946^ A7 ______B7 五、發明説明（61 ) 甲烷（150毫升）萃取水相且以蹙水（50毫升）清洗合併之有 機相，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮而得粗產物， 將之於矽膠（7〇-230網目，800克）上層析，以具變化組成 之乙酸乙酯/己烷（15/85-25/75)洗脱，合併且濃縮以TLC( 乙酸乙酯/己烷，25/75)具R广0.3 8之部分，得標題化合物 ，mp 96-98°C 〇 步騍 5 : ]-2 -氟苯基1-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙某酯 於- 78C ’ N2下’以正丁基經（〇,73毫升，ι·6Μ於己校 中）液滴處理於無水四氫咬喃（5.7毫升）之4-[4-[[(苯基甲 氣基）幾基]胺基-2-氣苯基]-1-7Τ氮峨淀幾酸ι，ι_二甲基 乙基酯（實例20，步驟4，0.500克）溶液歷5分鐘，於 -7 8 eC攪拌生成混合物歷4 5分鐘1接著以（R )_(_)_縮水甘 油丁酸酯液滴處理，令所得溶液溫熱至室溫歷約4 5分鐘， 且另授拌20小時，之後以飽和氣化按水溶液（1〇毫升）騾 冷反應混合物，以水（20毫升）稀釋且以乙酸乙醋（2χΐ5 毫升）萃取。以鹽水（10毫升）清洗合併之有機相、於無水 硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，得粗產物，其於矽膠（230_ 400網目，40克）上層析，以甲醇/二氣甲烷（I / 9 9 )洗脱， 合併且濃縮以TLC (甲醇/氣仿，5/95)且Rf=0.37之部分， 得標題化合物，mp I20-122°C。 步驟6 :(尺）-(-)-4-[4-5-『『（甲基碏醯基）氧1甲基卜2- 氧-3-崎峻淀基卜2 -氟苯基卜1-六氫峨淀幾酸11-二甲基 乙基酯 __ - 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）_ ^ίτ.·ν : i . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4^946¾ 五、發明説明（62 於〇°C，N2下，以甲燒靖酿氣（0.20毫升）液滴處理於無 水二氣甲烷（9.5毫升）之（R)-(-)-4-[4-[5-(羥甲基）·2-氧 -3-〇·号吐唆基]-2 -氟苯基]-1-六氫ρ比咬幾酸ι，ι_二甲基乙 基酯（實例20，步驟5， 970毫克）與三乙胺（〇.5〇毫升）溶 液，於0 °C携拌所得混合物歷1小時，以二氣甲烷（4 0毫升） 稀釋，以水（10毫升）、飽和碳酸氫鈉（10毫升）及鹽水（1〇 毫升）清洗’於無水疏酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，得標 題化合物，mp 163-165°C。 步驟7 : (R)-(-)-4-【4-「5-(重氮甲基）-2-氧-3-崎嗤淀_ 基1-2 -氟苯基1-1-六氫》比淀複酸1, 1-二甲基己基酯 於>12下，在60 °C攪拌於無水二甲基甲醯胺（117毫升）之 (R)-(-)-4-[4-5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基]_2 -氧-3-噚唑 啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶幾酸1，1·二甲基乙基酯（實 例2 0 ’步驟6，13.83克）與疊氮化鈉（7.62克）混合物歷5小 時，且於周園溫度授拌歷16小時，接著以乙酸乙酯（200毫 升）稀釋該混合物，以水（1 8 X 100毫升）及鹽水（100毫升） 清洗，於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，得標題化合 物，mp 109-110°C。 步驟8 : (S)-(-)-4-[4-5-(胺基甲基）-2 -氧-3-吟唑啶基1 ijjiA苯基-1-六氫吡啶羧酸1.1-二甲基乙某酯 於N〗下’以三苯基騰（8,29克）處理於無水四氫吱喃（96 毫升）中之（R)-(-)-4-[4-[5-(重氮甲基）_2 -氧-3-哼唑啶 基]-2 -氟苯基]_ι_六氬吡啶羧酸H -二甲基乙基酯（實例 20 ’步驟7 ’ 12.05克）溶液歷5分鐘，於周圍溫度攪拌生成 -65 表紙張尺度逍用標準（CNS) Λ4規格（2|ϋ7公釐 .I fiT------V *·*- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A 經濟部中央標準局員Η消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63) 混合物歷2小時，該混合物接著以水（3.1毫升）處理，加熱 至4 0 °C，於4 0°C攪拌5小時且於周園溫度攪拌1 2小時，接 著於減壓下濃縮’得黏綱油狀物，將之於妙膠（7 〇 - 23 0網 目，500克）層析’以具變化組成之甲醇/二氣甲燒 (2.5/97.5-15/85)洗脱，合併且濃縮以TLC(曱醇/氯仿， 10/90)具Rf=〇.26之部分’得標題化合物；mp= 136-137X：
C 步驟9 : (S)-(-)-4-[4-『5-『（乙醯基胺基）甲基卜2 -氧- 3 -哼唑啶基卜2 -氟苯基卜1-六1吡啶羧酸苯基甲基酯 於N2下以吡啶（5.82毫升）及乙酸酐（3.40毫升）處理於無 水二氯甲烷（96毫升）中之（S)-(-)-4-[4-[5·(胺基甲基）-2 -氧-3-吟唑啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲基 酯（實例2 0，步驟8，9.45克）溶液，於周圍溫度攪拌生成 之混合物歷4小時，以二氯甲烷（2 5毫升）稀釋，以水（2 5 毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）及鹽水（25毫升）清 洗，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮得粗產物，將之 於矽膠（230-400網θ，350克）上層析，以具變化組成之甲 醇/氣仿（2.5/97.5-7.5/92.5)洗脱，合併且濃縮以TLC曱醇/ 氯仿，10/90)具Rf=0.5 1之部分，得標題化合物，mp 144-146 °C。 步驟10 : (S)-(-)-N -丨丨2 -氧-3-丨4，（4 -六氫吡啶基）-3·氟 苯基卜5 -噚唑啶基1甲基1乙醯胺 於〇°C，1^2下，以三氟乙酸（24.0毫升）處理於無水二氣 甲烷（100毫升）中之（S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）曱基] -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,1Τ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 -2 -氧-3-17号吐淀基]-2 -氟苯基]-1-六氫ρ比淀竣酸苯基甲基 酯（實例20，步驟9，10.44克）溶液歷1分鐘，於〇°C攪拌 生成混合物歷1.75小時，於減壓下濃縮，以水（1〇〇毫升） 稀釋，於冰浴中冷却，以飽和碳酸鉀調整至pH 11，且以 甲醇/二氣甲烷（5/95，6 X 100毫升）萃取。將合併之有機相 於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，得標題化合物，mp 163-164°C 。 實例2 I (SW-)-N-『[3-r4-n-『（苄氧基）乙醯基14- 六氮g比咬基1-3 -氣本基1-2 -氧-5-p号吐咬基1甲基1乙酿胺 依照實例1 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4-ττ 氮'»比咬基）-3 -敢豕基]-5-1*亏咬 啶基]甲基]-乙醯胺（實例2 〇 )取代（S ) - (·) - N [ [ 2 -氧-3 - [ 4 -(4 -六氫吡啶基）苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺且經由以 氣仿/二乙基醚研制粗產物及過濾，得標題化合物，mp 147-149°C 。 實例2 2 (S)-(-)-N-『『3-f4-fl-(羥乙醯基）-4-六氫吡 啶基卜3 -氟苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基]乙醯胺 於氫氣壓（氣泡）下，攪拌於甲醇（500毫升）中之（S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苄氧基）乙醯基]4·六氫吡啶基]·3 -氟苯 基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例2 1，5.00克）與 2 0 %碳上氫氧化鈀（2.80克）混合物歷4小時，經由Celite而 濾除觸媒且於減壓下濃縮濾液，以二氯甲烷/二乙基醚研 制且過濾而得標題化合物，mp 182-183Ό。 實例2 3 ( S ) - (-) - N 『『3 -『4 -『1 -(吲哚-2 羰基）-4 ·六 -67 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐 ---------參------V------i :*, (請先閱讀背面之注意事項鼻填寫本頁) 4f9 4es Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（65 氫吡啶基卜3 -氟苯基1-2 -氧-5-吟唑啶基1甲基1乙醯賒 於周園溫度，攪拌於無水四氫呋喃（2.0毫升）中之呻哚一 2 -羧酸（79毫克）及1，1'-羰基二咪唑（80毫克）混合物歷1 小時，加入於無水四氫吱喃（6.0毫升）之（S)-(-)-N-[[2-氧- 3- [4-(4 -六氫p比淀基）-3 -氣苯基]-5-0等唆淀基]甲基] 乙醯胺（實例20，150毫克）溶液’於周圍溫度攪拌該混合 物歷19小時，於減壓下濃縮，以二氯甲烷（20毫升）稀釋 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升）、水（10毫升）及鹽水 (10毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥且於減恩下濃縮得粗 產物，將之於矽膠（70· 230網目，10克）上層析，以甲醇/ 二氯甲烷（7.5/92.5)洗脱，合併且濃縮以TLC (甲醇/氣仿 1 0 / 9 0 )具R广0.67之部分且自氯仿/二乙基醚再結晶，得標 題化合物，mp 223-225°C。 實例2 4 (S)-(-)-N-「丨3_丨4-『1-(異呤唑-5_羰基）4-合_ 氣'1比淀基1-3-氣苯基〗-2-氧-5-1?亏吐淀基~|曱基~|乙酿胺 於周圍溫度攪拌於無水四氫呋喃（2.0毫升）中之異哼唑-5-羧酸（79毫克）及1，1'-羰基二咪唑（80毫克）溶液歷1小 時，加入於無水四氫呋喃（6.0毫升）之（S)-(-)-N-[[2-氧_ 3-[4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -崎唑啶基]甲基]乙醯 胺（實例20，150毫克）溶液，於周圍溫度攪拌該混合物歷 19小時，於減壓下濃縮，以二氣曱烷（20毫升）稀釋，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升），水（1 〇毫升）及鹽水 (1 0毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下 濃縮而得粗產物，將之於矽膠（70-230網目，1〇克） 上層析，以甲醇/二氯甲烷（7.5/92.5)洗脱，合併篡 -68- 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
A7 ---- B7 五、發明説明（66 ) 濃縮以TLC(甲醇/氣仿1〇/9〇)具R广0.67之部分且自氣仿/ 二乙基酿再結晶，得標題化合物，290-292Ό。 實例2。 丨丨3-丨4-丨1 -(甲基磺醯基）-4-六氳 说症基]-j二|苯基卜2 -氧-5-崎唑啶基1甲基乙醯胺 於〇 c以甲烷磺醯氣（32微升）處理於無水二氯甲烷（19 毫升）中之（S)-卜）-N-[[2 -氧- 3-[4-(4 -六氫吡啶基）-3-氟苯基卜5 - p号唑啶基]甲基]乙醯胺（實例2 0，125毫克）， 及被攻（6 0微升）溶液，於〇 t攪拌生成混合物歷1小時且 於周圍溫度攪拌16小時，接著以二氣甲烷（3〇毫升）稀釋 反應混合物’以水（1 〇毫升）及鹽水（i 〇毫升）清洗，於無 水硫酸鋼上乾燥且於減壓下濃縮，自二氯甲烷/二乙基醚 再結晶殘留物，得標題化合物，mp 240-242°C。 實例2 6 (S)_(-)-4-丨4-丨5-(乙醯基胺基）甲基】-2-氧· 3^1^嗓基卜2 -氟苯基卜1_六氫吡啶羧酸甲基酯 於〇°C，N2下，以甲基氣甲酸酯（38微升）處理於無水四 風峡喃（6毫升）中之（s)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4·(4-六氮p比 症基）-3-氟苯基]-5 -吟峻症基]甲基]乙酿胺（實例20， 150毫克）及碳酸氫鈉（75毫克）混合物，於0°C攪拌生成混 合物歷1小時，接著以乙酸乙酯（2 0毫升）稀釋反應混合物 ’以水（10毫升）及鹽水（10毫升）清洗，於無水硫酸鎂上 乾燥且於減壓下濃縮，自二氣甲烷/二乙基醚再結晶殘留 物，得標題化合物，mp 165-166°C。 實例2 7 (SW-)-N-rr3-r4-丨1-(氰曱基）-4-六氤吡啶 基Ί-3 -氣苯基1-2 -氧- 5-p号峻症基1甲基1乙酿脸 ____ -6Θ- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格U10XM7公釐> — ---------^------1T------.V : : (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 A7 經濟部中央襟準局員工消費合作衽印製 -70- Β7 五、發明説明（67 ) 於>12，周圍溫度下，攪拌於無水乙醯腈（4毫升）中之 (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氬？比啶基）-3 -氟苯基]-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺（實例2〇，150毫克）、氣乙醯腈 (31微升）及無水碳酸鉀（124毫克）混合物歷20小時，以二 氣甲烷（20毫升）稀釋’以水（1〇毫升）及鹽水（10毫升）稀 釋，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，自二氯甲烷/ 二乙基酿再結晶殘留物’得標題化合物，mp 165-167 C。 實例2 8 (S)-(-)-N-[[3-『4-n-(2 -氟乙基）-4 -六氫吡 啶基卜3 -氟苯基1-2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例2 7之一般程序且作非關鍵性變化，但以2 -氟乙 基4 -曱苯靖酸酿取代氣乙酿骑，且經由於秒膠（70-230網 目，30克）上層析，以甲醇/二氣甲烷洗脱而純化粗產物， 得標題化合物，mp 155-157°C。 實例2 9 (5)-(·)·Ν-[[3-[4-[1-(甲醯基）-4-六氫吡啶 基1-3 -氟笨基氧亏峰咬基1甲基1乙酿胺 於周圍溫度攪拌於無水四氫吱喃（6毫升）中之（S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]_5_吟唑啶基] 甲基]乙醯胺（實例20’ 150毫克），1_(3·二甲基胺基丙基） -3 -乙基藏亞胺氫氯化物（171毫克）及甲酸（34微升）之混合 物歷1小時，以二氯甲烷（1 0毫升）稀釋，以水（丨〇毫升）及 鹽水（〗〇毫升）沖洗’於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮 ’而自—氯甲燒/二乙基醚再結晶殘留物，得標題化合物 ，mp 186-187°C。 實例30 二氣乙醯某）胺基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210x297公釐 --------裝------訂------^ 、· 1 - 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 甲基1-2 -氧-3-g号峻淀基1-2 -氟苯基1-1-六氫p比唉羧酸 i，1 -二甲基乙基酯 於0°C，N2T，以三乙胺（0.21毫升）及二氯乙醯氣（011 毫升）處理於無水二氣甲烷（4,1毫升）之（S)-(-)-4-[4-5-( 胺基曱基）-2 -氧-3-p号峻咬基]-2 -乱苯基-1-六氫p比淀叛酸 1 , 1 -二甲基乙基酯（實例2 〇，步驟8，400毫克）溶液，於〇 。(：攪拌生成混合物歷3小時，以二氣甲烷（10毫升）稀釋， 以水（10毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）及鹽水（10 毫升）清洗，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮得粗產 物，將之於矽膠（70-230網目，50克）上層析，以甲醇，氣 仿（5 / 9 5 )洗脱，合併且濃縮以T L C (甲醇/氣仿1 0 / 9 0 )具 Rf=0.53之部分且過濾而得標題化合物，mp 168-170°C。 實例 3 1 (S)-(-)-2,2 -二氣- N- f「2 -氧- 3- f3 -氟- 4·(4· 六氤吡啶基）笨基卜5-嘮唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例2 0步驟1 0之一般程序而進行非關鍵性變化，但 以（S)-(-)-4_[4-[5-[[(2,2 -二氣乙醯基）胺基]甲基]-2· 氧-3-哼唑啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯（實例30)取代（5)-(·)·4-[4-[5·[(乙醯基胺基）甲 基]·2 -氧-3-哼唑啶基]-2 -氟苯基]-1_六氫吡啶羧酸苯基 曱基酯，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)7.37, 7.22, 7.10, 5.99, 5.29, 4.83, 4.07, 3.78, 3.71, 3.30, 2.98, 2.83, 2.09，1.81 β。 實例 3 2 (5)-(-)-2,2-二氣-]^-丨|~2-氧-3-丨3-氟-4-[1- ίί乙醯氧某）乙醯基卜4 -六氫吡啶基1茉某卜5 -哼唑啶基1甲 -71 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格（2lOx297公釐） ^-- • · : (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i A' A7 B7 /V6上 五、發明説明（69 ) 11乙醯胺 依照實例18之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（s)- (-)-2,2-二氣-1^-[[2-氧-3-[3-氟-4-(4-六氫吡啶基）苯 基]-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例31)取代（s)_(_)_3_ N-[4-(4 -六氫吡啶基）苯基]-5 -乙醯胺基甲基，2_呤唑症 酮’且以乙酿乳基乙酷氣取代节氧基乙酿氣，得標題化合 物’ NMR(CDC13,400 MH2)7.42, 7.15, 6.24,4.77,4.04, 3.77. 3.68, 3‘20, 3.07, 2‘71，2.20, 2.02, 1.88, 1.68 Θ。 實例 3 3 (S)-(-)-2,2 -二氯- -氡 3-f3 -氤 與乙酿基）-4-ττ氫p比唉基1苯基1-5 - 1(1号吐淀基」甲基1乙酿 於N2，周圍溫度下攪拌於甲醇（8.8毫升）中之 2,2-二氯-'1^-[[2-氧-3-[3-氟-4-[1-《乙§|；氧基）乙酿基卜 4 -六氫说症基]苯基]-5 -号嗓淀基]甲基]乙酷胺（實例32， 110毫克）及無水碳酸_(60毫克）溶液歷1小時，且接著於 減壓下濃縮，並於矽膠（70-230網目，10克）上層析，以 甲醇/氯仿（10/90)洗脱=合併且濃縮以TLC(甲醇/氯仿， 1 0 / 9 0 )具Rf=0.41之部分，以環狀層析法再純化（2000微米 矽膠片）且以甲醇/二氣甲烷洗脱，並以氣仿/二乙基醚研 制得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.46, 7.39, 7.15, 5 99 4.84, 4.74, 4.22, 4.09, 3.77, 3.61，3.10, 2.79，1.89， 1.65 β 0 實例 3 4 (S)-(-)-Nrr2-氧- 3-Ρ-氟- 4:11-(乙醯氧基） 乙撼某卜4 -六氫吡啶基1苽基卜5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公羡) ---------^! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁▽ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W6 A7 B7 五、發明説明（7〇 )
依照實例1 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（§ ) _ (-)-Ν-[[2·氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）·3·氟苯基]-5-，号唑 啶基]甲基]乙醯胺（實例20)取代（S)-(-)-N[[2-氧-3-[4-(4 -六氫峨咬基）苯基]-5-崎唑咬基]甲基]乙醯胺且以乙醯 氧基乙醯氣取代苄氧基乙醯氣，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)7.42, 7.15, 6.24, 4.77, 4.04, 3.77, 3.68， 3.20, 3.07, 2.71, 2.20, 2.02, 1.88，1_68 d。 實例3 5 (S)-(-)-N-丨『2-氧-3-『4-(4-六氫吡啶基）- 3.5 -二氟苯基卜5 -呤唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : W3,5-二氟苯基）-2,2,5,5,-四甲基-1-吖- 2，5 -二矽環戊烷 依照實例2 0步驟1之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3,5 -二氟苯胺取代3 -氟苯胺，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz)6.38, 6.31, 0.B7, 0.17 ci。 步驟2 : 3,6-二氫-4-丨4-胺基-2,6-二氟笨基卜1(2!^)- 吡啶羧酸1，1 -二甲基乙基酯 依照實例2 0步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以 1-(3,5-二氟笨基）-2,2,5,5，-四甲基-1·吖-2,5-二矽 環戊烷（實例3 5步驟1 )取代1 _ ( 3 _氟苯基）—2，2,5，5 ,-四甲 基-丨-p丫-2,5-二碎環戊燒，得標題化合物，mp 134-135Ό 〇 步驟3 : [丨L萎基甲氧基）羰基1胺基-2,6-二氟苯基1 -1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙某酯 依照實例2 0步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 ________ _73_ 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠) I^ϋ / n I I • · -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71 ) 以3,6 -二氫- 4- [4 -胺基-2,6-二氟苯基]-1(211)-吡啶羧酸 1 ,卜二甲基乙基酯（實例35步驟2)取代3，6-二氫-4-[4-胺 基-2·氟苯基]-1(2H) -吡啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯，且 經由以乙酸乙酯/己烷研制及過濾而純化粗產物，得標題 化合物，mp 15 3 -15 5 °C。 步驟4 : (R)-(-)-4-『4-|~5-(經甲基）-2 -氧-3-p号吃淀基 卜2,6 -二氟苯基卜；L -六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以4-[4-[[(笨基甲氧基）羰基]胺基-2,6-二氟苯基]-1-六 氫吡啶羧酸1, 1 -二甲基乙基酯（實例3 5，步驟3 )取代3，6 二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基）羰基]胺基]苯基]-l(2H)·吡 啶羧酸苯基甲基酯，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.1 1, 4.75, 4.22, 3.96 3.75, 3.06, 2.76, 2.50, 1.98, 1‘65，1.48 t?。 步驟5 : (R)-(-)-4-『4-丨5-Γί(甲基磺醯基）氧1甲基卜2- 氧-3 -呤唑啶基]_ 2，6-二氟苯基]-1 -六氫峨啶羧酸1 , 1 -二 甲基乙基酯 依照實例1 7步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-4-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-口号唑啶基】-2,6-二氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯（實例35, 步驟4)取代（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-哼唑啶基]苯基卜1(2 H)-吡啶羧酸苯基甲基酯，得標題 化合物，mp 125-126°C。 步驟6 : (Ι〇-(-)-4-Γ4-【5-(重氮甲基）-2-氧-3-哼唑啶 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） n- m I - n ---^Α----, _ 丁 、τ : -- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) A7 A7 經濟部t央標率局員工消費合作社印裂 B7 五、發明説明（72 ) 基]-2，6 -二H基卜1_六氤吡啶羧酸丨卜二甲基乙基酯 依照實例2 0步驟7之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基]-2-氧-3-哼 唑啶基]-2,6 -二氟苯基]六氫吡啶羧酸-二甲基乙基 酯（實例35 ’步驟5)取代（R)-(-)-4-[4-5-[[(甲基磺醯基) 氧]甲基]-2 -乳·3-**亏吐喊基]-2 -复苯基]-Ι-κ氣峨咬幾酸 1，1 -二曱基乙基酯，得標題化合物，mp 125-127°C。 步驟7 : (S)-(-)-4-『4-r5-「（乙醯基胺基）甲基卜2-氧· 3 -啐唑啶基]-2,6 -二氟笨基卜1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基 乙基酯 於氫氣壓（氣泡）下攪拌於曱醇（35毫升）中之（R)-(-)-4-[4-[5-(重氮甲基）-2-氧-3-哼唑啶基]-2,6-二氟苯基]-l-六氫吡啶羧酸l，l-二甲基乙基酯（實例35，步驟6， 1.51克）與1 0%碳上鈀（367毫克）混合物歷1 8小時，經由 Celite而濾除觸媒且於減壓下濃縮濾液得5 胺基甲基_ 2 _呤 唑啶酮中間物（以TLC，曱醇/氣仿，5/95之尺产0.10)。於 OX：，N2下，以乙酸酐（1.47毫升）處理於無水二氣甲烷 (3 1毫升）中之此中間物（1.28克）與吡啶（2.5 1毫升）溶液， 令生成混合物溫熱至周圍溫度且伴隨攪拌歷1.5小時，接 著以二氯甲烷（15毫升）稀釋混合物，以水（10毫升），飽 和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 0毫升）及鹽水（1 〇毫升）清洗，於 無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮而得粗產物，將之於矽 膠（7 0 - 230網目，150克）上層析，以具變化組合之甲醇/二 氣甲烷（ 1/99-4/96)洗脱，合併且濃縮以TLC(甲醇/氣仿 -75- 本紙張尺度適用中國國家榇準< CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^1τ------ : >* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) ，5 / 9 5 )具Rf=〇,3 1之部分’以二乙基醚研制且過濾而得標 題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.06, 6.56, 4.78, 4.22 4.00, 3.74, 3.65, 3.05, 2.75, 2.02，1.96，1_64, 1_47 d。 步骤 8 : (S)-(-)-N-『f2 -氧-3-|~4-(4 -六氫 p比淀基 3_5 -二氣苯基卜5 -呤唑啶基1甲基1乙醯胺 於0°C，N2下’擺拌（S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酿基胺基） 甲基]-2 -氧-3-噚唑啶基]-2,6 -二氟苯基卜1-六氫吡啶叛 酸1，1 -二甲基乙基酯（實例3 5，步驟7，847毫克）與三氟 乙酸（1 2毫升）混合物歷2小時，接著於減壓下濃縮而移除 過多三氟乙酸，以飽和碳酸钾水溶液（70毫升）及二氣甲燒 (50毫升）稀釋殘留物，分離各層且以二氣甲烷（2X50毫 升）萃取水相，將合併之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，於 減壓下濃縮，以二乙基醚研制且自乙酸乙酯再晶，得標題 化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7 08, 6.10, 4.78, 4.00 3.74, 3.64, 3.19, 3.07, 2.72, 2.03, 1.99, 1.68 。 實例3 6 (5)-(-)-]^-『|~3-|~4-[1-『（爷氧基）乙酿基1_4· 六氤吡啶基卜3 ,5 -二氟苯基卜2 -氧-5-噚唑啶基1甲基1乙 醯胺 依照實例1 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(_)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3,5 -二氟苯基]-5· 噚唑啶基]甲基]乙醯胺（實例3 5)取代（S)-(-)-N-[[2 -氧-3-[4-(4-六氫吡啶基）苯基】-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺， 得標題化合物，mp 169-171 °C。 實例 3 7 (S)-(-)-N-[f3-r4_ri，（經乙酿基氮1^比 _ __- 76^_ 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_)~" (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) 裝' 訂_ •丨·ν A7 ________B7 五、發明説明（74 ) 兔棊]_3,5二二氟苯基]_2_氧_5_噚唑啶基1甲基1乙醯胺 於40 psi氫氣壓下’在帕爾裝置上搖動甲醇（9毫升）中之 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l·[(苄氧基）乙酿基]_4_六氫吡啶基] -3 ,5 -二氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例36 ’ 207毫克）及1〇%碳上鈀（100毫克）混合物歷2〇小時，經 由Celite而濾除觸媒且於減壓下濃縮濾液得粗產物，將之 於矽膠（230-400網目，2 0克）上層析，以具變化組合之甲 醇/二氣甲烷（5/95-10/90)洗脱，合併且濃縮以TLC(甲 醇/氯仿’ 10/90)具Rf=0.26之部分且自二氣甲烷/二乙基 醚再結晶而得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.07, 6.80, 4.78, 4.69, 4.18, 3.99, 3.74, 3.63, 3.60, 3.16, 3.06, 2.90, 2.72, 2.00, 1.97，1‘75 (ί。 實例 3 8 (5)-(-)->^『【2-氧-3-【4-(3,6-二氫-211-吡 啶-4-基）-3 -氟苯基卜5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : (S)-(-)-4-r4-丨5-『（乙醯基胺基）甲基卜2-氧- 3 -哼唑啶基]-2 -氟苯基]-3,6 -二氫-1 ( 2 Η)-吡啶幾酸1, 1 -二甲基乙基酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί - ^^1 a^n - - 1^1 ^^1 U3-s *· Λ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令於N -甲基-2-吡咯烷酮（7.5毫升）之（S)-(-)-N-[[3-[4 -三甲基甲錫烷基-3·氟苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基] 乙醯胺（690毫克），3,6 -二氫-4-〔〔（三氟甲基）磺醯基] 氧]-1(2H)-吡啶羧酸-1,1-二甲基乙基酯（實例20步騾2’ 500毫克），參（二亞芊基丙酮）二鈀（0)(14毫克）與三苯胂 (37毫克）之混合物脱氣’於N2，周圍溫度下攪拌4.5天， 以乙酸乙酯稀釋，以水（3X40毫升）及鹽（20毫升）清洗， -77-__ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^946 δ 五、發明説明（75) 於無水硫酸鎂上方乾燥且於減壓下濃縮，於矽膠（230-400 網目，12 0克）上層析殘留物，以具變化組合之甲醇/二氯 甲烷（1/99-2/98)洗脱，且合併以TLC (甲醇/氯仿，2 X 5/9S)具Rf=0.27之部份並濃縮，得標題化合物，1HNMR (CDC13, 400 MHz) 7.39, 7.22, 7.13, 7.01 5.92, 4.82, 4.06, 3.80, 3.67, 3.61, 2.47, 2.03, 1.49 ά 〇 步騍 2 : (S)-(-)-N-f『2-氧-3-「4-(3,6-二氫-2H-吡啶- 4 -基）-3 -氟基卜5 -g号唑啶基1甲基1乙醯胺 以三氟乙酸（2.3毫升）於0°C，N2下處理於無水二氣甲烷 (9.2毫升）中之（S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2-氧-3-哼唑啶基]·2·氟苯基]-3,6 -二氫-1(2H) -吡啶羧酸 1,1-二甲基乙基酯（實例38步驟1，1,00克）溶液歷1分鐘 ，將生成混合物於0 °C攪拌歷3小時，且緩慢加至飽和碳酸 鉀水溶液（30毫升）中以中和過多三氟乙酸，過遽生成漿液 且於矽膠（70-230網目，60克）上層析沈澱物，以氫氧化 銨/甲醇/二氯甲烷（0.25/19.75/80)洗脱，合併以TLC(甲醇/ 氣仿，20/80)具Rf=0.08之部分且於減壓下濃縮，得標題 化合物，1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7.47, 7.33, 7.25, 6.02 4.80, 4‘15, 3.83, 3.58, 3.47, 3.04, 2.46, 1‘9"。 實例3 9 (S)-(-)-N-『f2-氧- 3_Γ3-氟- 乙醯氧 基）乙醯基1-3,6 -二氫- 2Η -吡啶-4-基1苯基1-5 -崎唑啶基1 甲基1乙醯胺 依照實例1 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2Η -吡啶-4-基）-3 -氟苯 -78- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------装-- -. Γ (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 、1Τ -丨^
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------___ 五、發明説明（76 ) 基]-5--号峻啶基]甲基]乙醯胺（實例3 8)代替 N[[2-氧-3-[4-(4-六氫吡啶基）苯基]-5-哼唑啶基]甲基] 乙酿胺且以乙醯氧基乙醯氯取代苄氧乙醯氯，得標題化合 物，mp 188-191。〇 ° 實例4 〇 L_S ) · (-) N ·『『3 -『4 - π -(羥乙醯基）-3，6 -二氪 -2H-此歧-4-基1·3_氟苯基卜2-氧-5-噚唑啶基1甲基1乙 醯胺 於Ν 2，周圍溫度下禮拌於曱醇（4 4毫升）中之（S )-(-)-?4-[[2-氧-3-[3-氟-4-[1-[(乙醯氧基）乙醯基]-3,6-二氫 -2Η-吡啶-4·基]苯基]_5_呤唑啶基]甲基]乙醯胺（實例39 ，475毫克）及無水碳酸鉀（303毫克）混合物歷1.5小時，接 著以氯化氫水溶液（1 Μ)調整至pH 7並於減壓下濃縮，於 矽膠（230-400網目，4 0克）上層析殘留物，以具變化組合 之甲醇/氣仿（5/95-10/90)洗脱，且合併以TLC (甲醇/氯 仿，1 0 / 9 0 )具R产0.21之部分並於減壓下濃縮，接著以二 氣甲烷/二乙基醚研制生成之泡沫體1過濾沈降物，得標 題化合物，C19H22N305F之分析計算値：C，58.31; H，5.67; N, 10.74，觀測値：C, 58.15; H, 5.64; N，10.72。 實例4 1 (5S)-N-[【3-r3-氟-4-「1-(苯基甲基）-3 -吡 咯啶基〗苯基卜2 -氧-5-崎唑啶基1甲基〗乙醯胺 步驟1 : (S)-(-)-N-rr3-f4 -乙基-3-氟苯基卜2 -氧-5-崎 峻喊基1甲基1乙酿胺 令於1,4-二哼烷（72毫升）中之（S)-(-)-N-[[3-[4-<哚 -3 -氟苯基]-2-氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺（5.45克）、乙 -79- 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1T------.^ -· -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t, A7 B7 五、發明説明（77 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 埽基三丁基錫（5.48克）及雙（三苯膦）鈀（11)氣化物（303毫 克）混合物於N 2下脱氣，加熱至迴流，迴流7小時，冷却至 周圍溫度且攪拌1 2小時，接著以乙酸乙酯（4 〇毫升）及水 (50¾升）稀釋該混合物且分離各層，以乙酸乙酯（2x30 毫升）萃取水相，且將合併之有機相以鹽水（4 〇毫升）清洗 ’於無水硫酸鎂上方乾燥，於減壓下濃縮且以二己基醚硏 制’過濾生成之沈澱物，得標題化合物，mp 165-166°C。 步驟2 : ( 5 S ) - N - [ [3 - Π -氤· 4 -『1 -(苯基曱基）-3 -吡鳴l 啶基]苯基卜2 -氧-5-噚唑啶基1甲基1乙醯胺 於N2下，4.5小時内將於無水二氣甲烷（5〇毫升）中之N-苄基-N-(甲氧甲基）三甲矽烷基甲基胺（61〇克）溶液滴至 於無水二氣甲烷之（S)-(-)-N-[[3-[4 -乙基-3-氟苯基】-2 -氧-5-呤崚啶基]甲基]乙醯胺（實例41>步驟1 , 3.50克） 及三氟乙酸（0.23毫升）溶液而處理之，於室溫下攪拌生成 溶液歷1 7小時，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 〇毫升）， 水（3 0毫升）及鹽水（3 0毫升）清洗反應混合物，於無水硫 酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮而得一殘留物，將之於矽勝 (230-400網目’ 350克）上層析，以具變化组成之甲醇/二 氯甲烷（1/99-10/90)洗脱，合併且濃縮以TLC (甲醇/氣 仿，10/90)具尺尸〇.19部分並以曱醇/二乙基醚研制而得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.35, 7.25, 7.13, 6.08 4.78, 4,03, 3.76, 3.69, 3.62, 2.97, 2.78, 2.56, 2.33, 2.02, 】_85 。 實例4 2 (5S)-N-[[3 -丨3 -氟- 4- (3-ρ比哈途基）笨臬\ _ 錆 先 閲 之 注 存 装 訂 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) 2 -氧-5-哼唑啶基1甲基]$醯胺 於40 psi氫氣壓下’在帕爾裝置上搖動於甲醇（3〇毫升） 中之（5S)-N-[[3-[3 -氟_4-[1-(苳基甲基）-3 -吡咯啶基] 萃·基]-2-氧-5-崎峻咬基]甲基]乙隨胺（實例41，ι·〇9克） 及20%碳上氫氧化鈀（545毫克）混合物歷1.5小時，且於1 0 psi搖動1 8小時，經由Celite而濾除觸媒，於減壓下濃縮濾 液而得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.39, 7.24, 7.11, 6.35, 4.78, 4.04, 3.77, 3.67, 3.44, 3.37, 3.18, 3.1 1, 2.88, 2.21, 2.02, 1.86 β 〇 實例4 3 (58)-1^-{~[3-『3-氟-4-|~1-『（:^氧基）乙酿基1- 3 -吡咯啶基1苯基〗-2-氧-5-哼唑啶基1曱基1乙醢胺 依照實例1 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以 (5S)-N-[[3-[3 -氟- 4- (3 -吡略啶基）笨基]-2 -氧-5-哼唑 啶基]甲基]乙醯胺（實例42)取代（S)-(-)-N[[2-氧-3-[4-(4-六氫吡啶基）笨基]-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺，得標題 化合物，C25H28N305F之HRMS計算値：470.2091，觀測 値：470.2106 。 實例 4 4 (5S)-N-n3-f3 -氟- 4- Π-(羥乙醯基）-3 -毗 咯啶基1苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例2 2之一般程序且進行非關鍵性變化，但以 (5S)-N-[[3-[3-氟-4-[l-[(苄氧基）乙醯基]-3-吡咯啶基] 苯基]-2_氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例43)取代（S)-(-)-Ν-[[3-[4-[1-[(芊氧基）乙醯基]4 -六氫吡啶基]_3_ 氟苯基]-2·•氧-5·噚唑啶基]甲基]乙醯胺，得標題化合物 -81 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（21 〇 X 297公釐） ---------^------1T------4 • --* (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4\θ^6δ Α7 __Β7____ 五、發明説明（79 ) ，C18H22N305F + H 之 FAB-HRMS計算値：380.1622 ’ 觀測 値：380.1625 。 實例 4 5 (5S)-N-ff3-r3 -氟甲醯基）-3 -吡 i 啶基1苯基卜2 -氧-5-哼唑啶某〗甲基1乙醯胺 依照實例2 9之一般程序且進行非關鍵性變化，但以 (5S)-N-[[3-[3 -氟- 4·[1-(羥乙醯基）-3-吡咯啶基]苯基 ]-2 -氧- 5-11号唑啶基]甲基]乙醯胺（實例44)取代（S)-(-)_ N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -哼唑啶基] 甲基]乙醯胺，得標題化合物，C17H20FN3O4之HRMS計算 値：349.1438，觀測値：349.1444。 實例4 ό (5S)-3-r4-r5-『（乙醯基胺基）甲基卜2-氧-3- 哼唑啶基1-2 -氟笨基卜1-吡咯啶羧酸甲基酯 依照實例2 6之一般程序且進行非關鍵性變化，但以 (5S)-N-[[3-[3 -狀-4- [1-(經乙酿基）-3-?比洛喊基]木基 ]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例44)取代（S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -嘮唑啶基] 甲基]乙醯胺，得標題化合物，C18H22FN305之HRMS計算 値：379.1543，觀測値：379.1546。 實例 4 7 (3)-(-)-^[-『『3-[4-(3,6-二氫-21^吡喃-4- 基）-3 -氟苯基卜2 -氧- 5-，号唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 3,6 -二氫- 2H-g比喃-4-基三氟甲娱酸西旨 依照實例2 0步驟2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以四氫吡喃-4-酮取代1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4 -六氫 吡啶酮，得標題化合物，1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5.82, -82- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉Λ4规格（210X297公釐） I--------批衣------ΪΤ------4 -. ' ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 —ΙΛ 一6 _ 五、發明説明（so ) 4.27, 3.90, 2‘47 。 步驟 2 . 3-氣-4-(3,6-二氣-21^!-<?比喃，4-基）苯胺 (benzenamine)
依照實例2 0步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3,6 -二氫- 2H -吡喃-4-基三氟甲烷磺酸酯（實例47步驟 1)取代3,6-二氫，4-[[(三氟曱基）磺醯基]氧]-1(2H)-吡 啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯，得標題化合物，mp 86-88°C ο 步骤3 : 3 -氟- 4- (3,6 -二氫- 2Η_吡喃-4-基）笨胺羧酸苯 基甲基酯 以苄基氣甲酸酯（1.85毫升）處理於四氫呋喃（59毫升）之 3 -氟- 4- (3,6 -二氫- 2Η -吡喃-4-基）苯胺（實例47，步驟2 ，2.28克）與碳酸氫鈉（1_98克）混合物，於周圍溫度下攪拌 生成漿液歷6小時，接著以水（5 0毫升）清洗該混合物，以 二氣甲烷（50毫升）萃取有機相，以鹽水（25毫升）清洗合 併之有機相，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，接著 於矽膠（70-230網目，80克）上層析殘留物，以乙酸乙酯/ 己烷（1 5 / 8 5 )洗脱，合併且濃縮以TLC (乙酸乙酯/己烷， 2 5/75 )具1^=0.45之部分，得標題化合物，mp 75-76°C 。 步驟 4 : (RW〇-3-f3_ 氟-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基） 笑某1 - 5 -羥甲基-2 -哼唑啶酮 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3 -氟- 4- (3,6 -二氫- 2H -吡喃-4-基）苯胺羧酸苯基甲基 酯（實例47步驟3)取代3,6·二氫·4-[4-[[(苯基甲氧基）羰 -83- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Α7 Β7 4\^6δ 五、發明説明（81 ) 基]胺基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯，得標題化 合物，mp 127-130°C。 步驟5 : ( R ) - (-) - 3 -丨 3 -氟-4 - ( 3，6 -二氫-2 Η -吡喃-4 -農丄 笨基卜5 -丨『（甲基磺醯基）氧1甲基卜2 -噚唑啶酮 依照實例1 7步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（3^)-(-)-3-[3-耽-4-(3,6-二氮-211-«»比喃-4-基）苯基]-5 -羥甲基-2 -，号唑啶酮（實例4 7步驟4 )取代（R) - ( -) - 3,6 -二氫-4-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-哼唑啶基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯，得標題化合物，mp 166-169 X：(分解）。 步驟 6 : (S)-(.)-N-|~f3-j~4-(3,6-二氯-2H-17比喃.4 -基 )-3 -氟苯基卜2 -氧-5-噚唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關键性變化，但 以（R)-(-)-3-[3 -氣- 4- (3,6-二氮-2ίi-tt比喃-4-基）苯基]-5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基】-2-呤唑啶酮（實例47步驟5)取 代（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基]- 2- 氧-3-哼唑啶基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯， 得標題化合物，mp 148-151°C。 實例4 8 (S)-(_)-N-rr3_[4_『四氫- 2H -吡喃-4-基卜 3- 氩笨基卜2-氧-5-噚唑啶基1甲基1乙醯胺 於40 psi氫氣壓下，在帕爾裝置上搖於甲醇（60毫升）内 之（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H -吡喃-4-基）-3 -氟 苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺（實例47，1.00克） 及10%碳上鈀（637毫克）歷3小時，經由Celite而濾除觸媒 84- 本紙蒗尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------赛------、u------4 ·*- <請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '，⑽ Λ7 _ ^ B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（82 ) 且於減壓下濃縮遽液’得標題化合物，mp 19i-i92°C。 實例4 9 【S ) -m- [_Q -『4 - (3，6 -二氣-2 Η -硫代吡喃 _4_基）_3_氟苯基I·2·氧-5-。号唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 3,6 -二氫-2Η-硫代吡喃-4-基三氟甲烷磺酸酯 依照實例2 0步驟2之一般程序且進行非關键性變化，但 以四氫硫代吡喃-4 -酮取代1 - ( 1，1 _二甲基乙氧羰基）_ 4 _六 氫吡啶酮，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 6.01， 3.30, 2.86, 2.62 ό 〇 步驟2 : 3 -氟- 4- (3，6 -二氫- 2Η -硫代n比喃-4-基）苯胺 依照實例2 0步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3,6 -二氫- 2H -硫代》比喃-4-基三氟甲燒績酸醋（實例49 步驟1)取代3,6-二氫-4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]-1 ( 2 Η )-吡啶羧酸-1，1 -二曱基乙基酯，得標題化合物， NMR (CDC13, 400 MHz) 6.98, 6.40, 6.35, 5.94, 3.73, 3.31, 2.84, 2.62 δ ° 步驟3 : 3 -氟- 4- (3,6 -二氫- 2Η -硫代g比喃-4-基）苯胺叛 酸苯基甲基酯 依照實例4 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3· ^-4-(3,6 -二氫- 2H -硫代P比喃-4-基）苯胺（實例49 步驟2)取代3 -氟- 4- (3,6 -二氫- 2H -吡喃·4 -基）苯胺，得 標題化合物，mp 99-101°C。 步驟 4 : (R)-(-)-3-|~3 -氣- 4- (3,6-二鼠-2H-硫代^t比端- 4-基）苯基l-5-羥甲基-2-g号唑啶酮 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 -85- -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（83 ) 以3 -氟-4-(3,6-二氫-2Η-硫代吡喃-4-基）苯胺羧酸苯基 甲基酯（實例49步驟3)取代3,6 -二氫-4- [4-[[(苯基甲氧 基）羰基]胺基]苯基]吡啶羧酸苯基甲基酯，得標 題化合物，mp 119-122°C。 步驟5 : ( R) - ( - ) - 3 -丨 3 -氟-4 - ( 3，6 -二氫-2 Η -硫代吡喃- 4 -基）笨基卜5 -「丨（甲基磺醯基）氳1甲基卜2-哼唑啶酮 依照實例1 7步騍4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-3-[3 -氟-4- (3,6-二氫-2^硫代吡喃-4-基）苯 基]-5 -羥甲基-2 -呤唑啶酮（實例4 9步驟4 )取代（R )-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-哼唑啶基]苯基]-1(2 H)-吡啶羧酸苯基甲基酯，得標題化合物，mp 13 8-141 °C。 步驟 6 : (8)-(-)-!^-『『3-『4-(3,6-二氫-2{1-硫代17比喊- 4-基）-3 -氟苯基卜2 -氧-5-崎唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-3-[3 -氟-4- (3,6-二氫-21{-硫代1^比喃-4-基）苯 基]-5-[[(甲基磺醯基）氧]甲基]-2-呤唑啶酮（實例49步驟 5)取代（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺醯基）氧] 甲基]-2 -氧-3-呤唑啶基]苯基]-1(2H) -吡啶羧酸苯基甲 基醋’得標題化合物，mp 187-189°C。 實例 5 〇 _(8)-(-)-心『[3-[4-(3,6-二氤-2{1-硫代吡喃- 4_基）-3 -氟苯基卜2 -氧-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺SS -二 氧化物 以N -甲基嗎啉n -氧化物（3 01毫克）處理於水/丙酮（2 5 % -86- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A#规格（2ί〇χ297公釐） ¥-- : : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *π Α7 Β7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) ，17 毫升）内之（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氫- 2H·硫代 ρ比喃-4-基）-3 -氟苯基]-2-氧-5-11 号唑啶基]甲基]乙醯胺（ 實例4 9 ’ 300毫克）溶液，接著以四氧化蛾（2.5重量。/〇於正 丁醇中，0.54毫升）處理，於周圍溫度下攪拌生成混合物 隔夜，接著以飽和二硫化鈉水溶液（1 0毫升）驟冷該混合物 且以二氣甲烷（2X20毫升）萃取，將合併之有機相以鹽水 (10毫升）清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，得粗產 物，將之於矽膠（70-230網目，30克）上層析，以具變化 組成之甲醇/二氯甲烷（3/97-5/95)洗脱，合併以TLC (甲 醇/氣仿，10/90)具1^=0.49部分且以二氯甲燒/二乙基醚 研制，得標題化合物，mp ]81-182°C。 實例5 1 (S)-(-)-N -丨[3 -丨3 -氟- 4- (四氫- 2H-硫代吡 喃-4-基）苯基1-2 -氧- 5- g号峻淀基1乙酿胺S, S -二氧化物 依照實例4 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H -硫代 P比喃-4-基）-3 -氟苯 基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺SS -二氧化物（實例50) 取代（S)_(-)-N-[[3-[4-(3，6.二氯- 2H-P比味·4 -基）-3· 氟苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺且自二氣甲烷/二 乙基酸再結晶產物’得標題化合物，mp 199-200 C。 實例 5 2 (8)-(-)->1-『【3-『4-(3,6-二氫-2只-吡喃-4- 基）豕基1-2 -氧-5-g号攻咬基1甲基1乙酿胺 步驟1 : 4-丨4-(羥基）四氫-2H-吡喃-4-基1苽胺羧酸苯基 甲基酯 依照實例1 7步驟1之一般程序且進行非關鍵性變化，但 -87- 表紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） . 抑衣 -?τ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 4'9 迮 δδ _______Β7 五、發明説明（85 ) 以四氫吡喃-4 -明取代Ν -(苄氧羰基）-4 六氫吡啶，得標 題化合物，mp 143-145°C。 步驟2 : 4-〔3,6-二氫-211-吡喃-4-基）笨胺複酸苯基甲 基酯 依照實例1 7步驟2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以4-[4-(羥基）四氫- 2H -吡喃-4-基]笨胺羧酸苯基甲基酯 (實例52步驟1)取代4 -羥基-4- [4-[[(苯基甲氧基）羰基] 胺基]苯基]-1-吡啶羧酸苯基甲基酯，且自乙酸乙酯/己烷 再結晶粗產物，得標題化合物，mp 145-148°C。 步驟 3 : (R)-(-)-3-丨 4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）苯基 1 -5-經甲基 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以4_(3,6 -二氫- 2H-吡喃-4-基）苯胺羧酸苯基甲基酯（實 例52步驟2)取代3,6-二氫-4·[4-[[(苯基甲氧基）羰基]胺 基]苯基]-1(2Η) -吡啶羧酸苯基甲基酯，卫以乙酸乙酯/己 烷（5 0/5 0)研制粗產物，得標題化合物，（：1511171^04之分 析計算値：C: 65.44; Η, 6.22; Ν，5.09，觀測値：C: 65.05; Η, 6.04; Ν， 4.91 。 步驟 4 : (R)_(_)_3-『4-(3,6 -二氨- 2Η-Ρ比喃-4-基）苯基 Ί -5-丨丨（甲基磺醯基）氧甲基卜2-呤唑啶酮 依照實例1 7步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-3-[4-(3，6-二或 2 Η - 7比喃-4 -基）表基]-5 -經 甲基-2-呤唑啶酮（實例52步驟3 )取代（R)-(-)-3,6-二氫· 4-[4-[5·(羥甲基）-2-氧-3-噚唑啶基]苯基]-1(2H)-吡啶 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,訂------ -.-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（86 ) 叛酸苯基甲基酯，得標題化合物，mp 182-184Ό。 步驟 5 : (8)-(-)-.『[3-『4-(3,6-二氫-2^1-吡喃-4-基） 苯基卜2 -氧- 5-，号唑啶基〗甲基1乙醯胺 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(-)-3-[4-(3,6 -二氫- 2H -吡喃-4-基）苯基]-5-[[( 甲基磺醯基）氧甲基]-2 -呤唑啶酮（實例52步驟4)取代 (R)_(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺酿基）氧]甲基] 2 -氧-3-哼唑啶基]苯基]-1(2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯， 得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 745, 7.36, 6.63, 6.09, 4.77, 4.31，4.05, 3·92, 3·80, 3.65, 2.48, 2.01 d。 實例5 3 (S)-(-)-N-|73-丨4-(四氫- 2Η -吡喃-4-基）笨 基〗-2-氧-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例4 8之一般程序且進行非關键性變化，但以（S )-(-)·Ν-[[3-[4-(3,6-二氫- 2H-吡喃-4-基）苯基]-2·氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）-3-氟苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基] 乙醯胺，得標題化合物，mp 185-187Χ：。 實例 5 4 ( S ) - ( ) · N - [ [ 3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2 Η 硫代吡喃 -4-基）笨基卜2-氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 4 -丨4_(羥基）四氫- 2Η-硫代吡喃-4-基1苯胺韙鹼 苯基曱基酯 依照實例5 2步驟1之一般程序且進行非關键性變化，但 以四氫硫代吡喃-4 -酮取代Ν -(芊氧羰基）-4 -六氫吡啶， 得標題化合物，mp 152-154°C。 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格ΰίΟΧ297公釐) ' ' ^1τ- •- 擎J {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t -, \ -· V A7 Ό ' ._____B7 五、發明説明（87 ) 步驟2 : 4-(3，6,二氫- 2H -硫代ο比喃-4-基）苯胺幾酸苯 基甲基酯 依照實例1 7步騍2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以4·[4·(羥基）四氫_2Η-硫代吡喃-4-基]苯胺幾酸苯基曱 基酯（實例54步螺1)取代4 -瘦基-4- [4-[[(苯基甲氧基）談 基]胺基]苯基-1·吡啶羧酸苯基甲基酯，且以二乙基醚研 制粗產物或自乙酸乙酯/己烷再結晶之，得標題化合物， mp 150-152〇C。 步驟 3 : (R)-(-)二j_-[4-(3,6-二氫- 2H-硫代吡喃-4-基） 苯基卜5 -羥甲基-2 -哼唑啶酮 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以4 - ( 3,6 -二氫-2 Η -硫代吡喃-4 -基）苯胺羧酸苯基甲基酯 (實例54步驟2)取代3,6-二氫- 4·[4·[[(苯基曱氧基）羰基] 胺基]苯基]-1(2^1)-13比咬羧酸苯基甲基酯，且以甲醇/二氯 曱燒研制粗產物，得標題化合物，mp 182-184°C (分解）。 步驟 4 : (R)-(-)-3-[4-(3,6-二氫-2H-硫代吡喃-4-基） 苯基1-5 -丨丨（甲基靖较基）氧1甲基1-2 -g号吐症明 依照實例1 7步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-(_)-3-[4-(3’6 -二氫- 2H -硫代 p比喃-4-基）苯基]-5-經甲基-2-哼唑啶酮（實例54步驟3)取代（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-(羥甲基）_2_氧·3-嘮唑啶基]苯基]-1(2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯，且以二氣甲烷/二乙基醚 (2 5/75 )研制粗產物’得標題化合物，mp m_174°C (分解） -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X M7公赛） 种衣 、1τ------Μ, *』 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _____ B7 — ..- -._ 一 五 '發明説明（88 ) 步驟5 : ( S ) - ( - ) - N -丨丨3 -『4 - ( 3,6 二氫-2 Η -硫代毗喃1 蓋丄_苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關鍵性變化，佴 以（R)-(-)-3-[4-(3,6·二氫-2Η-硫代吡喃-4-基）苯基]-5_羥甲基-2-咩唑啶酮（實例54步騍4)取代（R)-(-)-3,6-二氫- 4- [4-[5·[[(甲基磺醯基）氧]甲基]-2 -氧-3-吟唑啶 基]苯基]-1(2Η) -吡啶羧酸苯基甲基酯，且以乙醯腈取代 異丙醇，得標題化合物，mp 169-173°C (分解）。 實例 5 5 ( S ) - ( - ) - N - f f 3 【4 - ( 3，6 -二氫-2 Η 硫代吡喃 基）苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺S，S-二氳化 物 依照實例5 0之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氫-2H-硫代吡喃基）苯基]-2-氧· 5 -吟唑啶基]甲基]乙醯胺取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-一 氣-2H-·1 比喃 -4-基 ）-3- 氣 幕基]-2- 氧 -5- 巧 嗅 症基] 甲基] 乙醯胺，且以乙酸乙酯/二氣甲烷研制粗產物，得標題化 合物，mp 185-187°C。 實例 5 6 4] 1-(曱醯基）-3,6-二氫- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H-吡喃-4-基卜3 -氟苯基Ί-2-氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯 依照實例2 9之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(3,6·二氫- 2H -吡啶-4-基）-3 -氟苯 基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例38)取代（S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫p比症基）-3 -氟苯基]-5 -11 号峻症基]甲 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（89 基]乙酿胺’得標題化合物，mp 148-15 rc β 實例5 7 4 -『4 - Γ 5 -丨（乙醯基胺基）甲基卜2 -氧二 -吟峻啶基卜基]-3,6 -二氫- U2H) -吡啶羧酸甲基 依照實例2 6之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（s )-(·)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2H -吡啶-4-基）-3 -氟苯 基]-5_哼唑啶基]曱基]乙醯胺（實例38)取代（S)-(-)-N-[[2 -氧-3-[4-(4 -六氫吡啶基）_3_氟苯基]-5-崎唑啶基]曱 基]乙醯胺，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.35, 7.18, 7.10, 6.85 5.89, 4.78, 4.08, 4.02, 3.78, 3.71, 3.64, 2.45, 2.00 δ ° 實例 5 8 氧-3·「4-(3,6-二氫-2Η-吡 _淀-4-基）苯基]-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : (8)-(-)-4-『4-『5-【（乙醯基胺基）甲基卜2-氧- 3 -哼唑啶基1苯基卜3,6 -二氫-1(2Η) -吡啶羧酸1,1-二曱 基乙基酯 依照實例3 8步驟1之般程序且進行非關鍵性變化，但以 (S)-(-)-N-[[3-[4-(三曱基甲錫烷基）苯基]-2-氧-5-嘮 唑啶基]甲基]乙醯胺取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(三甲基甲錫 烷基）-3 -氟苯基]-2 -氧-5-，号唑啶基]甲基]乙醯胺，得標 題化合物，NMR (CDCl3i 400 MHz) 7.45, 7·35, 6.55, 6.00, 4.77, 4.05, 3.80, 3.63, 2.49, 2.01,48 d 。 步驟2 : (5)-(-)-1^-【[2-氧-3-『4-(3,6-二氫-21吡啶- 4 -基）苯基-5-7号攻咬基1曱基乙酿胺 -92- 本紙張尺度適用中國國家搖準（CNS Μ4規格（2!〇Χ297公釐） . Iίτ^ -* : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟-部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（90 ) 於〇°C下、Ν2τ，以三氟乙酸（2.2毫升）處理於無水二氣 甲烷（8.8毫升）中之（s)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基] -2 -氧-3-哼唑啶基]苯基]-3,6_二氫-1(2H) -吡啶羧酸 1，卜二甲基乙基酯（實例58步驟1，0,92克）溶液超過1分 鐘，於0 °C攪拌生成混合物歷4小時且於〇 °C緩慢加至飽和 碳酸鉀水溶液（30毫升）以中和過多三氟乙酸，接著以水 (50毫升）及鹽水（50毫升）稀釋該混合物 '以甲醇/二氣曱 烷（3 X 150毫升，25/75)萃取，且於無水硫酸鈉上方乾燥 合併之有機相並於減壓下濃縮，得標題化合物，mp 164-166°C (分解）。 實例5 9 (5)-(-)->^_「「2-氧-3-『4-『1-『（乙醯氣基）乙 醯基卜3,6 -二氫- 2H -吡啶-4-基1苯基卜5 -哼唑啶基1甲基1 乙酿胺 依照實例1 8之一般程序且進行非關键性變化，但以（S )-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2H -吡啶-4-基）苯基]-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺（實例58)取代（S)-(-)-N-[[2-氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）苯基]-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺 ，且以乙醯氧基乙醯氯取代苄氧基乙醯氣，得標題化合物 ，C21H25N306t HRMS計算値：415.1743，觀測値： 415.1752 ° 實例 ό 0 (S)-(-)-N[r3-[4-『l-(羥乙醯基）-3,6·二氫- 2Η-吡啶-4-基1苯基卜2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺 依照實例4 0之一般程序且進行非關键性變化’但以（S )-(-)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-[1-[(乙醯氧基）乙驢基]-3,6 -二氫- -93- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（2;ΟΧ297公釐） ^ιτ------^ — * · - 1 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明説明（91 ) 2H-吡啶-4-基]苯基]-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例59) 取代（S)-(-)-2,2 -二氯- N-[[2-氧- 3-[3 -氟-4-[1-(乙醯 氧基）乙醯基]-4 -六氫吡啶基]苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙 醯胺，得標題化合物，C19H23N305+H之HRMS (FAB)計算 値：374.1716，觀測値：374.1713。 實例 ό 1 (S)-(-)-N-「r3-『4-『l-(甲醯基）-3,6-二氫- 2Η -吡啶-4-基1笨基卜2 -氧-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例2 9之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2Η -吡啶-4-基）苯基] 5_呤唑啶基]甲基]乙醯胺（實例58)取代（S)-(-)_N-[[2-氧- 3- [4-(4-六氫毗啶基）-3 -氟苯基]-5-哼唑啶基]甲基] 乙酿胺，得標題化合物，mp 149-152°C ° 實例ό 2 (s)-(-)-4-丨4-丨5-Γ(乙醯基胺基）甲基1-2 -氧- 3-噚唑啶1苯基卜3,6-二氫-U2H)-吡啶羧酸甲基酯 依照實例2 6之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[2- 乳 -3·[4-(3，6- 二氮 - 2 Η _ p比症 4 - 基） 苯基] -5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例58)取代（S)-(-)-N-[[2-氧_3-[4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺，得標題化合物，mp 142-145Ό。 實例ό 3 ( S ) - (-) - Ν -丨『3 -丨4 - ( 3，6 -二氫-2 Η -硫代吡喃 -4 -基）-3 -氟苯基1-2 -氧-5-噚唑啶基1曱基1乙醯胺S -氧化 物 以於甲醇（10 毫升）之（S)-(-)-N-[[3-[4(3,6-二氫-2H-硫代吡喃4-基）-3-氟苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基] -94- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^1τ'^ -- _ - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 -----------一 B7 五、發明説明（92 ) —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酿胺（實例49, 300毫克）漿液處理代於水中之高破酸 鈉（192劣克）洛液，令生成混合物緩慢温熱至周圍溫度歷 ’勺1小時且授拌隔夜，接著濃縮該混合物以移除曱醇，以 水（20毫升）稀釋且以甲醇/氣仿（3χ 毫升，5/95)萃取 。將合併之有機相以鹽水（2〇毫升）清洗、於無水硫酸鈉上 乾燥且於減壓下濃縮得粗產物，接著於矽膠（3 〇克，7 〇 _ 230網目）上層析，以甲醇/二氣曱烷（5/95)洗脱，合併且 濃縮以TLC (曱酵/氣仿，1 〇 / 9 〇 )具Rf=〇 39之部分且自二 氣甲烷/二乙基醚再結晶殘留物，得標題化合物，mp 150-151°C。 實例6 4 ( S ) - ( - ) - N -『Γ 3 -丨4 - ( 3，6 -二氪-2 Η -硫代吡喃 ：Α_基）苯基]-2 -氧-5·嘮唑啶基1甲農1乙醯胺S_氧化物 依照實例6 3之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（s )-(•)_.[[3-[4-(3,6-二氫-211-硫代吡喃-4-基）苯基]-2-氧·5·哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例54)取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫代吡喃-4-基）-3 -氟苯基]-2-氧 -5-咩唑啶基]甲基]乙醯胺，得標題化合物，mp 158-162 °C (分解）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 ό 5 ( S ) - (-) - Ν - Γ「3 -「4 -(四氫-2 Η 硫代吡喃 4 基）苯基卜2 -氧-5-畸唑啶基1甲基1乙醯胺S.S -二氧化物 於氫氣壓（起泡）下攪拌於四氫呋喃（20毫升）内之（S)-(-) -N-[[3-[4-(3,6 -二氫- 2H-硫代吡喃-4-基）苯基]-2_ 氧-5 -崎唑啶基]甲基]乙醯胺S,S-二氧化物（實例55 ’ 75毫克） 及1 0 %碳上鈀（4 4毫克）混合物，經由Celite而濾除觸媒， -95- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 於減壓下濃縮濾液且自二氣甲.户/ 乳T坑/ —乙基醚再結晶殘留物 ，得標題化合物，mp 190-i92°C (分解 實例6 6 3 -(4-胺基二基）吡咯啶 步驟1 : 2-(2·氟-.4-遭_4·^二二甲基丙二酸^ 於配有攪拌子及額外漏斗之5〇〇毫升烘乾圓底燒瓶中注 入氫化鈉（4.0克，0.10莫耳），以戊燒（3〇毫升）清洗此油 分散液三次，於抽氣室中乾燥，以5〇毫升剛餾得之四氫呋 喃稀釋且冷卻至0°C。以二甲基丙二酸酯（57毫升，5〇毫 莫耳）之100愛升THF溶液滴入處理該灰色懸浮液，釋出大 量氣體，以3,4-二氟硝基苯之1〇〇毫升THF溶液處理生成 之稠狀懸浮液，迅速變成金色且溫熱至5 〇 °c歷i 6小時， 此時’冷卻該深紅葡萄酒色之均勻溶液至R τ ,以3 〇〇毫升 1 Μ鼠氣酸驟冷且於動態眞空下移除揮發性物質。以己酸 乙酯（200毫升）萃取生成之水性酸殘留物三次，以鹽水 (200毫升）清洗合併之有機物、於MgS〇4上乾燥、過濾且 濃縮得13.58克棕色固體，以乙酸乙酯/己烷/二氣甲烷混合 物研制該物料，得7_60克淡黃色固體之標題化合物。該濾 液係經濃縮且於單一矽膠筒上之prep 500 HPLC純化、以 2 5 %乙酸乙酯/己烷洗脱，另得3 95克標題化合物a總產 量 10.60 克（7 8 %)，mp 108-109. mp 108-109Ό; Rf0.38 (25% 乙酸乙酯 /己垸);IR (mull) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812公 分NMR (300 MHz, CDC13) β 8.09 (dt 1H, J=2，.2 & J=7.8 Hz，芳香族): 7.99 (ddd，1H, J=2,3 & 9.4 Hz,芳香族),7.74 (dd，1H, J=7.1 & J=8.6 Hz,芳香 族)，5.08(3,1氏次曱基),3.81(3,6氏甲基);<：11只1(^1〇6?1之分析計 -96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐 I-------f------1-------^ ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 ) 算値：C,48_74;H，3.72; Ν，5·17，觀測値：C，48.74; H, 3.84; Ν，5.14。 步驟2 : 2-(2·氟-4-硝基笨基）-2-(氰甲基）-二甲某丙二 酸酯 於配有攪拌子及迴流冷凝器之100毫升烘乾圓底燒瓶中 注入2-(2 -氟-4-硝基苯基）·二曱基丙二酸酯（實例66步驟 1，3.25克，12.0毫莫耳）及60毫升丙酮，以一整份碳酸_ 粉末（4.98克，36毫莫耳）處理此黃色均勻溶液且立即變成 紅色，將此懸浮液加至溴乙醯腈（1,3毫升，1 8毫莫耳）且 加熱至迴流歷1 6小時，此時，將現爲棕色之懸浮液冷卻至 RT，以100毫升1 Μ氩氣酸稀釋且以乙酸乙酯（150毫升）萃 取二次。將合併之有機物以鹽水（100毫升）清洗一次、於 MgS04上方乾燥、過濾且濃縮得4.10克粗棕色泡沫，於單 一矽膠筒上以Prep 500 HPLC純化此物料、以3 0%乙酸乙 酯/己烷洗脱，得3.60克灰白色固體物，自乙酸乙酯/己烷 洗脱，得3.60克灰色固體物，自乙酸乙酯/己烷再結晶此 物料，得3.14克（8 4%)白色針狀物之標題化合物。11^137-138°C ; Rf 0.26 (30% 乙酸乙酯 / 己烷）；IR (mull) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 公分―1; 4 NMR (300 MHz^ CDC13) 8.12 (ddd，1H，Jhf=0.8, J=2.2, J=8.6 Hz，芳香族)，8.01 (dd, 1H，J=2_3 & 10.8 Hz,芳香族),7.48 (dd,lH, J=7.5 & J=8.7 Hz，芳香族)，3.92 (s, 6H,甲基),3.34 (s, 2H,次甲基)；13C NMR (75 MHz, CDC13) 166.5, 159.5 (JCF^253 Hz)，148.7, 130.2 (Jcir=3 Hz), 129.9 (JCF-13 Hz), 119.4 (JCF=3 Hz), 11.9 (Jcf=28 Hz), 58.0, 之分析計算値：C, 50,33; H，3.57; N, -97- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） I I"^ *_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I A7 4'9A6 δ 五、發明説明（95 ) 9.03，觀測値：C，50.23; Η, 3.73; N, 9.06。 步驟3 : 2-(4 -胺基-2-氟苯基）-2 -甲氧甲醯吡咯啶酮 將於100毫升甲醇之2-(2 -氟-4-硝基苯基）-2-(氰甲基）-二甲基丙二酸酯（實例66步驟2，1.236克，4.0毫莫耳）溶 液與1.17克1 0 %碳上鈀注入500毫升帕爾燒瓶中，將此黑 色懸浮液置於40psi氫氣壓下且伴随搖動歷64小時，自該 氫化器移除帕爾瓶，經由Celite墊而過濾該反應混合物且 濃縮而得1.02克白色泡沫，經由於7〇克（230-400)矽膠上之 L C純化且以乙酸乙酯洗脱，得824毫克（8 2 % )白色非晶形 固體化合物，0.20 (75%乙酸乙酯/己烷）；IR (mull) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128,公分' ^NMR (300 MHz, CDC13) 7.15 (t, 1H, J=9.0 芳香族),6.58 (bs，1H, OC-NH)，6.41 (m，2H，芳香族)，3.80 (bs, 2H，NH2X 3.77 (s，3H，CH3)，3.49 (m，1H, !SM：H2a)， 3.25 (m, 2H, C-CH2s), 2.28 (m, 1H, N-CH2b); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 173.6, 170.9, 161.4 (JCF=245 Hz), 147.7 (JCF=11 Hz), 128.9 (Jc^=5 Hz), 115.7 (JCF=14 Hz), 110.2, 102.5,（JCF=25 Hz), 56.9, 53.2, 39.4, 34.3; K.F.水=0.87%; CnHnKOA 含0,87%水之分析計算値：C, 56.64; H, 5.25; N, 11·01。觀測値：C,56.78;H, 5.34;N，11_0卜 之 HRMS計算値：252.0910。觀測値：252.0902。 步驟 4 . 2-(4 -胺基-2-氣苯基）-2 -甲氧甲酿比洛淀嗣 於含2-(4-胺基-2-氟苯基）-2-甲氧甲醯吡咯啶酮（實例 66步驟3，930毫克，3.7毫莫耳）之100毫升回收燒瓶中注 入26毫升DMSO與氰化鈉（524毫克，11.1毫莫耳），加熱 此玫瑰色懸浮液至150°C歷30分鐘而呈紅/棕色且釋出部分 -98- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） II I 11 I^^ H 11--^ • * -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____ B7_ 五、發明説明（96 ) 氣體，此時，令反應冷却至R T，於減壓（約6 0 °C，0.1 mm Hg)下移除DMSO，將生成殘留物以30毫升鹽水稀釋，以 二氣甲烷（30毫升）萃取三次，於1^^504上方乾燥，過濾且 濃縮，得521毫克紅/棕色油。TLC顯示鹽水層中殘留產物 ，將之合併且以乙酸乙酯（30毫升）萃取三次，以鹽水（15 毫升）清洗合併之有機物，於MgS04上方乾燥，過濾且濃 縮，另得230毫克紅/棕色油。於49克（230-400)矽膠上以 LC純化且以5 %甲醇/乙酸乙酯洗脱此等粗萃取物，得628 毫克（8 8%)淡黃色固體之標題化合物。mp 157-160Ό; Rf0.24 (乙酸乙酯）；IR (mull) 3465, 3363, 1680, 1630, 1614, 1515, 1447, 1285, 830, 828公分-1; 4 NMR (300 MHz，CDCl3)ty 7.73 (bs, 1H，0=C-NH)， 6.85 (t，IH，J=8.4 Hz,芳香族)，6.31 (m，2H，芳香族)，5.28 (bs，2H，NH2), 3.48 (t, 1H, J=9.4 Hz, Ph-CH), 3.24 (m, 2H, C-CH2s), 2.35 (m, 1H, N-CH2a), 1.95 (m, 1H, N-CH2b); 13CNMR(75 MHz, CDC13) 178.8, 161.9 (Jcf=244 HZ), 147.5 (JCF = 11 Hz), 130.4 (JCF=6 Hz), 115.7 (JCF = 15 Hz)，111.1 (JCF=2 Hz), 102.3 (JCF=25 Hz), 41.5, 40,5, 30.1; CioHnlS^OiFi+H 之 HRMS計算値：195.0134，觀測値： 195.0937 。 步驟5 : 3-(4 -胺基-2-氟苯基）吡咯啶酮 於配有攪拌子及迴流冷凝器之1〇〇毫升圓底燒瓶中，注 入2-(4 -胺基-2 -氟苯基）-2-甲氧甲醯吡咯啶酮（實例66步 驟4，432毫克，2.2毫莫耳）及22毫升剛館得THF，接著冷 却至0Ό，以1M鋰鋁氫化物溶液（11毫升，11毫莫耳）處 理此淡黃色均勻溶液，立即變成不透明淡玫瑰色且釋出大 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0x297公釐） ' -- ---------私衣------II------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 9 4 6 8 a7 ____B7五、發明説明（97 ) 量氣體，令反應溫熱至RT接著加熱至迴流，產生膠狀沈 降物》於20小時後，經由依續加入0.42毫升水，0.38毫升 5 N氫氧化鈉，及1.5毫升水而驟冷現爲綠/黃色之稠狀懸 浮液，以乙酸乙酯稀釋生成之稠狀膠態懸浮液，經由 Celite墊而過濾，且濃縮而得392毫克黃色油，經由於25 克（230-400)矽膠上之LC而純化此物料且以2 : 17 : 81之 飽和NH4OH :甲醇：二氣甲烷洗脱，得295毫克（74%)淡 黃色油之標題化合物，將此物料溶於甲醇/乙酸乙酯混合 物中，且以氣態HC1處理，無可觀得之變化，濃縮此溶液 而得桃色泡沫，其無法自許多不同溶劑組合再結晶。Rf 0.20 (2 : 17 : 81飽和 NH4OH :曱醇：二氣曱烷）；IR(muIl)3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108公分-1; ^NMR (300 MHz, CDC13) d 6.99 (t，1H, J=8.2 Hz,芳香族),6.39 (m，2H,芳香族)，3.70 (bs， 2H，Ph-NH2s), 3.27 (m，2H，次甲基，N-CH?a-CH), 3.11 (m, 2H, N-CHjS-C^), 2.80 (dd, 1H, J=6.2 & 8.9 Hz, N-CH?h-CH), 2.30 (bs, 1¾ NH), 2.14 (m, 1H, N-CH2-q^a)，1.81 (m, 1H, N-CHrCH2b); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 161.4 (Jcf-243 Hz), 146.0 (JCF=11 Hz), 128.4 (JCF=7 HZ), 119.9 (JCF=152 HZ), 110.5 (Jcf=2 HZ), 102.1 (JCF=26 HZ), 53.6, 47.0, 38.1, 32.9; 分析計算値：C, 47.45; H, 5.93; N，11.07，觀測値：C， 47，10; H，6.10; N，10.74，HRMS計算値： 180.1063，觀測値：180.1060。 實例 6 7 -氩-4·(二氫嘧吩-3 -基）- 苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 3·氟-4 -丨3-(羥基）四氤硫代苯-3 -基卜苯胺羧酸 -100- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、?τ
ί A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（98 ) 苯基甲基酯 以滴入方式於-78〇C，N2下以第二基鋰（1 3 M於環己烷 中，3_30毫升）處理於無水四氫呋喃（〗6毫升）之氟苯 基）-2,2’5,5，_四甲基_1_吖_25_二矽環戊烷（實例2〇步 騍1 , 1.00克）溶液歷2分鐘，於_78°C攪拌生成混合物歷2 小時，接著以於無水四氫呋喃（41毫升）中之四氫硫代苯_ 3 -酮（423毫克）滴入處理2分鐘且於_ 7 8 i攪拌，持續該冷 却浴達4小時而終止，接著以飽和氣化銨水溶液（2 5毫升） 驟冷該混合物，以水（2 5毫升）稀釋，分離各層，且以鹽水 (20毫升）清洗合併之有機相，於無水硫酸鈉上方乾燥且於 減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇（丨6毫升）中且以無水碳酸 钾（1_〇9克）處理’於周圍溫度攪拌該混合物歷3〇分鐘，於 減壓下濃縮，以水（20毫升）稀釋且以二乙基醚（2X20毫 升）萃取。將合併之有機相以鹽水（1()毫升）清洗，於無水 硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，得粗3 _氟· 4 _[ 3 -(羥基）四 氫硫代苯-3_基]苯胺中間物（以TLCtRf=0_37，乙酸乙酯/ 己烷（50/50) ’接著以碳酸氫鈉（662毫克）及芊基氣甲酸 酯（0.56毫升）處理此中間物於四氫吱喃（16毫升）及水（8毫 升）之溶液，於周圍溫度攪拌生成之混合物歷4小時’以水 (8毫升）稀釋，分離各層，且以鹽水（1〇毫升）清洗有機相 ，於無水硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。於矽膠（230-400 網目，15〇克）上層析殘留物，以乙酸乙酯/己燒（25 /7 5) 洗脱，合併且濃縮以TLC (乙酸乙酯/己熄’ 25/75)具 Rf=0.19部分，得標題化合物，mp 134-135Ό。 -101 - 政-- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 丨纸 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) ( 210X297公釐） Γ' 4^4 6 5丨陶 Α7 Β7 明説明（99 ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步躁2 : k氟- 4- (二氫嘍吩-3-基）苯胺羧酸苯基甲基酯 依照實例1 7步驟2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3 -氟-4- [3-(經基）四氫硫代幕-3-基]-苯胺幾酸苯基甲 基酯（實例67步騍1)取代4 -羥基-4-[4·[[(苯基曱氧基）羰 基]胺基]苯基]-1-六氫峨咬羧酸苯基甲醋，以2,5 -及4,5-二氫立體異構物混合物之形式得標題化合物。NMR (CDC13, 400 MHz) 7.40, 7.21, 7.14, 7.02 6.73, 6.69, 6.31, 5.21, 4.10, 3‘94, 3·33及，3.15 d。 步驟3 : (ΙΟ-3-Γ3 -氟- 4- (二氫嘍吩-3-基）苯基卜5 -羥甲 基-2 - Θ唑啶酮 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以3 -氟-4 -(二氫嘍吩-3 基）苯胺羧酸苯基甲基酯（實例6 7 步驟2之2,5-與4,5·二氫立體異構物混合物）取代3，6 -二 氫_4-[4-[[(苯基甲氧基）羰基]胺基]苯基]-1(2H) -吡啶 羧酸苯基曱基酯，以2,5 -及4,5-二氫立體異構物之形式得 標題化合物。之HRMS計算値：295.0678 ，觀測値：295.0676。 步驟4 : (R)-3-丨3 -氣- 4- (二氮〃塞吩-3-基）苯基~|-5-『「（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基磺醯基）氧1甲基卜2-哼唑啶嗣 依照實例1 7步驟4之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-3-[3-氟-4-(二氫嘍吩-3-基）苯基]-5-羥甲基-2-P号唑啶酮（實例67步驟3之2,5 -與4,5 -立體異構物混合物） 取代（r)_(_)_3,6 -二氫- 4- [4·[5-(羥曱基）_2_ 氧-3-噚唑 咬基]苯基]-1(2Η)·吡啶羧酸笨基甲基酯’以2,5 -及4,5- -102- 本紙張尺度邊用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ΒΛ . '、____B7_^_ 五、發明説明（1〇0 ) 二氫立體異構物之形式得標題化合物。之 HRMS計算値：373.0454，觀測値：373.0440。 步驟5 (S)-(-)-N -丨丨3-「3-氟-4-(二氫；>塞吩-3-基）-苯 基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-3-[3 -氟- 4- (二氫嘧吩-3 -基）苯基]_5-[[(甲基磺 醯基）氧]甲基]-2 -噚唑啶酮（實例67步驟4之2,5-與4,5· 二氫立體異構物混合物）取代（R)-(-)-3,6 -二氫- 4- [4-[5-[[(甲基磺醯基）氧]曱基]-2-氧-3-呤唑啶基]苯基]-1(2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯，以2,5 -及4,5 -二氫立體異 構物混合物之形式得標題化合物。CI6H17F4N203S4之分析 計算値：C, 57.13; H, 5.09; N，8.33，觀測値：C, 56.89; H, 5.18; N, 8.24 ° 實例 ό 8 (5S)-N-『r3-『3-氟-4-(2,5二氣_l氧橋3- ^ί塞吩基）-苯基l-2·氧-5-吟唑啶基l甲基l乙醯胺（68a) 及 (5S)-N-f「3 -丨 3 -氣-4- (4,5-二氫-1-氧橋-3-噻吩基）-苯 基卜2-氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺（68b) 依照實例6 3之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[3-[3 -狀- 4- ( 氧 p塞吩-3-基）-苯基]-2 -氧- 5-$ 唑啶基]甲基]乙醯胺（實例67步驟5之2,5,及4,5 -二氫立 體異構物混合物，取代（5)-(-)-1\[-[[3-[4-(3,6-二氫-2 Η -硫代吡喃-4 -基）-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺，卫經由於矽膠（230-400網目，甲醇/二氣甲烷 (4/96)洗脱物）上之層析而分離該立體異構物，得標題化 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） I ,1τ------^ -· 1 - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 419468 ___B7 _ 五、發明説明（101 ) 合物，mp (68a) 208-21(TC (分解）；NMR (68b) (CDC13, 400 MHz) 7.55, 7.46, 7.27, 7.13 6.11, 4.82, 4.07, 3.82-3.62, 3.43, 3.23, 3.10及2.03 d。 實例 6 9 (3)->^-『『3-『3-氟-4-(2,5-二氫-1，1-二氧橋· 3 -嘧吩基苯基卜2 -氧-5-哼唑啶基1甲基〗乙醯胺（69a)及 (S)-N -丨丨3 -丨3 -氟- 4- (4，5 -二氫-1,1-二氧橋-3-嘍吩基）-苯某卜2-氧-5-呤哇啶基1甲基1乙醯胺（69b、 依照實例5 0之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(_)_N-[[3-[3 -氟- 4- (二氫嘧吩-3-基）-苯基]-2 -氧-5-嘮 唑啶基]甲基]乙醯胺（實例67步驟5之2，5-4,5·二氫立體 異構物混合物，取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫-2H-硫代吡喃-4-基）-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -11 号唑啶基]甲基]乙醯 胺，且經由於HPLC (Chiralpak AD，1 0。/〇異丙醇/甲醇 (0.05%二乙胺），〇_5毫升/分鐘）分離該立體異構物，得標 題化合物，mp (69a) 183-185°C (分解）；（69b) 238-239°C ( 分解）。 實例7 0 (5)-1^4【2-氧-3-『3-氟-4-『1「（己醯氧基）乙 酿基1 - 5,6 -二氫- 2Η-<ΊΪί^-3 -基1苯基1-5-”号峻咬基1甲基] 乙醯胺 步騍1 : 5,6-二氫-3-丨丨（三氟甲基）磺醯基1氧卜1(2H)- p比喊複酸1,1-二甲基乙基酿 依照實例2 0步驟2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以1-(1,1-二甲基乙氧羰基）-3 -六氫吡啶酮取代1-(1，1· 二曱基乙氧羰基）-4-六氫吡啶酮，且經於由矽膠（70-230 -104- ^11------^ -* -. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣恤 A7 419 46 δ Β7 五、發明説明（102) 網目，乙酸乙酯/己烷（10/90)洗脱物之層析而分離所欲異 構物，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 5.92, 4.04, 3.49, 2.30及 1.47 ά 〇 步騍2 (5)-3-【4-【5-|~(乙醯基胺基）甲基卜2-氩-3-峄 咕淀基1-2 -载苯基1-5,6-二氫-1(211)-峨咬-1-幾酸1，1_ 二甲基乙基酯 依照實例3 8步驟1之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以5,6-二氫_3-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]-1(2Η)-吡啶羧 酸1，1-二甲基乙基酯（實例70步驟1)取代3,6-二氫- 4- [4-[[(三氟甲基）績酿基]氣]-1(2Η)-ρ比咬竣酸__1，；[•二甲基 乙基酯’得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.41, 7.25, 7.17, 6.06, 4.79, 4.19, 4.06, 3.78, 3.75-3.59, 3.57, 2.32, 2.03 及 1.49 d。 步騍3 : 氧- 3-[3-氟- 4-f 1-[(乙醯氪甚、Λ 酿基1-5,6-二說-211-1：(比症-3-基~|苯基1-5-|!1号咬唉基~|甲基~[ 乙醯胺 於下’以碘三甲矽烷（62微升）液滴處理於無水乙醯月青 中之（S)-3-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2-氧-3-哼唑受 基]-2 -氟苯基]-5,6 -二氫-1(2H)-p比啶-i_羧酸二甲 基乙基醋（實例70步骤2，158毫克）溶液中，於周圍溫度 下攪拌生成溶液歷50分鐘，此期間另加入額外破三甲砍嫁 (25微升），接著以甲醇（59微升）處理該反應混合物，擾 拌5分鐘且於減壓下濃縮，得去保護之中間物。於〇 t， N2下’以乙醯氧基乙醯氣（47微升）處理於無水二氣甲燒 -105- 民纸蒗尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（2】〇X297公釐） 1τ------'^ (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 419468 ___ B7 五、發明説明（1〇3 ) (3.6毫升）中之該中間物與三乙胺（〇. 122毫升）混合物，且 於〇 °C攪拌生成混合物歷2小時並於周圍溫度攪拌2小時， 接著以二氣甲烷（20毫升）稀釋，以水（10毫升），碳酸氫 鈉飽和水溶液（1 〇毫升）及鹽水（1 0毫升）清洗，於無水硫 酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將殘留物於矽膠（7 0 -230網 目’ 15克）上層析，以甲醇/二氣甲烷（5/95)洗脱，且合 併並濃縮以TLC (甲醇/氯仿，10/9〇)具11广〇.5部分，得標 題化合物，CnHwNsFpeHitHRMS計算値：434.1727 ，觀測値：434.1741。 實例7 1 (S)-N-『|~3-『4-『l-(經乙酿基）-.5,6-二氫_ 2H-P比喊-3 -基1-3 -氟苯基1-2 -氧- 5- g号咕症基1甲基乙酿 於N2下，周圍溫度下攪拌於甲醇（4.8毫升）中之（S)-N-[[2-氧- 3_[3 -氟- 4-[l[(乙醯氧基）乙醯基]-5,6-二氫-2 Η _吡啶-3 ·基]苯基]· 5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺（實例7 0 步驟3 ’ 105毫克）與無水碳酸鉀（67毫克）混合物歷2小時 ，且接著以氫氣酸（1Μ)中和，以水（10毫升）及二氣曱烷 (40毫升）稀釋，且分離各層。以鹽水（ίο毫升）清洗有機 相，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮得粗產物，將之 於矽膠（70-23〇網目，15克）上層析，以甲醇/二氣甲烷 (5 / 9 5 )洗脱，合併且濃縮以TLC (甲醇/氣仿，10/90)具 Rf=0.30部分，得標題化合物，mp 188-190°C。 實例7 2 (S)-N-『『2-氧-3-Γ3-氟-4-「1-μ乙醯氧基）乙 醯基卜3,4 -二氫- 2Η -吡啶-5-基1苯基卜5 -喵唑啶基1甲基1 -106- 各紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公赛） (諳先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ______B7 五、發明説明（1〇4) 乙醯胺 步驟1 : 3-羥基-3-丨4-[[(苯基甲氧基）裁基1胺基卜2-氟 苯基卜1 -六1吡啶羧酸苯基甲基酯 依照實例6 7步驟1之一般程序且進行非關键性變化，但 以N-(苄氧羰基氧基）-3-六氫吡啶酮取代四氫硫代苯酮， 得標題化合物，mp 137-139°C。 步驟2 : 3^4-二氫-5-「4-丨丨（苯基甲氧基）羰基1胺基卜2- 氟苯基卜U2H) -吡啶羧酸苯基甲基酯 依照實例1 7步驟2之一般程序且進行非關键性變化，但 以3 -羥基-3- [4-[[(苯基甲氧基）羰基]胺基]-2 -氟苯基]-1 -六氫吡啶羧酸苯基甲基酯（實例72步驟1 )取代4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基）幾基]胺基]苯基卜六氫p比 < 叛酸 苯基甲基酯，得標題化合物，mp 138-139°C。 步驟3 : (R)-3,4 -二氫- 羥甲基）-2 -氧-3-呤 唑基卜2-氟笨基卜1(2H)-吡啶羧酸笨基甲基酯 依照實例1 7步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（實例72步驟2)取代3,6_二氫-4- [4-[[(苯基甲氧基）羰 基]胺基]苯基]-1 ( 2 Η )-毗啶羧酸苯基甲基酯，得標題化 合物，之HRMS計算値：426.1591 ;觀測値 :426.1594 。 步驟4 : (R)-3,4-二氫- 5-『4 -丨5 -丨丨（甲基績醯基）氧基1 甲基]-2·乳-3-气峻基1-2 -氣苯基〗-1(2H)-p比淀幾酸苯基 甲基酯 依照實例1 7步驟4 —般程序且進行非關鍵性變化，但以 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I ' ^1τ------ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 419485 A? _____B7 五、發明説明（105) (R)-3,4-二氫-5-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-呤唑基]-2 -氟 苯基]-1 ( 2 Η )-吡啶羧酸苯基甲基酯（實例7 2步驟3 )取代 (R)_(_)_3,6·二氫·4-[4-[5-(羥甲基）-2-氧-3-呤唑基] 苯基]-1 ( 2 Η )-吡啶羧酸苯基甲基酯，得標題化合物， NMR (CDC13, 400 MHz) 7.39, 7.27, 7.18, 5.23 4.93, 4.47, 4.15, 3.95, 3.71，3.11，2,44及 1_97 5。 步驟5 : (S)-(-)-5-『4-f5-丨（乙醯基胺基）甲基卜2-氧- 3-呤唑基卜2 -氟苯基卜3,4 -二氫-1(2H)·吡啶羧酸苯基甲 基酯 依照實例1 7步驟5之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（R)-3,4 -二氫-5- [4-[5-[[(甲基磺醯基）氧基]甲基]-2-氧-3-哼唑基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯 (實例 72 步驟 4)取代（R)-(-)-3,6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基 磺醯基）氧]甲基]-2 -氧-3-噚唑啶基]苯基]-1(2H)-吡啶 羧酸苯基甲基酯，得標題化合物，CwHuFiNsOs之HRMS 計算値：467.1856 ;觀測値：467.1862。 步驟ό : (8)->4-丨丨2-氧-3-『3-氟-4-丨1-「（乙醯氧基）乙 醯基1-3,4-二氫-21^-呲啶-5-基1苯基卜5-哼唑啶基1曱基1 乙醯胺 依照實例7 〇步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（S)-(-)-;5-[4-[5-[(乙醢基胺基）甲基]_2·氧_3_吟唑基] -2 -氟苯基]-3，4 -二氫-1 ( 2 Η )-吡啶羧酸苯基甲基酯（實例 72步驟5)取代（S)-3-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2·氧-3 -畤唑啶基]-2 -氟苯基]-5,6 -二氫-1(2H) -吡啶-1-羧酸 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΪΟΧ 297公釐） -衣 、訂------線 * - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) A19468 A7 ------B7 五、發明説明（1〇6 ) 一甲基乙基酷，得標題化合物，mp 146-148 °C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 3 1 _(羥乙醯基）-3,4·二氫 二211-吡啶-5-基卜3-氟笨基卜2_氧-5-哼唑啶基1甲基1乙 醯胺 於Ν2’周圍溫度下，揽拌於曱醇（27毫升）中之（S)-N-[[2·氧- 3-[3 -氟- 4·[1[(乙醯氧基）乙醯基]-3,4-二氫-2Η·吡啶-5·基]苯基]-5 -嘮唑啶基]甲基]乙醯胺（實例72 步驟6，238毫克）與無水碳酸鉀（丨5 1毫克）之混合物歷2小 時，接著以氫氣酸（1M)中和並於減壓下濃縮。以二氯甲 烷（100毫升）及鹽水（50毫升）稀釋殘留物，且濾除生成之 不可溶產物，並於減壓下濃縮。分離濾液各層且於無水硫 酸鈉上乾燥有機相且於減壓下濃縮，得额外量之標題化合 物，mp 171-173X 〇 實例74 (S)-(-)-N-『『3-『4-n -甲醯基-4-氟-4-六氫 吡啶基卜3 -氟苯基卜2 -氧-5-崎唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 4 -羥基-4-丨2 -氟-4-「「〔笨基甲氧基）羰基1胺基1 笨基1 - 1 -六氫吡啶羧酸苯基甲基酯 於-7 8°C，N2T，以第二丁基鋰（1_3M於己烷中，3.64 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 毫升）液滴處理於無水四氫呋喃（9.8毫升）之1-(3 -氟苯基 )-2,2,5,5 -四甲基-1-吖-2,5 -二矽環戊烷（實例20步騍1 ，1.00克）溶液歷3分鐘，且於-78°C攪拌生成混合物歷2小 時，接著以於無水四氫呋喃（3.9毫升）中之N-(苄氧羰基）-4 -六氫毗啶酮（9.19毫克）溶液滴入處理該混合物歷2分鐘 ，且於-7 8 °C攪拌2小時。接著令混合物溫熱至-2 0 °C歷1 -109-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） A7 419468 ____B7 五、發明説明（1〇7 ) 小時，且以氣化銨飽和水溶液（5毫升）騍冷，以水（2 〇毫升） 稀釋且分離各層，以二乙基醚萃取水相，以鹽水（10毫升） 清洗合併之有機相，於無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮 。將殘留物溶於甲醇（15毫升）且以無水碳酸鉀（5 44毫克 ，3.94毫莫耳）處理，於周圍溫度下攪拌該混合物3〇分鐘 ，於減壓下濃縮，以二乙基醚（3 0毫升）稀釋，以水（2 0毫 升）及鹽水（10毫升）清洗、於無水硫酸鎂上方乾燥且於減 壓下濃縮，得粗4 -(經基）六氫咐啶基苯胺中間物（以T L C 之Rf=0 _ 25 ’乙酸乙酷/己燒^50/50))。將於四氫味喃（20 毫升）中之此中間物與Ν，Ν -二甲基苯胺（ι·〇〇毫升）混合物 冷却至-20°C且以苄基氯甲酸酯（0.59毫升）處理，於-20 °C 攪拌生成混合物1小時，接著以碳酸鉀飽和水溶液（5毫升） ’水（25毫升）及二乙基醚（25毫升）稀釋該混合物，分離 各層，且以水（20毫升）及鹽水（20毫升）清洗有機相，於 無水硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，於矽膠（23 0-400網目 ，150克）上層析殘留物，以具變化組合之乙酸乙酯/己坑 (25/75·50/50)洗脱，且合併並濃縮以TLC(乙酸乙酯/己 烷，55/50)具R广0.47之部分’得標題化合物，NMR (400 MHz，CDC13) 7.35, 7.00, 6.92, 5.20 5.16, 4.10, 3.32, 2.15及 1.79 ’ C27H27FN205之分析計算値：c, 67.77;Η，5·69;Ν, 5.85，觀測値：C，67.44; Η, 5.83; Ν, 5.65。 步騍2 : 4-氟-4-[4-丨[(苯基甲氧基）莸基1胺基卜2-氟苯 基卜1-六氫吡啶羧酸苯基曱基酯 於- 78°C，Ν2Τ，將於無水二氣甲烷（47毫升）内之4-羥 -110· 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐} I , — 袭 I1τ------'^ r · ί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------B7 五、發明説明（1〇8) 基_4·[2·氟-4-[[(苯基甲氧基）羰基]胺基]苯基]-1-六氫 吡啶羧酸苯基甲基酯（實例7 4步驟1，2.25克）溶液於2分鐘 内加至於無水二氣甲烷（49毫升）内之二乙胺基硫三氟化物 (DAST ’ 0.65毫升）溶液中，於-78 Ό攪拌該生成混合物歷 1小時且於周圍溫度攪拌30分鐘，接著以碳酸氫鈉飽和水 溶液（50毫升）調整至pH 8，以水（50毫升）稀釋且分離各 層。以水（2 5毫升）及鹽水（2 5毫升）清洗有機相、於無水 硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，於矽膠（230-400網目， 150克）上層析殘留物，以甲醇/二氣甲烷（0 5/99.5)洗脱， 合併且濃縮以TLC(乙酸乙酯/己烷，25/75)iRf=0.27部分 ，得標題化合物（受約1 5 %排出副產物污染）。以環形色譜 法製備分析樣本（1000微米矽膠轉片，乙酸乙酯/己烷 (20/80)洗脱物），mp 116-118 °C。 步驟3 : (R)-4 -氟-4-『4-丨5-(羥甲基）-2-氧-3-哼唑啶基1 -2 -氟苯基1-1-六氫p比咬叛酸苯基甲基酯 於- 78C，N2下，以正丁基裡（2.80毫升，1.6M於己院 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 中）液滴處理於無水四氫呋喃（2 1毫升）之4 -氟-4 -[[(苯基 甲氧基）羰基]胺基P2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲基 酯（實例7 4，步騍2，2.03克，受排出副產物污染）歷5分鐘 ，於-78°C攪拌生成混合物歷1.25小時且接著以（R)-(·)· 縮水甘油丁酸酯（0,63毫升）液滴處理，於-7 8。(：攪拌生成 溶液歷1小時，溫熱至室溫且另攪拌2 0小時，爾後，以氣 化銨飽和水溶液（1 0毫升）驟冷，以水（1 0毫升）稀釋且分 離各層。以鹽水（10毫升）清洗有機相、於無水硫酸鎂上方 -111 - 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 419468 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7_____ 五、發明説明（Ί〇9 ) 乾燥且於減壓下濃縮，得粗產物，將之於矽膠（230-400網 目，250克）上層析，以甲醇/二氣甲烷（3/97)洗脱。合併 且濃縮以TLC (甲醇/氣仿，10/90)具Rf=〇,5 1部分，且經 矽膠層析（23 0-400網目，1〇〇克，甲醇/二氯甲烷（4/96)洗 脱物）再純化，得標題化合物（受來自起始物之排出副產物 污染）。以環狀色譜法（2000微米矽膠轉片，乙酸乙酯，己 烷（6 0/4 0)洗脱物）製備分析樣本，NMR(400 MHz，CDCl3) 7.45, 7.34, 7.18, 5.16 4.74, 4,17, 3.97, 3.72, 3.22, 3.25及 1.90 且 C23H24F2N2〇5之 HRMS計算値：446.1653，觀 測値：446.1660。 步驟4 : (R)_4-氟-4-丨4-丨5-丨丨（曱基磺醯基）氧基1甲基 ]-2·氧-3-g号咬症基1-2 -氣苯基1-1-六氫p比症幾酸苯基甲 基酿 於0°C，N 2下，以甲烷磺醯氣（0.03 1毫升）液滴處理於無 水二氣甲烷（2毫升）中之（R)-4 -氟-4-[4-[5-(羥甲基）_2_ 氧-3-呤唑啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲基酯（ 實例74步骤3，0，17克）及三乙胺（0.080毫升）溶液，於(TC 攪拌生成混合物歷12小時且於周圍溫度攪拌歷1.5小時， 以二氣甲烷（10毫升）稀釋，以水（5毫升），碳酸氫鈉飽和 水溶液（5毫升）及鹽水（5毫升）清洗，於無水硫酸鈉上方乾 燥且於減壓下濃縮，得標題化合物， 之HRMS計算値：525.1507，觀測値：525.1522。 步驟5 : (S)-N -「丨2 -氧- 3-『4-(4 -氣-4-六氫g比症基）_3_ 氟苯基1-5 -崎唑啶基1甲基1乙醯胺 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' '~~ -- I •裝 訂------線 . J 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19468 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（110) 將於異丙醇（1毫升）與乙醯腈（2毫升）中之-氟- 4-[4-[5-[[(曱基磺醯基）氧基]甲基]·2·氧-3-噚唑啶基]-2-氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲基酯（實例74步驟4， 0.190克）及氫氧化銨濃水溶液（2毫升）混合物置於密封管 中，且浸入油浴維持於9 5。(：歷1 8小時，接著以二氯甲烷 (2 0毫升）稀釋該混合物，以水（1 〇毫升）及鹽水（1 0毫升） 清洗，於無水硫酸鈉上方乾燥且於減壓下濃縮，得粗5 -胺 基甲基-2-哼唑啶酮中間物（以TLC之Rf=〇_ 13，甲醇/氯仿 ，5/95)。於N2下，以乙酸酐（0.051毫升）處理於無水二氣 甲烷（3.6毫升）中之此中間物及吡啶（ 0.088毫升）之溶液， 於周圍溫度攪拌生成溶液歷18小時，接著以二氯甲烷（1〇 毫升）稀釋該混合物，以水（5毫升），碳酸氫鈉飽和水溶液 (5毫升）及鹽水（5毫升）清洗，於無水硫酸鈉上方乾燥且於 減壓下乾燥，得粗乙醯胺中間物，於將之與約1.5克前述 反應所得粗產物混合後，於矽膠（230-400網目，150克）上 層析，以具變化組合之甲醇/二氣甲淀（1/99-2/98)洗脱 。合併且濃縮以TLC (甲醇/氯仿，5/95)具1^=〇.18部分， 得0.8 0克（約7 0 %來自甲績酿化物）產物（受排出副產物污 染），其係非晶形，白色固體物，直接使用而未進—步純 化。於40 psi氫氣壓下，以帕爾裝置上搖動於甲醇（3〇毫升） 中之此中間物（0.75克）及20%碳上鈀（200毫升）混合物， 經Celite而濾除觸媒且於減壓下濃縮濾液。於梦膠（23〇_ 400網目，4 5克）上層析殘留物，以具變化組成之三乙胺/ 甲醇/二氣甲烷（1/9/90-1/4/95)洗脱，合併且濃縮以 -113 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ά------.玎------^ < ' - V ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1940 8 A7 ______ _B7 五、發明説明（111 ) TLC(三乙胺/甲醇/氯仿；1/9/9〇)具11广〇 19部分，得標 題化合物，mp 163-165°C。 步驟6 : 「丨3-丨4 -丨1_甲醯基-4-氟-4-六氫吡 淀基]-3 -氟苯基1-2 -氧-5-»号唑啶基1甲基1乙醯胺 以水稀釋於無水四氫呋喃（U 6毫升）之（s)_N-[[2-氧· 3-[4-(4 -氟-4-六氫吡啶基）_3~氟苯基]-5 -咩唑啶基]甲 基]乙醯胺（實例74步驟5，205毫克），1-(3 -二甲胺基丙 基）-3 -乙基羰二醯亞胺氫氯化物（丨45毫克）及甲酸（28微升） 之混合物’以溶解所有反應物，且於周圍溫度攪拌歷6小 時3接著以二氣甲烷（3 〇毫升）稀釋該反應混合物，以水 (20毫升）及鹽水（20毫升）清洗，於無水硫酸鈉上方乾燥 且於減壓下濃縮，於矽膠（230-400網目，40克）上層析殘 留物’以具變化組成之甲醇/二氯甲烷（3/97-5/95)洗脱 ，合併且濃縮以TLC(甲醇/氯仿，10/9〇)具Rf=〇.40部分 ，且自氣仿/二乙基醚再結晶殘留物，得標題化合物，mp 180-1811 (分解）。 實例7 5 (S)-N-「r2-氧-3-[3·氟4-[1·Γ(乙醯氧基）乙 醯基卜2,3、4,7-四氫-1 H-三亞甲五胺-5-基1苯基1 - 5 -哼 唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 2,3,4,7 -四氫-5-丨丨（三氟甲基）磺醯II氳某卜 1H-吖庚因-1-羧酸κΐ·二甲基乙基酯（a)及2,3,6,7-四氫 -5-[丨（三氟甲基）磺醢基1氧基卜1H -吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯（b、 依照實例2 0步驟2之一般程序且進行非關鍵性變化，但 -114- 本紙張尺度逋用中國國家榡率（CNS )以規格（210 X 297公釐） -衣 、1Τ------级 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419468 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（112) 以1-(1,1-二甲基乙氧羰基）-1，2,3,5,6,7 -六氫吖庚因-4 -酮取代1-(1,1-二甲基乙氧羰基）-4 -六氫吡啶酮，且經 矽膠（230-400綱目，乙酸乙酯/己烷（5/95)洗脱物）層析而 分離異構物，得標題化合物，（a)NMR (CDC13, 400 MHz) 5.87,3·95,3.55,2·57, 1.95及 1.46A 且（b)NMR(CDCl3,400 MHz) 5.90, 3.54, 2.69, 2.35及 1.47 c?。 步驟2 : (S)-5-『4-『5-「（乙醯基胺基）甲基1-2 -氧-3-哼 唑啶基1-2-氟笨基卜2,3,4,7-四氫-1H-三亞甲五胺羧酸 1，1 -二甲基乙基醋 依照實例38步驟1之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以2,3,4,7-四氫-5-[[(三氟甲基）磺醯基]氧基]-111-吖庚 因-1 -羧酸1, 1 -二甲基乙基酯（實例7 5步驟1 ( A ))取代3,6 -二氫-4- [4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]-1(2H) -吡啶羧酸· 1，1 -二甲基乙基酯，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 7.31, 7.12-6.95, 5.84, 4.76, 4.00, 3.98, 3.76, 3.61, 3.58, 2.51，1.97, 1.85及 1.42 。 步驟3 : 〇)_>^-[「2-氧-3-『3-氟4-『1-『（乙醯氧基）乙醯 基卜2,3,4,7 -四氤-iH -三亞甲五胺-5-基1笨基1-5 -呤唑 啶基1甲基1乙醯胺 依照實例7 0步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（S)-5-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2-氧-3-，等唑啶基]_ 2 -氟苯基]-2,3,4,7-四氫-1H-三亞甲五胺羧酸1,1-二甲 基乙基酯（實例75步驟2)取代（S)-3-[4-[5-[(乙醯基胺基） 甲基]-2 -氧-3-呤唑啶基]-2 -氟苯基]-5,6 -二氫-1(2H)- -115 私纸張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4規格（21〇><297公着） 袭------1T------^ V' ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 19468 B7 ______ 五、發明説明（113 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶-1 _羧酸1，1 -二曱基乙基酯’得標題化合物， C22H26FlN3〇6之 HRMS計算値：448.1884 ’ 觀測値： 448.1888 。 實例 7 6 (S)-(-)-N-[[3-[4-n-(經乙醯基）-2,3,4,7- 四氫-1H -三亞甲五胺-5-基卜3 -氟苯基1-2 -氧-5-哼唑啶 基1甲基1乙醯胺 依照實例7 1之一般程序且進行非關键性變化，但以（S )-N-[[2-氧-3-[3-氟-4-[l-[(乙醯氧基）乙醯基]-2,3,4,7-四氫lH三亞甲五胺-5-基]苯基]-5-崎唑啶基]甲基]乙 醢胺（實例75步骤3)取代（S)-N-[[2 -氧- 3- [3 -氟-4-[1[( 己醯氧基）乙醯基]-5,6 -二氫- 2H -吡啶-3-基]苯基]-5 -呤 唑啶基]甲基]乙醯胺，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz，旋轉異構物混合物）7.41，7.09-7· 18, 6.07, 6.00, 5.87, 4.78, 4.25, 4.21, 4.05, 3‘92, 3.87, 3.67, 3.51，2.63, 2.03及 1.97 β 且 HRMS計算値：405.1700，觀 測値：405.1694。 實例7 7 (S)-(-)-N-r『2 -氧- 3-Π -氟4-Π-『（乙醯氧基） 乙酿基]-2,3,6,7 -四氮-1 H -二亞甲五胺-4-基1私基1-5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 嘮唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : (s)-4 -『4 -丨5 -丨（乙醯基胺基）曱基卜2 -氧-3-哼 唑啶基1-2 -氟笨基卜2,3, 6,7 -四氫-1H-吖庚因-1-羧酸 1，1 -二甲基乙基酯 依照實例3 8步驟1之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以2,3,6,7-四氫-5-[[(三氟甲基）磺醯基]氧基]-1H-吖庚 -116- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） 419468 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（114) 因-卜羧酸1,1-二甲基乙基酯（實例75步骤丨（8))取代3,6_ 一氫-4，[4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]吡啶羧酸_ 1，1 - 一甲基乙基酯，得標題化合物，mp 164 165ι。 步驟2; 氧- 3-Γ3-葡，4-Μ-γ乙醯氫基） 乙酷基]-2，3，危-1Η -三亞甲五胺·4_基1苯基卜5_ 哼唑啶基1甲基1乙醯脖 依照實例7 0步驟3之一般程序且進行非關鍵性變化，但 以（S)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）曱基卜2_氟_3_哼崚啶基卜 2 -氟私基]-2,3,6,7-四氫-111-!1丫庚因-1_幾酸1,1_二甲基 乙基酿（實例77步騍1)取代（S)_3_[4„[5-[(乙醯基胺基） 甲基]-2 -氧-3-噚唑啶基]-2 -氟苯基]-5,6 -二氫·1(2Η)-峨從-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯，得標題化合物，NMr (CDC13, 400 MHz ’ 旋轉異構物混合物）7.39, 7.15, 6.22, 5‘90, 4.79, 4.04, 3.80-3.50, 2.70, 2.50, 2.19及 2.02 3 且 C2 2H26FiN306之分析計算値：C，59.05; H，5.86; N，9.39， 觀測値：C，58.70; H，5.80; N，9.43。 實例 7 8 (5)-(-)-}^-【[3-[4-『1-(羥乙醯基）-2,3,6,7· 四氫-1H -三亞甲五胺-4-基1-3 -氟苯基卜2 -氧-5-呤唑啶 基]甲基1乙醯胺 依照實例7 1之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-(-)-N-[[2-氧-3-[3-氟4-[1-[(乙醯氧基）乙醯基]-2，3,6,7 -四氫·1Η -三亞甲五胺-4-基]苯基]-5 -哼唑啶基] 甲基]乙醯胺（實例77步驟2)取代（S)-N-[[2 -氧_3-[3·氟-4-Π[(己醯氧基）乙醯基]-5,6-二氫-2H·吡啶-3-基]苯基] -117- 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS > A4規格< 210X29?公釐） 4^. -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 419468 A7 ____B7_ 五、發明説明（115) -5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺，得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz，旋轉異構物之混合物）7.41，7.13, 6.08, 5.90, 4,78, 4.22, 4.04, 3.85-3.59, 3.51-3.41, 2.70, 2.52^2.02 δ JL C20H24F1N3O5-^ 分析計算値：C, 59.25; H，5.97; N，10.36，觀測値：C, 58_9I; H，6.04; N, 10.19。 實例 7 9 望乙酿基）-六氫- 1H-三亞甲五胺-4 -基〗-3-氟苯基1-2-氧-5-g号吐淀基1甲 某1乙醯胺（非對應異構體混合物） 依照實例4 8之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（S )-N-[[2-氧·3·[3 -氟 4-[1-[(乙醯氧基）乙醯基]-2,3,4,7-四氫-1H -三亞甲五胺-5-基]苯基]-5 -噚唑啶基]甲基]乙 醯胺（實例 76 步驟 3)取代（S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氫· 2H-吡喃4·基）-3-氟苯基]-2-氧5·呤唑啶基]甲基]乙醯 胺，且經於矽膠（70-230綱目，甲醇/二氯甲烷（7.5/92,5) 洗脱物）上層析而純化產物’得標題化合物， 計算値：408.1935，觀測値： 408.1928 。 實例8 0 0?^-『『3-『3-氟4-(3,4-二氫-2^1-哌喃-6- 某1苽某卜2 -氧-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺 步驟1 : 6-(三丁基甲錫烷基）-3,4 -二氫- 2H -二氫哌喃 於N2下冷却3,4-二氫-2H-二氫旅喃（2.000克，23.8毫莫 耳）及N,N，N’，N'·四甲基乙二胺（0.50毫升，3.09毫莫耳） 至0X，且以正丁基鋰（19.30毫升於己烷之1.6 Μ溶液， 3 0.94毫莫耳）處理，接著將混合物溫熱至室溫隔夜。將生 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------襄------1Τ------4 ·» (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 419468 at _ B7 五、發明説明（116) 成混合物冷却至-78 C，加入無水四氫吱喃（2〇毫升），接 著加入三丁基錫氯化物（6.40毫升，23 8毫莫耳），於_78 C授拌該混合物歷1小時且接著溫熱至室溫歷2小時。以二 乙基醚（50¾升）稀釋反應i昆合物，移至分液漏斗且以5% 氫氧化銨水溶液及鹽水清洗。接著乾燥有機相，過濾且濃 縮得粗產物，於減歷r下蒸餾殘留物，得1 · 80克（4 7 % )純度 5 5%之標題化合物。 步驟 2 : (8)->1-[[3-[3-氟：4-(3,4-二氤-2只-哌喃-6-基） 多^基卜2 -氧-5-崎岭咬基1甲基1乙醯胺 KN2下’以Pd2dba3(0.018克，0.02毫莫耳）及三（2-吱喃 基）膦（0.009克，0.04毫莫耳）處理於1·甲基_2_吡咯啶酮 (5 毫升）中之（S)-N-[[3-[3-氟-4-(3,4·二氫-2H-哌喃 6-基）苯基]甲基]乙醯胺（0.200克，0.53毫莫耳）溶液，於 室溫攪拌10分鐘後’以6-(三丁基甲錫烷基）-3,4 -二氫· 2H-二氫哌喃（0.538克，55%純度，0.80毫莫耳）處理該混 合物，抽除大氣且填入氮氣三次，接著加熱混合物至90 X； 歷2 4小時，於此時冷却反應混合物至室溫且倒至乙酸乙酯 中，產生沈澱物且經由Celite而過濾混合物。將濾液移至 分液漏斗且以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，於動態眞 空下過濾與濃縮。於矽膠上層析殘留物，以已烷，20 %丙 酮/己烷，及最後5 %甲醇/二氣甲烷洗脱。合併合宜部分 且於動態眞空下濃縮，得0.196克含少量1 -甲基-2 -吡咯啶 酮之物質，再結晶得0.128克（6 8%)標題化合物，1^161- 163°C ; MS(EI) : m/z 334。 _ - 119- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------^-- "一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 419468 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（117 ) 實例8 1 (S)-N-丨丨3-Π -氟4-丨1-(苄氧羰基）·3-三亞t
五胺基1-苯基〗-2-氧-5-〃号嗅淀基1甲基1乙酿胺 步驟I : 3-(4-胺基-2-氟笨基）-3-羥基-1-(1.1-二苯I 甲基）三亞甲五胺 於-78X：，N2下，將第二丁基鋰（22.5毫升於環己烷之1.3 Μ溶液，29.5毫莫耳）滴入攪拌中之ΐ-(3·氟苯基）-2,2,5, 5，-四曱基-1-吖-2,5 -二矽環戊烷（實例20步驟1， 6.0克’ 23.7毫莫耳）之無水THF(75毫升）溶液，於2小時 後’滴入1-(1,1-二苯基甲基）三亞甲五胺_3 -酮（5.6克’ 23.6毫莫耳）之無水THF (60毫升）溶液且持續於-78 X：攪袢 歷2小時，移除冷却浴，於達室溫後，加入氣化銨飽和溶 液（75毫升）及隨後之水（200毫升）。以醚（500毫升）萃取混 合物，以鹽水（100毫升）清洗’於無水硫酸鎂上方乾燥， 過;慮且蒸發。將殘留物溶於甲醇（150毫升）且加入無水破 酸鉀（6.0克，43.5毫莫耳）及攪拌過夜。過濾懸浮液且蒸發 濾液，將殘留物於醚（500毫升）及水（200毫升）間分配，另 以醚（200毫升）萃取水相，且將合併之醚萃取物以鹽水 (100毫升）清洗’於無水硫酸鎂上方乾燥，過濾且蒸發， 得燈色泡沫，於矽膠（150克，40-60微米）上層析，以25· 50%乙酸乙醋-己燒洗脱’得灰黃色泡沫之標題化合物， ^NMR^ (CDC13)： 2.62,3.53,3.78,4.41,6.36,6.41,7.03,7.14-7.30 7.39-7.47。 步驟 2 : 3-(Ν-卞乳毁基-3 -氣本胺-4-基）-5-經基 (1,1-二苯基甲基）三亞甲五胺 -120- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一請先閲讀货命之注意事項鼻填寫本 装· .^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 419468 a? _ B7_ 五、發明説明（118) 於3-(4-胺基-2-氟苯基）-3 -羥基-1-(1，1-二苯基甲基） 三亞曱五胺（實例81步驟1，5.10克，14.7毫莫耳）之丙酮 (75毫升）溶液中加入碳酸氫鈉（2.52克，30.0毫莫耳）之水 (4 0毫升）溶液，得乳色懸浮液’加入苄基氣甲酸酯（2.57 克，15.1毫莫耳）且持續攪拌過夜，過濾懸浮液且蒸除丙 酮，於乙酸乙酯（200毫升）及水（5 〇毫升）間分配殘留物， 以鹽水（50毫升）清洗有機層，於硫酸鎂上方乾燥，過濾且 蒸發而留下黃褐色泡沫，於矽膠（15〇克，40-60微米）上 層析，以1 - 2 %甲醇-二氣甲烷洗脱，得乳色泡沫之標題化 合物，HRMS :測量 483.2087，理論 483.2084。 步驟3 : N-苄氧羰基-3-(Ν-苄氧羰基-3-氟苯胺-4-基）-3 -羥基三亞甲五胺 將苄基氣甲酸酯（3.8毫升，26.6毫莫耳）加至3-(Ν-苄氧 藏基-3-氟苯胺-4-基）_5 -輕基-1-(1，1-二苯基甲基）三亞 甲五胺（實例8 1步驟2，1.60克，3.32毫莫耳）之苯（3 0毫升） 溶液中’接著於N 2，迴流下加熱歷2小時，蒸除苯且於矽 膠（150克，40-60微米）上層析，以20-60 %乙酸乙酯-己 烷洗脱，得白色泡沫之標題化合物，1H NMR (ί (CDC13): 3·32, 4.19, 4.42, 5.08, 5.17, 6.98, 7.1 1，7.19, 7.24.7.43。 步驟4 : Ν-芊氣雜某·3-(Ν-^__氧羰基-3-氟苯胺-4-基、 三亞甲五胺 將三乙基矽烷（3〇毫升）及三氟乙酸（丨2毫升）加至3-(Ν-苄氧叛基-3-氟苯胺-4-基）-5-羥基-1-(1,1-二苯基甲基） 三亞甲五胺（實例81步騍3，4.3克，9·55毫莫耳）之二氣曱 ____ _121. 本紙張尺度適财關家CNS ) A4規格（21()χ297公爱) ' ^'1τ'^ » J (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} Α7 Β7 4_6β 五、發明説明（119) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
烷（40毫升）溶液中，攪拌2天。於45° /0.75毫米下移除 溶劑，得黃褐色油，於矽膠（150克，4 0 - 6 0微米）上層析 ，以1 - 3 %甲醇-氣仿洗脱，得固態標題化合物，mp. 95°C ο 步騍5 : (R)-(-)-N-苄氧羰基-3-丨2-氟-4-f5-羥甲基- 2 -氧-3-哼唑啶基1笨基1三亞甲五胺
於-78°C，下，將正丁基鋰（5.25毫升於己垸中之1.6M 溶液，8.40毫莫耳）滴入攪拌中之N-苄氧羰基-3-(N-苄氧 羰基-3-氟苯胺-4-基）-3 -羥基三亞甲五胺（實例81步驟4 ，3.63克，8.36毫莫耳）之無水丁1^(3 0毫升）溶液中，接 著攪拌2小時，加入R-縮水甘油丁酸酯（1.21克，8.40毫莫 耳）之無水THF ( 3 0毫升）溶液且於1 5分鐘後移除冷却浴。 於1 8小時後，移除溶劑且於乙酸乙（150毫升）及氣化銨飽 和溶液（5 0毫升）間分配殘留物，以水（5 0毫升）及鹽水（5 0 毫升）清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾且蒸發， 留下黃褐色油。於矽膠（150克，40-60微米）上層析且以 2 - 5 %甲醇-氣仿洗脱，得黏性泡沫之標題化合物，FAB-HRMS :理論 401.1513 (M+1);量測 401.1521。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟ό : (R)-(-)-N -芊氧羰基-3-丨2 -氟-4-丨5丨丨（3·硝基 苯基磺醯基）氧基Ί甲基1-2 -氧-3-噚唑啶基1苯基1三亞甲 五胺 將3-硝基苯磺醯氯（1.70克，7.67毫莫耳）加至以冰冷却 之（R)-(-)-N-芊氧羰基-3-[2-氟·4-[5-羥甲基-2-氧-3-号唑啶基]苯基]三亞甲五胺（實例81步驟5 ’ 2.79克’ 6,97 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐> A7 B7 Λ\9Α6〇 五、發明説明（120) 毫莫耳）及三乙胺（1.41克，14.0毫莫耳）之二氣曱烷溶液中 ，以鹽水（50毫升）清洗有機層，於無水硫酸鎂上乾燥，過 濾且蒸發，於矽膠（150克，40-60微米）上層析且以25-100%乙酸乙酯-己烷洗脱，得黏稠泡沫之標題化合物， 卩八8-服?^:理論586.1290 (\1 + 1);量測 586.1295。 步驟7 : (S)-(-)-N -苄氧羰基-3-『2 -氟-4-Γ5-疊氮甲基- 2 -氧-3-崎唑啶基1苯基1三亞甲五胺 攪拌疊氮化鈉（1.44克，22.1毫莫耳）與（R)-(-)-N-苄氧 羰基- 3- [2 -氟- 4- [5[[(3 -硝基苯基磺醯基）氧基]甲基]-2-氧-3-呤唑啶基]苯基]三亞甲五胺（實例81步驟6，2.60克 ，4.44毫莫耳）於DMF(3 0毫升）之混合物歷1 6小時，接著 過濾，於38° /0.75毫米移除溶劑且以乙酸乙酯（100毫升） 萃取殘留物並以水（3X50毫升）及鹽水（50毫升）清洗，於 硫酸鎂上方乾燥，過濾且蒸發後，得黃色油，於矽膠（150 克，40-60微米）上層析且以1 - 3 %甲醇-二氣甲烷洗脱，得 灰黃色泡沫之標題化合物，FAB-HRMS :理論426.1577 (M+1);量測 426.1580。 步驟8 : (SW-)-N-芊氧羰基-3-『2 -氟-4-f5-胺基曱基· 2 -氧-3-崎唑啶基1苯基1三亞甲五胺 將三苯膦（1.11克，4.23毫莫耳）加至攪拌中之（S)-(-)-N-芊氧羰基-3-[2 -氟-4-[5-疊氮甲基-2-氧-3-崎唑啶基] 苯基]三亞甲五胺（實例81步騍7，1.63克，3.84毫莫耳）無 水THF(20毫升）溶液，3小時後，加入水（0.69毫升，38.4 毫莫耳）且攪拌反應混合物歷2天，之後蒸除溶劑，於矽膠 -123- 表纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1τ^ r (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（121) (150克’ 40-60微米）上層析殘留物且以5-10%甲醇—氯仿洗 脱，分離得黏性無色油之標題化合物，FAB-HRMS :理論 400.1672(M+1);量測 400.1676。 步驟9 : (S)-N-[[3-f3 -氟苄氧鮝基）-3-三亞甲 五胺基]-苯基〗-2-氧-5-喝唑啶基1甲基1乙醯胺 將吡啶（1.0毫升）’乙酸酐（1.0毫升）及一些二甲基胺基 吡啶結晶加至攪拌中之（S)-(-)-N-苄氧羰基-3-[2-氟-4-[5·胺基甲基-2-氧-3-噚唑啶基]苯基]三亞甲五胺（實例 8 1步驟8，1.42克，3.56毫莫耳）之二氣甲烷（30毫升）溶液 ，接著攪拌1小時，於38° /0.75毫米移除溶劑且於矽膠 (50克，40-60微米）上層析殘留物並以1-2%甲醇-氯仿洗脱 ，分離得白色泡沫之標題化合物，FAB-HRMS :理論 442.1778(M+1);量測 442,1777。 實例8 2 (S)-N-丨丨3-丨3 -氟-4-丨3-三亞甲五胺基1笨基 1-2 -氧-5-3峰淀基1甲基〗乙驢胺 將於乙酸乙酯（25毫升）及無水乙醇（50毫升）中之（S)-N-[[3-[3 -氟-4-[1-(芊氧羰基）-3 -三亞甲五胺基]-苯基 ]_2 -氧-5·噚唑啶基]甲基]乙醯胺（實例81步驟9，1.44克 ，3.26毫莫耳）溶液加至10% Pd/C( 1.0克），且於30 psi氫 化7小時，過濾且蒸發而得白色玻璃狀之標題化合物。 FAB-HRMS :理論308·1410(Μ+1):量測 308.1408。 實例8 3 (S)-N-ri3-『3-氟-4-Γ1-(羧基甲基）-3-三亞 甲五胺基1苯基1-2-氧-5-哼唑啶基1甲基1乙醯胺 將三乙胺（150微米，1.08毫莫耳）及甲基氯甲酸酯（65微 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ---參------、tr------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .)灰 S ο A7 _____B7__ 五、發明説明（Ί22) 升，0.84毫莫耳）加至（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-三亞甲五 胺基]苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺（實例82， 153毫克，0.50毫莫耳）之氣仿（5毫升）懸浮液中，且攪拌 隔夜。再加入額外氣仿（25毫升），1以水（15毫升）及鹽 水（15毫升）清洗，於硫酸鎂上方乾燥，過濾且蒸發而得一 泡沫體。於矽膠（〗50克，40-60微米）上層析且以1-3%甲醇 -氣仿洗脱而得白色固體之標題化合物。FAB-HRMS :理 論 366.1465(M+1);量測 366.1468。 實例84 (S)-N-『『3-f3_氟-4-『1-(甲醯基）-3-三亞甲 五胺基1苯基12 -氧-5-呤唑啶基1甲基1乙醯胺 將N -甲醯基苯幷三呤唑（115毫克，0.78毫莫耳）加至攪 拌中之（S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-三亞甲五胺基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例82，153毫克，0.50毫 莫耳）於THF(5毫升）懸浮液且攪拌隔夜，移除溶劑於矽膠 (50克，40-60微米）上層析殘留物並以2-5%甲醇-氣仿洗脱 而得白色泡沫之標題化合物。FAB-HRMS :理論 336.1356(!^1+1);量測366.1357。 實例8 5 (S)-(-)-N·丨丨3-丨4-丨1-(4-氣-2·嘧唑啉基）· 4 -六氫吡啶基卜3 -氟苯基12 -氧-5-崎吨啶基1甲基1乙醯胺 於N2，迴流下，攪拌（S)-(-)-N-[[2-氧-3-[4-(4-六氫 吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺（實例2 0， 3 10毫克），甲基硫氰酸乙酸醋（121毫克，81111.<3116111._8〇(：. Jpn. 19Ί2, 45(5), 1507)及縮水甘油乙酸（55毫克）於無水乙 醇（5毫升）之混合物歷4小時，且接著冷却至周園溫度，以 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）~~' 訂I 11 n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 _______ Β7 五、發明説明（123) 二氣甲烷（45毫升）稀釋，以水（2><15毫升）及鹽水（2〇毫 升）清洗’於無水硫酸鈉上方乾燥五於減壓下濃縮。於矽 膠（230-400網目，45克）上層析殘留物且以甲醇/二氣甲烷 (4/96)洗脱’且合併及濃縮以tlc (甲醇/氣仿，10/90 )爲 Rf=0_47郅分’得標題化合物，mp 222-224Ό (分解）。 實例8 6 Lgl二（-)-『『「3-「4-丨1-(4-氧-2-噻唑啉基）· 3,6 -二氫- 2H -吡啶-5-基卜3·氟苯基12 -氧-5-哼唑啶基1 甲基1乙醯胺 依照實例8 5之一般程序且進行非關鍵性變化，但以（s ) _ (-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(3,6 -二氫- 2Η-ρ比咬-4-基）-3 -氟苯 基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺（實例38)取代（S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5-»号唑啶基]甲 基]乙醯胺，得標題化合物，mp 209-21 1 °C (分解）。 實例 8 7 (5)-(-)-1^-『『3-『4-「卜『5-甲基-1.3.4-4二 也-2-基1-4 -六氫p比淀基1-3 -氟苯基1-2-4,-5-^7 甲基1乙醯胺 步騍1 : 2 -溴-5 -甲基-1 , 3，4 -嘍二唑 於45分鐘内，在-10 °C含微量銅粉末之氫溴酸水溶液 (48%，40毫升）滴入添加2-胺基-5 -甲基-i，3,4-嘍二唑 (2.88克）及亞硝酸鈉（7.76克）混合物且伴隨激烈攬拌，於_ 1 0 °C攪拌生成混合物歷1 5小時且另於周圍溫度攪拌丨5小 時，接著於冰浴中冷却，以氫氧化鈉水溶液（50%)中和， 以氫硫化鈉飽和水溶液稀釋直至混合物不再使碘化钟-殺 粉試紙變藍色爲止，過濾且移除不溶物（以熱水沖洗）。以 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4\9^6δ at _____ Β7 五、發明説明（124 ) 二氯甲烷（4x 100毫升）萃取濾液，且將合併之有機相於無 水硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮，得粗產物，接著將之於 矽膠（70-230網目，75克）上層析且以乙酸乙酯/己烷（50/50) 洗脱，合併且濃縮以TLC(甲醇/氣仿）具Rf=0.78部分’得 標題化合物，mp 107-108°C。 步驟 2 : (S)-(-)-N-『『3-【4-|~ 1-(5 -甲基-1，3,4-口塞二嗅 -2 -基）-3,6 -二氫- 2H -吡啶-4-基卜3 -氟苯基12 -氧-5-呤 唑啶基1甲基1乙醯胺 於 100°C ’ N2 下，攪拌（S)-(-)-N-[[2-氧-3-[4-(4-六 氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺（實例20 ，550毫克），2 -溴-5 -甲基-1,3，4 -嘍二唑（實例8 7步驟1 ，323毫克）及磷酸氫鉀（571毫克）於二甲亞颯中之混合物 歷2小時，冷却至周圍溫度，以水（2 0毫升）稀釋且以二氣 甲烷（3X20毫升）萃取，將合併之有機相以水（20毫升）及 鹽水（10毫升）清洗，於無水硫酸鎂上方乾燥且濃縮，得粗 產物，接著於於矽膠（230-400網目，45克）上層竹且以具 變化組成之甲醇/二氯曱烷（2/98-3/97)洗脱，合併且濃縮以 TLC(甲醇/氣仿，10/90)具Rf=0.44部分，得標題化合物， mp 193-195°C - 實例 8 8 (S)-(-)-N-『『3-『4_fl-(5·甲基 唑-2-基）-3,6 -二氫- 2H -毗啶-5-基卜3 -氟苯基1-2 -氣- 5-崎唑啶基1甲基1乙醯胺 依照實例8 7之一般程序且進行非關键性變化，但以（S )-(-)-Ν·[[2-氧- 3-[4-(3,6·二氫-2H-吡啶-4-基）-3 -氟苯 -127- 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} I f ^ .---^------1τ------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ1946δ Α7 Β7 五、發明説明（125) 基]-5-0号唑啶基]甲基]乙醯胺（實例3 8)取代（S)-(-)-Ν-[[2 -氧- 3- [4-(4 -六氫吡啶基）-3 -氟苯基]-5 -哼唑啶基]甲 基]乙醯胺，得標題化合物，mp 229-23 1°C (分解）= 訂^ I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -128 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4)9^68 A7 B7 五、發明説明（126 )
表A
R. -N (CH2)r (CH2)„
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 = -C(=〇XCH2)ft-OR1.3 2 = -C(=〇XCH2)a〇H 2' R1 = -C(=0)Rn or -C(=0)「Het 3 = -C(=0)0R^_2 4 — 適需要具一或更多取代基 之烷基 5 = -so2(CH2)A-芳基 6 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
五、發明説明（127)
表B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
—. 裝 訂 ^ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（128 ) A7 B7 表B(續）
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0_X297公釐） 五、發明説明（129)
表C A7 B7
Ph2CHN^>c=0 18
19
K J
Ph2CHN, 卞 0H \. -NH 20
Ph2CHN
NHC〇2CH2Ph
PhCH2〇2CN
„ — 批衣 訂^ -* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
PhCH2〇2CN
NHC〇2CH2Ph
-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο'X 297公釐） 五、發明説明（130) ΙΓ A7 B7
表D
SnBu- 24
0
ΙΑ 26 η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η
-133 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（131 )
CN
Hn_〇
32 A7 B7
表E cozch3 ch3o2c
29 rt
--------种衣------,π------4 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0 C^^HCOR5 -134, 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
五、發明説明（132)
表F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） — 訂 -- (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 1A7 B7 五、發明説明（133)
PhCH2〇2CH-(^^— Br + 42 43
OH
Ο A
N
Ph 44
4β \i^mco2CH2Pt\ 裝 訂^, ； - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
47 0 Λ NHC〇2CH2Ph -136- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（Ί34
r\ ：Si Si； NT A7 B7 表Η A;
oso2cf3 48 19
NC〇2CH2Ph 50 I 裝 訂i% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
0Λ〇
NHCOR 5 51
0 人 NHCORc 52 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X297公釐） 五、發明説明（135) Α7 Β7
表I -oso2cf3
55
人 \~(vNHCOR5
57 58 ---------#------ΐτ------4 - * (請先W讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央橾隼局—工消費合作社印裝 138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（136) σ C〇2CH2Ph 59 A7 B7
表J
λ3 R4 19
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R』
139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 4 '殳慕痧1®3539號專利申請案 B8 中文申請專利範圍修正本(的年8月）舄六、申請專利範圍 -.................公告衣 1. 一集县二合物
    (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉率局負工消費合作社印装 或其醫藥上可接受之鹽類 其中： X係 a) NR:， b) S(0)g ，或 c) Ο ； R!係 a) Η， b) 烷基，其係視需要經一個CN或鹵素取代， c) -(CHJr 苯基， d) -CORi.! > e) -COOR!^ > f) -CO-(CH2)a-COR1.1 ' g) -S02-C〗.6烷基，或 i)-(CO),.-Het，（當i為0 時，Het為5-甲基-1，3,4-雀二 唑、4 -氧-2 -"塞唑啉或5 -硝基-2 - 4唑；i為1時，H e t 訂 本紙張尺度逋用肀國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央禕準局男工消費合作社印策 il C8 DS六、申請專利範圍 H e t為4嗓或異3号吐）； R卜!係 a) Η， b) Cm烷基，其係視需要經一個OH或鹵素取代， c) -((：Η2)λ-苯基，或 d) -(CH^-ORw ; 係 a) Cw烷基，或 b) -(CHJf 苯基， RN3係 a) Η， b) Cw烷基， c) -(CH2)A-苯基，或 d) -CCKC"烷基）； R2係 a) H， b) Cw烷基，或 d)鹵素； R；3與係相同或不同且係 a) Η，或 b) 鹵素； R5係 a) Η，或 b) 烷基，其係視需要經自素取代； ____-2-_ 本&張尺度逋用中國國家揉準(_CNS ) A4规格（2I0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 D8、申請專利範圍 g係0、1或2 ; h 係 1、2、3 或 4 ; 1係0或1 ; m 係 0、1、2 或 3 ; η 係 0、1、2 或 3 ; 雜環之點線係指此鍵可為單或雙鍵，當點線為雙鍵時， R2基.團便不存.在； 且其條件為m與η—起而為I、2、3、4或5。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中係選自Η、 氟乙基、氰甲基、甲基績醯基、甲醯基、輕乙酿基、ζ* 醯基、甲氧乙醯基、苄氧乙醯基、乙氧乙醯基、甲氧羰 基、第三丁氧羰基、芊氧羰基、3-羥丙醯基、3 -甲氧 丙醯基、4 -氧代戊醯基及2 -崎哚羰基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中反2係Η、F或 CH3。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3與R4係相同 或不同之Η或F。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係甲基或經 F或C1取代之甲基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m係1且η係 0 ° 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中m與η —起而為 2 ° 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m與η —起而為 _-3- _ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） (请先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) --6. 77 '申請專利範国 Α8 Β8 C8 D8 --- 3 ° 9, 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中功與11 一起而為 4 〇 10. 根據申請專利範圍第〖項之化合物，其係於噚唑烷酮環 之C5具s-構型。 U，根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [ 1-(幾苄氧基），（3 -甲基）_3_ 三 亞曱五胺基]-苯基]-2 -氧-5· »号咬咬基]甲基卜乙酷胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[3 -甲基_3-三亞甲五胺基卜苯 基]-2 -氧-5 -°号吐淀基]甲基]•乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氣-4- [1-(幾曱基）-3-(3 -甲基）三亞 甲五胺基]-苯基]-2 -氧- 5-«号唑啶基]甲基]•乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1_(甲氧乙醯基）.3-(3 -甲基）_ 三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-崎峻喊基]甲基]，乙酿 胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [1·(甲醯基）-3-(3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (5)-1^-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙醯基）-3-(3-甲基）-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧-5-咩唑啶基]甲基卜乙醯 胺； (S)-N-[[3-[3 -氟- 4-[1-(3·甲氧丙醯基）-3-(3 -甲 基）-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧- 号唑啶基]甲基]-乙 (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [l-(3-羥基丙酿基）-3-(3 - f -4- 本紙張(c叫a齡（加讀公着） 碕先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局—工消費合作社印装 經濟部令央標準局身工消费合作社印氧 __|_^ 六、申請專利範同 基）-三亞甲五胺基]，笨基2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]-乙 醯胺； ⑸-N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 - ( 4 ·氧 pentanoyl) - 3 · ( 3 -甲 基）-三亞甲五胺基]·苯基]_2_氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙 醯胺； (S) - N- [[3-[3 -氟- 4- [I -乙酿基- 3- (3 -甲基）·三亞甲 五胺基]-苯基]-2 -氧-5·哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[ 1-(2 -氟乙基）-3-(3 -甲基）-三 亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(氰甲基）-3-(3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-呤嗓啶基]甲基]-乙醯胺； (S) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 - ( 5 -硝基-2 -嘍唑基）-3 - ( 3 -甲基）-三亞甲五胺基卜苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 -(甲磺醯基）-3 - ( 3 -甲基）三 亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)- N-[[3-[3 -氟-4- [1-(竿氧乙酿基）-3-(3 -甲基）-_ 三亞甲五胺基]-苯基卜2 -氧- 5- *号唑啶基]甲基]-乙醯 胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4- [1-(羥基乙醯基）_3-(3 -甲基）-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯 胺； (S)- N-[[3-[3 -氟苄氧羰基）_3_三亞甲五胺 基]-苯基]-2 -氧-5-号唆啶基]甲基]-乙酿胺； 本紙張尺度適用中國两家；#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —^1 I - < —I— I —^n -1 - - n I -- - I! - i— (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (S)- N-[[3-[3 -氟- 4- [- 3-三亞甲五胺基]-苯基]-2-氧· 5 _哼唑啶基]甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[ 1 -(羧甲基）_3-三亞甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-咩唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[1_(甲醯基）-3-三亞甲五胺 基]-苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]-乙醯胺； (5S) - N- [[3-[3 -氟-4-[1-(經基乙趨基）-3-p比咯淀基） 苯基]-2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺； (5S) - -氟- 4- Π- (甲醯基）-3 -吡咯啶基]苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (5S) - 3- [4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2 -氧-3-哼唑啶 基卜2_氟苯基]-1-吡咯啶羧酸甲基酯； (S)-N-[[3-[3 - It - 4- (3,4 -二氫-2H-喊喃-6 -基）本 基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； 0)-(-)4-[[3-[3-氟-4-(二氫嘍吩_3-基）-苯基]-2-氧-5-^号峻淀基]甲基]乙酷胺； 經濟部中夫標隼局WC工消費合作社印裝 In li -- n ί^— ——^^1 —^ϋ »tn f fur k^rgJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) (5S) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - ( 2，5 -二氫-1 -氧橋-3 - 4 吩-基）-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基】乙醯胺； (3)4-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氫-1-氧橋-3-»塞吩基）-苯基]_2_氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (5S)-N-[[3-[3 -氣-4- (2,5-二氮_1，1-二氧橋-3_(1塞 吩基）-苯基]-2·氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； 0)4-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氫-1，1-二氧橋-3-嘍吩 基）-苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺； -6- 本紙張尺度逍用中國》家梂率（CNS ) A4現格（210x297公釐）
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 π'申請專利範圍 (S)-(-)-4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2 -氧-3-哼唑 啶基]苯基]-3，6 -二氩-1 ( 2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯； (S) - ( - ) - N - [ [ 2 -氧-3 - [ 4 · ( 4 -六氫吡啶基）苯基]-5 -哼 唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苯并氧基）乙醯基]-4 -六氫 吡啶基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基】乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-4 -六氫吡啶基]苯 基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苯并氧基）乙醯基]-4 -六氫 吡啶基]-3 -氟苯基卜2 -氧-5-嘮唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - ( -) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-4 -六氫吡啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(苯并氧基）乙醯基]-4 -六氫 吡啶基]-3 ,5 -二氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯 胺； (S) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-4 -六氫吡啶基]-3, 5 -二氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(吲哚 _ 2 -羰基）-4 -六氫吡啶 基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； 〇_(_) N - [[ 3 - [ 4 - [ 1 -(異π号唑-5 -羰基）-4 -六氫吡啶 基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5 ^号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(甲基磺醯基）-4 -六氫吡啶 基卜3 -氟苯基]-2 -氧-5-咩唑啶基]甲基]乙醯胺； (s)_(-)_4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基】-2-氧-3-呤 本纸張尺度連用中«國家梯準（CNS ) Α4说格（210X297公羞） (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印U ,\ A8 ，:, B8 ' 、.' C8 D8 六、申請專利範圍 唑啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸甲基酯； (S)-(-)-N-[[3_[4-n-(氰甲基）-4 -六氫吡啶基]-3-氟苯基]-2 -氧_5_吟唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(2 -氟乙基）-4 -六氫吡啶基】-3 -氟苯基]-2 -氧-5·哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(甲醯基）-4 -六氫吡啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧- 5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺； (8)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氣乙醯基）胺基]甲基]_ 2 -氧-3-呤唑啶基]-2 -氟苯基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二 曱基乙基酯； (S)-(-)，2,2 -二氣- N- [[2 -氧- 3- [3 -氟- 4- (4 -六氫吡 啶基）苯基]-5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-2,2 -二氣- N- [[2 -氧- 3- [3·氟- 4- [1·[(乙醯 氧基）乙醯基]-4 -六氫吡啶]苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙 醯胺； (S)-(-)-2,2 -二氣- Ν-[[2 -氧- 3-[3 -氟羥乙 醯基）-4 -六氫毗啶]苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [3 -氟- 4- μ-[(己醯氧基）乙醯 基]-4 -六氫吡啶]苯基]-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3 -[4-(3,6 -二氫- 2Η-哌喃-4-基）_3 -氟 苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基】乙醯胺； (S) - (_ ) - N - [ [ 3 - [ 4 -[四氫-2 Η -呱喃-4 -基]-3 ·氟苯 基]-2 -氧-5-"号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (-) - Ν - [ [ 3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2Η-硫哌喃· 4 -基]-3 - -8 - 木纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公着） l^i I - -I 1»1 nf HI In I^ml fen f—^— —^ϋ 'I。 (请先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡丰局WC工消费合作社印褽 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟苯基]-2 -氧-5-吟吐0^基]甲基]乙酿胺； (S) - (- )- N- [[3-[4-(3,6 -二氫-2H-硫旅喃，4 -基].3 _ 氟苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺s，S -二氧化 物； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 -(四氫 2H-硫哌喃，4 -基 j 苯 基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺S，S -二氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6 -二氫-2H-派喃-4-基]笨基]_ 2 -氧-5-咩唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫- 2H -哌喃-4-基]苯基卜2_ 氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 4 - ( 3 } 6 -二氫-2H-硫哌喃 4 -基]苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙瞌胺； (S) - (- )- N- [[3-[4-(3,6 -二氫 2H-硫喊喃-4-基]苯_ 基]-2-氧，5 -哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S-二氧化物； (S) - (- )- N- [[3-[4-(3.，6 -二氫-2H-硫喊喃 4 -基]_ 3 _ 氟本基]-2 -氧-5 -11 亏嗅淀基]甲基]乙酿胺S-二氧化物； (S) - ( -) - N - [ [ 3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2H-硫哌喃-4 基]笨 基]-2 -氧-5-，号唑啶基]甲基]乙醯胺S·二氧化物； (S) - (- )- Ν·[[3-[4-(四氫-2H-硫旅喃-4 -基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S- —氧化物； (S) - (- )- N-[. [3-[4-[1-(4 -氧- 2-°塞咬 11 林基）-4 -六氫 吡啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5·哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N.-[[3-[4-[l-(4 -氧-2- p塞峻琳基）-3,6 -二 氮-2H-穴氨》比咬_5_基]-3 -氣苯基]-2 -氧-5-11 号也症基] -9 - 本&張尺度適用尹國蠲家樑準（〇^)八4规格（210><2!)7公釐) Kn -- I n I I nn - ---In I a^—^1，一 -aJ (請先閲讀背面之注意事項再填其本頁) 經濟部中央橾隼局β：工消費合作社印*. Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5 -甲基- l，3,4-»塞二唑- 2-基）-4-六氮ρ比症基]-3 -氣萃·基]-2-氧-5-崎吨咬基]甲 基]乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [1 · ( 5 -甲基 I，3，4 -嘍二唑-2 -基）-3,6 -二氩- 比症-4-基]-3 -氣苯基]-2 -氧- 5-*号 唑啶基]甲基]乙醯胺； 、（S)-(-)-N-[[2-氧-3-[4-(3,6 -二氫- 2H-吡啶- 4-基）-3 -氟苯基]-5-°号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [3 -氟- 4- [l-[(乙醯氧基）乙醯 基]-3，6 -二氫-2H-吡啶-4 -基]苯基]-5 -咩唑啉基]甲基] 乙醯胺； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-3 5 6 -二氫-2H-吡 啶-4 -基;1-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -号也咬基]甲基]乙醯 胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-[ 1-(甲醯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4 -基]-3 -氟苹基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - ( - ) - 4 - [ 4 - [ 5 -[(乙醯基胺基）甲基]-,2 -氧-3 1呤唑 啶基]-2 -氟苯基]-3,6 -二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲基酯； (S) - ( -) N - [ [ 2 -氧-3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2H-吡啶-4 -基） 苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]4醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3-[4-[ 1 -[(乙醯氧基）乙醯基]-(3, 6 -二氫-2H-吡啶-4-基）苯基]:5 —吒吐啶基]甲基]乙 醯胺； -10- 本紙法尺度適用中國國家祿準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印31 七、申請專利範圍 (S) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ !-(經乙醯基）-3，6 -二氫-2H·吡 啶-4-基]苯基]-2 -氧-5-吟吐啶基]甲基]乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4、[ ! _ (甲醯基）-3，6 -二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S)_(_)_4-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]_2-氧_3•哼 唑啶基]苯基]-376 -二氣（2H) _毗啶羧酸甲基酯； (S)-N-[[2 -氧-3_[3_氟_4_[1-[(乙醯氧基）乙醯基]-5，6 -二氫-2H-吡啶-3 -基]苯基]-5 _咩唑啶基]甲基]乙 醯胺； (5)-1^-[[3-[4-[1-(幾乙酿基）_5,6-二氫-211.»比咬-3·基]_3_氟苯基]-2 -氧·5_吟唑啶基]甲基]乙醯胺； (5)->1-[[2-氧-3-[3_氟_4_[1_(乙醯氧基）乙醯基卜 2，3，4，7 -四氫-1Η-吖庚因· 5 ·基]苯基] 5 .哼唑啶基]甲 基]乙醯胺； (5)-(-)->^-[[3-[4-[1_(羥乙醯基）_2,3,4,7-四氫-1Η-»丫庚因-5-基]-3 -氟苯基]_2_氧-5-哼唑啶基]甲基] 乙醯胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3-[3 -氟-4-[1-[(乙醯氧基）乙醯 基]-2,3,6,7 -四氫- ΙΗ-π丫庚因-4-基]苯基]-5-0号峻症 基]甲基]乙醯胺； (S) - ( - ) - Ν - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-2，3，6，7 -四氫· 1Η -吖庚因-4-基]-3 -氟苯基μ 2 -氧-5·呤唑啶基]甲基] 乙醯胺； (5S) - (- )- Ν- [[3-[4-[1-(裡乙酿基）六氫-出-11丫庚因-__ - 11 - 本紙張尺度適用中困國家標率（CNS M4規格（2丨0X297公着） ; 13 H I : I I II— — .衣 H 1 - If 1 -I (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部t央榡率局負工消费合作杜印裂 '申請專利範圍 4_基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺； (8)-1^[[2-氧-3-[3-氟-4-[1-[(乙醯氧基）乙醯基]_ 3，4 -二氫，2H-吡啶-5 -基]笨基]-5 -噚唑啶基]甲基]乙 醯胺； (S) · ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）· 3，4 -二氫-2H-吡 咬-5-基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]曱基]乙醯 胺：或 (S)-(-)-N-[[3-[4-[ 1-甲醯基-4·氟-4-六氫吡啶基]-3'氟苯基]-2 -氧-5-11号唑啶基]甲基]乙醯胺。 根據申請專利範圍第1 !項之化合物，其係： (S) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 -(羧甲基）-3 - ( 3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]_2-氧-5-哼唑啶基】甲基]-乙醯胺； (S)-N-[[3_[3 -氟-4-[1-(甲醯基）-3-(3 -甲基）-三亞 甲五胺基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (5S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [I-(經乙酿基）-3·六氣11比症基] 苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； (5S) - N- [[3-[3,氟-4- [1-(甲醯基）-3 -六氫吡啶基]-苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺： (5S)-3-[4-[5-[(乙醯基胺基）甲基]-2_氧-3-哼唑啶 基]' 2 -氟苯基]-1 -六氩吡啶羧酸甲基酯； (S) - (-) - N [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-4 -六氫吡啶基]-3-氟苯基]-2-氧-5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 _ [ 1 -(甲醯基）-4 -六氫吡啶基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺； -12- 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） 1.^1 In t I m ι^ϋ I— - <^n {请先閱讀背面之注意事項再填寫本荑) 經濟部中央搮準局身工消費合作社印装 々、申請專利範圍 (S) - (- )- Ν- [[3·[4-(3，6 -二氮-2H- 17展喃-4-基）-3 -氣 笨基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (3)-(-)-2,2-二氣-1^-[[2-氧-3-[3-氟-4-[1-(喪乙 醯基）-4 -六氫吡啶基]苯基]-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯 胺； (S)-(-)-N-[[2 -氧- 3- [3 -氟- 4-[1-[(乙醯氧基）乙醯 基]-3，6 -二氫-2Η-吡啶-4 -基]苯基]-5 -崎唑啶基]甲基] 乙醯胺； (S) - (- ) - Ν - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 -(羥乙醯基）-3，6 -二氫-2Η-吡 啶-4-基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -呤唑啶基]甲基]乙醯 胺； (S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6 -二虱-2Η-硫 11底喃-4 -基）-3 · 氟苯基]-2 -氧-5-噚唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (- ) - N - [ [ 3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2H-哌喃-4 -基）苯基]-2 -氧-5-咩唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (- )- N- [[3-[4-(3，6 -二氧-2H-硫1^ 喃-4 -基）-3 _ 氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S,S -二氧化— 物； (S) - (- )- N- [[3-[3 -氣-4-(四風-2H·硫 σ泉喃-4 -基）本 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S -二氧化物； (S) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 ( 3，6 -二氫-2H-硫哌喃-4 -基）苯 基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺S，S -二氧化物； (S)-(-)-N-[[3-[4 -四農-2H- 9瓜喃-4-基）苯基]-2 -氧_ 5 -谔唑啶基]甲基]乙醯胺；. _- 13-_ 本紙浪尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） in nn I n^p ^ilc V. 1 、-e (請先K讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部申央搮準局只工消费合作社印裝 AS V' B8 i Ojf1 D8 ----六、申請專利範圍 (S)-(-)-N-[[3-[4-(376 -二氫-2H~ 硫味喃-4-基）本 基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺； (S) - (-) - N - [ [ 3 - [ 4 - ( 3，6 -二氫-2H-硫哌喃-4 -基）苯 基]-2-乳岐基]甲基]乙酿胺氧化物； (53)-^[[3_[3-氟_4-(2,5-二氫-1-氧橋-3-嘧吩 基）-苯基]-2 -氧- 5-°号峻淀基]甲基]乙酿胺； (S) - N - [ [ 3 - [ 3 _ 氟-4 - ( 2，5 -二氫-1 , 1 -二氧橋 _ 3 - >塞吩 基）本基]-2 -氧-5-号吐咬基]甲.基]乙酷胺； (S)-(-)-Ν-[[3-[4-[1-(羥乙醯基）-2,3,6，7_四氫· lH-口丫庚因-4-基]-3-氟苯基]_2_氧-5-哼唑啶基]f基] 乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 - ( 4 -氧-2 -噻唑啉基）-3，6 -二 氫-2H-吨啶-5 -基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺； (S) - ( - ) - N - [ [ 3 - [ 4 - [ 1 - ( 5 -甲基-1，3，4 J塞二唑-2- 基）-3，6 -二氣-2H-吡啶-5 -基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5 -哼 唑啶基]甲基]乙醯胺；或 (S) - N - [[ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 1 -(甲醯基）-3 -吖庚因基]苯 基]-2 -氧-5-。号唑啶基]甲基]乙醯胺a 13. —種用於預防或治療相關細菌感染之疾病之醫藥組合 物，其係含有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物 及醫藥上可接受載劑。 (請先W讀背面之注^^項再填寫本頁) ,1Τ -14 - 本紙張Λ度逍用中國國家標率（CNS ) A4洗格（210X2ST7公羡 發明説明（24) 毳'分8专11〇539號專利，請案 文説明書修正頁(87年5月） 友、 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 I補充 壓落·说，例如，具約3.5_6之叫値。合宜缓衝劑 匕括二舉例言之，正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、& 甲基葡糖胺、L( + )_賴胺酸、及L( + )-精胺酸，此等僅係 數種代表性緩衝劑。式（I)化合物一般係以，足以提供每毫 升溶液約1毫克至約4〇〇毫升之醫藥上可接受之可注射2 = 量，溶於載劑中。【用生成之液態醫藥組合物以得上= 細菌有效量之劑量°本發明式⑴化合物較有利係以固態^ 液態劑量形式口服投予。 使用鼠分析程序以活體内方式來測試抗微生物活性。對 雌鼠群（1 8-20克老鼠6隻）腹腔内注射金黃&葡萄球菌，該 細菌係緊於使用前才解凍且^浮於具4%啤酒酵母。於感染 後l'l·時及5小時’以口服或皮下注射方式’以六種劑量投 予每一藥劑，以進行抗菌治療。每日觀察存活量歷6曰。 使用probit分析法以計算基於存活率之ED50値。比對本發 明化合物與周知之抗微生物劑vanc〇mycin及 I 005 92。參見呈現於第3 5屆抗微生物劑及化學治療之科學 界曰戍(35th Interscience Conference on Antimicrobia Agentgs and Chemotherapy)之海報"Upj〇hn 〇xaz〇丨idinone Antibacterial Agent”。該數據係示於如下表i及表2。 化合物對抗金黃色葡萄球菌UC92 1 3之體内活性 -27- 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇X297公| } n'm 1 - - - - -i. ml — I - ^^1 II 私 ---l^i i ^^1 -I - .....I、一 (請先聞讀背面之注wtt-項再填寫本頁) Γ 發明説明（27) Γ ---—-------- 丨丨 -------—1 61 6.10 2.70 62 12.0 2.40 63 4.90 4.60 64 4.60 2.90 67 13.3 6.0 68⑻ 3.50 3.50 69⑻ 10.0 7.80 71 13.4 4.40 74 10.3 4.40 76 >20 3.50 78 6.0 3.20 83 7.50 4.10 84 6.50 4.10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 呈現下列實驗實例，以更完整說明本發明本質及實施方 式。 實例1 (8)-Ν-『|~3-Γ3 -氟-4-「1-(辛氧裁某）-(3 -甲 基）-3 -三亞甲五胺基1-笨某1-2 -氧-5-咩唑啶基1甲基1乙 酿胺 步驟1 : 1-氰基-1-(4 -硝某-2-氟苯基）丙酸乙酯 於經烘乾且配有磁石攪拌子及漏斗之3 -頸1升圓底燒瓶 中，注入6.40克氫化鈉（0.160莫耳，60%油分散液），接著 以戊烷（3 X 40毫升）清洗且於抽氣室乾燥。將氫化物懸浮 於100毫升四氩呋喃中，冷却至0 °C，且以氰基乙酸乙酯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 '殳慕痧1®3539號專利申請案 B8 中文申請專利範圍修正本(的年8月）舄六、申請專利範圍 -.................公告衣 1. 一集县二合物
    (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉率局負工消費合作社印装 或其醫藥上可接受之鹽類 其中： X係 a) NR:， b) S(0)g ，或 c) Ο ； R!係 a) Η， b) 烷基，其係視需要經一個CN或鹵素取代， c) -(CHJr 苯基， d) -CORi.! > e) -COOR!^ > f) -CO-(CH2)a-COR1.1 ' g) -S02-C〗.6烷基，或 i)-(CO),.-Het，（當i為0 時，Het為5-甲基-1，3,4-雀二 唑、4 -氧-2 -"塞唑啉或5 -硝基-2 - 4唑；i為1時，H e t 訂 本紙張尺度逋用肀國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐）
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