KR101361027B1 - 피리딘-3-카르복시아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규의 JAK3 저해제를 제공하는 것으로, 다음의 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물에 관한 것이다:
화학식 (1)

Description

피리딘-3-카르복시아미드 유도체{PYRIDINE-3-CARBOXYAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 야누스 티로신 키나아제(JANUS TYROSINE KINASE 3; JAK3) 저해제로서 유용한 신규의 화합물, 그들의 제조방법, 그들 또는 제약상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약조성물 및 그 사용에 관한 것이다.
단백질 키나아제 JAK(Janus Kinase)는 림프-조혈계 세포의 증식이나 생존에 관계되는 기능을 제어하는 세포질에 존재하는 단백질 티로신 인산화 효소이다. JAK는 사이토카인 수용체를 통한 자격(刺激)에 의해 활성화되고, STAT(Signal Transducers Activators of Transcription) 단백질의 티로신 잔기의 인산화를 유도한다. 인산화된 STAT는 이량체를 형성하고, 세포질로부터 핵 안으로 이행하여 특정 DNA 배열에 결합함으로써 유전자의 전사 활성화가 일어난다(Gene, 285, 1-24, 2002).
JAK 패밀리에는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 4개의 멤버가 알려져 있다. JAK1, JAK2 및 TYK2가 비교적 유비쿼터스로 발현하고 있는데 대하여, JAK3의 발현은 국한적이다. NK세포나 흉선세포, 비만세포, 혈소판 등에는 항상 발현하고 있으며, T세포나 B세포에서는 활성화됨으로써 발현이 유도된다. JAK3은 인터류킨(IL)-2 수용체의 γc사슬에 특이적으로 회합하고 있으며, γc사슬을 공유하는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IL-21의 각 수용체를 통한 각 사이토카인 자격에 의해 활성화된다(Curr Pharm Design, 10, 1767-1784, 2004). 또한, JAK3은 T세포로부터의 IL-2 산생(産生)이나 T세포 수용체/CD3 복합체와 회합하여 T세포의 활성화에도 관계되는 것이 나타나 있다(J Immunol, 163, 5411-5417, 1999; J Biol Chem, 276, 25378-25385, 2001). 더욱이, 중증 면역부전증(SCID; Severe combined immune deficiency) 환자의 일부에서는 JAK3 유전자의 변이에 따른 JAK3 단백질의 발현 저하가 확인되고, 또한 반성(伴性) 중증 면역부전증(XSCID) 환자에서는 γc사슬의 유전적 결함이 보고되고 있어서, JAK3에 관계되는 정보전달계가 차단됨으로써 면역계가 억제되는 것이 시사되고 있다(Nature, 377, 65-68, 1995; Science, 266, 1042-1045, 1994). 더욱이, JAK3 결손 마우스의 경우, 스트렙토조토신(streptozotocin) 유발 자기면역성 당뇨병의 발증이 억제되는 것이 보고되고 있다(Curr Pharm Design, 10, 1767-1784, 2004).
이와 같이, JAK3이 림프계 세포에 많이 발현하고, T세포의 활성화나 증식에 관여하는 것, 및 자기면역성 질환에서의 JAK3의 관여가 모델 동물에서 시사되고 있는 것으로부터, T세포가 관계되는 이식의 거절반응이나 자기면역질환에 대하여, 선택적인 창약(創藥) 표적이 될 수 있을 것으로 판단되어, JAK3 특이적 저해약의 개발이 요구되고 있다.
한편, 비만세포에서도 JAK3은 IgE/항원 자격에 의해 유도되는 탈과립반응 및 화학전달물질의 방출에 관여하는 것이 유전자 결손 마우스 연구에서 시사된 것으로부터, 비만세포가 관계되는 알레르기성 반응의 억제를 위한 창약 표적으로서도 JAK3은 유망하다(Biochem Biophys Res Commun, 257, 807-813, 1999).
따라서, JAK3을 저해함으로써 JAK3에 관계되는 각종 질환, 예를 들어, 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병 등을 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
이와 같은 배경으로부터, 의약품을 지향한 저분자 JAK3 저해제가 보고되고 있다. 예를 들어, 피롤로피리미딘 유도체(WO2000/142246호; Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1250-1253, 2007), 피롤로피리딘 유도체(WO2007/007919호), 인돌론 유도체(Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 3105-3110, 2003). 푸린 유도체(WO2006/108103호), 벤조옥사졸 유도체(WO2008/031594호 팸플릿), 퀴나졸린 유도체(WO2000/010981호), 퀴놀린 유도체(WO2005/075429호), 고도 축합환 화합물(WO2007/145957호; Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 326-31, 2007), 피리미딘 유도체(WO2008/009458호; WO2006/133426호) 등이다.
또한, JAK3 저해활성을 가지는 피리딘 유도체가 보고되고 있으며(WO2007/062459호), 이 문헌에는 아래의 화학식이 기재되어 있다.
Figure 112011039912134-pct00001
[각 기호의 정의는 명세서를 참조]
하지만, 상기 문헌에 기재된 피리딘 유도체는, 본 발명의 피리딘 유도체와 치환기의 종류 및 결합 위치가 다르고, 또한 실시예에 기재되어 있는 JAK3 저해활성도 50% 저해농도가 20μM 정도(해당 명세서의 p49~50 참조)이다. 이외에 피리딘계 JAK3 저해제에 관한 보고는 없으며, 뛰어난 JAK3 저해활성을 가지는 피리딘 유도체는 여전히 강하게 요구되고 있다.
본 발명의 해결과제는 뛰어난 JAK3 저해활성을 가지는 화합물의 제공으로서, JAK3이 관계되는 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 계속한 결과, 후술하는 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체가 뛰어난 JAK3 저해작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명은,
[1] 다음의 화학식 (1):
Figure 112011039912134-pct00002
[식 중, R1은 다음 식 i~iv 중 하나로부터 선택되는 기:
Figure 112011039912134-pct00003
를 나타내고,
R6은 수소원자, C1~6알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7, R8, R9, R10, R11은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 시아노기, 치환기를 가져도 되는 C3-8시클로알킬기, C1~6알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬카르보닐기, C3-8시클로알킬카르보닐기, 카르바모일기, 카르복실기, C1~6알킬티오기, C1~6알킬설피닐기, C1~6알킬설포닐기, (5-11원 헤테로환)-설포닐기, 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기, 치환기를 가져도 되는 설파모일기, -O-R21(여기서, R21은 수소원자, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 또는 C1~6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기를 나타냄), -NR22R23(여기서, R22, R23은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬설포닐기, C2~6알케닐설포닐기, 또는 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기를 나타냄), 및 -NR24COR25(여기서, R24는 수소원자 또는 C1~6알킬기를 나타내고, R25는 아미노기, 모노(C1~6알킬)아미노기, 디(C1~6알킬)아미노기, 또는 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R12는 수소원자 또는 설포닐기를 나타내고,
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 시아노기, 모르폴리노기를 나타내고,
R2는 다음 식 v~x 중 하나로부터 선택되는 기:
Figure 112011039912134-pct00004
를 나타내고,
R26은 수소원자, C1-6알킬기, C6-10아릴C1-6알킬기, C1-6알킬카르보닐기를 나타내고,
R27은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
R28, R29, R30, R31, R32는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, C1-6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기, 아미노기, 모노(C1-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, -N(R34)SO2R35(여기서, R34는 수소원자, C1-6알킬기를 나타내고, R35는 C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타냄), 및 -SO2NR36R37(여기서, R36, R37은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 혹은 R28과 R29 또는 R29와 R30이 아우러져서 벤젠환을 형성하여도 되고,
R33은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
m은 1~6의 정수를 나타내고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
R3은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
R4, R5는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다]
로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물.
[2] R28, R29, R30, R31, R32는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, C1-6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기, -N(R34)SO2R35(여기서, R34, R35는 상기와 같은 기를 나타냄), 및 -SO2NR36R37(여기서, R36, R37은 상기와 같은 기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 혹은 R28과 R29 또는 R29와 R30이 아우러져서 벤젠환을 형성하여도 되는, 상기 [1]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물.
[3] R7, R8, R9, R10, R11에서의 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기가, 치환기를 가져도 되는 모르폴리닐기, 치환기를 가져도 되는 피페라지닐기, 치환기를 가져도 되는 피페리디닐기, 치환기를 가져도 되는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기, 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐기, 치환기를 가져도 되는 1,1-디옥소이소티아졸리디닐기, 치환기를 가져도 되는 옥솔라닐기, 및 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물.
[4] 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물이,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[메틸(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-시아노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-클로로-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(3S)-3-메틸모르폴리노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[(2-히드록시)카르바모일]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-클로로)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-메톡시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-옥소피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(3-아미노프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{3-[(메탄설포닐)아미노]프로필}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(3-시아노프로필)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[2-(메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-부타노일피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({3-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(N,N-디에틸글리실)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(디에틸카르바모일)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(4-디에틸카르바모일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(디에틸카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(프로판-2-일카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(메틸설포닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[비스(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]설포닐}아미노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{[(2-아미노에틸)설포닐]아미노}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(피페리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(피페리딘-4-일카르바모일)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(L-프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(L-프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-아세틸페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-트리플루오로아세틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)설파모일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-카르복시페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸시클로헥실)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-(트리시클로[3.3.1.13.7]데(dec.)-2-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-{[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-{[(1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(5-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-벤질아미노-6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드, 또는
4-벤질아미노-6-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드인, 상기 [1]~[3]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물.
[5] 상기 [1]~[4]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약.
[6] 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병의 예방 및/또는 치료제인 상기 [5]에 기재된 의약.
[7] 상기 [1]~[4]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 JAK3 저해제.
[8] 상기 [1]~[4]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 의약으로서 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물.
[9] 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 [1]~[4]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병의 예방 및/또는 치료방법.
[10] 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하기 위한, 상기 [1]~[4]에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물의 사용.
본 발명의 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물은 뛰어난 JAK3 저해작용을 가지고, JAK3이 관여하는 질환(예를 들어, 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병 등)의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에서의 용어에 대한 정의는 아래와 같다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '할로겐' 원자로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알킬기'란, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1-6의 알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 2-메틸부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기 또는 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C3-8시클로알킬기'란, 고리형상의 탄소수 3~8의 알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C2-6알케닐기'란, 알킬사슬 상의 어느 한 곳 이상에 탄소-탄소 이중결합을 가지는 탄소수 2~6의 직쇄, 또는 분기쇄의 알케닐기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 에테닐기(비닐기), 프로파-1-엔-1-일기, 프로파-2-엔-1-일기, 프로파-1-엔-2-일기, 부타-1-엔-1-일기, 부타-2-엔-1-일기, 부타-3-엔-1-일기, 부타-1-엔-2-일기, 부타-3-엔-2-일기, 펜타-1-엔-1-일기, 펜타-2-엔-1-일기, 펜타-3-엔-1-일기, 펜타-4-엔-1-일기, 펜타-1-엔-2-일기, 펜타-4-엔-2-일기, 3-메틸부타-1-엔-1-일기, 3-메틸부타-2-엔-1-일기, 3-메틸부타-3-엔-1-일기, 헥사-1-엔-1-일기, 헥사-5-엔-1-일기 또는 4-메틸펜타-3-엔-1-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C2-6알키닐기'란, 알킬사슬 상의 어느 한 곳 이상에 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분기쇄의 알키닐기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 에티닐기, 프로파-1-인-1-일기, 프로파-2-인-1-일기, 부타-1-인-1-일기, 부타-3-인-1-일기, 1-메틸프로파-2-인-1-일기, 펜타-1-인-1-일기, 펜타-4-인-1-일기, 헥사-1-인-1-일기 또는 헥사-5-인-1-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '할로알킬'이란, 동일하거나 혹은 서로 다른 1개~치환 가능한 최대수의 할로겐 원자로 치환되어 있는 알킬기를 의미한다. 따라서, '할로C1-6알킬기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 모노클로로메틸기, 모노브로모메틸기, 모노요오드메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알콕시기'란, 상기 'C1-6알킬기'가 산소원자를 통하여 결합한 기(C1-6알킬옥시기)를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소펜톡시기, 네오펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 1-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기 또는 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알콕시카르보닐기'란, 상기 'C1-6알콕시기'가 카르보닐기를 통하여 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, 이소펜톡시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 1-메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 2,2-디메틸프로폭시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, 이소헥실옥시카르보닐기, 3-메틸펜톡시카르보닐기, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 1-메틸펜톡시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸부톡시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C6-10아릴기'란, 단고리 형상 또는 축합고리 형상의 탄소수 6~10의 아릴기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 아줄레닐(azulenyl)기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알킬티오기'란, 상기 'C1-6알킬기'가 유황원자를 통하여 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 1-에틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, n-헥실티오기, 이소헥실티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 1-메틸펜틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알킬설피닐기'란, 상기 'C1-6알킬기'가 설피닐기(-S(O)-)를 통하여 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, 이소프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, 이소부틸설피닐기, sec-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, n-펜틸설피닐기, 이소펜틸설피닐기, 네오펜틸설피닐기, 2-메틸부틸설피닐기, 1-메틸부틸설피닐기, 1-에틸프로필설피닐기, 2,2-디메틸프로필설피닐기, n-헥실설피닐기, 이소헥실설피닐기, 3-메틸펜틸설피닐기, 2-메틸펜틸설피닐기, 1-메틸펜틸설피닐기, 3,3-디메틸부틸설피닐기, 2,2-디메틸부틸설피닐기, 1,1-디메틸부틸설피닐기, 1,2-디메틸부틸설피닐기, 1,3-디메틸부틸설피닐기, 2,3-디메틸부틸설피닐기, 1-에틸부틸설피닐기, 2-에틸부틸설피닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '설포닐기'란, 알킬기가 설포닐(-SO2-)을 통하여 결합한 'C1-6알킬설포닐기', 알케닐기가 설포닐기를 통하여 결합한 'C2-6알케닐설포닐기', 할로알킬기가 설포닐을 통하여 결합한 '할로C1-6알킬설포닐기', 아릴기가 설포닐을 통하여 결합한 'C6-10아릴설포닐기', 알킬화된 아릴기를 설포닐을 통하여 결합한 '알킬화C6-10아릴설포닐기', 할로겐화된 아릴기를 설포닐을 통하여 결합한 '할로겐화C6-10아릴설포닐기' 등을 의미한다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6알킬설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, sec-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 네오펜틸설포닐기, 2-메틸부틸설포닐기, 1-메틸부틸설포닐기, 1-에틸프로필설포닐기, 2,2-디메틸프로필설포닐기, n-헥실설포닐기, 이소헥실설포닐기, 3-메틸펜틸설포닐기, 2-메틸펜틸설포닐기, 1-메틸펜틸설포닐기, 3,3-디메틸부틸설포닐기, 2,2-디메틸부틸설포닐기, 1,1-디메틸부틸설포닐기, 1,2-디메틸부틸설포닐기, 1,3-디메틸부틸설포닐기, 2,3-디메틸부틸설포닐기, 1-에틸부틸설포닐기, 2-에틸부틸설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C2-6알케닐설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 비닐설포닐기, 프로파-1-엔-1-일설포닐기, 프로파-2-엔-1-일설포닐기, 프로파-1-엔-2-일설포닐기, 부타-1-엔-1-일설포닐기, 부타-2-엔-1-일설포닐기, 부타-3-엔-1-일설포닐기, 부타-1-엔-2-일설포닐기, 부타-3-엔-2-일설포닐기, 펜타-1-엔-1-일설포닐기, 펜타-2-엔-1-일설포닐기, 펜타-3-엔-1-일설포닐기, 펜타-4-엔-1-일설포닐기, 펜타-1-엔-2-일설포닐기, 펜타-4-엔-2-일설포닐기, 3-메틸부타-1-엔-1-일설포닐기, 3-메틸부타-2-엔-1-일설포닐기, 3-메틸부타-3-엔-1-일설포닐기, 헥사-1-엔-1-일설포닐기, 헥사-5-엔-1-일설포닐기 또는 4-메틸펜타-3-엔-1-일설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C1-6할로알킬설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 모노플루오로메틸설포닐기, 디플루오로메틸설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐기, 모노클로로메틸설포닐기, 모노브로모메틸설포닐기, 모노요오드메틸설포닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, 'C6-10아릴설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 페닐설포닐기, 나프틸설포닐기, 아줄레닐설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '알킬화C6-10아릴설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 톨루엔설포닐기, 에틸페닐설포닐기, n-프로필페닐설포닐기, 이소프로필페닐설포닐기, n-부틸페닐설포닐기, 이소부틸페닐설포닐기, sec-부틸페닐설포닐기, tert-부틸페닐설포닐기, n-펜틸페닐설포닐기, 이소펜틸페닐설포닐기, 네오펜틸페닐설포닐기, 2-메틸부틸페닐설포닐기, 1-메틸부틸페닐설포닐기, 1-에틸프로필페닐설포닐기, 2,2-디메틸프로필페닐설포닐기, n-헥실페닐설포닐기, 이소헥실페닐설포닐기, 3-메틸펜틸페닐설포닐기, 2-메틸펜틸페닐설포닐기, 1-메틸펜틸페닐설포닐기, 3,3-디메틸부틸페닐설포닐기, 2,2-디메틸부틸페닐설포닐기, 1,1-디메틸부틸페닐기, 1,2-디메틸부틸페닐기, 1,3-디메틸부틸페닐기, 2,3-디메틸부틸페닐설포닐기, 1-에틸부틸페닐설포닐기, 2-에틸부틸페닐설포닐기, 크실릴설포닐기, 메시틸설포닐기, 큐멘일설포닐기, 메틸나프틸설포닐기, 디메틸나프틸설포닐기, tert-부틸나프틸설포닐기, 메틸아줄레닐설포닐기, 에틸아줄레닐설포닐기, n-프로필아줄레닐설포닐기, 이소프로필아줄레닐설포닐기, 디메틸아줄레닐설포닐기, 트리메틸아줄레닐설포닐기, 디메틸이소프로필아줄레닐설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '할로겐화C6-10아릴설포닐기'란, 구체적으로는, 예를 들어, 4-플루오로페닐설포닐기, 4-클로로페닐설포닐기, 4-브로모페닐설포닐기, 4-요오드페닐설포닐기, 3,4-디플루오로페닐설포닐기, 3,4-디클로로페닐설포닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐설포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '5-11원 헤테로환기'란, 환(環)을 구성하는 원자로서 탄소원자 이외에 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 복소원자를 포함하는 5~7원의 포화 복소환, 불포화 복소환 또는 이들 복소환과 벤젠환이 결합한 축합복소환을 의미한다. 5-7원 포화 복소환으로는, 구체적으로는, 예를 들어, 피롤리디닐기(피롤리딘-1-일기 등), 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 옥솔라닐기(옥솔란-4-일기 등), 모르폴리닐기(모르폴리노기 등), 피페라지닐기(피페라진-1-일기 등), 피페리디닐기(피페리디노기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 등), 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기(헥사히드로-1H-1,4-디아제판-1-일기 등), 1,1-디옥소이소티아졸리디닐기(1,1-디티옥소이소티아졸리딘-2-일기 등) 등을 들 수 있다. 5-7원 불포화 복소환으로는, 예를 들어, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기(피라졸-1-일기 등), 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미디닐(피리미딘-2-일기 등), 피리다지닐기 등을 들 수 있다. 축합복소환으로는, 구체적으로는, 예를 들어, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 크로메닐기, 크로메닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기, 신노리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 카르바졸릴기, 카르보리닐기, 아크리디닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 페나지닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '아실기'란, 포르밀기, 사슬형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기가 카르보닐(C=O)을 통하여 결합한 '알킬카르보닐기', 고리형상의 알킬기가 카르보닐을 통하여 결합한 '시클로알킬카르보닐기', 아릴기가 카르보닐을 통하여 결합한 '아릴카르보닐기', 포화 또는 불포화의 복소환이 카르보닐을 통하여 결합한 '헤테로환 카르보닐기'를 의미한다. '알킬카르보닐기'로는, 구체적으로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 'C1-6알킬카르보닐기'를 들 수 있다. '시클로알킬카르보닐기'로는, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등의 'C3-8시클로알킬카르보닐기'를 들 수 있다. '아릴카르보닐기'로는, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기, 아줄레닐카르보닐기 등의 'C6-10아릴카르보닐기'를 들 수 있다. '헤테로환 카르보닐기'로는, 예를 들어, 피롤리디닐카르보닐기, 이미다졸리디닐카르보닐기, 옥사졸리디닐카르보닐기, 티아졸리디닐카르보닐기, 옥솔라닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기(모르폴리노카르보닐기 등), 피페라지닐카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐카르보닐기, 푸로일기, 테노일기, 피롤릴카르보닐기, 피리딜카르보닐기(니코티노일기 등), 피라지닐카르보닐기, 피리미디닐카르보닐기, 피리다지닐카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 피라졸릴카르보닐기, 티아졸릴카르보닐기, 옥사졸릴카르보닐기, 이소옥사졸릴카르보닐기, 티아디아졸릴카르보닐기, 1,2,3-트리아졸릴카르보닐기, 1,2,4-트리아졸릴카르보닐기, 테트라졸릴카르보닐기, 벤조푸라닐카르보닐기, 이소벤조푸라닐카르보닐기, 벤조티오페닐카르보닐기, 인돌릴카르보닐기, 인돌리닐카르보닐기, 이소인돌릴카르보닐기, 인다졸릴카르보닐기, 벤조이미다졸릴카르보닐기, 벤조옥사졸릴카르보닐기, 벤조이소옥사졸릴카르보닐기, 벤조티아졸릴카르보닐기, 벤조이소티아졸릴카르보닐기, 벤조트리아졸릴카르보닐기, 크로메닐카르보닐기, 퀴놀릴카르보닐기, 이소퀴놀릴카르보닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴카르보닐기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴카르보닐기, 신노리닐카르보닐기, 퀴나졸리닐카르보닐기, 퀴녹살리닐카르보닐기, 프탈라지닐카르보닐기, 나프티리디닐카르보닐기, 푸리닐카르보닐기, 프테리디닐카르보닐기, 카르바졸릴카르보닐기, 카르보리닐카르보닐기, 아크리디닐카르보닐기, 페녹사지닐카르보닐기, 페노티아지닐카르보닐기, 페나지닐카르보닐기 등의 '5-14원 헤테로환 카르보닐기' 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '아실아미노기'란, 상기 아실기가 아미노기를 통하여 결합한 '알킬카르보닐아미노기', '시클로알킬카르보닐아미노기', '아릴카르보닐아미노기', '헤테로환 카르보닐아미노기'를 의미한다. 따라서, 구체적으로는, 예를 들어, 아세틸아미노기, 시클로헥실카르보닐아미노기, 벤조일아미노기, 피롤리디닐카르보닐아미노기, 옥솔라닐카르보닐아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 피페라지닐카르보닐아미노기, 피페리디닐카르보닐아미노기, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '모노(C1-6알킬)아미노기'란, 상기 'C1-6알킬기'가 아미노기(-NH-)를 통하여 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 2,2-디메틸프로필아미노기, n-헥실아미노기, 이소헥실아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 1-메틸펜틸아미노기, 3,3-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 1,2-디메틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2,3-디메틸부틸아미노기, 1-에틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '디(C1-6알킬)아미노기'란, 상기 'C1-6알킬기'가 질소원자에 2개 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸-n-프로필아미노기, 에틸-n-프로필아미노기, 디-n-프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 에틸이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 메틸-n-부틸아미노기, 에틸-n-부틸아미노기, n-프로필-n-부틸아미노기, 디-n-부틸아미노기, 디-sec-부틸아미노기, 디-tert-부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서 안에서 사용할 때, '치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기', '치환기를 가져도 되는 C3-8시클로알킬기', '치환기를 가져도 되는 아실기', '치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기', '치환기를 가져도 되는 설파모일기', '치환기를 가져도 되는 C1-6알킬설포닐기'등에서의 '치환기'로는, 할로겐 원자, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 C1-6알킬기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 C1-6알케닐기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 C1-6알키닐기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, 수산기, 시아노기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 C6-10아릴기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 5-11원 헤테로환기, C1-6알킬설포닐기, 아미노기, 모노(C1-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알케닐설포닐아미노기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 아실아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, (5-11원 헤테로환)-카르보닐기, 치환기를 가지거나 또는 무치환의 카르바모일기, 옥소기 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않고, 1개 이상 치환가능한 최대수가 허용된다. 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 각각의 치환기는 동일하여도 되고, 서로 달라도 된다.
그 밖에 여기에 정의하지 않은 기는 통상의 정의에 따른다.
본 발명의 바람직한 형태로서 아래의 것을 들 수 있다.
화학식 (1) 중, R3에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R4, R5에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R4, R5에서의 C1-6알콕시기로는 C1-4알콕시기가 바람직하고, 메톡시기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R6에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R6에서의 아실기로는 C1-6알킬카르보닐기, 5-7원 헤테로환 카르보닐기가 바람직하고, 아세틸기, 모르폴리노카르보닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 할로겐 원자로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자가 바람직하고, 염소원자, 브롬원자가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 '치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기'에서의 알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기가 보다 바람직하다. 알킬기의 치환기로는 수산기, 아미노기, 아지드기, 모노(C1-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, 할로겐 원자, C1-6알킬설포닐옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, 5-11원 헤테로환기가 바람직하고, 수산기, 아미노기, 아지드기, 디(C1-4알킬)아미노기, 할로겐 원자, C1-4알킬설포닐옥시기, C1-4알킬설포닐아미노기, 5-7원 불포화 헤테로환기가 보다 바람직하고, 수산기, 아미노기, 아지드기, 디메틸아미노기, 메틸설포닐옥시기, 메틸설포닐아미노기, 모르폴리노기가 더욱 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 '치환기를 가져도 되는 C3-8시클로알킬기'의 C3-8시클로알킬기로는 C1-6알킬설포닐아미노기로 치환되어도 되는 C3-8시클로알킬기가 바람직하고, C1-6알킬설포닐아미노기로 치환되어도 되는 시클로헥실기가 보다 바람직하고, 시클로헥실기, 메틸설포닐아미노시클로헥실기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 C1-6알콕시카르보닐기로는 C1-4알콕시카르보닐기가 바람직하고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 치환기를 가져도 되는 아실기로는 C1-6알킬카르보닐기가 바람직하고, 아세틸기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 트리플루오로아세틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 C1-6알킬티오기로는 C1-4알킬티오기가 바람직하고, 메틸티오기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 C1-6알킬설피닐기로는 C1-4알킬설피닐기가 바람직하고, 메틸설피닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 C1-6알킬설포닐기로는 C1-4알킬설포닐기가 바람직하고, 메틸설포닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 (5-11원 헤테로환)-설포닐기로는 (5-7원 포화 헤테로환)-설포닐기가 바람직하고, 모르폴릴설포닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기로는 치환기를 가져도 되는 5-7원 포화 헤테로환기가 바람직하고, 치환기를 가져도 되는 모르폴리닐기, 치환기를 가져도 되는 피페라지닐기, 치환기를 가져도 되는 피페리디닐기, 치환기를 가져도 되는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기, 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐기, 1,1-디옥소이소티아졸리디닐, 옥솔라닐기, 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐기가 보다 바람직하다. 치환기를 가져도 되는 모르폴리닐기로는 모르폴리노기(4-모르폴리닐기), 3-메틸모르폴리노기, 2,6-디에틸모르폴리노기가 바람직하다. 피페라지닐기로는 1-피페라지닐기가 바람직하다. 피페라지닐기의 치환기로는 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기, 아실기, 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기, 치환기를 가져도 되는 카르바모일기, C1-6알킬설포닐기, C1-6알콕시카르보닐기가 바람직하다. 피페리딜기로는 피페리디노기(1-피페리딜기), 4-피페리딜기가 바람직하다. 피페리딜기의 치환기로는 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기, 아실기, 치환기를 가져도 되는 카르바모일기, C1-6알콕시기, 수산기, 아미노기, 옥소기, 5-11원 헤테로환기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6알킬설포닐아미노기, 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬카르보닐아미노기가 바람직하다. 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기로는 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일기가 바람직하다. 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기의 치환기로는 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실기, C1-6알킬설포닐기가 바람직하다. 옥솔라닐기로는 4-옥솔라닐기가 바람직하다. 피롤리디닐로는 피롤리딘-1-일기가 바람직하다. 피롤리디닐기의 치환기로는 C1-6알킬기로 치환되어도 되는 C1-6알킬기가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R7, R8, R9, R10, R11에서의 치환기를 가져도 되는 설파모일기로는 무치환의 설파모일기, C1-6알킬기로 치환되어도 되는 설파모일기, (C1-6알콕시)C1-6알킬기로 치환되어도 되는 설파모일기가 바람직하고, N-메틸설파모일기, N-(2-메톡시에틸)설파모일기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R12에서의 설포닐기로는 알킬화C6-10아릴설포닐기가 바람직하고, 톨루엔설포닐가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20에서의 할로겐 원자로는 염소원자가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R21에서의 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기로는 치환기를 가져도 되는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-히드록시에틸기, 모르폴리노에틸기, 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R21에서의 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기로는 C1-6알킬기로 치환되어도 되는 5-7원 포화 헤테로환기가 바람직하고, 1-메틸피페리딘-4-일기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R22, R23에서의 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기로는 치환기를 가져도 되는 C1-4알킬기가 바람직하고, 에틸기, n-프로필기가 보다 바람직하다. 알킬기의 치환기로는 수산기, 아미노기, 시아노기, C1-6알콕시기, C1-6아실아미노기, 디C1-6알킬아미노기, C1-6알킬설포닐아미노기, 5-7원 포화 헤테로환기가 바람직하고, 수산기, 아미노기, 시아노기, 메톡시기, 2-트리플루오로아세틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, 모르폴리노기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R22, R23에서의 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬설포닐기로는 C1-4알킬설포닐기가 바람직하고, 메탄설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기가 보다 바람직하다. 알킬설포닐기의 치환기로는 아미노기, 할로겐 원자, 디(C1-6알킬)아미노기가 바람직하다. 디(C1-6알킬)아미노기로는 디(C1-4알킬)아미노기가 보다 바람직하고, 디에틸아미노기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R22, R23에서의 C2-6알케닐설포닐기로는 비닐설포닐기가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R22, R23에서의 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기로는 치환기를 가져도 되는 5-7원 포화 헤테로환기가 바람직하고, 치환기를 가져도 되는 4-피페리디닐기가 보다 바람직하고, 피페리딘-4-일기, 1-(디에틸카르바모일)피페리딘-4-일기, 1-(N-이소프로필카르바모일)피페리딘-4-일기, 1-(N-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일기가 더욱 바람직하다.
화학식 (1) 중, R24는 수소원자가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R25에서의 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R25에서의 모노(C1-6알킬)아미노기로는 모노(C1-4알킬)아미노기가 바람직하고, 이소프로필아미노기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R25에서의 디(C1-6알킬)아미노기로는 디(C1-4알킬)아미노기가 바람직하고, 디에틸아미노기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R25에서의 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기로는 치환기를 가져도 되는 피페디닐기, 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐기가 바람직하고, C1-6알콕시카르보닐기로 치환되어도 되는 피페디닐기가 보다 바람직하고, C1-4알콕시카르보닐기로 치환되어도 되는 피롤리디닐기가 더욱 바람직하고, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일기, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일기, 피롤리딘-2-일기, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R26에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R26에서의 C6-10아릴C1-6알킬기로는 페닐C1-4알킬기가 바람직하고, 벤질기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R26에서의 C1-6알킬카르보닐기로는 C1-4알킬카르보닐기가 바람직하고, 아세틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R27에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 할로겐 원자로는 불소원자, 염소원자가 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 할로C1-6알킬기로는 할로C1-4알킬기가 보다 바람직하고, 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 C1-6알콕시기로는 C1-4알콕시기가 바람직하고, 메톡시기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 C1-6알콕시카르보닐기로는 C1-4알콕시기가 바람직하고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 C1-6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기로는 C1-4알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기가 바람직하고, 4-메틸피페라지닐기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 디(C1-6알킬)아미노기로는 디(C1-4알킬)아미노기가 바람직하고, 디메틸아미노기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R28, R29, R30, R31, R32에서의 아실아미노기로는 C1-6알킬카르보닐아미노기가 바람직하고, C1-4알킬카르보닐아미노기가 보다 바람직하고, 아세틸아미노기가 특히 바람직하다.
화학식 (1) 중, R33에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R34에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R35에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 중, R36, R37에서의 C1-6알킬기로는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.
화학식 (1)의 더욱 바람직한 형태로서 아래의 조합을 들 수 있다.
화학식 (1) 중, [R28, R29, R30, R31, R32는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 카르바모일기, 및 니트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R7, R8, R9, R10, R11은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 시아노기, 치환기를 가져도 되는 아실기, 카르복실기, 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기, 치환기를 가져도 되는 설파모일기, -O-R21(여기서, R21은 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 또는 C1~6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기를 나타냄), -NR22R23(여기서, R22, R23은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1~6알킬설포닐기, 또는 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기를 나타냄), -NHCOR25(여기서, R25는 아미노기, (C1~6알킬)아미노기, 디(C1~6알킬)아미노기, 또는 치환기를 가져도 되는 5-11원 헤테로환기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R3, R4, R5, R20, R33은 수소원자를 나타낸다]
로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체.
화학식 (1)의 특히 바람직한 형태로서, 아래의 화합물을 들 수 있다.
4-(벤질아미노)-6-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[메틸(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-시아노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-클로로-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(3S)-3-메틸모르폴리노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[(2-히드록시)카르바모일]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-클로로)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-메톡시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-옥소피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(3-아미노프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{3-[(메탄설포닐)아미노]프로필}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(3-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(3-시아노프로필)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[2-(메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-부타노일피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-({3-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(N,N-디에틸글리실)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(디에틸카르바모일)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(4-디에틸카르바모일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(디에틸카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(프로판-2-일카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(메틸설포닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[비스(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]설포닐}아미노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-{[(2-아미노에틸)설포닐]아미노}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-({4-[(피페리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(피페리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(L-프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(L-프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-(벤질아미노)-6-{[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-아세틸페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-트리플루오로아세틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)설파모일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-카르복시페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-시클로헥실아미노-6-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(2-메틸시클로헥실)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-(트리시클로[3.3.1.13.7]데(dec.)-2-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-{[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-{[(1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
6-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(5-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}피리딘-3-카르복시아미드,
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-3-카르복시아미드,
4-벤질아미노-6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드, 또는
4-벤질아미노-6-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체.
화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않는다. 화합물을 염기성 화합물로서 다루는 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산염이나 포름산, 초산, 프로피온산, 수산, 말론산, 호박산, 푸말산, 말레산, 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산염을 들 수 있다. 화합물을 산성화합물로서 다루는 경우에는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 바륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기염이나 피리디늄염, 피콜리늄염, 트리에틸암모늄염 등의 유기염을 들 수 있다. 이들 중, 염산염, 메탄설폰산염이 바람직하다. 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체의 용매화물로는 수화물 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체에서 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우에는 광학이성체가 존재하는데, 본 발명은 그것들 모든 광학이성체 및 라세미체 등의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체는 여러가지 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 아래에 기재하는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에서 가열수단은 특별히 제약되지 않으며, 마이크로파 조사에 의한 가열 등 각종 가열수단을 적용할 수 있다.
1. 방법 A R1이 식 i인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00005
[식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11은 상기 정의와 같은 기를 나타내고, X, Y는 할로겐 원자, 설포닐옥시기 등의 탈리기(脫離基)를 나타낸다]
공정 1은 피리딘 유도체(II)와 아민 유도체(III)로부터 화합물(IV)을 제조하는 공정을 나타낸다. (II)에서의 X 및 Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내고, 염소가 특히 바람직하다. 이 반응은 무용매에서 실시하거나, 혹은 메탄올, 에탄올, 혹은 2-프로판올 등의 알코올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 또는 초산에틸 등의 유기용매 안에서 실시할 수 있고, 무용매 또는 알코올을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응할 수 있다. 원료비율은 화합물(II) 1몰에 대하여 아민 유도체(III)가 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~2몰이다. 반응온도는 0~300℃, 바람직하게는 0~150℃이고, 1~24시간, 바람직하게는 2~6시간이다.
공정 2는 금속촉매 반응 또는 산성촉매에 의해 화합물(IV)과 화합물(Vi)로부터 화합물(Ii)을 제조하는 공정을 나타낸다. 금속촉매 또는 그 전구체로는 동 또는 팔라듐 등을 포함하는 화합물을 사용할 수 있고, 동 화합물의 경우에는 금속동, 산화동(II), 염화동(I), 요오드화동(I), 팔라듐의 경우에는 초산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(0) 등이 바람직하다. 필요에 따라 탄산세슘, 인산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 팔라듐 화합물을 촉매로서 사용하는 경우에는, 디페닐포스피노페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 배위자, 및 나트륨t-부톡시드, 나트륨헥사메틸디실라지드 등의 염기를 더하는 것이 바람직하다. 금속촉매로서 동 화합물을 이용하는 경우, 무용매 혹은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 사용하고, 0~30℃, 바람직하게는 50~150℃에서 반응할 수 있다. 금속촉매로서 팔라듐 화합물을 사용하는 경우에는, 용매로서 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등을 사용하고, 0~300℃, 바람직하게는 50~150℃에서 반응할 수 있다. 금속촉매로서 동 화합물을 사용하는 경우의 참고문헌으로는 Y.-J. Chen, H.-H.Chen, Org. Lett., 2006, 8, 5609-5612. 등을 이용할 수 있으며, 팔라듐 화합물을 사용하는 경우에는, John F. Hartwig et. al., J.Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218. 등을 이용할 수 있다.
산 촉매를 이용하는 경우에는, 무용매 또는 용매로서 디페닐에테르 등을 사용하고, 산 촉매로는 염산, 황산 등의 무기산, 혹은 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 원료비율은 화합물(IV) 1몰에 대하여 화합물(Vi) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이다. 산은 화합물(IV) 1몰에 대하여 0.1~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이다. 반응온도는 100~200℃, 바람직하게는 150~200℃이고, 반응시간은 5분~8시간, 바람직하게는 10분~2시간이다. 본 발명의 화합물(Ii)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
2. 방법 B R1이 식 i인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00006
[식 중, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X, Y는 상기 정의와 같은 기를 나타내고, Za는 치환기를 가져도 되는 C1-6알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 벤질기 등을 나타낸다]
공정 3 및 공정 4에는 방법 A의 공정 1 및 공정 2 각각과 마찬가지의 반응조건을 적용할 수 있다.
공정 5는 촉매 존재하에서 화합물(VIIIi)로부터 화합물(IXi)을 제조하는 공정을 나타낸다. 본 공정에는 일반적인 에스테르의 가수분해 반응조건을 적용할 수 있다. 예를 들어, 염기로서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 용매로서 물-메탄올, 혹은 물-에탄올 등의 혼합용매를 사용할 수 있고, 반응온도는 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃, 반응시간은 0.5~24시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다. Za가 벤질기인 경우, 상기 반응조건 외에 팔라듐 촉매를 사용하는 가수소분해 등에 의해 제거할 수도 있다.
공정 6은 화합물(IXi)과 아민(X)으로부터 화합물(Ii)을 제조하는 공정을 나타낸다. 본 공정에는 카르복시산으로부터 아미드를 제조하는 일반적인 조건을 적용할 수 있다. 이 때, 카르복시산을 직접 사용하는 방법, 또는 산할로겐화물, 피발산 등과의 혼합산무수물, 혹은 p-니트로페닐에스테르 등의 카르복시산의 반응성 유도체를 경유하는 방법을 이용할 수 있다. 카르복시산을 직접 사용하는 경우, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디카르보닐디이미다졸, 디에틸인산시아나이드 또는 디페닐포스포릴아지드 등의 축합제를 사용할 수 있다. 카르복시산의 반응성 유도체를 이용하는 경우에는 염기를 공존시키는 것이 바람직하다. 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 혹은 피리딘 및 그 유도체 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 용매로는 톨루엔 등의 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 혹은 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르를 사용할 수 있다. 반응온도로는 대략 -100~200℃에서 실시할 수 있으며, 0~50℃가 바람직하다.
3. 방법 C R1이 식 ii인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00007
[식 중, R2, R3, R4, R5, R12, R13, R14는 상기 정의와 같은 것을 나타내고, X, Y는 할로겐 원자, 설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타내고, B(OZb)2는 보론산 혹은 보론산 에스테르기를 나타내고, Zb는 수소, 저급 알킬기, 에틸렌글리콜 잔기, 피나콜 잔기, 프로판디올 잔기 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 잔기 등을 나타낸다]
공정 1은 방법 A의 공정 1과 같다.
공정 7은 화합물(IV)과 보론산 또는 보론산 에스테르(Vii)를 사용한 금속촉매 및 염기 존재하의 크로스 커플링 반응에 의해 화합물(Iii)을 제조하는 공정을 나타낸다. 보론산 에스테르로는 보론산 디메틸에스테르, 보론산 디에틸에스테르, 보론산 디프로필에스테르, 보론산 피나콜에스테르, 보론산 프로판디올에스테르, 보론산 2,2-디메틸-1,3-프로판디올에스테르 등을 사용할 수 있는데, 보론산을 사용하는 것이 바람직하다. 염기로는 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있다. 무기염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨 등을 사용할 수 있다. 유기염기로는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨페녹시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨페녹시드, 리튬페녹시드, 리튬tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리시클로헥실아민, 초산나트륨, 초산칼륨 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서 탄산염 및 인산염이 바람직하고, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨이 보다 바람직하다. 용매로서 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디옥소란 등의 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 헥사메틸포스포라미드 등을 사용할 수 있으며, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르가 바람직하다. 원료비율은 화합물(IV) 1몰에 대하여 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물(Vii) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이다. 금속촉매로는 초산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(0) 등 팔라듐 화합물을 사용할 수 있다. 촉매의 양은 화합물(IV) 1몰에 대하여 0.001~0.5몰, 바람직하게는 0.01~0.1몰이다. 염기의 양은 화합물(IV) 1몰에 대하여 0.1~20몰, 바람직하게는 1~5몰이다. 반응온도는 0~200℃, 바람직하게는 50~120℃이고, 반응시간은 5분~48시간, 바람직하게는 10분~24시간이다. 본 발명의 화합물(Iii)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다. 한편, 본 공정과 같은 팔라듐 화합물을 이용하는 커플링 반응의 참고문헌으로서, 미야우라, N., 스즈키, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. 등을 들 수 있다.
4. 방법 D R1이 식 iii인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00008
[식 중, R2, R3, R4, R5, R15, R16, R17은 상기 정의와 같은 것을 나타낸다]
공정 8은 금속촉매, 산, 또는 염기에 의해 화합물(IV)과 벤즈이미다졸 유도체(Viii)로부터 화합물(Iiii)을 제조하는 공정을 나타낸다. 금속촉매 혹은 그 전구체로는 동 또는 팔라듐 등을 포함하는 화합물을 사용할 수 있다. 동 화합물의 경우에는 금속동, 산화동(II), 염화동(I), 요오드화동(I), 팔라듐의 경우에는 초산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(0) 등이 바람직하고, 필요에 따라 탄산세슘, 인산칼륨 등의 염기를 더할 수 있다. 팔라듐 화합물을 촉매로서 사용하는 경우에는, 디페닐포스피노페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 배위자, 및 나트륨 t-부톡시드, 나트륨헥사메틸디실라지드 등의 염기를 더하는 것이 바람직하다. 금속촉매로서 동 화합물을 사용하는 경우, 반응은 무용매 혹은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매 안에서 이루어지고, 반응온도는 0~300℃, 바람직하게는 50~150℃이다. 금속촉매로서 팔라듐 화합물을 사용하는 경우에는, 반응은 톨루엔, 크실렌 등의 용매 안에서 이루어지고, 반응온도는 0~300℃, 바람직하게는 50~150℃이다. 한편, 금속촉매로서 동 화합물을 사용하는 경우의 참고문헌으로는 Y. -J.Chen, H.-H. Chen, Org. Lett., 2006, 8, 5609-5612. 등을 이용할 수 있고, 팔라듐 화합물을 사용하는 경우에 대해서는 존 F. 하트윅 등, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218. 등을 참고로 할 수 있다.
산성 조건의 반응은 무용매, 혹은 디페닐에테르 등의 용매 안에서 실시한다. 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등을 사용할 수 있다. 원료비율은 화합물(IV) 1몰에 대하여 벤즈이미다졸 유도체(Viii) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이고, 산의 양은 화합물(IV) 1몰에 대하여 0.1~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이다. 반응온도는 100~200℃, 바람직하게는 150~200℃이고, 반응시간은 5분~8시간, 바람직하게는 10분~2시간이다.
염기성 조건의 반응의 경우, 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있다. 무기염기로는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨 등을 사용할 수 있고, 유기염기로는, 예를 들어, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨페녹시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨페녹시드, 리튬페녹시드, 리튬tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있다. 이 중, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산염, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 화합물, 디메틸설폭시드 등을 사용할 수 있고, 바람직한 용매는 알코올, 방향족 탄화수소, 아미드 화합물, 디메틸설폭시드이다. 원료비율은 화합물(IV) 1몰에 대하여 화합물(Viii) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이고, 염기의 양은 화합물(IV) 1몰에 대하여 0.1~10몰, 바람직하게는 0.5~3몰이다. 반응온도는 -20~200℃, 바람직하게는 60~200℃이다. 반응시간은 5분~48시간, 바람직하게는 3시간~24시간이다. 화합물(Iiii)은 반응후 보통의 방법에 의해 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
5. 방법 E R1이 식 iii인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00009
[식 중, R2, R3, R4, R5, R15, R16, R17은 상기 정의와 같은 것을 나타낸다]
공정 9는 화합물(IV)과 아닐린 유도체(XI)로부터 화합물(XII)을 제조하는 공정을 나타내고, 방법 A의 공정 2 또는 방법 D의 공정 8과 마찬가지로 실시할 수 있다.
공정 10은 화합물(XII)로부터 화합물(Iiii)을 제조하는 공정을 나타낸다. 반응은 산 촉매와 오쏘(ortho)카르복시산 에스테르를 이용함으로써 이루어진다. 산 촉매로는, 예를 들어, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼불화붕소에테르 착체, 염화알루미늄 등을 사용할 수 있고, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산이 바람직하고, p-톨루엔설폰산이 더욱 바람직하다. 오쏘카르복시산 에스테르로는 예를 들어, 오쏘포름산 메틸, 오쏘포름산 트리에틸, 오쏘포름산 트리n-프로필, 오쏘포름산 트리이소프로필, 오쏘포름산 트리n-부틸 등을 들 수 있고, 오쏘포름산 트리에틸이 바람직하다. 용매로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 등을 사용할 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올이 바람직하다. 산 촉매의 양은 화합물(XII) 1몰에 대하여 0.005~1몰, 바람직하게는 0.01~0.5몰이고, 오쏘카르복시산 에스테르의 양은 화합물(XII) 1몰에 대하여 1~50몰, 바람직하게는 1~10몰이다. 반응온도는 -20~200℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1시간~12시간이다. 화합물(Iiii)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
6. 방법 F R1이 식 iii인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00010
[식 중, R2, R3, R4, R5, R15, R16, R17은 상기 정의와 같은 것을 나타낸다]
공정 11은 방법 A의 공정 1에서 얻어진 화합물(IV)과 아닐린 유도체(XIII)로부터 화합물(XIV)을 제조하는 공정을 나타내고, 방법 A의 공정 2 또는 방법 D의 공정 8과 마찬가지로 실시할 수 있다.
공정 12는 화합물(XIV)의 니트로기를 아미노기로 환원함으로써 화합물(XII)을 제조하는 공정을 나타낸다. 환원반응에는 금속촉매에 의한 접촉수소 부가반응, 또는 산성 조건하에서의 금속 혹은 금속염을 사용하는 환원반응 등을 적용할 수 있다. 금속촉매에 의한 접촉수소 부가반응을 하는 경우, 물, 초산, 프로피온산 등의 유기산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르, 초산메틸, 초산에틸 등의 에스테르 등의 용매를 단독 혹은 적절히 혼합하여 사용할 수 있다. 금속촉매로는 팔라듐, 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 팔라듐-황산바륨, 수산화팔라듐, 수산화팔라듐-탄소, 백금, 로듐-알루미나, 산화백금, 아크롬산 구리, 라네-니켈 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라 반응혼합물에 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산을 더하여도 된다. 촉매의 중량비는 화합물(XIV)에 대하여 0.0001~1배, 바람직하게는 0.03~0.5배이고, 수소의 압력은 1~50기압, 바람직하게는 1~3기압이다. 반응온도는 -20~200℃, 바람직하게는 20~100℃이고, 반응시간은 10분~48시간, 바람직하게는 30분~6시간이다. 산성 조건에서의 금속 또는 금속염에 의한 환원반응으로는 아연, 철, 주석, 염화주석(II) 등을 이용하는 방법을 들 수 있으며, 구체적인 조건은 일본화학회편 '제4판 실험화학강좌 제15권 산화와 환원(II)'(마루젠, 1991년) 등의 참고문헌에도 기재되어 있다.
화합물(XII)은 방법 E의 공정 10에서 나타낸 조건에 의해 화합물(Iiii)로 변환할 수 있다. 화합물(Iiii)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
7. 방법 G R1이 식 iv인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00011
[식 중, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, Y는 상기 정의와 같은 것을 나타낸다]
공정 13은 화합물(IV)과 아미노피리딘 유도체(XV)로부터 화합물(I iv)을 제조하는 공정을 나타내고, 방법 A의 공정 2 또는 방법 D의 공정 8과 마찬가지로 실시할 수 있다. 화합물(I iv)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
8. 방법 H R1이 식 iv인 화합물의 제조방법
Figure 112011039912134-pct00012
[식 중, R3, R4, R5, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32, R33, Y는 상기 정의와 같은 것을 나타내고, P0은 카르복실기의 보호기를 나타내고, P1, P2는 아미노기의 보호기를 나타낸다]
공정 14는 입수 가능한 화합물(XVI)(예를 들어, Y=C1, P0=Et)의 아미노기를 보호하는 공정을 나타낸다. P1으로는 통상 아미노기의 보호에 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않는다. 보호기를 선택할 때는 Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed.(프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세스, 제2판), John Wiley & Sons(존 윌리 앤 선즈) 출판, 1990년, 309~385페이지 등을 참조할 수 있으며, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, tert-부틸카르바메이트기 등이고, 바람직하게는 트리플루오로아세틸기를 사용할 수 있다.
공정 15는 화합물(XVII)과 아미노피리딘 유도체(XVIII)로부터 화합물(XIX)을 제조하는 공정을 나타낸다. 반응은 방법 A의 공정 2 또는 방법 D의 공정 8과 마찬가지로 실시할 수 있다. 화합물(X VII)의 아미노기의 보호기(P2)로는, 상기 자료를 참고할 수 있으며, 예를 들어, 벤질기, 4-메톡시벤질기, tert-부틸기, 바람직하게는 4-메톡시벤질기를 이용할 수 있다.
공정 16은 화합물(XIX)의 아미노기의 보호기(P1)를 제거하여, 화합물(XX)을 제조하는 공정을 나타낸다. 일반적인 아미노기 탈보호 조건을 적용할 수 있으며, 예를 들어, 보호기가 트리플루오로아세틸기인 경우, 무기염기 또는 유기염기를 사용하여 화합물(XX)을 얻을 수 있다. 무기염기로는, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 암모니아 등을 이용할 수 있다. 유기염기로는, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘, 클로로피리딘, 루티딘, 콜리딘 및 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다. 이 반응에서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 화합물, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드 등의 용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 반응온도는 -40~200℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다.
공정 17은 화합물(XX)과 화합물(XXI)로부터 환원적 아미노화 반응으로 화합물(XXII)을 제조하는 공정을 나타낸다. 반응에는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올 등을 이용할 수 있다. 원료비율은 화합물(XX) 1몰에 대하여 화합물(XXI) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~2몰이다. 환원제의 양은 화합물(XX) 1몰에 대하여, 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~2몰이다. 반응온도는 -20~120℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.5~20시간, 바람직하게는 0.5~12시간이다. 한편, 본 반응의 참고문헌은 R.F.Borch, M.D.Bernstein, H.D.Durst, J.Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897~2904., Ahmed F. Abdel-Magid, Cynthia A. Maryanoff, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595~5598. 등이다. 또한, 히드로실란을 수소원으로 한 주석 촉매에 의한 환원적 아미노화 반응을 적용할 수도 있다. 히드로실란으로서 예를 들어, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 트리페닐실란, 디에틸실란, 디메틸실란, 디페닐실란, 페닐실란 등, 바람직하게는, 페닐실란을 사용할 수 있다. 주석 촉매로서 예를 들어, 테트라페닐주석, 테트라부틸주석, 염화트리프로필주석, 염화트리펜틸주석, 염화트리페닐주석, 염화트리부틸주석, 이염화디페닐주석, 이염화디부틸주석, 삼염화부틸주석, 삼염화페닐주석 등, 바람직하게는 이염화디부틸주석을 사용할 수 있다. 용매로서 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 사용할 수 있다. 원료비율은 화합물(XX)에 대하여 알데히드 유도체(XXI) 0.5~10몰, 바람직하게는 0.5~4몰이다. 히드로실란의 중량비는 화합물(XX)에 대하여 0.5~10배, 바람직하게는 1~5배이다. 주석 촉매의 양은 화합물(XX) 1몰에 대하여 0.0001~10몰, 바람직하게는 0.01~5몰이다. 반응온도는 -40~200℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 30분~120시간, 바람직하게는 24~72시간이다. 또한, 본 반응은 R. 아포다카, W. 시아오, Org. Lett., 2001, 3, 1745~1748., H. 카토, I. 시바타, S. 야사카, S. 츠노이, M. 야스다, A. 바바, Chem. Commun. 2006, 4189~4191. 등이다.
공정 18은 화합물(XXII)의 카르복실기의 보호기(P0)를 탈보호하고, 카르복시산 유도체(XXIII)를 제조하는 공정을 나타낸다. 반응은 일반적인 에스테르의 가수분해조건을 적용할 수 있다. 예를 들어, 염기로서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 용매로서 물-메탄올, 물-에탄올 등의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.5~24시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다. 또한, P0는 에틸기로 한정되지 않고, 벤질기 등의 다른 기도 사용할 수 있다. P0가 벤질기인 경우, 상기 반응조건 외에, 팔라듐 촉매를 이용하는 가수소분해 등에 의해 제거할 수도 있다.
공정 19는 카르복시산 유도체(XXIII)로부터 아미드 유도체(XXIV)를 제조하는 공정을 나타낸다. 이 반응에는 방법 B의 공정 6과 마찬가지 조건을 적용할 수 있다.
공정 20은 아미드 유도체(XXIV)의 아미노기의 보호기(P2)를 탈보호하고 화합물(I iv)을 제조하는 공정을 나타낸다. 반응조건은 사용한 보호기에 따라 적절히 선택할 수 있고, 공정 14의 설명에서 든 문헌 등을 참고할 수 있다. P2가 4-메톡시벤질기인 경우에는 트리플루오로초산을 산 촉매로 하는 탈보호반응을 디클로로메탄 안 혹은 무용매에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응온도는 -78~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다. 화합물(I iv)은 반응후 보통의 방법에 따라 처리함으로써 얻어지고, 필요에 따라 재결정 혹은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 수단을 이용하여 정제할 수 있다.
상기 방법 H에 있어서, 화합물(XVIII) 대신 화합물(Vi), (Vii), (Viii), (XI), (XIII), (XV)를, 화합물(XXI) 대신 다음의 식:
Figure 112011039912134-pct00013
[식 중, R27, m, n은 상기 정의와 같은 것을 나타낸다]
으로 나타내어지는 화합물을 이용하여 마찬가지로 반응 처리함으로써 본 발명의 화합물(Ii), (Iii), (Iiii), (Iiv)를 제조할 수도 있다.
R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32로서, 알킬아미노기, 아미드기, 우레이도기 등을 가지는 본 발명의 화합물(I)은, 해당하는 치환기 위치에 이들 관능기를 가지는 화합물(II) 혹은 화합물(VI)을 이용하여 합성하거나, 이들 치환기의 치환위치에 아미노기 등을 가지는 본 발명의 화합물(I)을 원료로 하여, 당업자에게 자명한 방법 또는 공지의 제조법, 혹은 그 변형법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
알킬아미노기를 가지는 본 발명의 화합물(I)을 아미노기를 가지는 본 발명의 화합물(I)로부터 얻을 때는, 예를 들어, 염화 알킬, 브롬화 알킬, 요오드화 알킬 등의 할로겐화 알킬, 트리플루오로메탄설폰산알킬, 메탄설폰산알킬, 벤젠설폰산알킬, 톨루엔설폰산알킬 등의 알킬화제에 의해 원하는 아미노기를 알킬화할 수 있다. 이 반응에서는 필요에 따라 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 혹은 수소화나트륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 혹은 그 유도체 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 또한, 용매로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 아세토니트릴 등의 유기용매를 사용할 수 있으며, 반응온도는 대략 -50~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
아미드기를 가지는 본 발명의 화합물(I)을 아미노기를 가지는 본 발명의 화합물(I)로부터 얻을 때는, 방법 B의 공정 6에 기재된 조건을 적용함으로써 원하는 아미노기와 카르복시산을 축합할 수 있다. 카르복시산은 카르복시산 자신, 혹은 카르복시산의 반응성 유도체, 예를 들어, 산할로겐화물, 피발산 등과의 혼합산 무수물, 혹은 p-니트로페닐에스테르 등으로서 반응에 사용할 수 있다. 또한, 카르복시산의 반응성 유도체 대신, 설폰산의 반응성 유도체, 예를 들어, 설폰산 할로겐화물, 설폰산 무수물 등을 사용함으로써 설폰아미드기를 가지는 본 발명의 화합물(I)을 제조할 수 있다.
우레이도기를 가지는 본 발명의 화합물(I)을 아미노기를 가지는 본 발명의 화합물(I)로부터 얻을 때는, 알킬 혹은 아릴이소시아네이트 유도체 등의 요소(urea)화제와 원하는 아미노기의 반응을 이용할 수 있다. 반응용매로는 톨루엔 등의 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르를 이용할 수 있다. 반응온도는 0~300℃, 바람직하게는 0~200℃, 반응시간은 0.5~24시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다.
본 발명의 화합물(I) 중, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32 중에 카르보닐기를 가지는 화합물은, 이들의 관능기를 가지는 화합물(II) 혹은 화합물(VI)을 이용하여 합성하거나, 이들의 치환기 중의 카르보닐기가 카르비놀기인 화합물(I)을 원료로 하여 일반적인 산화반응에 의해 제조할 수 있다. 화합물(I)이 가지는 다른 관능기에 영향을 주지 않는 방법이면 어떠한 방법을 적용하여도 상관없지만, 예를 들어, 클로로크롬산 피리디늄, 이크롬산 피리디늄, 산화크롬, 이크롬산 등을 이용하는 크롬산 산화, 디메틸설폭시드-N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디메틸설폭시드-염화 옥살릴 등을 이용하는 디메틸설폭시드 산화 등의 산화반응을 적용할 수 있다(일본화학회 편, '제4판 실험화학강좌 제21권 유기합성반응 III', 마루젠, 1991년, 196~238).
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체는 상기 방법에 의해 얻어지는데, 더욱이 필요에 따라 재결정법, 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 정제수단을 이용하여 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 보통의 방법에 따라 상기한 원하는 염 또는 용매화물로 할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 그 염 또는 그것들의 용매화물(이하, 모두 '화학식 (1)로 나타내어지는 화합물'이라고 기재하는 경우가 있음)은, 후술하는 시험예에 나타내는 바와 같이 뛰어난 JAK3 저해작용을 가지고, JAK3이 관여하는 질환(예를 들어, 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암, 백혈병 등)의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 의약조성물은 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 것으로서, 단독으로 사용하여도 되는데, 통상은 의약으로서 허용되는 담체, 첨가물 등을 배합하여 사용된다. 의약조성물의 투여형태는 특별히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 부착제 등 중 어느 것이어도 된다. 이들의 투여형태에 적합한 의약조성물은 공지의 제제방법에 따라 제조할 수 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우에는, 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체에 부형제, 더욱이 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 더한 후, 보통의 방법에 따라 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 첨가제는 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 된다. 예를 들어, 부형제로는 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을 들 수 있다. 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 녹말(starch), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락(shellac), 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로는 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 유당 등을 들 수 있다. 윤활제로는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 교미제로는 백당, 등피, 구연산, 주석산 등을 들 수 있다.
경구용 액체제제를 조제하는 경우에는, 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 더하여 보통의 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르(elixir)제 등을 제조할 수 있다. 교미제로는 상기에서 든 것이면 되고, 완충제로는 구연산 나트륨 등을, 안정화제로는 트래거캔스(tragacanth), 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 보통의 방법에 따라 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. pH 조제제 및 완충제로는 구연산 나트륨, 초산 나트륨, 인산 나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는 피로아황산 나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을 들 수 있다. 국소마취제로는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는 염화나트륨, 포도당 등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는, 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체에 공지의 좌제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지, 지방산 트리글리세라이드 등, 더욱이 필요에 따라 트윈(일본등록상표) 등의 계면활성제 등을 더한 후, 보통의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체는, 상기 이외에 보통의 방법에 의해 흡입제, 점안제, 점비제로 할 수도 있다.
화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여형태 및 투여횟수 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대하여 화학식 (1)로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체로서 1일 1~1000mg을, 1회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예, 제조예를 들어 본 발명을 더욱 설명하는데, 본 발명은 이 실시예들로 한정되지 않는다.
실시예 1 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00014
US 2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드 5.00g을 에탄올 50mL에 녹이고, 벤질아민 3.37g과 N,N-디이소프로필에틸아민 4.40g을 더하여, 12시간 가열 환류하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 물 100mL를 더하여, 빙수냉각후, 석출결정을 여과하여 얻고, 물 및 헥산으로 세정하여, 풍건(風乾)하였다. 더욱이, 감압건조(100℃, 2시간)하여, 표제의 화합물 5.96g(87%)을 미황색(微黃色) 바늘형상 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.42(2H, d, J=5.6Hz), 5.82(2H, br), 6.53(1H, s), 7.26-7.39(5H, m), 8.28(1H, s), 8.90(1H, br).
실시예 2 6-클로로-4-[(2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00015
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-메톡시벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 71%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.89(3H, s), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 5.77(2H, br), 6.60(1H, s), 6.89-6.95(2H, m), 7.21(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.29(1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 8.25(1H, s), 8.86(1H, br).
실시예 3 6-클로로-4-[(3-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00016
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-메톡시벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 99%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.80(3H, s), 4.39(2H, d, J=5.6Hz), 5.78(2H, br), 6.52(1H, s), 6.82-6.85(2H, m), 6.88-6.91(1H, m), 7.27-7.30(1H, m), 8.28(1H, s), 8.90(1H, br).
실시예 4 6-클로로-4-[(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00017
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-메톡시벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 91%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.81(3H, s), 4.34(2H, d, J=5.6Hz), 6.54(1H, s), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.6Hz), 8.28(1H, s), 8.90(1H, br).
실시예 5 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00018
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 63%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.36(3H, s), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 6.54(1H, s), 7.15-7.25(4H, m), 8.29(1H, s), 8.75(1H, br).
실시예 6 6-클로로-4-[(3-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00019
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 75%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.35(3H, s), 4.37(2H, d, J=5.6Hz), 5.81(2H, br), 6.54(1H, s), 7.08-7.13(3H, m), 7.22-7.27(1H, m), 8.28(1H, s), 8.87(1H, br).
실시예 7 6-클로로-4-[(4-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00020
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 80%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.35(3H, s), 4.37(2H, d, J=5.9Hz), 5.84(2H, br), 6.53(1H, s), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 8.29(1H, s), 8.89(1H, br).
실시예 8 6-클로로-4-[(3-에틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00021
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-에틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 적갈색 유상물(油狀物)(수율 35%)로서 얻었다.
MS: m/z 289(M+)
실시예 9 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00022
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-클로로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 35%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.56(2H, s), 6.62(1H, s), 7.28-7.33(2H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 8.37(1H, s).
실시예 10 6-클로로-4-[(3-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00023
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-클로로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 59%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.48(2H, s), 6.63(1H, s), 7.26-7.38(4H, m), 8.37(1H, s).
실시예 11 6-클로로-4-[(4-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00024
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-클로로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 59%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.86(2H, s), 6.62(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 8.37(1H, s).
실시예 12 6-클로로-4-[(2-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00025
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 86%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 6.56(1H, s), 7.07-7.15(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 8.29(1H, s), 8.90(1H, br).
실시예 13 6-클로로-4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00026
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.43(2H, d, J=5.8Hz), 6.48(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.08-7.10(1H, m), 7.30-7.36(1H, m), 8.30(1H, s), 8.96(1H, br).
실시예 14 6-클로로-4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00027
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.39(2H, d, J=5.6Hz), 6.50(1H, s), 7.05(2H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.2, 2.2Hz), 7.26-7.30(2H, m), 8.29(1H, s), 8.89(1H, br).
실시예 15 6-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00028
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 83%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.66(2H, s), 6.52(1H, s), 7.49(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 7.55(1H, d, J=7.1Hz), 7.61(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.76(1H, d, J=8.0Hz), 8.39(1H, s).
실시예 16 6-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00029
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-트리플루오로메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 80%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 4.49(2H, d, J=5.9Hz), 6.48(1H, s), 7.50-7.52(2H, m), 7.56-7.60(2H, m), 8.33(1H, s), 9.11(1H, br).
실시예 17 6-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00030
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-트리플루오로메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 94%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 6.47(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 7.63(2H, d, J=8.0Hz), 8.30(1H, s), 9.02(1H, brs).
실시예 18 6-클로로-4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00031
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3,4-디클로로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 70%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 6.42(1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.2Hz), 8.33(1H, s), 9.15(1H, br).
실시예 19 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00032
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2,3-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 78%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 4.61(2H, d, J=6.3Hz), 6.73(1H, s), 7.12-7.23(2H, m), 7.36(1H, m), 8.13(1H, br), 8.44(1H, s), 9.18(1H, dd, J=6.3, 6.3Hz).
실시예 20 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00033
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3,5-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 87%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.43(2H, d, J=5.8Hz), 5.86(2H, br), 6.42(1H, s), 6.75(1H, dddd, J=7.7, 7.7, 2.3, 2.3Hz), 6.80-6.87(1H, m), 8.32(1H, s), 9.02(1H, br).
실시예 21 6-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00034
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2,4-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.43(2H, d, J=5.8Hz), 6.54(1H, s), 6.83-6.90(2H, m), 7.21-7.29(1H, m), 8.29(1H, s), 8.88(1H, brs).
실시예 22 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00035
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2,5-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 74%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.47(2H, d, J=5.9Hz), 6.50(1H, s), 6.93-7.00(2H, m), 7.03-7.10(1H, m), 8.30(1H, s), 8.96(1H, brs).
실시예 23 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00036
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2,6-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 69%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.47(2H, d, J=6.1Hz), 6.78(1H, s), 6.94(2H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.22-7.34(1H, m), 8.25(1H, s), 8.87(1H, brs).
실시예 24 6-클로로-4-[(3,4-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00037
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3,4-디플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 88%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.39(2H, d, J=5.6Hz), 6.46(1H, s), 7.01-7.09(1H, m), 7.09-7.20(2H, m), 8.30(1H, s), 8.96(1H, brs).
실시예 25 6-클로로-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00038
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 황색 결정성 분말(수율 80%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.61(2H, s), 6.63(1H, s), 7.35-7.41(2H, m), 7.52(1H, s), 8.39(1H, s).
실시예 26 6-클로로-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00039
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.56(2H, d, J=5.9Hz), 6.44(1H, s), 7.76(2H, s), 7.84(1H, s), 8.33(1H, s), 9.11(1H, brs).
실시예 27 6-클로로-4-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00040
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 39%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.50(2H, d, J=6.1Hz), 6.42(1H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.38(1H, dd, J=4.9, 8.6Hz), 8.32(1H, s), 9.03(1H, br).
실시예 28 6-클로로-4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00041
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 5-플루오로-2-메톡시벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 96%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 3.88(3H, s), 4.42(2H, s), 6.67(1H, s), 6.97-7.03(3H, m), 8.34(1H, s).
실시예 29 6-클로로-4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00042
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-플루오로-2-메틸벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 프리즘 결정(수율 98%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.26(3H, d, J=2.0Hz), 4.36(2H, d, J=5.4Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.15(1H, ddd, J=5.6, 7.8, 7.8Hz), 8.92(1H, brt, J=5.4Hz).
실시예 30 6-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00043
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-클로로-6-플루오로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 비정질(amorphous)(수율 85%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.60(2H, brs), 6.94(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.29-7.46(2H, m), 8.36(1H, s).
실시예 31 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00044
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-니트로벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 4.66(2H, d, J=6.1Hz), 6.66(1H, s), 7.57(1H, brs), 7.66(1H, dd, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz), 8.08-8.16(2H, m), 8.20(1H, s), 8.29(1H, s), 8.93(1H, brt, J=6.1Hz).
실시예 32 6-클로로-4-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00045
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-(디메틸아미노)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 분말(수율 69%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 2.95(6H, s), 4.36(2H, d, J=5.9Hz), 6.57(1H, s), 6.63-6.69(3H, m), 7.20(1H, d, J=7.6Hz), 8.26(1H, s), 8.84(1H, brs).
실시예 33 6-클로로-4-[(3-설파모일벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00046
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-설파모일벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담갈색 분말(수율 49%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.58(2H, s), 6.64(1H, s), 7.50-7.62(2H, m), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.90(1H, s), 8.38(1H, br).
실시예 34 6-클로로-4-({3-[(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00047
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-[(메틸설포닐)아미노]벤질아민으로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 28%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.95(3H, s), 4.46(2H, br), 6.61(1H, s), 7.01(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.14(1H, s), 7.30(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.53(1H, br), 8.11(1H, br), 8.42(1H, br), 9.17(1H, br).
실시예 35 6-클로로-4-({3-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00048
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 비정질(수율 76%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.84(3H, s), 3.32(3H, s), 4.43(2H, s), 6.50(1H, s), 7.25-7.45(4H, m), 8.31(1H, s), 8.96(1H, br).
실시예 36 6-클로로-4-({2-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00049
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 72%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 3.11(3H, s), 3.21(3H, s), 4.56(1H, brs), 4.63(1H, brs), 6.54(1H, s), 7.31(1H, dd, J=7.3, 2.2Hz), 7.33-7.42(2H, m), 7.53(1H, brs), 7.57(1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 8.11(1H, brs), 8.42(1H, s), 9.18(1H, t, J=6.0Hz).
실시예 37 6-클로로-4-{[3-(메틸설파모일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00050
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-(메틸설파모일)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 비정질(수율 66%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.38(3H, br), 4.62(2H, d, J=6.2Hz), 6.62(1H, s), 7.46(1H, s), 7.52-7.70(4H, m), 7.73(1H, s), 8.13(1H, brs), 8.43(1H, s), 9.76(1H, t, J=6.2Hz).
실시예 38 6-클로로-4-{[3-(디메틸설파모일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00051
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 [3-(디메틸설파모일)벤질]아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 비정질(수율 18%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.55(6H, s), 4.64(2H, d, J=6.3Hz), 6.63(1H, s), 7.55-7.68(4H, m), 7.71(1H, s), 8.12(1H, brs), 8.41(1H, s), 9.25(1H, t, J=6.3Hz).
실시예 39 6-클로로-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00052
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 비정질(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.34(3H, s), 2.58-2.63(4H, m), 3.18-3.24(4H, m), 4.41(2H, s), 6.65(1H, s), 6.84(1H, d, J=7.7Hz), 6.90(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H, s), 7.23(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 8.35(1H, s).
실시예 40 4-[(3-에톡시카르보닐벤질)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00053
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-(에톡시카르보닐)벤질아민으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 4.31(2H, q, J=7.1Hz), 4.58(2H, d, J=6.1Hz), 6.64(1H, s), 7.48-7.63(3H, m), 7.87(1H, d, J=8.1Hz), 7.93(1H, s), 8.12(1H, s), 8.42(1H, s), 9.22(1H, t, J=7.7Hz).
실시예 41 6-클로로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00054
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 (S)-(-)-1-페네틸아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 88%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.59(3H, d, J=6.8Hz), 4.53(1H, quint, J=6.8Hz), 5.86(2H, br), 6.33(1H, s), 7.25-7.38(5H, m), 8.26(1H, s), 8.91(1H, brd, J=5.4Hz).
실시예 42 6-클로로-4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00055
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 (R)-(+)-1-페네틸아민으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 92%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.58(3H, d, J=6.8Hz), 4.53(1H, quint, J=6.8Hz), 5.81(2H, br), 6.34(1H, s), 7.25-7.38(5H, m), 8.25(1H, s), 8.91(1H, brd, J=6.4Hz).
실시예 43 4-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00056
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 N-벤질메틸아민으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 87%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.93(3H, s), 4.51(2H, s), 6.70(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.27-7.38(3H, m), 8.26(1H, s).
실시예 44 6-클로로-4-[(나프탈렌-1-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00057
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 1-나프탈렌메틸아민으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 88%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 4.93(2H, d, J=5.4Hz), 6.79(1H, s), 7.45-7.62(4H, m), 7.88-8.12(3H, m), 8.45(1H, s), 9.18(1H, br).
실시예 45 6-클로로-4-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00058
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-나프탈렌메틸아민 염산염으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 85%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 4.65(2H, d, J=5.9Hz), 6.68(1H, s), 7.47-7.56(4H, m), 7.83-7.93(3H, m), 8.44(1H, s), 9.28(1H, br).
실시예 46 4-(벤질아미노)-6-(페닐아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00059
4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물) 25mg의 디페닐에테르 0.2mL 현탁액에 아닐린 18mg 및 메탄설폰산 9mg을 더하고, 180℃에서 30분간 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 클로로포름에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=40:1~10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 30mg(99%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.91(1H, s), 6.63(2H, br), 6.95-7.07(3H, m), 7.20-7.37(7H, m), 8.22(1H, s), 8.94(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1636, 1612, 1597, 1574, 1549, 1411, 1303, 1256 cm-1
실시예 47 4-(벤질아미노)-6-[(2-메톡시페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00060
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 2-메톡시아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 87%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.83(3H, s), 4.37(2H, d, J=5.6Hz), 5.73(2H, br), 5.95(1H, s), 6.77-6.82(1H, m), 6.82-6.91(2H, m), 6.93-6.99(1H, m), 7.27-7.39(6H, m), 8.26(1H, s), 8.88(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1649, 1618, 1594, 1571, 1525, 1507, 1454, 1409, 1311, 1292, 1245, 1027 cm-1
실시예 48 4-(벤질아미노)-6-[(3-메톡시페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00061
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 3-메톡시아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 78%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.72(3H, s), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.64(2H, br), 5.98(1H, s), 6.55-6.62(2H, m), 6.67-6.72(2H, m), 7.12(1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 7.25-7.37(5H, m), 8.22(1H, s), 8.91(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1634, 1598, 1578, 1493, 1415, 1303, 1249, 1233, 1160 cm-1
실시예 49 4-(벤질아미노)-6-[(4-메톡시페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00062
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-메톡시아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 90%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.81(3H, s), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 5.56(2H, br), 5.70(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1638, 1604, 1576, 1511, 1418, 1258, 1237 cm-1
실시예 50 4-(벤질아미노)-6-[(4-히드록시페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00063
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-히드록시아닐린으로부터 표제의 화합물을 자색 결정성 분말(수율 12%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.31(2H, s), 5.69(1H, s), 6.60-6.66(3H, m), 6.70(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(2H, m), 8.19(1H, s).
IR(ATR): 1630, 1508, 1411, 1251, 834, 738 cm-1
실시예 51 4-(벤질아미노)-6-{4-[2-(모르폴리노)에톡시]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00064
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[2-(모르폴리노)에톡시]아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.58-2.61(4H, m), 2.82(2H, t, J=5.9Hz), 3.74-3.77(4H, m), 4.10(2H, t, J=5.9Hz), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.55(1H, br), 5.71(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, br).
IR(ATR): 1632, 1608, 1510, 1406, 1291, 1238 cm-1
실시예 52 4-(벤질아미노)-6-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00065
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 44%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.80-1.90(2H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.28-2.32(2H, m), 2.32(3H, s), 2.60-2.76(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.9Hz), 5.54(1H, br), 5.72(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.40(5H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, br).
IR(ATR): 1712, 1413, 1387, 1254, 1214, 850 cm-1
실시예 53 4-(벤질아미노)-6-[(4-시클로헥실페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00066
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-시클로헥실아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.21-1.32(1H, m), 1.33-1.47(4H, m), 1.72-1.80(1H, m), 1.81-1.91(4H, m), 2.43-2.51(1H, m), 4.33(2H, d, J=5.9Hz), 5.56(2H, br), 5.87(1H, s), 6.48(1H, brs), 6.90(2H, d, J=8.5Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.27-7.37(5H, m), 8.20(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1639, 1597, 1571, 1547, 1410, 1305, 1255 cm-1
실시예 54 4-(벤질아미노)-6-[(4-브로모페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00067
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-브로모아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 84%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.37(2H, d, J=5.6Hz), 5.58(2H, br), 5.82(1H, s), 6.45(1H, brs), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.39(7H, m), 8.22(1H, s), 8.95(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1639, 1612, 1603, 1570, 1548, 1500, 1417, 1396, 1303 cm-1
실시예 55 4-(벤질아미노)-6-[(4-시아노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00068
4-(벤질아미노)-6-[(4-브로모페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 54의 화합물) 20mg을 1-메틸-2-피롤리디논 0.4mL에 녹이고, 시안화 구리(I) 5mg을 더하여, 180℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 30% 에틸렌디아민 수용액을 더하고, 클로로포름으로 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 2.3mg(13%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.43(2H, d, J=5.9Hz), 5.70(2H, br), 5.92(1H, s), 6.96(1H, brs), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.64(7H, m), 8.25(1H, s), 9.01(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 2220, 1653, 1625, 1600, 1507, 1498, 1406, 1312, 1250, 1175 cm-1
실시예 56 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00069
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-(피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 68%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55-1.63(2H, m), 1.70-1.77(4H, m), 3.10-3.15(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, br), 5.74(1H, s), 6.39(1H, brs), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1635, 1597, 1570, 1545, 1513, 1408, 1297, 1254, 1235, 1214 cm-1
실시예 57 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00070
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미갈색(微褐色) 바늘형상 결정(수율 49%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.35-1.48(2H, m), 1.54-1.62(2H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 3.58-3.65(2H, m), 3.72(2H, d, J=6.3Hz), 4.28(2H, d, J=5.4Hz), 5.74(1H, s), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.27(2H, m), 7.27-7.36(4H, m), 8.14(1H, s), 8.90(1H, brt, J=5.4Hz)
IR(ATR): 3306, 1642, 1620, 1566, 1511, 1416, 1408, 1292 cm-1
실시예 58 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸설포닐옥시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00071
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 57의 화합물) 60mg, 트리에틸아민 18mg, 4-디메틸아미노피리딘 2mg을 테트라히드로푸란 5mL에 녹이고, 빙수냉각하, 메탄설포닐클로리드 18mg을 더하고, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 44mg(62%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.34-1.50(2H, m), 1.56-1.70(1H, m), 1.76(2H, q, J=6.5Hz), 1.82-1.89(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 3.03(3H, s), 3.58-3.66(2H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.66(2H, br), 5.74(1H, s), 6.69(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.35(5H, m), 8.19(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 59 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00072
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸설포닐옥시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 58의 화합물) 20mg을 에탄올 1mL에 녹이고, 디에틸아민 0.5mL를 더하고, 밀봉관 안 100℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 13mg(68%)을 미갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.04(6H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.50(2H, m), 1.68-1.87(4H, m), 2.43-2.53(2H, m), 2.55(4H, q, J=7.1Hz), 2.64-2.72(2H, m), 3.58-3.64(2H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.57(2H, br), 5.74(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1606, 1571, 1513, 1410, 1306, 1246, 1211 cm-1
실시예 60 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00073
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸설포닐옥시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 58의 화합물) 20mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.5mL에 녹이고, 시안화 나트륨 3mg, 요오드화 나트륨 9mg을 더하고, 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=8:1)로 정제하여, 표제의 화합물 6mg(29%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.35-1.46(2H, m), 1.57-1.66(1H, m), 1.68(2H, q, J=7.1Hz), 1.80-1.89(2H, m), 2.43(2H, q, J=7.1Hz), 2.66-2.75(2H, m), 3.60-3.67(2H, m), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.62(2H, br), 5.75(1H, s), 6.64(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 6.91(2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.20(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 2246, 1650, 1618, 1569, 1513, 1408, 1306, 1295, 1256, 1239 cm-1
실시예 61 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메톡시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00074
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[4-(2-메톡시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 73%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.44(2H, m), 1.56-1.70(3H, m), 1.81-1.85(2H, m), 2.65-2.72(2H, m), 3.36(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.3Hz), 3.60-3.63(2H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.74(1H, s), 6.42(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, br).
IR(ATR): 1621, 1606, 1516, 1407, 1298, 738 cm-1
실시예 62 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]에틸}피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00075
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-(4-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]에틸}피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 42%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.32-1.44(2H, m), 1.57-1.63(3H, m), 1.71-1.84(2H, m), 2.63-2.71(2H, m), 3.50-3.55(2H, m), 3.57-3.63(2H, m), 3.81(3H, s), 4.29(2H, d, J=6.6Hz), 4.45(2H, s), 5.56(1H, s), 5.74(2H, br), 6.43(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.24-7.35(7H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1657, 1613, 1588, 1540, 1514, 1404, 1302, 1288, 1257, 1242 cm-1
실시예 63 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(벤질옥시)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00076
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-{4-[2-(벤질옥시)에틸]피페리디노}아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 58%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.30-1.45(2H, m), 1.55-1.70(1H, m), 1.81(2H, d, J=13.9Hz), 2.62-2.74(2H, m), 3.54-3.61(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 4.53(2H, s), 5.55(2H, s), 5.74(1H, s), 6.40(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(10H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, t, J=5.5Hz).
IR(ATR): 3379, 3186, 1637, 1608, 1513, 1410, 1294, 1259, 1121 cm-1
실시예 64 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00077
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리디노}아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 65%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.37-1.45(3H, m), 1.81-1.87(4H, m), 2.58-2.64(2H, t, J=11.5Hz), 3.58(2H, d, J=12.4Hz), 4.23-4.26(2H, t, J=7.8Hz), 4.33(2H, s), 5.76(1H, s), 6.29(1H, m), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.48(1H, s), 7.65(1H, s), 8.21(1H, s).
IR(ATR): 1624, 1593, 1512, 1408, 1292, 1257, 1231 cm-1
실시예 65 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00078
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 1,4-페닐렌디아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 91%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.63(2H, br), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.52(2H, br), 5.68(1H, s), 6.31(1H, brs), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.36(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1633, 1608, 1572, 1550, 1514, 1408, 1304, 1252 cm-1
실시예 66 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00079
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 1,4-페닐렌디아민으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 91%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.66(2H, br), 4.35(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(2H, br), 5.60(1H, s), 6.36(1H, brs), 6.62(2H, d, J=8.5Hz), 6.85(2H, d, J=8.5Hz), 6.99-7.12(3H, m), 8.18(1H, s), 8.87(1H, br).
실시예 67 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00080
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 1,4-페닐렌디아민으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 88%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.24(2H, q, J=5.4Hz), 5.50(1H, s), 6.61(2H, d, J=8.9Hz), 6.69-6.76(3H, m), 6.78(2H, d, J=8.9Hz), 8.16(1H, s), 8.96(1H, br).
실시예 68 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00081
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 1,4-페닐렌디아민으로부터 표제의 화합물을 담적색 결정성 분말(수율 59%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.64(2H, brs), 4.37(2H, d, J=5.8Hz), 5.43(1H, s), 5.55(2H, brs), 6.30(1H, brs), 6.52(2H, d, J=8.3Hz), 6.75(2H, d, J=8.3Hz), 7.49(1H, t, J=7.9Hz), 7.60(1H, d, J=7.6Hz), 8.03(1H, s), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 9.03(1H, s).
실시예 69 6-[(2-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 1,2-페닐렌디아민으로부터 표제의 화합물을 담갈색 분말(수율 17%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 5.52(1H, s), 6.42(1H, t, J=7.6Hz), 6.66-6.72(1H, m), 6.79-6.94(4H, m), 7.02-7.16(1H, m), 7.85(1H, s), 8.30(1H, s), 9.06(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 70 4-(벤질아미노)-6-({4-[(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00083
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[2-(모르폴리노에틸)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미다색 고체(수율 55%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.45-2.54(4H, m), 2.64-2.67(2H, t, J=5.9Hz), 3.16-3.19(2H, t, J=5.9Hz), 3.73-3.75(4H, t, J=4.5Hz), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, s), 5.68(1H, s), 6.36(1H, s), 6.54(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.35(6H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, t, J=5.6Hz).
IR(ATR): 3187, 1654, 1614, 1571, 1518, 1409, 1268, 1114 cm-1
실시예 71 4-(벤질아미노)-6-({4-[메틸(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00084
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[메틸(2-모르폴리노에틸)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미다색(微茶色) 고체(수율 66%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.46-2.58(6H, m), 2.96(1H, s), 3.46-3.50(2H, t, J=5.6Hz), 3.72-3.74(4H, t, J=4.6Hz), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, s), 5.68(1H, s), 6.36(1H, s), 6.60(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, t, J=5.4Hz).
IR(ATR): 3190, 1608, 1517, 1408, 1295, 1260, 1116 cm-1
실시예 72 4-(벤질아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00085
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 84%)으로서 얻었다.
융점 240~242℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.15(4H, m), 3.87-3.91(4H, m), 4.31(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, br), 5.75(1H, s), 6.39(1H, brs), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.86(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1637, 1578, 1548, 1514, 1407, 1297, 1269, 1235, 1225, 1121 cm-1
실시예 73 4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00086
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 2의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 72%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.10-3.15(4H, m), 3.78(3H, s), 3.86-3.89(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.8Hz), 5.67(2H, br), 5.79(1H, s), 6.66(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.84-6.93(2H, m), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.23-7.27(1H, m), 8.19(1H, s), 8.79(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 74 4-[(3-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00087
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 3의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.15(4H, m), 3.78(3H, s), 3.86-3.90(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, br), 5.75(1H, s), 6.40(1H, brs), 6.78-6.88(5H, m), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 8.19(1H, s), 8.87(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1651, 1636, 1596, 1513, 1408, 1298, 1252, 1233, 1226, 1119 cm-1
실시예 75 4-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00088
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 4의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 70%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.15(4H, m), 3.81(3H, s), 3.86-3.90(4H, m), 4.22(2H, d, J=5.4Hz), 5.60(2H, br), 5.77(1H, s), 6.56(1H, brs), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.79(1H, brt, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1636, 1599, 1570, 1547, 1512, 1407, 1296, 1268, 1237, 1224, 1121 cm-1
실시예 76 4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00089
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 5의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.27(3H, s), 3.12-3.15(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 4.24(2H, d, J=5.4Hz), 5.51(2H, br), 5.71(1H, s), 6.42(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 7.13-7.24(4H, m), 8.19(1H, s), 8.73(1H, brt, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1635, 1608, 1596, 1570, 1549, 1515, 1406, 1297, 1267, 1236, 1224 cm-1
실시예 77 4-[(3-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00090
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 6의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 85%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.34(3H, s), 3.11-3.15(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, br), 5.77(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.03-7.10(3H, m), 7.19-7.24(1H, m), 8.20(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1636, 1598, 1570, 1548, 1514, 1408, 1296, 1267, 1232, 1224, 1120 cm-1
실시예 78 4-[(4-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00091
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(4-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 7의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 61%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.35(3H, s), 3.12-3.15(4H, m), 3.87-3.90(4H, m), 4.25(2H, d, J=5.6Hz), 5.61(2H, br), 5.77(1H, s), 6.56(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, s), 8.82(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1635, 1598, 1571, 1548, 1515, 1407, 1296, 1268, 1235, 1222, 1221 cm-1
실시예 79 4-[(3-에틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00092
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-에틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 8의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 31%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 2.63(2H, q, J=7.6Hz), 3.09-3.15(4H, m), 3.84-3.91(4H, m), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.68(2H, brs), 5.78(1H, s), 6.71-6.77(1H, m), 6.79(2H, d, J=8.9Hz), 6.96(2H, d, J=8.9Hz), 7.03-7.16(3H, m), 8.20(1H, s), 8.82-8.90(1H, m).
실시예 80 4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00093
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 9의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 78%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.10-3.14(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 4.40(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(2H, br), 5.64(1H, s), 6.42(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.19-7.25(2H, m), 7.27-7.31(1H, m), 7.34-7.37(1H, m), 8.21(1H, s), 8.92(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1623, 1600, 1570, 1548, 1515, 1405, 1296, 1269, 1237, 1225, 1124, 1117 cm-1
실시예 81 4-[(3-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00094
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 10의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.16(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.56(2H, br), 5.66(1H, s), 6.42(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.13-7.17(1H, m), 7.23-7.28(3H, m), 8.20(1H, s), 8.94(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1637, 1600, 1571, 1514, 1408, 1297, 1269, 1234, 1225, 1118 cm-1
실시예 82 4-[(4-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00095
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(4-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 11의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 89%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.13-3.16(4H, m), 3.87-3.91(4H, m), 4.28(2H, d, J=5.9Hz), 5.56(2H, br), 5.62(1H, s), 6.39(1H, brs), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1635, 1599, 1571, 1548, 1515, 1411, 1405, 1297, 1270, 1237, 1224, 1117 cm-1
실시예 83 4-[(2-플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00096
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드(실시예 12의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 3.00-3.02(4H, m), 3.71-3.74(4H, m), 4.40(2H, d, J=6.0Hz), 5.75(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.37(6H, m), 8.35(1H, s), 8.63(1H, s), 8.98(1H, t, J=6.0Hz).
IR(ATR): 1659, 1620, 1517, 1411, 1225, 1113, 929, 762 cm-1
실시예 84 4-[(3-플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00097
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드(실시예 13의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 22%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.02(4H, m), 3.71-3.74(4H, m), 4.38(2H, d, J=5.8Hz), 5.71(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.22(2H, d, J=9.0Hz), 7.37-7.44(1H, m), 8.34(1H, s), 8.60(1H, s), 9.03(1H, t, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1637, 1598, 1514, 1407, 1297, 1120, 923, 788 cm-1
실시예 85 4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00098
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드(실시예 14의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 16%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.02(4H, m), 3.71-3.74(4H, m), 4.32(2H, d, J=5.9Hz), 5.74(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(2H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.0, 2.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.35(2H, m), 8.33(1H, s), 8.60(1H, s), 8.97(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 86 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00099
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 15의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 51%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.97-3.02(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.59(1H, s), 6.77(2H, d, J=9.3Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 7.46-7.53(2H, m), 7.66(1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 8.36(1H, s), 8.59(1H, s), 9.07(1H, t, J=6.0Hz).
실시예 87 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00100
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 16의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 65%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.10-3.13(4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 4.36(2H, d, J=5.6Hz), 5.66(1H, s), 6.76(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.45-7.56(4H, m), 8.19(1H, s), 8.99(1H, br).
IR(ATR): 1637, 1515, 1409, 1329, 1298, 1172 cm-1
실시예 88 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 17의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 80%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.97-3.03(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.48(2H, d, J=6.3Hz), 5.64(1H, s), 6.77(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.74(2H, d, J=8.5Hz), 8.35(1H, s), 8.59(1H, s), 9.10(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 89 4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복사미드(실시예 18의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 46%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.05-3.25(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 4.46(2H, d, J=5.9Hz), 5.70(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, m), 7.20(1H, m), 7.26(2H, d, J=9.0Hz), 7.36(1H, m), 8.35(1H, s), 8.62(1H, s), 9.02(1H, br).
IR(ATR): 1637, 1602, 1515, 1410, 1296, 1227 cm-1
실시예 90 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00103
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 42%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.02(4H, m), 3.72-3.74(4H, m), 4.46(2H, s), 5.57(1H, s), 6.78(2H, d, J=10.0Hz), 6.87(2H, d, J=10.0Hz), 7.09(1H, d, J=6.6Hz), 7.35-7.43(2H, m), 8.18(1H, d, s), 8.96(1H, br).
IR(ATR): 1637, 1597, 1514, 1408, 1297, 783 cm-1
실시예 91 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00104
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 87%)으로서 얻었다.
융점 248~249℃(dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.17(4H, m), 3.86-3.91(4H, m), 4.28(2H, d, J=6.1Hz), 5.55(2H, br), 5.59(1H, s), 6.37(1H, brs), 6.73(1H, dddd, J=8.9, 8.9, 2.2, 2.2Hz), 6.77-6.80(2H, m), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 8.20(1H, s), 8.97(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1644, 1626, 1599, 1576, 1568, 1542, 1516, 1409, 1310, 1288, 1275, 1257, 1241, 1118 cm-1
실시예 92 4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00105
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 21의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 48%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.03(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.37(2H, d, J=5.9Hz), 5.73(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.12(1H, m), 7.26-7.36(2H, m), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H, s), 8.63(1H, s), 8.96(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 93 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00106
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.04(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 5.71(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.08(1H, m), 7.15-7.22(1H, m), 7.25-7.34(1H, m), 7.28(2H, d, J=9.0Hz), 8.35(1H, s), 8.64(1H, s), 8.99(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 94 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00107
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 23의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 결정성 분말(수율 62%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 3.02-3.06(4H, m), 3.71-3.86(4H, m), 4.35(2H, d, J=6.1Hz), 5.94(1H, s), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.14(2H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.48(1H, m), 8.32(1H, s), 8.69(1H, s), 8.96(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 95 4-[(3,4-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00108
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,4-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 24의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.04(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.34(2H, d, J=5.9Hz), 5.69(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.16(1H, m), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, ddd, J=9.5, 8.0, 2.2Hz), 7.43(1H, ddd, J=10.7, 8.4, 8.4Hz), 8.34(1H, s), 8.60(1H, s), 9.01(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 96 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00109
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 25의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 70%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.97-3.02(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.48(2H, d, J=6.3Hz), 5.65(1H, s), 6.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(1H, d, J=9.3Hz), 7.51(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.6Hz), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 9.08(1H, t, J=6.3Hz).
실시예 97 4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00110
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 26의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 55%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.96-3.01(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.58(2H, d, J=5.6Hz), 5.64(1H, s), 6.76(2H, d, J=9.0Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.95(2H, s), 8.05(1H, s), 8.36(1H, s), 8.61(1H, s), 9.12(1H, t, J=5.6Hz).
실시예 98 4-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00111
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 27의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 82%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.02(4H, m), 3.71-3.74(4H, m), 4.41(2H, d, J=6.1Hz), 5.61(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, dd, J=9.5, 3.0Hz), 7.21(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 3.0, 3.0Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 8.36(1H, s), 8.64(1H, s), 9.04(1H, t, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1635, 1599, 1513, 1402, 1296, 1237, 1116, 922 cm-1
실시예 99 4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00112
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 28의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 프리즘 결정(수율 91%)으로서 얻었다.
융점 210~212℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.15(4H, m), 3.76(3H, s), 3.86-3.89(4H, m), 4.26(2H, d, J=6.1Hz), 5.58(2H, br), 5.72(1H, s), 6.44(1H, brs), 6.77(1H, dd, J=8.5, 4.4Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.83(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1646, 1598, 1571, 1548, 1514, 1493, 1407, 1298, 1265, 1249, 1234, 1222, 1117 cm-1
실시예 100 4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00113
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 29의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 95%)로서 얻었다.
융점 229~230℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.19(3H, d, J=1.6Hz), 2.97-3.04(4H, m), 3.69-3.76(4H, m), 4.33(2H, d, J=5.6Hz), 5.67(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.9Hz), 7.02-7.12(2H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.27(2H, d, J=8.9Hz), 8.35(1H, s), 8.61(1H, brs), 8.94(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1637, 1598, 1572, 1514, 1467, 1407, 1298, 1267, 1240, 1122 cm-1
MS: m/z 435(M+, base peak)
실시예 101 4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00114
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 30의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.96-3.06(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.42(2H, d, J=5.9Hz), 5.66(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.38(6H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.35(1H, s), 8.63(1H, s), 9.03(1H, br).
실시예 102 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00115
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 49%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.96-3.02(4H, m), 3.69-3.76(4H, m), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 5.65(1H, s), 6.76(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 7.63-7.78(2H, m), 8.14(2H, s), 8.33(1H, d, J=7.9Hz), 8.57(1H, s), 9.13(1H, s).
실시예 103 4-[(3-아미노벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00116
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 102의 화합물) 21mg을 초산 1mL에 녹이고, 10% 팔라듐탄소 21mg을 더하여, 수소분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 10% 팔라듐탄소를 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 19.5mg(100%)을 옅은 회색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.04(4H, m), 3.69-3.76(4H, m), 4.17(2H, d, J=5.3Hz), 5.07(2H, brs), 5.77(1H, s), 6.39-6.52(3H, m), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 6.98(2H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.9Hz), 8.32(1H, s), 8.60(1H, s), 8.86-8.93(1H, m).
실시예 104 4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[아세틸(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00117
및
Figure 112011039912134-pct00118
4-[(3-아미노벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 103의 화합물) 22mg을 피리딘 0.5mL에 녹이고, 무수초산 5.4mg을 더하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하여 교반하고, 용매를 증류제거하였다. 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 104-1) 2.6mg(11%)을 백색 고체로서 얻었다. 더욱이, 4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[아세틸(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 104-2) 11.6mg(44%)을 황갈색 유상물로서 얻었다.
4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 104-1)
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.02(3H, s), 2.97-3.03(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.32(2H, d, J=4.9Hz), 5.71(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.9Hz), 6.94(1H, d, J=7.8Hz), 7.19(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.45(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.34(1H, s), 8.59(1H, s), 8.97-9.05(1H, m), 9.96(1H, s).
4-{[3-(아세틸아미노)벤질]아미노}-6-[아세틸(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 104-2)
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 1.99(3H, s), 2.09(3H, s), 3.09-3.17(4H, m), 3.80-3.84(4H, m), 4.43(2H, s), 6.51(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.06(2H, d, J=8.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.40(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.9Hz), 8.44(1H, s).
실시예 105 4-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00119
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 32의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 51%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.04(4H, m), 3.29-3.48(6H, brs), 3.69-3.76(4H, m), 4.17(2H, d, J=5.3Hz), 5.07(2H, brs), 5.77(1H, s), 6.39-6.52(3H, m), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 6.98(2H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.9Hz), 8.32(1H, s), 8.60(1H, s), 8.86-8.93(1H, m).
실시예 106 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-설파모일벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00120
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-설파모일벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 33의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 고체(수율 49%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 3.09-3.15(4H, m), 3.72-3.78(4H, m), 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 5.73(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, s), 7.21(1H, s), 7.41(1H, s), 7.44(1H, d, J=7.6Hz), 7.57(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.74(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.6Hz), 8.23(1H, s), 9.74(1H, brs).
실시예 107 4-({3-[(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00121
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-({3-[(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 34의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 고체(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98(3H, s), 3.09-3.14(4H, m), 3.72-3.78(4H, m), 4.45(2H, d, J=5.8Hz), 5.72(1H, s), 6.90-7.00(5H, m), 7.16-7.19(2H, m), 7.33(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 8.16(1H, s), 8.20(1H, brs), 9.82(1H, s).
실시예 108 4-({3-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00122
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-({3-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 35의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 황갈색 비정질(수율 12%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.92(3H, s), 3.00-3.15(4H, m), 3.21(3H, s), 3.69-3.82(4H, m), 4.41(2H, br), 5.77(1H, s), 6.03(1H, brs), 6.85-7.05(4H, m), 7.05-7.25(1H, m), 7.30-7.45(3H, m), 8.32(1H, s), 8.55(1H, brs), 8.96(1H, brs).
실시예 109 4-({2-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00123
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-({2-[메틸(메틸설포닐)아미노]벤질}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 36의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 73%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.03(4H, m), 3.07(3H, s), 3.12(3H, s), 3.70-3.75(4H, m), 4.38(1H, brs), 4.48(1H, brs), 5.70(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 7.33-7.43(3H, m), 7.53-7.58(1H, m), 8.34(1H, s), 8.59(1H, s), 8.97(1H, t, J=5.7Hz).
실시예 110 4-{[3-(메틸설파모일)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00124
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-(메틸설파모일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 37의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 비정질(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.38(3H, d, J=4.9Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.72-3.77(4H, m), 4.58(2H, d, J=5.6Hz), 5.71(1H, s), 6.91(2H, d, J=9.3Hz), 6.95(2H, d, J=9.3Hz), 7.48-7.54(2H, m), 7.59-7.74(4H, m), 8.25(1H, s), 9.69(1H, br), 9.76(1H, br).
실시예 111 4-{[3-(디메틸설파모일)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00125
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-(디메틸설파모일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 38의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 비정질(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.56(6H, brs), 3.08-3.14(4H, m), 3.71-3.79(4H, m), 4.59(2H, d, J=5.4Hz), 5.69(1H, s), 6.91(2H, d, J=7.7Hz), 6.99(2H, d, J=7.7Hz), 7.58(1H, d, J=6.4Hz), 7.62-7.72(3H, m), 8.10-8.24(1H, br), 8.16(1H, s), 9.67(1H, brs).
실시예 112 4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00126
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 39의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 비정질(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.32(3H, s), 2.80-2.87(2H, m), 2.96-3.18(6H, m), 3.44-3.60(2H, m), 3.72-3.84(6H, m), 4.37(2H, d, J=5.6Hz), 5.84(1H, s), 6.74(1H, d, J=7.7Hz), 6.92-7.00(4H, m), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.64(1H, br), 8.16(1H, s), 8.23(1H, br), 9.69(1H, br).
실시예 113 4-{[3-(에톡시카르보닐)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00127
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-[(3-에톡시카르보닐벤질)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 40의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 회색 고체(수율 91%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 2.97-3.01(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 4.31(2H, q, J=7.1Hz), 4.44(2H, d, J=6.1Hz), 5.69(1H, s), 6.77(2H, d, J=9.0Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.50-7.59(2H, m), 7.87(1H, d, J=7.1Hz), 7.90(1H, s), 8.34(1H, s), 8.58(1H, s), 9.07(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 114 4-[(3-카르복시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00128
4-{[3-(에톡시카르보닐)벤질]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 113의 화합물) 240mg을 메탄올 10mL에 녹이고, 실온에서 4mol/L 수산화나트륨수 10mL를 더하고, 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 빙수냉각하, 반응액에 1mol/L 염산수를 더하여 중성으로 하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 표제의 화합물 29mg(14%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.97-3.02(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.43(2H, d, J=5.8Hz), 5.70(1H, s), 6.77(2H, d, J=9.0Hz), 7.16(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.56(2H, m), 7.86(1H, d, J=7.3Hz), 7.88(1H, s), 8.34(1H, s), 8.59(1H, s), 9.09(1H, t, J=5.6Hz), 13.00(1H, s).
실시예 115 4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00129
실시예 1과 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-아미노메틸벤즈아미드로부터 4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드를 담갈색 고체(수율 65%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.9Hz), 6.62(1H, s), 7.37(1H, brs), 7.41-7.49(2H, m), 7.53(1H, brs), 7.77(1H, d, J=7.1Hz), 7.84(1H, s), 7.98(1H, s), 8.12(1H, brs), 8.43(1H, s), 9.20(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 회색 고체(수율 60%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.97-3.03(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 5.71(1H, s), 6.77(2H, d, J=9.0Hz), 7.15(2H, d, J=9.0Hz), 7.38-7.47(3H, m), 7.79(1H, d, J=6.6Hz), 7.84(1H, s), 7.99(1H, s), 8.34(1H, s), 8.60(1H, s), 9.07(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 116 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00130
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 41의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53(3H, d, J=6.6Hz), 3.11-3.15(4H, m), 3.88-3.92(4H, m), 4.31-4.39(1H, m), 5.59(1H, s), 5.60(2H, br), 6.46(1H, brs), 6.74(4H, s), 7.21-7.36(5H, m), 8.17(1H, s), 8.82(1H, brd, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1227, 1117 cm-1
실시예 117 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00131
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 42의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 87%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53(3H, d, J=6.8Hz), 3.11-3.15(4H, m), 3.88-3.92(4H, m), 4.31-4.39(1H, m), 5.59(1H, s), 5.60(2H, br), 6.44(1H, brs), 6.74(4H, s), 7.21-7.36(5H, m), 8.17(1H, s), 8.81(1H, brd, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1226, 1117 cm-1
실시예 118 4-[벤질(메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00132
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-[벤질(메틸)아미노]-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 43의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 47%)로서 얻었다.
융점 203~204℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.68(3H, s), 3.19-3.26(4H, m), 3.85-3.89(4H, m), 4.19(2H, s), 5.68(1H, br), 6.17(1H, s), 6.78(1H, br), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 7.08(2H, d, J=8.9Hz), 7.12-7.17(2H, m), 7.78-7.35(3H, m), 7.59(1H, br), 8.65(1H, s).
IR(ATR): 1597, 1561, 1512, 1384, 1296, 1231, 1116 cm-1
MS: m/z 417(M+), 399 (base peak)
실시예 119 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(나프탈렌-1-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00133
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(나프탈렌-1-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 44의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 64%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.99-3.01(4H, m), 3.84-3.86(4H, m), 4.74(2H, d, J=3.2Hz), 5.80(1H, s), 6.60(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.52(4H, m), 7.81-7.88(3H, m), 8.18(1H, s), 8.92(1H, br).
IR(ATR): 1640, 1611, 1587, 1514, 1400, 1263 cm-1
실시예 120 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00134
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 45의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 86%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.00-3.02(4H, m), 3.84-3.87(4H, m), 4.50(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, br), 5.75(1H, s), 6.46(2H, d, J=9.0Hz), 6.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.41(1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.50(4H, m), 7.68(1H, s), 7.78-7.87(3H, m), 8.20(1H, s), 9.00(1H, br).
IR(ATR): 1603, 1515, 1412, 11298, 1236, 1121 cm-1
실시예 121 6-[(2-시아노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00135
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 2-시아노-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 주황색 바늘형상 결정(수율 28%)으로서 얻었다.
융점 186-188℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.18-3.23(4H, m), 3.88-3.93(4H, m), 4.45(2H, s), 5.97(1H, s), 6.71(1H, dddd, J=9.0, 9.0, 2.4, 2.4Hz), 6.87-6.91(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.33(1H, dd, J=9.2, 2.5Hz), 7.40(1H, d, J=9.2Hz), 9.39(1H, s).
IR(ATR): 1676, 1654, 1606, 1530, 1491, 1443, 1317, 1252, 1231, 1111, 811 cm-1
MS: m/z 464(M+, base peak)
실시예 122 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00136
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 2-메틸-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 73%)으로서 얻었다.
융점 216~217℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.01(3H, s), 3.14-3.18(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 4.19(2H, d, J=5.9Hz), 5.19(1H, s), 5.68(2H, br), 6.29(1H, brs), 6.63-6.76(5H, m), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 8.19(1H, s), 8.94(1H, d, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1625, 1596, 1565, 1523, 1508, 1450, 1411, 1314, 1261, 1238, 1122 cm-1
MS: m/z 453(M+, base peak)
실시예 123 6-[(2-클로로-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00137
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 2-클로로-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 바늘형상 결정(수율 34%)으로서 얻었다.
융점 217~220℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.10-3.19(4H, m), 4.26-4.33(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.50(1H, s), 6.67(1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.69-6.81(3H, m), 6.91(1H, d, J=2.9Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, s), 9.01(1H, br).
IR(ATR): 1645, 1623, 1595, 1569, 1522, 1508, 1448, 1404, 1299, 1226, 1116 cm-1
MS: m/z 475, 473(M+), 438(base peak)
실시예 124 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00138
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 78%)로서 얻었다.
융점 190~191℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.16(4H, m), 3.79(3H, s), 3.86-3.90(4H, m), 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 5.59(2H, br), 5.65(1H, s), 6.37(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.54(1H, brs), 6.72(1H, dddd, J=8.7, 8.7, 2.3, 2.3Hz), 6.78-6.85(2H, m), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, s), 8.95(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1656, 1617, 1597, 1567, 1546, 1518, 1449, 1441, 1302, 1248, 1201, 1119, 973 cm-1
MS: m/z 469(M+, base peak)
실시예 125 6-[(3-시아노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00139
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-시아노-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 50%)으로서 얻었다.
융점 213.5~214.1℃(dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.14-3.18(4H, m), 3.89-3.93(4H, m), 4.34(2H, d, J=5.4Hz), 5.58(1H, s), 6.74(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.2, 2.2Hz), 6.78-6.84(2H, m), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.46(1H, d, J=2.7Hz), 8.22(1H, s), 9.03(1H, d, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1647, 1606, 1569, 1544, 1500, 1415, 1307, 1251, 1227, 1129 cm-1
MS: m/z 464(M+)
실시예 126 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00140
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-메틸-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 77%)으로서 얻었다.
융점 223~224℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.23(3H, s), 2.87-2.93(4H, m), 3.85-3.89(4H, m), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 5.70(1H, s), 6.70-6.82(4H, m), 6.86-6.91(2H, m), 8.91(1H, s), 9.01(1H, d, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1649, 1607, 1573, 1548, 1504, 1414, 1307, 1253, 1223, 1114, 1106 cm-1
MS: m/z 453(M+, base peak)
실시예 127 6-[(3-클로로-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00141
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-클로로-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 바늘형상 결정(수율 78%)으로서 얻었다.
융점 222~223℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.85-2.91(4H, m), 3.69-3.75(4H, m), 4.43(2H, d, J=5.9Hz), 5.71(1H, s), 6.96-7.05(3H, m), 7.14(1H, dddd, J=9.4, 9.4, 2.3, 2.3Hz), 7.19(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.83(1H, br), 7.86(1H, d, J=2.3Hz), 8.40(1H, s), 8.95(1H, brs), 9.05(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1645, 1603, 1566, 1541, 1500, 1416, 1306, 1249, 1228, 1109 cm-1
MS: m/z 473, 475(M+)
실시예 128 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00142
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-메톡시-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 바늘형상 결정(수율 78%)으로서 얻었다.
융점 229.6~230.0℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.07(4H, m), 3.76(3H, s), 3.88-3.92(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.9Hz), 5.78(1H, s), 6.50(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.65(1H, d, J=2.4Hz), 6.72(1H, dddd, J=8.9, 8.9, 2.3, 2.3Hz), 6.75-6.81(4H, m), 8.20(1H, s), 9.00(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1644, 1608, 1592, 1572, 1544, 1508, 1439, 1413, 1304, 1221, 1110 cm-1
MS: m/z 469(M+, base peak)
실시예 129 4-(벤질아미노)-6-[메틸(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00143
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 메틸-4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미갈색 결정성 분말(수율 77%)로서 얻었다.
융점 226~227℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.88-3.92(4H, m), 3.16-3.21(4H, m), 3.36(3H, s), 4.15(2H, d, J=5.4Hz), 5.74(1H, s), 5.57(2H, br), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.15(2H, m), 7.19-7.28(3H, m), 8.26(1H, s), 8.65(1H, brt, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1636, 1594, 1561, 1512, 1422, 1387, 1309, 1229, 1120 cm-1
MS: m/z 417(M+, base peak)
실시예 130 4-(벤질아미노)-6-[(3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00144
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 3-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 62%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.07-3.10(4H, m), 3.80-3.84(4H, m), 4.34(2H, d, J=5.8Hz), 5.61(2H, br), 5.96(1H, s), 6.49(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.62(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.65(1H, brs), 6.68(1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 7.11(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 8.22(1H, s), 8.91(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1659, 1620, 1598, 1572, 1495, 1450, 1414, 1302, 1245 cm-1
실시예 131 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00145
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 65%)으로서 얻었다.
융점 197~198℃(dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.08-3.13(4H, m), 3.82-3.86(4H, m), 4.31(2H, d, J=5.9Hz), 5.82(1H, s), 6.46(1H, dd, J=8.8, 1.9Hz), 6.63-6.83(2H, m), 6.72(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.3, 2.3Hz), 6.76-6.83(2H, m), 7.12(1H, dd, J=8.8, 8.0Hz), 8.01(1H, s), 9.01(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1622, 1595, 1578, 1503, 1444, 1468, 1319, 1287, 1263, 1236, 1200, 1115 cm-1
MS: m/z 440(M+)
실시예 132 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00146
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-플루오로-3-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 57%)으로서 얻었다.
융점 214.7~215.2℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.98-3.02(4H, m), 3.83-3.87(4H, m), 4.31(2H, d, J=6.0Hz), 5.65(1H, s), 6.57(1H, dddd, J=8.8, 3.6, 2.7Hz), 6.53(1H, br), 6.67-6.83(4H, m), 6.91(1H, dd, J=12.2, 8.8Hz), 8.21(1H, m), 9.00(1H, brt, J=6.0Hz).
IR(ATR): 1608, 1585, 1550, 1508, 1417, 1299, 1262, 1250, 1237, 1213, 1114, 991 cm-1
MS: m/z 457(M+, base peak)
실시예 133 4-(벤질아미노)-6-[(2-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00147
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 2-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 88%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.83-2.87(4H, m), 3.80-3.84(4H, m), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.66(2H, br), 5.99(1H, s), 6.92(1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.7Hz), 6.98(1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.7Hz), 7.08(1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.13(1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.23(1H, brs), 8.26(1H, s), 8.95(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1653, 1618, 1594, 1570, 1518, 1452, 1409, 1302, 1227, 1114 cm-1
실시예 134 4-(벤질아미노)-6-({4-[(3S)-3-메틸모르폴리노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00148
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[(3S)-3-메틸모르폴리노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 고체(수율 11%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.06(3H, d, J=6.3Hz), 2.98-3.19(2H, m), 3.60-3.69(2H, m), 3.69-3.81(2H, m), 3.88(1H, dd, J=11.0, 2.8Hz), 3.97(1H, td, J=7.4, 3.5Hz), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.67(2H, brs), 5.74(1H, s), 6.65(1H, brs), 6.78(2H, d, J=8.9Hz), 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.37(5H, m), 8.20(1H, s), 8.86-8.93(1H, m).
실시예 135 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2R, 6S)-2,6-디메틸모르폴리노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00149
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(2R, 6S)-2,6-디메틸모르폴리노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 94%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28(6H, d, J=6.4Hz), 2.42(4H, dd, J=11.1, 11.1Hz), 3.42(2H, d, J=11.1Hz), 3.78-3.87(2H, m), 4.26(2H, d, J=5.8Hz), 5.58(1H, s), 6.73(1H, dddd, J=2.3, 2.3, 8.8, 8.8Hz), 6.74-6.80(2H, m), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, s), 8.98(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1605, 1570, 1515, 1451, 1410, 1348, 1314, 1294, 1241, 1175, 1118, 1086 cm-1
MS: m/z 467(M+, base peak)
실시예 136 4-(벤질아미노)-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00150
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.16(6H, d, J=6.3Hz), 2.29(2H, t, J=10.9Hz), 3.01-3.12(2H, m), 3.46(2H, d, J=10.9Hz), 4.29(2H, d, J=5.3Hz), 5.57(2H, brs), 5.74(1H, s), 6.44(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.18(1H, s), 8.84(1H, brs).
IR(ATR): 1652, 1618, 1583, 1544, 1513, 1409, 1284, 1252, 1192 cm-1
실시예 137 4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00151
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 2의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 비정질(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.15(6H, d, J=6.4Hz), 2.28(2H, dd, J=11.0, 11.0Hz), 3.00-3.10(2H, m), 3.46(2H, dd, J=12.2, 2.7Hz), 3.78(3H, s), 4.28(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(2H, brs), 5.79(1H, s), 6.47(1H, s), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 6.86-6.93(2H, m), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 7.18(1H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.19-7.29(1H, m), 8.17(1H, s), 8.75(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 138 4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00152
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 5의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.01(6H, d, J=6.4Hz), 2.04(2H, dd, J=10.9, 10.9Hz), 2.29(3H, s), 2.79-2.89(2H, m), 3.39(2H, d, J=11.0Hz), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.74(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.13-7.23(4H, m), 7.25-7.30(2H, m), 8.34(1H, s), 8.58(1H, s), 8.87(1H, t, J=5.7Hz).
실시예 139 4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00153
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 9의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 65%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.01(6H, d, J=6.4Hz), 2.04(2H, dd, J=10.7, 10.7Hz), 2.79-2.88(2H, m), 3.38(2H, dd, J=10.8, 2.8Hz), 4.41(2H, d, J=6.1Hz), 5.65(1H, s), 6.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.36(3H, m), 7.46-7.51(1H, m), 8.35(1H, s), 8.58(1H, s), 9.03(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 140 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00154
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 66%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.01(6H, d, J=6.4Hz), 2.04(2H, dd, J=10.9, 10.9Hz), 2.79-2.88(2H, m), 3.39(2H, dd, J=10.8, 2.6Hz), 4.45(2H, d, J=5.8Hz), 5.68(1H, s), 6.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.17-7.23(3H, m), 7.36(1H, ddd, J=8.3, 8.3, 8.3Hz), 8.35(1H, s), 8.57(1H, s), 9.02(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 141 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00155
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 미갈색 결정성 분말(수율 79%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.16(6H, d, J=6.4Hz), 2.25-2.32(2H, m), 3.01-3.11(2H, m), 3.46-3.51(2H, m), 4.27(2H, d, J=5.8Hz), 5.58(3H, brs), 6.40(1H, brs), 6.70-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, s), 8.95(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1661, 1616, 1609, 1594, 1558, 1514, 1494, 1402, 1252, 1315, 1253, 1243, 1112 cm-1
실시예 142 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00156
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 72%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.01(6H, d, J=6.3Hz), 2.05(2H, dd, J=10.7, 10.7Hz), 2.79-2.89(2H, m), 3.39(2H, dd, J=10.7, 2.7Hz), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 5.71(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.08(1H, m), 7.15-7.22(1H, m), 7.23-7.33(3H, m), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 8.99(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 143 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00157
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 23의 화합물)와 4-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 바늘형상 결정(수율 57%)으로서 얻었다.
융점 218~219℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.16(6H, d, J=6.4Hz), 2.33(2H, t, J=11.1Hz), 3.03-3.13(2H, m), 3.52(2H, dd, J=12.2, 2.4Hz), 4.32(2H, d, J=6.0Hz), 5.97(1H, s), 6.82-6.90(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.12-7.26(1H, m), 8.14(1H, s), 8.78(1H, brt, J=6.0Hz)
IR(ATR): 1633, 1608, 1570, 1543, 1515, 1470, 1413, 1300, 1289, 1251, 1234, 1189 cm-1
MS: m/z 466(M+), 396(base peak)
실시예 144 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00158
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[(3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 23%)로서 얻었다.
융점 222~224℃ (dec.)
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 1.02(6H, d, J=6.3Hz), 2.11(2H, t, J=11.1Hz), 2.80-2.91(2H, m), 3.17(1H, d, J=4.9Hz), 3.44(2H, d, J=11.1Hz), 4.41(2H, d, J=5.9Hz), 5.77(1H, s), 6.48(1H, d, J=6.9Hz), 6.88-7.18(6H, m), 8.38(1H, s), 8.70(1H, s), 9.03(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 145 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00159
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 63%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.37(3H, s), 2.58-2.62(4H, m), 3.17-3.21(4H, m), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.54(2H, br), 5.74(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1649, 1618, 1569, 1514, 1452, 1408, 1307, 1291, 1237 cm-1
실시예 146 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00160
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13(6H, d, J=6.6Hz), 2.68-2.79(5H, m), 3.18-3.21(4H, t, J=4.9Hz), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.52(2H, s), 5.74(1H, s), 6.37(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.86(1H, t, J=5.9Hz).
IR(ATR): 3320, 2967, 2818, 1635, 1599, 1570, 1546, 1514, 1410, 1297, 1233 cm-1
실시예 147 4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00161
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 2의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 41%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.00(6H, d, J=6.4Hz), 2.53-2.59(4H, m), 2.66(1H, hept, J=6.5Hz), 2.90-3.05(4H, m), 3.80(3H, s), 4.27(2H, d, J=5.8Hz), 5.73(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=7.1Hz), 7.23-7.30(3H, m), 8.33(1H, s), 8.57(1H, s), 8.90(1H, t, J=5.7Hz).
실시예 148 4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00162
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 5의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 67%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.00(6H, d, J=6.4Hz), 2.29(3H, s), 2.53-2.60(4H, m), 2.66(1H, hept, J=6.5Hz), 2.99-3.05(4H, m), 4.28(2H, d, J=5.7Hz), 5.74(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.23(4H, m), 7.27(2H, d, J=9.0Hz), 8.34(1H, s), 8.59(1H, s), 8.88(1H, t, J=5.7Hz).
실시예 149 4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00163
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 9의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 61%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.00(6H, d, J=6.4Hz), 2.53-2.59(4H, m), 2.65(1H, hept, J=6.6Hz), 2.93-3.05(4H, m), 4.42(2H, d, J=6.1Hz), 5.65(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(2H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.36(3H, m), 7.46-7.52(1H, m), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 9.04(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 150 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00164
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.01(6H, d, J=6.3Hz), 2.52-2.60(4H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.98-3.07(4H, m), 4.46(2H, d, J=5.8Hz), 5.69(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.16-7.26(3H, m), 7.36(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 8.6Hz), 8.34(1H, s), 8.59(1H, s), 9.02(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 151 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00165
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 67%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.11(6H, d, J=6.6Hz), 2.68-2.78(5H, m), 3.16-3.22(4H, m), 4.27(2H, d, J=5.9Hz), 5.59(2H, br), 5.60(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.69-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, s) 8.95(1H, br).
IR(ATR): 1623, 1597, 1569, 1516, 1452, 1410, 1351, 1311, 1237, 1116 cm-1
MS: m/z 480(M+, base peak)
실시예 152 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00166
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 65%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.54-2.60(4H, m), 2.66(1H, hept, J=6.5Hz), 2.99-3.05(4H, m), 4.40(2H, d, J=5.8Hz), 5.71(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.02-7.08(1H, m), 7.15-7.22(1H, m), 7.25(2H, d, J=9.0Hz), 7.26-7.34(1H, m), 8.35(1H, s), 8.61(1H, s), 8.99(1H, t, J=6.0Hz).
실시예 153 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00167
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 23의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 54%)으로서 얻었다.
융점 229~231℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.11(6H, d, J=6.3Hz), 2.70-2.79(3H, m), 3.22-3.26(4H, m), 4.33(2H, d, J=5.8Hz), 5.96(1H, s), 6.54(1H, brs), 6.81-6.88(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.26(1H, m), 8.16(1H, s), 8.78(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1650, 1603, 1572, 1470, 1407, 1365, 1313, 1266, 1231, 1038 cm-1
실시예 154 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00168
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 황색 결정성 분말(수율 51%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.11(6H, d, J=6.6Hz), 2.70-2.75(5H, m), 3.16-3.19(4H, m), 4.40(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(1H, s), 6.40(1H, br), 6.77(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.50(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.60(1H, d, J=7.8Hz), 8.11(1H, s), 8.15(1H, d, J=7.8Hz), 8.20(1H, s), 9.03(1H, br).
IR(ATR): 1605, 1528, 1514, 1408, 1347, 1237 cm-1
실시예 155 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00169
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 81%)로서 얻었다.
융점 203~205℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.10(6H, d, J=6.6Hz), 2.64-2.76(5H, m), 3.15-3.19(4H, m), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 5.60(2H, br), 5.84(1H, s), 6.34-6.47(1H, m), 6.54(1H, brs), 6.64-6.68(2H, m), 6.64-6.74(1H, m), 6.76-6.83(2H, m), 7.10(1H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 8.23(1H, s), 8.97(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1651, 1597, 1575, 1552, 1496, 1406, 1383, 1303, 1235, 1116, 999 cm-1
실시예 156 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00170
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 56%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.06(6H, dd, J=6.1, 6.1Hz), 1.76-1.83(2H, m), 2.52-2.60(6H, m), 3.18(2H, dd, J=6.3, 6.3Hz), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 5.66(1H, s), 6.37(1H, s), 6.49(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.33(5H, m), 8.16(1H, s), 8.82(1H, br).
실시예 157 4-[(3, 5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00171
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 결정성 분말(수율 55%)로서 얻었다.
융점 205.7~206.2℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.90(3H, s), 3.06-3.15(4H, m), 4.36(2H, d, J=5.9Hz), 5.36(1H, brt J=5.4Hz), 5.58(1H, s), 6.47(2H, d, J=8.6Hz), 6.94-7.04(5H, m), 7.07-7.16(2H, m), 8.31(1H, s), 8.38(1H, brs), 9.04(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1640, 1605, 1519, 1415, 1304, 1252, 1153, 1116, 987 cm-1
실시예 158 6-{[4-(아세틸아미노)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00172
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-아세틸아미노아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 67%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.11(3H, s), 4.36(2H, s), 5.85(1H, s), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.38(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H, s).
IR(ATR): 1639, 1607, 1583, 1553, 1513, 1417, 1401, 1301, 1253 cm-1
실시예 159 4-[(3, 5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00173
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(메틸설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미자색 바늘형상 결정(수율 86%)으로서 얻었다.
융점 236~238℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.92(3H, s), 4.41(2H, s), 5.76(1H, s), 6.84(1H, dddd, J=2.2, 2.2, 9.0, 9.0Hz), 6.88-6.95(2H, m), 7.13(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 8.37(1H, s)
IR(ATR): 1639, 1606, 1579, 1552, 1513, 1417, 1396, 1309, 1148, 1115, 985 cm-1
MS: m/z 448(M++1), 136(base peak)
실시예 160 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00174
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-[(메틸설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.90(3H, s), 4.56(2H, s), 5.76(1H, s), 7.11(2H, d, J=9.0Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.63(1H, t, J=12.0Hz), 7.77(1H, d J=12.0Hz), 8.15(1H, d, J=8.0Hz), 8.19(1H, s), 8.29(1H, s).
실시예 161 4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00175
4-(벤질아미노)-6-{(4-아미노페닐)아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 39mg, 1-프로판설포닐클로라이드 83mg 및 트리에틸아민 67mg을 디클로로메탄 1.5mL 안에서 실온하 1시간 교반하였다. 빙수냉각하, 반응액에 암모니아수를 더하여 5분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름 추출하고, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올 =10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 12mg(19%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.63-1.73(2H, m), 2.97-3.01(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 5.82(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.38(8H, m), 7.93(1H, br), 8.31(1H, s), 9.16(1H, br), 9.26(1H, br), 9.39(1H, brs).
IR(ATR): 1653, 1621, 1598, 1568, 1533, 1511, 1468, 1415, 1311, 1300, 1222, 1139 cm-1
MS: m/z 439(M+), 332(base peak)
실시예 162 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00176
실시예 161과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물)와 1-프로판설포닐클로라이드로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 78%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.62-1.73(2H, m), 2.96(2H, t, J=7.7Hz), 4.42(2H, d, J=6.1Hz), 5.75(1H, s), 6.97-7.03(3H, m), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(1H, br), 8.37(1H, s), 8.85(1H, s), 9.05(1H, brt, J=6.1Hz), 9.44(1H, s).
IR(ATR): 1632, 1600, 1575, 1556, 1513, 1415, 1311, 1253, 1137, 1117 cm-1
MS(EI): m/z 475(M+), 368(base peak)
실시예 163 4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00177
실시예 161과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물)와 2-프로판설포닐클로라이드로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 34%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40(6H, d, J=7.1Hz), 3.26(1H, octet, J=7.1Hz), 4.35(2H, s), 5.81(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.39(5H, m), 8.19(1H, s).
IR(ATR): 1664, 1627, 1609, 1572, 1537, 1511, 1466, 1412, 1303, 1224, 1131 cm-1
MS: m/z 440(M++1), 91(base peak)
실시예 164 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00178
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[(메틸설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 57%)로서 얻었다.
융점 172~173℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.96(3H, s), 4.43(2H, d, J=6.1Hz), 5.82(1H, s), 6.70(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.06-7.15(3H, m), 7.32(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 7.39(1H, dd, J=1.9, 1.9Hz), 7.82(1H, br), 8.38(1H, s), 8.94(1H, brs), 9.03(1H, brt, J=6.1Hz), 9.62(1H, s).
IR(ATR): 1648, 1597, 1554, 1495, 1413, 1389, 1311, 1302, 1248, 1237, 1147, 1120 cm-1
MS: m/z 447(M+), 368(base peak)
실시예 165 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00179
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[(프로판-2-일설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 67%)으로서 얻었다.
융점 248~249℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.22(6H, d, J=6.8Hz), 3.22(1H, quint, J=6.8Hz), 4.42(2H, d, J=6.1Hz), 5.82(1H, s), 6.71(1H, dd, J=7.8, 1.9Hz), 6.95-7.03(2H, m), 7.06-7.16(3H, m), 7.33(1H, dd, J=7.8, 1.9Hz), 7.39(1H, dd, J=1.9, 1.9Hz), 7.83(1H, br), 8.37(1H, s), 8.93(1H, s), 9.03(1H, brt, J=6.1Hz), 9.64(1H, s).
실시예 166 4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00180
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메톡시벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 2의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 25%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.04-3.10(4H, m), 3.34-3.43(5H, m), 3.81(3H, s), 4.28(2H, d, J=5.4Hz), 5.75(1H, s), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H, d, J=7.1Hz), 7.25-7.34(3H, m), 8.33(1H, s), 8.67(1H, s), 8.93(1H, brs).
실시예 167 4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00181
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 5의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 75%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 2.30(3H, s), 3.04-3.12(4H, m), 3.34-3.43(5H, m), 4.29(2H, d, J=5.1Hz), 5.76(1H, s), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.24(4H, m), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 8.35(1H, s), 8.67(1H, s), 8.89(1H, t, J=5.1Hz).
실시예 168 4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00182
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 9의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 80%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.03-3.10(4H, m), 3.35-3.43(5H, m), 4.42(2H, d, J=5.6Hz), 5.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 7.26-7.37(5H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.36(1H, s), 8.67(1H, s), 9.04(1H, t, J=5.6Hz).
실시예 169 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00183
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 71%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.04-3.10(4H, m), 3.35-3.43(5H, m), 4.47(2H, d, J=5.9Hz), 5.71(1H, s), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz), 7.16-7.24(1H, m), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.36(1H, ddd, J=8.4, 8.4, 8.4Hz), 8.35(1H, s), 8.66(1H, s), 9.03(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 170 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00184
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미갈색 프리즘 결정(수율 99%)으로서 얻었다.
융점 239~242℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.39(6H, d, J=6.8Hz), 3.17-3.29(5H, m), 3.52-3.56(4H, m), 4.28(2H, d, J=5.8Hz), 6.58(2H, br), 6.49(1H, s), 6.40(1H, brs), 6.70-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 8.20(1H, s), 8.98(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 3415, 3337, 1621, 1612, 1592, 1577, 1531, 1514, 1400, 1298, 1266, 1233, 1137, 1117, 958 cm-1
MS: m/z 544(M+), 438(base peak)
실시예 171 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00185
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 자색 고체(수율 23%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 3.18-3.25(4H, m), 3.36-3.48(5H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 5.72(1H, s), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.19-7.34(2H, m), 7.68(1H, brs), 8.17(1H, s), 8.24(1H, brs), 9.64(1H, brs), 9.68(1H, brs).
실시예 172 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00186
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 23의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 고체(수율 33%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.08-3.13(4H, m), 3.35-3.44(5H, m), 4.35(2H, d, J=5.8Hz), 5.95(1H, s), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.14(2H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.39-7.48(1H, m), 8.32(1H, s), 8.72(1H, s), 8.96(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 173 4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00187
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 25의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 3.15-3.22(4H, m), 3.36-3.46(5H, m), 4.58(2H, d, J=6.1Hz), 5.68(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(1H, d, J=9.3Hz), 7.50(1H, s), 7.66(1H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H, brs), 8.20(1H, s), 8.25(1H, brs), 9.69(1H, brs), 9.73(1H, brs).
실시예 174 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00188
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 71%)으로서 얻었다.
융점 213~214℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 3.16-3.27(5H, m), 3.47-3.51(4H, m), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 5.63(2H, br), 5.87(1H, s), 6.52(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.56(1H, brs), 6.64(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.70(1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 6.72-6.76(1H, m), 6.77-6.84(2H, m), 7.12(1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 8.24(1H, s), 8.99(1H, brt, J=5.8Hz)
IR(ATR): 1661, 1621, 1596, 1578, 1513, 1496, 1395, 1310, 1138, 1118, 965 cm-1
실시예 175 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00189
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 96%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.84-1.96(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.40-2.49(2H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.55-3.63(2H, m), 4.17(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(2H, br), 5.75(1H, s), 6.47(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1655, 1615, 1600, 1572, 1543, 1512, 1408, 1293, 1259, 1201, 1172 cm-1
실시예 176 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[(2-히드록시에틸)카르바모일]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00190
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 175) 20mg과 에탄올아민 50mg을 150℃에서 2시간 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 20mg(89%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.60-1.78(4H, m), 2.18-2.28(1H, m), 2.52-2.61(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.35-3.42(2H, m), 3.54-3.61(2H, m), 4.33(2H, d, J=5.6Hz), 4.64(1H, t, J=5.5Hz), 5.76(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, br), 7.22(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.39(5H, m), 7.71(1H, br), 8.33(1H, s), 8.57(1H, brs), 8.99(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1637, 1604, 1571, 1548, 1514, 1410, 1300, 1262, 1207 cm-1
실시예 177 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[비스(2-히드록시에틸)카르바모일]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00191
실시예 176과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 175)와 디에탄올아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 98%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.65-1.73(4H, m), 2.53-2.70(2H, m), 2.70-2.82(1H, m), 3.29-3.35(2H, m), 3.41-3.49(4H, m), 3.49-3.62(4H, m), 4.34(2H, d, J=5.6Hz), 4.66(1H, t, J=5.4Hz), 4.81(1H, t, J=5.4Hz), 5.76(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, br), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.33(3H, m), 7.33-7.39(2H, m), 7.71(1H, br), 8.33(1H, s), 8.58(1H, brs), 8.99(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 3316, 1652, 1621, 1557, 1515, 1433, 1409, 1389, 1057 cm-1
실시예 178 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00192
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 43%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.38-1.46(2H, m), 1.54-1.62(3H, m), 1.80-1.88(2H, m), 3.60-3.75(4H, m), 4.36(2H, s), 5.69(1H, s), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.14(3H, m), 8.17(1H, s).
IR(ATR): 3250, 1619, 1515, 1484, 1410, 1243 cm-1
실시예 179 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00193
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 35%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.35-1.46(2H, m), 1.55-1.63(3H, m), 1.80-1.88(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 3.60-3.65(2H, m), 3.73(2H, t, J=6.6Hz), 4.26(2H, brs), 5.59(1H, s), 6.70-6.80(3H, m), 6.84(4H, s), 8.17(1H, s).
IR(ATR): 1625, 1602, 1572, 1549, 1514, 1411, 1311, 1298, 1259, 1118 cm-1
MS: m/z 482(M++1), 55(base peak)
실시예 180 6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00194
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 42%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.32-1.40(2H, m), 1.50-1.56(3H, m), 1.84(2H, d, J=12.2Hz), 2.64(2H, t, J=10.9Hz), 3.55(2H, d, J=12.4Hz), 3.64(2H, t, J=6.5Hz), 4.47(2H, s), 5.61(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.58(1H, t, J=7.8Hz), 7.66(2H, d, J=7.8Hz), 8.13-8.15(2H, m), 8.25(1H, s).
실시예 181 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00195
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 비정질(수율 71%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.29-1.42(2H, m), 1.53-1.63(3H, m), 1.75-1.83(2H, m), 2.62-2.70(2H, m), 3.58-3.65(2H, m), 3.74(2H, t, J=6.5Hz), 4.31(2H, d, J=6.1Hz), 5.67(2H, br), 5.84(1H, s), 6.38-6.46(1H, m), 6.64-6.74(4H, m), 6.76-6.83(2H, m), 7.09(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 8.24(1H, s), 8.99(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1649, 1621, 1596, 1572, 1493, 1409, 1314, 1250, 1117 cm-1
실시예 182 6-{[3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00196
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-시아노-4-(4-모르폴리노피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 적갈색 바늘형상 결정(수율 40%)으로서 얻었다.
융점 211~213℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.77-1.82(2H, m), 1.87-2.21(2H, m), 2.32-2.41(1H, m), 2.58-2.62(4H, m), 2.77-2.83(2H, m), 3.57-3.61(2H, m), 3.73-3.77(4H, m), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 5.55(1H, s), 5.80(2H, br), 6.73(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.3, 2.3Hz), 6.76-6.84(3H, m), 6.86(1H, d, J=2.7Hz), 7.10(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.43(1H, d, J=2.7Hz), 8.23(1H, s), 9.00(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1658, 1619, 1594, 1495, 1467, 1440, 1386, 1317, 1217, 1114 cm-1
MS: m/z 547(M+), 460(base peak)
실시예 183 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00197
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(2-메톡시에톡시)아닐린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 결정성 분말(수율 18%)로서 얻었다.
융점 172.7~173.4℃
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 3.47(3H, s), 3.75-3.79(2H, m), 4.09-4.14(2H, m), 4.25-4.29(2H, m), 5.55(1H, s), 5.55(1H, brs), 6.39(1H, brs), 6.70-6.79(3H, m), 6.83(2H, d, J=9.2Hz), 6.91(2H, d, J=9.2Hz), 8.20(1H, s), 8.97(1H, brs).
실시예 184 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00198
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(2-히드록시에톡시)아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 1%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 3.98-4.06(2H, m), 4.22-4.28(2H, m), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 5.18(1H, t, J=5.6Hz), 5.99(1H, s), 7.12(2H, d, J=9.2Hz), 7.25-7.53(4H, m), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 8.68(1H, s), 8.98(1H, s), 9.37(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 185 4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00199
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 5의 화합물)와 4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 34%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.42-1.53(2H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.29(3H, s), 2.69-2.77(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.54-3.63(1H, m), 4.28(2H, d, J=5.4Hz), 4.65(1H, d, J=4.1Hz), 5.74(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.28(6H, m), 8.33(1H, s), 8.58(1H, s), 8.88(1H, t, J=5.4Hz).
실시예 186 4-[(2- 클로로 )아미노]-6-{[4-(4- 히드록시피페리디노 ) 페닐 ]아미노}피리딘-3- 카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00200
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-클로로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 9의 화합물)와 4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 44%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.42-1.54(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.68-2.78(2H, m), 3.35-3.44(2H, m), 3.53-3.63(1H, m), 4.42(2H, d, J=5.8Hz), 4.65(1H, d, J=4.2Hz), 5.65(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.36(3H, m), 7.46-7.52(1H, m), 8.35(1H, s), 8.58(1H, s), 9.03(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 187 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00201
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 57%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 1.40-1.54(2H, m), 1.75-1.86(2H, m), 2.67-2.79(2H, m), 3.35-3.44(2H, m), 3.52-3.65(1H, m), 4.45(2H, d, J=6.3Hz), 4.66(1H, d, J=4.3Hz), 5.68(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.9Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.14-7.23(3H, m), 7.32-7.39(1H, m), 8.34(1H, s), 8.57(1H, s), 9.02(1H, brs).
실시예 188 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00202
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 결정성 분말(수율 46%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 1.42-1.53(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.69-2.78(2H, m), 3.36-3.44(2H, m), 3.54-3.63(1H, m), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 4.66(1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.08(1H, m), 7.14-7.33(4H, m), 8.34(1H, s), 8.60(1H, s), 9.00(1H, t, J=5.6Hz).
실시예 189 6-{[3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00203
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-시아노-4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 51%)으로서 얻었다.
융점 173~176℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.75-1.85(2H, m), 2.02-2.11(2H, m), 2.92-2.99(2H, m), 3.83-3.91(2H, m), 4.33(2H, d, J=4.6Hz), 5.56(1H, s), 6.74(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.2, 2.2Hz), 6.77-6.83(2H, m), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.40(1H, d, J=2.7Hz), 8.21(1H, s), 9.02(1H, brt, J=4.6Hz).
IR(ATR): 1647, 1603, 1546, 1503, 1463, 1417, 1344, 1309, 1219, 1117, 1077 cm-1
MS: m/z 478(M+, base peak)
실시예 190 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-메톡시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00204
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(4-메톡시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 64%)으로서 얻었다.
융점 202.9~203.3℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.68-1.78(2H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.88-2.98(2H, m), 3.05-3.42(1H, m), 3.40(3H, s), 3.46-3.53(2H, m), 4.27(2H, d, J=5.8Hz), 5.59(1H, s), 6.70-6.81(3H, m), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, s), 8.96(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1629, 1603, 1515, 1415, 1312, 1298, 1259, 1233, 1196, 1115, 1096 cm-1
MS: m/z 468(M+, base peak)
실시예 191 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00205
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(4-히드록시피페리디노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 61%)으로서 얻었다.
융점 238~240℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.42-1.53(2H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.69-2.77(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.54-3.63(1H, m), 4.39(2H, d, J=6.1Hz), 4.66(1H, d, J=4.2Hz), 5.64(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 6.95-7.02(2H, m), 7.08(1H, br), 7.11-7.18(3H, m), 7.74(1H, br), 8.34(1H, s), 8.56(1H, s), 9.04(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1645, 1610, 1570, 1561, 1443, 1408, 1311, 1299, 1225, 1215, 1118 cm-1
MS: m/z 454(M++1), 154(base peak)
실시예 192 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-옥소피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00206
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-히드록시피페리디노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 191의 화합물) 120mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.5mL에 녹이고, 4-메틸모르폴린N-옥시드 78mg, 몰레큘러 시브(Molecular sieves) 4A 분말 120mg, 과루테늄산 테트라프로필암모늄 2.8mg을 더하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 초산에틸로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고 메탄올-에테르-헥산으로 재결정하여, 표제의 화합물 12mg(10%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 223~226℃ (dec.)
1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.59(4H, t, J=6.1Hz), 3.59(4H, t, J=6.1Hz), 4.28(2H, s), 5.60(1H, s), 6.70-6.82(3H, m), 6.88(4H, s), 8.18(1H, s).
IR(ATR): 1711, 1597, 1513, 1461, 1406, 1309, 1293, 1256, 1213, 1117, 988 cm-1
MS: m/z 451(M+, base peak)
실시예 193 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00207
6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 29mg, 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐린 35mg을, 1,4-디옥산 0.35mL에 녹이고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·염화메틸렌 부가물 8.0mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 17mg, 나트륨 tert-부톡시드 12mg을 더하고, 마이크로 웨이브 반응장치를 이용하여 아르곤 분위기하, 100℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 7mg(16%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 228~237℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55-1.70(4H, m), 3.35-3.46(3H, m), 3.90-3.97(2H, m), 4.42(2H, d, J=5.8Hz), 5.74(1H, s), 7.00(2H, d, J=6.4Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, t, J=9.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 8.37(1H, s), 8.79(1H, s), 9.05(1H, t, J=5.6Hz).
실시예 194 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00208
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 32%)로서 얻었다.
융점 215~216℃
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.96-2.10(4H, m), 3.05-3.16(1H, m), 3.21(1H, t, J=8.9Hz), 3.40(3H, s), 3.41-3.57(2H, m), 3.80-3.89(1H, m), 4.25(2H, d, J=5.9Hz), 5.51-5.62(1H, m), 5.52(1H, s), 6.34(1H, brs), 6.54(2H, d, J=8.9Hz), 6.69-6.80(3H, m), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 8.18(1H, s), 8.92(1H, brs).
실시예 195 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00209
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 66%)로서 얻었다.
융점 214~215℃
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.96-2.10(4H, m), 3.05-3.16(1H, m), 3.21(1H, t, J=9.1Hz), 3.41(3H, s), 3.41-3.57(2H, m), 3.80-3.89(1H, m), 4.25(2H, d, J=5.9Hz), 5.51-5.62(1H, m), 5.52(1H, s), 6.35(1H, brs), 6.54(2H, d, J=8.9Hz), 6.66-6.80(3H, m), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 8.18(1H, s), 8.93(1H, brs).
실시예 196 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{trans-4-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00210
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-{trans-4-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.65-1.86(6H, m), 1.98-2.01(2H, m), 2.66-2.74(1H, m), 3.02(3H, s), 3.81-3.86(1H, m), 4.63(1H, d, J=6.3Hz), 7.38(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(2H, d, J=8.8Hz).
실시예 197 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{cis-4-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00211
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-{cis-4-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 53%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.66-1.84(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.50-2.56(1H, m), 2.97(3H, s), 3.68-3.70(1H, m), 4.39(2H, s), 5.75(1H, s), 6.82-6.90(3H, m), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, s).
실시예 198 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(3-히드록시프로필)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00212
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(3-히드록시프로필)아닐린으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 95%)로서 얻었다.
융점 219~223℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.86(2H, m), 2.01-2.66(2H, m), 3.57(2H, t, J=6.6Hz), 4.38(2H, s), 5.74(1H, s), 6.82-6.92(3H, m), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, s).
IR(ATR): 1667, 1619, 1593, 1564, 1522, 1411, 1314, 1115, 1014 cm-1
실시예 199 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(3-메탄설포닐옥시프로필)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00213
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(3-히드록시프로필)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 198의 화합물) 200mg을 피리딘 2mL에 현탁하고, 빙수냉각하, 메탄설폰산 클로라이드 278mg을 더하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 물을 더하고, 석출결정을 여과하여 얻고, 물세정, 풍건하였다. 메탄올-에테르로부터 재결정하여, 표제의 화합물 223mg(94%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.97-2.09(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(3H, s), 4.23(2H, t, J=6.3Hz), 4.39(2H, s), 5.75(1H, s), 6.80-6.92(3H, m), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 8.27(1H, s).
실시예 200 6-{[4-(3-아지드프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00214
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(3-메탄설포닐옥시프로필)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 199의 화합물) 268mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.5mL에 녹이고, 아지드화 나트륨 71mg을 더하고, 80℃에서 30분간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 헥산을 더하고, 석출물을 여과하여 얻었다. 여과물을 클로로포름에 녹이고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 229mg(94%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.88-1.95(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.31(2H, t, J=6.8Hz), 4.31(2H, d, J=5.9Hz), 5.67(2H, br), 5.72(1H, s), 6.65(1H, brs), 6.71-6.83(3H, m), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.06(2H, d, J=8.6Hz), 8.22(1H, s), 8.97(1H, brt, J=5.9Hz).
실시예 201 6-{[4-(3-아미노프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00215
6-{[4-(3-아지드프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 200의 화합물) 229mg을 에탄올 30mL에 녹이고, 10% 팔라듐 탄소 46mg을 더하고, 수소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1~클로로포름:암모니아메탄올=10:1)로 정제하고, 메탄올-에테르-헥산으로부터 재결정하여, 표제의 화합물 161mg(75%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 180~181℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.81(2H, m), 2.60-2.66(2H, m), 2.72-2.77(2H, m), 4.30(2H, t, J=5.9Hz), 5.64(2H, br), 5.71(1H, s), 5.67(1H, brs), 6.70-6.83(3H, m), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(1H, s), 8.98(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1637, 1596, 1567, 1544, 1515, 1405, 1301, 1255, 1116 cm-1
MS: m/z 412(M+)
실시예 202 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{3-[(메탄설포닐)아미노]프로필}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00216
6-{[4-(3-아미노프로필)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 201의 화합물) 65mg을 테트라히드로푸란 1.5mL에 녹이고, 빙수냉각하, 트리에틸아민 32mg, 메탄설폰산 클로라이드 27mg을 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 암모니아수를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 52mg(67%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 180~182℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.80-1.97(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(3H, s), 3.07(2H, t, J=7.0Hz), 4.38(2H, s), 5.75(1H, s), 6.82-6.93(3H, m), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 8.27(1H, s).
IR(ATR): 1637, 1601, 1573, 1547, 1515, 1413, 1306, 1257, 1148, 1117 cm-1
MS: m/z 490(M+)
실시예 203 6-{[4-(메틸설파닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00217
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-메틸설파닐아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 76%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.43(3H, s), 4.54(2H, s), 5.76(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, t, J=7.9Hz), 7.72(2H, d, J=7.6Hz), 8.15-8.19(2H, m), 8.28(1H, s).
실시예 204 6-{[4-(메틸설피닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-{[4-(메틸설포닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00218
및
Figure 112011039912134-pct00219
6-{[4-(메틸설파닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 203의 화합물) 50mg을 염화메틸렌 3mL에 녹이고, 3-클로로 과안식향산 32mg을 더하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 6-{[4-(메틸설피닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 204-1) 10.1mg(10%)을 담황색 결정성 분말로서, 6-{[4-(메틸설포닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 204-2) 20.1mg(39%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.
6-{[4-(메틸설피닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 204-1)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.77(3H, s), 4.59(2H, s), 5.91(1H, s), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 7.13(2H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, t, J=7.8Hz), 7.77(2H, d, J=7.6Hz), 8.16(2H, d, J=7.8Hz), 8.23(1H, s), 8.38(1H, s).
6-{[4-(메틸설포닐)페닐]아미노}-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 204-2)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 3.06(3H, s), 4.60(2H, s), 5.94(1H, s), 7.62(1H, t, J=8.1Hz), 7.63(2H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 8.15(1H, d, J=8.1Hz), 8.24(1H, s), 8.41(1H, s).
실시예 205 6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00220
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-(N,N-디에틸아미노글리실)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 46%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(6H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 2.56-2.61(4H, m), 3.10-3.18(4H, m), 3.31(2H, s), 3.75-3.80(2H, m), 3.82-3.88(2H, m), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.02-7.12(3H, m), 8.20(1H, s), 8.90(1H, br).
IR(ATR): 1619, 1571, 1513, 1408, 1277, 1228 cm-1
실시예 206 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00221
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미갈색 프리즘 결정(수율 90%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.16-3.21(4H, m), 3.76-3.81(2H, m), 3.84-3.89(2H, m), 4.32(2H, d, J=5.6Hz), 5.55(2H, br), 5.76(1H, s), 6.44(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.25-7.36(5H, m), 8.20(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1681, 1667, 1624, 1590, 1514, 1408, 1227, 1205, 1192, 1180, 1142, 1025 cm-1
실시예 207 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00222
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 19의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 52%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.18-3.24(4H, m), 3.77-3.82(2H, m), 3.85-3.89(2H, m), 4.38(2H, d, J=6.1Hz), 5.61(2H, br), 5.66(1H, s), 6.51(1H, brs), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.01-7.12(3H, m), 8.20(1H, s), 8.93(1H, brt, J=6.1Hz).
실시예 208 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00223
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 91%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.18-3.24(4H, m), 3.76-3.82(2H, m), 3.84-3.89(2H, m), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, s), 6.71-6.80(3H, m), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, s), 9.03(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 209 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00224
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 22의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.
실시예 210 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00225
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 23의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.
실시예 211 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00226
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 31의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 84%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 3.14-3.20(4H, m), 3.78-3.86(4H, m), 4.49(2H, s), 5.60(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 6.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, dd, J=9.8, 9.8Hz), 7.67-7.70(1H, m), 8.11-8.17(2H, m), 8.25(1H, s).
실시예 212 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(트리플루오로아세틸아미노)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00227
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 3-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 89%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.17-3.21(4H, m), 3.72-3.77(2H, m), 3.80-3.85(2H, m), 4.33(2H, d, J=5.7Hz), 5.61(2H, br), 5.77(1H, s), 6.51-6.56(1H, m), 6.64(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.68-6.76(2H, m), 6.78-6.82(2H, m), 7.14(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 8.24(1H, s), 9.01(1H, brt, J=5.7Hz).
실시예 213 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-트리플루오로아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00228
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-(4-트리플루오로아세틸-1,4-디아제판-1-일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 옅은 회색 비정질(수율 84%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.99-2.07(1H, m), 2.09-2.18(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 3.56-3.64(4H, m), 3.66-3.72(1H, m), 3.73-3.75(1H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.29-4.34(2H, m), 5.62(1H, br), 5.64-5.68(1H, m), 6.56-6.64(3H, m), 6.88-6.94(2H, m), 7.23-7.35(6H, m), 8.19(1H, s), 8.89(1H, br).
실시예 214 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00229
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,5-디플루오로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(4-트리플루오로아세틸-1,4-디아제판-1-일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 98%)으로서 얻었다.
실시예 215 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00230
실시예 46과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 (수율 75%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.66(2H, q, J=12.4Hz), 1.99(2H, d, J=12.2Hz), 2.78(1H, t, J=12.1Hz), 2.87(2H, t, J=12.4Hz), 3.25(1H, t, J=12.1Hz), 4.15(1H, d, J=14.4Hz), 4.36(2H, d, J=5.9Hz), 4.71(1H, d, J=13.4Hz), 5.56(2H, brs), 5.87(1H, s), 6.49(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.38(5H, m), 8.21(1H, s), 8.91(1H, brs).
실시예 216 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00231
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,5-디플루오로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 미갈색 결정성 분말(수율 86%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.63-1.76(2H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.76-2.93(2H, m), 3.22-3.31(1H, m), 4.10-4.19(1H, m), 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 4.66-4.75(1H, m), 5.72(1H, s), 5.77(2H, br), 6.68(1H, br), 6.72-6.83(3H, m), 6.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(1H, s), 9.01(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 217 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00232
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,5-디플루오로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]피페리디노}아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 비정질(수율 36%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.31-1.45(2H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.80-2.91(1H, m), 3.20-3.30(1H, m), 4.03-4.13(1H, m), 4.38(2H, d, J=5.8Hz), 4.60-4.68(1H, m), 4.73-4.83(1H, m), 5.72(2H, brs), 5.79(1H, s), 6.75(1H, dddd, J=8.2, 8.2, 2.3, 2.3Hz), 6.79-6.86(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.08(2H, d, J=9.3Hz), 7.20(1H, brs), 8.25(1H, s), 9.09(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 218 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00233
실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,5-디플루오로벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}아미노)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 16%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 3.12-3.18(2H, m), 3.41-3.47(2H, m), 4.36(2H, d, J=5.8Hz), 5.46(1H, br), 5.58(1H, s), 6.48(2H, d, J=8.8Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.15(1H, m), 8.31(1H, brs), 8.39(1H, brs), 9.04(1H, brt, J=5.8Hz), 9.48(1H, br).
실시예 219 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00234
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 206의 화합물) 205mg을 메탄올 10mL에 용해하고, 0.2 mol/L 수산화 바륨수 2.5mL를 더하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 물을 더하여 클로로포름으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 125mg(76%)을 담갈색 프리즘 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.05-3.09(4H, m), 3.11-3.15(4H, m), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 5.55(2H, br), 5.74(1H, s), 6.42(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.21(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1613, 1603, 1585, 1568, 1541, 1514, 1408, 1292, 1272, 1254, 1236 cm-1
실시예 220 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00235
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 207의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 89%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.09(4H, m), 3.11-3.16(4H, m), 4.37(2H, d, J=5.4Hz), 5.68(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.01-7.14(3H, m), 8.17(1H, s), 8.92(1H, br).
실시예 221 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00236
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 208의 화합물)로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 89%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.08(4H, m), 3.10-3.15(4H, m), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, s), 6.70-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 8.18(1H, s), 8.99(1H, br).
IR(ATR): 1639, 1600, 1571, 1548, 1515, 1408, 1312, 1299, 1259, 1226, 1116 cm-1
실시예 222 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00237
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 209의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 40%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.08(4H, m), 3.10-3.15(4H, m), 4.32-4.33(2H, d, J=5.8Hz), 5.56(2H, brs), 5.68(1H, s), 6.40(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 6.89-7.03(5H, m), 8.20(1H, s), 8.89(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 223 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00238
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 210의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 34%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.04-3.09(4H, m), 3.14-3.19(4H, m), 4.33(2H, d, J=5.9Hz), 5.49(2H, brs), 5.97(1H, s), 6.42(1H, s), 6.86(2H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.27(1H, m), 8.16(1H, s), 8.78(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 224 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00239
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 211의 화합물)로부터 표제의 화합물을 황색 결정성 분말(수율 94%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.98-3.02(4H, m), 3.05-3.10(4H, m), 4.48(2H, s), 5.61(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.66-7.70(1H, m), 8.12-8.17(2H, m), 8.25(1H, s).
IR(ATR): 1659, 1610, 1560, 1513, 1410, 1383, 1345, 1319, 1264, 1250, 1239 cm-1
실시예 225 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00240
실시예 219와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(트리플루오로아세틸아미노)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 212의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 프리즘 결정(수율 96%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.26(1H, br), 2.78-2.83(4H, m), 2.95-2.99(4H, m), 4.42(2H, d, J=6.1Hz), 5.78(1H, s), 6.67(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.83(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.97-7.04(3H, m), 7.05-7.17(3H, m), 7.81(1H, br), 8.39(1H, s), 8.72(1H, brs), 9.04(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1624, 1578, 1554, 1441, 1410, 1291, 1264, 1217 cm-1
실시예 226 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00241
4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-트리플루오로아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 213의 화합물) 386mg을 메탄올 10mL와 테트라히드로푸란 10mL의 혼합용액에 녹이고, 실온에서 0.2 mol/L 수산화나트륨수 2mL를 더하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 찌꺼기를 클로로포름에 녹이고, 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 클로로포름-메탄올-디에틸에테르로부터 결정화시켜서, 표제의 화합물 260mg(83%)을 담갈색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 201~202℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.88-1.95(2H, m), 2.83-2.87(2H, m), 3.02-3.08(2H, m), 3.53-3.61(4H, m), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.58(2H, br), 5.67(1H, s), 6.37(1H, brs), 6.58(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.34(6H, m), 8.17(1H, s), 8.83(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1653, 1612, 1557, 1516, 1404, 1357, 1320, 1272, 1193, 1181, 1033 cm-1
실시예 227 6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00242
실시예 226과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 214의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.80-1.97(2H, m), 2.82-2.88(2H, m), 3.01-3.06(2H, m), 3.53-3.61(4H, m), 4.25(2H, d, J=5.9Hz), 5.52(1H, s), 6.58(2H, d, J=9.2Hz), 6.66-6.83(5H, m), 8.16(1H, s), 8.96(1H, brt, J=5.9Hz).
실시예 228 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00243
실시예 226과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 215의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 42%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.66(2H, q, J=12.4Hz), 1.83(2H, d, J=12.2Hz), 2.64(1H, t, J=12.1Hz), 2.76(2H, t, J=12.4Hz), 3.17(2H, d, J=12.0Hz), 4.36(2H, s), 5.87(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.6Hz), 7.10(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.38(5H, m), 8.25(1H, s).
실시예 229 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00244
실시예 226과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 216의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미갈색 결정성 분말(수율 93%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.39-1.52(2H, m), 1.61-1.68(2H, m), 2.32-2.58(3H, m), 2.95-3.05(2H, m), 4.42(2H, d, J=6.1Hz), 5.75(1H, s), 6.98-7.03(3H, m), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, dddd, J=9.2, 9.2, 2.3, 2.3Hz), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.99(1H, br), 8.37(1H, s), 8.77(1H, s), 9.05(1H, brt, J=6.1Hz).
실시예 230 6-{[4-(4-아미노피페리디노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00245
실시예 226과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 217의 화합물)로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.27-1.39(2H, m), 1.79-1.87(2H, m), 2.68-2.78(2H, m), 3.06-3.14(2H, m), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 4.56-4.66(1H, m), 5.81(1H, s), 6.72-6.79(1H, m), 6.81-6.88(2H, m), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H, s), 9.08(1H, brt, J=5.9Hz).
실시예 231 6-({4-[(2-아미노에틸)아미노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00246
실시예 226과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 218의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 74%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.90(2H, t, J=6.1Hz), 3.22(2H, t, J=6.1Hz), 4.32(2H, s), 5.54(1H, s), 6.59(2H, J=8.8Hz), 6.79-6.88(5H, m), 8.22(1H, s).
실시예 232 4-(벤질아미노)-6-({4-[(3-시아노프로필)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00247
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 99mg, 4-브로모부틸로니트릴 44mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.2mL에 더하고 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 초산에틸로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 59mg(50%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.96-2.02(2H, m), 2.51(2H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 3.32(2H, dd, J=6.6, 6.6Hz), 4.29(2H, d, J=5.6Hz), 5.67(1H, s), 6.52(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.20(1H, s), 8.88(1H, br).
IR(ATR): 2359, 1610, 1516, 1411, 1355, 1259 cm-1
실시예 233 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00248
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물) 37mg과 2-브로모에틸메틸에테르 14mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.3mL에 녹이고, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 아르곤 분위기하, 120℃에서 20분 교반하였다. 냉각후, 반응액에 물을 더하고 초산에틸로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1, 2회전개)로 정제하여, 표제의 화합물 13mg(수율: 29%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 3.26(2H, t, J=5.6Hz), 3.39(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 4.32(2H, s), 5.55(1H, s), 6.57(1H, s), 6.60(1H, s), 6.80-6.87(5H, m), 8.21(1H, s).
실시예 234 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00249
실시예 233과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물)와 2-브로모에탄올로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 20%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 3.21(2H, t, J=5.8Hz), 3.73(3H, t, J=5.8Hz), 4.32(2H, s), 5.54(1H, s), 6.56(1H, s), 6.60(1H, s), 6.78-6.87(5H, m), 8.21(1H, s).
실시예 235 6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00250
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물) 40mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.3mL에 녹이고, 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염 18.5mg, 탄산칼륨 25mg을 더하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 43mg(수율: 88%)을 주황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 165~166℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 2.52-2.68(12H, m), 3.14-3.19(4H, m), 4.39(2H, d, J=5.6Hz), 5.58(1H, s), 5.69(2H, br), 6.58(1H, brs), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.59(1H, brd, J=7.9Hz), 8.10(1H, brs), 8.14(1H, brd, J=7.9Hz), 8.20(1H, s), 9.03(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1639, 1602, 1571, 1550, 1528, 1515, 1408, 1346, 1299, 1238 cm-1
MS: m/z 547(M++1), 86(base peak)
실시예 236 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00251
실시예 235와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염으로부터 표제의 화합물을 백색 분말(수율 68%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05-1.08(6H, t, J=7.1Hz), 2.56-2.69(12H, m), 3.09-3.12(4H, t, J=4.9Hz), 3.17-3.19(4H, t, J=4.9Hz), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.53(2H, s), 5.73(1H, s), 6.36(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.86(1H, t, J=5.2Hz).
IR(ATR): 3334, 2821, 1620, 1570, 1514, 1410, 1295, 1233, 1027 cm-1
실시예 237 6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00252
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 220의 화합물) 120mg, 2-브로모에틸-N,N-디에틸아민·브롬화수소산염 72mg, 및 탄산칼륨 72mg을 N,N-디에틸포름아미드 2mL에 더하고, 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 클로로포름에 용해하여, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 74mg(60%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(6H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 2.50-2.70(12H, m), 3.18-3.21(2H, m), 4.37(2H, d, J=5.9Hz), 5.68(1H, s), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.10(3H, m), 8.18(1H, s), 8.88(1H, br).
IR(ATR): 1654, 1619, 1514, 1408, 1233, 820 cm-1
실시예 238 6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00253
실시예 237과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물)와 2-브로모에틸-N,N-디에틸아민·브롬화수소산염으로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(수율 40%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 2.52-2.69(8H, m), 2.58(4H, q, J=7.2Hz), 3.17-3.21(4H, m), 4.27(2H, d, J=6.1Hz), 5.59(3H, brs), 6.43(1H, brs), 6.73(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.3, 2.3Hz), 6.76-6.79(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.95(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1642, 1601, 1571, 1515, 1457, 1409, 1298, 1236, 1117 cm-1
MS: m/z 537(M+), 86(base peak)
실시예 239 6-[(3-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00254
실시예 237과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 225의 화합물)와 2-브로모에틸-N,N-디에틸아민·브롬화수소산염으로부터 표제의 화합물을 담황색 비정질(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.06(6H, t, J=7.2Hz), 2.51-2.67(12H, m), 3.13-3.18(4H, m), 4.31(2H, d, J=6.0Hz), 5.78(2H, br), 5.83(1H, s), 6.41-6.45(1H, m), 6.62-6.66(2H, m), 6.68-6.74(1H, m), 6.76-6.83(2H, m), 6.92(1H, brs), 7.07-7.12(1H, m), 8.24(1H, s), 8.97(1H, brt, J=6.0Hz).
IR(ATR): 1654, 1612, 1597, 1573, 1494, 1458, 1408, 1302, 1234, 1117 cm-1
실시예 240 6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00255
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물) 60mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.6mL에 녹이고, 3-브로모프로피오니트릴 45mg, 탄산칼륨 57mg을 더하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 클로로포름에 용해하여, 불용물을 여과하여 제거하였다. 클로로포름을 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 52mg(77%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 192~194℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.57(2H, t, J=7.0Hz), 2.67-2.71(4H, m), 2.78(2H, t, J=7.0Hz), 3.17-3.22(2H, m), 4.27(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(2H, br), 5.59(1H, s), 6.41(1H, brs), 6.69-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 8.20(1H, s), 8.97(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1635, 1599, 1571, 1549, 1514, 1409, 1297, 1258, 1236, 1222, 1114 cm-1
실시예 241 4-(벤질)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00256
실시예 240과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 고체(수율 26%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.55-2.59(2H, t, J=7.0Hz), 2.68-2.71(4H, t, J=4.8Hz), 2.76-2.79(2H, t, J=7.2Hz), 3.17-3.20(4H, t, J=5.0Hz), 4.30(2H, d, J=5.2Hz), 5.58(2H, s), 5.74(1H, s), 6.47(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.35(5H, m), 8.20(1H, s), 8.88(1H, brt, J=5.2Hz).
IR(ATR): 3314, 1649, 1617, 1514, 1408, 1296, 1235 cm-1
실시예 242 6-({4-[4-(3-시아노프로필)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00257
실시예 240과 마찬가지로 하여, 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물)와 4-브로모부틸로니트릴로부터 표제의 화합물을 주황색 결정성 분말(수율 59%)로서 얻었다.
융점 190~191℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.84-1.93(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.1Hz), 2.54(2H, t, J=6.7Hz), 2.60-2.64(4H, m), 3.13-3.17(4H, m), 4.40(2H, d, J=5.9Hz), 5.57(1H, s), 6.75(2H, d, J=9.0Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.51(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.61(1H, brd, J=7.8Hz), 8.09(1H, brs), 8.14(1H, brd, J=7.8Hz), 8.19(1H, s), 9.05(1H, br).
IR(ATR): 1656, 1617, 1561, 1528, 1516, 1407, 1348, 1315, 1278, 1239, 1143 cm-1
MS(FAB): m/z 515(M++1), 136(base peak)
실시예 243 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00258
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 20mg을 에탄올 1mL, 테트라히드로푸란 2mL에 녹이고, 2-클로로피리미딘 6.8mg, 디이소프로필에틸아민 12.8mg을 더하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 포화중조수를 더하여, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 12mg(50%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.21-3.23(4H, t, J=5.1Hz), 3.99-4.02(4H, t, J=5.3Hz), 4.31(2H, d, J=5.6Hz), 5.53(2H, s), 5.76(1H, s), 6.46(1H, s), 6.52-6.54(1H, t, J=4.6Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.37(5H, m), 8.19(1H, s), 8.35(2H, d, J=4.6Hz), 8.86(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 3328, 1715, 1654, 1619, 1585, 1510, 1446, 1408, 1363, 1244, 1041 cm-1
실시예 244 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00259
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 226의 화합물) 25mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.3mL에 용해하고, 빙수냉각하, 탄산칼륨 10mg, 요오드메탄 4.3mg을 더하여 같은 온도에서 30분간 교반하고, 더욱이 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 더하고 불용물을 여과하여 제거하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 9mg(35%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.99-2.06(2H, m), 2.40(3H, s), 2.56-2.61(2H, m), 2.70-2.74(2H, m), 3.46-3.51(2H, m), 3.55-3.59(2H, m), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.57(2H, br), 5.68(1H, s), 6.40(1H, brs), 6.57(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.34(6H, m), 8.17(1H, s), 8.83(1H, br).
IR(ATR): 1609, 1568, 1546, 1515, 1412, 1356, 1304, 1260, 1201 cm-1
MS: m/z 431(M++1), 176(base peak)
실시예 245 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00260
실시예 244와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 226)와 2-브로모에탄올로부터 표제의 화합물을 담황색 바늘형상 결정(수율 90%)으로서 얻었다.
융점 165~167℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.86-2.10(2H, m), 2.66-2.73(4H, m), 2.85-2.89(2H, m), 3.49-3.59(6H, m), 4.27(2H, d, J=5.4Hz), 5.68(1H, s), 6.58(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.36(6H, m), 8.14(1H, s), 8.80-8.90(1H, m)
MS(FAB): m/z 461(M++1), 136(base peak)
실시예 246 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00261
6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 227의 화합물) 60mg을 클로로포름 1.5mL에 현탁하고, 아세톤 0.2mL, 초산 4.1mg, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 58mg을 더하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=20:1)로 정제하여, 메탄올-에테르로부터 재결정하여, 표제의 화합물 37mg(53%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 167~168℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.02(6H, d, J=6.3Hz), 1.87-1.96(2H, m), 2.54-2.61(2H, m), 2.74-2.79(2H, m), 2.94(1H, sept, J=6.3Hz), 3.47-3.55(4H, m), 4.24(2H, d, J=5.8Hz), 5.53(1H, s), 5.81(2H, br), 6.57(2H, d, J=9.0Hz), 6.66-6.84(6H, m), 8.17(1H, s), 8.93(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1653, 1619, 1566, 1517, 1403, 1350, 1310, 1256, 1116 cm-1
MS: m/z 495(M++1)
실시예 247 6-[(4-{4-[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00262
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물) 20mg을 클로로포름 0.5mL에 녹이고, 초산 1.4mg, 트리아세톡시수소화붕소타느륨 15mg, N-Boc-2-아미노아세트알데히드 8.7mg을 더하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 19mg(71%)을 미황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.39(9H, s), 2.99-3.40(12H, m), 4.40(2H, t, J=5.8Hz), 5.67(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, dddd, J=9.3, 9.3, 2.4, 2.4Hz), 7.18-7.25(2H, m), 8.34(1H, s), 8.68(1H, brs), 9.08(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 248 6-({4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00263
6-[(4-{4-[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 247의 화합물) 18mg을 클로로포름 0.5mL에 녹이고, 빙수냉각하, 4mol/L 염산-초산에틸 0.5mL를 더하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 15mg(95%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 190~194℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.42(3H, s), 2.57(2H, t, J=6.8Hz), 2.62-2.68(4H, m), 2.74(2H, t, J=6.8Hz), 3.13-3.18(4H, m), 4.34(2H, s), 5.63(1H, s), 6.81-6.89(5H, m), 6.95(2H, d, J=8.9Hz), 8.25(1H, s).
IR(ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm-1
MS(FAB): m/z 496(M+H)+.
실시예 249 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00264
6-({4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 248의 화합물) 60mg을 클로로포름 6mL에 현탁하고, 빙수냉각하, 피리딘 20mg, 메탄설폰산 클로라이드 17mg을 더하여, 같은 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 암모니아수를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1)로 정제하여, 클로로포름-메탄올-에테르로부터 재결정하여, 표제의 화합물 40mg(57%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 216~219℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.61-2.69(6H, m), 3.00(3H, s), 3.16-3.21(4H, m), 3.26(2H, t, J=5.7Hz), 4.27(2H, d, J=5.7Hz), 5.59(1H, s), 6.70-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(1H, s), 9.00(1H, brt, J=5.7Hz).
IR(ATR): 1626, 1602, 1572, 1515, 1411, 1312, 1301, 1259, 1239, 1146, 1118 cm-1
MS: m/z 559(M+)
실시예 250 6-({4-[4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00265
실시예 244와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물)와 1-브로모-2-클로로에탄으로부터 표제의 화합물을 미황색 고체(수율 31%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.69-2.75(4H, m), 2.82(2H, t, J=6.9Hz), 3.17-3.23(4H, m), 3.66(2H, t, J=6.9Hz), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, s), 6.69-6.87(7H, m), 8.16(1H, s), 9.01(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 251 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[2-(메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00266
6-({4-[4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 250의 화합물) 42mg을 30% 메틸아민-에탄올 용액에 녹이고, 탄산칼륨 23mg을 더하여, 80℃에서 8시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 에테르를 더하여 결정화하여, 표제의 화합물 8mg(15%)을 미황색 고체로서 얻었다.
융점 113~120℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.42(3H, s), 2.57(2H, t, J=6.8Hz), 2.62-2.68(4H, m), 2.74(2H, t, J=6.8Hz), 3.13-3.18(4H, m), 4.34(2H, s), 5.63(1H, s), 6.81-6.89(5H, m), 6.95(2H, d, J=8.9Hz), 8.25(1H, s).
IR(ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm-1
MS: m/z 496(M+H)+.
실시예 252 6-[(4-{4-[3-(tert-부톡시카르보닐)아미노프로필]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00267
실시예 244와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물)와 3-(Boc-아미노)프로필브로미드로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 87%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.44(9H, s), 1.68-1.77(2H, m), 2.48(2H, t, J=6.8Hz), 2.60-2.66(4H, m), 3.16-3.26(6H, m), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.53(1H, s), 6.69-6.86(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 8.18(1H, s), 8.98(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 253 6-({4-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00268
실시예 248과 마찬가지로 하여, 6-[(4-{4-[3-(tert-부톡시카르보닐)아미노프로필]피페라진-1-일}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 252의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미갈색 결정성 분말(수율 79%)로서 얻었다.
융점 192~194℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.75(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.4Hz), 2.61-2.66(4H, m), 2.79(2H, d, J=6.8Hz), 3.16-3.22(4H, m), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, s), 5.75(2H, br), 6.60(1H, brs), 6.69-6.80(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, s), 8.96(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1624, 1602, 1571, 1549, 1514, 1410, 1312, 1299, 1237, 1117 cm-1
MS: m/z 495(M+)
실시예 254 4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[(2-에톡시카르보닐)에틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00269
실시예 244와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 3-브로모프로피온산 에틸에스테르로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 72%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.26-1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.53-2.57(2H, t, J=7.2Hz), 2.64-2.67(4H, t, J=5.0Hz), 2.76-2.80(2H, t, J=7.4Hz), 3.15-3.18(4H, t, J=5.0Hz), 4.14-4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.30(2H, d, J=5.2Hz), 5.52(2H, s), 5.73(1H, s), 6.37(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.35(5H, m), 8.18(1H, s), 8.86(1H, brt, J=6.0Hz).
IR(ATR): 3178, 2819, 1732, 1606, 1514, 1411, 1297, 1236 cm-1
실시예 255 6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드 및 6-{아세틸[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00270
및
Figure 112011039912134-pct00271
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 30mg을 염화메틸렌 5mL에 녹이고, 실온에서 무수초산 20mg을 더하여, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하여 30분간 교반하고, 유기층을 물세정, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 255-1) 19mg(57%)을 미황색 결정성 분말로서, 6-{아세틸[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 255-2) 14mg(39%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 255-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.16(3H, s), 3.09-3.16(4H, m), 3.62-3.66(2H, m), 3.77-3.82(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 5.58(2H, br), 5.75(1H, s), 6.51(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.88(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1652, 1647, 1622, 1569, 1517, 1444, 1409, 1231 cm-1
6-{아세틸[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 255-2)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.02(3H, s), 2.14(3H, s), 3.15-3.23(4H, m), 3.60-3.64(2H, m), 3.75-3.89(2H, m), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.77(2H, br), 6.72(1H, s), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.33(1H, s), 8.93(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1731, 1677, 1649, 1570, 1515, 1374, 1267, 1234 cm-1
실시예 256 6-{[4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00272
4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 226의 화합물) 25mg을 디클로로메탄 1.5mL에 용해하고, 빙수냉각하, 무수초산 15.1mg을 더하여 30분 교반하였다. 반응액에 암모니아수 1.5mL를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)로 정제하여, 클로로포름-메탄올-디에틸에테르로부터 결정화하여, 표제의 화합물 20mg(73%)을 담갈색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 224~227℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.97-2.12(5H, m), 3.36-3.41(1H, m), 3.44-3.49(1H, m), 3.53-3.68(5H, m), 3.75-3.79(1H, m), 4.29(2H, d, J=5.4Hz), 5.62(2H, br), 5.63-5.68(1H, m), 6.50(1H, brs), 6.56-6.61(2H, m), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.35(6H, m), 8.21(1H, s), 8.89(1H, br).
IR(ATR): 1671, 1618, 1567, 1515, 1410, 1390, 1361, 1333, 1258, 1218, 1181 cm-1
MS: m/z 459(M++1), 154(base peak)
실시예 257 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00273
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 20mg을 디클로로메탄 3mL에 녹이고, 클로로탄산에틸 6.5mg, 피리딘 7.9mg을 더하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 17mg(73%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28-1.31(3H, t, J=7.0Hz), 2.53-2.57(2H, t, J=7.2Hz), 3.09-3.12(4H, t, J=4.9Hz), 3.64-3.67(4H, t, J=5.0Hz), 4.16-4.21(2H, q, J=7.2Hz), 4.31(2H, d, J=5.6Hz), 5.58(2H, s), 5.75(1H, s), 6.50(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.35(5H, m), 8.21(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.5Hz).
IR(ATR): 1654, 1619, 1570, 1513, 1465, 1437, 1409, 1247, 1041 cm-1
실시예 258 4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-부타노일피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00274
부탄산 35mg을 1,4-디옥산 0.5mL에 녹이고, N-히드록시호박산이미드 46mg, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 82mg을 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거하여, 부탄산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르의 미정제 생성물(crude product) 94mg을 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 아래의 반응에 사용하였다.
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 30mg을 에탄올 4mL에 녹이고, 부탄산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르 21mg, 트리에틸아민 15mg을 더하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 증류제거하여, 찌꺼기를 클로로포름에 녹이고, 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=7:1)로 정제하여, 표제의 화합물 27mg(77%)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 233.5~235.2℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.66-1.76(2H, m), 2.37(2H, t, J=7.7Hz), 3.09-3.16(4H, m), 3.63-3.67(2H, m), 3.76-3.82(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.5Hz), 5.58(2H, br), 5.75(1H, s), 6.48(1H, brs), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.20(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.5Hz).
IR(ATR): 1653, 1619, 1556, 1518, 1409, 1226, 1158, 1027 cm-1
MS: m/z 472(M+, base peak)
실시예 259 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00275
실시예 258과 마찬가지로 하여, 2-메틸프로피온산과 N-히드록시호박산이미드로부터 2-메틸프로피온산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 2-메틸프로피온산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 76%)로서 얻었다.
융점 218~220℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.17(6H, d, J=6.6Hz), 2.86(1H, sept, J=6.6Hz), 3.09-3.18(4H, m), 3.68-3.72(2H, m), 3.78-3.82(2H, m), 4.30(2H, s), 5.75(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(6H, m), 8.17(1H, s), 8.92(1H, br).
IR(ATR): 1613, 1570, 1516, 1407, 1234, 1157, 1206 cm-1
MS: m/z 472(M+, base peak)
실시예 260 6-({4-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00276
실시예 258과 마찬가지로 하여, 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물)와 2-메틸프로피온산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르(실시예 259의 중간화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 89%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 2.86(1H, sep, J=6.8Hz), 3.08-3.16(4H, m), 3.65-3.73(2H, m), 3.78-3.83(2H, m), 4.42(2H, d, J=5.6Hz), 5.57(1H, s), 5.58(2H, br), 6.38(1H, brs), 6.76(2H, d, J=8.9Hz), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.61-7.65(1H, m), 8.07-8.09(1H, m), 8.13-8.17(1H, m), 8.21(1H, s), 9.06(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1663, 1619, 1574, 1524, 1513, 1440, 1407, 1347, 1295, 1228 cm-1
실시예 261 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00277
실시예 258과 마찬가지로 하여, 페닐초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 페닐초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 페닐초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 76%)으로서 얻었다.
융점 248~250℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.91-3.02(4H, m), 3.59-3.64(4H, m), 3.76(2H, s), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.75(1H, s), 6.81(2H, brd, J=9.0Hz), 7.16-7.38(13H, m), 7.80(1H, br), 8.12(1H, s), 8.79(1H, brs), 9.11(1H, brs).
IR(ATR): 1672, 1617, 1569, 1542, 1514, 1406, 1306, 1227, 1151, 1034 cm-1
MS: m/z 520(M+, base peak)
실시예 262 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00278
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 86%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.13-3.17(2H, m), 3.18-3.23(2H, m), 3.54(2H, s), 3.64-3.68(2H, m), 3.80-3.84(2H, m), 4.32(2H, d, J=5.6Hz), 5.56(2H, br), 5.76(1H, s), 6.43(1H, brs), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.25-7.37(5H, m), 8.20(1H, s), 8.88(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 2260, 1647, 1633, 1614, 1574, 1531, 1514, 1450, 1411, 1231, 1213, 1035 cm-1
실시예 263 6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00279
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 220의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 황색 결정성 분말(수율 33%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 3.16-3.20(2H, m), 3.20-3.26(2H, m), 3.62-3.70(2H, m), 3.78-3.84(2H, m), 4.37(2H, s), 5.67(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.04-7.14(3H, m), 8.18(1H, s), 8.96(1H, br).
IR(ATR): 2360, 1649, 1624, 1556, 1322, 1274 cm-1
실시예 264 6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00280
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 56%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.99-3.04(2H, m), 3.04-3.09(2H, m), 3.47-3.51(2H, m), 3.58-3.62(2H, m), 4.10(2H, s), 4.40(2H, d, J=5.8Hz), 5.67(1H, s), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 6.95-7.02(2H, m), 7.04(1H, br), 7.10-7.18(1H, m), 7.23(2H, d, J=9.0Hz), 7.95(1H, br), 8.35(1H, s), 8.63(1H, s), 9.04(1H, brt, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1624, 1609, 1595, 1517, 1444, 1408, 1307, 1297, 1238, 1117 cm-1
MS(FAB): m/z 506(M++1), 136(base peak)
실시예 265 6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00281
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 222의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 46%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.13-3.24(4H, m), 3.55(2H, s), 3.63-3.68(2H, m), 3.79-3.85(2H, m), 4.34(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(2H, brs), 5.70(1H, s), 6.50(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.90-7.03(3H, m), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, s), 8.92(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 266 6-({4-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00282
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 223의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.16-3.30(4H, m), 3.55(2H, s), 3.64-3.70(2H, m), 3.80-3.86(2H, m), 4.35(2H, d, J=6.1Hz), 5.61(2H, brs), 5.99(1H, s), 6.78(1H, brs), 6.87(2H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.29(1H, m), 8.20(1H, s), 8.88(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 267 6-({3-[4-(시아노아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00283
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 225의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 41%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.16(2H, m), 3.19-3.23(2H, m), 3.54(2H, s), 3.59-3.63(2H, m), 3.75-3.79(2H, m), 4.33(2H, d, J=6.0Hz), 5.67(2H, br), 5.78(1H, s), 6.53(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.65(1H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 6.69-6.83(5H, m), 7.14(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 8.24(1H, s), 9.03(1H, brt, J=6.0Hz).
IR(ATR): 1649, 1623, 1596, 1573, 1494, 1446, 1408, 1308, 1234, 1117 cm-1
실시예 268 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00284
실시예 258과 마찬가지로 하여, 시아노초산과 N-히드록시호박산이미드로부터 시아노초산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르를 얻었다. 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 226의 화합물)와 시아노초산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일에스테르로부터 표제의 화합물을 담갈색 바늘형상 결정(수율 31%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.99-2.07(2H, m), 3.20-3.65(8H, m), 3.73-3.82(2H, m), 4.27-4.32(2H, m), 5.65-5.69(1H, m), 5.78(2H, br), 6.54-6.59(2H, m), 6.80-6.93(3H, m), 7.23-7.35(5H, m), 8.21(1H, s), 8.89-8.95(1H, m).
IR(ATR): 1650, 1613, 1567, 1515, 1453, 1407, 1360, 1310, 1255, 1218, 1182 cm-1
MS: m/z 484(M++1), 136(base peak)
실시예 269 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00285
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 25mg을 염화메틸렌 4mL에 녹이고, 클로로초산무수물 21mg을 더하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 28% 암모니아수 0.5mL를 더하여 교반하고, 유기층을 분리하고, 물세정, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 25mg(84%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.16(2H, m), 3.16-3.23(2H, m), 3.68-3.73(2H, m), 3.78-3.84(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 5.75(2H, br), 5.76(1H, s), 6.79(1H, brs), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.21(1H, s), 8.90(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 270 6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00286
실시예 269과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 100%)로서 얻었다.
실시예 271 6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00287
실시예 269과 마찬가지로 하여, 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물)로부터 표제의 화합물을 연주황색 비정질(수율 100%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.21(4H, m), 3.70-3.75(2H, m), 3.78-3.83(2H, m), 4.15(2H, s), 4.41(2H, d, J=5.4Hz), 5.56(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.52(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.63(1H, brd, J=7.9Hz), 8.07(1H, brs), 8.14(1H, brd, J=7.9Hz), 8.19(1H, s), 9.11(1H, t, J=5.4Hz).
실시예 272 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00288
실시예 269과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 228의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 유상물(수율 43%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.71(2H, m), 1.91(2H, d, J=13.0Hz), 2.72(2H, t, J=12.2Hz), 3.24(1H, t, J=13.0Hz), 3.71(1H, q, J=6.8Hz), 4.01(2H, d, J=11.7Hz), 4.33(2H, d, J=4.9Hz), 4.74(1H, d, J=13.2Hz), 5.86-5.92(3H, m), 6.86(1H, s), 6.93(2H, d, J=7.8Hz), 7.03(2H, d, J=7.8Hz), 7.27-7.34(5H, m), 8.24(1H, s), 8.93(1H, brs).
실시예 273 6-({4-[4-(클로로아세틸)아미노피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00289
실시예 269과 마찬가지로 하여, 6-{[4-(4-아미노피페리디노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 230의 화합물)로부터 표제의 화합물을 적갈색 비정질(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.21-1.49(2H, m), 1.87-2.03(2H, m), 2.63-2.76(1H, m), 3.19-3.30(1H, m), 3.87-3.95(1H, m), 4.00(1H, d, J=12.2Hz), 4.04(1H, d, J=12.2Hz), 4.38(2H, d, J=5.8Hz), 4.62-4.78(2H, m), 5.78(1H, s) 5.82(2H, br), 6.75(1H, dddd, J=8.7, 8.7, 2.2, 2.2Hz), 6.80-6.87(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.03(1H, brs), 7.06-7.13(2H, m), 8.28(1H, s), 9.07(1H, brt, J=5.8Hz).
실시예 274 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00290
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 269의 화합물) 25mg을 아세토니트릴 2mL에 녹이고, 디에틸아민 0.1mL, 탄산칼륨 15mg을 더하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 16mg(59%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(6H, t, J=7.1Hz), 2.58(4H, q, J=7.1Hz), 3.08-3.16(4H, m), 3.30(2H, s), 3.75-3.80(2H, m), 3.83-3.88(2H, m), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.68(2H, br), 5.76(1H, s), 6.62(1H, brs), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.36(5H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1619, 1570, 1513, 1453, 1408, 1308, 1281, 1229 cm-1
실시예 275 6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00291
실시예 274와 마찬가지로 하여, 6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 270의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 76%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.06(6H, t, J=7.2Hz), 2.59(4H, q, J=7.2Hz), 3.11-3.18(4H, m), 3.21(2H, s), 3.75-3.80(2H, m), 3.83-3.87(2H, m), 4.28(2H, d, J=5.8Hz), 5.59(1H, s), 5.64(1H, brs), 6.52(1H, brs), 6.73(1H, dddd, J=2.2, 2.2, 8.8, 8.8Hz), 6.78(2H, brd, J=5.8Hz), 6.82(2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 6.89(2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 8.20(1H, s), 8.98(1H, t, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1625, 1600, 1571, 1514, 1459, 1410, 1311, 1298, 1228, 1116 cm-1
MS: m/z 551(M+), 86(base peak)
실시예 276 6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00292
실시예 274와 마찬가지로 하여, 6-({4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 271의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 83%)로서 얻었다.
융점 190~191℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.02-1.12(6H, m), 2.50-2.65(4H, m), 3.06-3.15(4H, m), 3.31(2H, s), 3.76-3.88(4H, m), 4.41(2H, brd, J=5.6Hz), 5.58(1H, s), 5.64(2H, br), 6.48(1H, brs), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.62(1H, brd, J=7.9Hz), 8.08(1H, brs), 8.14(1H, brd, J=7.9Hz), 8.21(1H, s), 9.04(1H, br).
IR(ATR): 1628, 1566, 1517, 1433, 1405, 1346, 1316, 1287, 1230, 1155 cm-1
MS: m/z 561(M++1)
실시예 277 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(N,N-디에틸글리실)피페라진-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00293
실시예 274와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 272의 화합물)로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.07(6H, t, J=7.2Hz), 1.53-1.71(2H, m), 1.90(2H, d, J=13.0Hz), 2.55-2.68(6H, m), 3.07(1H, t, J=13.0Hz), 3.26(1H, d, J=13.6Hz), 3.40(1H, d, J=13.6Hz), 4.35(2H, d, J=5.2Hz), 4.75(1H, d, J=13.6Hz), 5.71(2H, brs), 5.86(1H, s), 6.80(1H, brs), 6.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.38(5H, m), 8.23(1H, s), 8.94(1H, brs).
실시예 278 6-({4-[4-(N,N-디에틸글리실)아미노피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00294
실시예 274와 마찬가지로 하여, 6-({4-[4-(클로로아세틸)아미노피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 230)로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 60%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.93(6H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.43(2H, m), 1.81-1.92(2H, m), 2.38-2.52(4H, m), 2.56-2.66(1H, m), 3.02-3.10(1H, m), 3.10(1H, d, J=13.3Hz), 3.24(1H, d, J=13.3Hz), 4.26-4.34(1H, m), 4.38(2H, d, J=5.6Hz), 4.64-4.76(2H, m), 5.64(2H, br), 5.77(1H, s), 6.59(1H, brs), 6.72-6.79(1H, m), 6.80-6.88(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.04-7.14(2H, m), 8.27(1H, s), 9.06(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 279 4-(벤질아미노)-6-({4-[(디에틸카르바모일)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00295
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 10mg을 염화메틸렌 0.5mL, 테트라히드로푸란 0.2mL에 녹이고, 트리에틸아민 33mg, N,N-디에틸카르바모일클로라이드 41mg을 더하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제의 화합물 9mg(69%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.24(6H, t, J=7.1Hz), 3.39(4H, q, J=7.1Hz), 4.30(2H, s), 5.82(1H, s), 6.35(1H, br), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.38(7H, m), 8.17(1H, s), 8.95(1H, br).
IR(ATR): 1635, 1604, 1583, 1554, 1512, 1497, 1409, 1300, 1260, 1233 cm-1
MS: m/z 433(M++1), 154(base peak)
실시예 280 4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로판-2-일카르바모일)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00296
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 10mg을 테트라히드로푸란 0.5mL에 녹이고, 빙수냉각하, 이소프로필이소시아네이트 7.6mg을 더하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 메탄올-에테르로 세정하여, 표제의 화합물 15mg(80%)을 연분홍색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.18(6H, d, J=6.6Hz), 3.89(1H, sept, J=6.6Hz), 4.34(2H, s), 5.81(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.38(6H, m), 8.24(1H, s).
IR(ATR): 1637, 1600, 1551, 1511, 1421, 1405, 1303, 1227, 1174 cm-1
MS: m/z 419(M+), 136(base peak)
실시예 281 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[(4-디에틸카르바모일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00297
4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물) 50mg을 염화메틸렌 2.5mL와 테트라히드로푸란 2.5mL의 혼합용매에 현탁하고, 빙수냉각하, 피리딘 26mg, N,N-디에틸카르바모일클로라이드 18mg을 더하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 31mg(51%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.07(6H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 2.98-3.60(4H, m), 3.12-3.24(8H, m), 4.52(2H, br), 5.66(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.64-7.76(2H, m), 8.14(2H, br), 8.34(1H, s), 8.63(1H, br), 9.17(1H, br).
IR(ATR): 1627, 1600, 1521, 1415, 1344, 1232 cm-1
실시예 282 4-(벤질아미노)-6-({4-[(4-디에틸카르바모일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00298
실시예 281과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물)와 N,N-디에틸카르바모일클로라이드로부터 표제의 화합물을 미황색 분말(수율 52%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.14-1.17(6H, t, J=6.5Hz), 2.53-2.57(2H, t, J=7.2Hz), 3.14-3.16(4H, t, J=5.0Hz), 3.23-3.28(4H, q, J=6.6Hz), 3.38-3.40(4H, t, J=5.0Hz), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 5.55(2H, s), 5.74(1H, s), 6.48(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.35(5H, m), 8.19(1H, s), 8.87(1H, t, J=5.7Hz).
IR(ATR): 3298, 1662, 1614, 1561, 1514, 1410, 1307, 1273, 1253, 1229, 1063 cm-1
실시예 283 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00299
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 20mg을 테트라히드로푸란 1mL에 녹이고, 이소프로필이소시아네이트 5.1mg을 더하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 에탄올, 에테르로 세정하여, 표제의 화합물 12mg(49%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.18(6H, d, J=6.6Hz), 3.13-3.15(4H, t, J=5.1Hz), 3.51-3.54(4H, t, J=5.0Hz), 3.92-4.06(1H, m), 4.30(2H, d, J=5.4Hz), 5.52(2H, s), 5.75(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.37(5H, m), 8.17(1H, s), 8.89(1H, t, J=5.7Hz).
IR(ATR): 3319, 2973, 1632, 1603, 1513, 1409, 1256, 1223, 1004 cm-1
실시예 284 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-[(4-{[4-(프로판-2-일)카르바모일]피페라진-1-일}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00300
실시예 283과 마찬가지로 하여, 4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 224의 화합물)와 이소프로필이소시아네이트로부터 표제의 화합물을 연주황색 분말(수율 81%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.06(6H, d, J=6.6Hz), 2.94-2.97(4H, m), 3.39-3.41(4H, m), 3.77(1H, m), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 5.66(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 7.67(1H, m), 7.75(1H, d, J=7.6Hz), 8.14-8.16(2H, m), 8.35(1H, s), 8.58(1H, s), 9.13(1H, br).
IR(ATR): 1630, 1602, 1523, 1512, 1347, 1232 cm-1
실시예 285 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드 및 N-[4-(벤질아미노)-5-카르바모일피리딘-2-일]-N-{4-[4-(모르폴리노카르바모일)피페라진-1-일]페닐}모르폴리노카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00301
및
Figure 112011039912134-pct00302
4-(벤질아미노)-6-{[4-피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 219의 화합물) 20mg을 디클로로메탄 1mL, 테트라히드로푸란 1mL에 녹이고, 모르폴린카르바모일클로라이드 11.2mg, 피리딘 4mg을 더하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 285-1) 5.5mg(19%)을 미황색 결정성 분말로서, N-[4-(벤질아미노)-5-카르바모일피리딘-2-일]-N-{4-[4-(모르폴리노카르바모일)피페라진-1-일]페닐}모르폴리노카르복시아미드(실시예 285-2) 10mg(32%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 285-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 3.13-3.15(4H, t, J=5.0Hz), 3.31-3.33(4H, t, J=4.6Hz), 3.44-3.46(4H, t, J=5.0Hz), 3.70-3.73(4H, t, J=4.8Hz), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 5.67(2H, s), 5.75(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(1H, s), 7.22-7.37(5H, m), 8.20(1H, s), 8.94(1H, t, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1618, 1513, 1416, 1231, 1113, 1029 cm-1
N-[4-(벤질아미노)-5-카르바모일피리딘-2-일]-N-{4-[4-(모르폴리노카르바모일)피페라진-1-일]페닐}모르폴리노카르복시아미드(실시예 285-2)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 3.17-3.19(4H, t, J=5.0Hz), 3.31-3.34(4H, t, J=4.6Hz), 3.38-3.41(4H, t, J=4.6Hz), 3.43-3.46(4H, t, J=5.0Hz), 3.53-3.55(4H, t, J=4.8Hz), 3.70-3.72(4H, t, J=4.8Hz), 4.23(2H, d, J=5.6Hz), 5.75(3H, brs), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.15-7.17(2H, m), 7.22-7.37(5H, m), 8.31(1H, s), 8.84(1H, t, J=5.4Hz).
IR(ATR): 1656, 1618, 1569, 1405, 1230, 1113, 1028 cm-1
실시예 286 4-(벤질)-6-({4-[1-(프로판-2-일카르바모일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00303
실시예 283과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 228의 화합물)와 이소프로필이소시아네이트로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 43%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.18(6H, d, J=6.4Hz), 1.58-1.68(2H, dq, J=12.4, 3.9Hz), 1.84(2H, d, J=13.4Hz), 2.57-2.67(1H, m), 2.81-2.91(2H, dt, J=10.8, 2.2Hz), 3.94-4.12(3H, m), 4.28(1H, d, J=7.3Hz), 4.35(2H, d, J=5.8Hz), 5.66(2H, s), 5.86(1H, s), 6.69(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.37(5H, m), 8.22(1H, s), 8.93(1H, t, J=5.5Hz).
IR(ATR): 3329, 2971, 1621, 1606, 1571, 1514, 1407, 1306, 1234, 730 cm-1
실시예 287 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1-모르폴리노카르바모일피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00304
실시예 285와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 228의 화합물)와 모르폴리노카르바모일클로라이드로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 33%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55-1.90(4H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.86-2.95(2H, m), 3.28-3.31(4H, t, J=4.8Hz), 3.70-3.72(4H, t, J=4.8Hz), 3.85(2H, d, J=13.2Hz), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.63(2H, s), 5.87(1H, s), 6.83(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 7.26-7.37(5H, m), 8.21(1H, s), 8.95(1H, m).
IR(ATR): 3334, 2922, 2853, 1608, 1570, 1513, 1412, 1305, 1227, 1114, 754 cm-1
실시예 288 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00305
6-[(4-아미노페닐)아미노]-6-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65) 30mg을 톨루엔 2mL, 테트라히드로푸란 2mL에 녹이고, 1-Boc-4-피페리돈 54mg, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 38mg을 더하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 28mg(60%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28-1.39(2H, m), 1.47(9H, s), 2.01-2.08(3H, m), 2.88-2.98(2H, m), 3.35-3.43(1H, m), 4.06(2H, br), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.63(2H, br), 5.67(1H, s), 6.50(2H, d, J=8.8Hz), 6.54(1H, br), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.33(5H, m), 8.18(1H, s), 8.85(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 289 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00306
실시예 248과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 288의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
융점 169~172℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.30-1.41(2H, m), 2.06-2.13(2H, m), 2.69-2.77(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.30-3.39(1H, m), 4.26(2H, s), 5.67(1H, s), 6.52(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.34(5H, m), 8.14(1H, s), 8.86(1H, br).
IR(ATR): 1651, 1616, 1565, 1518, 1406, 1300, 1258, 1148 cm-1
MS: m/z 416(M+)
실시예 290 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(디에틸카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00307
실시예 281과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 289의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 프리즘 결정(수율 34%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13(6H, t, J=7.2Hz), 1.36-1.48(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.88-2.96(2H, m), 3.21(4H, q, J=7.2Hz), 3.37-3.45(1H, m), 3.60-3.67(2H, m), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 5.60(2H, br), 5.67(1H, s), 6.50(2H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, brs), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.55(5H, m), 8.18(1H, s), 8.88(1H, t, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1622, 1567, 1518, 1410, 1300, 1254, 1134 cm-1
MS: m/z 515(M+, base peak)
실시예 291 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(프로판-2-일카르바모일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00308
실시예 283과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 289의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 34%)로서 얻었다.
융점 166~167℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.16(6H, d, J=6.6Hz), 1.31-1.43(2H, m), 2.02-2.10(2H, m), 2.92-3.00(2H, m), 3.10(1H, br), 3.36-3.45(1H, m), 3.88-4.04(3H, m), 4.27(2H, d, J=5.6Hz), 5.67(1H, s), 5.78(2H, br), 6.49(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, brs), 7.22-7.53(5H, m), 8.18(1H, s), 8.89(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1613, 1571, 1514, 1408, 1300, 1258, 1230 cm-1
MS: m/z 502(M++1, base peak)
실시예 292 4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00309
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 220의 화합물) 60mg의 염화메틸렌 2mL 현탁액에 빙수냉각하, 피리딘 20mg, 메탄설폰산 클로라이드 28mg을 더하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고 클로로포름:메탄올(5:1)로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 47mg(65%)을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.90(3H, s), 4.47(2H, d, J=6.1Hz), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, m), 7.20(1H, m), 7.35(1H, m), 7.45(2H, d, J=8.8Hz), 8.32(1H, s), 8.38(1H, s), 8.88(1H, s), 9.03(1H, br), 9.35(1H, br).
IR(ATR): 1664, 1536, 1409, 1305, 1142, 752 cm-1
실시예 293 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00310
실시예 292와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 221의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 88%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.91(3H, s), 3.10-3.14(4H, m), 3.21-3.26(4H, m), 4.39(2H, d, J=5.8Hz), 5.66(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 6.94-7.02(2H, m), 7.04(1H, br), 7.09-7.16(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(1H, br), 8.34(1H, s), 8.62(1H, s), 9.03(1H, t, J=5.8Hz).
IR(ATR): 1611, 1595, 1518, 1407, 1324, 1295, 1278, 1242, 1159, 1116 cm-1
MS: m/z 516(M+, base peak)
실시예 294 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00311
실시예 292와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 228의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 44%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.80-1.87(2H, m), 1.96(2H, d, J=10.6Hz), 2.57(1H, t, J=12.0Hz), 2.80(2H, t, J=12.0Hz), 2.83(3H, s), 3.96(2H, d, J=12.0Hz), 4.36(2H, s), 5.56(2H, brs), 5.87(1H, s), 6.46(1H, brs), 6.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.27-7.38(5H, m), 8.21(1H, s), 8.91(1H, brs).
실시예 295 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00312
실시예 292와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 229의 화합물)로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(수율 58%)으로서 얻었다.
융점 269~270℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.57-1.69(2H, m), 1.80-1.86(2H, m), 2.28-2.58(1H, m), 2.75-2.84(2H, m), 2.89(3H, s), 3.62-3.69(2H, m), 4.41(2H, d, J=6.0Hz), 5.75(1H, s), 6.96-7.04(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dddd, J=9.5, 9.5, 2.2, 2.2Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, br), 8.37(1H, s), 8.81(1H, brs), 9.05(1H, brt, J=6.0Hz).
IR(ATR): 1630, 1600, 1572, 1413, 1325, 1311, 1261, 1250, 1148, 1118 cm-1
MS: m/z 516(M+), 136(base peak)
실시예 296 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[1-(프로판-2-일설포닐)피페리딘-4-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00313
실시예 292와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 229의 화합물)와 2-프로판설포닐클로리드로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 58%)로서 얻었다.
융점 142~144℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.33(6H, d, J=6.8Hz), 1.63-1.76(2H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.61-2.73(1H, m), 2.98-3.11(2H, m), 3.29-3.36(1H, m), 3.72-3.93(2H, m), 4.39(2H, s), 5.75(1H, s), 6.84-6.95(3H, m), 7.02-7.07(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 8.27(1H, s).
IR(ATR): 1625, 1599, 1573, 1547, 1516, 1411, 1310, 1251, 1136, 1117, 946 cm-1
MS: m/z 544(M++1), 136(base peak)
실시예 297 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-{4-[(메탄설포닐)아미노]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00314
실시예 292와 마찬가지로 하여, 6-{[4-(4-아미노피페리디노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 230의 화합물)로부터 표제의 화합물을 백색 무정형 결정(수율 100%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.75-2.84(2H, m), 2.79(3H, s), 3.84-3.90(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 4.58-4.66(1H, m), 5.79(1H, s), 5.79(2H, br), 6.75(1H, dddd, J=8.9, 8.9, 2.3, 2.3Hz), 6.81-6.88(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, brs), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 8.28(1H, s), 9.06(1H, brt, J=5.9Hz).
IR(ATR): 1689, 1656, 1621, 1598, 1594, 1510, 1406, 1317, 1194, 1154, 1118 cm-1
실시예 298 4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(메틸설포닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00315
실시예 292와 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 226의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담황색 바늘형상 결정(수율 76%)으로서 얻었다.
융점 198.2~199.2℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 2.03-2.11(2H, m), 2.76(3H, s), 3.24-3.31(2H, m), 3.50-3.54(2H, m), 3.64-3.70(4H, m), 4.28(2H, d, J=3.7Hz), 5.67(1H, s), 6.57(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.35(5H, m), 8.16(1H, s), 8.88(1H, br).
IR(ATR): 1623, 1602, 1566, 1542, 1412, 1321, 1305, 1260, 1214, 1140 cm-1
MS: m/z 495(M++H), 154(base peak)
실시예 299 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00316
실시예 292와 마찬가지로 하여, 6-{[4-(1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 227의 화합물)와 2-프로판설포닐클로리드로부터 표제의 화합물을 백색 바늘형상 결정(수율 75%)으로서 얻었다.
융점 197~198℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.33(6H, d, J=6.8Hz), 1.96-2.14(2H, m), 3.18-3.31(3H, m), 3.51-3.56(2H, m), 3.63-3.73(4H, m), 4.27(2H, d, J=6.1Hz), 5.53(1H, s), 5.63(2H, br), 6.41(1H, brs), 6.58(2H, d, J=9.0Hz), 6.72(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.4, 2.4Hz), 6.75-6.80(2H, m), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, s), 8.97(1H, brt, J=6.1Hz).
IR(ATR): 1631, 1608, 1565, 1519, 1413, 1400, 1316, 1301, 1262, 1126, 1113 cm-1
실시예 300 4-(벤질아미노)-6-({4-[비스(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00317
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 30mg의 염화메틸렌 5mL 용액에 빙수냉각하, 트리에틸아민 18mg, 메탄설폰산 클로라이드 15mg을 더하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 더욱이, 트리에틸아민 18mg, 메탄설폰산 클로라이드 15mg을 추가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 암모니아수를 더하고, 염화메틸렌층을 분리하고, 물세정, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=30:1)로 정제하여, 표제의 화합물 40mg(92%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.60(6H, s), 4.41(2H, q, J=5.6Hz), 5.63(2H, br), 5.92(1H, s), 6.71(1H, brs), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.40(5H, m), 8.24(1H, s), 8.97(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1655, 1622, 1599, 1574, 1507, 1415, 1360, 1323, 1153 cm-1
실시예 301 4-(벤질아미노)-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00318
4-(벤질아미노)-6-({4-[비스(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 300의 화합물) 30mg을 메탄올 3mL에 녹이고, 실온에서 4mol/L 수산화나트륨수 1mL를 더하고, 50℃에서 10분간 교반하였다. 빙수냉각하, 2mol/L 염산수를 더하여 산성으로 하고, 클로로포름 추출하고, 추출액을 물세정, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 25mg(99%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.91(3H, s), 4.35-4.38(2H, m), 5.83(1H, s), 7.11(4H, s), 7.25-7.88(5H, m), 8.27(1H, s).
IR(ATR): 1643, 1602, 1571, 1510, 1412, 1307, 1253, 1221, 1147 cm-1
실시예 302 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00319
실시예 292와 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물)와 2-프로판설포닐클로리드로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 43%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 3.13(1H, sept, J=6.8Hz), 4.42(2H, d, J=5.8Hz), 5.74(1H, s), 6.97-7.04(2H, m), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, dddd, J=9.3, 9.3, 2.1, 2.1Hz), 7.39(2H, brd, J=9.0Hz), 7.80(1H, br), 8.37(1H, s), 8.84(1H, s), 9.05(1H, brt, J=5.8Hz), 9.45(1H, s).
IR(ATR): 1633, 1598, 1575, 1554, 1512, 1462, 1415, 1309, 1253, 1223, 1135, 1117 cm-1
MS: m/z 476(M++1), 93(base peak)
실시예 303 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(비닐설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00320
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물) 100mg을 테트라히드로푸란 3mL에 녹이고, 트리에틸아민 190㎕, 클로로에탄설포닐클로라이드 40㎕를 더하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 더하고, 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물과 원료의 혼합물(표제의 화합물:원료=20:1) 100mg을 갈색 고체로서 얻었다. 그 이상은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
실시예 304 6-{[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]설포닐}아미노)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00321
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(비닐설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 303의 화합물) 89mg을 메탄올 1mL에 녹이고, 디에틸아민 0.28mL을 더하여 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 아르곤 분위기하, 120℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=10:1)로 정제하고, 아세톤-에테르로 고화하여, 표제의 화합물 41mg(수율 29%: 2단계)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 0.93-1.04(6H, br m), 1.11-1.22(2H, br m), 2.40-2.55(4H, m), 2.87-2.91(2H, br m), 3.12-3.23(4H, m), 3.53-3.64(2H, br m), 4.35-4.44(2H, m), 5.76(1H, s), 6.75-6.95(3H, m), 7.06-7.24(4H, m), 8.29(1H, s).
실시예 305 6-[(4-{[(2-아미노에틸)설포닐]아미노}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00322
실시예 304와 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(비닐설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 303의 화합물)와 포화 암모니아 메탄올 용액으로부터 표제의 화합물(수율 22%: 2단계)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 3.05(3H, t, J=6.6Hz), 4.41(2H, s), 5.74(1H, s), 6.95-7.14(5H, m), 7.35-7.43(2H, m), 8.36(1H, s), 8.87(1H, s), 9.04(1H, s).
실시예 306 4-(벤질아미노)-6-({4-[(3-클로로프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00323
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 10mg을 염화메틸렌 0.5mL에 녹이고, 3-클로로프로판설포산 클로라이드 8mg 및 트리에틸아민 6mg을 더하여, 실온하에서 3시간 교반하였다. 더욱이 3-클로로프로판설폰산 클로라이드 8mg 및 트리에틸아민 6mg을 1시간마다 2회 추가하고, 1시간 교반하였다. 빙수냉각하, 반응액에 암모니아수를 더하여 5분간 교반하고, 반응액을 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 암모니아메탄올 =10:1)로 정제하였다. 얻어진 회수물 18mg을 메탄올에 용해하고, 2mol/L 수산화나트륨수를 더하여 실온하에서 30분간 교반하였다. 이것에 2mol/L 염산을 더하여 중화하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 12mg(84%)을 갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.10-2.50(2H, m), 3.23(2H, t, J=7.4Hz), 3.66(2H, t, J=6.1Hz), 4.34(2H, br), 5.83(1H, s), 6.95(2H, br, J=8.9Hz), 7.09(2H, br, J=8.9Hz), 7.20-7.40(5H, m), 8.18(1H, s).
실시예 307 4-(벤질아미노)-6-{[4-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00324
4-(벤질아미노)-6-({4-[(3-클로로프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 306의 화합물) 12mg을 아세토니트릴 1mL에 녹이고, 디에틸아민 0.2mL, 탄산칼륨 7mg을 더하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 12mg(100%)을 갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.50-2.58(2H, m), 3.40(2H, t, J=7.6Hz), 3.75(2H, t, J=6.3Hz), 4.34(2H, brd, J=5.4Hz), 5.83(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.9Hz), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.38(5H, m), 8.18(1H, s).
IR(ATR): 1662, 1621, 1578, 1513, 1471, 1408, 1356, 1297, 1249, 1137 cm-1
MS: m/z 438(M++1), 136(base peak)
실시예 308 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00325
6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물) 30mg을 염화메틸렌 2mL에 녹이고, 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복시산 25mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복디이미드 염산염 21mg, N,N-디메틸아미노피리딘 13mg을 더하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올)로 정제하여, 표제의 화합물 38mg(78%)을 연분홍색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.48(11H, s), 1.88-1.95(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.18-3.31(1H, m), 3.49-3.89(4H, m), 4.33(2H, d, J=5.4Hz), 5.59(2H, d, J=2.4Hz), 5.84(1H, s), 6.83-6.94(3H, m), 7.22-7.47(9H, m), 8.91(1H, s), 8.94(1H, t, J=4.6Hz).
IR(ATR): 1638, 1605, 1514, 1414, 1303, 1246, 1169, 1149 cm-1
MS: m/z 544(M+), 444, 333, 262(base peak)
실시예 309 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00326
실시예 308과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물)와 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복시산으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 결정성 분말(수율 57%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 1.47(9H, s), 1.71-1.91(4H, m), 2.39-2.48(1H, m), 3.80(2H, brt, J=11.6Hz), 4.16(2H, brd, J=13.8Hz), 4.32(2H, s), 5.84(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.45(7H, m), 8.17(1H, s).
IR(ATR): 1653, 1605, 1515, 1414, 1243, 1168 cm-1
MS: m/z 544(M+), 333(base peak)
실시예 310 6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00327
실시예 308과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물)와 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복시산으로부터 표제의 화합물을 미갈색 결정성 분말(수율 78%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.39(9H, s), 1.40-1.52(2H, m), 1.68-1.78(2H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.72(2H, br), 3.94-4.02(2H, m), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 5.72(1H, s), 6.99(2H, m), 7.07(1H, br), 7.11(1H, dddd, J=9.3, 9.3, 2.2, 2.2Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, br), 8.36(1H, s), 8.78(1H, s), 9.03(1H, brt, J=6.1Hz), 9.75(1H, s).
실시예 311 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)- L -프롤릴아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00328
실시예 308과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 65의 화합물)와 N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린으로부터 표제의 화합물을 연분홍색 결정성 분말(수율 71%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.51(11H, s), 1.95(2H, brs), 3.44(2H, br), 4.32(2H, d, J=5.9Hz), 4.45(1H, brs), 5.59(2H, s), 5.82(1H, s), 6.72(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.41(9H, m), 8.91(1H, s), 8.93(1H, t, J=5.7Hz).
IR(ATR): 1649, 1607, 1513, 1405, 1304, 1252, 1160 cm-1
MS: m/z 530(M+), 333(base peak)
실시예 312 6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)- L -프롤릴아미노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로)벤질아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00329
실시예 308과 마찬가지로 하여, 6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 67의 화합물)와 N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린으로부터 표제의 화합물을 수율 90%로, 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
실시예 313 4-(벤질아미노)-6-({4-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드 염산염의 제조
Figure 112011039912134-pct00330
(4-벤질아미노)-6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 308의 화합물) 25.9mg을 메탄올 1mL에 녹이고, 4mol/L 염산-초산에틸 1mL를 더하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 에테르를 더하여 석출결정을 여과하여 얻어서, 표제의 화합물 20.7mg(91%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 115℃)δ: 1.87-2.09(4H, m), 2.90-3.34(5H, m), 4.41(2H, s), 5.90(1H, s), 7.09-7.61(11H, m), 8.32(1H, s), 9.51(1H, br), 10.06(1H, s).
IR(ATR): 1672, 1590, 1560, 1511, 1408, 1246 cm-1
실시예 314 4-(벤질아미노)-6-({4-[(피페리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드 염산염의 제조
Figure 112011039912134-pct00331
실시예 313과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 309의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 98%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 115℃)δ: 1.89-1.99(4H, m), 2.68-3.24(5H, m), 4.41(2H, s), 5.89(1H, s), 7.08-7.58(11H, m), 8.30(1H, s), 9.49(1H, br), 9.82(1H, s).
IR(ATR): 1681, 1655, 1561, 1509, 1411, 146 cm-1
실시예 315 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(피페리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드 염산염의 제조
Figure 112011039912134-pct00332
실시예 313과 마찬가지로 하여, 6-[(4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐]아미노}페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 310의 화합물)로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올로부터 재결정하여, 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 62%)로서 얻었다.
융점 328~334℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.79-1.92(2H, m), 1.93-2.01(2H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.85-2.97(2H, m), 3.26-3.40(2H, m), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 5.79(1H, s), 6.95-7.10(2H, m), 7.07(1H, d, J=8.8Hz), 7.12-7.19(1H, m), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.29(1H, s), 8.83(1H, br), 9.16(1H, br), 9.75(1H, brs), 9.98(1H, brs), 10.39(1H, s), 12.86(1H, br).
IR(ATR): 1682, 1673, 1654, 1626, 1597, 1550, 1518, 1448, 1414, 1356, 1318, 1245, 1118 cm-1
MS: m/z 480(M+, base peak)
실시예 316 4-(벤질아미노)-6-{[4-( L -프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드 염산염의 제조
Figure 112011039912134-pct00333
실시예 313과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤릴아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 311의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 94%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 115℃)δ: 1.94-2.07(2H, m), 3.24-3.38(5H, m), 4.42(2H, s), 5.92(1H, s), 7.17-7.60(11H, m), 8.32(1H, s), 9.42(1H, br), 10.59(1H, s).
IR(ATR): 1694, 1671, 1651, 1563, 1537, 1514, 1413, 1249 cm-1
실시예 317 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-( L -프롤릴아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드 염산염의 제조
Figure 112011039912134-pct00334
실시예 313과 마찬가지로 하여, 6-({4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤릴아미노]페닐}아미노)-4-[(3,5-디플루오로)벤질아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 312의 화합물)로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 97%)로서 얻었다.
융점 209-215℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.90-1.99(3H, m), 2.39-2.44(1H, m), 3.21-3.28(2H, m), 4.38-4.47(1H, m), 4.51(2H, d, J=6.2Hz), 5.82(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.10-7.20(3H, m), 7.64-7.71(3H, m), 8.31(1H, s), 8.68(1H, br), 9.77(1H, br), 10.03(2H, br), 11.10(1H, s), 12.91(1H, br).
IR(ATR): 1675, 1655, 1627, 1596, 1560, 1539, 1516, 1408, 1317, 1251, 1119, 847 cm-1
실시예 318 4-(벤질아미노)-6-{[4-(모르폴리노메틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00335
4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)(20mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·염화메틸렌 부가물 3.1mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 6.3mg, 나트륨 tert-부톡시드 7.3mg을 1,4-디옥산 1mL에 더하고, 아르곤 분위기하, 4-(모르폴리노메틸)아닐린(18mg)을 더하여, 100℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 9mg(28%)을 미황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.40-2.50(4H, m), 3.45(2H, s), 3.70-3.76(4H, m), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.89(1H, s), 6.53(1H, br), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.18(2H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.36(5H, m), 8.21(1H, s), 8.91(1H, br).
IR(ATR): 1633, 1599, 1572, 1410, 1304, 1115 cm-1
실시예 319 4-(벤질아미노)-6-[(4-에톡시카르보닐페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00336
실시예 318과 마찬가지로 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물)와 4-아미노안식향산 에틸에스테르로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 29%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 4.41(2H, d, J=5.6Hz), 5.66(2H, br), 5.99(1H, s), 6.81(1H, brs), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.88(2H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, s), 8.97(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1709, 1638, 1595, 1572, 1546, 1416, 1271, 1255, 1177, 1105 cm-1
실시예 320 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00337
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 27%)로서 얻었다.
융점 207~211℃ (dec.)
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.46(2H, d, J=5.6Hz), 5.86(1H, s), 6.99-7.17(4H, m), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.74(2H, d, J=8.6Hz), 8.44(1H, s), 9.07(1H, brs), 9.32(1H, s).
실시예 321 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-에톡시카르보닐페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00338
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-아미노안식향산 에틸에스테르로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 46%)로서 얻었다.
융점 211~212℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 4.25(2H, q, J=7.1Hz), 4.46(2H, d, J=6.6Hz), 5.89(1H, s), 6.99-7.19(3H, m), 7.66(2H, d, J=8.9Hz), 7.81(2H, d, J=8.9Hz), 8.45(1H, s), 9.07(1H, brs), 9.36(1H, brs).
실시예 322 6-[(4-카르바모일페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00339
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-아미노벤즈아미드로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 43%)로서 얻었다.
융점 249~252℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.45(2H, d, J=5.9Hz), 5.85(1H, s), 6.98-7.18(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.73(1H, brs), 7.74(3H, d, J=8.6Hz), 8.43(1H, s), 9.05(1H, t, J=6.1Hz), 9.17(1H, s).
실시예 323 6-[(4-아세틸페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00340
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4'-아미노아세토페논으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 36%)로서 얻었다.
융점 207~214℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.48(3H, s), 4.46(2H, d, J=6.4Hz), 5.90(1H, s), 6.96(2H, d, J=6.4Hz), 7.03(1H, t, J=9.3Hz), 7.66(2H, d, J=9.0Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.31(1H, s), 8.45(1H, s), 9.08(1H, t, J=6.0Hz), 9.37(1H, s).
실시예 324 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(2-메틸프로파노일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00341
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(2-메틸프로파노일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 37%)로서 얻었다.
융점 218~220℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.09(6H, d, J=6.8Hz), 3.58(1H, quint, J=6.8Hz), 4.46(2H, d, J=6.1Hz), 5.90(1H, s), 7.00-7.18(3H, m), 7.66(2H, d, J=9.2Hz), 7.85(2H, d, J=9.2Hz), 8.45(1H, s), 9.08(1H, t, J=6.1Hz), 9.37(1H, brs).
실시예 325 6-{[4-(시클로프로필카르보닐)페닐]아미노}-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00342
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(시클로프로필카르보닐)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 25%)로서 얻었다.
융점 183~193℃ (dec.)
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.00-1.07(2H, m), 1.20-1.26(2H, m), 2.55-2.69(1H, m), 4.39(2H, d, J=6.3Hz), 5.60-5.74(1H, m), 5.90(1H, s), 6.72-6.90(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 8.29(1H, s), 9.05(1H, brs).
실시예 326 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[(4-트리플루오로아세틸)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00343
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(트리플루오로아세틸)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 10%)로서 얻었다.
융점 212~213℃
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 4.45(2H, brs), 5.87(1H, s), 6.78-7.00(3H, m), 7.26(2H, d, J=8.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.9Hz), 8.32(1H, s).
실시예 327 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00344
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(트리플루오로메톡시)아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 43%)로서 얻었다.
융점 187~199℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.44(2H, d, J=6.3Hz), 5.78(1H, s), 6.96-7.23(6H, m), 7.60(2H, dd, J=6.9, 2.0Hz), 8.39(1H, s), 9.02-9.08(2H, m).
실시예 328 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-설파모일페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00345
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-설파모일아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(수율 25%)로서 얻었다.
융점 229~232℃
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.47(2H, s), 5.91(1H, s), 6.84(1H, t, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=6.6Hz), 7.55(2H, d, J=9.0Hz), 7.73(2H, d, J=9.0Hz), 8.38(1H, s).
실시예 329 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(메틸설파모일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00346
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(메틸설파모일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 47%)로서 얻었다.
융점 214~217 ℃ (dec.)
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.37(3H, d, J=5.3Hz), 4.46(2H, d, J=5.9Hz), 5.88(1H, s), 7.03(2H, d, J=6.9Hz), 7.10-7.18(2H, m), 7.59(2H, d, J=8.9Hz), 7.73(2H, d, J=8.9Hz), 8.44(1H, s), 9.03-9.10(1H, m), 9.37(1H, s).
실시예 330 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(2-메톡시에틸)설파모일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00347
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-[(2-메톡시에틸)설파모일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 백색 비정질(수율 49%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.85(2H, td, J=5.9, 5.9Hz), 3.16(3H, s), 3.29(5H, t, J=5.9Hz), 4.46(2H, d, J=5.3Hz), 5.88(1H, s), 7.02(2H, d, J=6.3Hz), 7.13(1H, t, J=9.2Hz), 7.44(1H, t, J=6.3Hz), 7.61(2H, d, J=8.9Hz), 7.72(2H, d, J=8.9Hz), 8.44(1H, s), 9.07(1H, brs), 9.36(1H, s).
실시예 331 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-(모르폴리노설포닐)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00348
실시예 193과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-(모르폴리노설포닐)아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 비정질(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 2.95-3.04(4H, m), 3.72-3.80(4H, m), 4.41(2H, d, J=5.8Hz), 5.79(2H, brs), 5.84(1H, s), 6.77(1H, t, J=8.6Hz), 6.86(2H, d, J=5.3Hz), 6.98(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 8.30(1H, s), 9.06(1H, t, J=5.6Hz).
실시예 332 6-[(4-카르복시페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00349
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-에톡시카르보닐페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 321의 화합물) 302mg을 에탄올(13mL)에 녹이고, 2mol/L 수산화나트륨수 2.5mL를 더하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 1mol/L 염산수를 더하여 중화하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 90mg(수율 32%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.46(2H, d, J=6.3Hz), 5.89(1H, s), 6.98-7.20(3H, m), 7.63(2H, d, J=8.9Hz), 7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.45(1H, s), 9.07(1H, t, J=6.4Hz), 9.32(1H, brs).
실시예 333 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-N-에틸-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00350
실시예 1과 마찬가지로 하여, US 2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 3,5-디플루오로벤질아민으로부터 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시산 에스테르를 담갈색 결정성 분말(수율 82%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.13-3.17(4H, m), 3.85-3.91(4H, m), 4.29(2H, d, J=6.1Hz), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 5.58(1H, s), 6.45(1H, s), 6.70-6.64(5H, m), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, t, J=6.1Hz), 8.63(1H, s).
이어서, 실시예 46과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시산 에스테르와 4-모르폴리노아닐린으로부터 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르를 담황색 바늘형상 결정(수율 80%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.13-3.17(4H, m), 3.85-3.91(4H, m), 4.29(2H, d, J=6.1Hz), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 5.58(1H, s), 6.45(1H, s), 6.70-6.64(5H, m), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, t, J=6.1Hz), 8.63(1H, s).
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에스테르 2.99g을 메탄올 30mL에 녹이고, 실온에서 4mol/L 수산화나트륨수 12mL을 더하여 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 증류제거하고, 빙수냉각하, 6mol/L 염산수로 약산성(pH 약 4)으로 하고, 석출결정을 여과하여 얻어서, 물 및 메탄올로 세정하였다. 풍건후, 다시 감압건조(60~70℃, 3시간)하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산을 옅은 적자색 결정성 분말 2.72g(수율 97%)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.98-3.05(4H, m), 3.70-3.76(4H, m), 4.44(2H, d, J=5.6Hz), 5.65(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.18(3H, m), 8.44(1H, s), 8.49(1H, brs), 8.77(1H, brs), 12.42(1H, br).
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 100mg을 디메틸설폭시드 15mL에 녹이고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 65.3mg, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 52.2mg을 더하여, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 에틸아민-THF 용액 2mL를 더하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 13.9mg(13%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.45(2H, qd, J=7.3, 1.7Hz), 3.85-3.91(4H, m), 4.25(2H, d, J=5.8Hz), 5.60(1H, s), 6.07(1H, brs), 6.59(1H, brs), 6.69-6.84(5H, m), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 8.14(1H, s), 8.90(1H, t, J=5.8Hz).
실시예 334 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-N,N-디에틸-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00351
실시예 333과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산과 디에틸아민으로부터 표제의 화합물을 회색 고체(4공정, 수율 11%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.25(6H, t, J=7.1Hz), 3.11-3.16(4H, m), 3.52(4H, q, J=7.1Hz), 3.85-3.90(4H, m), 4.23(2H, d, J=5.6Hz), 5.68(1H, s), 6.30(1H, brs), 6.72(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.2, 2.2Hz), 6.76-6.84(4H, m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, s).
실시예 335 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카보하이드라자이드의 제조
Figure 112011039912134-pct00352
실시예 333과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산과 히드라진 1수화물로부터 표제의 화합물을 백색 고체(4공정 수율 8%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.17(4H, m), 3.85-3.90(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.9Hz), 5.58(1H, s), 6.55(1H, brs), 6.71-6.84(5H, m), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 8.50(1H, t, J=5.9Hz), 8.61(1H, s).
실시예 336 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-N-히드록시-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00353
실시예 333과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산과 히드록실아민 염산염으로부터 표제의 화합물을 황색 고체(4공정 수율 10%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.95-3.20(4H, m), 3.78-3.86(4H, m), 4.99(2H, s), 6.33(1H, brs), 6.86-6.98(5H, m), 7.16(2H, m), 7.71(1H, s).
실시예 337 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-N-메톡시-N-메틸-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00354
실시예 333과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산과 N,O-디메틸히드록실아민 염산염으로부터 표제의 화합물을 백색 결정성 분말(4공정 수율 52%)로서 얻었다.
융점 162~163℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.17(4H, m), 3.36(3H, s), 3.65(3H, s), 3.85-3.90(4H, m), 4.24(2H, d, J=5.6Hz), 5.65(1H, s), 6.65(1H, brs), 6.73(1H, dddd, J=8.8, 8.8, 2.3, 2.3Hz), 6.76-6.84(4H, m), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.82(1H, t, J=5.6Hz), 8.39(1H, s).
실시예 338 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-N-메톡시-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00355
실시예 333과 마찬가지로 하여, 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산과 O-메틸히드록실아민 염산염으로부터 표제의 화합물을 미황색 바늘형상 결정(4공정 수율 8%)으로서 얻었다.
융점 185~188℃
IR(ATR): 1628, 1597, 1571, 1549, 1515, 1467, 1452, 1300, 1264, 1235, 1222, 1117 cm-1
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 3.08-3.12(4H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.85(4H, m), 4.37(2H, s), 5.64(1H, s), 6.83-6.89(5H, m), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 8.04(1H, s).
참고예 1 2-아미노메틸-1-벤질피롤리딘의 제조
Figure 112011039912134-pct00356
3-히드록시피페리딘 943mg을 톨루엔 15mL에 녹이고, 빙수냉각하, 벤즈알데히드 1.13mL, 트리아세톡시붕소나트륨 2.97g, 초산 0.3mL를 차례로 더하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 초산에틸로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름~클로로포름:메탄올-암모니아=60:1)로 정제하여, 1-벤질-3-히드록시피페리딘 미정제 생성물 866.3mg(49%)을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 1-벤질-3-히드록시피페리딘 미정제 생성물 866.3mg을 클로로포름 6mL에 녹이고, 빙수냉각하, 트리에틸아민 0.95mL, 메탄설폰산 클로라이드 0.42mL를 차례로 더하여, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 메탄설폰산(1-벤질-피페리딘-3-일)메틸에스테르 미정제 생성물 1.15g을 오렌지색 유상물로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 다음 반응의 원료로서 사용하였다.
얻어진 메탄설폰산(1-벤질-피페리딘-3-일)메틸에스테르 미정제 생성물 1.15g을 N,N-디메틸포름아미드 3mL에 녹이고, 아지드화나트륨 0.553g을 더하여, 아르곤 가스 분위기하, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 크로마토그래피(헥산~헥산:초산에틸=30:1)로 정제하여, 2-아지드메틸-1-벤질피롤리딘 미정제 생성물 668.5mg을 무색 유상물로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 다음 반응의 원료로서 사용하였다.
얻어진 2-아지드메틸-1-벤질피롤리딘 미정제 생성물 668.5mg을 에탄올 5mL에 녹이고, 10% 팔라듐 탄소 160mg을 더하여, 수소 가스 분위기하, 실온에서 5시간 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 셀라이트 여과하고, 여과물을 메탄올로 세정하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름~클로로포름:메탄올=30:1~클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여, 표제의 화합물의 미정제 생성물 539.7mg을 담황색 유상물로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 다음 반응의 원료로서 사용하였다.
실시예 339 6-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00357
US 2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드 200mg을 에탄올 2mL에 녹이고, 시클로헥실아민 156mg과 N,N-디이소프로필에틸아민 203mg을 더하여, 8시간 가열 환류하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 물 100mL를 더하여, 빙수냉각하, 2mol/L 염산수를 더하여 중화하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여, 표제의 화합물 243mg(92%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.23-1.46(5H, m), 1.60-1.68(1H, m), 1.74-1.82(2H, m), 1.93-2.01(2H, m), 3.27-3.37(1H, m), 5.82(2H, br), 6.53(1H, s), 8.25(1H, s), 8.49(1H, brd, J=6.8Hz).
실시예 340 6-클로로-4-[(2-메틸시클로헥실)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00358
실시예 339와 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-메틸시클로헥실아민으로부터 표제의 화합물을 담황색 고체(수율 96%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.08-2.04(9H, m), 2.88-2.96(1H, m), 6.53(1H, s), 8.23(1H, s), 8.57(1H, d, J=7.3Hz).
실시예 341 6-클로로-4-(트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데카-2-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00359
실시예 339와 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 트리시클로[3.3.1.13.7]데칸-2-아민으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 84%)로서 얻었다.
실시예 342 6-클로로-4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00360
실시예 339와 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 62%)로서 얻었다.
)δ: 2.18-2.32(2H, m), 4.16-4.34(2H, m), 4.65-4.78(1H, m), 6.73(1H, s), 6.83-6.94(2H, m), 7.17-7.25(2H, m), 8.34(1H, s), 8.96(1H, brd, J=6.9Hz).
실시예 343 6-클로로-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00361
실시예 339와 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 3-아미노메틸피리딘으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 59%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.46(2H, d, J=5.8Hz), 6.51(1H, s), 7.31(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.65(1H, ddd, J=4.9, 2.2, 1.7Hz), 8.31(1H, s), 8.58(1H, dd, J=4.9, 1.7Hz), 8.61(1H, d, J=2.2Hz), 8.97(1H, br).
실시예 344 6-클로로-4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00362
실시예 339와 마찬가지로 하여, 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시아미드와 2-아미노메틸-1-벤질피롤리딘(참고예 1의 화합물)으로부터 표제의 화합물의 미정제 생성물(100%)을 담황색 고체로서 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름~클로로포름:메탄올=60:1)로 정제하고, 더 이상은 정제하지 않고, 다음 반응의 원료로서 사용하였다.
실시예 345 4-시클로헥실아미노-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00363
6-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 339의 화합물) 60mg의 디페닐에테르 0.5mL 현탁액에 4-모르폴리노아닐린 84mg 및 메탄설폰산 23mg을 더하고, 180℃에서 30분간 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 클로로포름에 녹이고, 포화탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1~20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 77mg(82%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 240~243℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.25-1.39(5H, m), 1.52-1.61(1H, m), 1.67-1.77(2H, m), 1.83-1.92(2H, m), 3.13-3.23(5H, m), 3.82-3.90(4H, m), 5.78(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, br), 8.45(1H, s), 8.78(1H, brd, J=7.8Hz).
IR(ATR): 1663, 1620, 1599, 1551, 1515, 1416, 1298, 1285, 1227, 1111cm-1
실시예 346 4-시클로헥실아미노-6-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00364
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 339의 화합물)와 4-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 바늘형상 결정(수율 96%)으로서 얻었다.
융점 235~237℃ (dec.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.24-1.41(5H, m), 1.53-1.62(1H, m), 1.67-1.76(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.85(3H, s), 3.18(1H, br), 3.27-3.32(4H, m), 3.39-3.44(4H, m), 5.75(1H, s), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(2H, d, J=9.0Hz), 8.07(1H, br), 8.67(1H, s), 9.08(1H, brd, J=7.2Hz).
IR(ATR): 1656, 1620, 1568, 1515, 1413, 1381, 1312, 1298, 1231, 1147 cm-1
실시예 347 4-시클로헥실아미노-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00365
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 339의 화합물)와 4-[(메틸설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담자색 결정성 분말(수율 39%)로서 얻었다.
융점 233~236℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.19-1.41(6H, m), 1.56-1.59(1H, br), 1.68-1.71(2H, br), 1.91-1.94(2H, m), 2.90(3H, s), 5.92(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 8.33(1H, s), 8.59(1H, d, J=7.3Hz), 8.89(1H, s), 9.33(1H, s).
실시예 348 4-시클로헥실아미노-6-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00366
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 339의 화합물)와 3,5-디플루오로아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 56%)로서 얻었다.
융점 194~197 ℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.23-1.43(6H, m), 1.75-1.81(2H, m), 1.96-2.00(2H, m), 3.26-3.32(1H, m), 5.99(1H, s), 6.45(1H, dddd, J=2.2, 2.2, 6.8, 6.8Hz), 6.73(1H, brs), 6.94(2H, dd, J=2.2, 9.5Hz), 8.23(1H, s), 8.45(1H, d, J=7.1Hz).
실시예 349 4-[(2-메틸시클로헥실)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00367
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(2-메틸시클로헥실)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 340의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
융점 236~239 ℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.90(1.2H, d, J=7.1Hz), 0.95(1.8H, d, J=6.6Hz), 1.03-2.01(9H, m), 2.74-2.82(0.6H, m), 3.13-3.16(4H, m), 3.40-3.45(0.4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 5.85(1H, s), 6.35(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(0.8H, d, J=9.0Hz), 7.20(1.2H, d, J=9.0Hz), 8.16(0.6H, s), 8.40(0.4H, s), 8.39(0.6H, d, J=8.8Hz), 8.73(0.4H, d, J=8.8Hz).
실시예 350 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-(트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데카-2-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00368
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(트리시클로[3.3.1.13.7]데카-2-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 341의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 90%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.60(2H, m), 1.69-1.96(12H, m), 2.97-3.02(4H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.69-3.74(4H, m), 5.81(1H, s), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.91(1H, br), 7.40(2H, d, J=9.0Hz), 7.66(1H, br), 8.31(1H, s), 8.61(1H, s), 9.10(1H, d, J=7.8Hz).
실시예 351 4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00369
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 342의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 비정질(수율 60%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.95-2.05(1H, m), 2.05-2.16(1H, m), 2.98-3.03(4H, m), 3.68-3.74(4H, m), 4.02-4.13(1H, m), 4.20-4.30(1H, m), 4.59-4.65(1H, m), 6.80-6.92(4H, m), 6.96(1H, br), 7.16-7.26(2H, m), 7.42(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(1H, br), 8.36(1H, s), 8.75(1H, s), 7.42(1H, brd, J=7.1Hz).
IR(ATR): 1651, 1597, 1567, 1537, 1513, 1489, 1453, 1410, 1269, 1222, 1118 cm-1
MS: m/z 445(M+, base peak)
실시예 352 4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00370
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 342의 화합물)와 4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 비정질(수율 77%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 2.02-2.16(2H, m), 3.14-3.28(5H, m), 3.47-3.59(4H, m), 4.14-4.28(2H, m), 4.50-4.59(1H, m), 5.59(2H, br), 5.99(1H, s), 6.69(1H, s), 6.80-6.96(4H, m), 7.14-7.23(4H, m), 8.23(1H, s), 8.79(1H, d, J=7.1Hz).
실시예 353 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00371
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 343의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 갈색 고체(수율 7%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.11-3.17(4H, m), 3.85-3.89(4H, m), 4.32(2H, d, J=5.9Hz), 5.68(2H, s), 5.71(1H, brs), 6.82(3H, d, J=9.1Hz), 6.92(2H, d, J=9.1Hz), 7.25-7.29(1H, m), 7.60(1H, d, J=7.9Hz), 8.23(1H, s), 8.48-8.52(1H, m), 8.55(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.95-9.03(1H, m).
실시예 354 4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00372
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 343의 화합물)와 4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 43%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.18-3.23(4H, m), 3.76-3.81(2H, m), 3.84-3.89(2H, m), 4.35(2H, d, J=5.6Hz), 5.59(1H, s), 5.69(2H, br), 6.44(1H, brs), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.60-7.64(1H, m), 8.21(1H, s), 8.50-8.52(1H, m), 8.54-8.57(1H, m), 8.96(1H, brt, J=5.6Hz).
실시예 355 6-{[4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00373
4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-6-({4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드(실시예 354의 화합물) 66mg을 메탄올 1mL에 녹이고, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨수 0.5mL를 더하여, 같은 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=40:1~20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 51mg(96%)을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.07(4H, m), 3.11-3.15(4H, m), 4.32(2H, s), 5.58(2H, br), 5.69(1H, s), 6.47(1H, brs), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8.20(1H, s), 8.51-8.52(1H, m), 8.53-8.56(1H, m), 8.92(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1621, 1607, 1572, 1552, 1514, 1459, 1408, 1312, 1300, 1235 cm-1
실시예 356 6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00374
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 343의 화합물)와 4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 53%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.11(6H, d, J=6.5Hz), 2.68-2.79(5H, m), 3.18-3.22(4H, m), 4.31(2H, d, J=5.6Hz), 5.64(2H, br), 5.68(1H, s), 6.54(1H, brs), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 6.91(2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.28(1H, m), 7.56-7.61(1H, m), 8.19(1H, s), 8.50-8.52(1H, m), 8.53-8.56(1H, m), 8.91(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1649, 1607, 1570, 1542, 1514, 1407, 1292, 1231 cm-1
실시예 357 4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00375
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 344의 화합물)와 4-모르폴리노아닐린으로부터 미정제 생성물을 담황색 비정질(100%)로서 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름~클로로포름:메탄올=60:1~클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 358 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00376
4-{[(1-벤질피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 미정제 생성물(실시예 357의 화합물) 143.2mg을 에탄올 3mL에 녹이고, 수산화 팔라듐(II) 103.1mg, 2mol/L 염산수 0.3mL를 차례로 더하고, 밀봉관 중, 초기수소압 1Mpa 분위기하, 40℃에서 12시간 교반하였다. 냉각후, 반응액중의 불용물을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류제거하였다. 찌꺼기를 클로로포름에 녹이고 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올-암모니아=8:1)로 정제하여, 표제의 화합물 58.1mg을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 203~206℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.49(1H, m), 1.60-1.96(3H, m), 2.88-3.03(4H, m), 3.14-3.17(4H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.86-3.89(4H, m), 5.83(1H, s), 6.38(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, s), 8.51(1H, t, J=4.2Hz).
실시예 359 4-{[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00377
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 358의 화합물) 37.9mg을 염화메틸렌 2mL에 녹이고, 빙수냉각하, 37% 포름알데히드수 19.4mg, 트리아세톡시붕소화나트륨 40.5mg, 초산을 차례로 더하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름:메탄올=10:1로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 클로로포름-에테르로부터 재결정하여, 표제의 화합물 27.5mg(70%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 229~233℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.61-1.87(3H, m), 1.92-2.02(1H, m), 2.22(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 9.5Hz), 2.32(3H, s), 2.38-2.46(1H, m), 2.96(1H, ddd, J=4.4, 7.1, 11.7Hz), 3.07-3.16(6H, m), 3.86-3.89(4H, m), 5.80(1H, s), 6.38(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, s), 8.47-8.49(1H, m)
실시예 360 4-{[(1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00378
6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 358의 화합물) 30.3mg을 염화메틸렌 2mL에 녹이고, 무수초산 9.4mg, 피리딘 9.1mg을 차례로 더하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수를 더하고, 클로로포름:메탄올=10:1로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:암모니아메탄올=8:1)로 정제하고, 클로로포름-에테르로부터 재결정하여, 표제의 화합물 29.3mg(87%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 134~138℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.03.-1.27(2H, m), 1.78-1.95(5H, m), 3.05-3.54(8H, m), 3.72-3.75(4H, m), 4.10-4.14(1H, m), 5.94(1H, brs), 6.85-6.91(2H, m), 7.34-7.36(2H, m), 8.13-8.29(2H, m), 8.53-8.59(1H, m).
실시예 361 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
공정 1 6-클로로-4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00379
실시예 339와 마찬가지로 하여, US2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 시클로헥실메틸아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 유상물(수율 85%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.82-1.05(2H, m), 1.11-1.33(3H, m), 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 1.58-1.85(6H, m), 3.02(2H, dd, J=6.6, 5.3Hz), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 6.52(1H, s), 8.23(1H, br), 8.66(1H, s).
공정 2 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00380
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 64%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.91-1.03(2H, m), 1.10-1.31(3H, m), 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 1.51-1.63(1H, m), 1.65-1.81(5H, m), 2.85-2.89(2H, m), 3.13-3.17(4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 5.77(1H, s), 6.50(1H, brs), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 8.01(1H, br), 8.60(1H, s).
공정 3 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
Figure 112011039912134-pct00381
4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 108mg을 에탄올-테트라히드로푸란(1:1) 4mL에 녹이고, 실온에서 2mol/L 수산화나트륨수 2mL를 더하여, 100℃에서 2시간 가열 교반하였다. 빙수냉각하, 반응액에 염산을 더하여 산성(pH 약 4)으로 하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 108mg을 담갈색 결정성 분말로서 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드 1mL에 녹이고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 52mg, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 41mg을 더하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 28% 암모니아수 1mL를 더하여, 같은 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물 10mL를 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여, 표제의 화합물 44mg(수율 37%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.90-1.11(2H, m), 1.19-1.31(3H, m), 1.51-1.63(1H, m), 1.63-1.80(5H, m), 2.83-2.88(2H, m), 3.13-3.17(4H, m), 3.88-3.90(4H, m), 5.76(2H, br), 5.78(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.13(1H, br), 7.20(2H, d, J=9.0Hz), 8.21(1H, s), 8.55(1H, br).
IR(ATR): 1658, 1617, 1598, 1504, 1414, 1295, 1225, 1116 cm-1
실시예 362 4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
공정 1 6-클로로-4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00382
실시예 339와 마찬가지로 하여, US2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 시클로프로필메틸아민으로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 77%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.27-0.32(2H, m), 0.61-0.66(2H, m), 1.08-1.18(1H, m), 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.05(2H, dd, J=5.4, 4.9Hz), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 6.52(1H, s), 8.22(1H, br), 8.67(1H, s).
공정 2 4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00383
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 84%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.21-0.26(2H, m), 0.54-0.59(2H, m), 1.01-1.12(1H, m), 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(2H, dd, J=6.8, 4.9Hz), 3.14-3.18(4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 6.75(1H, s), 6.55(1H, brs), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 8.01(1H, br), 8.61(1H, s).
공정 3 4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
Figure 112011039912134-pct00384
실시예 361의 공정 3과 마찬가지로 하여, 4-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르로부터 표제의 화합물을 담황색 결정성 분말(수율 30%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.20-0.25(2H, m), 0.54-0.59(2H, m), 0.99-1.10(1H, m), 2.01(2H, dd, J=6.8, 4.9Hz), 3.14-3.18(4H, m), 3.86-3.90(4H, m), 5.76(1H, s), 6.12(2H, br), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.89(1H, br), 8.37(1H, s), 8.73(1H, brt, J=4.9Hz).
IR(ATR): 1650, 1613, 1571, 1414, 1271, 1244, 1228, 1116 cm-1
실시예 363 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
공정 1 6-클로로-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00385
실시예 339와 마찬가지로 하여, US2006/0217417호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4,6-디클로로피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 2-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제의 화합물을 무색 결정성 분말(수율 71%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.55(2H, d, J=5.1Hz), 6.57(1H, s), 7.22-7.29(2H, m), 7.69(1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.7Hz), 8.65(1H, ddd, J=4.9, 1.7, 0.8Hz), 8.71(1H, s), 9.07(1H, br).
공정 2 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
Figure 112011039912134-pct00386
실시예 345와 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르와 4-모르폴리노아닐린으로부터 표제의 화합물을 담갈색 결정성 분말(수율 97%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.12-3.15(4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.44(2H, d, J=5.3Hz), 5.74(1H, s), 5.59(1H, brs), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.66(1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.7Hz), 8.57-8.60(1H, m), 8.65(1H, s), 8.73(1H, brt, J=5.3Hz).
공정 3 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
Figure 112011039912134-pct00387
실시예 361의 공정 3과 마찬가지로 하여, 6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르로부터 표제의 화합물을 미황색 결정성 분말(수율 16%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.12-3.15(4H, m), 3.86-3.89(4H, m), 4.44(2H, d, J=5.6Hz), 5.63(2H, br), 5.75(1H, s), 6.68(1H, br), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, ddd, J=7.6, 4.6, 1.8Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.65(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz), 8.21(1H, s), 8.57(1H, ddd, J=4.6, 2.0, 1.8Hz), 9.14(1H, brt, J=5.6Hz).
IR(ATR): 1625, 1602, 1568, 1546, 1515, 1450, 1411, 1300, 1117 cm-1
실시예 364 6-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00388
및
Figure 112011039912134-pct00389
5-클로로벤즈이미다졸 50mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.5mL에 녹이고, 빙냉하, 수소화나트륨(유성, 50%) 18mg을 더하여, 아르곤 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 89mg을 더하여, 14시간 가열 환류하였다. 냉각후, 반응액에 물을 더하고, 초산에틸 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1~헥산:아세톤=1:1)로 정제하여, 표제의 화합물의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:1) 41mg(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.67(2H, s), 6.96(1H, d, J=10.6Hz), 7.05-7.25(3H, m), 7.29-7.38(1H, m), 7.53-7.69(2H, m), 7.76(0.5H, d, J=8.6Hz), 7.81-7.85(0.5H, m), 7.95(0.5H, d, J=8.6Hz), 8.08-8.13(0.5H, m), 8.13-8.23(0.5H, m), 8.30(0.5H, d, J=8.9Hz), 8.69(1H, d, J=7.3Hz), 8.97(1H, s), 9.35(1H, t, J=6.3Hz).
실시예 365 6-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00390
공정 1 6-[(2-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 89mg의 디페닐에테르 3mL 현탁액에 1,2-페닐렌디아민 65mg 및 메탄설폰산 144mg을 더하여, 질소분위기하, 180℃에서 30분간 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물에 클로로포름을 더하여 석출물을 녹이고, 포화탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여, 표제의 화합물 18mg(수율 17%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.31(2H, d, J=5.8Hz), 5.52(1H, s), 6.42(1H, t, J=7.6Hz), 6.66-6.72(1H, m), 6.79-6.94(4H, m), 7.02-7.16(1H, m), 7.85(1H, s), 8.30(1H, s), 9.06(1H, t, J=5.8Hz).
공정 2 6-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-[(2-아미노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 365의 공정 1) 9mg을 메탄올 0.2mL에 현탁하고, 실온에서 오쏘포름산 트리메틸 0.2mL, 팔라톨루엔설폰산 1수화물 촉매량을 더하여, 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 포화탄산수소나트륨수를 더하여, 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 9mg(수율 94%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 6.54(1H, s), 6.75-6.97(3H, m), 7.26-7.36(2H, m), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 8.53(2H, d, J=2.0Hz), 9.29(1H, brs).
실시예 366 6-(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00391
공정 1 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 1과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-시아노-1,2-페닐렌디아민으로부터 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드와 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:6)을 담황색 유상물(수율 7%)로서 얻었다.
6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 4.38(2H, brs), 5.62(1H, s), 6.74-6.90(6H, m), 7.05(1H, d, J=1.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, s).
6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
1H-NMR(270MHz, CD3OD)δ: 4.33(2H, s), 5.37(1H, s), 6.73-6.89(6H, m), 7.26(1H, s), 7.28(1H, d, J=5.9Hz), 8.24(1H, s).
공정 2 6-(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 2와 마찬가지로 하여, 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드와 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:6)로부터 표제의 화합물을 황색 고체(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.69(2H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.20(4H, m), 7.61(1H, brs), 7.73(1H, d, J=8.2Hz), 7.94(1H, d, J=8.2Hz), 8.20(1H, brs), 8.58(1H, s), 8.72(1H, s), 9.20(1H, s), 9.36(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 367 6-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00392
공정 1 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 89mg과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가물 12mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 25mg, 나트륨 tert-부톡시드 35mg을 1,4-디옥산 1mL에 더하였다. 아르곤 분위기하, 4-시아노-1,2-페닐렌디아민 80mg을 더하고, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 3:1) 32mg을 담황색 유상물(수율 27%)로서 얻었다.
공정 2 6-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 2와 마찬가지로 하여, 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드와 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 3:1)과 오쏘포름산 트리메틸로부터 표제의 화합물을 백색 고체(수율 45%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.68(2H, d, J=5.9Hz), 7.01(1H, s), 7.08-7.24(3H, m), 7.61(1H, brs), 7.70(1H, d, J=8.6Hz), 8.14(1H, d, J=8.6Hz), 8.21(1H, brs), 8.34(1H, s), 8.69(1H, s), 9.12(1H, s), 9.37(1H, t, J=6.1Hz).
실시예 368 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00393
공정 1 6-[(5-모르폴리노-2-니트로페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 89mg과, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·염화메틸렌 부가물 12mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 25mg, 나트륨 tert-부톡시드 35mg을 1,4-디옥산 1mL에 더하였다. 아르곤 분위기하, 5-모르폴리노-2-니트로아닐린 134mg을 더하고, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 80mg(수율 55%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 3.35-3.42(4H, m), 3.68-3.77(4H, m), 4.51(2H, d, J=5.6Hz), 6.19-6.33(1H, m), 6.68(1H, d, J=7.6Hz), 6.96-7.21(4H, m), 7.22-7.37(1H, m), 7.97-8.05(1H, m), 8.09-8.16(1H, m), 8.45-8.56(1H, m), 9.10(1H, t, J=5.6Hz), 10.16(1H, s).
공정 2 6-[(2-아미노-5-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
6-[(5-모르폴리노-2-니트로페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 33mg을 에탄올 3mL에 녹이고, 10% 팔라듐 탄소를 더하여, 수소분위기하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거하여, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)로 정제하여, 표제의 화합물의 미정제 생성물 10mg을 갈색 유상물로서 얻었다.
MS: m/z 454(M+)
공정 3 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 2와 마찬가지로 하여, 6-[(2-아미노-5-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드와 오쏘포름산 트리메틸로부터 표제의 화합물을 담갈색 고체(2단계 수율 26%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 3.05-3.15(4H, m), 3.81-3.92(4H, m), 4.45(2H, d, J=5.9Hz), 5.94(1H, brs), 6.52(1H, s), 6.75(1H, t, J=8.7Hz), 6.88(2H, d, J=5.9Hz), 7.02(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.70(1H, d, J=8.9Hz), 8.26(1H, s), 8.57(1H, s), 9.26(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 369 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(5-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드 및 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00394
및
Figure 112011039912134-pct00395
공정 1 6-[(2-아미노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-[(2-아미노-5-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 1과 마찬가지로 하여, 6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물)와 4-모르폴리노-1,2-페닐렌디아민으로부터 6-[(2-아미노-4-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드와 6-[(2-아미노-5-시아노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:1)을 적색 유상물(수율 17%)로서 얻었다.
MS: m/z 454(M+)
공정 2 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(5-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드 및 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르복시아미드
실시예 365의 공정 2와 마찬가지로 하여, 6-[(2-아미노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 및 6-[(2-아미노-5-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:1)과 오쏘포름산 트리메틸로부터 표제의 화합물의 혼합물(1H-NMR 적분비 1:1)을 담갈색 고체(수율 28%)로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 3.03-3.22(4H, m), 3.79-3.97(4H, m), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 5.92(1H, brs), 6.48(0.5H, s), 6.52(0.5H, s), 6.64-7.07(5H, m), 7.19(0.5H, d, J=9.2Hz), 7.30(0.5H, s), 7.39(0.5H, s), 7.69(0.5H, d, J=8.9Hz), 8.25(0.5H, s), 8.49(0.5H, s), 8.51(0.5H, s), 8.57(0.5H, s), 9.26(1H, brs).
실시예 370 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00396
6-클로로-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드(실시예 20의 화합물) 26mg을 테트라히드로푸란 0.5mL에 녹이고, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-보론산 33mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 10mg, 2mol/L 탄산나트륨수 0.5mL을 더하여 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제의 화합물 25mg(수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 2.37(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.3Hz), 6.70(1H, s), 6.72-6.81(1H, m), 6.90-6.95(2H, m), 7.18(1H, dd, J=8.0, 4.9Hz), 7.26(2H, d, J=7.9Hz), 8.09(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.17(1H, s), 8.44(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.60(1H, s), 9.05(1H, brs).
실시예 371 4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00397
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}피리딘-3-카르복시아미드(실시예 370의 화합물) 10mg을 메탄올 0.5mL에 녹이고, 6mol/L 수산화나트륨수 0.5mL을 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 빙수냉각하, 반응액에 염산을 더하여 산성(pH 약 1)으로 하고, 클로로포름 세정하였다. 물층을 포화탄산수소나트륨수로 염기성(pH 약 8)으로 하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 물세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 2.9mg(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.64-4.73(2H, m), 6.94(1H, s), 7.10-7.18(5H, m), 8.17-8.22(1H, m), 8.25-8.30(1H, m), 8.66(1H, s).
실시예 372 4-벤질아미노-6-(피리딘-3-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00398
4-벤질아미노-6-클로로피리딘-3-카르복시아미드(실시예 1의 화합물) 25mg을 톨루엔 0.5mL에 녹이고, 4-아미노피리딘 13.5mg, 초산팔라듐(II) 2mg, 탄산칼륨 248mg, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 11mg을 더하고, 100℃에서 28시간 교반하였다. 냉각후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과물을 톨루엔으로 세정하고 여과액과 합하여 용매를 증류제거하였다. 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 4.8mg(수율 16%)을 미황색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 4.45(2H, s), 6.05(1H, s), 7.23-7.36(5H, m), 7.45(2H, d, J=5.2Hz), 8.17(2H, d, J=5.4Hz), 8.42(1H, s).
실시예 373 4-벤질아미노-6-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드의 제조
Figure 112011039912134-pct00399
공정 1 6-클로로-4-(트리플루오로아세틸)아미노피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
4-아미노-6-클로로피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 300mg을 염화메틸렌 5mL에 녹이고, 피리딘 178mg, 무수트리플루오로초산 378mg을 더하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 더욱이 피리딘 178mg, 무수트리플루오로초산 378mg을 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 초산에틸로 추출하여 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하여, 표제의 화합물 292mg(수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 4.49(2H, q, J=7.2Hz), 8.63(1H, s), 9.03(1H, s), 12.38(1H, brs).
공정 2 6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
6-클로로-4-(트리플루오로아세틸)아미노피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 21.8mg, 3-(4-메톡시벤질)아미노-6-모르폴리노피리딘 22mg을 톨루엔 1mL에 녹이고, 초산팔라듐(II) 1.7mg, 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 9.2mg, 탄산나트륨 202mg을 더하여 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각후, 반응액에 물을 더하고, 클로로포름 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 표제의 화합물 5.7mg(수율 14%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.50-3.55(4H, m), 3.77(3H, s), 3.81-3.85(4H, m), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 5.13(1H, s), 6.62(1H, d, J=9.0Hz), 6.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.47(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.7Hz), 8.92(1H, s), 12.36(1H, s).
공정 3 4-아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 51mg을 메탄올 5mL에 녹이고, 2mol/L 탄산칼륨수 3mL를 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 초산에틸로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 표제의 화합물 42mg(수율 100%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.36(3H, t, J=7.1Hz), 3.46-3.52(4H, m), 3.77(3H, s), 3.80-3.84(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 5.09(2H, s), 5.29(1H, s), 5.76(1H, brs), 6.60(1H, d, J=9.0Hz), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 8.72(1H, s).
공정 4 4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르
4-아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 47mg을 테트라히드로푸란 2mL에 녹이고, 벤즈알데히드 21.5mg, 이염화디부틸주석 3.1mg, 페닐실란 16.4mg을 더하여 실온에서 3일 동안 교반하였다. 도중에 24시간마다 벤즈알데히드 21.5mg, 이염화디부틸주석 3.1mg, 페닐실란 16.4mg을 각각 2회 추가하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출하여 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1) 및 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 불순물을 포함하는 표제의 화합물의 미정제 정제물 3.0mg을 담황색 유상물로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 5 4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산
4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산 에틸에스테르 3.0mg을 에탄올 1mL에 녹이고, 2mol/L 수산화나트륨수 1mL를 더하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 염산을 더하여 중성으로 하였다. 클로로포름으로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 불순물을 포함하는 표제의 화합물 3.4mg을 갈색 유상물로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 6 4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시산 3.4mg을 디클로로메탄 1mL에 녹이고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.9mg, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 1.5mg을 더하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 28% 암모니아수 1mL를 더하고, 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출하여, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 불순물을 포함하는 표제의 화합물 3.0mg을 갈색 고체로서 얻었다. 더 이상은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 7 4-벤질아미노-6-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드
4-벤질아미노-6-[4-메톡시벤질-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드 3.0mg을 염화메틸렌 0.5mL에 녹이고, 트리플루오로초산 0.5mg을 더하여 실온에서 4시간 교반하고, 더욱이 70℃에서 8시간 가열 환류하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고, 찌꺼기에 포화탄산수소나트륨수를 더하여, 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1) 및 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:암모늄 포화 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제의 화합물 1.2mg(4공정 수율 3%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 3.46-3.51(4H, m), 3.83-3.88(4H, m), 4.29(2H, d, J=5.4Hz), 5.56(2H, brs), 5.58(1H, s), 6.42(1H, brs), 6.53(1H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.35(6H, m), 8.03(1H, d, J=2.4Hz), 8.18(1H, s), 8.87(1H, brs).
생물실험예 1 JAK3 키나아제 에세이
재조합형 인간(recombinant human) JAK3 효소(JAK3 키나아제 영역; Ala795-Ser1124)는 카르나 바이오 사이엔스사에서 구입하였다.
반응은, 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA에 더하고, 각 농도로 희석한 시험화합물 용액 및 0.5㎍/ml의 JAK3 효소를 함유하는 키나아제 완충액 중(반응용량: 총 50㎕)에서 96 웰 폴리스틸렌 플레이트(clear-bottom white-wall)를 이용하여 실시하였다. 각 시험화합물 농도는 0.1㎛ 또는 1㎛으로 조정하였다. 이 에세이에서의 기질농도는 100㎛ ATP 및 100㎍/mL 폴리(Glu) 4-Tyr(분자량: 5000~20000Da; Sigma사)로 하였다. 이것들을 실온에서 2시간 배양한 후, Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay 시약(Promega사) 50㎕를 각 웰에 첨가하고, 더욱이 실온에서 10분간 배양하였다. 화학발광측정 마이크로 플레이트 리더 MicroLumat LB96P(Berthold사)로 화학발광강도를 측정하고, 반응후의 ATP 잔존량을 정량하였다. 인산화 반응에 의한 ATP 소비량으로부터 JAK3 키나아제 활성의 저해율(%)을 구하였다.
표 1 ~ 표 4에 시험화합물 0.1㎛ 농도에서의 저해효과를 저해율(%)로 나타낸다. 또한, 표 5, 표 6에 시험화합물의 1㎛ 농도에서의 저해효과를 저해율(%)로 나타낸다. 표로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 피리딘-3-카르복시아미드 유도체는 매우 강한 JAK3 키나아제 저해활성을 가지고 있는 것이 확인되었다.
시험화합물 저해율(%)
실시예 46 19
실시예 52 72
실시예 57 89
실시예 59 76
실시예 60 65
실시예 65 79
실시예 70 75
실시예 71 70
실시예 72 65
실시예 73 56
실시예 76 63
실시예 77 55
실시예 80 79
실시예 81 72
실시예 90 77
실시예 91 92
실시예 93 86
실시예 94 96
실시예 96 74
실시예 99 80
실시예 100 69
실시예 102 53
실시예 115 70
실시예 125 61
실시예 126 60
실시예 127 81
실시예 128 92
실시예 131 91
실시예 134 83
실시예 136 80
실시예 140 62
실시예 141 83
실시예 142 66
실시예 143 88
실시예 144 61
실시예 145 63
실시예 146 78
실시예 147 58
실시예 150 66
실시예 151 69
실시예 153 94
실시예 155 59
실시예 157 79
실시예 159 100
실시예 160 66
실시예 162 72
실시예 163 77
실시예 164 78
실시예 165 54
실시예 170 68
실시예 172 59
실시예 174 58
실시예 176 86
실시예 177 84
실시예 178 90
실시예 179 78
실시예 180 63
실시예 185 87
실시예 186 93
실시예 187 85
실시예 188 89
실시예 190 89
실시예 191 63
실시예 192 89
실시예 201 60
실시예 202 88
실시예 205 98
실시예 219 65
실시예 221 78
실시예 222 78
실시예 223 81
실시예 224 68
실시예 225 74
실시예 226 61
실시예 233 74
실시예 234 72
실시예 235 82
실시예 236 83
실시예 237 78
실시예 238 100
실시예 239 57
실시예 240 85
실시예 241 70
실시예 242 77
실시예 244 59
실시예 245 62
실시예 248 88
실시예 249 81
실시예 251 88
실시예 255-1 74
실시예 256 77
실시예 258 60
실시예 259 67
실시예 262 78
실시예 263 98
실시예 264 92
실시예 265 74
실시예 266 77
실시예 267 72
실시예 268 65
실시예 274 79
실시예 275 96
실시예 276 68
실시예 277 70
실시예 279 59
실시예 282 89
실시예 283 79
실시예 284 63
실시예 285-1 64
실시예 289 74
실시예 290 71
실시예 291 79
실시예 292 84
실시예 293 61
실시예 298 69
실시예 300 90
실시예 301 92
실시예 302 90
실시예 304 78
실시예 305 77
실시예 307 71
실시예 314 60
실시예 315 60
실시예 316 61
실시예 317 62
실시예 318 83
실시예 323 65
실시예 326 71
실시예 328 70
실시예 330 59
실시예 332 69
시험화합물 저해율(%)
실시예 345 79
실시예 346 72
실시예 347 68
실시예 349 90
실시예 351 45
실시예 353 65
실시예 355 92
실시예 356 92
실시예 359 61
실시예 360 57
실시예 361 83
실시예 362 40
실시예 363 67
시험화합물 저해율(%)
실시예 364 9
실시예 365 62
실시예 366 9
실시예 370 13
실시예 371 42
실시예 372 31
실시예 373 81
이상으로부터, 본 발명의 피리딘-3-카르복시아미드 유도체는, 매우 강한 JAK3 키나아제 저해활성을 가지고 있는 것이 확인되었다.

Claims (10)

  1. 다음의 화학식 (1):
    Figure 112013044344805-pct00400

    [식 중, R1은 다음 식 i~iv 중 하나로부터 선택되는 기:
    Figure 112013044344805-pct00401

    를 나타내고,
    R6은 수소원자, C1~6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R7, R8, R9, R10, R11은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1~6알킬기, 시아노기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8시클로알킬기, C1~6알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 C1~6알킬카르보닐기, C3-8시클로알킬카르보닐기, 카르바모일기, 카르복실기, C1~6알킬티오기, C1~6알킬설피닐기, C1~6알킬설포닐기, (5-11원 헤테로환)-설포닐기, 치환기를 가질 수 있는 5-11원 헤테로환기, 치환기를 가질 수 있는 설파모일기, -O-R21(여기서, R21은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1~6알킬기, 또는 C1~6알킬기로 치환될 수 있는 피페라지닐기를 나타냄), -NR22R23(여기서, R22, R23은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1~6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C1~6알킬설포닐기, C2~6알케닐설포닐기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-11원 헤테로환기를 나타냄), 및 -NR24COR25(여기서, R24는 수소원자 또는 C1~6알킬기를 나타내고, R25는 아미노기, 모노(C1~6알킬)아미노기, 디(C1~6알킬)아미노기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-11원 헤테로환기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R12는 수소원자 또는 설포닐기를 나타내고,
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 시아노기, 모르폴리노기를 나타내고,
    R2는 다음 식 v~x 중 하나로부터 선택되는 기:
    Figure 112013044344805-pct00402

    를 나타내고,
    R26은 수소원자, C1-6알킬기, C6-10아릴C1-6알킬기 또는 C1-6알킬카르보닐기를 나타내고,
    R27은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R28, R29, R30, R31, R32는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, C1-6알킬기로 치환되어도 되는 피페라지닐기, 아미노기, 모노(C1-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, -N(R34)SO2R35(여기서, R34는 수소원자, C1-6알킬기를 나타내고, R35는 C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타냄), 및 -SO2NR36R37(여기서, R36, R37은 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 혹은 R28과 R29 또는 R29와 R30이 아우러져서 벤젠환을 형성할 수 있고,
    R33은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    m은 1~6의 정수를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    R3은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R4, R5는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
    '치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기'에서의 '치환기'는 할로겐 원자, C1-6알콕시기, 수산기, 시아노기, 5-11원 헤테로환기, 아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬설포닐아미노기, 할로겐 원자를 가질 수 있는 아실아미노기, 아지드기, C1-6알킬설포닐옥시기, 및 옥소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내며,
    '치환기를 가질 수 있는 C3-8시클로알킬기'에서의 '치환기'는, C1-6알킬설포닐아미노기를 나타내고,
    '치환기를 가질 수 있는 아실기'에서의 '치환기'는 할로겐 원자를 나타내며,
    '치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬카르보닐기'에서의 '치환기'는 할로겐 원자를 나타내고,
    '치환기를 가질 수 있는 5-11원 헤테로환기'에서의 '치환기'는 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 수산기, 5-11원 헤테로환기, C1-6알킬설포닐기,아미노기, C1-6알킬설포닐아미노기, 할로겐 원자 혹은 디(C1-6알킬)아미노기를 가질 수 있는 아실아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, (5-11원 헤테로환)-카르보닐기, 히드록시기를 가질 수 있는 C1-6알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 및 옥소기로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기에서의 '치환기'는, 할로겐 원자, C1-6알콕시기, 수산기, 시아노기, C6-10아릴기, 5-11원 헤테로환기, 아미노기, 모노(C1-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬설포닐옥시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
    '치환기를 가질 수 있는 설파모일기'에서의 '치환기'는 C1-6알콕시기를 가질 수 있는 C1-6알킬기를 나타내며,
    '치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬설포닐기'에서의 '치환기'는 할로겐 원자, 아미노기 및 디(C1-6알킬)아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다]
    로 나타내어지는 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R28, R29, R30, R31, R32는 동일하거나 또는 서로 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, C1-6알킬기로 치환될 수 있는 피페라지닐기, -N(R34)SO2R35(여기서, R34, R35는 상기와 같은 기를 나타냄), 및 -SO2NR36R37(여기서, R36, R37은 상기와 같은 기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 혹은 R28과 R29 또는 R29와 R30이 아우러져서 벤젠환을 형성할 수 있는, 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8, R9, R10, R11에서의 치환기를 가질 수 있는 5-11원 헤테로환기가, 치환기를 가질 수 있는 모르폴리닐기, 치환기를 가질 수 있는 피페라지닐기, 치환기를 가질 수 있는 피페리디닐기, 치환기를 가질 수 있는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐기, 치환기를 가질 수 있는 피롤리디닐기, 치환기를 가질 수 있는 1,1-디옥소이소티아졸리디닐기, 치환기를 가질 수 있는 옥솔라닐기, 및 치환기를 가질 수 있는 피롤리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (1)로 나타내어지는 화합물이,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(2-시아노에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    6-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(벤질아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[메틸(2-모르폴리노에틸)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3-클로로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3-카르바모일벤질)아미노]-6-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    6-[(3-시아노-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    6-[(3-클로로-4-모르폴리노페닐)아미노]-4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-[(3-모르폴리노페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[(3S)-3-메틸모르폴리노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{[4-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)페닐]아미노}피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3-니트로벤질)아미노]-6-({4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[(프로필설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-({4-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[(프로판-2-일설포닐)아미노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-({3-[4-(프로판-2-일설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    4-(벤질아미노)-6-[(4-{4-[(2-히드록시에틸)카르바모일]피페리디노}페닐)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
    4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)피리딘-3-카르복시아미드,
    6-({4-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]페닐}아미노)-4-[(3-니트로벤질)아미노]피리딘-3-카르복시아미드,
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    4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-6-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}피리딘-3-카르복시아미드,
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    4-벤질아미노-6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-카르복시아미드, 또는
    4-벤질아미노-6-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복시아미드인, 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 피리딘-3-카르복시아미드 유도체, 또는 그 염을 유효성분으로 하는 의약조성물로서, 장기이식에서의 거절반응 및 이식편 대 숙주질환(GvHD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베체트병, I형 당뇨병, 자기면역성 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 습진, 건선, 알레르기성 결막염, 포도막염, 암 및 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 예방, 치료, 또는 예방 및 치료하기 위한 의약조성물.
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