ES2664782T3 - Derivados que contienen sulfonamida cíclica como inhibidores de la ruta de señalización de hedgehog - Google Patents
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Abstract
Compuesto con la estructura: **(Ver fórmula)**
Description
18
19
24
29
5
10
15
20
25
30
35
Se añadió una disolución de 2-amino-3-formilpiridina (100 mg, 0,82 mmoles) y 2’-cloro-5’-nitroacetofenona (163 mg, 0,82 mmoles) en EtOH (5 ml) con agitación a una suspensión de NaOH (6 mg, 0,16 mmoles) en EtOH (1 ml) a temperatura ambiente, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Precipitó mucho sólido de la disolución, la CCF (hexanos/EtOAc=1/1) mostró que había producto intermedio producido, y entonces se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido en bruto con etanol y agua para obtener el compuesto 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,8-naftiridina (120 mg) como un sólido blanquecino. Se concentraron las aguas madre y se purificó el residuo en columna (hexano-EtOAc, desde 1:0 hasta 1:1) para obtener 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,8-naftiridina (80 mg) como un sólido blanquecino. Se combinaron estas dos fracciones para producir en total 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,8-naftiridina (200 mg, rendimiento del 86%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (dd, J = 4,0 y2,0 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 2,8, 0,4 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J =8,8 y 2,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H). EM (ESI): Calc. para C14H8CIN3O2: 285, hallado 286 (M+H)+.
Ejemplo 7
Se calentó una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,5-naftiridina (130 mg, 0,46 mmoles) y cloruro de estaño (II) deshidratado (515 mg, 2,28 mmoles) en etanol (10 ml) a 70ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y luego se vertió en hielo-agua seguido por neutralización con disolución saturada de NaHCO3, se ajustó el pH ∼ 9 (si era necesario se añadió NaOH 1 N adicional para ajustar el pH). Se añadieron 100 ml de DCM y se agitó violentamente hasta que aparecieron dos fases claramente, y entonces, se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con DCM 3 veces. Se extrajo el filtrado con DCM y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentraron a presión reducida para producir 4-cloro-3-(1,5-naftiridin-2-il)anilina (100 mg, rendimiento del 86%) como un sólido amarillo. EM (ESI): Calc. para C14H10CIN3: 255, hallado 256 (M+H)+.
Ejemplo 8
Se calentó una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,8-naftiridina (200 mg, 0,70 mmoles) y cloruro de estaño (II) deshidratado (790 mg, 3,50 mmoles) en etanol (20 ml) a 70ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y luego se vertió en hielo-agua seguido por neutralización con disolución saturada de NaHCO3, se ajustó el pH ∼ 9 (si era necesario se añadió disolución de NaOH 1 N adicional para ajustar el pH). Se añadieron 100 ml de DCM y se agitó violentamente hasta que aparecieron dos fases claramente, y entonces, se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con DCM 3 veces. Se extrajo el filtrado con DCM y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentraron a presión reducida para producir 4-cloro-3-(1,8naftiridin-2-il)anilina (163 mg, rendimiento del 92%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,53-8,51 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 2,8, 0,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 5,46 (sa, 2H). EM (ESI): Calc. para C14H10CIN3: 255, hallado 256 (M+H)+.
Ejemplo 9
Se calentó una mezcla de 2-(5-nitrofenil)-1,6-naftiridina (23 mg, 0,09 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado
73
Se calentó una mezcla de 1-(2-metil-5-nitrofenil)isoquinolina (1,14 g, 4,31 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (4,38 g, 19,40 mmoles) en etanol (86,2 ml) a 70ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y luego se vertió en hielo-agua seguido por neutralización con disolución saturada de NaHCO3. Se filtró la mezcla a través 5 de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc. Se extrajo el filtrado con EtOAc y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentraron a presión reducida para producir el compuesto (910 mg, 90%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (d, J =5,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,76 (ddd, J = 2,4, 5,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,01 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J =2,4, 8,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2H), 1,77 (s, 3H). EM (ESI): Calc. para C16H15N2:
10 235, hallado 235 (M+H)+.
Ejemplo 35
Se agitó una mezcla de 3-cloro isoquinolina (100 mg, 0,64 mmoles), ácido 2,3-difluoro-5-nitrofenilborónico (162 mg, 0,77 mmoles) y Pd(PPH3)4 (36 mg, 0,03 mmoles) en tolueno (4,0 ml) y etanol (0,5 ml) a temperatura ambiente 15 durante 15 min mientras se desgasificaba la disolución mediante argón. Entonces se añadieron disoluciones de LiOH 2 N (0,7 ml) y se irradió con microondas la reacción a 60ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto en bruto resultante mediante un sistema ultrarrápido Teledyne-Isco usando hexano/EtOAc, del 0 al 15% de acetato de etilo
20 en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (15 mg, 9%).
Ejemplo 36
Se calentó una mezcla de 3,4-difluoro-5-(isoquinolin-1-il)anilina (38) (30 mg, 1,56 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (112 mg, 7,02 mmoles) en etanol (4,0 ml) a 70ºC durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción y luego
25 se vertió en hielo-agua seguido por neutralización con disolución saturada de NaHCO3. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc. Se extrajo el filtrado con EtOAc y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (30 mg, 99%).
Ejemplo 37
82
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 51
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(2-cloro-5-nitrofenil)benzamida (2,08 g, 6,69 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (5,28 g, 23,4 mmoles) en etanol (50 ml) a 70ºC durante 17 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, Se añadió EtOAc, y se lavó la mezcla con NaHCO ac. y salmuera, respectivamente. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y cristalizó en EtOAc/hexanos. Se recogieron los cristales mediante filtración a presión reducida y se lavaron con EtOAc mínimo. Se concentró el líquido sobrenadante a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para producir el compuesto deseado adicional N-(5-amino-2-clorofenil)-2clorobenzamida (1,64 g, rendimiento del 87%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,85 (s, 1 H), 7,57-7,43 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,47-6,44 (m, 1 H), 5,35 (s a, 2H); EM (ESI): Calc. para C13H10CI2N2O: 280; hallado: 281 (M+H)+.
Ejemplo 52
Se agitó una mezcla de N-(2-cloro-5-nitrofenil)nicotinamida (1,68 g, 6,05 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (4,78 g, 21,2 mmoles) en etanol (70 ml) a 60ºC durante 17 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió DCM y se lavó la mezcla con NaHCO3 ac. y salmuera, respectivamente. Entonces se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para producir el compuesto deseado N-(5-amino-2-clorofenil)nicotinamida (760 mg, 51%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,99 (s, 1 H), 9,10 (t, J =1,6 Hz, 1 H), 8,77-8,76 (m, 1 H), 8,30-8,27 (m, 1 H), 7,58-7,55 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,81 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 6,50-6,48 (m, 1 H), 5,35 (s a, 2H); EM (ESI): Calc. para C12H10CIN3O: 247; hallado: 248 (M+H)+.
Ejemplo 53
Se agitó una mezcla de N-(2-cloro-5-nitrofenil)-3-fluorobenzamida (1,52 g, 5,16 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (4,07 g, 18,1 mmoles) en etanol (50 ml) a 70ºC durante 19 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió DCM y se lavó la mezcla con NaOH ac. 2 M y salmuera, respectivamente. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para producir el compuesto deseado adicional N-(5-amino-2-clorofenil)-3-fluorobenzamida (454 mg, 33%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,86 (s, 1 H), 9,83-7,11 (m, 4H), 7,12 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J =2,4 Hz, 1 H) 6,50-6,47 (m, 1 H), 5,34 (s a, 2H); EM (ESI): Calc. para C13H10CIFN2O: 264; hallado: 265 (M+H)+.
Ejemplo 54
87
Se suspendió 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzoato de metilo (4,6 g, 17,0 mmoles) en una mezcla de 20 ml de metanol y 10 ml de NaOH 1 N. Se agitó la mezcla a 50ºC durante varias horas y se concentró hasta sequedad en un rotavapor. Se cargó el residuo con disolución acuosa de HCl 1 N (25 ml) hasta que el pH de la mezcla alcanzó ∼5.
5 Se agitó lentamente la suspensión en un baño de hielo-agua durante 20 min y se filtró a vacío. Se lavó rápidamente el residuo con agua fría (10 ml x 2) y se secó a vacío para proporcionar el producto deseado (3,75 g, 86%) como un sólido de color amarillo tenue. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,91 (t, J =7,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,14 (t, J =4,8 Hz, 2H), 1,80 (t, J =4,8 Hz, 2H); CL-EM (ESI): Calc. para C11H14NO4S (M+H)+: 256, hallado: 256.
10 Ejemplo 67
Se calentó una mezcla de 4-aminobenzoato de metilo (5,23 g, 28,2 mmoles) y 2,2-dióxido de 1,2-oxatiano (3,44 g, 28,2 mmoles) a 100-110ºC durante 4,5 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se obtuvo el producto deseado como un sólido parduzco. Sin tratamiento final, se usó directamente el producto en bruto para la siguiente
15 etapa tal como se describe en el ejemplo 68. CL-EM (ESI): Calc. para C11H15NO5SCI: 308 (M+H)+, hallado: 308.
Ejemplo 68
Se cargó gota a gota ácido 3-((3-cloro-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)propano-1-sulfónico en bruto obtenido
anteriormente con POCI3 (6 ml) y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 h. Tras enfriar, se decantó 20 cuidadosamente la mezcla en agua con hielo. Se neutralizó la disolución resultante con NaOH 4 N enfriado y se
ajustó el pH para que estuviese a alrededor de 8. Se añadió acetato de etilo (100 ml) para extraer la mezcla. Se
separó la fase orgánica y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la disolución sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por medio cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo en hexanos, del 0 al 44%) para proporcionar el producto deseado como una espuma amarilla (916 mg, 25 27,5%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3,): δ 7,91 (dd, J =1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,26-7,20 (m, 3H), 3,81 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,42
(t, J =7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J =7,2 Hz, 2H). EM (ESI): Calc. para C11 13NCIO4S (M+H)+: 290, hallado: 290.
Ejemplo 69
92
98%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,93-7,91 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,94-3,92 (m, 2H).
Ejemplo 81
5 Se agitó una mezcla de 4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoato de terc-butilo (492 mg, 1,57 mmoles) en el 15% de TFA en diclorometano (aprox. 20 ml) a t.a. durante aprox. 2 h. Entonces se concentró la mezcla y se redisolvió en diclorometano tras lo cual cristalizó el producto y se recogió mediante filtración para obtener ácido 4(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (218 mg, 55%) como un sólido cristalino blanco. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,07 (s a, 1 H), 7,96 (d, J =9,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J =8,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,95-3,93
10 (m, 2H).
Ejemplo 82
Se desgasificó con argón una mezcla de 3,3-dióxido de 1,3,4-oxatiazinano (190 mg, 1,39 mmoles), 4-bromo-2
clorobenzoato de terc-butilo (404 mg, 1,39 mmoles), acetato de paladio (31 mg, 0,14 mmoles), Xantphos (121 mg, 15 0,21 mmoles) y carbonato de cesio (679 mg, 2,08 mmoles) en dioxano (5,0 ml) en un vial de microondas y se
sometió a irradiación de microondas: 100ºC durante 2 h. Entonces se repartió la mezcla entre acetato de etilo y
agua, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó por medio de cromatografía sobre
sílice (eluyente: metanol en diclorometano) para proporcionar el producto 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4
il)benzoato de terc-butilo (367 mg, 76%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 20 1 H), 7,50 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J =2,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,07-4,06 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 1,54
(s, 9H).
Ejemplo 83
Se agitó una mezcla de 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoato de terc-butilo (353 mg, 1,01 mmoles)
25 en el 15% de TFA en diclorometano (aprox. 20 ml) a t.a. durante aprox. 2 h. Entonces se concentró la mezcla y se redisolvió en diclorometano tras lo cual cristalizó el producto y se recogió mediante filtración para obtener ácido 2cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (158 mg, 54%) como un sólido cristalino blanco. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,40 (s a, 1 H), 7,86-7,84 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,07-4,06 (m, 2H), 3,97-3,96 (m, 2H).
30 Ejemplo 84
97
A una disolución de ácido 4-(1,1-dioxo-1Iamba”6”-[1,2]tiazin-2-il)benzoico (0,060 g, 0,31 mmoles) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,28 ml, 3,93 mmoles) y se agitó bajo argón durante 24 horas. Se eliminó el disolvente y se añadió tolueno (2 ml), luego se eliminó de nuevo a vacío. Se añadió una disolución de 4-cloro-35 (quinolin-2-il)anilina (0,050 g, 0,20 mmoles) en piridina (2 ml) bajo baño de hielo y se agitó durante 10 min. Entonces se permitió que la mezcla se equilibrara hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min, luego se extinguió con NaHCO3 sat. Se extrajo con acetato de etilo (4 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. Al aceite en bruto se le añadió diclorometano (8 ml) y se sonicó, entonces se recogió el sólido precipitado mediante filtración para dar el producto
10 deseado (0,07 g, 73%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,06 (m, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,66 (m, 1 H), 7,59 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,44 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,81 (m, 2H). EM (ESI): Calc. para C26H22CIN3O3S: 492; hallado: 493 (M+H).
Ejemplo 94
Se preparó este producto según el procedimiento general para la síntesis en paralelo -acoplamientos con amida l con ácido 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzoico (63 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción era de color ámbar y homogénea. La purificación por medio de cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente de CH2Cl2/metanol) proporcionó el producto como una resina transparente (101 mg, aprox. 100%). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ
20 10,49 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00-7,94 (m, 4H), 7,84-7,80 (m, 1 H), 7,67-7,44 (m, 5H), 3,74 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H, enmascarado), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H); CL-EM (ESI): calculado para C26H22CIN3O3S: 491; hallado: 492 (M+H).
Ejemplo 95
102
5
10
15
20
25
30
Se agitó una mezcla de ácido 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (34 mg, 0,12 mmoles), 4-cloro-3(1,6-naftiridin-5-il)anilina (25 mg, 0,10 mmoles), HATU (55 mg, 0,14 mmoles) y DlEA (70 µl, 0,40 mmoles) en DMF (aprox. 3 ml) a t.a. durante aprox. 15 h. Entonces se repartió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio ac. sat., tras lo cual cristalizó el producto en 2-cloro-N-(4-cloro-3-(1,6-naphthyrid en-5-il)fenil)-4-(3,3-dióxido-1,3,4oxatuazinan-4-il)benzamida (7,5 mg, rendimiento: 15%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,91 (s, 1 H), 9,18-9,17 (m, 1 H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,55 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,45-7,42 (m, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,95-3,92 (m, 2H); EM (ESI): Calc. para C24H18Cl2N4O4S: 528; hallado: 529 (M+H).
Ejemplo 106
Se agió una mezcla de ácido 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (40 mg, 0,14 mmoles), 4-cloro-3(1,5-naftiridin-2-il)anilina (32 mg, 0,13 mmoles), HATU (71 mg, 0,19 mmoles) y DlEA (87 µl, 0,50 mmoles) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante aprox. 15 h. Se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con disolución ac. de NaHCO3 y HCI ac. 2 M, respectivamente. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para producir el compuesto deseado 2-cloro-N-(4-cloro-3-(1,5-naftiridin-2-il)fenil)-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzamida (20 mg, 30%) como un sólido naranja. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,80 (s, 1 H), 9,02-9,01 (m, 1 H), 8,50-8,45 (m, 2H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39-7,37 (m, 1 H), 4,97 (s, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,89-3,87 (m, 2H); EM (ESI): Calc. para C24H18Cl2N4O4S: 528; hallado: 529 (M+H).
Ejemplo 107
Se agitó una mezcla de ácido 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (40 mg, 0,14 mmoles), 4-cloro-3(1,6-naftiridin-2-il)anilina (32 mg, 0,13 mmoles), HATU (71 mg, 0,19 mmoles) y DlEA (87 µl, 0,50 mmoles) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante aprox. 15 h. Se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con disolución ac. de NaHCO3 y disolución acuosa de HCl 2 M, respectivamente. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para producir el compuesto deseado 2-cloro-N-(4-cloro-3-(1,6-naftiridin-2-il)fenil)-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4il)benzamida (20 mg, 31%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,87 (s, 1 H), 9,49 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,72-8,69 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,86-7,83 (m, 1 H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 7,46-7,43 (m, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H); EM (ESI): Calc. para C24H18Cl2N4O4S: 528; hallado: 529 (M+H).
Ejemplo 108
107
Se agitó una mezcla de ácido 4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)-2-fluorobenzoico (40 mg, 0,15 mmoles), 4-cloro3-(isoquinolin-1-il)anilina (31 mg, 0,12 mmoles), HATU (78 mg, 0,21 mmoles) y DlEA (84 µl, 0,88 mmoles) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con disolución ac. de NaHCO3 y 5 HCl ac. 2 M, respectivamente. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para producir el compuesto deseado N-(4-cloro-3-(isoquinolin-1-il)fenil)-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)-2-fluorobenzamida (47 mg, 76%) como un sólido vítreo, amarillo. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,71 (s, 1 H), 8,61 (d, J =5,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,96-3,80 (m,
10 2H); EM (ESI): Calc. para C25H19CIFN3O4S: 511; hallado: 512 (M+H).
Ejemplo 118
Se cargó una disolución de ácido 4-(1,1-dióxidoisotiazolidin-2-il)-3-fluorobenzoico (48 mg, 0,19 mmoles), DlEA (66 ul, 2 eq.) y HATU (87 mg, 1,2 eq.) en 4 ml de DMF anhidra con una disolución de N-(5-amino-2-clorofenil)benzamida 15 (47 mg, 1 eq.) en 1 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h y la CCF indicó la finalización de la reacción. Se añadieron acetato de etilo (40 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) para repartir la mezcla. Se filtró la mezcla y se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con 10 ml adicionales de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró la disolución en un rotavapor hasta sequedad. Se cargó el producto en bruto 20 con 1 ml de cloruro de metileno enfriado. Se añadieron hexanos gota a gota a la disolución hasta que comenzó a formarse una suspensión turbia. Se añadieron de nuevo dos gotas de cloruro de metileno para lograr una disolución transparente. La disolución resultante reposó todavía a temperatura ambiente durante varias horas. Se recogió el sólido recristalizado en las aguas madre y se lavó rápidamente con cloruro de metileno frío y se secó adicionalmente a vacío. Se obtuvo el producto deseado de primer lote como un polvo amarillo (49 mg, 52,9%). Se almacenaron las
25 aguas madre en un refrigerador. 1H-RMN (400 MHz,) δ (ppm): 10,47 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,13 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,31 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 7,91-7,53 (m, 7H), 3,85 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H). ESI-EM: calc. para C23H20CIFN3O4S (M+H): 488, hallado: 488.
Ejemplo 119
112
Se agitó una mezcla de ácido 2-cloro-4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzoico (62 mg, 0,17 mmoles), N-(5amino-2-clorofenil)tiazol-2-carboxamida (36 mg, 0,14 mmoles), HATU (92 mg, 0,24 mmoles) y DlEA (100 µl, 0,57 mmoles) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con NaHCO3 5 ac. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para producir el compuesto deseado N-(2-cloro-5-(2-cloro4-(3,3-dióxido-1,3,4-oxatiazinan-4-il)benzamido)fenil)tiazol-2-carboxamida (65 mg, rendimiento del 78%) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,82 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,208,14 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,96-3,93 (m, 2H); EM (ESI): Calc. para
10 C20H16Cl2N4O5S2: 526; hallado: 549 (M+Na).
Ejemplo 128
Se cargó una disolución de ácido 4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzoico (73 mg, 0,29 mmoles), DlEA (101 ul, 2 eq.) y COMU (149 mg, 1,2 eq.) en 4 ml de DMF anhidra con una disolución de N-(5-amino-2-clorofenil)-3-clorobenzamida 15 (81 mg, 1 eq.) en 1 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h y la CCF indicó la finalización de la reacción. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) para repartir la mezcla. Se filtró la mezcla y se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con 10 ml adicionales de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró la disolución en un rotavapor hasta sequedad. Se purificó el producto en
20 bruto por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos, el 0-50%) para producir el producto deseado como un polvo de color amarillo claro (17 mg, 11,3%). 1H-RMN (400 MHz,) δ (ppm): 10,44 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,06-7,94 (m, 5H), 7,73-7,43 (m, 6H), 3,73 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,17-2,15 (m, 2H), 1,82 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H). ESI-EM: calc. para C24H22CI2N3O4S (M+H): 518, hallado: 518.
Ejemplo 129
117
Se cargó una disolución de ácido 2-cloro-4-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzoico (56 mg, 0,19 mmoles), DlEA (87 ul, 2 eq.) y HATU (87 mg, 1,2 eq.) en 2,5 ml de DMF anhidra con una disolución de 4-cloro-3-(3-clorofenoxi)anilina (48 mg, 1 eq.) en 0,5 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura 5 ambiente durante 24 h y la CCF indicó la finalización de la reacción. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) para repartir la mezcla. Se filtró la mezcla y se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con 10 ml adicionales de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró la disolución en un rotavapor hasta sequedad. Se purificó el producto en bruto por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos, el 0-50%) para producir
10 el producto deseado como una espuma blanca (55 mg, 55,2%). 1H-RMN (400 MHz,) δ (ppm): 10,75 (s, 1 H), 7,637,22 (m, 7H), 7,23 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,21 (t, J= 1,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,06-4,04 (m, 2H), 3,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H). ESI-EM: calc. para C22H18CI3N2O5S (M+H): 527, hallado: 527.
Ejemplo 138
15 Se cargó una disolución de ácido 4-(1,1-dióxidoisotiazolidin-2-il)benzoico (62 mg, 0,26 mmoles), DlEA (90 ul, 2 eq.) y HATU (119 mg, 1,2 eq.) en 2,5 ml de DMF anhidra con una disolución de 4-cloro-3-(3-clorofenoxi)anilina (66 mg, 1 eq.) en 0,5 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h y la CCF indicó la finalización de la reacción. Se añadieron acetato de etilo (40 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) para repartir la mezcla. Se filtró la mezcla y se transfirió el filtrado a un embudo de
20 separación. Se lavó la fase orgánica con 10 ml adicionales de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró la disolución en un rotavapor hasta sequedad. Se recristalizó el producto en bruto en una mezcla de DCM y hexanos para producir el producto deseado como un polvo blanquecino (35 mg, 28,2%). Se almacenaron las aguas madre en un refrigerador. 1H-RMN (400 MHz,) δ (ppm): 10,32 (s, 1 H), 7,93 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,56 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,44 (t, J =6,8 Hz, 1 H), 7,42-7,08 (m, 6H), 3,79 (t, J =6,4 Hz, 2H),
25 3,57-3,54 (m, 2H), 2,41 (t, J =6,8 Hz, 2H). ESI-EM: calc. para C22H19CI2N2O4S (M+H): 477, hallado: 477.
Ejemplo 139
122
Los “solvatos” son composiciones que, durante el proceso de cristalización de un compuesto en una disolución, atrapan moléculas del disolvente en la formación de la red cristalina.
Los “hidratos” son solvatos en los que el disolvente era agua.
Las formas “cristalinas” son composiciones sólidas en las que las moléculas que constituyen la composición están
5 empaquetadas en una estructura de red cristalina de repetición. Cuando más de un patrón de red cristalina es posible para composiciones constituidas por las mismas moléculas, las diferentes composiciones se denominan “polimorfos”.
Los “diastereómeros” son estereoisómeros que no están relacionados como objeto e imagen especular, sino que todavía difieren en la disposición en el espacio tridimensional alrededor de un carbón tetraédrico, con hibridación
10 sp3.
Un “enantiómero” es uno de dos estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí, pero no son superponibles (no idénticos).
Un “portador farmacéuticamente aceptable” es cualquiera excipiente no sea tóxico y ayude en la función de un fármaco (véase también, Rowe RC et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª ed., 2006.)
15 Ejemplo 144
Ensayos de inhibición de la señalización de Hedgehog. La siguiente tabla 2 representa los valores de CE50 promedio para compuestos de la invención y dados a conocer particulares. Se sembraron en placa células NIH3T3 Gli-bla (7500 células/pocillo) el día antes del ensayo en un formato de 384 pocillos y 96 en medio de crecimiento completo. El día del ensayo, se reemplazó el medio de crecimiento por medio de ensayo que contenía FCS al 0,5% y se
20 trataron las células con compuesto nuevo a las concentraciones indicadas durante 0,5 horas antes de que se añadiera mShh a CE50 (400 ng/ml) a todas las células tratadas. Se estimularon las células con mShh durante 24 horas y luego se cagaron con sustrato LiveBLAzer™-FRET B/G durante 3 horas. Se obtuvieron los valores de emisión a 460 nm y 530 nm usando un lector de placas de fluorescencia convencional y se representaron gráficamente las razones 460/530 para cada tratamiento (n=4 para cada punto de datos).
25 Tabla 1
- Compuesto
- CE50 (µM) Compuesto CE50 (µM)
- 84
- <0,01 85 <0,01
- 86
- 28 87 3
- 88
- 10 89 14
- 90
- 12 91 17
- 92
- 13 93 <0,01
- 94
- <0,01 95 <0,01
- 96
- <0,01 97 <0,01
- 98
- <0,01 99 <0,01
- 100
- <0,01 101 <0,01
- 102
- <0,01 103 <0,01
- 104
- <0,01 105 <0,01
- 106
- <0,01 107 <0,01
- 108
- 11 109 <0,01
- 110
- 21 111 <0,01
- 112
- <0,01 113 <0,01
- 114
- <0,01 115 <0,01
- 116
- <0,01 117 16
126
Claims (3)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Compuesto con la estructura:
-
- 2.
- Procedimiento parar preparar el compuesto según la reivindicación 1.
-
- 3.
- Composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
imagen1 130
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| US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
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| KR100733752B1 (ko) * | 1999-11-26 | 2007-06-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | Ｎｐｙｙ５ 길항제 |
| RU2274639C2 (ru) | 2000-12-22 | 2006-04-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
| RS20080517A (en) * | 2001-09-21 | 2009-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company, | Lactam containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| DE10155075A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfonamide |
| DE10306250A1 (de) * | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
| GB0329214D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1571154A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors |
| AU2005275181A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| KR101366414B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2014-03-18 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제 |
| CA2583342A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck And Co., Inc. | Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer's disease |
| PE20070404A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona |
| CA2627426A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Markus Boehringer | Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa |
| US20070179091A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-08-02 | Genentech, Inc. | Hedgehog Kinases and Their Use in Modulating Hedgehog Signaling |
| AU2008211108A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Biogen Idec Ma Inc. | 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases |
| JP2010120852A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 新規なジアミド誘導体 |
| WO2008112913A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of the hedgehog pathway |
| JP2010535172A (ja) * | 2007-08-02 | 2010-11-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｃｎｓ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用 |
| UA104849C2 (uk) * | 2007-11-16 | 2014-03-25 | Інсайт Корпорейшн | 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus |
| EA021367B1 (ru) * | 2008-11-28 | 2015-06-30 | Кова Компани, Лтд. | Производное пиридин-3-карбоксамида |
| JP2012529518A (ja) * | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤 |
| US20120232087A1 (en) * | 2009-11-18 | 2012-09-13 | Silvia Buonamici | Methods and compositions for treating solid tumors and other malignancies |
| WO2011093352A1 (ja) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾール誘導体 |
| ES2533068T3 (es) * | 2010-09-08 | 2015-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos análogos de piperazina como antivirales de influenza de amplio espectro |
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