JP6293770B2

JP6293770B2 - ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としての環状スルホンアミド含有誘導体

Info

Publication number: JP6293770B2
Application number: JP2015540847A
Authority: JP
Inventors: タオ、チュンリン; ユ、チェンジ; アルプ、フォレスト; ウェインガーテン、ポール; スン−ション、パトリック
Original assignee: ナントホールディングスアイピー，エルエルシー
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2013-11-04
Publication date: 2018-03-14
Anticipated expiration: 2033-11-04
Also published as: ES2664782T3; WO2014071298A1; EP2914253A1; KR20150105302A; US20150299190A1; US10183013B2; EP2914253A4; CA2890002A1; JP2016504276A; IL238552B; IL238552A0; US20170135992A1; CN105101959B; CN105101959A; RU2015121347A; AU2013337370B2; EP2914253B1; US9499539B2; AU2013337370A1; BR112015010186A2

Description

（関連出願の相互参照及び優先権主張）
特許出願は、米国仮特許出願６１／７２２，４９０号（２０１２年１１月５日出願）及び６１／８５２，１１２号（２０１３年３月１５日出願）の利益を主張し、本明細書にその全体が参考として援用される。
本発明は、概して、さまざまな障害、疾患及び病的状態を治療するための環状スルホンアミド基含有誘導体の使用に関し、より具体的に、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するための環状スルホンアミド含有誘導体の使用、及び過剰増殖性疾患及び血管新生媒介疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。

ヘッジホッグ（Ｈｈ）遺伝子は、当初、キイロショウジョウバエの胚性致死突然変異体の探索中に同定され、Ｈｈの変異が、幼虫の変化したセグメントパターニングをもたらすことが分かった（Nusslein-Volhard, C.; Wieschaus, E. Nature 1980, 287, 795-801）。その後その遺伝子は、ヒトを含む多くの他の無脊椎動物及び脊椎動物で同定された。ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、デザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）及びインディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）と呼ばれる３つの哺乳動物の対応するＨｈ遺伝子がマウスゲノム及びｃＤＮＡライブラリーの組み合わせスクリーニングにより同定された（Echelard, Y.; Epstein, D. J.; et al., Cell 1993, 75, 1417-1430）。Ｈｈは、開裂部位でのコレステロール部分の付加と組み合わさったＣ−末端ドメインの自己触媒開裂、及びＮ−末端パルミトイル化を含む複数の工程イベントを受け、活性リガンドを生成する（Lee, J. J.; Ekker, S. C.; et al., Science 1994, 266, 1528-1537; Porter, J. A.; Young, K. E.; et al., Science 1996, 274, 255-259; Pepinsky, R. B.; Zeng, C. et al., J. Biol.Chem. 1998, 273, 14037-14045）。

分泌Ｈｈタンパク質受容体は、１２回膜貫通タンパク質Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）である。２つの脊椎動物のＰｔｃｈのホモログ（Ｐｔｃｈ１及びＰｔｃｈ２）のうち、Ｐｔｃｈ１の役割はよく理解されている。Ｈｈリガンドの非存在下では、Ｐｔｃｈは下流エフェクタースムーズンド（Ｓｍｏ）の活性を阻害する。Ｈｈの結合はＰｔｃｈを不活性化し、Ｓｍｏの活性化をもたらす（Stone, D. M.; Hynes, M.; et al., Nature 1996, 384, 129-134）。これらのタンパク質は、直接Ｈｈの下流に作用し標的遺伝子の転写を制御する核内に移動する現在までに同定された唯一の転写因子であるＧｌｉ（ショウジョウバエにおけるＣｉ）の機能を調節する。Ｇｌｉは、負のフィードバックループにおいて、ＰｔｃやＨｉｐ１のようなＨｈ経路阻害剤の転写に影響を与えることが示されており、Ｈｈ経路活性の厳密な制御が適切な細胞分化及び器官形成のために必要であることを示している。

Ｈｈ遺伝子は、組織増殖を誘導する能力を有している。この機能は胚形成及び組織維持に重要であるが、経路の不適切な活性化は腫瘍形成をもたらし得る（Hunter, T. Cell 1997, 88, 333-346）。全ての癌死亡事例の約25%における腫瘍は、異常なＨｈ経路活性化が関与すると推定されている。腫瘍形成又は腫瘍増殖は、例えば、Ｐｔｃｈの損失、Ｓｍｏの活性化変異（Xie, J.; Murone, M.; et al., Nature 1998, 391, 90-92）、ＳｕＦｕの損失、Ｇｌｉ１又はＧｌｉ２遺伝子増幅の増幅又は染色体転位、又はＧｌｉ２タンパク質の安定化により、Ｈｈリガンドの異常なアップレギュレーション、或いは下流成分の発現又は機能のデレギュレーションをもたらし得る（Bhatia, N.; Thiyagarajan, S.; J. Biol. Chem. 2006, 281, 19320-19326）。

ＨＨ−ＧＬｉシグナル伝達の重要な役割は、多くのヒトの癌（家族性基底細胞癌から散発性基底細胞癌、髄芽腫、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌及び大腸癌、並びに神経膠腫、白血病、リンパ腫及び黒色腫）に関連している（Teglund S and Toftgard R. Biochimica et Biophysica acta 2010, 1805, 181-208で検討）。ＨＨ−ＧＬｉは、細胞の生存及び増殖を促進することにより大部分の腫瘍の成長を制御するだけではなく、神経膠腫、白血病及び大腸癌における自己再生する癌幹細胞に必要とされる。例えば、インビトロのヒトの癌腫及びマウス異種移植片におけるＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を通しての上皮細胞におけるＨＨ−ＧＬＩ活性の阻害は、腫瘍消失、並びに転移成長及び腫瘍再発の阻害をもたらす。

例えば、Ｈｈは、膵臓の癌腫瘍形成の初期及び後期メディエータであることも示されている。Ｓｈｈは正常な成人の膵臓では検出されないが、７０％の膵臓腺癌試料で異常発現する（Thayer, S. P.; di Magliano, M. P.; et al., Nature 2003, 425, 851-856）。Ｓｈｈシグナル伝達の関与は、膵臓発癌の多段階で示し、膵臓癌における最も頻繁な変異遺伝子の一つであるＫ−Ｒａｓを含む複数の発がん要因を伴っている（Morton, J. P.; Mongeau, M. E.; et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 5103-5108; Ji, Z.; Mei, F. C.; et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 14048-14055）。活性化されたＨｈシグナル伝達は、原発性及び転移性膵臓腺癌からなる細胞株において検出され、Ｓｍｏ阻害剤シクロパミンは、培養及びマウスの両方において膵臓癌細胞株の一部でアポトーシスを誘導した（Sheng, T.; Li, C.; et al., Mol. Cancer 2004, 3, 29）。

いくつかの癌におけるＨｈ−Ｇｌｉシグナル伝達の異常な活性化は、抗癌剤発見のための魅力的な標的となった。ヘッジホッグシグナル伝達経路のさまざまな小分子阻害剤が報告されている（Peukert S.; Miller-Moslin K. Annual Rep. Med. Chem. 2009, 44, 323-337; Heretsch P.; Tzagkaroulaki L.; Giannis A. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 6613-6624）。これらの中で、いくつかの候補が、様々なステージで臨床試験に進められている（Mas C.; Altaba, R. I. Biochem. Pharm. 2010, 80, 712-723）。これらの継続的な面白い努力を伴うにもかかわらず、確認される明らかな薬剤耐性、及び胚発生におけるＨｈ経路の重要な役割を伴うヘッジホッグシグナル伝達経路の強力且つ安全な阻害剤が依然として必要とされている。

本発明の目的は、式（Ｉ）に記載される化合物を含む環状スルホンアミドを含む抗腫瘍剤、その薬学的に許容される製剤、新規化合物の調製方法、並びに化合物を使用するための方法及び組成物を提供することである。

図１は、Ｇｌｉ−ＢｌａレポーターアッセイにおけるＮＴＷ−３７２９及び陽性対照阻害剤（ＧＤＣ−０４４９，Ｓａｎｔ−１）の用量反応曲線を示す。図２は、ＳＭＯ−ＢＯＤＩＰＹ−ＣＹＣアッセイのＮＴＷ−３７２９及び陽性対照（ＧＤＣ−０４４９，Ｓａｎｔ−１）阻害剤の用量反応曲線を示す。図３は、ＮＴＷ−３７２９、ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照）を用いて治療されるＰｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスの腫瘍容積の時間経過を示す。図４は、Ｐｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスにおけるＮＴＷ−３７２９、ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照）で治療されるＰｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−の体重変化の時間経過を示す。図５は、ＮＴＷ−３７２９、ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照）で治療されるＰｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスの７日目での相対的な腫瘍容積を示す。図６は、Ｐｔｃｈ^＋／ｐ５３^−／−マウスにおけるＮＴＷ−３７２９、ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照）の７日目での相対的な腫瘍容積の別の表示である。図７は、ＮＴＷ−３７２９、ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照）で治療されるマウスにおけるｇｌｉｍＲＮＡ抑制の時間経過を示す。図８は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）と組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である）。図９は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）と組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）における体重変化の時間経過を示す（「ビヒクル」は陰性対照である）。図１０は、膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）におけるＮＴＷ−３７２９／アブラキサン（登録商標）併用療法で見られる２１日目の腫瘍増殖の相乗効果を示す（ビヒクル（陰性対照）及びＧＤＣ−０４４９（陽性対照））。図１１は、単独で或いはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））と組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される肺癌腫異種移植片（Ａ５９４細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１２は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）と組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される肺癌腫異種移植片（Ａ５９４細胞）における体重変化の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１３は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１４は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における体重変化の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１５は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９で治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における相対的な腫瘍容積を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。

発明の詳細な説明

本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害する式（Ｉ）：

［式中、
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）アリール、複素環又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｋは、
ｉｉｉ）存在しないか；
ｉｖ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｘ^１は、
ｖ）存在しないか；
ｖｉ）ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５又はＲ^６は、アシル、アルキル、シクロアルキル又は水素である。）；
ｖｉｉ）Ｏ又はＮＲ^５（ただし、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６である。）から選ばれ；
Ｘ^２は、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６；
ｉｉｉ）Ｏ又はＮＲ^５（ただし、Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^４は、ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６である。）から選ばれ；
Ｘ^３は、
ｉ）ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６；
ｉｉ）Ｏ又はＮＲ^５（ただし、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^４は、ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６である。）から選ばれ；
Ｘ^４は、
ｉ）ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６；
ｉｉ）Ｃ＝Ｏ（ただし、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、ＣＨＲ^５又はＣＲ^５Ｒ^６である。）から選ばれ；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３である。］
の化合物並びにその医薬上許容される塩及びその溶媒和物に関する。

特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉａ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｐは、０〜２である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｂ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アシルアミン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｑは、０〜３である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｃ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｒは、０〜４である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｄ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｓは、０〜５である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｅ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｔは、０〜３である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｆ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｕは、０〜３である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｇ）

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１−３アルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｖは、０〜２である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、一般式（Ｉｈ）：

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｋは、
ｉ）存在しないか；
ｉｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^４、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^４であり；
Ｄは、ＣＲ^３又はＮであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は水素であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１−３アルキル又は水素であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３であり；
ｗは、０〜３である。］
を有する。

他の特定の実施形態において、Ａは、好ましくは、下記群から選ばれる環である：

他の特定の実施形態において、Ｂは、好ましくは、下記群から選ばれる環である：

他の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物中、（Ｒ^１）_ｍ−Ｂ−Ｋ−Ａ［（Ｒ^２）_ｎ］−Ｌ（式中、Ｋは存在せず且つＬはＮＨ_２である。）のフラグメントは、ＡｒＮＨ_２（ＩＩ）として表され、好ましくは、以下の群（ＩＩａ−ＩＩｔ）：

から選ばれる。

以下の定義は、上記及び開示を通して用いられている様々な用語について言及する。

化合物は、一般的に標準的な命名法を用いて本明細書中に記載される。不斉中心を有する化合物については、（特に定めのない限り）全ての光学異性体及びその混合物を包含すると理解するべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型及びＥ型で存在してもよく、特に定めのない限り、化合物の全ての異性体型が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体型で存在する場合、列挙された化合物は、何れか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体型を包含することを意図する。特定の化合物は、可変部（例、Ｘ、Ａｒ）を含む一般式を用いて本明細書に記載する。特に定めのない限り、当該式中の各可変部は、何れの他の可変部からも独立して定義付けられ、式中に複数回現れるいずれの可変部も、各存在として独立して定義される。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を言う。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「アルキル」とは、別段の定めがない限り、１ないし１２個の炭素原子を含む一価のアルカン（炭化水素）誘導基を言う。アルキル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。他のアルキル基で置換されたアルキル基は、「分枝アルキル基」としても言及される。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル，オクトイル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。置換基としては、例えば、１以上の以下の基が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アリール、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ_３又はＣＦ_３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ_２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−又は−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）又はチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、アルキル基は、例えば、アミノ、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン）、ヒドロキシル、メトキシで置換されている。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「シクロアルキル」とは、完全飽和した及び部分的に不飽和の３ないし９個（好ましくは３ないし６個）の炭素原子の炭化水素環を言う。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。さらに、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’及び−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル及びシクロアルキルから選ばれるか、或いはＲ’及びＲ’’が一緒になって、ヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成する。）からなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基を有する上記の環を言う。

用語「アルキニル」とは、１個以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、その少なくとも１個が三重結合である直鎖又は分枝鎖のアルキン基を言う。アルキニル基としては、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基（それぞれ、２ないし８個、２ないし６個又は２ないし４個の炭素原子を有する。）が挙げられる。アルキニル基の例としては、エテニル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが挙げられる。また、アルキニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルキニル基の置換基としては、例えば、アミノ、アルキルアミノ等のようなアルキル基のために上記で列挙したものが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付き文字の数字は、特定の基に含まれ得る炭素原子の数を定義する。

単独或いは他の基の一部としての用語「アルコキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合する上記のアルキル基を示す。好ましいアルコキシ基は、１ないし８個の炭素原子を有する。そのような基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及び２−エチルヘキシルオキシが挙げられる。

用語「アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合した上記のアルキル基を言う。好ましいアルコキシ基及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子架橋を介して結合しているものを示す。好ましいアルキルチオ基は、１ないし８個の炭素原子を有する。そのような基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピチオール、ｎ−ブチルチオール等が挙げられる。

用語「アルカノイル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ基は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。）の基を言う。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合したアルコキシ基を示す。アルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒ基は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。）で表される。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「アリール」とは、単環式又は二環式芳香族環（例えば、フェニル、置換されたフェニル等）、並びに縮合した基（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）を言う。したがって、アリール基は、隣接する炭素原子又は適切なヘテロ原子の間で交互（共鳴）二重結合を備える、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含み、本明細書では、最大５個の上記環が存在する（２０個以下の原子を含む）ものを含む。アリール基は、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ，又はＣｌ）；アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０、１、２）又はチオール（これらに限定されない）を含む１個以上の基で置換されていてもよい。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を言い、「アミノ」は、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、同一又は異なって、アシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル又はカルボキシルであってもよい。これらの置換基は、さらにカルボン酸、本明細書に記載の何れかのアルキル又はアリールの置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、アミノ基は、カルボキシル又はカルボニルで置換され、Ｎ−アシル誘導体又はＮ−カルバモイル誘導体を形成する。

用語「ヘテロ原子」とは、炭素以外の任意の原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を言う。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環において少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有する、置換及び無置換芳香族の５又は６員の単環状基、９又は１０員の二環状基及び１１ないし１４員の三環状基を言う。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１又は２個の酸素原子又は硫黄原子及び／又は１ないし４個の窒素原子を含み得る（ただし、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり且つ各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。）。

二環状基及び三環状基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分飽和又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。二環式又は三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香族環を含まれなければならないが、他の縮合環又は環は芳香族の又は非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子又は炭素原子で結合していてもよい。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル及びシクロアルキルから選ばれるか、或いはＲ’及びＲ’’が一緒になってヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成する。）からなる群から選ばれる０、１、２又は３個の置換基を含んでいてもよい。

単環式のヘテロアリール基としては、好ましくは、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、Ｓイソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。

二環式のヘテロアリール基としては、好ましくは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。

三環式のヘテロアリール基としては、好ましくは、カルバゾリル、ベンゾイドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル（phenanthrollinyl）、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。

本明細書における、単独或いは他の基の一部としての用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」とは、環における炭素原子の１つが、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基（非芳香族）を言う。「複素環」は、１ないし３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、そのうち少なくとも１つが複素環である（即ち、１以上の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。）。複素環は、置換されていてもよく、それは、複素環が、１以上の置換可能な環部位において、独立して、アルキル（好ましくは低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはアルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ；低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。複素環基は、一般的に、安定した化合物をもたらすという条件で、任意の環又は置換基原子を介して結合してもよい。Ｎ−結合複素環基は、構成成分の窒素原子を介して結合する。

通常、複素環は、１ないし４個のヘテロ原子を含み；特定の実施形態において、それぞれの複素環は、環あたりに１又は２個のヘテロ原子を有する。それぞれの複素環は、一般的に、３ないし８環員（７環員を有する環が、特定の実施形態に記載されている。）を含み、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む複素環は、通常、炭素原子からなり且つ窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む９ないし１４環員を含む。

「複素環」としては、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン及びチアゾリドが挙げられる。

本明細書中、用語「カルバモイル」とは、式Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２（式中、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換のアルキル若しくはアルコキシ、又は複素環置換のアルキル若しくはアルコキシ（当該アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書中で定義された通り。）である。）で表される置換基を含むアミノカルボニルを言う。カルバモイル基としては、アルキルアミノカルボニル（例、エチルアミノカルボニル、Ｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−）、アリールアミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）、アラルキルアミノカルボニル（例、ベンゾイルアミノカルボニル）、複素環アミノカルボニル（例、ピペリジニルアミノカルボニル）が挙げられ、特に、ヘテロアリールアミノカルボニル（例、ピリジルアミノカルボニル）が挙げられる。

本明細書中、用語「スルファモイル」とは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。）を言う。特定のスルファモイル基は、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル（−ＳＯ２−ＮＨＭｅ））；アリールスルファモイル（例えば、フェニルスルファモイル）；アラルキルスルファモイル（例えば、ベンジルスルファモイル）である。

本明細書中、用語「スルフィニル」とは、−ＳＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。）を言う。特定のスルフィニル基は、アルキルスルフィニル（即ち、−ＳＯ−アルキル）（例えば、メチルスルフィニル）；アリールスルフィニル（即ち、−ＳＯ−アリール）（例えば、フェニルスルフィニル）；アラキルスルフィニル（例えば、ベンジルスルフィニル）である。

本明細書中、用語「スルホアミド」とは、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、炭素環又は複素環である。）を言う。特定のスルホンアミド基は、アルキルスルホンアミド（例、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホンアミド）；アリールスルホンアミド（例、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール）（例えば、フェニルスルホンアミド）；アラルキルスルホンアミド（例えば、ベンジルスルホンアミド）である。

本明細書中、用語「スルホニル」とは、−ＳＯ２−Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。）を言う。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル（例、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル）；アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル）；アラルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニル）である。

２つの文字又は記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基のｔ結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。

本明細書で用いられる用語「置換基」とは、対象の分子内の原子に共有結合している分子の部分を言う。例えば、「環置換基」は、環員の原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合した、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で記載された他の基のような部分であってもよい。

用語「置換されていてもよい」とは、アリール又はヘテロシクリル又は他の基は、独立して、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、１ないし６個の炭素を有するもの）、ジアルキルアミノ（好ましくは、１ないし６個の炭素を有するもの）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ及び低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくは、フェニル）（上記アリールは、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）から選ばれる１個以上の基で１以上の置換可能な位置にて置換されていてもよいことを言う。

また、任意の置換は、成句「０ないしＸ個の置換基で置換された」（ここで、Ｘは可能な置換基の最大数である。）によっても示される。置換されていてもよい特定の基は、独立して選択される０ないし２、３又は４個の置換基で置換されている。

「置換されていてもよい」基は、無置換であるか或いは１以上の利用可能な位置にて水素以外で置換されている。そのような任意の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び／又はモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びに炭素環基及び複素環基が挙げられる。

本明細書で挙げられた化合物の用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を伴わない、ヒト又は動物の組織に接触させて使用するのに適した酸性塩又は塩基性塩である。そのような塩としては、鉱物塩及びアミンのような塩基性残基の有機酸塩、並びにアルカリ塩又はカルボン酸のような酸性残基の有機塩が挙げられる。具体的な医薬の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（例えば酢酸）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）等のような酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、医薬上許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書で提供される化合物のためのさらなる医薬上許容される塩を認識するであろう。一般的に、医薬上許容される酸性塩又は塩基性塩は、任意の従来の化学的方法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。簡単に言えば、このような塩は、水中で若しくは有機溶媒中で、又はそれらの２つの混合液中で、遊離酸型又は遊離塩基型のこれらの化合物の化学量論量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる；一般的に、非水性溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル）を用いることが好ましい。式Ｉの各化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合性複合体として製剤化してもよいが、しなくてもよいということは明確であろう。さらに、様々な結晶形及び多形体は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。

本発明の具体的な化合物は、例えば、以下で定義されるそれらの化合物である：

他の実施形態において、本方法は、本発明の化合物を調製するために提供される。本発明の化合物は、一般的に、中心環及びＡ環の中間体を確立された縮合手順を介してカップリングさせることにより得ることができる。化合物（Ｉ）は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含んでいてもよい。全ての可能な異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれ、その混合比は特に限定されない。

一般式（Ｉｉ）（式中、Ｒ３は好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ又はＭｅであり、Ｄは好ましくはＨである。）の化合物を含む環状スルホンアミドの合成は、スキーム１に記載の２つの一般的な方法により行うことが好ましい。室温中ＤＭＦにおけるＤＩＥＡの存在下でのＨＡＴＵ媒介カップリングを用いる、アニリンＩＩの酸ＩＩＩとの縮合により、目的生成物を直接得ることができた。他の方法としては、室温で又は還流下ＴＨＦ中での塩化チオニルを用いて酸ＩＩＩをアシルクロリドＩＶに転換することができた。さらに、室温での無水ピリジン中でのＩＶのアニリンＩＩでの処理により、目的のＩｉを得た。

スキーム１

複素環式アニリンＩＩａ−ＩＩｑを調製する一般的な方法を、スキーム２に記載する。鈴木宮浦クロス-カップリング反応条件下（Chapoulaud, V. G. et al., Tetrahedron, 2000, 56, 5499-5507; Mongin, F., Rebstock, A., et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 6766-6771）、様々なヘテロアリールボロン酸１又は関係するピナコールボロネートのブロミド２（ＰＧは、アセチル、Ｂｏｃ又はその他の保護基を示す。）とのカップリングにより、適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で化合物ＩＩを得た。反応は、また、ハロゲン化物の代わりに擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート（ＯＴｆ））を用いて行い、また、ボロン酸の代わりにボロン−エステル類を用いて行う。さまざまな塩基試薬として、ＫＯＡＣ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３等を用いてもよいが、これらに限定されない。望ましい溶媒は、ジオキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、水等を用いてもよいが、これらに限定されない。それらは、都合が良いことには、室温から還流の範囲の温度にて、単独又はその混合物として用いてもよい。

スキーム２

別の方法としては、一般式（５）のナフチリジンの合成は、好ましくは、スキーム３及び４に記載のフリートレンダー反応を介して行われる。

スキーム３

２−アミノ−アリール−アルデヒド又はアミノ−複素環−アルデヒド３（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ１は、ＣＨ、ＣＲ１又はＮである。）のアリールケトンとの縮合により、キノリン、ナフチリジン（naphthyuridine）又はピリド−ピリミジン誘導体５を形成する（Peter G. D., Kan K. E., Roger N. F., et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 467-477）。

当該反応は、室温〜１５０℃の開始温度にて、溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、ヨウ素、酢酸及びルイス酸（例えば、ＺｎＣｌ２又はＳｎＣｌ２）により触媒されるか、或いは、溶媒の不存在下で１５０℃〜２００℃の熱分解により促進することができる。別の方法の反応条件では、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、好ましくは、エタノール）溶媒中で、アルカリアルコール（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ及びＫＯＨ）により触媒される。

化合物５を、スキーム４に示されるようにして還元剤の存在下で中間体６に転換した。ニトロ基の還元は、有機合成の当業者によく知られた多くの条件下で行うことができ、触媒水素分解、相間移動水素分解、又は鉄（０）粉、塩化スズ（ＩＩ）若しくは塩化チタン（ＩＩ）を用いた還元が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、好ましい還元剤はＳｎＣｌ２である。特定の実施形態では、約６０℃で還元反応を実行した。還元方法の概要について「Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996」を参照。

スキーム４

スキーム５に記載されているように、アニリン中間体ＩＩｒ−ＩＩｔは、市販の又は直ぐに入手できるカルボン酸７又は１０及びアニリン８又は９それぞれのＨＡＴＵ媒介縮合、及び／又はアリールアルデヒド１１のアニリン９存在下でのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム媒介還元的アミノ化のどちらかを用いて得ることができた。

スキーム５

ＩＩＩａの式の酸中間体の合成は、スキーム６に記載されている。市販のアニリン１２Ａ（ＦＧ＝ＣＯ_２Ｅｔ）は、塩化メチレン中でＴＥＡの存在下で３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド１３と反応させてスルホンアミド含有中間体１４を形成し、ＤＭＦ中ＮａＨ及び触媒量の１５−ｃ−５又はｗ−Ｂｕ_４ＮＩの存在下で（詳細はＷＯ２００６／４４４９７を参照）、或いはＤＭＦ中炭酸セシウムの存在下で（詳細はＵＳ２００７／２７１２６及びＷＯ２００６／１９８３１を参照）分子内環化を行い、スルホンアミド含有中間体１５を得た。アルコール中での化合物１５のアルカリ性加水分解により化合物ＩＩＩａを得た（詳細はＷＯ２００４／８２６８７を参照）。別の方法としては、化合物１２を、１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシドと反応させ、中間体アルコール中間体１６を形成し、オキシ塩化ホスホリルで処理し、スルホニルクロリド１７を形成した。アルカリ条件下、化合物１７を分子内環化及び熱加水分解を行って化合物ＩＩＩａを得る。詳細な手順は、特許公報ＷＯ２００４／８２６８７に言及される。

スキーム６

スキーム６に記載の戦略を、他のアニリン１２Ｂ（ＦＧ＝ＮＯ_２）、１２Ｃ（ＦＧ＝ＯＭｅ）及び１２Ｄ（ＦＧ＝ＳＭｅ）に適応させた。最終工程では、ボロントリブロミドを用いて、ニトロ基を還元するか或いはメチル基を除去することにより、目的のＩＩＩｂ−ｄを得ることができた。

別の方法として、一般的な方法の他のタイプ（Steinhuebel D. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3305-3307）を、環状スルホンアミド環が付加した安息香酸エステルを得るためのスキーム７に記載する。ハートウィック・ブッフバルトアミノ化条件を用いる化合物１８のさまざまな芳香族ブロミド１９との酢酸パラジウム触媒クロスカップリングにより、通常、目的のＩＩＩａを良好な収率で得ることができた。当該方法は、式（ＩＩＩ）の酸の調製のための一般戦略である。

スキーム７

ＩＩＩｅの式中スルホンアミド含有安息香酸を調製する一般的な方法をスキーム８に記載した。合成経路は公開された方法に言及される（詳細はＵＳ３２０２６５７を参照）。このように、アニリン１２を、水系溶媒中酸−結合剤の存在下でカルビル硫酸塩と反応させた。硫酸カリウム中間体２０のギ酸中過剰なホルムアルデヒドでの処理により、１，４，３−オキサチアジナン４，４−ジオキシド中間体２１を得ることができた。さらに、ＮａＯＨ水溶液を用いるけん化により目的の酸生成物ＩＩＩｅを得た。

スキーム８

ＩＩＩｆの式中環状スルホンアミド含有息香酸を調製するための一般的な方法を、スキーム９に記載した（a) EP1571154 A1; b) Borcard F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5353-5356）。ベンジル基保護されたアミノエタノール２２を、ＴＨＦ中ジイソプロピルエチルアミンの存在下で室温にてクロロメタンスルホニルクロリドと反応させ、アルコール中間体２３を形成した。さらに、高温でのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中での炭酸セシウムを用いたアルコール処理により、１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド中間体２４を得ることができた。さらに、水素分解条件下、ベンジル保護基を除去し、１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド２５を得た。炭酸セシウムの存在下でのフェニルフルオリド中間体２６の１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシドを用いたＳＮＡｒ置換により、エステル中間体２７を形成し、さらにアルカリ性加水分解を行い、結果として、目的生成物ＩＩＩｆを形成した。

スキーム９

ＩＩＩｇ又はＩＩＩｈの式中環状スルホンアミド含有安息香酸を調製するための一般的方法は、スキーム１０に記載され、公開された特許手順（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４８８１）に言及される。

スキーム１０

ＩＩＩｉ及びＩＩＩｊの式中、環状スルホンアミド含有フェニルスルホニルクロリドを調製するための一般的な方法を、スキーム１１に記載した。文献（Fortin S.; Wei L.; et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 4559-4580）中の同様のプロトコルに従って、環状スルファミド含有中間体３３又は３４に四塩化炭素中クロロスルホン酸を０℃で加えて、目的のアリールスルホニルクロリドを得た。

スキーム１１

本発明は、１種以上の有効薬物及び医薬上許容される担体の製剤である物質の組成物を提供する。これに関連して、本発明は対象哺乳動物へ投与するための組成物を提供し、当該組成物は式（Ｉ）の化合物、又は医薬上許容されるその塩を含み得る。

本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は医薬上許容できないが、本発明の化合物及び医薬上許容できるそれらの酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られ得る。

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、又は移植したリザーバーを介して、投与され得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射方法又は注入方法を含める。好ましくは、当該組成物は、経口、腹腔内又は静脈内で投与される。

本発明の医薬的に許容できる組成物は、経口的に許容できる任意の投薬形態（これには、カプセル、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、チューインガム、水性懸濁剤又は水性液剤が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与され得る。

当該経口用組成物は：微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；澱粉又は乳糖等の賦形剤；アルギン酸、及びトウモロコシ澱粉等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；コロイド状二酸化珪素等の流動促進剤；及び蔗糖又はサッカリン等の甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤等の追加の成分を含有してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体担体を更に含有してもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理的形態を変更する、例えば被覆剤等の他の種々の物質を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック、又は他の腸溶被覆剤で被覆されてもよい。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。これらの種々の組成物を調製するのに用いられる物質は、医薬的又は獣医学的に純粋なもので、且つ使用される量において無毒であるべきである。

非経口的な治療投与目的のため、活性成分を溶液又は懸濁液に取り込んでもよい。溶液又は懸濁液としては以下の成分：注射用の水等の滅菌希釈液、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒類；ベンジルアルコール又はメチルパラベン類等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整のための剤も挙げられ得る。非経口製剤はアンプル、ガラス又はプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納できる。

注射用途のために好適な医薬形態としては、滅菌溶液、分散剤、乳化剤及び滅菌された粉末が挙げられる。最終的な形態は製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。更に、最終的な医薬形態はコンタミネーションから保護されなくてはならず、従って細菌又は真菌等の微生物の増殖を阻害できなくてはならない。単回の静脈内又は腹膜空内投与量が投与できる。或いは、長時間徐々に注入したり、又は毎日短期間複数回注入したりして利用されてもよく、典型的には１〜８日間継続する。隔日投与又は数日に１回ごとに投与しても利用され得る。

滅菌注射用溶液は、上記に列挙されたか又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えてもよい１種以上の適切な溶媒に、必要とされる量の化合物を含めることによって調製してもよい。滅菌注射用溶液は適切な溶媒中に、必要に応じて他の種々の成分と共に、必要とされる量の化合物を含めることによって調製してもよい。次いで濾過等の滅菌手段を施してもよい。典型的には分散剤は、分散媒及び必要な他の上記の成分も含有する滅菌ビヒクルに化合物を含めることによって作製される。滅菌粉末の場合、好ましい方法としては必要ないずれの成分も加えられる真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。

適切な医薬的担体としては、滅菌水、生理食塩水、デキストロース、水又は生理食塩水中のデキストロース；ひまし油1モルにつきエチレンオキシド約３０〜約３５モルを組み合わせたひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸、低級アルカノール；トウモロコシ油等の油；脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はホスファチド（例、レシチン）等の乳化剤を伴うピーナツ油及びゴマ油等；グリコール類、ポリアルキレングリコール類；懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）が存在する水性溶媒；アルギン酸ナトリウム；ポリ(ビニルピロリドン)等（単独又はレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等などの好適な分散剤を伴う）が挙げられる。担体は、浸透促進剤と一緒に保存剤、安定化剤（preserving stabilizing）、湿潤剤、及び乳化剤等の佐剤を含有してもよい。述べたように、あらゆる場合において、最終的な形態は無菌でなければならず、中空針等の注射機器も容易に通過できなくてはならない。適切な溶媒又は賦形剤を選択することにより、適切な粘性を達成及び維持してもよい。その上、レシチン等の分子又は粒子コーティング剤の使用、分散剤中の粒子サイズの適切な選択、又は界面活性剤の性質を持つ物質の使用が利用されてもよい。

米国特許第５，９１６，５９６号、６，５０６，４０５号及び６，５３７，５７９号では、アルブミン等の生体適合性ポリマーからのナノ粒子の調製が教示されている。従って本発明によれば、溶媒蒸発法により、高剪断力（例、超音波破砕、又は高圧ホモジェナイゼーション等）条件下で調製された水中油型乳剤から本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。

別の方法として、医薬的に許容できる本発明の組成物は、直腸投与用の座剤の形態で投与されてもよい。これらは剤を、室温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸中で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。そのような物質としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコール類が挙げられる。

医薬上許容できる本発明の組成物は、治療標的が局所投与により容易に到達できる領域又は器官を含む場合（眼、皮膚、又は下部腸管の疾患が挙げられる）は特に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤はこれらの各領域又は器官用に容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は直腸用坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤において達成できる。局所経皮貼付剤が使用されてもよい。

局所適用のために、医薬上許容される組成物が、１種以上の担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏状に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水があげられるが、これらに限定されない。又は、医薬上許容される組成物は、１種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化できる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用のために、医薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤あり又はなしのいずれかで、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨが調整された等張の溶液として製剤化されてもよい。又は眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、ワセリン等の軟膏状に製剤化されてもよい。

医薬上許容される本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤化の技術において周知の技法で調製されるし、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生体適合性を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／或いは他の従来の可溶化又は分散剤を使用して生理食塩水中に溶液として調製されてもよい。

最も好ましくは、医薬上許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。

本発明によれば、本発明の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害し、異常なヘッジホッグシグナル伝達に関係する癌（細胞増殖又は過剰増殖に関連する癌（鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔又は中咽頭(opharynx)、喉頭、下咽頭、口腔腺の腫瘍及び傍神経節腫が挙げられるがこれらに限定されない癌））の治療に用いられてもよい。本発明の化合物は、肝臓及び胆樹の癌（特に肝細胞癌）、腸癌（特に大腸癌）、卵巣癌、小細胞及び非小細胞性肺癌、乳癌、肉腫（線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫（embryonal rhabdomysocarcoma）、平滑筋肉腫（leiomysosarcoma）、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫及び胞巣状軟部肉腫を含む）、中枢神経系の腫瘍（特に脳腫瘍）及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫及びＴ細胞未分化大細胞型リンパ腫を含む）の治療に用いてもよい。

本発明の化合物及び方法は、単独か又は他の剤（例、下記の化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与するかのいずれかの場合で、例えば脳梗塞、循環器疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心臓性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水滲出、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、臓器移植、移植寛容の誘導の間に受ける虚血性又は再灌流傷害等の虚血性又は再灌流傷害からの保護；血管形成後の虚血性又は再灌流傷害；（関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎等の）関節炎；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性大腸炎；狼瘡（全身性エリテマトーデス；crythematosis）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン感受性腸疾患（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；Ｉ型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシ起因のものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫性甲状腺機能高進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症（hypopituatarism）；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；大腸癌及び胸腺腫等の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ等のキナーゼが活性化又は過剰発現されたものを含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（uticaria）; 呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性皮膚炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；菌状息肉腫；（急性又は成人呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害（ischemialreperfusion）等の）急性炎症反応；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症（systemic schlerosis）；限局性強皮症；周辺肢虚血及び虚血肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能高進症、パジェット病、及び腎性骨ジストロフィー等の骨疾患；化学療法又はＩＬ−２等の免疫刺激剤により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳障害又は外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵臓炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血；カポジ肉腫；及びフォン・ヒッペル・リンドウ病等を含むがこれらに限定されない種々の疾患の治療にも有用である。

本発明は上記疾患及び状態に罹患した哺乳動物の治療方法も提供する。単回投与形態の組成物を製造するための担体物質と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は治療される宿主、具体的な投与態様によって異なるであろう。好ましくは、組成物は０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の阻害剤投与量をこれらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤化すべきである。

１つの態様において、本発明化合物は化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫刺激剤、治療抗体又はプロテインキナーゼ阻害剤（例、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせて、そのような治療が必要な対象に投与される。

当該方法は１種以上の発明化合物を罹患哺乳動物に投与することを含む。当該方法はアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、マイクロチューブリン阻害剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性剤等の第二の活性薬剤の投与を更に含んでもよい。当該第二の活性薬剤は同一の組成物で共投与してもよいし、別の組成物で共投与してもよい。好適な第二の活性薬剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル（Ｉ１３１）；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金（Ａｕ１９８）；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム（Ｓｒ８９）；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン等の細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明によれば、化合物及び組成物は、心疾患、脳梗塞及び神経変性疾患等の非腫瘍性疾患の治療において高度に選択的な活性を達成するために他の剤と組み合わせて、準細胞毒性レベルで使用してもよい（Whitesell et al., Curr. Cancer Drug Targets 2003, 3(5), 349-58）。

発明化合物と組み合わせて投与されてもよい例示的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、及びカソデクス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びイマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤、１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ等のＨｓｐ９０阻害剤も挙げられる。固形腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪うことにより癌細胞を静止させる抗血管形成剤及び抗血管剤も挙げられる。アンドロゲン依存性腫瘍を非増殖性にもする去勢も利用されてもよい。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリンの阻害剤も挙げられる。

本発明の医薬組成物及び方法は、更にサイトカイン、免疫刺激剤及び抗体等の他のタンパク質治療剤と組み合わせてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、及び受容体関連タンパク質、並びにそれらの機能的断片を包含する。本明細書中で用いられる場合、用語「機能的断片」は、定められた機能アッセイを通して同定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドを指す。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１３、及びインターフェロン等が挙げられ、これらは細胞又は細胞機構における特定の生物学的、形態学的、又は表現形変化に関係している。

併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６等の抗体、ＣＤ４０及びｇｐｎ３９（即ち、ＣＤ１５４）に特異的な抗体等の、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を阻害する剤、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９)、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）等の核移行阻害剤等のＮＦ−κＢ機能の阻害剤、ＨＭ：ＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシムバスタチン）等のコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン及びロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プレドニソン又はデキサメタゾン等のステロイド、金化合物、メトトレキセート等の抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬、テニダプ、抗ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体等のＴＮＦ−ａ阻害剤、並びにラパマイシン（シロリムス又はラパミューン）或いはそれらの誘導体が挙げられる。

他の治療剤が本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）中で言及されたとおりの量で、又は当業者により別途決められた量で用いられてもよい。

本発明を更に説明するために以降の実施例を提供するが、当然ながら決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。

追記される場合を除きアルゴン雰囲気中無水条件下（即ち、乾燥溶媒）で、オーブンを用いて乾燥した器具を使用し、且つ空気感受性物質の取り扱いにおける標準技法を用いて全ての実験を実施した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析はＭｅｒｋＫｉｅｓｅｌゲル６０Ｆ２５４プレート上で紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はホスホモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。

ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。データは次のように提示する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）結合定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分値。結合定数はスペクトルから直接取り出して計算し、補正していない。

ＬＣ／マススペクトル：電気スプレー（ＥＳ＋）イオン化を用いた。プロトン化親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを提示する。他の記載がない限り解析勾配は、５分間での水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜から成る。

並列合成−酸クロリドカップリングＩの一般手順。火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、マグネチックスターラーを入れ、カルボン酸（個々の項目を参照）を加えた。次いで、フラスコをゴムセプタムで密封し、針で窒素媒体を充填した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジで加え、得られた混合物を、均一になめらかな白色懸濁液が形成されるまで超音波処理下に置いた。次いで、塩化チオニル（個々の項目を参照）をシリンジで加え、懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。終夜経過後、混合物をロータリーエバポレーションで濃縮して乾燥した。得られた固体を、トルエン（４ｍＬ）を加えてロータリーエバポレーションで再濃縮乾燥して乾燥させた。次いで固体を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再懸濁した。

個別に、反応管（１８×１５０）に、アニリン（個々の項目を参照）及び乾燥ピリジン（２．０ｍＬ）を加えた。アニリンの溶解後、酸クロリド（２．０ｍＬのジクロロメタン中懸濁液；１．６当量の酸クロリド）をシリンジで反応混合物に加えた。その変換の変換水準を判断するために得られた均質な溶液を１時間後にＬＣ−ＭＳにより分析した。

次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回抽出し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次いでＧｅｎｅｖａｃで濃縮した。次いで、必要に応じて（個々の項目を参照）、さらに生成物を結晶化及び／又はクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールグラジエント）により、精製した。

並列合成−アミドカップリングＩの一般手順Ｉ。反応管（２４×１５０）に、カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）、十字型マグネチックスターラー及びＨＡＴＵのＤＭＦ溶液（２ｍＬの０．１３Ｍ溶液；９７ｍｇのＨＡＴＵ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約5分間攪拌し、次いでＤＩＥＡ（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（イソキノリン−１−イル）アニリンのＤＭＦ（１ｍＬの０．２０Ｍ溶液；５０ｍｇのアニリン，０．２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次いで反応管をメトラートレドパラレル合成装置に装填し、攪拌プレート上に置き、窒素気流下にも置いた。次いで反応混合物を１ないし２日間室温で撹拌した（個々の項目を参照）。

次いで、反応混合物を酢酸エチル（約３ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約４ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌して効率的な混合を確実にした。次いで二相の混合物を二層に分離し、有機層を試験管（１８×１５０）にピペットで移した。

次いで、有機混合物をＧｅｎｅＶａｃで濃縮し、直接シリカクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールグラジエント）で精製し、単一の生成物を得た。

アリールハロゲン化物の環状スルホンアミドとのカップリングの一般手順。シュレンクフラスコに、環状スルホンアミド（１．３当量）、酢酸パラジウム（１０％ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５％ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５当量）を加えた。トルエンを加え、続いてメチル２−ブロモベンゾアート（１当量）を加えた。次いでフラスコをセプタムで密封した。フラスコを排気し、窒素で再充填し、当該手順を計三回繰り返した。フラスコを１００℃の油浴に３時間置き、次いで室温に放冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。スラリーをｓｏｌｋａｆｌｏｃのパッドでろ過し、パッドを追加のジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。揮発成分を除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフ（塩化メチレン／酢酸エチル）で処理し、白色固体として生成物を得た。

実施例1

4-アミノニコチンアルデヒド(100 mg, 0.41 mmol)及び1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)エタノン(168 mg, 0.41 mmol)をエタノール(1mL)に加え、次いで、NaOH(6 mg, 0.01 mmol)を室温で加えた。溶液を70℃に加熱し、終夜当該温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(180 mg, 80 % 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₈ClN₃O₂: 285, found 286 (M+H)⁺.

実施例2

2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,6-ナフチリジン(18 mg, 0.06 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(70 mg, 0.31 mmol)のエタノール(8 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO3 溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1)で精製し、目的生成物を得た。MS (ESI): Calcd. For C14H10ClN3: 255, found 256 (M+H)+.

実施例3

3-アミノニコチンアルデヒド (50 mg, 0.41 mmol)及び1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)エタノン (82 mg, 0.41 mmol)をエタノール(1mL)に加え、次いで、NaOH(0.3 mg, 0.01 mmol)を室温で加えた。溶液を70℃に加熱し、終夜当該温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(38 mg, 33 % 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₈ClN₃O₂: 285, found 286 (M+H)⁺.

実施例4

2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,7-ナフチリジン(35 mg, 0.12 mmol)及び塩化スズ(II)無水物 (138 mg, 0.61 mmol)のエタノール(5 mL)の混合物を70℃で4時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、目的生成物(25 mg)を得た。MS (ESI): Calcd. for C14H₁₀ClN₃: 255, found 256 (M+H)⁺.

実施例5

3-アミノ-2-ホルミルピリジン(100 mg, 0.82 mmol)及び2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(163 mg, 0.82 mmol)のEtOH (5 mL)溶液を、NaOH(6 mg, 0.16 mmol)のEtOH(1 mL)の懸濁液に室温で攪拌しながら加え、次いで室温で10分間攪拌した。多くの固体が溶液から析出し、TLC(ヘキサン/EtOAc, 1/1)が、製造された中間体の存在を示し、次いで室温で終夜攪拌し続けた。混合物を濃縮し、残渣をカラム(ヘキサン-EtOAc, 1:0〜1:1)で精製し、オフ白色固体として2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1, 5-ナフチリジン(130 mg, 56 %)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.10-9.09 (m, 1H), 8.61 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.55 -8.52 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4,4.4 Hz, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₈ClN₃O₂: 285, found 286 (M+H)⁺.

実施例6

2-アミノ-3-ホルミルピリジン(100 mg, 0.82 mmol)及び2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(163 mg, 0.82 mmol)のEtOH (5 mL)溶液をNaOH (6 mg, 0.16 mmol)のEtOH(1 mL)懸濁液に室温で撹拌しながら加え、次いで、室温で10分間攪拌した。多くの固体が溶液から析出し、TLC(ヘキサン/EtOAc=1/1)が製造された中間体の存在を示し、次いで室温で終夜攪拌し続けた。反応混合物をろ過し、粗固体をエタノール及び水で洗浄し、オフ白色固体として化合物2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,8-ナフチリジン(120 mg)を得た。母液を濃縮し、残渣をカラム(ヘキサン-EtOAc, 1:0〜1:1)で精製し、オフ白色固体として2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1, 8-ナフチリジン(80mg)を得た。これらの二つのフラクションをまとめ、完全な2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1, 8-ナフチリジン(200 mg, 収率 86 %)をオフ白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (dd, J = 4.0及び2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8及び2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H). MS (ESI): Calcd. for C14H8ClN3O2: 285, found 286 (M+H)⁺.

実施例7

2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,5-ナフチリジン(130 mg, 0.46 mmol)及び塩化スズ(II)無水物 (515 mg, 2.28 mmol)のエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和し、PH〜9に調整した（必要に応じてさらなる1N NaOH 溶液を加えてPHを調整した。）。100 mL DCMを加え、はっきり二層になるまで激しく振とうし、次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、3回DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)アニリン(100 mg, 収率 86 %)を得た。MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₁₀ClN₃: 255, found 256 (M+H)⁺.

実施例8

2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,8-ナフチリジン(200 mg, 0.70 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(790 mg, 3.50 mmol)のエタノール(20 mL)混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和し、PH〜9に調整した(必要に応じて、さらなる1N NaOH溶液を加え、PHを調整した)。100 mL DCMを加え、はっきり二層になるまで激しく振とうし、次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、3回DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として4-クロロ-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)アニリン(163 mg, 収率 92 %)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.18 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.46 (brs, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₁₀ClN₃: 255, found 256 (M+H)⁺.

実施例9

2-(5-ニトロフェニル)-1,6-ナフチリジン(23 mg, 0.09 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(101 mg, 0.45 mmol)のエタノール(8 mL)の混合物を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1)で精製し、目的生成物を得た。MS (ESI): Calcd. For C₁₄H₁₁N₃: 221, found 222(M+H)⁺.

実施例10

2-クロロキナゾリン(150 mg, 0.91 mmol)、2-クロロ-5-ニトロフェニルボロン酸(239 mg, 1.18 mmol)、Pd₂dba₃(21 mg, 0.023 mmol)、PCy₃(26 mg, 0.093 mmol)を、攪拌子を備えたマイクロウェーブバイアルに充填した。バイアルをテフロン栓で蓋をし、アルゴンで(針にて)5分間パージした。次いで2.0 mLの1,4-ジオキサン及び1.0 mLの1.27 M K₃PO₄(水溶液)を、シリンジを介して加え、溶液をさらにアルゴンで5分間脱気した。次いでバイアルに対してマイクロウェーブを100℃にて40分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲルに吸着し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色結晶質固体として生成物(38 mg, 15%)を得、2-クロロキナゾリン(52 mg, 35%)を回収した。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 3.4, 4.6, 8.1 Hz, 1H).

実施例11

2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(44 mg, 0.23 mmol)を、マイクロウェーブ容器(2〜5 mL)中、2-アミノベンズアルデヒド O-フェニルオキシム(50 mg, 0.23 mmol)の無水ZnCl2(0.5 M トルエン中, 0.15 mL)及びeminPF6(63 mg, 0.25 mmol)を含むトルエン溶液に加え、容器を密封し、バイオタージの刺激システム中で160℃で30分間マイクロウェーブ照射し、次いでNaHCO₃に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、含水Na₂SO₄で乾燥し、次いで溶媒を除去し、カラムで精製し、粗生成物として白色固体を得た。

エタノール(5 mL)中の粗中間体2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)キナゾリン(90 mg, 0.31 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(355 mg, 1.57 mmol)を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として目的化合物(26.6 mg)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.70 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.41 (brs, 2H). MS (ESI): Calcd. for C14H10ClN3: 255, found 256 (M+H)⁺.

実施例12

5-ブロモ-1,6-ナフチリジン(4.62 g, 22.10 mmol)及び(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ボロン酸(11.57 g, 2.6 eq.)のトルエン(172 mL)及びエタノール(22 mL)混合液の懸濁液にLiOH水溶液(2 N, 33 mL, 2.78 g, 3 eq.)を加えた。混合物を真空下で5分間攪拌し、アルゴンでパージした。アルゴン雰囲気下、ビストリフェニルクロリドパラジウム(II)クロリド(1.27 g, 5% mmol)を反応混合物に素早く加えた。得られた混合物を三回真空パージサイクルにおき、アルゴン下油浴(90 ℃)中で撹拌した。3.5 時間後、TLCの結果が、5-ブロモ-1,6-ナフチリジンの完全な変換を示した。油浴を除去し、反応混合物を室温に放冷した。酢酸エチル(150 mL)を加えて混合物を抽出した。有機相を大量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液続いて食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物に30 mLの冷却したヘキサン及び1 mLのエチルエーテルを加えた。混合物を室温で36時間撹拌した。上澄み溶液をデカントオフし、薄黄色粉末として目的生成物(5.12 g, 81.1%)を得た。

実施例13

エタノール(10 mL)中の5-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,6-ナフチリジン(81 mg, 0.28 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(319 mg, 1.42 mmol)を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として目的生成物(76 mg)を得た。MS (ESI): Calcd. for C14H10ClN3: 255, found 256 (M+H)⁺.

実施例14

5-アミノピリミジン-4-カルバルデヒド(100 mg, 0.81 mmol))及び2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(162 mg, 0.81 mmol)のEtOH(5 mL)溶液を、NaOH(6 mg, 0.16 mmol)のEtOH(1 mL)懸濁液に室温で撹拌しながら加え、次いで終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラム(ヘキサン-EtOAc, 1:0〜1:1)で精製し、黄色固体として6-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン(200 mg, 収率 85.8 %)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H7ClN4O2: 286, found 287 (M+H)⁺.

実施例15

6-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン(180 mg, 0.63 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(426 mg, 1.89 mmol)のエタノール(10 mL)混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和し、PH〜9に調整した(必要に応じて、さらなる1N NaOH溶液を加え、PHを調整した)。100 mL DCMを加え、はっきり二層になるまで激しく振とうし、次いで混合物をセライトパッドでろ過し、3回DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、茶色固体として化合物4-クロロ-3-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アニリン(142 mg, 87.9 %)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H9ClN4: 256, found 257 (M+H)⁺.

実施例16

(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)ボロン酸(535 mg, 2.89 mmol)、2-クロロイソキノリン(395 mg, 2.41 mmol)、LiOH (203 mg, 4.83 mmol)及びPd(PPh₃)₄(139 mg, 0.12 mmol)を、トルエン(20 mL)及びエタノール(2 mL)の混合溶媒に加えた。溶液全体を脱気し、次いで管を密封した。マイクロウェーブにて60℃で4.5時間加熱し、次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として1-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)イソキノリン(186 mg, 収率 27.5%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C15H9FN2O2: 268, found 269 (M+H)⁺.

実施例17

1-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)イソキノリン(180 mg, 0.67 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(455 mg, 2.01 mmol)のエタノール(10 mL)の混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和し、PH〜9に調整した(必要に応じて、さらなる1N NaOH溶液を加え、PHを調整した)。100 mL DCMを加え、はっきり二層になるまで激しく振とうし、次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、3回DCMで洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、茶色固体として4-フルオロ-3-(イソキノリン-1-イル)アニリン(129 mg, 80.6%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C15H11FN2: 238, found 239 (M+H)+.

実施例18

4 4-(3-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg, 0.416 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(395 mg, 2.08 mmol)のエタノール(18 mL)混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1〜)で精製し、目的化合物(85 mg, 98%)を得た。MS (ESI): Calcd. For C12H10N4: 210, found 211(M+H)+.

実施例19

2-ブロモキノリン(360 mg, 1.73 mmol)、2-クロロ-5-ニトロフェニルボロン酸(418 mg, 2.08 mmol)、Pd(PPh₃)₄(100 mg, 0.087 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(1.73 mL, 3.46 mmol)のトルエン(20.0 mL)及びエタノール(1.5 mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1〜10:5)で精製し、白色固体として目的化合物(100 mg, 20% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₀ClN₂O₂: 285, found 285 (M+H)⁺ _.

実施例20

2-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)キノリン(440 mg, 1.55 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(1.57 g, 6.98 mmol)のエタノール(31.0 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として目的化合物(370 mg, 94% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.80 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₂ClN₂: 255, found 255 (M+H)⁺ _.

実施例21

2-クロロ-5-ニトロベンゾイルクロリド(11.70 g, 53.2 mmol)のDCM(66.0 mL)溶液を、トリエチルアミン(7.40 mL, 53.2 mmol)を含む2-アミノ-1-フェニルエタノール(7.30 g, 53.2 mmol)のDCM(200 mL)溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO₃溶液でクエンチし、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶し、白色固体として目的化合物(15.29 g, 90% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.65 (br s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.56 (m 1H), 2.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₃ClN₂O₄Na 343, found 343 (M+Na)⁺.

実施例22

2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-ニトロベンズアミド(3.40 g, 10.60 mmol)、POCl₃(11.86 mL, 127.2 mmol)及びP₂O₅(17.0 g, 119.8 mmol)のトルエン/キシレン(265 mL, 1:1)の混合物を2日間還流した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて10% NaOH 溶液で中和した。混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜90:10)で精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶し、黄色結晶として化合物XS343(850 mg, 28%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.57 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₀ClN₂O₂: 285, found 285 (M+H)⁺.

実施例23

1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)イソキノリン(785 mg, 2.76 mmol)及び塩化スズ(II)無水物(2.93 g, 12.97 mmol)のエタノール(36.8 mL)の混合物を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として目的化合物(650 mg, 92%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.76 (br s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₂ClN₂: 255, found 255 (M+H)⁺.

実施例24

DMF(2滴)含む4-ヒドロキシキナゾリン(1.20 g, 8.21 mmol)のSOCl₂(27.4 mL)の混合物を、2時間還流した。SOCl₂を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解した。溶液を飽和NaHCO₃溶液及び食塩水で洗浄し、それぞれ、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、白色固体として化合物(1.19 g, 88% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.06 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.75 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₈H₆ClN₂: 165, found 165 (M+H)⁺.

実施例25

4-クロロキナゾリン(658 mg, 4.0 mmol)、3-ニトロフェニルボロン酸(935 mg, 5.6 mmol)、Pd(PPh₃)₄(231 mg, 0.2 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(4.0 mL, 8.0 mmol)のトルエン(30.0 mL)及びエタノール(2.0 mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:1)で精製し、淡黄色固体として目的化合物(771 mg, 77% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.43 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.45 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.05 (ddd, J = 0.8, 1.2, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₁₀N₃O₂: 252, found 252 (M+H)⁺.

実施例26

4-(3-ニトロフェニル)キナゾリン(700 mg, 2.79 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(2.83 g, 12.56 mmol)のエタノール(37.2 mL)の混合物を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物(600 mg, 97%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.36 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₁₂N₃: 222, found 222 (M+H)⁺.

実施例27

4-クロロキナゾリン(497 mg, 3.02 mmol)、3-ニトロフェニルボロン酸(852 mg, 4.23 mmol)、Pd(PPh₃)₄(175 mg, 0.15 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(3.02 mL, 6.04 mmol)のトルエン(30.0 mL)及びエタノール(2.0 mL)の混合物を7時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1〜1:1)で精製し、淡黄色固体として化合物(125 mg, 14% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₉ClN₃O₂: 286, found 286 (M+H)⁺.

実施例28

4-クロロキナゾリン(600 mg, 3.65 mmol)、2-メチル-5-ニトロフェニルボロン酸(925 mg, 5.11 mmol)、Pd(PPh₃)₄(211 mg, 0.18 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(3.65 mL, 7.30 mmol)のトルエン(30.0 mL)及びエタノール(2.0 mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1)で精製し、オフ白色固体として目的化合物(840 mg, 87% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.42 (s, 1H), 8.36 (ddd, J = 0.4, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (dq, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₂N₃O₂: 266, found 266 (M+H)⁺.

実施例29

4-(2-メチル-5-ニトロフェニル)キナゾリン(770 mg, 2.90 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(2.62 g, 11.60 mmol)のエタノール(38.7 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1〜)で精製し、黄色固体として目的化合物(513 mg, 75% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.34 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.02 (ddd, J = 2.4, 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₄N₃: 236, found 236 (M+H)⁺.

実施例30

4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)キナゾリン(395 mg, 1.38 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(1.40 g, 6.21 mmol)のエタノール(27.6 mL)の混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物(345 mg, 98%)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.37 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.2, 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₄H₁₁ClN₃: 256, found 256 (M+H)⁺.

実施例31

1-クロロイソキノリン(1.0 g, 6.11 mmol)、3-ニトロフェニルボロン酸(1.22 g, 7.33 mmol)、Pd(PPh₃)₄(353 mg, 0.31 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(6.11 mL, 12.22 mmol)のトルエン(50.0 mL)及びエタノール(3.0 mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:1)で精製し、白色固体として化合物(830 mg, 54% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 0.8, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₁N₂O₂: 251, found 251 (M+H)⁺.

実施例32

1-(3-ニトロフェニル)イソキノリン(790 mg, 3.16 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(3.18 g, 14.22 mmol)のエタノール(62.6 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物(690 mg, 99% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.71 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₁₅H₁₃N₂: 221, found 221 (M+H)⁺.

実施例33

1-クロロイソキノリン(750 mg, 4.58 mmol)、2-メチル-5-ニトロフェニルボロン酸(995 mg, 5.50 mmol)、Pd(PPh₃)₄(265 mg, 0.23 mmol)及び2M K₂CO₃溶液(4.58 mL, 9.16 mmol)のトルエン(50.0 mL)及びエタノール(3.0 mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 10:1〜1:1)で精製し、白色固体として化合物(1.15 g, 95% 収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 0.8, 6.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C₁₆H₁₃N₂O₂: 265, found 265 (M+H)⁺.

実施例34

1-(2-メチル-5-ニトロフェニル)イソキノリン(1.14 g, 4.31 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(4.38 g, 19.40 mmol)のエタノール(86.2 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物(910 mg, 90%)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 2.4, 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.77 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C₁₆H₁₅N₂: 235, found 235 (M+H)⁺.

実施例35

3-クロロイソキノリン(100 mg, 0.64 mmol)、2,3-ジフルオロ-5-ニトロフェニルボロン酸(162 mg, 0.77 mmol)及びPd(PPh₃)₄(36 mg, 0.03 mmol)のトルエン(4.0 mL)及びエタノール(0.5 mL)の混合物を、アルゴンで脱気しながら室温で15分間攪拌した。次いで2 N LiOH溶液(0.7 mL)を加え、反応を60℃で2時間マイクロウェーブに付した。反応混合物を放冷し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン/EtOAc（0〜15%の酢酸エチル/ヘキサン）を用いるTeledyne-Iscoフラッシュシステムで精製し、薄黄色固体として目的生成物(15 mg, 9%)を得た。

実施例36

3,4-ジフルオロ-5-(イソキノリン-1-イル)アニリン(38)(30 mg, 1.56 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(112 mg, 7.02 mmol)のエタノール(4.0 mL)の混合物を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、氷水に注ぎ、続いて飽和NaHCO₃溶液で中和した。混合物をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体として目的生成物(30 mg, 99%)を得た。

実施例37

1.4 Mリン酸カリウム水溶液(2.0 mL)を、カリウム(2-クロロ-5-ニトロフェニル)トリフルオロボレート (240 mg, 0.91 mmol)、4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン(100 mg, 0.65 mmol)、1.4 Mリン酸カリウム水溶液(2.0 mL)及びPd(PPh₃)₄(150 mg, 0.13 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで110℃に約15時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液:メタノール/ジクロロメタン)で精製し、白色結晶質固体として化合物4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン(30 mg, 17%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H7ClN2O3: 274, found 275 (M+H)⁺.

実施例38

クロロ-5-ニトロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン(20 mg, 0.07 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(82 mg, 0.36 mmol)のエタノール(25 mL)溶液を、窒素雰囲気下75℃で約15時間加熱した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: メタノール/ジクロロメタン)で精製し、黄色残渣として化合物 4-クロロ-3-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アニリン(9.2 mg, 51%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H9ClN2O: 244, found 245 (M+H)⁺.

実施例39

2.0 M水酸化リチウム水溶液(1.0 mL)を、(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ボロン酸(297 mg, 1.47 mmol)、4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン(125 mg, 0.74 mmol)及びPd(PPh3)4(85 mg, 0.07 mmol)のトルエン(12 mL)溶液に加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで90℃に約15時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: メタノール/ジクロロメタン)で精製し、白色固体として化合物4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(14 mg, 7%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H7ClN2O2S: 290, found 291 (M+H)⁺.

実施例40

4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン(173 mg, 1.02 mmol)、(3-ニトロフェニル)ボロン酸(255 mg, 1.53 mmol)、Pd(PPh₃)₄(177 mg, 0.15 mmol)及び飽和K₃PO₄水溶液(2.0 mL)及びトルエン(約10 mL)を、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で一緒に撹拌した。次いでアルゴンガスを約20分間反応混合物にバブリングし、反応を95℃に予熱した油浴に入れた。さらなる20分間アルゴンで脱気し続けた。反応混合物を95℃で終夜撹拌した。次の日、粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、綿状白色固体として生成物(110 mg, 42%)を得た。LC-MS (ESI): calculated for C13H8N2O2S: 256.0; found: 257.0 (M+H)⁺.

実施例41

4-(3-ニトロフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(110 mg, 0.429 mmol)及びSnCl₂・2H₂O(480 mg, 2.13 mmol)を、エタノール(約20 mL)中で撹拌し、窒素雰囲気下で昇温し終夜還流した。次の日、混合物を飽和NaHCO3水(pH紙で試験して)で塩基性化し、次いで濃縮し、シリカゲルに吸着し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、透明黄色油状物として生成物(94 mg, 97%)を得た。LC-MS (ESI): calculated for C13H10N2S: 226.1; found: 227.0 (M+H)⁺.

実施例42

4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン(434 mg, 2.65 mmol)、(2-メチル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(556 mg, 3.07 mmol)及びPd(PPh₃)₄(296 mg, 0.256 mmol)の9:1トルエン/エタノールの混合物に、2M K₂CO₃水溶液(2.0 mL)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで90℃に約15時間加熱した。次の日、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、綿状白色固体として生成物4-(2-メチル-5-ニトロフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(480 mg, 69%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C14H10N2O2S: 270, found 271 (M+H)⁺.

実施例43

4-(2-メチル-5-ニトロフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(480 mg, 1.78 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(1.8 mg, 8.0 mmol)のエタノール(50 mL)溶液を窒素雰囲気下3時間70℃で加熱した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約20 mL)を混合物に加え、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、茶色がかった固体として化合物4-メチル-3-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アニリンを得、直接次の合成工程に用いた。MS (ESI): Calcd. for C14H12N2S: 240, found 241 (M+H)⁺.

実施例44

4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(12 mg, 0.04 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(47 mg, 0.21 mmol)のエタノール(約10 mL)溶液を窒素雰囲気下70℃で約15時間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: メタノール/ジクロロメタン)で精製し、茶色油状物として化合物4-クロロ-3-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)アニリン(13 mg, >100%)を得た。MS (ESI): Calcd. for C13H9ClN2S: 260, found 261 (M+H)⁺.

実施例45

2-クロロ-5-ニトロアニリン(2.5 g, 15 mmol)、ベンゾイルクロリド(1.85 mL, 15.9 mmol)及びトリエチルアミン(2.02 mL, 29.0 mmol)のTHF(50 mL)の混合物を、室温で約15時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン/EtOAcで結晶化して精製し、白色繊維状結晶質固体として目的化合物N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド (3.14 g, 78%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H); MS (ESI): Calcd. for C13H9ClN2O3: 276; found: 277 (M+H)⁺.

実施例46

N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(1.15 g, 4.16 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(3.29 g, 14.60 mmol)のエタノール(100 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。次いで有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色固体として目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ベンズアミド(0.82 g, 80%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.71 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1h), 6.48-6.45 (m, 1H); MS (ESI): Calcd. for C13H11ClN2O: 246; found: 247 (M+H)⁺.

実施例47

2-クロロ-5-ニトロアニリン(2.55 g, 14.8 mmol)、ニコチン酸(2.00 g, 16.2 mmol)、HATU(6.19 g, 16.3 mmol)及びDIEA(10.3 mL, 59.2 mmol)のDMF(10.0 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空下で濃縮し、オフ白色結晶質固体として結晶化された目的生成物N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ニコチンアミド(1.61g, 39%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.66 (br s, 1H), 9.17-9.16 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H); MS (ESI): Calcd. for C12H8ClN3O3: 277; found: 278 (M+H)⁺.

実施例48

2-クロロ-5-ニトロアニリン(2.50 g, 14.5 mmol)、4-クロロベンゾイルクロリド(2.04 mL, 15.9 mmol)及びTEA(5.05 mL, 36.3 mmol)のTHF(100 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、EtOAc/ヘキサンで結晶化した。結晶を減圧下でろ取し、最小限のEtOAcで洗浄した。上澄み液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色結晶質固体としてさらなる目的化合物4-クロロ-N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(668 mg, 15%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.47 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C13H8Cl2N2O3: 310; found: 311 (M+H)⁺.

実施例49

2-クロロ-5-ニトロアニリン(2.50 g, 14.5 mmol)及び2-クロロベンゾイルクロリド (3.05 mL, 17.4 mmol)のピリジン(10 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、EtOAc/ヘキサンで結晶化した。結晶を減圧下でろ取し、最小限のEtOAcで洗浄し、オフ白色結晶質固体としてさらなる目的化合物2-クロロ-N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(3.31 g, 73% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.47 (m, 4H); MS (ESI): Calcd. for C13H8Cl2N2O3: 310; found: 311 (M+H)⁺.

実施例50

チアゾール-2-カルボン酸(978 mg, 7.57 mmol)、2-クロロ-5-ニトロアニリン(1.19 g, 6.89 mmol)、HATU(4.45 g, 11.7 mmol)及びDIEA(4.80 mL, 27.6 mmol)のDMF(50 mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、EtOAc/ヘキサンで結晶化した。結晶を減圧下でろ取し、最小限のEtOAcで洗浄した。上澄み液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色結晶質固体としてさらなる目的化合物N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)チアゾール-2-カルボキサミド(912 mg, 47%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); MS (ESI): Calcd. for C10H6ClN3O3S: 283; found: 284 (M+H)⁺.

実施例51

2-クロロ-N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(2.08 g, 6.69 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(5.28 g, 23.4 mmol)のエタノール(50 mL)混合物を70℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、EtOAc/ヘキサンで結晶化した。結晶を減圧下でろ取し、最小限のEtOAcで洗浄した。上澄み液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体としてさらなる目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-2-クロロベンズアミド(1.64 g, 87% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.85 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.35 (br s, 2H); MS (ESI): Calcd. for C13H10Cl2N2O: 280; found: 281 (M+H)⁺.

実施例52

N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ニコチンアミド(1.68 g, 6.05 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(4.78 g, 21.2 mmol)のエタノール(70 mL)の混合物を60℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、DCMを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。次いで有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ニコチンアミド(760 mg, 51%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 9.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.35 (br s, 2H); MS (ESI): Calcd. for C12H10ClN3O: 247; found: 248 (M+H)⁺.

実施例53

N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-3-フルオロベンズアミド (1.52 g, 5.16 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(4.07 g, 18.1 mmol)のエタノール(50 mL)の混合物を70℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、DCMを加え、混合物を2 M NaOH水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体としてさらなる目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロベンズアミド(454 mg, 33%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.86 (s, 1H), 9.83-7.11 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 6.50-6.47 (m, 1H), 5.34 (br s, 2H); MS (ESI): Calcd. for C13H10ClFN2O: 264; found: 265 (M+H)⁺.

実施例54

N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)チアゾール-2-カルボキサミド(871 mg, 3.07 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(3.11 g, 13.8 mmol)のエタノール(50 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、DCMを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色固体として目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)チアゾール-2-カルボキサミド(590 mg, 76%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 5.44 (br s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C10H8ClN3OS: 253; found: 254 (M+H)⁺.

実施例55

4-クロロ-N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(650 mg, 2.09 mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(1.89 g, 8.38 mmol)のエタノール(50 mL)の混合物を50℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、DCMを加え、混合物を2 M NaOH水溶液及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として目的化合物N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-4-クロロベンズアミド(0.49 g, 83%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 5.33 (br s, 2H); MS (ESI): Calcd. for C13H11Cl2N2O (M+H)⁺: 281, found: 281.

実施例56

2-クロロ-5-ニトロアニリン(5.71 g, 33.06 mmol)の50 mLの無水ピリジン溶液に、m-クロロベンゾイルクロリド( 5.79 g, 1.2当量)を室温で加えた。加え終わった後、一切れのDMAPを混合物に加えた。反応を室温で24時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチル(150 mL)及びエチルエーテル(30 mL)の混合物を加え、混合物を抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色粉末として生成物(10.4 g, 100%)を得た。¹H-NMR及びTLCの両方が生成物を示し、それはさらなる反応に十分純粋であった。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 10.50 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 9.0 HZ,1H), 7.72-7.58 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C13H9Cl2N2O3 (M+H)⁺: 311, found: 311.

実施例57

3-クロロ-N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(5.18 g, 16.66 mmol)の80 mLの無水エタノールの懸濁液に、塩化スズ(II)水和物(18.8 g, 5 eq.)を室温で加えた。反応混合物を78℃で3.5時間撹拌し、TLCが出発原料の完全な変換を示した。反応混合物をRotavaporで濃縮し、大部分のエタノールを除去した。酢酸エチル(100 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、混合物を分けた。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して乾燥し、淡灰色がかった粉末として目的生成物(4.45 g, 95.0%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 9.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H). ESI-MS: calcd for C13H11Cl2N2O (M+H)⁺: 281, found: 281.

実施例58

1-クロロ-3-ヨードベンゼン(5.18 g, 21.72 mmol)及び5-アミノ-2-クロロフェノール(5.33 g, 1.71当量)及び2-ピコリン酸(535 mg, 20mol%)の60 mLの無水DMSOの混合物に、リン酸カリウム(9.2 g, 2当量)及びヨウ化銅(I)(414 mg, 10mol%)をアルゴン雰囲気下で順次加えた。得られた混合物を89℃の油浴中で24時間攪拌し、TLCが出発原料の完全な変換を示した。反応混合物を室温に放冷し、水(50 mL)及び150 mLの酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機相を食塩水(80 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、有機相を減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-40%)で精製し、茶色がかった油状物として目的生成物を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 2H). MS (ESI): Calcd. For C12H10Cl2NO (M+H)⁺: 254, found: 254.

実施例59

2-クロロ-4-ニトロフェニルボロン酸(2.50 g, 12.4 mmol)、フッ化水素カリウム(2.42 g, 31.0 mmol)、メタノール(4.0 mL)及び水(8.0 mL)を、50mLプラスチックバイアル中で一緒に室温で2時間攪拌した。時間経過後、混合物は、なめらかな白色ゲルになった。次いで20 mLのさらなるメタノールを混合物に加えて攪拌し、混合物をさらなる2時間撹拌せずに静置した。次いで混合物をろ過(ろ紙)し、メタノールで洗浄した。固体残渣をアセトン(約20 mL)に加え、徐々に加熱し、再びろ過(ろ紙)した。上澄み液を同じ体積のジエチルエーテルで希釈し、終夜冷凍庫で保存した。次の日、生成物を白色結晶質固体として回収した(2.52 g, 77%)。

実施例60

tert-ブチル 4-アミノベンゾアート(3.0 g, 16 mmol)及び3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(5.3 g, 30 mmol)のピリジン(約10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(溶離液: メタノール/ジクロロメタン)で精製し、茶色油状物として中間体tert-ブチル 4-(3-クロロプロピルスルホンアミド)ベンゾアートを得、次いで乾燥THF(150 mL)に溶解した。この混合物に、1:1 w/w水酸化ナトリウム水(30 mL)溶液及びテトラブチルアンモニウムヨージド(290 mg, 0.79 mmol)を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び水(それぞれ約100 mL)に分配し、有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固体として生成物tert-ブチル 4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンゾアート(670 mg, 14%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI): Calcd. for C14H19NO4S (M+H)⁺: 298; found: 298.

実施例61

tert-ブチル 4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンゾアート(670 mg, 2.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、混合物を室温で約15時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、得られた固体をエタノール及び酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製し、黄色粉末として生成物4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(393 mg, 72%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12.75 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (p, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI): Calcd. for C10H11NO4S (M+H)⁺: 242; found: 242.

実施例62

メチル 4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート(1.06 g, 4.56 mmol)、1,3,4-オキサチアジナン 3,3-ジオキシド(750 mg, 5.47 mmol)、酢酸パラジウム(102 mg, 0.45 mmol)、xantphos(396 g, 0.68 mmol)及び炭酸セシウム(2.23 g, 6.84 mmol)のジオキサン(15 mL)の混合物をアルゴンで脱気し、95℃で2時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物を水及び食塩水それぞれで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、目的化合物を析出させた。EtOAcを加え、析出物を減圧下でろ取し、さらなるEtOAcで洗浄した。上澄み液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色結晶質固体としてさらなる目的化合物メチル4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンゾアート(1.15 g, 87%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.94-7.90 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.08-405 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.85 (m, 3H);MS (ESI): Calcd. for C11H13FNO5S(M+H)⁺: 290; found: 290.

実施例63

メチル 4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンゾアート(992 mg, 3.43 mmol)の1:1 THF/MeOH(40 mL)の混合物に、2M NaOH水溶液(8.5 mL, 17 mmol)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。次いで2M HCl水(30 mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮し、析出物が形成した。析出物を回収し、DCM及び水で洗浄し、オフ白色結晶質固体として目的化合物4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸(750 mg, 79%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 13.27 (br s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 4.00-3.67 (m, 2H); MS (ESI): 弱いシグナル.

実施例64

メチル 4-アミノベンゾアート(7.95 g, 52.6 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(6.75 g, 49.6 mmol)の混合物を100〜110℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に放冷し、目的生成物を橙色粘性固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を実施例65に記載の以下の工程で直接用いた。LC-MS (ESI): Calcd. For C₁₂H₁₈NO₅S: 288 (M+H)⁺, found: 288.

実施例65

粗4-((4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ブタン-1-スルホン酸(5.0 g, 17.42 mmol)を、POCl₃(20 mL)を少しずつ加え、混合物を6時間還流した。冷却し、混合物を慎重に氷水に注いだ。得られた溶液を冷却した4N NaOHで中和し、pHをおよそ8に調整した。薄黄色析出物をろ過し、大量の冷水で洗浄し、空気乾燥し、黄色固体として目的のメチル 4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンゾアート(4.6 g, 97.8%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H). LC-MS (ESI): Calcd. For C₁₂H₁₆NO₄S: 270 (M+H)⁺, found: 270.

実施例66

メチル 4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンゾアート(4.6 g, 17.0 mmol)を、20 mLメタノール及び10 mL 1N NaOHの混合物中に懸濁した。混合物を50℃で数時間撹拌し、Rotavaporで濃縮して乾燥した。混合物のpHが〜5になるまで残渣に1N HCl水溶液(25 mL)を加えた。懸濁液を氷水浴中で20分間ゆっくり攪拌し、真空ろ過した。残渣を冷水(10 mL × 2)で素早く洗浄し、真空下で乾燥し、薄黄色固体として目的生成物(3.75 g, 86%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI): Calcd. For C₁₁H₁₄NO₄S (M+H)⁺: 256, found: 256.

実施例67

メチル 4-アミノベンゾアート(5.23 g, 28.2 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(3.44 g, 28.2 mmol)の混合物を100〜110℃で4.5時間加熱した。混合物を室温に放冷し、目的生成物を茶色がかった固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を実施例68に記載の以下の工程で直接用いた。LC-MS (ESI): Calcd. For C₁₁H₁₅NO₅SCl: 308 (M+H)⁺, found: 308.

実施例68

上記で得られた粗3-((3-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸にPOCl₃(6 mL)を少しずつ加え、混合物を5時間還流した。冷却し、混合物を慎重に氷水にゆっくり注いだ。得られた溶液を冷却した4N NaOHで中和し、pHをおよそ8に調整した。酢酸エチル(100 mL)を加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、水(50 mL)及び食塩水 (50 mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン, 0〜44%)で精製し、黄色発泡体として目的生成物(916 mg, 27.5%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS (ESI): Calcd. For C₁₁H₁₃NClO₄S (M+H)⁺: 290, found: 290.

実施例69

メチル 2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンゾアート(2.04 g, 7.06 mmol)のTHF(6 mL)、MeOH(6 mL)及び水(2 mL)の混合液の溶液に、水酸化リチウム(1.48 g, 5当量)を室温で加えた。混合物を8時間撹拌し、TLCを出発原料の完全な変換を示した。1N HCl水溶液を加え、pHをおよそ5に調整した。酢酸エチル(100 mL)を加え、有機層を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、溶液を濃縮し、黄色固体として目的生成物(1.7 g, 87.3 %)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C10H11NClO4S (M+H)⁺: 276, found: 276.

実施例70

メチル 4-アミノ-3-クロロベンゾアート(4.2 g, 22.63 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(2.76 g, 22.63 mmol)の混合物を100〜110℃で20時間加熱した。混合物を室温で放冷し、目的生成物を茶色がかった固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を以下の工程で直接用いた。

上記で得られた粘性油状物に、10 mLのPOCl3を室温で慎重に加えた。混合物を6時間還流し、室温に放冷し、さらに氷水でクエンチした。1N NaOHを加え、懸濁液のpHをおよそ8に調整した。酢酸エチル(120 mL)を加え、混合物を抽出した。有機相を飽和NaHCO3水続いて食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、綿を介してろ過し、Rotavaporで濃縮し、乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0〜50%)で精製し、黄色固体として目的生成物(4.08 g, 97.1%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.03 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C11H13ClNO4S (M+H)⁺: 290, found: 290.

実施例71

メチル 4-アミノ-3-クロロベンゾアート(881 mg, 4.75 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(646 mg, 1当量)の混合物を100〜110℃で10時間加熱した。混合物を室温に放冷し、目的生成物を茶色がかった固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を以下の工程で直接用いた。

上記で得られた粘性油状物に、5 mLのPOCl3を室温で慎重に加えた。混合物を6時間還流し、室温に放冷し、さらに氷水でクエンチした。1N NaOHを加え、懸濁液のpHをおよそ8に調整した。酢酸エチル(60 mL)を加え、混合物を抽出した。有機相を飽和NaHCO3水続いて食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、綿パッドを介してろ過し、Rotavaporで濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0〜50%)で精製し、黄色固体として目的生成物(411 mg, 2工程で28.5%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H). ESI-MS: calcd for C12H15ClNO4S (M+H)+: 304, found: 304.

実施例72

メチル 3-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンゾアート(4.06 g, 14.01 mmol)のTHF(9 mL)、MeOH (9 mL)及び水(3 mL)の混合液の溶液に、水酸化リチウム(2.94 g, 5当量)を室温で加えた。混合物を20時間撹拌し、TLCが出発原料の完全な変換を示した。1N HCl水溶液を加え、pHをおよそ5に調節した。酢酸エチル(100 mL)を加え、有機層を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶液を濃縮し、黄色固体として目的生成物(3.24 g, 83.8 %)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C10H11NClO4S (M+H)⁺: 276, found: 276.

実施例73

メチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾアート(5 g, 40.94 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(4.76 g, 1当量)の混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を室温に放冷し、目的生成物を薄茶色がかった固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を以下の工程で直接用いた。LC-MS (ESI): Calcd. For C11H15FNO5S: 292 (M+H)⁺, found: 292.

実施例74

メチル 4-アミノ-3-クロロベンゾアート(4.20 g, 22.63 mmol)及び1,2-オキサチアン 2,2-ジオキシド(2.76 g, 22.63 mmol)の混合物を100〜110℃で20時間加熱した。混合物を室温に放冷し、目的生成物を茶色がかった固体として得た。ワークアップせずに、粗生成物を以下の工程で直接用いた。上記で得られた粘性油状物に10 mLのPOCl₃を室温で慎重に加えた。混合物を6時間還流し、室温に放冷し、さらに氷水でクエンチした。1N NaOHを加え、懸濁液のpHをおよそ8に調整した。酢酸エチル(120 mL)を加え、混合物を抽出した。有機相を飽和NaHCO3水続いて食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、綿パッドを介してろ過し、Rotavaporで濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0〜50%)で精製し、黄色固体として目的生成物(4.08 g, 97.1%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.03 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H).

実施例75

上記で得られた粗3-((2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸にPOCl₃(15 mL)を少しずつ加え、混合物を6時間還流した。冷却し、混合物を慎重に氷水にゆっくり注いだ。得られた溶液を冷却した4N NaOHで中和し、pHをおよそ8に調整した。酢酸エチル(120 mL)を加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、水(50 mL)及び食塩水(50 mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン及びエチルエーテル(10:1)に混合物に懸濁し、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をろ過し、薄茶色がかった粉末として目的生成物(4.2 g, 37.5%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.91-3.72 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Calcd. For C11H13FNO4S (M+H)⁺: 274, found: 274.

実施例76

メチル 4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロベンゾアート(3.4 g, 12.44 mmol)のTHF(12 mL)、MeOH(12 mL)及び水(4 mL)の混合物の溶液に水酸化リチウム(2.6 g, 5当量)を室温で加えた。混合物を22時間撹拌し、TLCが出発原料の完全な変換を示した。1N HCl水溶液を加え、pHをおよそ4に調節した。酢酸エチル(30 mL)を加え、有機層を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶液を濃縮し、灰色固体として目的生成物(1.3 g, 40.3%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 13.20-13.16 (brs, 1H, OH), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C10H11FNO4S (M+H)⁺: 260, found: 260.

実施例77

0℃に冷却したDIEA(11.2 mL, 120 mmol)及び2-(ベンジルアミノ)エタノール(5.0 g, 33.00 mmol)の乾燥THF(180 mL)溶液に、窒素雰囲気下でクロロメタンスルホニルクロリド(4.9 g, 33.00 mmol)を加えた。次いで混合物から冷浴を除去し、室温で約15時間攪拌した。次いで濃縮し、酢酸エチル及び水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として生成物N-ベンジル-1-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド(7.8 g, 89%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.43 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

実施例78

2-(ベンジルアミノ)エタノール(20.72 g, 137 mmol)及び47.6 mL DIEAの500 mL無水THFの溶液に、クロロメタンスルホニルクロリド (20.38 g, 137 mmol)の100 mL THFの溶液を0℃で滴下した。2時間かけてゆっくり加え、得られた混合物を室温で21時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。混合物をRotavaporで濃縮して乾燥した。120 mL酢酸エチル及び100 mL水を加えて分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物をろ過し、Rotavaporで濃縮し、粗生成物を橙色油状物として得た。

上記で得られた化合物に400 mL無水DMF及び89 g炭酸セシウムを加えた。混合物を80℃で24時間加熱し、室温に冷却した。混合物に酢酸エチル(150 mL)及び水(100 mL)を加えた。有機層をさらに食塩水(80 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物をろ過し、Rotavaporで濃縮し、乾燥した。捕獲されたDMFが除去されるまで残渣を真空ラインで10時間乾燥した。固体残渣に50 mL無水エタノールを加え、すぐに白色固体が溶液から析出した。懸濁液を30分間撹拌し、真空下でろ過し、オフ白色粉末として目的生成物(14.21g, 2工程, 45.6%)を得た。1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.36-7.32 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H).

実施例79

4-ベンジル-1,3,4-オキサチアジナン 3,3-ジオキシド(1.74 g, 7.66 mmol)の酢酸エチル(50 mL)及び無水エタノール(50 mL)の混合液の溶液に1 mL酢酸を加えた。溶液を真空化し、少しの間アルゴンでパージし、20%水酸化パラジウム(II)(100 mg)を加えた。反応混合物を水素化装置で60 psiの水素圧下21時間振とうし、TLCが出発原料の完全な変換を示した。水素源を除去し、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ液をRotavaporで濃縮して乾燥し、白色粉末として目的生成物(1.04 g, 100%)を得た。1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 2H).

実施例80

マイクロウェーブバイアル中の1,3,4-オキサチアジナン 3,3-ジオキシド(70 mg, 1.30 mmol)、tert-ブチル 4-ブロモベンゾアート(100 mg, 0.39 mmol)、酢酸パラジウム(9 mg, 0.04 mmol)、Xantphos(34 mg, 0.06 mmol)及び炭酸セシウム(192 mg, 0.59 mmol)のジオキサン(1.0 mL)の混合物をアルゴンで脱気し、100℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。次いで混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液:メタノール/ジクロロメタン)で精製し、白色固体として生成物tert-ブチル 4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンゾアート(121 mg, 98%)を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H).

実施例81

tert-ブチル 4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンゾアート(492 mg, 1.57 mmol)の15% TFA/ジクロロメタン(約20 mL)の混合物を室温で約2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、生成物を結晶化し、ろ取し、白色結晶質固体として4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(218 mg, 55%)を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.07 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H).

実施例82

マイクロウェーブバイアル中の1,3,4-オキサチアジナン 3,3-ジオキシド(190 mg, 1.39 mmol)、tert-ブチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾアート(404 mg, 1.39 mmol)、酢酸パラジウム(31 mg, 0.14 mmol)、Xantphos(121 mg, 0.21 mmol)及び炭酸セシウム(679 mg, 2.08 mmol)のジオキサン(5.0 mL)の混合物をアルゴンで脱気し、100℃で2時間マイクロウェーブを照射した。次いで混合物を酢酸エチル及び水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液: メタノール/ジクロロメタン)で精製し、白色固体として生成物tert-ブチル 2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンゾアート(367 mg, 76%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).

実施例83

tert-ブチル 2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンゾアート(353 mg, 1.01 mmol)の15% TFA / ジクロロメタン(約20 mL)の混合物を室温で約2時間攪拌した。混合物を次いで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解して生成物を結晶化し、ろ取し、白色結晶質固体として2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(158 mg, 54%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 13.40 (br s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H).

実施例84

4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)安息香酸(56 mg, 0.27 mmol)、DIEA(94 uL, 2 eq)及びHATU(123 mg, 1.2 eq)の1.7 mLの無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)アニリン(56 mg, 1 eq)の0.4 mLの無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応完了を示した。酢酸エチル(5 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相をさらなる2 mL食塩水及び無水硫酸ナトリウムで洗浄して乾燥した。ろ過後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。2滴の塩化メチレンを加え、透明溶液に戻した。得られた溶液を数時間室温に静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(30 mg, 28.4%)を得た。残った母液を乾燥して濃縮し、フリーザーに保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.51 (dd, J = 2.8, 3.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08-7.55 (m, 11H), 3.85 (d, J = 6.4 HZ, 2H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C21H19ClN3O3S (M+H)⁺: 428, found: 428.

実施例85

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(40 mg, 0.14 mmol)、4-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)アニリン(30 mg, 0.12 mmol)、HATU(68 mg, 0.18 mmol)及びDIEA(90 μL, 0.51 mmol)のDMF(2.0 mL)の混合物を、室温で約15時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、2M HCl水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、オフ白色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(15 mg, 23%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.56-7.41 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C21H17Cl2N3O4S: 477; found: 478 (M+H).

実施例86

「並列合成-アミドカップリングIの一般手順」に基づき4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(59 mg, 0.25 mmol)を用いて当該生成物を得た。反応混合物は琥珀色で均一であった。シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、透明樹脂状物として生成物(6 mg, 6%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.52 (m, 10H), 7.29-7.27 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C25H20ClN3O3S: 477.1; found: 478.2 (M+H).

実施例87

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリンジン-2-イル)安息香酸(76 mg, 0.32 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(キノリン-2-イル)アニリン(50 mg, 0.2 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続け、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(65 mg, 69%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₅H₂₀ClN₃O₃S: 477; found: 478 (M+H).

実施例88

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリンジン-2-イル)安息香酸(76 mg, 0.32 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)の溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)アニリン(50 mg, 0.2 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続け、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(48 mg, 51%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.37 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.43 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.93 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H, J = 4.8, 0.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 0.4 Hz), 7.23 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.37 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₄H₁₉ClN₄O₃S: 457; found: 458 (M+H).

実施例89

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリンジン-2-イル)安息香酸(0.076 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(キナゾリン-2-イル)アニリン(0.050 g, 0.20 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続け、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(0.066 g, 70%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.42 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₄H₁₉ClN₄O₃S: 457; found: 458 (M+H).

実施例90

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリンジン-2-イル)安息香酸(0.076 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アニリン(0.050 g, 0.20 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続け、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(0.032 g, 34%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 7.98 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₄H₂₀ClN₄O₃S: 458 (M+H); found: 458.

実施例91

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(89 mg, 0.33 mmol)、DIEA(115 μL, 2 eq)及びHATU(160 mg, 1.2 eq)の2.5 mLの無水DMFの溶液に、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(82 mg, 1 eq)の0.5 mLの無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を洗浄し、さらなる10 mLの食塩水及び無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。茶色がかった粉末として目的生成物(38 mg, 23.2%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.51 (dd, J = 2.6, 3.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.58 (m, 10H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 2.0 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C25H20ClFN3O3S (M+H): 496, found: 496.

実施例92

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(89 mg, 0.33 mmol)、DIEA(115 uL, 2 eq)及びHATU(160 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(83 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を洗浄し、さらなる10 mLの食塩水を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。茶色がかった粉末として目的生成物(42 mg, 25.6%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.53 (s, 1H), 9.16 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02-7.54 (m, 10H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C24H19ClFN4O3S (M+H): 497, found: 497.

実施例93

4-(1,1-ジオキソ-1lamba”6”-[1,2]チアジナ-2-イル)安息香酸(0.060 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(キノリン-2-イル)アニリン(0.050 g, 0.20 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間で攪拌し続け、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、オフ白色固体として目的生成物(0.07 g, 73%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₆H₂₂ClN₃O₃S: 492; found: 493 (M+H).

実施例94

「並列合成-アミドカップリングIの一般手順」に基づき4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(63 mg, 0.25 mmol)を用いて当該生成物を得た。反応混合物を琥珀色で均質であった。シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、透明樹脂状物として生成物(101 mg, 約100%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 4H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67-7.44 (m, 5H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H, masked), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C₂₆H₂₂ClN₃O₃S: 491; found: 492 (M+H).

実施例95

4-(1,1-ジオキソ-1lamba”6”-[1,2]チアジナ-2-イル)安息香酸(0.06 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(キナゾリン-2-イル)アニリン(0.05 g, 0.2 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を0℃で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続け、次いで飽和NaHCO3でクエンチした。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、オフ白色固体として目的生成物(89 mg, 92%)を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.52 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₅H₂₃ClN₄O₃S: 493; found: 494 (M+H).

実施例96

4-(1,1-ジオキソ-1lamba”6”-[1,2]チアジナ-2-イル)安息香酸(0.060 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アニリン(0.050 g, 0.2 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続けた。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(0.046 g, 48%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₅H₂₃ClN₄O₃S: 493; found: 494 (M+H).

実施例97

4-(1,1-ジオキソ-1lamba”6”-[1,2]チアジナ-2-イル)安息香酸 (0.060 g, 0.31 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、塩化チオニル(0.28 mL, 3.93 mmol)を加え、アルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン(2 mL)を加え、次いで再び真空下で除去した。4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)アニリン(0.050 g, 0.20 mmol)のピリジン(2 mL)溶液を氷浴下で加え、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に平衡化し、30分間攪拌し続けた。酢酸エチル(4 mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した。まとめた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物にジクロロメタン(8 mL)を加え、超音波処理し、次いで析出固体をろ取し、ベージュ色固体として目的生成物(0.058 g, 59%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO,): δ 10.52 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05 (d, ,1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C₂₅H₂₃ClN₄O₃S: 493; found: 494 (M+H).

実施例98

「並列合成-アミドカップリングIの一般手順」に基づき2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(71 mg, 0.25 mmol)を用いて当該生成物を得た。反応混合物を琥珀色で均質であった。シリカクロマトグラフィーで精製し、無色ガラス状固体として生成物(132 mg, >100%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 5H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H). LC-MS (ESI): calculated for C26H21Cl2N3O3S: 525; found: 527 (M+H).

実施例99

「並列合成-アミドカップリングIの一般手順I」に基づき2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(49 mg, 0.17 mmol)及び4-クロロ-3-(キノリン-2-イル)アニリン(50 mg, 0.20 mmol)を用いて当該生成物を得た。反応混合物は茶色で均質であった。室温で攪拌して一日後、約90%変換したことをLC-MSで観察した。シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、透明樹脂状物(17 mg, 19%)として生成物を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.83-7.77 (m 2H), 7.83-7.59 (m, 6H), 7.48-7.38 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m 2H), 1.82-1.80 (m, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C26H21Cl2N3O3S: 525.1; found: 526.1 (M+H).

実施例100

「並列合成-アミドカップリングIの一般手順I」に基づき2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(49 mg, 0.17 mmol)及び4-クロロ-3-(キナゾリン-2-イル)アニリン(51 mg, 0.20 mmol)を用いて当該生成物を得た。反応混合物は茶色で均質であった。室温で攪拌して一日後、約85%の変換をLC-MSで観察した。シリカクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、油状黄色樹脂状物として生成物(17 mg, 19%)を得た; ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.28-8.09 (m, 2H), 8.10-8.09 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C25H20Cl2N4O3S: 526.1; found: 527.1 (M+H).

実施例101

「並列合成-酸クロリドカップリングIの一般手順」に基づき2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.69 mmol)及び塩化チオニル(1.01 mL; 0.14 mmol)を用いて調製される酸クロリド原液を用いて当該生成物を得た。一部の酸クロリド懸濁液(一部あたり8.5 mL懸濁液の2.0 mL;約0.16 mmol酸クロリド)を、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アニリン(26 mg, 0.10 mmol)に加え、１時間後、一般手順に記載されているように反応を抽出し、濃縮した。さらに混合物をクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、次いで生成物を黄色固体として冷ジクロロメゾアンから結晶化し生成物(19 mg, 35%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.86 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99-7.83 (m, 3H), 7.65-7.40 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C25H20Cl2N4O3S: 526.1; found: 527.1 (M+H).

実施例102

「並列合成-酸クロリドカップリングIの一般手順」に基づき2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.69 mmol)及び塩化チオニル(1.01 mL; 0.14 mmol)を用いて得られる酸クロリド原液を用いて当該生成物を得た。一部の酸クロリド懸濁液(一部あたり8.5 mL懸濁液の2.0mL; 約0.16 mmol酸クロリド)を、4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)アニリン(24 mg, 0.09 mmol)に加え、一般手順に記載されているように１時間後に反応を抽出し、濃縮した。さらに混合物をクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、黄色残渣として生成物(31 mg, 62%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.85 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.40 (m, 6H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H); LC-MS (ESI): calculated for C25H20Cl2N4O3S: 526.1; found: 527.1 (M+H).

実施例103

「並列合成-酸クロリドカップリングIの一般手順」を基づいて2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(200 mg, 0.690 mmol)及び塩化チオニル(1.01 mL; 0.14 mmol)を用いて調製される酸クロリド原液を用いて当該生成物を調製した。一部の酸クロリド懸濁液(一部あたり8.5 mL懸濁液の2.0mL; 約0.16 mmol酸クロリド)を4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(26 mg, 0.10 mmol)に加え、一般手順に記載されているように１時間後反応を抽出し、濃縮した。さらに混合物をクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/メタノールグラジエント)で精製し、黄色固体として生成物(38 mg, 71%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.86 (s, 1H), 9.18-9.17 (m, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). LC-MS (ESI): calculated for C25H20Cl2N4O3S: 526.1; found: 527.1 (M+H).

実施例104

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(64 mg, 0.22 mmol)、4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)アニリン(47 mg, 0.18 mmol)、HATU(103 mg, 0.27 mmol)及びDIEA(130 μL, 1.36 mmol)のDMF(約3 mL)の混合物を室温で約15時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を回収し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、さらにシリカクロマトグラフィー(溶離液: メタノール / ジクロロメタン)で精製し、さらに1:1 ヘキサン/ジクロロメタンから結晶化して精製し、白色固体として生成物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(8.1 mg, 収率: 9%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C25H19Cl2N3O4S: 527; found: 528 (M+H).

実施例105

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(34 mg, 0.12 mmol)、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(25 mg, 0.10 mmol)、HATU(55 mg, 0.14 mmol)及びDIEA(70 μL, 0.40 mmol)のDMF(約3 mL)の混合物を室温で約15時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、生成物からオフ白色固体として2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(7.5 mg, 収率: 15%)から結晶化した。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.91 (s, 1H), 9.18-9.17 (m, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C24H18Cl2N4O4S: 528; found: 529 (M+H).

実施例106

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(40 mg, 0.14 mmol)、4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)アニリン(32 mg, 0.13 mmol)、HATU(71 mg, 0.19 mmol)及びDIEA (87 μL, 0.50 mmol)のDMF(2.0 mL)の混合物を室温で約15時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び2M HCl水それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、橙色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(1,5-ナフチリジン-2-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(20 mg, 30%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.80 (s, 1H), 9.02-9.01 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C24H18Cl2N4O4S: 528; found: 529 (M+H).

実施例107

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(40 mg, 0.14 mmol)、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アニリン(32 mg, 0.13 mmol)、HATU(71 mg, 0.19 mmol)及びDIEA(87 μL, 0.50 mmol)のDMF(2.0 mL)の混合物を室温で約15時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び2M HCl水溶液それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(20 mg, 31%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.87 (s, 1H), 9.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C24H18Cl2N4O4S: 528; found: 529 (M+H).

実施例108

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(51 mg, 0.20 mmol)、4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)アニリン(50 mg, 0.20 mmol)、HATU(114 mg, 0.30 mmol)及びDIEA(140 μL, 0.80 mmol)のDMF(2.0 mL)の混合物を室温で約15時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を分離し、放冷し、生成物を結晶化して、オフ白色固体としてN-(4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(38.7 mg, 39%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.54 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 5H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C25H20ClN3O4S: 493; found: 494 (M+H).

実施例109

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(31 mg, 0.12 mmol)、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(26 mg, 0.10 mmol)、HATU(57 mg, 0.15 mmol)及びDIEA(70 μL, 0.40 mmol)のDMF(2.0 mL)の混合物を、室温で約15時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分離し、放冷し、結晶化して、白色固体として生成物N-(4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(33.3 mg, 34%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.57 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 6H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C24H19ClN4O4S: 494; found: 495 (M+H).

実施例110

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(62 mg, 0.23 mmol)、DIEA(80 uL, 2 eq)及びHATU(105 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、3-(イソキノリン-1-イル)-4-メチルアニリン(54 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相をさらなる10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mL冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加えて透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(65 mg, 68%)を得られた。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.31 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.54 (m, 10H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). ESI-MS: calcd for C26H23FN3O3S (M+H): 476, found: 476.

実施例111

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(60 mg, 0.22 mmol)、DIEA(80 uL, 2 eq)及びHATU(100 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、3-(イソキノリン-1-イル)-4-メチルアニリン(52 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(70 mg, 64.8%)を得られた。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.34 (m, 8H), 7.26-7.22 (m, 3H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C26H23ClN3O3S (M+H): 492, found: 492.

実施例112

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(592 mg, 2.15 mmol)、DIEA (748 uL, 2 eq)及びHATU(981 mg, 1.2 eq)の10 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(549 mg, 1 eq)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で36時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(60 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の20 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物を20時間真空ラインで乾燥し、5 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。数滴の塩化メチレンを加えて透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(687mg, 62.4%)を得た。目的生成物を含む母液を濃縮して乾燥し、-5℃で保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 9.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.4, 6.2 Hz, 1H), 8.02-7.23 (m, 9H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ESI-MS: calcd for C24H19Cl2N4O3S (M+H): 513, found: 513.

実施例113

3-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(94 mg, 0.34 mmol)、DIEA(118 uL, 2 eq)及びHATU(129 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(87 mg, 1 eq)を少しずつ室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(60 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の20 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物を真空ラインで 20時間乾燥し、5 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。数滴の塩化メチレンを加えて透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。オフ白色粉末として目的生成物(48 mg, 27.6%)を得た。目的生成物を含む母液を濃縮して乾燥し、-5℃で保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13-7.96 (m, 6H), 7.68-7.66 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H); ESI-MS: calcd for C24H19Cl2N4O3S (M+H): 513, found: 513.

実施例114

3-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(74 mg, 0.27 mmol)、DIEA (94 uL, 2 eq)及びHATU(103 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(69 mg, 1 eq)を少しずつ室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(60 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の20 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物を真空ラインで20時間乾燥し、5 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。数滴の塩化メチレンを加えて、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(31 mg, 22.5%)を得た。目的生成物を含む母液を濃縮して乾燥し、-5℃で保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12-7.58 (m, 10H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H); ESI-MS: calcd for C25H20Cl2N3O3S (M+H): 512, found: 512.

実施例115

3-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(68 mg, 0.24 mmol)、DIEA (83 uL, 2 eq)及びHATU(110 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)アニリン(62 mg, 1 eq)を少しずつ室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(60 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の20 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物を真空ラインで20時間乾燥し、5 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。数滴の塩化メチレンを加えて、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。茶色がかった粉末として目的生成物(42 mg, 33.2%)を得た。目的生成物を含む母液を濃縮して乾燥し、-5℃で保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11-7.58 (m, 12H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 3.2 Hz, 2H); ESI-MS: calcd for 化学式: C26H22Cl2N3O3S (M+H): 526, found: 526.

実施例116

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸(40 mg, 0.15 mmol)、4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)アニリン(31 mg, 0.12 mmol)、HATU(78 mg, 0.21 mmol)及びDIEA(84 μL, 0.88 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、ガラス状黄色固体として目的化合物N-(4-クロロ-3-(1,6-ナフチリジン-5-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド(60 mg, 96%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.74 (s, 1H), 9.18-9.17 (m, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04-7.88 (m, 4H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C24H18ClFN4O4S: 512; found: 513 (M+H).

実施例117

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸(40 mg, 0.15 mmol)、4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)アニリン(31 mg, 0.12 mmol)、HATU(78 mg, 0.21 mmol)及びDIEA(84 μL, 0.88 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水溶液及び2M HCl水それぞれで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、ガラス状黄色固体として目的化合物N-(4-クロロ-3-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド(47 mg, 76%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.74-7.57 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C25H19ClFN3O4S: 511; found: 512 (M+H).

実施例118

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(48 mg, 0.19 mmol)、DIEA(66 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ベンズアミド(47 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加えて透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として最初のバッチの目的生成物(49 mg, 52.9%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.13 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.53 (m, 7H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C23H20ClFN3O4S (M+H): 488, found: 488.

実施例119

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(53 mg, 0.20 mmol)、DIEA(70 uL, 2 eq)及びHATU(91 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ニコチンアミド(50 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として最初のバッチの目的生成物(46 mg, 47.1%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.46 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.51 (m, 8H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C22H19ClFN4O4S (M+H): 489, found: 489.

実施例120

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(67 mg, 0.24 mmol)、DIEA(84 uL, 2 eq)及びHATU(110 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(68 mg, 1 eq)の0.5 mLの無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加えて、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として目的生成物(61 mg, 47.3%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: calcd for C23H19Cl3N3O4S (M+H): 538, found: 538.

実施例121

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(62 mg, 0.23 mmol)、DIEA(84 uL, 2 eq)及びHATU(110 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液を、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(68 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-50 %)で精製し、薄黄色粉末として目的生成物(60 mg, 49.9%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): ESI-MS: calcd for C23H19Cl2FN3O4S (M+H): 523, found: 523.

実施例122

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(60 mg, 0.21 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ベンズアミド(42 mg, 0.17 mmol)、HATU (65 mg, 0.17 mmol)及びDIEA(119 μL, 0.68 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を、室温で17時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、DCM/ヘキサンから結晶化してさらに精製し、オフ白色結晶質固体として目的化合物N-(3-ベンズアミド-4-クロロフェニル)-2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(30 mg, 34%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.68-7.43 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H19Cl2N3O5S: 519; found: 542 (M+Na).

実施例123

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸(56 mg, 0.21 mmol)、4-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)アニリン(35 mg, 0.17 mmol)、HATU(110 mg, 0.29 mmol)及びDIEA(118 μL, 0.68 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、さらにヘキサン/EtOAcから結晶化して精製し、オフ白色固体として目的化合物N-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド(54 mg, 69%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.66 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C21H17ClFN3O4S: 461; found: 462 (M+H).

実施例124

4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸(56 mg, 0.21 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ベンズアミド(42 mg, 0.17 mmol)、HATU(110 mg, 0.29 mmol)及びDIEA(118 μL, 0.68 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色結晶質固体として目的化合物N-(3-ベンズアミド-4-クロロフェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド(68 mg, 79%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.74-7.52 (m, 6H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H19ClFN3O5S: 503; found: 526 (M+Na).

実施例125

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(50 mg, 0.17 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロベンズアミド(38 mg, 0.14 mmol)、HATU(92 mg, 0.24 mmol)及びDIEA(100 μL, 0.57 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(3-フルオロベンズアミド)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(66 mg, 86% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 7H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H18Cl2FN3O5S: 537; found: 560 (M+Na).

実施例126

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(50 mg, 0.17 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-4-クロロベンズアミド(40 mg, 0.14 mmol)、HATU(92 mg, 0.24 mmol)及びDIEA(100 μL, 0.57 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で 3日間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(4-クロロベンズアミド)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド (68 mg, 85% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H18Cl3N3O5S: 553; found: 576 (M+Na).

実施例127

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(62 mg, 0.17 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)チアゾール-2-カルボキサミド(36 mg, 0.14 mmol)、HATU(92 mg, 0.24 mmol)及びDIEA(100 μL, 0.57 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として目的化合物N-(2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド)フェニル)チアゾール-2-カルボキサミド(65 mg, 78% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.82 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C20H16Cl2N4O5S2: 526; found: 549 (M+Na).

実施例128

4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(73 mg, 0.29 mmol)、DIEA(101 uL, 2 eq)及びCOMU(149 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(81 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-50 %)で精製し、薄黄色粉末として目的生成物(17 mg, 11.3%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.44 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 5H), 7.73-7.43 (m, 6H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C24H22Cl2N3O4S (M+H): 518, found: 518.

実施例129

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(64 mg, 0.24 mmol)、DIEA(94 uL, 2 eq)及びHATU(123 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(75 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物を冷却したジクロロメタン及びヘキサンの混合液から再結晶化し、黄色粉末として目的生成物(52 mg, 38.1%)を得た。母液を濃縮し、冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.74-7.49 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.83 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 1.8 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C23H20Cl2N3O4S (M+H): 504, found: 504.

実施例130

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(65 mg, 0.22 mmol)、DIEA(2 eq)及びHATU(100 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(62 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-50 %)で精製し、白色粉末として目的生成物(30 mg, 24.6%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.01-7.92 (m, 3H), 7.69-7.42 (m, 7H), 4.07 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C23H19Cl3N3O5S (M+H): 554, found: 554.

実施例131

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(52 mg, 0.19 mmol)、DIEA(87 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の2.5 mLの無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(3-クロロフェノキシ)アニリン(48 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-50 %)で精製し、白色発泡体として目的生成物(55 mg, 56.6%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.65-8.45 (m, 1H), 7.94-6.95 (m, 8H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C22H18Cl3N2O4S (M+H): 511, found: 511.

実施例132

3-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(71 mg, 0.25 mmol)、DIEA(87 uL, 2 eq)及びHATU(114 mg, 1.2 eq)の10 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-3-クロロベンズアミド(69 mg, 1 eq)の1.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(60 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0〜50%)で精製し、黄色油状物として目的生成物(110 mg, 81.9%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-7.93 (m, 5H), 7.73-7.53 (m, 5H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.42 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 3.2 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for 化学式: C23H19Cl3N3O4S (M+H): 538, found: 538.

実施例133

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(53 mg, 0.18 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)-2-クロロベンズアミド(46 mg, 0.15 mmol)、HATU(130 mg, 0.34 mmol)及びDIEA(110 μL, 0.60 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として目的化合物2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(2-クロロベンズアミド)フェニル)-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(65 mg, 78% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68-7.43 (m, 9H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H18Cl3N3O5S: 553; found: 576 (M+Na).

実施例134

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(60 mg, 0.21 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ベンズアミド(42 mg, 0.17 mmol)、HATU(65 mg, 0.17 mmol)及びDIEA(119 μL, 0.68 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、さらにDCM/ヘキサンから結晶化することにより精製し、オフ白色結晶質固体として目的化合物N-(3-ベンズアミド-4-クロロフェニル)-2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)ベンズアミド(30 mg, 34% 収率)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.68-7.43 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C23H19ClFN3O5S: 503; found: 526 (M+Na).

実施例135

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(44 mg, 0.16 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ニコチンアミド(33 mg, 0.14 mmol)、HATU(98 mg, 0.23 mmol)及びDIEA(94 μL, 0.54 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色結晶質固体として目的化合物N-(2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンズアミド)フェニル) ニコチンアミド(14 mg, 34%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.67 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C22H18Cl2N4O4S: 504; found: 505 (M+H).

実施例136

2-クロロ-4-(3,3-ジオキシド-1,3,4-オキサチアジナン-4-イル)安息香酸(70 mg, 0.24 mmol)、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)ニコチンアミド(50 mg, 0.20 mmol)、HATU (129 mg, 0.339 mmol)及びDIPEA(94 μL, 0.54 mmol)のDMF(1.5 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物をNaHCO₃水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、オフ白色結晶質固体として目的化合物N-(2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(54 mg, 51%)を得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.15-9.14 (m, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): Calcd. for C22H18Cl2N4O5S: 520; found: 521 (M+H).

実施例137

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(56 mg, 0.19 mmol)、DIEA(87 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(3-クロロフェノキシ)アニリン(48 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン, 0-50 %)で精製し、白色発泡体として目的生成物(55 mg, 55.2%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 7.63-7.22 (m, 7H), 7.23 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H). ESI-MS: calcd for C22H18Cl3N2O5S (M+H): 527, found: 527.

実施例138

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(62 mg, 0.26 mmol)、DIEA(90 uL, 2 eq)及びHATU(119 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(3-クロロフェノキシ)アニリン(66 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をDCM及びヘキサンの混合液から再結晶し、オフ白色粉末として目的生成物(35 mg, 28.2%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42-7.08 (m, 6H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C22H19Cl2N2O4S (M+H): 477, found: 477.

実施例139

4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(49 mg, 0.19 mmol)、DIEA(66 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(3-クロロフェノキシ)アニリン(48 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をDCM及びヘキサンの混合液から再結晶し、オフ白色粉末として目的生成物(9 mg, 9.6%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 7.85-7.51 (m, 6H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-6.95 (m, 3H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C22H18Cl2FN2O4S (M+H): 495, found: 495.

実施例140

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(63 mg, 0.23 mmol)、DIEA(90 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)アセトアミド(56 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mLの冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。黄色粉末として最初のバッチの目的生成物(28 mg, 27.6%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.28 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS: calcd for C18H18Cl2N3O4S (M+H)⁺: 442, found: 442.

実施例141

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)安息香酸(63 mg, 0.23 mmol)、DIEA(90 uL, 2 eq)及びHATU(87 mg, 1.2 eq)の4 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)アセトアミド(57 mg, 1 eq)の1 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(40 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物に1 mL冷却した塩化メチレンを加えた。濁った懸濁液を形成し始めるまでヘキサンを溶液に滴下した。２滴の塩化メチレンを加え、透明の溶液に戻した。得られた溶液を室温で数時間静置した。固体を母液から再結晶し、回収し、冷塩化メチレンで素早く洗浄し、さらに真空下で乾燥した。淡灰色がかったフレークとして最初のバッチの目的生成物(55 mg, 50.2%)を得た。母液を冷蔵庫に保存した。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.59 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-6.92 (m, 7H), 3.80 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C22H19Cl2N2O4S (M+H): 477, found: 477.

実施例142

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(48 mg, 0.16 mmol)、DIEA(56 uL, 2 eq)及びHATU(73 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、4-クロロ-3-(3-クロロフェノキシ)アニリン(35 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-40%)で精製し、白色発泡体として目的生成物(70 mg, 88.9%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.61 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 2H). ESI-MS: calcd for C22H19Cl2N2O5S (M+H): 493, found: 493.

実施例143

2-クロロ-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)安息香酸(52 mg, 0.18 mmol)、DIEA (63 uL, 2 eq)及びHATU(82 mg, 1.2 eq)の2.5 mL無水DMF溶液に、N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)アセトアミド(33 mg, 1 eq)の0.5 mL無水DMF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。酢酸エチル(25 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を分割した。混合物をろ過し、ろ液を分液ロートに移した。有機相を追加の10 mL食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶液をRotavaporで濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 0-60%)で精製し、無色油状物として目的生成物(65 mg, 79.0%)を得た。¹H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.69 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62-7.39 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H). ESI-MS: calcd for C18H18Cl2N3O5S (M+H): 458, found: 458.2.

また、本発明は、医薬上許容される担体との組成物であって、任意の１以上の本明細書で開示された化合物、及び医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶体及びその単一の立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）の形態の上記化合物を含む医薬組成物を包含する。これらには、本発明の化合物は中性又は塩の形態での組成物に製剤化されるものが含まれるが、それには限定されない。

「医薬上許容される塩」としては、例えば、塩酸又はリン酸のような無機酸、或いは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等のような有機酸と形成する酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基と形成するもの）が挙げられる。また、遊離カルボキシル基と形成する塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン及びプロカイン等のような有機塩基から誘導され得る。

「塩」は、２つのイオン性成分（互いに対して一方が酸及び他方が塩基）の化学的組み合わせ（例、水に溶解する場合）である。塩形態である場合、薬剤は、酸性又は塩基性成分の何れかであり得る。

「医薬上許容される塩」は、動物の摂取に安全である（例えば、経口摂取した場合、ヒトに対して無毒である）化合物の任意の塩形態を含む。このような本発明で用いられる塩としては、例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アンソン酸塩（amsonate）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（clavulariate）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フィナル酸塩（finnarate）、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸（glycollylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩（mucate）、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、リン酸塩、リン酸／２リン酸塩（phosphateldiphosphate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（sulfosaliculate）、スラメート塩（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩（triethiodide）、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Salt selection for basic drugs, Int'l J. Pharms.1986, 33:201-17も参照）。

「溶媒和物」は、溶液からの化合物の結晶化プロセスにおいて、形成する格子中に溶媒分子をトラップした組成物である。

「水和物」は、溶媒が水の溶媒和物である。

「結晶」形態は、組成を構成する分子を繰り返す格子構造に充填した固体組成物である。複数の格子パターンが同じ分子で構成される組成物において可能である場合、異なる組成物は「多形体」と呼ばれる。

「ジアステレオマー」は、物体及び鏡像に関連しないが、１つの四面体（ｓｐ３−混成炭素）の三次元空間の配置について尚異なる立体異性体である。

「エナンチオマー」は、互いに鏡像であるが、重ね合わせることができない（同一ではない）、２つの立体異性体の１つである。

「医薬上許容される担体」は、薬剤の機能を助ける非毒性の任意の賦形剤である（Rowe RC et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^th ed., 2006も参照）。

実施例144
ヘッジホッグのシグナル伝達阻害アッセイ。以下表２は、特定の本発明の化合物についての平均ＥＣ_５０値を示す。Ｇｌｉ−ｂｌａＮＩＨ３Ｔ３細胞（７５００細胞／ウェル）を、完結増殖培地における３８４ウェル及び９６フォーマットでのアッセイ前日に播種した。アッセイの日、増殖培地を、０．５％ＦＣＳを含むアッセイ培地に置き換え、細胞を、新たな化合物で、望ましい濃度にて０．５時間処理し、ＥＣ_５０（４００ｎｇ／ｍｌ）にてｍＳｈｈを全て処理した細胞に加えた。細胞をｍＳｈｈで２４時間刺激し、次いでＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ^TM−ＦＲＥＴＢ／Ｇ基質で３時間ロードした。４６０ｎｍ及び５３０ｎｍの発光値を標準的な蛍光プレートリーダーを用いて得、４６０／５３０の比を各治療についてプロットした（各データポイントについてｎ＝４）。

実施例145
上記実施例１２０の化合物（ＮＴＷ−３７２９としても知られる）は、強力なキナーゼ阻害を示しており、これをさらに分析した。

本実施例は、ヘッジホッグ経路に対するＮＴＷ−３７２９の効果を試験する。当該経路の不適切な活性化は、腫瘍形成をもたらし得る（Hunter, T. Cell 1997, 88, 333-346)。

ＮＴＷ−３７２９のバイオケミカル試験を用いる２つのアッセイ：ＮＩＨ３Ｔ３−細胞におけるＧｌｉ−Ｂｌａレポーターアッセイ（Zlokarnik, G., et al, Quantitation of Transcription and Clonal Selection of Single Living Cells with Beta-Lactamase as Reporter, Science 1998, 279: 84-88; Kunapuli P.et al. Development of an Intact Cell Reporter Gene Beta-lactamase Assay for G Protein-coupled Receptors, Analytical Biochem. (2003), 314: 16-29; Xing, H., Pollok, B., et al, A Fluorescent Reporter Assay For The Detection of Ligands Acting Through G1i Protein coupled Receptors, J. Receptor & Signal Transduction Research, 2000, 20:189-210を参照）及びＨＥＫ２９３Ｈ細胞を用いて行われるＳＭＯＢＯＯＩＰＹ−ＣＹＣ結合アッセイ（Fan, Q et al., Tumor shrinkage by cyclopamine tartrate through inhibiting hedgehog signaling, Chin. J. Cancer, 2011, 30(7):472-81）。

Ｇｌｉ−Ｂｌａアッセイを用いた場合、ＮＴＷ−３７２９が、ＧＤＣ−０４４９又はＳａｎｔ−ｌの何れよりも３桁大きいより優れた効能を示し、ヘッジホッグ経路拮抗薬であることを確認した。ＮＴＷ−３７２９は、Ｓａｎｔ−ｌとほぼ同様の効能を示したが、ＧＯＣ−０４４９に対する効能で５倍の増加を示した。図１は、Ｇｌｉ−ＢｌａレポーターアッセイのＮＴＷ−３７２９及び陽性対照阻害剤（ＧＤＣ−０４４９，Ｓａｎｔ−１）の用量反応曲線を示す。図２は、ＳＭＯ−ＢＯＤＩＰＹ−ＣＹＣアッセイのＮＴＷ−３７２９及び陽性対照（ＧＤＣ−０４４９，Ｓａｎｔ−１）阻害剤の用量反応曲線を示す。生物試験の結果を表２にまとめる。

これらの結果により、ＮＴＷ−３７２９がヘッジホッグ経路シグナル伝達の強力な阻害剤であることが確認される。

実施例146
本実施例は、マウスモデル腫瘍系におけるＮＴＷ−３７２９の活性を確認する。

癌のマウスモデルは、ヒト臨床試験における試験のための新規抗癌剤を識別するためにますます使用されてきた。このようなモデルの中で、最も使用されているものとしては、同系のホストで増殖した移植可能なマウス腫瘍及び免疫不全のマウスで増殖したヒト腫瘍の異種移植片が挙げられる（さらなる議論については、例えば、Sausville EA, Burger AM, Contributions of human tumor xenografts to anticancer drug development, Cancer Res. 2006, Apr 1;66(7):3351-4, discussion 3354を参照。）。

ヘッジホッグ経路は広範囲の癌で関与している（Evangelista M et al., hedgehog signaling pathway in cancer, Clin. Cancer Res., 2006 Oct 15; 12 (20 Pt 1):5924-8）。例えば、髄芽腫（ＭＢ）、小脳の腫瘍は、もっとも頻度の高い小児脳腫瘍である。複数の遺伝子が、原因として、ＰＡＴＣＨＥＤ１（ＰＴＣＨ１）を含むＭＢに関与している。Ｐａｔｃｈｅｄ１（Ｐｔｃ１）タンパク質は、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）の受容体である。プルキンエ細胞由来のＳｈｈは、ＭＢのもとの細胞型であると考えられる顆粒細胞前駆体の有糸分裂を刺激する。Ｐｔｃ１はＳｈｈシグナル伝達の効果を減衰させる。ＰＴＣＨ１における突然変異は、ＭＢをもたらすさらなる遺伝的又は環境的なイベントに影響を受けやすい永続顆粒細胞前駆体をもたらす可能性がある。従って、ＭＢのマウスモデルが開発されている。ｐａｔｃｈｅｄ１（ｐｔｃ１）突然変異体についてのヘテロ接合マウスは、ヘテロ接合ＰＴＣＨ１ヒトのように、高い割合のＭＢ（マウスについては〜１４％）及び他の腫瘍を有している。さらに、ｐａｔｃｈｅｄ１（ｐｔｃ１）突然変異体についてのヘテロ接合であるマウスであって、さらにｐ５３のコピー両方に突然変異体を有するマウスについて、９５％のＭＢ発生率を有するということが最近確定した。

ＮＴＷ−３７２９は、Ｐｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスにおいて抗腫瘍活性を有する（図３）。（薬剤の一般的な毒性による腫瘍容積減少をコントロールするために、マウスの体重を腫瘍容積と共にモニターする（図４）。）。図５は、Ｐｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスにおけるＮＴＷ−３７２９の抗腫瘍活性の程度が、ＧＤＣ−０４４９に比べて優れているということを示す。また、図６は、Ｐｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスにおけるＮＴＷ−３７２９の抗腫瘍活性をＧＤＣ−０４４９のものと比較し、図７は、ＮＴＷ−３７２９によりＧｌｉＲＮＡ抑制の時間経過を、ＧＤＣ−０４４９のものと比較するためのＲＴ−ＰＣＲ結果を示す。これらの試験から、ＮＴＷ−３７２９は、Ｐｔｃｈ^＋／−ｐ５３^−／−マウスにおいてＭＢの形成に対して高い活性を有することがわかる。当該データから、当業者は、ヘッジホッグ経路における異常により引き起こされるその他の癌の治療においてのＮＴＷ−３７２９の有用性をすぐに理解し得るだろう。

次に、発明者らは、ヒトの癌の他のマウスモデルにおけるＭＴＷ−３７２９活性を分析した。図８は、単独で或いはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））と組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図９は、単独で或いはアブラキサンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）における体重変化の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１０は、ＮＴＷ−３７２９及びアブラキサン（登録商標）を用いるその併用療法が、膵臓癌腫異種移植片（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞）において相乗的な抗腫瘍活性をもたらすことを示す（ビヒクルは陰性対照である。）。

図１１は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）と組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される肺癌腫異種移植片（Ａ５９４細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１２は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）と組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される肺癌腫異種移植片（Ａ５９４細胞）における体重変化の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。膵臓腫瘍に戻って、図１３は、単独で或いはアブラキサン及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における腫瘍容積の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１４は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における体重変化の時間経過を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。図１５は、単独で或いはアブラキサン（登録商標）及び／又はゲムシタビンと組み合わせてＮＴＷ−３７２９を用いて治療される膵臓癌腫異種移植片（Ｐａｎｃ−１細胞）における相対的な腫瘍容積を示す（ビヒクルは陰性対照である。）。２４日後、ＮＴＷ−３７２９／アブラキサン（登録商標）及びＮＴＷ−３７２９／ゲムシタビンの組み合わせ両方が、相乗的な抗腫瘍活性を示した。

これらの試験は、ＮＴＷ３７２９についての幅広い範囲のキナーゼ阻害剤及び有効な抗癌剤としての可能性を示している。

本明細書に引用されている刊行物、特許出願及び特許を含むすべての文献は、各文献をそれぞれ具体的に参照により組み込むために示し、その全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」及び類似の指示対象（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）の使用は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅するものと解釈される。１以上の項目の列挙に続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、列挙された項目から選ばれる１つの項目（Ａ又はＢ）或いは列挙された項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味するものと解釈するべきである。用語「備える」、「有する」、「包含する」及び「含む」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（即ち、「を含むが、それらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において、本明細書に特に指定がない限り、単に、その範囲内のそれぞれの個別の値に対して、個々に言及することの簡略法としての役割を果たすことを意図しており、それぞれの個別の値は、本明細書でそれぞれが列挙されているかのごとく、明細書に明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提示される任意の例示及び全ての例示又は例示的言語（例、「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、特に特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない任意の要素が、本発明の実施に絶対不可欠であることを示すものと解釈するべきではない。

発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含めて、本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読んだ当業者には明らかになり得る。本発明者は、当業者がこのような変形を適宜使用することを予期しており、さらに本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により許容される限り、本明細書に添付した特許請求の範囲で述べられている主題のすべての変更及び均等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本明細書で特に示されていない或いは文脈により明らかに否定されない限りは、本発明に包含される。
本発明は、以下の態様を提供する。
［１］
式（Ｉ）

［式中：
環Ａは、アリール、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ ^１及びＲ ^３は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、シクロアルキル、カルバモイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルであり；
Ｒ ^２は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン又は水素であり；
環Ｂは、
存在しないか；
ｖｉｉｉ）アリール、複素環又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｋは、
ｉｘ）存在しないか；
ｘ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ ^４（式中、Ｒ ^４は、アルキル、アシル、シクロアルキル又は水素である。）から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ _２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ ^４、ＮＲ ^４Ｃ＝Ｏ、ＮＲ ^４ＳＯ _２、ＳＯ _２ＮＲ ^４、ＮＲ ^４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ ^４（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ^４又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ ^４であり；
Ｄは、ＣＲ ^３又はＮであり；
Ｘ１は、
ｘｉ）存在しないか；
ｘｉｉ）ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６（式中、Ｒ ^５又はＲ ^６は、アシル、アルキル、シクロアルキル又は水素である。）；
ｘｉｉｉ）Ｏ又はＮＲ ^５（ただし、Ｘ ^２、Ｘ ^３及びＸ ^４は、ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６である。）から選ばれ；
Ｘ ^２は、
ｉｖ）存在しないか；
ｖ）ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６；
ｖｉ）Ｏ又はＮＲ ^５（ただし、Ｘ ^１、Ｘ ^３及びＸ ^４は、ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６である。）から選ばれ；
Ｘ ^３は、
ｉｉｉ）ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６；
ｉｖ）Ｏ又はＮＲ ^５（ただし、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^４は、ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６である。）から選ばれ；
Ｘ ^４は、
ｉｉｉ）ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６；
ｉｖ）Ｃ＝Ｏ（ただし、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^３は、ＣＨＲ ^５又はＣＲ ^５Ｒ ^６である。）から選ばれ；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜３である。］
の化合物並びにその医薬上許容される塩及びその溶媒和物。
［２］
一般式（Ｉａ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；Ｐは、０〜２である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］
一般式（Ｉｂ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｑは０〜３である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］
一般式（Ｉｃ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｒは０〜４である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］
一般式（Ｉｄ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｓは０〜５である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］
一般式（Ｉｅ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｔは０〜３である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］
一般式（Ｉｆ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｕは０〜３である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］
一般式（Ｉｇ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｖは０〜２である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］
一般式（Ｉｈ）

［式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、ここで定義された通りであり；Ｒ ^７は、Ｃ _１−３アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル又は水素であり；ｗは０〜３である。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］
［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
［１１］
少なくとも１種の［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
［１２］
構造：

を有する化合物。
［１３］
［１２］の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
［１４］
［１２］の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。

Claims

構造：

を有する化合物。
請求項１の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
構造：

を有する化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形又はその単一のジアステレオマー。
請求項３の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。