ES2845652T3 - N-(3-heteroarilaril)-4-arilarilcarboxamidos y análogos como inhibidores de la ruta Hedgehog y uso de los mismos - Google Patents

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Suixiong Cai
Ye Edward Tian
Sishun Kang
Zheng Meng
Chengyun Gu
Feng Yin
Shengzhi Chen
Yang Zhang
Xiuyan Zhang
Hongqiang Fei
Dongmei Wang
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula IIa: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1 es N o CR1; A2 es N o CR2; A3 es N o CR3; A4 es N o CR4; D1 es N o CR6; D2 es N o CR7; D3 es N o CR8; D4 es N o CR9; B1 es O, S, CR10 o NR14; B2 es O, S, CR11 o NR15; B3 es O, S, CR12 o NR16; Q2 es un piperazinilo opcionalmente sustituido; R1-R4 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol; R5 es hidrógeno, alquilo C1-10, o R5 y R1 o R4 se toman junto con otros átomos, tal como el átomo de carbono en el grupo C(=O), al que están unidos para formar un anillo heterocíclico; R6-R9 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, haloalquilo, arilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol; R10-R12 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol; R14 es hidrógeno, cicloalquilo C3-8, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o carboxialquilo; y R15-R16 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o carboxialquilo; o R10 o R14 y R11 o R15, R11 o R15 y R12 o R16 se toman junto con el átomo de C o N al que están unidos para formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
N-(3-heteroarilaril)-4-arilarilcarboxamidos y análogos como inhibidores de la ruta Hedgehog y uso de los mismos
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a N-(3-heteroarilaril)-4-arilarilcarboxamidas como se definen en las reivindicaciones, y al uso de estos compuestos como inhibidores de la ruta Hedgehog y fármacos anticancerosos.
Técnica relacionada
Las proteínas Hedgehog (Hh), una familia de proteínas altamente conservadas, se descubrieron originalmente en Drosophila y desempeñan un papel primordial en el desarrollo adecuado del embrión. Con respecto a los humanos, los homólogos de mamíferos de las proteínas Hh incluyen principalmente tres genes, Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) y Desert Hedgehog (Dhh). De estos, Shh no solo es importante en el desarrollo embrionario, sino que también se ha sugerido que está involucrado en la génesis del tumor, incluido el carcinoma de células basales (BCC) (Caro, I. and Low, J.A., Clin Cancer Res, 2010, 16(13): 3335-9). La proteína Shh se produce a partir de un precursor de aproximadamente 45 kDa. Después del procesamiento, se produce un fragmento N-terminal de 20 kDa y este fragmento N-terminal tiene toda la actividad biológica conocida de Shh. Aunque el mecanismo detallado para causar cáncer no se ha entendido completamente, se sabe que Shh puede activar la ruta de señalización intracelular Hedgehog que incluye los siguientes componentes, parcheado (PTCH), un receptor acoplado a proteína G de la transmembrana 7 Smoothened (SMO) también como factor de transcripción Gli, etc. (Bale, A.E. and Yu, K.P., Hum Mol Genet, 2001, 10(7): 757-62). Los resultados del análisis de mutaciones de la ruta de la seña1Hh en el carcinoma de células basales indican que la mayoría de las mutaciones ocurren en PTCH-1 y SMO (Von Hoff, DD; et al., N Engl J Med, 2009, 361 (12): 1164 -72). PTCH-1 es una proteína de membrana con una estructura de la transmembrana 12 y es el receptor directo de Shh. En ausencia de Shh, PTCH-1 interactúa con SMO e inhibe la actividad biológica de SMO. La unión de Shh a PTCH-1 conduce a la disociación de PTCH-1 de SMO, lo que resulta en una desinhibición de SMO. El factor de transcripción Gli está bajo el control de SMO y juega un papel importante en la activación de un evento de transcripción. Los tres miembros más importantes de la familia Gli incluyen Gli1, Gli2 y Gli3. La ruta de la señal Hh es de vital importancia para el desarrollo embrionario. La interferencia de la ruta de la seña1Hh daría como resultado defectos congénitos graves tales como la ciclopía. Por ejemplo, un compuesto teratogénico natural ciclopamina es un inhibidor de la ruta de la señal Hh. Bajo condiciones normales, la concentración de Hh es muy baja en humanos adultos. Debido a la baja concentración de Hh, PTCH-1 se une a SMO e inhibe la actividad de SMO. Por lo tanto, la ruta de señalización de Hh tiene una actividad muy baja. Cuando las células comienzan a producir Hh, el Hh secretado se une a su receptor PTCH-1 y da como resultado una disociación de PTCH-1 de SMO para eliminar la inhibición sobre SMO. El SMO activado, a su vez, activa el factor de transcripción Gli-1 que regula la transcripción de genes y el crecimiento celular. Cada vez hay más pruebas que indican que la mayor parte del carcinoma de células basales es causado por mutaciones u otros cambios que provocan una alta actividad de la ruta de señalización Hedgehog. Por lo tanto, la inhibición de la ruta de señalización Hedgehog puede detener el crecimiento de las células cancerosas, dando como resultado un tratamiento terapéutico del carcinoma de células basales y otros cánceres causados por un mecanismo similar. Una serie de evidencias científicas y clínicas indican que los inhibidores de la ruta Hedgehog pueden usarse de manera eficaz para tratar cánceres. Los resultados clínicos más recientes han demostrado que el inhibidor de la ruta Hedgehog GDC-0449 se puede utilizar para tratar el carcinoma de células basales, meduloblastoma (Lorusso, PM; et al., Clin Cancer Res, 2011, 17 (8): 2502-11) u otros cánceres que son causados por mecanismos similares tales como el síndrome del Nevus de células basales (BCNS) de manera efectiva (Goldberg, LH; et al., Arch Dermatol, 2011, 147 (7): 839-41). En marzo de 2012, la FDA aprobó GDC-0449 como una nueva terapia direccionada para tratar el carcinoma de células basales, lo cual validó la viabilidad de usar inhibidores de la ruta Hedgehog para tratar el cáncer. Los resultados de la investigación bioquímica sugieren que GDC-0449 interactúa con SMO directamente para inhibir la actividad de SMO que conduce a la inhibición de toda la ruta de señalización Hedgehog, por lo tanto, la inhibición del crecimiento de células cancerosas. Además del carcinoma de células basales y el meduloblastoma, existen muchos otros cánceres que son causados por una alta actividad en la ruta de señalización Hedgehog, tales como el cáncer de páncreas, gastrointestinal, colorrectal, de ovario, de próstata y algunas anomalías sanguíneas (De Smaele, E.; et al., Curr Opin Investig Drugs, 2010, 11 (6): 707-18). Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de la ruta Hedgehog como nuevo tipo de tratamiento terapéutico del cáncer tiene un gran futuro.
La ruta de señalización Hedgehog es de importancia crítica para que la célula embrionaria de ratón mesenquimal pluripotente C3H10T1/2 se diferencie en células osteoblásticas. La diferenciación de las células C3H10T1/2 en células osteoblásticas se acompaña de un aumento dramático en la actividad de la fosfatasa alcalina intracelular que se puede medir fácilmente. La inhibición de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog se puede medir como una disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina. Por lo tanto, la estimulación de la ruta de señalización Hedgehog y la medición de la actividad de la fosfatasa alcalina se pueden utilizar para detectar inhibidores de la ruta Hedgehog (Peukert, S. and Miller-Moslin, K., Chem Med Chem, 2010, 5(4): 500-12; Tremblay, M.R.; et al., J Med Chem, 2009, 52(14): 4400-18).
El documento WO2011010013 divulga el compuesto I [R1-3 son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, fluoroalquilo y similares; Y = heteroarilo monocíclico o policíclico, NHc Or6, CONHR6, NHCONHR6; R6 = alquilo, heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, arilo y similares; R4-5 son independientemente hidrógeno, halo, alcoxi, alquiltio, nitro y similares], tal como el compuesto II, como inhibidores de la ruta Hedgehog.
Figure imgf000003_0001
El documento WO2008014291 divulga el compuesto I [n = 0-2; Y 1 = enlace, CO; Y2 = enlace, CO, SO2; R1 = hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo; R2 = hidrógeno, halo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, arilo (sustituido), arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, PhO; R3, R4 = hidrógeno, halo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo; R5 = hidrógeno, alquilo; L = fenileno, piridinileno, naftiridinileno, tiazolileno, (iso)quinolileno, benzotiazolileno, benzoxazolileno, benzoisoxazolileno y similares] como inhibidores de la ruta Hedgehog.
Figure imgf000003_0002
El documento WO2010/144404 divulga derivados de piridil-triazina para inhibir la ruta de señalización Hedgehog y el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas por angiogénesis.
El documento WO2009/030952 divulga compuestos de amida heterocíclica, que son útiles para inhibir la ruta Hedgehog y su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada sola o en parte por la inhibición de la ruta Hedgehog. También se divulgan en el documento WO2009/030952 procedimientos para la fabricación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y el uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para tratar tales enfermedades y afecciones médicas en un sujeto.
El documento WO2006/028958 divulga inhibidores de la señalización Hedgehog que son útiles como agentes terapéuticos para tratar malignidades.
El documento US2011/053915 se refiere a compuestos heterocíclicos y su uso, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos químicos como ingrediente activo y al uso de los mismos para producir preparaciones medicinales para el ser humano y animales de sangre caliente para tratar enfermedades causadas por la actividad aberrante de un sistema de señales Hedgehog (Hh), en particular enfermedades oncológicas.
El documento WO 2008/154259 se refiere a un procedimiento para modular la actividad de la ruta de señalización Hedgehog.
El documento WO2011/014888 describe compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para la inhibición de la señalización Hedgehog. Dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades y trastornos humanos y veterinarios.
Sumario de la invención
La invención proporciona nuevas novedosas-(3-heteroarilaril)-4-arilarilcarboxamidas, como se define en las reivindicaciones. Estos compuestos tienen actividades inhibidoras de la ruta Hedgehog.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer.
La invención también proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la invención mezclado con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, en combinación con al menos un fármaco anticáncer conocido o sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se describen en el presente documento procedimientos para la preparación de dichos compuestos.
Descripción detallada de la invención
Los novedosos inhibidores de la ruta Hedgehog de la presente invención incluyen N-(3-heteroarilaril)-4-arilarilcarboxamidas como se define en las reivindicaciones.
Los compuestos de la presente invención están representados por las fórmulas IIa:
Figure imgf000004_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define en la reivindicación 1.
La fórmula IIa incluye compuestos en los que Q2 es un piperazinilo opcionalmente sustituido. Un grupo de compuestos preferidos de Fórmula IIa incluye compuestos en los que Bi es NRi 4; B2 es CRn; Rn es un grupo arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo de compuestos preferidos de la presente invención está representado por la Fórmula IVa:
Figure imgf000004_0002
o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 3.
Los compuestos de Fórmula IVa incluyen compuestos en los que el grupo heterocíclico que contiene W es opcionalmente piperazinilo. Un grupo de compuestos preferidos de Fórmula IVa incluye compuestos en los que W NR33, R33 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, preferentemente alquilo C1-3. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula IVa incluye compuestos en los que el grupo heterocíclico que contiene W es un (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazinilo opcionalmente sustituido.
Un grupo de compuestos de la presente invención incluye compuestos en los que el grupo cíclico que contiene B1-B3 de fórmulas IIa y IVa) es un bencimidazolilo o tienoimidazolilo sustituido o no sustituido, o imidazolilo sustituido con arilo, heteroarilo, un grupo carbocíclico, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico; conteniendo el grupo cíclico D1-D4 es fenilo o piridinilo, que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo y haloalquilo; el grupo cíclico que contiene A1-A4 es fenilo, piridinilo o cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, halo, nitro y amino; Q2 es piperazinilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halo, alquilsulfonilo, ciano, nitro, acilo, haloalquilo y amino; o Q2 es piperazinilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, halo y haloalquilo; R5 es H.
En algunas realizaciones, los compuestos de las fórmulas anteriores incluyen compuestos en los que el grupo cíclico que contiene B1-B3 de fórmulas IIa y IVa) es un bencimidazolilo sustituido o no sustituido, en el que el grupo cíclico que contiene A 1-A4 y Q2 no está sustituido con alquilo y haloalquilo. al mismo tiempo. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención incluye compuestos en los que al menos uno de D1 , D2, D3 y D4 es N.Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención incluye compuestos en los que al menos uno de A 1 , A2 , A3 y A4 es N. Los compuestos de Fórmula IVa de la presente invención incluyen compuestos en los que el grupo heterocíclico que contiene W es opcionalmente piperazinilo. Otro grupo de compuesto preferido de Fórmula IVa de la presente invención incluye compuestos en los que W es NR33, en los que R33 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, preferentemente alquilo C1-3. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula IVa de la presente invención incluye compuestos en los que el grupo heterocíclico que contiene W es (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazinilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos preferidos de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación:
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,SR)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(5-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(4-metil-5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-N)-1H-imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-(trifluorometNM-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-etil- 1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-cidopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-cidobutil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidobutil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidopentil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidopentil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidohexil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidohexil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; dihidrocloruro de N-(3-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta diez carbonos. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo C1-10 de cadena lineal y ramificada, preferentemente grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificada, más preferentemente grupos alquilo C1-3. Los grupos alquilo C1-10 típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo.
El término "alquenilo" como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo significa un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, que incluye al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena. El grupo alquenilo preferido es alquenilo C2-4. Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo" como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo significa un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, en el que hay al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena. El grupo alquinilo preferido es alquinilo C2-4. Los grupos alquinilo típicos incluyen etinilo, 1 -propinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo y 2-butinilo.
Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con alquilo, por ejemplo, uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, preferentemente los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente (es decir, alcoxi C1-6), más preferentemente alcoxi C1-3.
Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre sustituido con uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, preferentemente alquilo C1-6, más preferentemente alquilo C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido. También se incluyen los sulfóxidos y sulfonas de tales grupos alquiltio.
Los grupos amino útiles incluyen -NH2 , -NHR' y -NR'R”, en los que R' y R” son alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-8; o R' y R"se combinan con el N para formar una estructura de anillo, tal como un piperidilo; o R' y R" se combinan con el N y otro grupo para formar un anillo, tal como un piperazinilo, que están opcionalmente sustituidos.
Los grupos como se describen en el presente documento, tales como grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbocíclico, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo y grupos heterocíclicos, y similares, pueden estar opcionalmente sustituidos. Generalmente, el término "opcionalmente sustituido" utilizado en este documento indica que el grupo que está "opcionalmente sustituido", tal como alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbocíclicos y heterocíclicos, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tales como 1, 2, 3 o 4) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, amino, amido, nitro, ciano, acilamino C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquiltio, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, arilo C6-C10 (C2-C6)alquenilo, arilo C6-C10(C2-C6)alquinilo, heterocíclico y heteroarilo saturado e insaturado. En una realización preferida, el alcoxi puede estar sustituido con uno o más (tales como 1~4 o 1~3) sustituidos seleccionados del grupo que consiste en halo, morfolino, amino, incluidos alquilamino y dialquilamino, y éster carboxílico.
Los sustituyentes opcionales en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden ser uno o más (tales como 1, 2, 3 o 4) grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, acilo, halo, metilendioxi, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10(c1-C6)alquilo, arilo C6-C10(C2-C6)alquenilo, arilo C6-C10(C2-C6)alquinilo, hidroxialquilo C1-C6, nitro, amino, amido, ureido, ciano, acilamino C1-C6, hidroxi, tiol, aciloxi C1-C6, aminocarbonilo, azido, alcoxi C1-C6, carboxi, di(alquilo C1-C10)amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, dialquilaminosulfonilo o alquilsulfinilo.
El término "arilo", como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo.
Los grupos arilo útiles incluyen arilo C6-14, preferentemente arilo C6-10. Los grupos arilo C6-14 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, bifenilo, bifenileno y fluorenilo.
El término "carbociclo" como se emplea en este documento incluye cicloalquilo y grupos carbocíclicos parcialmente saturados. Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo C3-8. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados útiles son los grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los grupos halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilalquilo" se usa en el presente documento para significar cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, preferentemente grupos alquilo C1-4, sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente. Preferentemente, el grupo arilalquilo es bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
El término "arilalquenilo" se usa en el presente documento para significar cualquiera de los grupos alquenilo C2-10 mencionados anteriormente, preferentemente grupos alquenilo C2-4, sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente.
El término "arilalquinilo" se usa en el presente documento para significar cualquiera de los grupos alquinilo C2-10 mencionados anteriormente, preferentemente grupos alquinilo C2-4, sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente.
El término "ariloxi" se usa en el presente documento para significar oxígeno sustituido con uno de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos ariloxi útiles incluyen fenoxi y 4-metilfenoxi.
El término "arilalcoxi" se usa en el presente documento para significar cualquiera de los grupos alcoxi C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilalcoxi útiles incluyen benciloxi y fenetiloxi.
Los grupos haloalquilo útiles incluyen alquilo C1-10 sustituido con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, clorometilo, clorofluorometilo y triclorometilo.
Los grupos acilo son grupos -R-CHO, en los que R es alquileno C 1-6 . Los grupos acilo útiles incluyen acilo C 1-6 , por ejemplo, formacilo, acetilo y similares.
Los grupos acilamino (acilamido) útiles son cualquier acilo C 1-6 (alcanoilo) unido a un nitrógeno amino, por ejemplo, acetamido, cloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido y hexanoilamido, así como grupos acilamino C 1-6 sustituidos con arilo, por ejemplo, benzoilamido.
Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo C 1-6 (alcanoílo) unido a un grupo oxi (-O-), por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoiloxi.
El término heterociclo se usa en el presente documento para significar un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente saturado o bicíclico de 7-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente, el nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El término también incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico de heterociclo puede estar sustituido en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.
Grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, quinazolin-4(3H)-ona, benzo[e][1,3]oxazin-4(3H)-ona, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona y pirazolinilo. Un grupo heterocíclico también incluye heteroarilo en este documento.
El término "heteroarilo" como se emplea en este documento se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo; 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los grupos heteroarilo útiles incluyen quinazolinilo, tienilo, benzo[b]tienilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo), piranilo, isobenzopiranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo, incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridil), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilo, imidazo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo,
[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-ilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ilo,
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo, benzo[e][1,3]oxazinilo, tieno[3,4-d]imidazol-2-ilo, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo, tiadiazolilo, quinoxalin-2-ilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, tal átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, por ejemplo, un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo y N-óxido de pirimidinilo.
El término "heteroariloxi" se usa en el presente documento para significar oxígeno sustituido con uno de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heteroariloxi útiles incluyen piridiloxi, piraziniloxi, pirroliloxi, pirazoliloxi, imidazoliloxi y tiofeniloxi.
El término "heteroarilalcoxi" se usa en el presente documento para significar cualquiera de los grupos alcoxi C 1-1 o mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros que incluyen isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de tales estereoisómeros así como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas con bases, tales como hidroxi de sodio, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, trometano) y N-metilglucamina.
Ejemplos de profármacos de los compuestos reivindicados incluyen los ésteres simples de compuestos que contienen ácido carboxílico (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un alcohol C 1-4 de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica); ésteres de compuestos que contienen hidroxi (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un ácido carboxílico C 1-4 , ácido dioico C 3-8 o anhídrido del mismo, tales como anhídridos succínico y fumárico de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica); iminas de compuestos que contienen amino (por ejemplo, las obtenidas por condensación con un aldehído o cetona C 1-4 de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica); carbamato de compuestos que contienen amino, tales como los descritos por Leu, et. al., (J. Med. Chem. 42: 3623­ 3628 (1999)) y Greenwald, et al., (J. Med. Chem. 42: 3657-3667 (1999)); y acetales y cetales de compuestos que contienen alcohol (por ejemplo, los obtenidos por condensación con clorometil metil éter o clorometil etil éter de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica).
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, o los novedosos procedimientos de esta invención. Específicamente, los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 1. La reacción de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico con ácido fenilborónico en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una solución de etanolagua produjo ácido 3-metilbifenil-4-carbixílico. El tratamiento del compuesto con cloruro de sulfóxido produjo el intermedio cloruro de 3-metilbifenil-4-carbonilo. El acoplamiento del intermedio con 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina en presencia de carbonato de sodio en DCM produjo el compuesto objetivo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metilbifenil-4-carboxamida. Otros compuestos relacionados se pueden preparar de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico con ácido 4-bromobenzoico produjo el compuesto objetivo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)bifenil-4-carboxamida. El reemplazo de ácido fenilborónico con ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico produjo el compuesto objetivo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida. El reemplazo de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina con 4-cloro-3-(5-(fenil-1H-imidazol-2-il)anilina produjo el compuesto objetivo N-(3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida. El reemplazo de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina con 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-cloroanilina produjo N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida. El reemplazo de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina con 3-(imidazol[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina produjo el compuesto objetivo N-(3-(imidazol[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-4-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida.
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De la misma forma, los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 2. La reacción de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-amino-4-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida con ortoformiato de trietilo produjo el compuesto objetivo 3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona. De la misma forma, la reacción de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-amino-4-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida con trifosgeno en THF produjo 3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona. La reacción de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-trifluorometil-3-hidroxibifenil-4-carboxamida con triformol y ácido trifluoroacético produjo 3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4(3H)-ona.
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De la misma forma, los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 3. La reacción de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico con cloruro de sulfóxido produjo el intermedio cloruro de 4-bromo-2-metilbenzoilo. El acoplamiento del intermedio con 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina en presencia de carbonato de sodio en DCM produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-bromo-2-metilbenzamida. Tratamiento del compuesto con ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en etanol-agua produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzamida. Otros compuestos relacionados se pueden preparar de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico con ácido piridin-3-ilborónico produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piridin-3-il)benzamida. El reemplazo de ácido 2-metoxipirimidin-5ilborónico con ácido furan-3-ilborónico produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(furan-3-il)benzamida. El reemplazo de ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico con ácido tiofen-3-ilborónico produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(tiofen-3-il)benzamida.
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De la misma forma, los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 4. La reacción de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina y carbonatop de potasio en ACN produjo 2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzoato de metilo. La hidrólisis del éster con hidróxido de sodio en metanol-agua produjo ácido 2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzoico. El acoplamiemnto del ácido con 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina en presencia de HATU y TEA en DMF produjo el compuesto objetivo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida. Otros compuestos relacionados se pueden preparar de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina con morfolina produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-morfolinobenzamida. El reemplazo de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina con piperidina produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piperidin-4-il)benzamida. El reemplazo de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina con (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida. El reemplazo de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo con 4-metil-6-cloronicotinato de etilo produjo N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida. El reemplazo de 3-(1H-benzo[djimidazol-2-il)-4-cloroanilina con 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-amina, 3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina, 3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina, 3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina, 3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina, 3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina, y 3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina, produjo N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida, N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, N-(3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, N-(3-(5-ciclopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, N-(3-(5-isopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, y N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida, respectivamente.
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Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos de la invención son inhibidores de la ruta Hedgehog. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de una variedad de condiciones clínicas que responden a la inhibición de la actividad Hedgehog, tal como el cáncer.
La presente invención también incluye un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento terapéutico en el que dicho procedimiento terapéutico es útil para el tratamiento de enfermedades debidas a la actividad anormal de Hedgehog (es decir, enfermedades mediadas por Hedgehog), tales como cáncer, en el que dicho compuesto se administra a un mamífero en una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Diversas enfermedades que responden a la inhibición de la actividad Hedgehog o enfermedades mediadas por Hedgehog incluyen cáncer, pero no se limitan a, carcinoma de células basales, cáncer mielógeno, síndrome de nevo de células basales (BCNS), cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemia linfocítica aguda o crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza adrenal, cáncer de piel y carcinoma de próstata. Preferentemente, las enfermedades mencionadas anteriormente son carcinoma de células basales, cáncer mielógeno o síndrome de nevo de células basales.
En la práctica de los procedimientos terapéuticos, se administran cantidades eficaces de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención formuladas para aplicación oral, intravenosa, local o tópica, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades, a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos trastornos. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los trastornos. Una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera reducir, los síntomas asociados con la enfermedad. Tal cantidad se puede administrar como una dosis única o se puede administrar de acuerdo con un régimen, por lo que es eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra para mejorar los síntomas de la enfermedad. Típicamente, se requiere la administración repetida para lograr la mejora deseada de los síntomas.
La presente invención también incluye el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno que responde a la inhibición de la actividad Hedgehog, incluido el cáncer. En una realización preferida, las enfermedades mencionadas anteriormente se seleccionan de cáncer. En una realización más preferida, las enfermedades mencionadas anteriormente se seleccionan de carcinoma de células basales, cáncer mielógeno, síndrome del nevo de células basales. En otra realización, los fármacos mencionados anteriormente también pueden incluir otros fármacos anticancerosos conocidos, pero sin limitarse a los diversos fármacos anticancerosos conocidos descritos en el presente documento.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que funciona como inhibidor de la ruta Hedgehog, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición eficaz para inhibir neoplasias que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que funciona como inhibidor de Hedgehog, en combinación con al menos un agente anticanceroso conocido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de agentes anticancerosos conocidos que pueden usarse para terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, fármacos antineoplásicos de quimioterapia que dañan el ADN, incluidos agentes alquilantes, tales como busulfán, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina y carboplatino; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecina, irinotecán y topotecán; inhibidores de la topoisomerasa II, tales como doxorrubicina, epirrubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio y etopósido; antimetabolitos de ARN/ADN, tales como 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y metotrexato; antimetabolitos de ADN, tales como 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea y tioguanina; agentes antimitóticos, tales como colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel y docetaxel; anticuerpos, tales como campath, panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin® y Rituxan®; inhibidores de quinasas tales como imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus y everolimus; Inhibidores de HDAC tales como vorinostat y romidepsina. Otros agentes anticancerosos conocidos que pueden usarse para terapia de combinación incluyen tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreótido, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida y lenalidomida.
Al poner en práctica los procedimientos de la presente invención, el compuesto de la invención puede administrarse junto con al menos un agente anticanceroso conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Alternativamente, el compuesto de la invención puede administrarse aparte de al menos un agente anticáncer conocido. En una realización, el compuesto de la invención y al menos un agente anticanceroso conocido se administran de manera sustancialmente simultánea, es decir, los compuestos se administran al mismo tiempo o uno tras otro, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre al mismo tiempo. En otra realización, el compuesto de la invención y al menos un agente anticáncer conocido se administran de acuerdo con su programa de dosis individual, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre.
Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición eficaz para inhibir neoplasias que comprende un bioconjugado de un compuesto descrito en este documento, en bioconjugación con al menos un anticuerpo conocido terapéuticamente útil, tal como Herceptin® o Rituxan®, o factores de crecimiento, tales como DGF. o NGF, o citocinas, tales como IL-2 o IL-4, o cualquier molécula que se una a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas suministrarán un compuesto descrito en este documento a sus objetivos y lo convertirán en un agente anticanceroso eficaz. Los bioconjugados también podrían mejorar el efecto anticanceroso de los anticuerpos terapéuticamente útiles, tales como Herceptin® o Rituxan®.
Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición eficaz para inhibir neoplasias que comprende un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como inhibidor de la ruta Hedgehog, en combinación con radioterapia. En esta realización, el compuesto de la invención se puede administrar al mismo tiempo que se administra la radioterapia o en un momento diferente.
Aún otra realización de la presente invención está dirigida a una composición eficaz para el tratamiento posquirúrgico del cáncer, que comprende un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como un inhibidor de la ruta Hedgehog. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer mediante la eliminación quirúrgica del cáncer y luego el tratamiento del mamífero con una de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de esta invención también pueden incluir el bioconjugado de la presente invención como ingrediente activo. El bioconjugado mencionado anteriormente puede formarse a partir del compuesto de la presente invención con un anticuerpo terapéuticamente útil. La composición farmacéutica también puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es eficaz para lograr su propósito pretendido. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro del conocimiento de la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por vía oral, a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg de peso corporal, por día, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que se esté tratando. Preferentemente, se administra por vía oral de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Si también se administra un agente anticanceroso conocido, se administra en una cantidad que sea eficaz para lograr su propósito previsto. Los expertos en la técnica conocen bien las cantidades de tales agentes anticancerosos conocidos eficaces contra el cáncer.
La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la invención. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces al día, como uno o más comprimidos, cada uno de los cuales contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, convenientemente aproximadamente de 0,25 a 10 mg del compuesto o sus solvatos.
En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,01 a 100 mg por gramo de vehículo.
Además de administrar el compuesto como una sustancia química en bruto, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que se pueden administrar por vía oral y que se pueden utilizar para el tipo de administración preferido, tales como comprimidos, grageas y cápsulas, así como las soluciones adecuadas para la administración por inyección o por vía oral, contienen aproximadamente 0,01 al 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente el 0,25 al 75 por ciento de compuesto activo, junto con el excipiente.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución de los compuestos de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y similares. Las sales de adición de bases se forman mezclando una solución de los compuestos de la presente invención con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, Tris, N-metilglucamina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier mamífero que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Entre tales mamíferos, los más importantes son los seres humanos y los animales veterinarios, aunque la invención no pretende ser tan limitada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o tópica. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. Así, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular, agentes de relleno, tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio; así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílica, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico o polietilenglicol. Los núcleos de grageas están provistos de recubimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden usarse soluciones de sacáridos concentrados, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral, incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos, que pueden mezclarse con agentes de relleno, tales como lactosa; aglutinantes, tales como almidones; y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferentemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden agregar estabilizadores.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400, o cremofor, o ciclodextrinas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.
Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferentemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la selección de vehículos apropiados. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (superior a C12). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. También pueden incluirse emulsionantes, estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Además, pueden emplearse potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Se encuentran ejemplos de tales potenciadores en las Patentes U.S. No. 3.989.816 y 4.444.762.
Las cremas se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua en la que se combinan la mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendras. Un ejemplo típico de tal crema es uno que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras.
Los ungüentos se pueden formular mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendras, con parafina blanda tibia y dejando que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de tal pomada es uno que incluye aproximadamente un 30 % de aceite de almendras y aproximadamente un 70 % de parafina blanda blanca en peso.
La presente solicitud también incluye el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de una composición, tal como una composición farmacéutica, para inhibir la actividad Hedgehog.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del procedimiento y las composiciones de la presente invención.
Ejemplos
Observaciones generales
Todos los reactivos fueron de calidad comercial. Los disolventes se secaron y purificaron mediante procedimientos estándar. Los análisis de espectro de masas se registraron en un espectrómetro de masas cuadrupolo de Plataforma II (Agilent 6110) equipado con una interfaz de electroaspersión. Los espectros de 1H RMN se registraron a 300 MHz y 300 K, en un aparato Brücker AMX 300. Los cambios químicos se registraron como partes por millón (ppm) campo abajo de TMS (0,00 ppm), y las constantes de acoplamiento J se informaron en hercios (Hz).
Ejemplo 1
Ácido 3-metilbifenil-4-carbixílico
Se añadió agua (2 ml) a una mezcla de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (215 mg, 1,0 mmol) y Na2CO3 (425 mg, 4,0 mmol) en etanol (5 ml), luego la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 min, enfriada hasta temperatura ambiente, se añadieron ácido fenilborónico (146 mg, 1,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 8 h bajo nitrógeno. Después de filtrar y lavar el residuo con agua (5 ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida para eliminar el etanol. Se ajustó el pH a 13-14 con hidróxido de sodio y luego se lavó con CH2Ch (10 ml x 3), se ajustó el pH de la capa de agua a 1-2 con ácido clorhídrico diluido y se precipitó una gran cantidad de sólido. Se filtró, el residuo se lavó con agua (20 ml), se secó para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (180 mg, 85 %). EM: m/z 211,1 [M-H]-.
Ejemplo 2 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metilbifenil-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 3-metilbifenil-4-carboxílico (44,5 mg, 0,21 mmol) en SOCh (3 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 h, luego la mezcla se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente y obtener el intermedio -cloruro de 3-metilbifenil-4-carbonilo.
Una mezcla de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (51,2 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (44,5 mg, 0,42 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó durante 15 min en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota a la mezcla cloruro de 3-metilbifenil-4-carbonilo en CH2Cl2 , la mezcla de reacción se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. Después de agregar agua (5 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la solución orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se recristalizó en metanol. luego se purificó mediante TLC (CH2Ch /CH3OH) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (14,23 mg, 15,5%). 1H RMN (DMSO-da): 12,72 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1 H), 7,72- 7,68 (m, 3 H), 7,63-7,56 (m, 5 H), 7,48-7,45 (m, 2 H), 7,41-7,36 (m, 1 H), 7,27-7,19 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H). EM: m/z 438,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 4-bromobenzoico (no) sustituido, el correspondiente ácido fenilborónico y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 3 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-metoxibifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (6,57 mg, 6,69 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,71 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,2 y 2,6 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 8H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS: m/z 468,1 [M+H]+.
Ejemplo 4 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-fluorobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (30,44 mg, 31,79 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,65-7,57 (m, 4H), 7,36-7,20 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). MS: m/z 456,1 [M+H]+.
Ejemplo 5 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (27,03 mg, 24,94 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,75 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05­ 7,99 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,6 Hz, 1H), 7,75-7,57 (m, 6H), 7,29-7,20 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). MS: m/z 516,1 [M+H]+.
Ejemplo 6 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-cianobifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (13,28 mg, 13,66%). 1H RMN (DMSO-da ): 12,75 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99­ 7,93 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,66-7,57 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). MS: m/z 463,1 [M+H]+.
Ejemplo 7 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-nitrobifenil-4-carboxamida
Sólido de color amarillo claro (32,07 mg, 31,6 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,75 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 9,0 y 2,6 Hz, 1H), 7,79-7,58 (m, 6H), 7,29-7,20 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). MS: m/z 483,1 [M+H]+.
Ejemplo 8 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-clorobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (8,25 mg, 8,32 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,72 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,64-7,52 (m, 7H), 7,28-7,18 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). MS: m/z 472,1 [M+H]+.
Ejemplo 9 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-acetilbifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (8,62 mg, 8,55 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,73 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,72-7,54 (m, 6H), 7,27-7,19 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS: m/z 480,2 [M+H]+.
Ejemplo 10 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-3'-fluorobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (44,51 mg, 46,49 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,73-7,50 (m, 9H), 7,30-7,20 (m, 3H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 456,2 [M+H]+.
Ejemplo 11 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-3'-cianobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (20,47 mg, 21,06 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,76-7,57 (m, 7H), 7,29-7,21 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 463,1 [M+H]+.
Ejemplo 12 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4'-fluorobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (39,15 mg, 42,19%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,75 (brs, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,9 y 2,7 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 4H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,27­ 7,24 (m, 2H). MS: m/z 442,1 [M+H]+.
Ejemplo 13 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3'-fluorobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (14,85 mg, 16,00%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (brs, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,7 y 1,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,73-7,52 (m, 7H), 7,31-7,21 (m, 3H). MS: m/z 442,1 [M+H]+.
Ejemplo 14 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (46,58 mg, 43,8%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,60 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). MS: m/z 506,2 [M+H]+.
Ejemplo 15 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (7,54 mg, 6,88 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,75 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (dd, J =8,1 y 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). MS: m/z 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 16 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-hidroxi-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (23,26 mg, 21,81 %). 1H RMN (DMSO-da ): 12,76 (s, 1H), 11,88 (brs, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95-7,84 (m, 5H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H). MS: m/z 508,1 [M+H]+.
Ejemplo 17 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (17,91 mg, 16,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,76 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92-7,82 (m, 5H), 7,78-7,58 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 2H). MS: m/z 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 18 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (19,54 mg, 17,68 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,72 (brs, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00­ 7,98 (m, 3H), 7,86-7,82 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H). MS: m/z 526,1 [M+H]+.
Ejemplo 19 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-nitro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (250,2 mg, 51,8 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,0 y 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H). MS: m/z 537,3 [M+H]+.
Ejemplo 20 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3,5-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (20 mg, 7,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,75 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 2,38 (s, 6H). MS: m/z 520,2 [M+H]+.
Ejemplo 21 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) Ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico: El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-bromo-2- metilbenzoico y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico usando un procedimiento similar a los descritos para el síntesis del compuesto del Ejemplo 1. Sólido de color marrón (300 mg, 53,5 %). EM: m/z 281,1 [M+H]+.
b) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: A una solución de 3- metil- Se añadió ácido 4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (112 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml) trietilamina (80 mg, 0,8 mmol), HATU (200 mg, 0,48 mmol), 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (100 mg, 0,4 mmol) en secuencia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, y luego se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2 mg, 1,0 %). 1H RMN (CD3OD): 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,68-7,56 (m, 6 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H). EM: m/z 506,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y el correspondiente ácido 4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (el compuesto se preparó a partir de ácido 4-bromobenzoico y 4(trifluorometil)fenilborónico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1) o ácido bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b.
Ejemplo 22 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (9 mg, 4,6%). 1H RMN (DMSO-da ): 12,74 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,47 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,05-7,93 (m, 5H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H). MS: m/z 492,1 [M+H]+.
Ejemplo 23 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-clorofeml)bifeml-4-carboxamida
Sólido blanco (10,1 mg, 6,0%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1 H), 10,61 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H). MS: m/z 424,1 [M+H]+.
Ejemplo 24 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-aminobifenil-4-carboxamida
A una solución de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-nitrobifenil-4-carboxamida (Ejemplo 7, 30,1 mg, 0,06 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) se añadió polvo de hierro (10,9 mg, 0,3 mmol) y NH4Cl (2,1 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h. La solución enfriada se trató con Na2CO3 a pH 8-9 y se filtró a través de celite, se lavó con metanol (10 ml), luego se evaporó para eliminar el metanol, el residuo se lavó con agua (5 ml) y se secó para dar el compuesto del título. como un sólido blanquecino (18,43 mg, 67,8 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,72 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65-7,62 (m, 7 H), 7,29-7,20 (m, 2 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 2,45 (s, 3H). EM: m/z 453,3 [M+H]+.
Ejemplo 25 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-amino-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-nitro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida (Ejemplo 19) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Sólido de color amarillo claro (200 mg, 91,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,71 (brs, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 5H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7,26-7,25 (m, 2H), 7,13 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H). MS: m/z 507,5 [M+H]+.
Ejemplo 26 (comparativo)
3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona
A una mezcla de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-amino-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida (51,1 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se añadió trifosgeno (12,0 mg, 0,04 mmol), luego la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 h, luego se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se lavó con ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y se purificó por TLC (CH2Ch/CH3OH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,86 mg, 7,2 %). 1H Rm N (DMSO-d6): 12,83 (sa, 1H), 11,70 (sa, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,88 (m, 5H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,62-7,56 (m, 3 H), 7,52-7,49 (m, 1 H), 7,30-7,20 (m, 2 H). EM: m/z 533,2 [M+H]+.
Ejemplo 27 (comparativo)
3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Se disolvió N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-amino-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida (101,5 mg, 0,2 mmol) en ortoformiato de trietilo anhidro (5 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 h, luego se evaporó para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante TLC (CH2Ch/CH3OH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (36,71 mg, 36,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,85 (sa, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,17­ 8,09 (m, 4 H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91-7,87 (m, 3 H), 7,80-7,75 (m, 1 H), 7,71-7,61 (m, 2 H), 7,31-7,22 (m, 2 H). EM: m/z 517,2 [M+H]+.
Ejemplo 28 (comparativo)
3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4(3H)-ona Una mezcla de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-3-hidroxi-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida (Ejemplo 16, 20 mg, 0,04 mmol) y paraformaldehído (3,6 mg, 0,12 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. El TFA se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por TLC (CH2Ch/CH3OH) y luego se recristalizó en CH3OH y CH2Ch para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,99 mg, 14,38 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,80 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 4H), 7,30­ 7,22 (m, 2H), 5,86 (s, 2H). EM: m/z 520,1 [M+H]+.
Ejemplo 29 (comparativo)
2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
a) 3,4-Dihidro-6-fenil-1H-2-benzopiran-1-ona: un recipiente sellado equipado con una barra de agitación magnética se cargó con Pd(OAc)2 (56 mg, 0,25 mmol) seguido de Na2CO3 (1,6 g, 15 mmol), ácido 4-bifenilcarboxílico (1 g, 5 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 140 °C durante 36 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se lavó con salmuera, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (PE/EA) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (90 mg, 7,96 %). EM: m/z 225,1 [M+H]+.
b) 2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona: Una mezcla de 3-(1H)-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (122 mg, 0,5 mmol), 3,4-dihidro-6-fenil-1H-2-benzopiran-1-ona (90 mg, 0,4 mmol) y tricloruro de aluminio (26 mg, 0,2 mmol) se calentó en un recipiente sellado a 160 °C durante 16 h. Después de enfriar, a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 1 N (4 ml), luego la mezcla se extrajo con DMC (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (DCM/MeOH, PE/EA) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (15 mg, 8,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,78 (s, 1 H), 8,04-7,99 (m, 2 H), 7,78-7,70 (m, 6 H), 7,66-7,58 (m, 2 H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,27-7,23 (m, 2 H), 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,25 (t, J = 6,9 Hz, 2 H). EM: m/z 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 30 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-morfolinobenzamida
a) 2-metil-4-morfolinobenzoato de metilo: Se cargó un matraz limpio de 50 ml con 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (168 mg, 1 mmol), morfolina (870 mg, 10 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, a la suspensión se le añadió agua (20 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (190 mg, 80,8 %). EM: m/z 236,2 [M+H]+.
b) Ácido 2-metil-4-morfolinobenzoico: una solución en mezcla de 2-metil-4-morfolinobenzoato de metilo (190 mg, 0,8 mmol), solución acuosa de NaOH 4 N (10 ml) en metanol (5 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego, la mezcla se evaporó bajo presión reducida para eliminar el metanol. A la suspensión resultante se le añadieron 10 ml de agua y se extrajo con DCM (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 3 N a pH = 3. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 73,0 %). EM: m/z 222,1 [M+H]+.
c) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-morfolinobenzamida: El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol -2-il)-4-coroanilina y ácido 2-metil-4-morfolinobenzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blanco (10,8 mg, 6,1 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,72 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,61-7,56 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,29-7,22 (m, 2 H), 6,86-6,83 (m, 2 H), 3,76 -3,72 (m, 4 H), 3,21-3,17 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H). EM: m/z 447,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo, la correspondiente piperidina o (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, y 3-(1H-benzo[d]imidazo-2-il)-4-cloroanilina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 30.
Ejemplo 31 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piperidin-1 -il)benzamida
Sólido blancuzco (1 mg, 0,6 %). 1H RMN (CD3OD): 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,83-6,81 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 6H). MS: m/z 445,2 [M+H]+.
Ejemplo 32 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida
Sólido blancuzco (5 mg, 2,6%). 1H RMN (DMSO-da): 12,69 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 475,3 [M+H]+.
Ejemplo 33 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-amino-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida
a) 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-nitrobenzoato de metilo: A una solución de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (1 g, 3,8 mmol), (2S,6R)-2, Se añadió 6-dimetilmorfolina (0,88 g, 7,7 mmol) en dioxano seco (20 ml), carbonato de cesio (2,5 g, 7,7 mmol), acetato de paladio (43 mg, 0,2 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 23 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo bajo argón durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z 295,2 [M+H]+.
b) ácido 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-nitrobenzoico: El compuesto del título se preparó a partir de 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-nitrobenzoato de metilo usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 30b. Solido de color amarillo (0,7 g). EM: m/z 281,2 [M+H]+.
c) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-nitro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida: Una solución de Ácido 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-nitrobenzoico (84 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP, 158 mg, 0,36 mmol) en Se agitó piridina (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (73 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y luego se vertió en 20 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel con DCM/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (80 mg, 52,9 %). EM: m/z 506,3 [M+H]+.
d) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-amino-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida: el compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-nitro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida usando un procedimiento similares a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Sólido de color gris (20 mg, 26,5 %). 1H RMN (DMSO-d6) 12,67 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1 H), 7,72- 7,55 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,64-3,60 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 2 H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). EM: m/z 476,2 [M+H]+.
Ejemplo 34 (comparativo)
3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-amino-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida y ortoformiato de trietilo utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 27. Sólido blanco (6 mg, 12,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,83 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 6,8 y 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J =11,1 Hz, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 35 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
a) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-cloronicotinamida: Se cargó un matraz limpio con ácido 6-cloronicotínico (79 mg, 0,5 mmol), BOP (264 mg, 0,6 mmol) y piridina (5 ml), la solución se agitó durante 10 min antes de la adición de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (121 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en 30 ml de agua, el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (100 mg, 52,3 %). EM: m/z 384,1 [M+H]+.
b) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida: una mezcla de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-cloronicotinamida (100 mg, 0,26 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (30 mg, 0,52 mmol), Na2CO3 (55 mg, 0,52 mmol) en DMSO (5 ml) se calentó hasta 60 °C durante 10 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en 30 ml de agua, los sólidos se filtraron y se secaron. El producto crudo se purificó por cromatografía (PE/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 12,5 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,66 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). EM: m/z 462,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 4,6-dicloronicotínico o ácido 6-cloro-5-metilnicotmico, 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 35.
Ejemplo 36 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-4-doro-6-((2S,6R)-2,6-dimetMmorfolmo)mcotmamida
Sólido de color gris (8,4 mg, 15,3%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,75 (brs, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9 y 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,45 (d, J =12,3 Hz, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 37 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-5-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
Sólido blanco (19 mg, 26,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,69 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,6 y 1,8 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 476,3 [M+H]+.
Ejemplo 38 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metilnicotinato de etilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a, 30b y 33c. Sólido blanco (14 mg, 14,7 %). 1H RMN (DMSO-d6> 12,69 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,61-7,57 (m, 2 H), 7,29-7,20 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,45­ 2,40 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H). EM: m/z 476,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico, 3-(1H-benzo[d] midazol-2-il)-4-cloroanilina y el ácido fenilborónico correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 2 y 1.
Ejemplo 39 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzamida
Sólido blanco (13 mg, 13,8%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,71 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,72-7,54 (m, 6H), 7,30-7,21 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS: m/z 470,2 [M+H]+.
Ejemplo 40 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piridin-3-il)benzamida
Sólido blanco (30 mg, 34,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8 y 1,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,50 (m, 6H), 7,29­ 7,21 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 439,2 [M+H]+.
Ejemplo 41 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-(furan-3-il)benzamida
Sólido blanco (10 mg, 11,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,71 (brs, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,70-7,52 (m, 6H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,45 (s, 3H). MS: m/z 428,2 [M+H]+.
Ejemplo 42 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(tiofen-3-il)benzamida
Sólido blanco (15 mg, 16,9 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (brs, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,70-7,54 (m, 8H), 7,26-7,23 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). MS: m/z 444,2 [M+H]+.
Ejemplo 43 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(pirimidin-5-il)benzamida
Sólido blanco (40 mg, 20 %). 1H RMN (DMSO-da ): 12,72 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 9,23-9,21 (m, 3H), 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,73-7,58 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 440,2 [M+H]+.
Ejemplo 44 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-4-femlddohexanocarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-fenilcidohexanocarbixílico y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido blanco (14,2 mg, 2,2 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,67 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 7H), 2,79-2,38 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 4H), 1,62­ 1,46 (m, 4H). MS: m/z 430,4 [M+H]+.
Ejemplo 45 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido blanco (9,59 mg, 10,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,95 (brs, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 5H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). MS: m/z 472.1 [M+H]+.
Ejemplo 46 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilanilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blanco (5,15 mg, 8,3 %). 1H RMN (CD3OD): 8,03 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,81-7,77 (m, 3H), 7,71-7,60 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS: m/z 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 47 (comparativo)
N-(3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1-metilbenzo[d]imidazol: una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-lH-benzo[d]imidazol (0,80 g, 2,93 mmol) y THF (50 ml) se agitó y se enfrió hasta 5 °C, luego se añadió NaH al 60 % (0,23 g, 5,87 mmol) en lotes. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h bajo N2. Luego se añadió gota a gota CH3 I (1,83 g, 5,87 mmol) a la mezcla lentamente y se dejó en agitación durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y se eliminó el THF bajo evaporación. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 2) y la fase orgánica se recolectó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (220 mg, 26,0 %). EM: m/z 288,3 [M+H]+.
b) 4-cloro-3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)anilina: el compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1-metilbenzo[d ]imidazol usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Sólido de color amarillo (0,18 g, 92,0 %). EM: m/z 258,3 [M+H]+.
c) N-(3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: el compuesto del título se preparó a partir de 3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido blanco (10,12 mg, 9,70 %). 1H RMN (DMSO-d6) 10,72 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95-7,92 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,71- 7,61 (m, 6 H), 7,36-7,25 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H). EM: m/z 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 48 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-N,3-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) 2-(2-doro-5-nitrofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo: una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-benzo[d]imidazol (0,50 g, 1,83 mmol), dicarbonato de di-tert-butilo (0,62 g, 2,38 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (22,4 mg, 0,18 mmol) en CH2Ch (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N (30 ml x 2) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,58 g, 84,8 %). EM: m/z 318,2 [M+H]+.
b) 2-(5-amino-2-clorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo: El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo utilizando un procedimiento similar a auqellos descritos para los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Sólido de color amarillo (200 mg, 43,4 %). EM: m/z 344,3 [M+H]+.
c) 2-(2-cloro-5-(metilamino)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo: A una mezcla de 2-(5-amino-2-clorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo se añadió gota a gota yodometano (91,3 mg, 0,64 mmol) de (200 mg, 0,58 mmol) en DMF (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla se le añadió agua (60 ml) y acetato de etilo (40 ml), luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la placa preparativa de sílica para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (40,0 mg, 19,3 %). EM: m/z 358,3 [M+H]+.
d) 2-(2-cloro-5-(N,3-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilcarboxamido)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato: Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-cloro-5-(metilamino)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido de color amarillo (30 mg, 44,0 %). EM: m/z 520,3 [M+H]+.
e) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-N,3-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: 2-(2-Cloro-5-(N,3-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-ilcarboxamido)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato (30,0 mg, 0,05 mmol) en la solución de HCl en acetato de etilo (2 N, 5 ml, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se añadieron una solución acuosa de Na2CO3 (2 N, 20 ml) y acetato de etilo (35 ml), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la placa preparativa de sílica para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (7,29 mg, 28,0 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,69 (s, 1 H), 7,97-7,93 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,56-7,46 (m, 4 H), 7,35-7,19 (m, 4 H), 3,38 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H). EM: m/z 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 49 (comparativo)
N-(3-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blancuzco (12,88 mg, 21 %). 1H RMN (DMSO-d6): 13,41 (brs, 1H), 10,70 (s, 1H), 9,02-9,01 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 5H), 7,71-7,62 (m, 5H), 2,48 (s, 3H). MS: m/z 507,3 [M+H]+.
Ejemplo 50 (comparativo)
N-(3-(5-femMH-imidazol-2-M)-4-clorofeml)-3-metN-4'-(tnfluorometN)bifeml-4-carboxamida
a) 2-cloro-5-nitro-N-(2-oxo-2-feniletil)benzamida: El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 2-amino-1-feniletanona y ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido de color amarillo (0,9 g, 60 %). EM: m/z 319,3 [M+H]+.
b) 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-5-fenil-1H-imidazol: A la solución de 2-cloro-5-nitro-N-(2-oxo-2-feniletil)benzamida (1,5 g, 5 mmol) en AcOH (5 ml) se añadió NH4OAc (7,2 g, 100 mmol) a t.a. bajo N2, luego la mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. Hasta que el material fue consumido por LCMS, la solución de reacción se enfrió a t.a. y se vertió en agua (50 ml), se precipitó un sólido, se recolectó y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (300 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z 300,2 [M+H]+.
c) 4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)anilina: a una solución de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-5-fenil-1H-imidazol (0,2 g, 0,67 mmol) en metanol (5 ml) se añadió S n C h ^ ^ O (0,6 g, 2,88 mmol) a t.a. bajo N2, luego la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con EA (100 ml) y luego se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 a esta solución hasta que el pH de esta solución fue de 7~8, se precipitó una gran cantidad del sólido blanco, se filtró y el filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro, luego se concentró para dar el compuesto crudo (150 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z 270,1 [M+H]+.
d) N-(3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blanquecino (5 mg, 5 %). 1H RMN (CD3OD): 8,08 (s, 1 H), 7,92-7,75 (m, 7 H), 7,65-7,63 (m, 3 H), 7,57-7,54 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2 H)), 7,29-7,24 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H). EM: m/z 532,2 [M+H]+.
Ejemplo 51 (comparativo)
N-(3-(5-(piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 2-amino-1-(piridin-3-il)etona, ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico, acetato de amonio y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 50. Sólido de color beige (0,72 mg, 3 %). 1H RMN (CD3OD): 9,01 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J =7,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 2,56 (s, 3H). MS: m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 52 (comparativo)
N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-dorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) 2-cloro-5-nitro-N'-(piridin-2-il)benzohidrazida: una mezcla de 2-hidrazinilpiridina (1,0 g, 9,1 mmol), ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (1,8 g, 9,1 mmol)), BOP (11,8 mmol), 4-metilmorfolina (1,8 g, 18,2 mmol) y CH2Ch (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para dar el compuesto del título (2,1 g, 78 %). EM: m/z 293,2 [M+H]+.
b) 3-(2-cloro-5-nitrofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina: una mezcla de 2-cloro-5-nitro-N'-(piridin-2-il)benzohidrazida (1,0 g, 3,4 mmol) y POCh (10 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche en N2. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el residuo se concentró, luego se añadió una solución saturada de NaHCO3 bajo agitación hasta ajustar el pH a 7-8. El sólido se filtró y se lavó con agua y luego se secó para dar el compuesto del título crudo (0,78 g, 84 %). EM: m/z 275,1 [M+H]+.
c) 3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a] piridin-3-il)-4-cloroanilina: una mezcla de 3-(2-cloro-5-nitrofenil)-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]piridina (500 mg, 1,82 mmol), S n C h ^ ^ O (1,6 g, 7,3 mmol) en MeOH (20 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró para eliminar el disolvente y luego el residuo se mezcló con EA (25 ml) y se ajustó el pH a 7-8 con NaHCO3 (ac.). Después de secar sobre Na2SO4, el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (350 mg, 79 %). e M: m/z 245,1 [M+H]+.
d) N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó a partir de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-il)-4-cloroanilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blanco (7,31 mg, 12 %). 1H RMN (CD3OD): 8,25-8,17 (m, 3H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,90-7,75 (m, 3H), 7,72-7,67 (m, 4H), 7,24 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,67 (s, 3 H). EM: m/z 507,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 2-hidrazinilpirimidina o 2-hidrazinilpirazina, ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) usando un procedimiento similar a los descrito para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 52a~b, 24 y 2.
Ejemplo 53 (comparativo)
N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (6 mg, 4,7%). 1H RMN (DMSO-d6): 10,69 (s, 1H), 9,50 (dd, J = 6,8 y 1,7 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 4,2 y 1,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,70-7,60 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 6,6 y 4,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). MS: m/z 508,2 [M+H]+.
Ejemplo 54 (comparativo)
N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (10 mg, 5,5 %). 1H RMN (DMSO-d6): 10,79 (s, 1H), 9,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8 y 1,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). MS: m/z 508,4 [M+H]+.
Ejemplo 55 (comparativo)
N-(3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) 2-(3-nitrofenil) imidazo[1,2-a]pirimidina: Se cargó un matraz con 2-aminopirimidina (475 mg, 5 mmol), 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (1,22 g, 5 mmol) y EtOH (20 ml). La solución de reacción se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,1 g, 91,6 %). EM: m/z 241,1 [M+H]+. b) N-(3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó a partir de 2-(3-nitrofenil) imidazo[1,2-a]pirimidina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico (Ejemplo 21a) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 24 y 2. Sólido blanco (21 mg, 12,5 %). 1H RMN (DMSO-day 10,51 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 6,8 y 2,0 Hz, 1 H), 8,55-8,52 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74-7,63 (m, 5H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,6 y 4,2 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H). EM: m/z 473,4 [M+H]+.
Ejemplo 56 (comparativo)
N-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-aminopiridina, 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etona y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 55. Sólido blanco (45 mg, 37,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 10,46 (s, 1H), 8,57-8,51 (m, 2H), 8,38 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72-7,57 (m, 6H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H). MS: m/z 472,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 6-cloronicotínico, la correspondiente 3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina o 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-4-cloroanilina (los intermedios de los compuestos de los Ejemplos 55 y 54, respectivamente) y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 2 y 35b.
Ejemplo 57 (comparativo)
N-(3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
Sólido de color beige (22,87 mg, 41,1 %). 1H RMN (DMSO-d6): 10,15 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 6,8 y 2,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,1 y 2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 6,8 y 4,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,66-3,56 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 429,3 [M+H]+. Ejemplo 58 (comparativo)
N-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-clorofenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
Sólido blanco (15,6 mg, 16,9%). 1H RMN (DMSO-d6): 10,38 (s, 1H), 9,56 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8 y 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,63-3,54 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 59 (comparativo)
N-(3-(piridin-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-(piridin-2-il)anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido blanco (5 mg, 5 %). 1H RMN (CDCla ): 8,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80-7,70 (m, 9H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,35­ 7,26 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). MS: m/z 467,3 [M+H]+.
Ejemplo 60 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
a) Ácido 5-(4-bromo-2-metilbenzamido)nicotínico: El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico y 5-aminonicotinato de metilo usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 21b y 30b. Sólido blanquecino (380 mg, 87,3 %). EM: m/z 335,0 [M+H]+.
b) N-(2-aminofenil)-5-(4-bromo-2-metilbenzamido)nicotinamida: El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-(4-bromo-2-metilbenzamido)nicotínico y o-fenilendiamina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b. Sólido de color amarillo (400 mg, 85,5 %). EM: m/z 425,1 [M+H]+. c) N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il)-4-bromo-2-metilbenzamida: una mezcla de N-(2-aminofenil)-5-(4-bromo-2-metilbenzamido)nicotinamida (400 mg, 0,94 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 h. Luego se añadió agua (30 ml) a la mezcla y se formaron muchos sólidos. Se filtró, el residuo se lavó con agua (20 ml) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (250 mg, 61,4 %). EM: m/z 407,1 [M+H]+.
d) N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó a partir de N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il)-4-bromo-2-metilbenzamida y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuesto del Ejemplo 1. Sólido blanco (33,8 mg, 28,6 %). 1H RMN (DMSO-da): 13,14 (sa, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 9,09 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,74-7,63 (m, 5 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H). EM: m/z 473,2 [M+H]+.
Ejemplo 61 (comparativo)
N-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-2-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico, 2-aminoisonicotinato de metilo, ofenilenediamina, ácido acético y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 60. Sólido blanco (14,3mg, 25 %). 1H RMN (DMSO-d6): 13,31 (brs, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J =5,1 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 3H),7,72-7,68 (m, 5H), 7,30­ 7,25 (m, 2H), 2,54 (s, 3H). MS: m/z 473,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-sustituido-anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b.
Ejemplo 62 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida Sólido blanco (1,19 mg, 5,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 13,22 (brs, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,25-8,19 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73-7,68 (m, 4H), 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 2,52 (s, 3H). MS: m/z 540,2 [M+H]+.
Ejemplo 63 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (2,48 mg, 7,6 %). 1H RMN (DMSO-d6): 13,02 (brs, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). MS: m/z 506,1 [M+H]+.
Ejemplo 64 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (12,69 mg, 15,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 7,85-7,80 (m, 5H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 4H), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,5 y 2,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,1 y 2,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). MS: m/z 506,1 [M+H]+.
Ejemplo 65 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilfenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-cloronicotínico, 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilanilina y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 35. Sólido blanco (19,52 mg, 21,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,65 (brs, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,68-7,52 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 442,3 [M+H]+.
Ejemplo 66 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico, 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 2 y 1. Sólido blanco (11,7 mg, 11,4 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,70 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70-7,59 (m, 6 H), 7,24-7,22 (m, 2 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,48 (s, 3H). EM: m/z 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 67 (comparativo)
N-(3-(imidazo[1,2-a]piridm-2-M)-4-clorofeml)-3-metN-4'-(trifluorometM)bifeml-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-aminopiridina, 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etona y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 55. Sólido de color amarillo (1 mg, 0,8%). 1H RMN (CD3OD): 8,93 (dd, J = 6,9 y 1,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,2 y 1,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,55 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 6,9 y 4,2 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H). MS: m/z 507,2 [M+H]+.
Ejemplo 68 (comparativo)
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 2-amino-1-(tiofen-2-il)etona, ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico, acetato de amonio y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 50. Sólido blanco (1,41 mg, 2,5 %). 1H RMN (CDCh ): 8,32-8,22 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, 4H), 7,51-7,42 (m, 4H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: m/z 538,1 [M+H]+.
Ejemplo 69 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-carboxamida y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido blanco (0,94 mg, 1,03 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,84 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,89-8,83 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73-7,70 (m, 4H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 507,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-sustituido-piridin-3-amina y el correspondiente ácido 3-metil-4'-sustituido-bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2.
Ejemplo 70 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-3-metil-4'-cianobifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (4,22 mg, 4,8 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,86 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,00-7,94 (m, 4H), 7,76-7,72 (m, 4H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 71 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (14,01 mg, 16,0 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,82 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74-7,68 (m, 4H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,19 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS: m/z 487,3 [M+H]+.
Ejemplo 72 (comparativo)
N-(6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-2-il)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico, 5-aminonicotinato de metilo, ofenilenediamina, ácido acético, y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 60. Sólido blanco (10,6 mg, 9,0 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,58 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 6,6 y 2,4 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75­ 7,71 (m, 4H), 7,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). MS: m/z 473,2 [M+H]+.
Ejemplo 73 (comparativo)
N-(3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2. Sólido de color amarillo (6 mg, 50 %). 1H RMN (DMSO-d6): 10,56 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,72-7,62 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). MS: m/z 473,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del correspondiente 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-sustituido-anilina y ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbixílico (Ejemplo 21a) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 21b.
Ejemplo 74 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-fluorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (36,52 mg, 34 %). 1H RMN (DMSO-da ): 12,54 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 6,5 y 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,71-7,63 (m, 5H), 7,43 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). MS: m/z 490,2 [M+H]+.
Ejemplo 75 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-bromofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (5,27 mg, 13%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,74 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 4H), 7,72-7,56 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 552,1 [M+H]+.
Ejemplo 76 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metoxifenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blancuzco (5,16 mg, 11 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,14 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86-7,84 (m, 3H), 7,72-7,65 (m, 5H), 7,27-7,20 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 502,2 [M+H]+. Los siguientes compuestos se prepararon a partir del correspondiente clorhidrato de 2-amino-1-p-feniletanona sustituida o clorhidrato de 2-amino-1-(furan-2-il)etanona o clorhidrato de 2-amino-1-(tiofen-2-il) etanona, ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico, acetato de amonio y el correspondiente ácido 3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxílico o ácido 2-metil-4-((2S,6R)-2,-dimetilmorfolino)benzoico o ácido 2-sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de 4-halo-2- sustituido-benzoato de metilo y clorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 30a-b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 50.
Ejemplo 77 (comparativo)
N-(3-(5-p-toluil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (2,98 mg, 5,0 %). 1H RMN (CDCh ): 8,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,48 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS: m/z 546,2 [M+H]+.
Ejemplo 78 (comparativo)
N-(3-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida Sólido blanco (2,16 mg, 3,0 %). 1H RMN (CDCla ): 10,30 (brs, 1H), 8,30 (d, J =15,6 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 8,7 y 1,5 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 5H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). MS: m/z 550,1 [M+H]+. Ejemplo 79 (comparativo)
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxamida
Sólido blanco (0,43 mg, 1,0 %). 1H RMN (CDCh ): 10,30 (brs, 1H), 8,27-8,18 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 2,57 (s, 3H). MS: m/z 522,1 [M+H]+.
Ejemplo 80 (comparativo)
N-(3-(5-p-toluil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida
Sólido blanco (4,68 mg, 17 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,50 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,34-2,26 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 515,4 [M+H]+.
Ejemplo 81
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido blanco (12 mg, 8 %). 1H RMN (CD3OD): 8,00 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7 ,47-7,44 (m, 2H), 7,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,06 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,59 (t, J =11,4 Hz, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 520,1 [M+H]+.
Ejemplo 82
N-(3-(5-(tiofen-2-M)-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-N)benzamida Sólido blancuzco (15,8 mg, 11,5 %). 1H RMN (CD3OD): 8,03 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 542,0 [M+H]+.
Ejemplo 83 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-6-doropiridm-3-M)-2-metM-4-((2S,6R)-2,6-dimetMmorfoMno)benzamida
A una solución de 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-amina (50 mg, 0,2 mmol) y ácido 2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzoico (el intermedio del Ejemplo 32, 50 mg, 0,2 mmol) en piridina (3 ml) con EDCI (80 mg, 0,4 mmol), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla se concentró bajo presión reducida, se añadió agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío para obtener el producto crudo, el cual se purificó a través de TLC (CH2Ch /CH3OH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12,47 mg, 13,1 %). 1H RMN (DMSO-d6) 12,81 (sa, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 8,86-8,84 (m, 2 H), 7,74-7,62 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1 H)), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). EM: m/z 476,3 [M+H]+. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-sustituida-piridin-3-amina y el correspondiente ácido 2- o 4-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotínico (los compuestos se prepararon a partir de 2- o 4-metil-6-cloronicotinato de etilo y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de Ejemplos 30a-b) o ácido 6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotínico (el compuesto se preparó a partir de 6-cloronicotinato de metilo y clorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a-b) o 2- o 3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-ilo)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de ácido 2- o 3-metil-4-halobenzoato de metilo y clorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a o 33a, y 30b) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 84 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida Sólido de color amarillo claro (18,35 mg, 19,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,83 (brs, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,84 (d, J =5,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76-7,58 (m, 2H), 7,33-7,20 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 477,1 [M+H]+.
Ejemplo 85 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-4-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida Sólido de color amarillo claro (20,64 mg, 21,6%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,81 (brs, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 5,3 y 2,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,26 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,62-3,52 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 477,1 [M+H]+.
Ejemplo 86
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida Sólido de color marrón (9,66 mg, 5,1 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,82 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 4,47-4,29 (m, 2H), 2,85-2,62 (m, 2H), 2,41-1,98 (m, 5H), 1,32-1,01 (m, 6H). MS: m/z 476,0 [M+H]+.
Ejemplo 87
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido de color amarillo (17,08 mg, 9,5 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,85 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,86-8,83 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,76 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (d, J = 5,7 Hz, 6H). MS: m/z 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 88
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (9,3 mg, 18,0%). 1H RMN (DMSO-da ): 12,81 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 3,82-3,80 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,69-2,57 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 6H), 1,28-1,14 (m, 6H). MS: m/z 469,3 [M+H]+.
Ejemplo 89 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo claro (15,6 mg, 8,8 %). 1H RMN (CD3OD): 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,15 (d, J =8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,01-2,86 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 469,3 [M+H]+.
Ejemplo 90
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
Sólido blanco (8,74 mg, 9 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,81 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,45-2,41 (m, 3H), 1,30­ 1,17 (m, 6H). MS: m/z 456,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(6-(no) sustituida-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-sustituida-anilina y el correspondiente ácido 4-metil-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotínico (el intermedio del ejemplo 85) o clorhidrato de ácido 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico (el compuesto se preparó a partir de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo y 1-metilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a-b) o ácido 2-sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de 4-halo-2-sustituido-benzoato de metilo y clorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 30a-b) o ácido 2- metil-4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo y (2s ,6R)-1- clorhidrato de alquil-2,6-dimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a-b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 91 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofenM)-4-metN-6-((2S,6R)-2,6-dimetMmorfoNno)mcotmamida
Sólido blancuzco (10 mg, 6,4 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,72 (brs, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,28 (d, J =11,7 Hz, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 2,48­ 2,42 (m, 2 H), 2,39 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 476,2 [M+H]+.
Ejemplo 92 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida
Sólido blanco (6,0 mg, 13,0 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 4H), 2,68-2,62 (m, 4H), 2,41-2,36 (m, 6H). MS: m/z 460,2 [M+H]+.
Ejemplo 93
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (3,85 mg, 5,80 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,69 (brs, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,70-7,56 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J =12,0 Hz, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,48-2,45 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,37 (d, J =5,1 Hz, 6H). MS: m/z 488,2 [M+H]+.
Ejemplo 94
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofenM)-2-doro-4-((3S,SR)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-N)benzamida
Sólido blancuzco (37,27 mg, 15,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,73 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J =8,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,47-2,44 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 5H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 508,1 [M+H]+.
Ejemplo 95
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido de color amarillo claro (60,51 mg, 16,4 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,70 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,28-7,19 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,33-2,13 (m, 5H), 1,22-1,01 (m, 6H). MS: m/z 246,6 [M/2+H]+.
Ejemplo 96
N-(3-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-N)benzamida Sólido blancuzco (65 mg, 26,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 5H), 1,18-1,03 (m, 6H). MS: m/z 542,0 [M+H]+.
Ejemplo 97
N-(3-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (37,52 mg, 14,9%). 1H RMN (DMSO-d6): 12,91 (d, J =13,5 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J =11,7 Hz 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,40-2,19 (m, 8H), 1,21-1,08 (m, 6H). MS: m/z 522,1 [M+H]+.
Ejemplo 98
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (46,01 mg, 18,7 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,82 (brs, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,70-7,54 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,11 (t, J =9,0 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 2H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,48-2,44 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24-2,21 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: m/z 506,1 [M+H]+.
Ejemplo 99
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (58,06 mg, 21,0 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,85 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,35 (m, 4H), 7,13-6,97 (m, 3H), 3,74 (d, J =12,0 Hz, 2H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,28-2,13 (m, 5H), 1,08 (d, J = 5,7 Hz, 6H). MS: m/z 526,0 [M+H]+.
Ejemplo 100
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (36,0 mg, 15,3 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,69 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 3,79-3,63 (m, 2H), 3,12-2,55 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,33-0,80 (m, 9H). MS: m/z 502,1 [M+H]+.
Ejemplo 101
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (7,5 mg, 12,1 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,70 (s, 1H), 10,29 (brs, 1H), 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,76­ 6,58 (m, 2H), 3,84-3,64 (m, 2H), 3,24-2,98 (m, 4H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,47-1,25 (m, 6H), 1,13-0,88 (m, 6H). MS: m/z 516,1 [M+H]+.
Ejemplo 102
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido de color amarillo (45,97 mg, 12,1 %). 1H RMN (CD3OD): 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J =11,6 Hz, 2H), 2,56-2,53 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 488,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-cloronicotinamida (Ejemplo 35a) y el correspondiente 1-metilpiperazina o (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina trifluoroacetato o (2S,6R)-1-etil-2,6-dimetilpiperazina trifluoroacetato utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 35b.
Ejemplo 103 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida
Sólido blancuzco (9,1 mg, 15,6 %). 1H RMN (DMSO-da): 12,66 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H). MS: m/z 447,2 [M+H]+.
Ejemplo 104
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-il)mcotmamida
Sólido de color amarillo claro (5,86 mg, 9,5 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,78 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,2 y 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,05 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J =12,9 Hz, 2H), 2,74 (t, J =11,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24-2,19 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 475,2 [M+H]+.
Ejemplo 105
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-6-((3S,5R)-4-etN-3,5-dimetNpiperazm-1-N)mcotmamida
Sólido de color marrón (18,0 mg, 18,4 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,71 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J =11,7 Hz, 2H), 3,17-2,89 (m, 6H), 1,26 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 6,3 Hz, 3H). MS: m/z 489,2 [M+H]+.
Ejemplo 106 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)nicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-cloronicotínico, 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-carboxamida y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 35. Sólido blanco (16 mg, 18,2 %). 1H RMN (DMSO-d6): 12,73 (brs, 1H), 10,49 (brs, 1H), 8,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,94 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: m/z 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 107
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
a) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-cloro-4-metilnicotinamida: una solución de ácido 6-hidroxi-4-metilnicotínico (85 mg, 0,53 mmol) en oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar cloruro de 6-cloro-4-metilnicotinoílo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. A una solución de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (130 mg, 0,53 mmol), Et3N (210 mg, 2,1 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota la solución de cloruro de 6-cloro-4-metilnicotinoílo en DCM (3 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, luego se concentró para dar el producto crudo como un sólido de color amarillo (130 mg, 61,9 %). EM: m/z 397,1 [M+H]+.
b) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-ilo)nicotinamida: el compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-6-cloro-4-metilnicotinamida y clorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 35b. Sólido blanco (15 mg, 9,6 %). 1H RMN (DMSO-d6) 12,70 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H)), 2,39 (s, 3 H), 2,29-2,00 (m, 5 H), 1,23-1,01 (m, 6 H). EM: m/z 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 108 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piperazin-1-il)benzamida
a) 2-metil-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo: una mezcla de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (150 mg, 0,89 mmol) y piperazina (230 mg, 2,67 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se agitó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (122 mg, 58,3 %). EM: m/z 235,2 [M+H]+.
b) Ácido 2-metil-4-(4-(tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il)benzoico: una mezcla de 2-metil-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo (122 mg, 0,52 mmol), solución acuosa de NaOH 2 N (0,78 ml, 1,56 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para mover metanol, se añadió agua (1,5 ml) y dioxano (5 ml), se agitó y se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (170 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se añadió agua (40 ml). La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (103 mg, 62,1 %). EM: m/z 321,2 [M+H]+.
c) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(4-(tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il)benzamida: el compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y ácido 2-metil-4-(4-(tertbutoxicarbonil)piperazin-1-il)benzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido blanco (70 mg, 61,1 %). EM: m/z 546,3 [M+H]+.
d) N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(piperazin-1-il)benzamida: Una mezcla de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzamida (70 mg, 0,13 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroacético (1 ml) y CH 2 Ch (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, al residuo se le añadió acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO 3 , se agitó y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante la placa preparativa de sílica para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (4,8 mg, 8,3 %). 1 H RMN (DMSO-d 6) : 12,67 (sa, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (m, 1 H), 7,66-7,63 (m, 3 H)), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 4H), 2,39 (s, 3 H). EM: m/z 446,2 [M+H]+.
Ejemplo 109 (comparativo)
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metN-4-((3S,SR)-3,5-dimetNpiperazm-1-N)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo, (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina, dicarbonato de di-tert-butilo y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 108. Sólido blanco (3,8 mg, 3,8 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 12,69 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,80 (d, J =11,1 Hz, 2H), 3,16-2,96 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 474,2 [M+H] + .
Ejemplo 110
N-(3-(1-metiMH-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-N)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (Ejemplo 47b) y ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido de color amarillo claro (22,0 mg, 23,4 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 10,57 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 2H), 7,70-7,61 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 5H), 1,09-1,07 (m, 6 H). MS: m/z 522,1 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(6-sustituido-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-sustituida-anilina y el correspondiente ácido 2-sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico o ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico (el compuesto se preparó a partir de 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo y diclorhidrato de (2S,6R)-1-etil-2,6-dimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 30a y 30b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del ejemplo 83.
Ejemplo 111
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (16,46 mg, 9,0%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J =11,4 Hz, 2H), 2,97-2,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,36 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 522,0 [M+H] + .
Ejemplo 112
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,SR)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (14,16 mg, 6,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 3,96 (d, J =13,5 Hz, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,92-2,76 (m, 5H), 2,50 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). MS: m/z 251,6 [M/2+H] + .
Ejemplo 113 (comparativo)
N-(3-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-metMfeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-N)benzamida
Sólido blanco (36 mg, 15,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,99 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3 y 1,7 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,49 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,67-2,59 (m,2H), 2,58-2,45 (m, 5H), 1,24 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). MS: m/z 522,0 [M+H] + .
Ejemplo 114
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etN-3,5-dimetNpiperazm-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (30,15 mg, 24,30 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,22-3,15 (m, 4H), 2,71 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: m/z 540.0 [M+H] + .
Ejemplo 115
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (16,36 mg, 10,40 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,98 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J =8,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 506,0 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y el correspondiente ácido 6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotínico sustituido (los compuestos se prepararon a partir de 6-cloronicotinato sustituido con etilo y diclorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a-b) o ácido (no)sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de (no)sustituido-4-halobenzoato de metilo y diclorhidrato (2S,6R)-1,2, 6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a o 33a y 30b) o ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)benzoico (los compuestos se prepararon a partir de 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo y diclorhidrato de (2S,6R)-1-alquil-2,6-dimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30ab) o ácido (S)-2-cloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzoico (el compuesto se preparó a partir de 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo y diclorhidrato de (S)-1,2-dimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 30a-b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 116
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
Sólido de color marrón (50,32 mg, 25,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 489.0 [M+H] + .
Ejemplo 117
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-doro-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
Sólido blancuzco (45,12 mg, 24 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 5H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 509,2 [M+H] + .
Ejemplo 118
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (28,08 mg, 17,9 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 3H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32-7-29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 474,2 [M+H] + .
Ejemplo 119
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido blanco (27,12 mg, 20,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,3 y 1,5 Hz, 1H), 7,72­ 7,54 (m, 4H), 7,32-7,22 (m, 4H), 3,75 (d, J =11,1 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 542,2 [M+H] + .
Ejemplo 120
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-3-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-N)benzamida
Sólido blancuzco (120 mg, 57,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3.06- 2,88 (m, 5H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). MS: m/z 508,0 [M+H] + .
Ejemplo 121
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (19,07 mg, 18,6%). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 12,74 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,71 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,17-3,16 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,32-1,12 (m, 6 H). MS: m/z 488,0 [M+H] + . Ejemplo 122
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (56,21 mg, 27,8%). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 12,74 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 3H), 7,09-7,01 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 4H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,48-0,98 (m, 6 H). MS: m/z 506,2 [M+H] + .
Ejemplo 123
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-N)benzamida Sólido blanco (10,68 mg, 5,1 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 12,72 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 3,52-3,40 (m, 2H), 2,81-2,62 (m, 4H), 2,47-2,27 (m, 3H), 1,25-1,09 (m, 6 H). MS: m/z 526,1 [M+H] + .
Ejemplo 124
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (45,2 mg, 21,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J =12,9 Hz, 2H), 3,46-3,40 (m, 4H), 2,92-2,84 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: m/z 522,0 [M+H] + .
Ejemplo 125
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (23,50 mg, 15,10 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 6,91 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 5H), 3,38-3,34 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 12H). MS: m/z 536,2 [M+H] + .
Ejemplo 126 (comparativo)
(S)-N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo claro (23,31 mg, 29,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,50-39 (m, 5H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS: m/z 494,1 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-(6-(no)sustituido-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-amina y el correspondiente ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico o ácido 2-cloro-4-((2S,6R)-2.6- dimetilmorfolino)benzoico (el compuesto se preparó a partir de 4-bromo-2 -clorobenzoato y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 33a y 30b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 127
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-6-cloropiridm-3-M)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-il)benzamida
Off-white (18,11 mg, 8,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J =10,8 Hz, 2H), 2,81-2,70 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,31 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 509,0 [M+H] + .
Ejemplo 128 (comparativo)
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida
Sólido blancuzco (41,72 mg, 20,5 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 12,85 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,80 (d, J =1,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 2,32 (t, J =11,3 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 495,9 [M+H] + .
Ejemplo 129
N-(5-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo claro (17,50 mg, 14,0%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0 y 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,55-2,53 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 527,0 [M+H] + .
Ejemplo 130
N-(5-(6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-cloropiridin-3-il)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color beige (19,01 mg, 9,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73­ 7,60 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0 y 1,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J =11,7 Hz, 2H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 543,0 [M+H] + .
Ejemplo 131
Diclorhidrato de N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Una mezcla de N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida (Ejemplo 99, 23,0 mg, 0,044 mmol) en una solución de HCl/EA (7 M, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con éter dietílico (5 ml) y se secaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12,0 mg, 45,4 %). 1 H RMN (DMSO-d 6) 10,73 (s, 1 H), 10,61 (sa, 1 H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1 H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56­ 7,51 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,31-3,23 (m, 2 H), 3,07-2,98 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). EM: m/z 526,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del correspondiente N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida (Ejemplo 94) o N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida (Ejemplo 120) utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 131.
Ejemplo 132
Diclorhidrato de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (518 mg, 72 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 10,99 (brs, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 3H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 508,2 [M+H] + .
Ejemplo 133
Diclorhidrato de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo claro (31,1 mg, 53,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04-7,90 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J =13,5 Hz, 2H), 3,69­ 3,61 (m, 2H), 3,11-3,03 (m, 5H), 1,53 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 508,3 [M+H] + .
Ejemplo 134 (comparativo)
Diclorhidrato de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-clorofeml)-2-ciano-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetNpiperazm-1-il)benzamida
El compuesto se preparó a partir de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-doroanilina y 2-ciano-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il) aicd benzoico (el compuesto se preparó a partir de 2-ciano-4-fluorobenzoato de metilo y diclorhidrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 30a-b) usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 83 y 131. Sólido de color amarillo (2,64 mg, 46,2 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 > 12,80 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76-7,70 (m, 2 H), 7,64- 7,58 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 3,99 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,38-2,12 (m, 5H), 1,11 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). EM: m/z 500,2 [M+H]+.
Ejemplo 135
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
a) 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol: una solución de clorhidrato de 2-cloro-5-nitrobencimidamida (0,05 g, 0,212 mmol) y carbonato de potasio (0,088 g, 0,635 mmol) en tetrahidrofurano/agua (6 ml/1,5 ml) se agitó a 75 °C, luego se agregó gota a gota 2-bromo-1-(4-metiltiofen-2-il)etanona (0,046 g, 0,212 mol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h adicionales, y luego se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml x 2) y salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. A continuación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,06 g, 74 %). EM: m/z 319,9 [M+H]+.
b) 4-cloro-3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-lH-imidazol-2-il)anilina: el compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Sólido de color amarillo (0,05 g, 92 %). EM: m/z 289,9 [M+H]+.
c) N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida: El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)anilina y ácido 2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido de color amarillo (9,27 mg, 10 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,88-6,85 (m, 3 H), 3,76 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,67-2,60 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,28 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). EM: m/z 534,1 [M+H]+.
Ejemplo 136
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
El compuesto se preparó a partir de 4-cloro-3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)anilina (Ejemplo 135b) y ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido blancuzco (58,05 mg, 20,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,79 (d, J =10,5 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 554,2 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de clorhidrato de 2-cloro-5-nitrobencimidamida, la correspondiente 2-bromo-1-(5-clorotiofen-2-il)etanona o 2-bromo-1-(tiofen-3-il)etanona o 2 -bromo-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona, y el correspondiente ácido 3-cloro-4-((2S,6R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico (el intermedio del Ejemplo 120) o ácido 4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico sustituido usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 135.
Ejemplo 137
N-(3-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo (22,36 mg, 8,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,07-8,05 (m, 2H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,89 (t, J =11,7 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 573,9 [M+H] + .
Ejemplo 138
N-(3-(5-(5-dorotiofen-2-M)-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetNpiperazm-1-il)benzamida
Sólido de color marrón (47,08 mg, 16,4%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 574,1 [M+H] + .
Ejemplo 139
N-(3-(5-(tiofen-3-M)-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metN-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (5,92 mg, 3,2 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,65­ 7,64 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 6,90-6,87 (m, 2H), 3,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 520,2 [M+H] + .
Ejemplo 140
N-(3-(5-(tiofen-3-M)-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-N)benzamida Sólido blanco (14,39 mg, 6,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 5H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 540,2 [M+H] + .
Ejemplo 141
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color gris (1,73 mg, 1,8 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,65­ 7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 3,45 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,70-2,63 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 538,2 [M+H] + . Ejemplo 142
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (4,58mg, 4,6%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,72 (d, J =8,7 Hz, 1H), 6,64-6,62 (m, 3H), 6,53 (d, J =12,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J =10,8 Hz, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 0,39 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 558,2 [M+H] + .
Ejemplo 143
N-(3-(4-metil-5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (6,77 mg, 7,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,56­ 7,49 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,14 (dd, J =5,1 y 3,6 Hz, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 534,3 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de clorhidrato de 2-cloro-5-nitrobencimidamida, la correspondiente 2-bromo-1-(furan-2-il)etanona o 2-bromo-1-(5-metilfuran-2-il)etanona o 2 -bromo-1-(tiazol-2-il)etanona o 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona o 2-bromo-1-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etanona y el correspondiente ácido 4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico sustituido o ácido 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para el síntesis de compuestos de los Ejemplos 135a, 50c y 83.
Ejemplo 144
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,SR)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (11,68 mg, 11,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,55­ 7,43 (m, 4H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50-6,49 (m, 1H), 3,79 (d, J =9,0 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 524,1 [M+H] + .
Ejemplo 145
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido de color amarillo claro (35,03 mg, 18%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,38 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,71-2,64 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,26 (d, J =5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 504,3 [M+H] + .
Ejemplo 146
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (3,5 mg, 3,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,96 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,4 Hz, 6 H). MS: m/z 558,2 [M+H] + .
Ejemplo 147 (comparativo)
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-ciano-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido de color amarillo (3,27 mg, 5,3%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,6 y 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J =3,3 Hz, 1H), 6,50-6,48 (m, 1H), 3,96 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 516,3 [M+H] + .
Ejemplo 148
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (3,5 mg, 3,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,50­ 7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,47 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 5,4 Hz, 6 H). MS: m/z 522,2 [M+H] + . Ejemplo 149
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (4,53 mg, 12,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,51­ 6,49 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,27 (d, J = 5,1 Hz, 6 H). MS: m/z 542,2 [M+H] + . Ejemplo 150
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido de color amarillo pálido (22,41 mg, 24 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,51-6,49 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,41-3,29 (m, 4H), 2,88-2,80 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: m/z 538,1 [M+H] + .
Ejemplo 151
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (12,6 mg, 6,4 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,98 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J =12 Hz, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 538,2 [M+H] + .
Ejemplo 152
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo (22,6 mg, 11,9%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 518,3 [M+H] + .
Ejemplo 153
N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido de color amarillo claro (28,03 mg, 14,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,14 (s, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,05-2,91 (m, 2H), 2,80 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 541,2 [M+H] + .
Ejemplo 154
N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido blanco (17,6 mg, 9,4 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,11 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,81-7,80 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6 ,88-6,86 (m, 2H), 3,78 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 6 H). MS: m/z 521,2 [M+H] + .
Ejemplo 155
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo (26 mg, 12,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,10-7,07 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,32(d, J = 4,5 Hz, 6 H). MS: m/z 574,2 [M+H] + .
Ejemplo 156
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (17,01 mg, 17,3%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,02 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 5,1 y 3,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 538,2 [M+H] + .
Ejemplo 157
N-(3-(5-(tiofen-2-M)-1H-imidazol-2-M)-4-clorofeml)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-il)benzamida
Sólido blanco (8,16 mg, 22,2 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,1 y 3,6 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,00-2,83 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 558,1 [M+H] + . Ejemplo 158
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (6,16 mg, 15%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,01 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9 y 1,4 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 3,6 y 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J =11,7 Hz, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,63 (t, J =11,6 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,03 (t, J = 7,1Hz, 3H). MS: m/z 554,2 [M+H] + .
Ejemplo 159
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (2,46 mg, 5,8 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,01 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0 y 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6 y 2,0 Hz, 1H), 3,62-3,42 (m, 5H), 3,30-3,15 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 12H). MS: m/z 568,2 [M+H] + .
Ejemplo 160 (comparativo)
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-(metilsulfonil)benzamida
Sólido blanco (9,4 mg, 26 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,12 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 3,20 (s, 3H). MS: m/z 492,1 [M+H] + .
Ejemplo 161
N-(3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-N)-1H-imidazol-2-N)-4-clorofeml)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-il)benzamida
Sólido de color gris (12,96 mg, 12,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,33-6,63 (m, 1H), 6,09 (t, J =3,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J =12,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 517,3 [M+H] + .
Ejemplo 162
N-(3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-N)-1H-imidazol-2-N)-4-clorofeml)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-il)benzamida
Sólido de color gris (18,7 mg, 19,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9 y 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35­ 6,33 (m, 1H), 6,12-6,09 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 5H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 537,1 [M+H] + .
Ejemplo 163
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (19,66 mg, 19,23 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 3H), 6,74 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,33-6,32 (m, 1H), 6,10-6,08 (m, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 571,1 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cloroanilina y ácido 2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico o ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 83 y 131.
Ejemplo 164
Diclorhidrato de N-(3-(5-(tiofen-3-M)-1H-imidazol-2-N)-4-clorofeml)-2-(trifluorometM)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo (9,06 mg, 4,2 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 2H), 3,91-3,81 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,32 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 574,3 [M+H] + .
Ejemplo 165
Diclorhidrato de N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)benzamida
Sólido de color gris (4 mg, 4,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 5H), 7,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,24-3,14 (m, 4H), 2,79-2,71 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,12 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS: m/z 554,2 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de clorhidrato de 2-cloro-5-nitrobencimidamida, el correspondiente 2- bromoacetaldehído o 2-bromobutanal o 2-bromo-3-metilbutanal o 2-bromopentanal o 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona o 2-bromo-1-cicloalquiletanona y el correspondiente ácido 4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 135.
Ejemplo 166
N-(3-(1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (16,76 mg, 7,36 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m,2H), 7,23 (s, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 3,84 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,99-2,81 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,62 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 438,2 [M+H] + .
Ejemplo 167
N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (1,04 mg, 1,42 %). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): 10,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 2,69­ 2,47 (m, 6 H), 2,22-2,21 (m, 3H), 1,23-1,09 (m, 9H). MS: m/z 520,1 [M+H] + .
Ejemplo 168
N-(3-(5-etiMH-imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-metN-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-N)benzamida Sólido de color amarillo pálido (2,48 mg, 3,79 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 3,50 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,38 (d, J =3,0 Hz, 3H), 1,34-1,29 (m, 9H). MS: m/z 484,1 [M+H] + .
Ejemplo 169
N-(3-(5-etiMH-imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etN-3,5-dimetNpiperazm-1 -il)benzamida Sólido de color amarillo pálido (1,72 mg, 2,54 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6 y 2,3 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,82 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,18 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 4H), 1,34-1,29 (m, 9H), 1,11 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS: m/z 500,1 [M+H] + .
Ejemplo 170
N-(3-(5-isopropM-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metM-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-M)benzamida Sólido de color amarillo (9,12 mg, 3,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6 y 2,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 3H), 3,73 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,25 (d, J =5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 480,3 [M+H] + .
Ejemplo 171
N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color gris (19,99 mg, 9,9 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,05-3,29 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,35-1,31 (m, 12H). MS: m/z 534,4 [M+H] + .
Ejemplo 172
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (4,43 mg, 3,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,54­ 7,48 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,25-3,08 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,03 (t, J =7,5 Hz, 3H). MS: m/z 480,2 [M+H] + .
Ejemplo 173
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (18,05 mg, 12,0%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,54­ 7,51 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,87 (d, J =12,3 Hz, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,66 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: m/z 500,2 [M+H] + .
Ejemplo 174
N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blanco (16,97 mg, 12,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,53­ 7,46 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 3H), 3,81 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS:m/z 494,3 [M+H] + .
Ejemplo 175
N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida Sólido blancuzco (18,02 mg, 12,5%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,53­ 7,49 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,76 (d, J =12,0 Hz, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 514,2 [M+H] + .
Ejemplo 176
N-(3-(5-ddopropN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido de color gris (9,74 mg, 3,9 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,90 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,85 (d, J =12,9 Hz, 2H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,75 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). MS: m/z 498,2 [M+H] + .
Ejemplo 177
N-(3-(5-ddopropN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metN-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (8,35 mg, 7,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,52­ 7,47 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 3H), 3,86 (d, J =13,2 Hz, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 0,94-0,91 (m, 2H), 0,74-0,73 (m, 2H). MS: m/z 478,2 [M+H] + .
Ejemplo 178
N-(3-(5-cidopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (16,23 mg, 8,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,86 (d, J =11,4 Hz, 2H), 2,86-2,72 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). MS: m/z 532,2 [M+H] + .
Ejemplo 179
N-(3-(5-ddopropN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metN-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1-il)benzamida
Sólido blanco (17,05 mg, 9,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,47 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,0z, 6 H), 0,93-0,87 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 2H). MS: m/z 496,2 [M+H] + .
Ejemplo 180
N-(3-(5-ddobutN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (35,02 mg, 13,7%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,51­ 7,48 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,82 (d, J =11,4 Hz, 2H), 3,63-3,52 (m, 1H), 2,85-2,69 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,12-1,87 (m, 2H), 1,31 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 512,2 [M+H] + .
Ejemplo 181
N-(3-(5-ddobutN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-metN-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (3,11 mg, 1,26 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,49­ 7,43 (m, 2H), 6,94 (s,1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,45 (s, 6 H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,12-1,86 (m, 2H), 1,25 (d, J = 5,4 Hz, 6 H). MS: m/z 492,3 [M+H] + .
Ejemplo 182
N-(3-(5-ddopentN-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (13,03 mg, 8,2 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,91 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,51­ 7,48 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,75-2,66 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,85-1,69 (m, 6 H), 1,29 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 526,2 [M+H] + .
Ejemplo 183
N-(3-(5-cidopentil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Pink solid (6,40 mg, 3,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 6,91-6,86 (m,3H), 3,83 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,76-1,63 (m,4H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). MS: m/z 506,3 [M+H] + .
Ejemplo 184
N-(3-(5-ddohexil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazm-1-il)benzamida Sólido de color marrón (60,96 mg, 25,6%). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,12 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,91 (d, J =12,6 Hz, 2H), 3,10­ 3,01 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,93-1,76 (m, 3H), 1,55-1,44 (m, 5H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 540,3 [M+H] + .
Ejemplo 185
N-(3-(5-ddohexil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazm-1 -il)benzamida Pink solid (4,32 mg, 1,9 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 3H), 3,78 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,78-2,62 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,89­ 1,80 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,55-1,35 (m, 5H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 520,3 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de clorhidrato de 2-cloro-5-nitrobencimidamida, el correspondiente 2-bromopropanal o 2-bromobutanal o 2-bromo-3-metilbutanal o 2-bromo-1-ciclopropiletanona y ácido 4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico sustituido usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 135 y 131.
Ejemplo 186
Dihidrocloruro de N-(3-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Whtie solid (1,66 mg, 0,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 3H), 3,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,66-2,53 (m, 4H), 2,45-2,44 (m, 6 H), 2,29 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 452,2 [M+H] + .
Ejemplo 187
Dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (0,9 mg, 0,4 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,50­ 7,44 (m, 2H), 6,93-6,86 (m, 3H), 3,80 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,32-1,27 (m, 9H). MS: m/z 466,2 [M+H] + .
Ejemplo 188
Dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (9,98 mg, 4,4 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 6 H), 2,52 (s, 3H), 1,34-1,24 (m, 9H). MS: m/z 486,3 [M+H] + .
Ejemplo 189
Dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color gris (14,63 mg, 6,7 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,29 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J =13,2 Hz, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,52 (s, 6 H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). MS: m/z 500,3 [M+H] + .
Ejemplo 190
Dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color rojo naranja (23,03 mg, 10,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,60 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,37 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). MS: m/z 498,3 [M+H] + .
Ejemplo 191
Dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (7,79 mg, 7,8 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J =12,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,56 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,04-2,89 (m, 3H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,33-1,30 (m,12H). MS: m/z 518,2 [M+H] + .
Ejemplo 192
Dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etN-3,5-dimetilpiperazm-1-il)benzamida
Sólido blanco (12,07 mg, 7,1 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,91 (d, J =12,0 Hz, 2H), 3,34-3,25 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 12H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: m/z 514,2 [M+H] + .
Ejemplo 193
Dihidrocloruro de N-(3-(5-ddopropiMH-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (0,86 mg, 0,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J =12,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,77-2,71 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,26 (d, J = 5,4 Hz, 6 H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H). MS: m/z 516,1 [M+H] + .
Ejemplo 194
Dihidrocloruro de N-(3-(5-cidopropiMH-imidazol-2-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (2,63 mg, 3,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J =8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,92 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,29-3,20 (m, 4H), 2,83 (t, J =11,7 Hz, 2H), 2,01-1,87 (m, 1H), 1,37 (d, J = 5,7 Hz, 6 H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98-0,86 (m, 2H), 0,79-0,67 (m, 2H). MS: m/z 512,1 [M+H] + .
Ejemplo 195
N-(3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
a) N-(3-aminopiridin-2-il)-2-cloro-5-nitrobenzamida. A una solución agitada de piridina-2,3-diamina (0,90 g, 8,28 mmol), ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (1,67 g, 8,28 mmol) y 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, se añadió gota a gota hexafluorofosfato de 1,3,3-tetrametiluronio (HBTU, 3,14 g, 8,28 mmol) en CH 3 CN (30 ml), trietilamina (3,44 ml, 24,84 mmol) a 0 °C y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z 293,1 [M+H]+.
b) 3-(3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)-4-cloroanilina. El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-aminopiridin-2-il)-2-cloro-5-nitrobenzamida usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 50b y 24. Sólido de color amarillo. EM: m/z 245,1 [M+H]+.
c) N-(3-(3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida. El compuesto del título se preparó a partir de 3-(3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)-4-cloroanilina y ácido 2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido de color amarillo claro (11,82 mg, 4,10 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,1 y 4,8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,28-3,15 (m, 2 H), 2,93-2,85 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). EM: m/z 509,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido piridin-1,4-diamina, 2-cloro-5-nitrobenzoico, y el correspondiente ácido 2-sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 195.
Ejemplo 196
N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (35 mg, 15,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,99 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 3,86 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,90-2,73 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 509,2 [M+H] + .
Ejemplo 197
N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida Sólido blancuzco (35 mg, 15,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,99 (s, 1H), 8,40 (d, J =5,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J =8,1 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 3,92 (d, J =13,5 Hz, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 489,3 [M+H] + .
Ejemplo 198
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
a) N-(4-aminotiofen-3-il)-2-doro-5-nitrobenzamida. Una mezcla de tiofeno-3,4-diamina (0,90 g, 7,89 mmol), ácido 2- cloro-5-nitrobenzoico (1,32 g, 6,57 mmol) y BOP (3,49 g, 7,89 mmol) en trietilamina (1,8 ml, 13,1 mmol)) y MeCN (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo N2. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EA/PE) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,16 g, 49,5 %). EM: m/z 298,0 [M+H]+.
b) 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-tieno[3,4-d]imidazol. El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-aminotiofen-3- il)-2-cloro-5-nitrobenzamida usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 52b. Sólido negro (1,0 g, 91,7 %). EM: m/z 280,0 [M+H]+.
c) 3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina. El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-tieno[3,4-d]imidazol usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 24. Claybank sólido (0,40 g 44,7 %). EM: m/z 250,0 [M+H]+.
d) N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida. El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina y ácido 2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83. Sólido de color amarillo pálido (2,0 mg, 2,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07-6,94 (m, 2H), 6,91­ 6,89 (m, 2H), 3,86 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). EM: m/z 494,2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-cloroanilina (Ejemplo 198c) y el correspondiente ácido 4-((3S,5R)-4-alquil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzoico sustituido utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 199
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-tnmetMpiperazm-1 -il)benzamida Sólido de color amarillo pálido (1,88 mg, 3,5 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 3,84 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 514,2 [M+H] + .
Ejemplo 200
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (5,99 mg, 6 ,8 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,08-6,92 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,28 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 548,2 [M+H] + .
Ejemplo 201
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color marrón (2,55 mg, 3,13 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,6 y 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 3H), 3,47 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,72-2,65 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 5,4 Hz, 6 H). MS: m/z 512,1 [M+H] + .
Ejemplo 202
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (1,5 mg, 2,3 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 3,46 (d, J =10,5 Hz, 2H), 2,72-2,58 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,22 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 532,0 [M+H] + .
Ejemplo 203
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etN-3,5-dimetNpiperazm-1-N)benzamida Sólido de color amarillo pálido (17,92 mg, 17,0 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9 y 2,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 3H), 3,89 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,38-3,26 (m, 4H), 2,91-2,77 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: m/z 528,0 [M+H] + . Los siguientes compuestos se prepararon a partir del correspondiente 3-sustituido-4-cloroanlina y ácido 2-sustituido-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzoico utilizando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Ejemplo 204 (comparativo)
N-(3-(qumoxalm-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1 -il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (26,2 mg, 18,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 9,22 (s, 1H), 8,22-8,13 (m, 3H), 7,97-7,89 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,75-2,62 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,29 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 520,2 [M+H] + .
Ejemplo 205 (comparativo)
N-(3-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-M)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetMpiperazm-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (19,3 mg, 18,8 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,54­ 7,48 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 3,86-3,77 (m,2H), 2,80­ 2,68 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,31 (d, J = 5,4 Hz, 6 H). MS: m/z 514,1 [M+H] + .
Ejemplo 206 (comparativo)
N-(3-(benzo[d]oxazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (25,90 mg, 26,5%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,86­ 7,83 (m, 1H), 7,77-7,74 (m,1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 6,94-6,91 (m, 2H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS: m/z 489,2 [M+H] + . Ejemplo 207 (comparativo)
N-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blanco (23,31 mg, 29,6 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J =10,5 Hz, 2H), 2,75­ 2,68 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,7 Hz, 6 H). MS: m/z 525,1 [M+H] + .
Ejemplo 208 (comparativo)
N-(3-(piridin-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido blancuzco (75,13 mg, 29%). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,87 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6 y 2,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). MS: m/z 469,1 [M+H] + .
Ejemplo 209 (comparativo)
N-(3-(pirimidin-2-il)-4-clorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida
Sólido de color amarillo pálido (54,07 mg, 20,9 %). 1 H RMN (CD 3 OD): 8,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS: m/z 470,1 [M+H] + . Ejemplo 210
La aplicación de SAG para inducir células embrionarias de ratón mesenquimales pluripotentes C3H/10T1/2 para diferenciarlas en células osteoblásticas para la determinación de la actividad inhibidora de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4- clorofenil)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida y análogos en la ruta de señalización Hedgehog La célula celular embrionaria de ratón mesenquimatoso pluripotente C3H10T1/2 (C3H/10T1/2, Clon 8 de Chínese Cellbank, Shanghai) puede inducirse para diferenciarse en células osteoblásticas con estimulación de la ruta Hedgehog. La actividad de la fosfatasa alcalina intracelular es una indicación fiable del proceso de diferenciación. Por lo tanto, esta actividad enzimática se puede utilizar para controlar la actividad de los inhibidores de la ruta Hedgehog.
Las células C3H10T1/2 se cultivaron en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS, Hyclone) a 37 °C con CO 2 al 5 %. Se sembraron 10000 células en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos un día antes del experimento y se cultivaron durante la noche. El día del experimento, el medio inductor y las soluciones inhibidoras se prepararon como sigue: el compuesto de referencia y los compuestos de prueba se diluyeron en serie de 1 a 3 y de 1 a 10 en DMSO a siete concentraciones, siendo la octava concentración DMSO. Se preparó una dilución de 10 veces mezclando 10 pl de la dilución de DMSO con 90 pl de medio de cultivo fresco. El medio inductor se preparó diluyendo una solución de reserva de DMSO 1 mM del activador de la ruta Hedgehog SAG (Yang, H. et al. J. Biol. Chem.2009, 284, 20876-84) 1000 veces en medio de crecimiento fresco (DMEM con FBS al 10 %) con una concentración final de SAG de 1 pM y DMSO 0,1 %. Las células sembradas previamente se sacaron de la incubadora y se eliminó el medio. A cada pocillo, se añadieron 180 pl de medio inductor y se siguieron inmediatamente con 20 pl de diluciones del compuesto de prueba o de referencia. Las concentraciones del compuesto de prueba están entre 10 pM y 1 nM. A continuación, las células se devolvieron a la incubadora de CO 2 para que crecieran durante 5 días más a 37 °C.
Después de incubar durante 5 días, se extrajeron las células y se ensayó la actividad de la fosfatasa alcalina intracelular. La actividad de la fosfatasa alcalina se midió de la siguiente manera:
1) Preparación de la solución de sustrato:
Solución A: Se preparó una solución de MgCh 0,5 mM (Sigma Prod. No. M-0250).
Solución B: Se preparó una solución de dietanolamina 1 M como sigue: se pesaron 10,51 g de dietanolamina (Sigma Prod. No. D-8885) y se disolvieron en 80 ml de agua bidestilada. Después de ajustar el valor de pH a 9,8 con HCl 5 M a 37 °C, el volumen total se ajustó a 100 ml.
Solución C: se pesaron 3,71 mg de p-NPP (peso molecular 371,14) y se disolvieron en agua bidestilada. Después de que se disolvió por completo, el volumen total se ajustó a 10 ml con una concentración final de 1 mM.
Medio de reacción del sustrato: A 10 ml de solución B, se le añadieron 250 pl de solución A y 200 pl de solución C y se mezclaron bien.
2) La medición de la actividad de la fosfatasa alcalina intracelular:
Después de sacar las células de la incubadora, se retiró el medio de cultivo celular y las células se lavaron dos veces con PBS. Se añadieron 20 pl de solución de lisis (solución de Triton al 0,2 %) a cada pocillo. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, cada pocillo de células recibió 80 pl de medio de reacción de sustrato. La microplaca se colocó inmediatamente en un lector VariSkan Flashplate y se leyó la absorbancia a OD 405 como lectura de fondo. La placa se volvió a colocar en la incubadora de cultivo celular a 37 °C durante 30 minutos adicionales y se leyó de nuevo la absorbancia usando el lector de placas VariSkan Flash a OD 405 .
Análisis de los datos:
Los datos se analizaron restando la lectura de fondo de la lectura a los 30 minutos, y los números obtenidos se trazaron y analizaron con el software Prism 5 (GraphPad). La actividad de la fosfatasa (0 D 405 calculada) se representó frente a la concentración logarítmica del compuesto de prueba, y la gráfica obtenida se ajustó con la ecuación de ajuste de curva no lineal para calcular los valores de IC 50 . La ecuación de ajuste de la curva es Y = Inferior (Superior-Inferior)/(1 + 10A ((X-LogIC 50 ))). X es el logaritmo de concentración. Y es la medida de la actividad de la fosfatasa alcalina (OD 405 ).
El valor de IC 50 calculado es una medición de la actividad inhibidora del compuesto en la ruta de Hh. Los datos se listan en la Tabla 1.
Tabla 1 Valores de IC 50 de compuestos que inhiben la ruta de Hh
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continuación
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continuación
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Por lo tanto, los compuestos de la presente invención muestran fuertes efectos inhibidores sobre la ruta Hedgehog .
Ejemplo 211
La aplicación de SHH para inducir células embrionarias de ratón mesenquimales pluripotentes C3H10T1/2 para diferenciarlas en células osteoblásticas para la determinación de la actividad inhibidora de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)benzamida y análogos en la ruta de señalización Hedgehog
Las células C3H10T1/2 se cultivaron en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS, Hyclone) a 37 °C con CO 2 al 5 %. Se sembraron 10000 células en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos un día antes del experimento y se cultivaron durante la noche. El día del experimento, el medio inductor y las soluciones inhibidoras se prepararon de la siguiente manera: el medio acondicionado que contenía SHH-N de ratón recombinante (1-198 aa N-terminal) se sacó del congelador a -80 °C, se descongeló y se diluyó hasta concentración de 10 nM en medio de crecimiento completo. El compuesto de referencia y los compuestos de prueba se diluyeron en serie de 1 a 3 y de 1 a 10 en DMSO a siete concentraciones, siendo la octava concentración DMSO. Se preparó una dilución de 10 veces mezclando 10 pl de las diluciones de DMSO con 90 pl de medio de cultivo fresco. Las células sembradas previamente se sacaron de la incubadora y se eliminó el medio. A cada pocillo, se añadieron 180 pl de medio inductor que contenía 10 nM de SHH-N y se siguieron inmediatamente con 20 pl de diluciones de compuesto de prueba o de referencia 10 x. Las concentraciones del compuesto de prueba están entre 10 pM y 10 nM. A continuación, las células se devolvieron a la incubadora de CO 2 para que crecieran durante 5 días adicionales a 37 °C.
Después de incubar durante 5 días, se extrajeron las células y se ensayó la actividad de la fosfatasa alcalina intracelular. La actividad de la fosfatasa alcalina se midió de la siguiente manera:
3) Preparación de la solución de sustrato:
Solución A: Se preparó una solución de MgCh 0,5 mM (Sigma Prod. No. M-0250).
Solución B: Se preparó una solución de dietanolamina 1 M como sigue: se pesaron 10,51 g de dietanolamina (Sigma Prod. No. D-8885) y se disolvieron en 80 ml de agua bidestilada. Después de ajustar el valor de pH a 9,8 con HCl 5 M a 37 °C, el volumen total se ajustó a 100 ml.
Solución C: se pesaron 3,71 mg de p-NPP (peso molecular 371,14) y se disolvieron en agua bidestilada. Después de que se disolvió por completo, el volumen total se ajustó a 10 ml con una concentración final de 1 mM.
Medio de reacción del sustrato: a 10 ml de solución B, se agregaron 250 pl de solución A y 200 pl de solución C y se mezclaron bien.
4) La medición de la actividad de la fosfatasa alcalina intracelular:
Después de sacar las células de la incubadora, se retiró el medio de cultivo celular y las células se lavaron dos veces con PBS. Se añadieron 20 pl de solución de lisis (solución de Triton al 0,2 %) a cada pocillo. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, cada pocillo de células recibió 80 pl de medio de reacción de sustrato. La microplaca se colocó inmediatamente en un lector VariSkan Flashplate y se leyó la absorbancia a OD 405 como lectura de fondo. La placa se volvió a colocar en la incubadora de cultivo celular a 37 °C durante 30 minutos más y se leyó de nuevo la absorbancia usando el lector de placas VariSkan Flash a OD 405 .
Análisis de datos:
Los datos se analizaron restando la lectura de fondo de la lectura a los 30 minutos, y los números obtenidos se trazaron y analizaron con el software Prism 5 (GraphPad). La actividad de la fosfatasa (OD 405 calculada) se representó frente a la concentración logarítmica del compuesto de prueba, y la gráfica obtenida se ajustó con la ecuación de ajuste de curva no lineal para calcular los valores de IC 50 . La ecuación de ajuste de la curva es Y = Inferior (Superior -Inferior)/(1 10 A (X - LogIC 5o )). X es el logaritmo de concentración. Y es la medida de la actividad de la fosfatasa alcalina (OD 405 ).
El valor de IC 50 calculado es una medida de la actividad inhibidora del compuesto en la ruta de Hh. Estos datos se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2 Valores de IC 50 de compuestos que inhiben la ruta de Hh
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continuación
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Por lo tanto, los compuestos de la presente invención muestran fuertes efectos inhibidores sobre la ruta de1Hedgehog.
Ejemplo 212
La unión de Sonic Hedgehog (Shh) a su receptor Patched 1 inicia numerosas transmisiones de señales intracelulares, y conduce a la translocación nuclear de Gli y la transcripción elevada de genes diana de Gli. Cuando las células C3H10T1/2 se transfectan de forma estable con los plásmidos Gli-Luc que contienen el gen de luciferasa bajo el control del elemento de respuesta de Gli y se estimulan con Shh, la expresión de luciferasa se eleva. La actividad de la luciferasa es indicativa de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog. Por lo tanto, la actividad inhibidora de los compuestos en la ruta de señalización Hedgehog puede medirse usando la actividad luciferasa cuando las células transfectadas se estimulan con Shh.
El día antes del experimento, se sembraron células C3H10T1/2/Gli-Luc en fase logarítmica de crecimiento en una placa de 96 pocillos a una densidad de 20000 células por pocillo. Las células se mantuvieron en DMEM (Hyclone) complementado con FBS al 10 % (Hyclone) y se incubaron a 37 °C con CO2 al 5 % durante la noche. Los compuestos a examinar se diluyeron en 7 concentraciones diferentes mediante series de diluciones (1/3 y 1/10), y el octavo punto de concentración es el control DMSO. Estas soluciones se diluyeron 100 veces en el medio de crecimiento reciente. Se sacaron las células de la incubadora y se retiró el medio de células cultivadas. Luego, a cada pocillo se le añadió de manera ordenada 80 pl de medio de crecimiento fresco, 20 pl de predilución media de compuesto positivo y compuestos a ensayar, así como 100 pl de medio de crecimiento que contenía 30 nM de Shh. Las células se devuelven a la incubadora y se incuban durante 24 horas.
Medición de la actividad luciferasa: Después de sacar la placa de 96 pocillos de la incubadora, los sobrenadantes se descartaron y las células se lavaron dos veces con PBS. Después de eso, cada pocillo se dispensó con 20 pl de tampón de lisis (Promega E1531) y la placa se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de transferir 5 pl de lisado celular a una placa de 384 pocillos (Greiner 781074), se añadieron 25 pl de tampón de reacción de luciferasa (Promega E1501) en cada pocillo y se mezcla la placa, VarioSkan Flash capturó inmediatamente la unidad de luz relativa (RLU).
Los datos se analizaron con el software Prism 5 (GraphPad). La unidad de luz relativa (RLU) se representó frente a la concentración logarítmica del compuesto de prueba, y la gráfica obtenida se ajustó con una ecuación de ajuste de curva no lineal para calcular los valores de IC 50 . La ecuación de ajuste de la curva es Y (RLU) = Inferior (Superior -Inferior)/(1 10 A ((X - LogIC50))). X es el logaritmo de concentración. Y es la medida de la unidad de luz relativa (RLU).
El valor de IC 50 calculado es una medida de la actividad inhibidora del compuesto en la ruta de Hh. Estos datos se listan en la Tabla 3.
Tabla 3 Valores de IC 50 de compuestos que inhiben la ruta de Hh
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continuación
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Por lo tanto, los compuestos de la presente invención muestran fuertes efectos inhibidores sobre la ruta Hedgehog.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula IIa:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A i es N o CR 1 ; A 2 es N o CR 2 ; A 3 es N o CR 3 ; A 4 es N o CR 4 ;
D 1 es N o CR 6 ; D 2 es N o CR 7 ; D 3 es N o CR 8 ; D 4 es N o CR 9 ;
B i es O, S, CR 10 o NR 14 ; B 2 es O, S, CR 11 o NR 15 ; B 3 es O, S, CR 12 o NR 16 ;
Q 2 es un piperazinilo opcionalmente sustituido;
R 1 -R 4 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 5 es hidrógeno, alquilo C 1-10 , o R 5 y R 1 o R 4 se toman junto con otros átomos, tal como el átomo de carbono en el grupo C(=O), al que están unidos para formar un anillo heterocíclico;
R 6 -R 9 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 10 -R 12 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 14 es hidrógeno, cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o carboxialquilo; y
R 15 -R 16 son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o carboxialquilo; o R 10 o R 14 y R 11 o R 15 , R 11 o R 15 y R 12 o R 16 se toman junto con el átomo de C o N al que están unidos para formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B 1 es NR 14 ; B 2 es CR 11 ; R 11 es un grupo arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por las siguientes Fórmulas IVa:
Figure imgf000056_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A i es N o CR 1 ; A 2 es N o CR 2 ; A 3 es N o CR 3 ; A 4 es N o CR 4 ;
B 1 es O, S, CR 10 o NR 14 ; B 2 es O, S, CR 11 o NR 15 ; B 3 es O, S, CR 12 o NR 16 ;
R 1 -R 4 y R 10 -R 12 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 14 es hidrógeno, cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo;
R 15 -R 16 son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo; o R 10 o R 14 y R 11 o R 15 , R 11 o R 15 y R 12 o R 16 se toman junto con el átomo de C o N al que están unidos para formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros;
D 1 es N o CR 6 ; D 2 es N o CR 7 ; D 3 es N o CR 8 ; D 4 es N o CR 9 ;
R 6 -R 9 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 5 es hidrógeno, alquilo C 1-10 , o R 5 y R 1 o R 4 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo heterocíclico;
W es NR 33 ;
R 23 -R 32 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquilo C 1-10 , cicloalquilo C 3-8 , haloalquilo, arilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxilo, nitro, ciano, acilamino, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, hidroxiacilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo o alquiltiol;
R 33 es alquilo C 1-10 , haloalquilo, cicloalquilo C 3-8 , arilo, heteroarilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, acilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo o aminosulfonilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
el grupo cíclico que contiene B 1 -B 3 es un bencimidazolilo sustituido o no sustituido, conteniendo el grupo cíclico A 1 -A 4 y conteniendo el grupo cíclico W no están sustituidos con alquilo y haloalquilo al mismo tiempo; o
al menos uno de D 1 , D 2 , D 3 y D 4 es N; o
al menos uno de A 1 , A 2 , A 3 y A 4 es N.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R 33 es alquilo C 1-10 , preferentemente alquilo C 1-3 .
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-6-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)nicotinamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-4-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(l-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzamida;
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilfenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-6-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-3-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(5-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(5-(6-doro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-doropiridin-3-il)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(4-metiltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(4-metil-5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(furan-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-(1-metiMH-pirrol-2-il)-1H-iiTiidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-(tnfluoroiTietil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-(tnfluoroirietil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)-4-dorofeml)-2-doro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-propil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(5-ciclobutil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclobutil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclopentil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclopentil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-ciclohexil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(5-cidohexil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; dihidrocloruro de N-(3-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-dorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-isopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-ciclopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
dihidrocloruro de N-(3-(5-ciclopropiMH-imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida; N-(3-(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-metil-3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benzamida;
N-(3-(1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Hedgehog en un mamífero que padece la misma.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad es carcinoma de células basales, cáncer mielógeno, síndrome del nevo de células basales (BCNs ), cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda o crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, maligno melanoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, rabdomiosarcoma, carcinoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel o carcinoma prostático.
9. El compuesto para su uso de la reivindicación 8, que comprende además la administración de al menos un agente anticanceroso conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto se administra junto con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en busulfán, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, epirrubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etopósido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, Panitumumab, Ofatumumab, avastina, Herceptin®, Rituxan®, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsina, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreótido, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida o lenalidomida.
11. El compuesto para su uso de la reivindicación 10, en el que el uso comprende tratar a dicho mamífero con radioterapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además al menos un agente anticáncer conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en busulfán, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, epirrubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etopósido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, Panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin®, Rituxan®, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsina, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreótido, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida o lenalidomida.
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