JP6290203B2 - ヘッジホッグ経路阻害剤としてのn−(3−ヘテロアリールアリール)−4−アリールアリールカルボキサミド及び類似体並びにそれらの使用 - Google Patents
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Description
C環状基は、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールを表し;
D1は、N又はCR6を表し;D2は、N又はCR7を表し;D3は、N又はCR8を表し;D4は、N又はCR9を表し;
Q1及びQ2は、独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、炭素環基、又は複素環基を表し;
R6−R9は、独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環基、複素環基、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、カルボキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルフィニル、又はアルキルチオールを表し;
R5は、水素、若しくはC1-10アルキルを表し、又は、R5が、それが結合するN原子、C(=O)における炭素原子などのその他の基、Q1の原子とともに複素環を形成している。
D1−D4及びQ2は、式(I)における定義と同じ意味を示し;
A1はN又はCR1を表し;A2はN又はCR2を表し;A3はN又はCR3を表し;A4はN又はCR4を表し;
式(IIa)において、B1はO、S、CR10又はNR14を表し;B2はO、S、CR11又はNR15を表し;B3はO、S、CR12又はNR16を表し;
式(IIb)において、B1はN又はCR10を表し;B2はN又はCR11を表し;B3はN又はCR12を表し、B4はN又はCR13を表し;
R1−R4及びR10−R13は、独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、炭素環基、複素環基、置換されていてもよいヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、カルボキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルフィニル、又はアルキルチオールを表し;
R5は水素、C1-10アルキルを表し、又は、R5とR1若しくはR4が一緒になって、それらが結合する他の原子、例えばC(=O)基における炭素原子とともに複素環基を形成しており;
R14−R16は、独立して水素、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、炭素環基、複素環基、置換されていてもよいヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルを表し;又は
R10若しくはR14とR11若しくはR15、R11若しくはR15とR12若しくはR16、又はR12とR13が一緒になって、それらが結合するC若しくはN原子とともに5員又は6員のアリール若しくはヘテロアリールを形成している。
式(IIa)及び(IIb)で表される好ましい化合物の一群は、Q2が置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジルである化合物を含む。式(IIa)で表される好ましい化合物のもう一群は、B1がNR14であり、B2がCR11であり、R11が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、複素環基、アルキル又はシクロアルキル(フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる)である化合物を含む。
A1−A4、D1−D4、B1−B4及びR5は、式(I)、(IIa)及び(IIb)における定義と同じ意味を示し;
E1はN又はCR18を表し;E2はN又はCR19を表し;E3はN又はCR20を表し;E4はN又はCR21を表し;E5はN又はCR22を表し;
R18−R22は、独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環基、複素環基、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、カルボキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルフィニル、又はアルキルチオールを表す。
A1−A4、D1−D4、B1−B4及びR5は、式(I)、(IIa)及び(IIb)における定義と同じ意味を示し;
Wは、O、S、CR31R32又はNR33を表し;
R23−R32は、独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環基、複素環基、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、カルボキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルフィニル、又はアルキルチオールを表し;
R33は、置換されていてもよいC1-10アルキル、ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、炭素シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、又はアミノスルホニルを表す。
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−ニトロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−クロロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−アセチルビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−3’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−3’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ニトロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3,5−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−アミノビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−アミノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン;
2−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−モルホリノベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−アミノ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド;
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−クロロ−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−5−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(フラン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−N,3−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−ブロモフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−p−トリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−(フラン‐2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(5−p−トリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド;
N−(5−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−シアノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−シアノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−メチルフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−メチルフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(ピリミジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド。
3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(215mg,1.0mmol)とNa2CO3(425mg,4.0mmol)とエタノール(5mL)の混合物を水(2mL)に加えた後、当該混合物を30分間加熱還流し、室温に冷却した。当該反応混合物にフェニルボロン酸(146mg,1.2mmol)とPd(PPh3)4(57.8mg,0.05mmol)とを加えた後、窒素雰囲気下、当該混合物を8時間加熱還流した。ろ過した後、残留物を水(5mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した。水酸化ナトリウムでpHを13〜14に調整した後、CH2Cl2(10mL×3)で洗浄し、水層を希釈された塩酸でpH 1〜2に調整し、多量の固体が析出した。ろ過して、残留物を水(20mL)で洗浄して乾燥し、標記化合物(180mg,85%)を淡黄色固体として得た。MS:m/z 211.1 [M−H]-.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
3−メチルビフェニル−4−カルボン酸(44.5mg,0.21mmol)とSOCl2(3mL)との混合物を2時間加熱還流した後、当該混合物を減圧下蒸留して溶媒を留去し、中間体3−メチルビフェニル−4−カルボニルクロリドを得た。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(51.2mg,0.21mmol)とNa2CO3(44.5mg,0.42mmol)とCH2Cl2(1mL)との混合物を氷浴にて15分間撹拌した後、当該混合物に3−メチルビフェニル−4−カルボニルクロリドとCH2Cl2とを滴下し、当該反応混合物を室温にて8時間撹拌した。水(5mL)を加えた後、当該混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合併された有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、TLC(CH2Cl2/CH3OH)で精製し、標記化合物(14.23mg,15.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.65(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.72−7.68(m,3H),7.63−7.56(m,5H),7.48−7.45(m,2H),7.41−7.36(m,1H),7.27−7.19(m,2H),2.51(s,3H).MS:m/z 438.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(6.57mg,6.69%).1H NMR(DMSO−d6):12.71(s,1H),10.61(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.71−7.55(m,8H),7.27−7.19(m,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.51(s,3H).MS:m/z 468.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(30.44mg,31.79%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.67(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.79−7.70(m,3H),7.65−7.57(m,4H),7.36−7.20(m,4H),2.53(s,3H).MS:m/z 456.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(27.03mg,24.94%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(s,1H),10.72(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.05−7.99(m,4H),7.88(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.75−7.57(m,6H),7.29−7.20(m,2H),3.32(s,3H),2.53(s,3H).MS:m/z 516.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(13.28mg,13.66%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(s,1H),10.71(s,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.99−7.93(m,4H),7.88(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.75−7.70(m,3H),7.66−7.57(m,3H),7.29−7.21(m,2H),2.53(s,3H).MS:m/z 463.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−ニトロビフェニル−4−カルボキサミド
淡黄色固体(32.07mg,31.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(s,1H),10.73(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=8.7Hz,2H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.88(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.79−7.58(m,6H),7.29−7.20(m,2H),2.53(s,3H).MS:m/z 483.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−クロロビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(8.25mg,8.32%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.66(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.76−7.68(m,3H),7.64−7.52(m,7H),7.28−7.18(m,2H),2.48(s,3H).MS:m/z 472.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−アセチルビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(8.62mg,8.55%).1H NMR(DMSO−d6):12.73(s,1H),10.68(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.85−7.83(m,1H),7.72−7.54(m,6H),7.27−7.19(m,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H).MS:m/z 480.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−3’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(44.51mg,46.49%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.69(s,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.73−7.50(m,9H),7.30−7.20(m,3H),2.50(s,3H).MS:m/z 456.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−3’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(20.47mg,21.06%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.70(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,2H),7.76−7.57(m,7H),7.29−7.21(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 463.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(39.15mg,42.19%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(brs,1H),10.61(s,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),8.03(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.87−7.81(m,4H),7.73−7.57(m,3H),7.35(t,J=8.9Hz,2H),7.27−7.24(m,2H).MS:m/z 442.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(14.85mg,16.00%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(brs,1H),10.63(s,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,2H),8.03(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,2H),7.73−7.52(m,7H),7.31−7.21(m,3H).MS:m/z 442.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(46.58mg,43.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.60(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.67−7.64(m,3H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.30−7.21(m,2H),2.33(s,3H).MS:m/z 506.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(7.54mg,6.88%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(s,1H),10.48(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.29−7.21(m,2H),4.02(s,3H).MS:m/z 522.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(23.26mg,21.81%).1H NMR(DMSO−d6):12.76(s,1H),11.88(brs,1H),10.71(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.95−7.84(m,5H),7.72(d,J=6.9Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=6.9Hz,1H),7.39−7.34(m,2H),7.30−7.21(m,2H).MS:m/z 508.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(17.91mg,16.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.76(s,1H),10.83(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.92−7.82(m,5H),7.78−7.58(m,4H),7.30−7.21(m,2H).MS:m/z 510.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(19.54mg,17.68%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(brs,1H),10.88(s,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.00−7.98(m,3H),7.86−7.82(m,4H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=6.9Hz,1H),7.28−7.19(m,2H).MS:m/z 526.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ニトロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(250.2mg,51.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),11.06(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.26(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,2H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.81(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=6.9Hz,1H),7.28−7.19(m,2H).MS:m/z 537.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3,5−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(20mg,7.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(s,1H),10.79(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.85−7.82(m,3H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.53(s,2H),7.29−7.21(m,2H),2.38(s,6H).MS:m/z 520.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸:標記化合物は、実施例1の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−ブロモ−2−メチル安息香酸及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から製造された。褐色固体(300mg,53.5%).MS:m/z 281.1 [M+H]+.
b)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(112mg,0.4mmol)とDMF(2mL)との溶液に、トリエチルアミン(80mg,0.8mmol)、HATU(200mg,0.48mmol)、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(100mg,0.4mmol)を順次に加えた。当該反応混合物を室温にて8時間撹拌した後、20mLの水に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合併された有機層を1 N塩酸(20mL)及び食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで精製し、標記化合物(2mg,1.0%)を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):8.18(d,J=2.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.68−7.56(m,6H),7.33−7.31(m,2H),2.56(s,3H).MS:m/z 506.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(9mg,4.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.66(s,1H),8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),8.05−7.93(m,5H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.28−7.20(m,2H).MS:m/z 492.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(10.1mg,6.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1 H),10.61(s,1 H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),8.03(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=7.2Hz,2H),7.72(d,J=6.9Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=6.9Hz,1H),7.54−7.50(m,2H),7.46−7.41(m,1H),7.30−7.21(m,2H).MS:m/z 424.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−アミノビフェニル−4−カルボキサミド
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−ニトロビフェニル−4−カルボキサミド(実施例7,30.1mg,0.06mmol)とメタノール(5mL)及び水(1mL)との溶液に、鉄粉末(10.9mg,0.3mmol)及びNH4Cl(2.1mg,0.04mmol)を加えた。当該混合物を2時間加熱還流した。冷却された溶液をNa2CO3で処理してpHを8〜9にし、セライト(celite)によってろ過し、メタノール(10mL)で洗浄した後、蒸留してメタノールを留去し、残留物を水(5mL)で洗浄して乾燥し、標記化合物(18.43mg,67.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.56(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.65−7.62(m,7H),7.29−7.20(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.32(s,2H),2.45(s,3H).MS:m/z 453.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−アミノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ニトロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(実施例19)から製造された。淡黄色固体(200mg,91.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.71(brs,1H),10.37(s,1H),8.42(d,J=2.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.88−7.82(m,5H),7.73−7.56(m,3H),7.26−7.25(m,2H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.59(s,2H).MS:m/z 507.5 [M+H]+.
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−アミノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(51.1mg,0.1mmol)とTHF(2mL)との混合物に、トリホスゲン(12.0mg,0.04mmol)を加えた後、当該混合物を3時間加熱還流したのち、減圧下溶液を留去した。残留物を1N塩酸(10mL)で洗浄し、TLC(CH2Cl2/CH3OH)で精製し、標記化合物(3.86mg,7.2%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.83(brs,1H),11.70(brs,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.99−7.88(m,5H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.62−7.56(m,3H),7.52−7.49(m,1H),7.30−7.20(m,2H).MS:m/z 533.2 [M+H]+.
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−アミノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(101.5mg,0.2mmol)を脱水オルトギ酸トリエチル(5mL)に溶解し、当該混合物を3時間加熱還流した後、蒸留して溶媒を留去し、残留物をTLC(CH2Cl2/CH3OH)によって精製し、標記化合物(36.71mg,36.2%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.85(brs,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.17−8.09(m,4H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.91−7.87(m,3H),7.80−7.75(m,1H),7.71−7.61(m,2H),7.31−7.22(m,2H).MS:m/z 517.2 [M+H]+.
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−4(3H)−オン
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(実施例16,20mg,0.04mmol)とパラホルムアルデヒド(3.6mg,0.12mmol)とTFA(1mL)との混合物を100oCで4時間加熱した。上記TFAを減圧下留去し、残留物をEtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物をTLC(CH2Cl2/CH3OH)によって精製した後、CH3OH及びCH2Cl2にて再結晶し、標記化合物(2.99mg,14.38%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.80(s,1H),8.05−7.97(m,4H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.77−7.71(m,2H),7.64−7.59(m,4H),7.30−7.22(m,2H),5.86(s,2H).MS:m/z 520.1 [M+H]+.
2−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
a)3,4−ジヒドロ−6−フェニル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン:磁力撹拌子を装備した密閉容器に、Pd(OAc)2(56mg,0.25mmol)を添加し、次にNa2CO3(1.6g,15mmol)、4−ビフェニルカルボン酸(1g,5mmol)、1,2−ジクロロエタン(20mL)を添加する。当該反応混合物を140oCで36時間加熱した。室温に冷却した後に、当該混合物をDCM(20mL)で希釈し、セライトの短パッドによってろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、標記化合物を黄色固体(90mg,7.96%)として得た。MS:m/z 225.1 [M+H]+.
b)2−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン:密閉容器において、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(122mg,0.5mmol)と、3,4−ジヒドロ−6−フェニル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン(90mg,0.4mmol)と、塩化アルミニウム(26mg,0.2mmol)との混合物を160oCで16時間加熱した。冷却した後に、当該混合物に1 N塩酸(4mL)を加えたのち、当該混合物をDMC(5mL×2)で抽出した。合併された有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、蒸留した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,PE/EA)によって精製し、標記化合物(15mg,8.3%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.78(s,1H),8.04−7.99(m,2H),7.78−7.70(m,6H),7.66−7.58(m,2H),7.51−7.40(m,3H),7.27−7.23(m,2H),4.09(t,J=6.9Hz,2H),3.25(t,J=6.9Hz,2H).MS:m/z 450.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−モルホリノベンズアミド
a)2−メチル−4−モルホリノ安息香酸メチル:50mLのクリーンフラスコに、4−フルオロ−2−メチル安息香酸メチル(168mg,1mmol)と、モルホリン(870mg,10mmol)と、炭酸カリウム(276mg,2mmol)、アセトニトリル(10mL)を添加した。当該混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却された後に、懸濁液に水(20mL)を加え、ろ過、乾燥し、標記化合物(190mg,80.8%)を黄色液体として得た。MS:m/z 236.2 [M+H]+.
b)2−メチル−4−モルホリノ安息香酸:2−メチル−4−モルホリノ安息香酸メチル(190mg,0.8mmol)及び4N NaOH水溶液(10mL)と、メタノール(5mL)との混合溶液を50oCで、2時間撹拌した後、当該混合物を減圧下蒸留して、メタノールを留去した。得られた懸濁液に水10mLを加え、DCM(10mL)で抽出し、3N塩酸でpH=3に酸性化した。析出物をろ過し、乾燥した。標記化合物(130mg,73.0%)を白色固体として得た。MS:m/z 222.1 [M+H]+.
c)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−モルホリノベンズアミド:標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−メチル−4−モルホリノ安息香酸から製造された。白色固体(10.8mg,6.1%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.36(s,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.61−7.56(m,2H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.29−7.22(m,2H),6.86−6.83(m,2H),3.76−3.72(m,4H),3.21−3.17(m,4H),2.40( s,3H).MS:m/z 447.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(1mg,0.6%).1H NMR(CD3OD):8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.69−7.63(m,2H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),7.32−7.29(m,2H),6.83−6.81(m,2H),3.26−3.24(m,4H),2.45(s,3H),1.64−1.71(m,6H).MS:m/z 445.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド
灰白色固体(5mg,2.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),7.58−7.55(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.20(m,2H),6.84−6.81(m,2H),3.75−3.68(m,4H),2.38(s,3H),2.30−2.23(m,2H),1.14(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 475.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−アミノ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド
a)4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−ニトロ安息香酸メチル:4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(1g,3.8mmol)と、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.88g,7.7mmol)と、1,4−ジオキサン(20mL)との溶液に、炭酸セシウム(2.5g,7.7mmol)、酢酸パラジウム(43mg,0.2mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP,23mg,0.04mmol)を加えた。当該混合物をアルゴン雰囲気下、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、反応液をろ過して、ろ液を濃縮し、粗標記化合物を得た。当該粗標記化合物は、精製することなく、次のステップに用いられる。MS:m/z 295.2 [M+H]+.
b)4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−ニトロ安息香酸:標記化合物は、実施例30bの化合物の合成の記載と同様な手順により、4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−ニトロ安息香酸メチルから製造された。黄色固体(0.7g).MS:m/z 281.2 [M+H]+.
c)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−ニトロ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド:4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−ニトロ安息香酸(84mg,0.3mmol)と、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP,158mg,0.36mmol)と、ピリジン(10mL)との溶液を室温にて30分間撹拌した後に、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(73mg,0.3mmol)を加えた。当該反応混合物を80oCで一晩撹拌した後に、水20mLに注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合併された有機層を1N塩酸(20mL)及び食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、DCM/MeOHで精製し、標記化合物(80mg,52.9%)を黄色固体として得た。MS:m/z 506.3[M+H]+.
d)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−アミノ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド:標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−ニトロ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミドから製造された。灰色固体(20mg,26.5%).1H NMR(DMSO−d6):12.67(s,1H),9.95(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.72−7.55(m,4H),7.28−7.20(m,2H),6.51(s,2H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.64−3.60(m,4H),2.34−2.26(m,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 476.2 [M+H]+.
3−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−7−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)キナゾリン−4(3H)−オン
標記化合物は、実施例27の化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−アミノ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド及びオルトギ酸トリエチルから製造された。白色固体(6mg,12.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.83(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.74−7.70(m,2H),7.60(dd,J=6.8,1.4Hz,1H),7.31−7.21(m,3H),7.06(d,J=2.1Hz,1H),3.90(d,J=11.1Hz,2H),3.74−3.64(m,2H),2.51−2.43(m,2H),1.19(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 486.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
a)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド:クリーンフラスコに、6−クロロニコチン酸(79mg,0.5mmol)、BOP(264mg,0.6mmol)及びピリジン(5mL)を添加した。当該溶液を10分間撹拌した後に、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(121mg,0.5mmol)を加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌し、水30mLに注ぎ、得られた析出物をろ過によって収集し、乾燥して、標記化合物(100mg,52.3%)を黄色固体として得た。MS:m/z 384.1 [M+H]+.
b)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド:N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(100mg,0.26mmol)と、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(30mg,0.52mmol)と、Na2CO3(55mg,0.52mmol)と、DMSO(5mL)との混合物を60oCで10時間加熱した。室温に冷却された後に、溶液を水30mLに注ぎ、固体をろ過、乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、標記化合物(15mg,12.5%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.66(s,1H),10.27(s,1H),8.74(d,J=2.4Hz,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),8.11(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.97(d,J=8.7,2.7Hz,1H),7.69(d,J=6.9Hz,1H),7.60−7.55(m,2H),7.26−7.20(m,2H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),4.30(d,J=12.0Hz,2H),3.61−3.52(m,2H),2.54−2.51(m,2H),1.15(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 462.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−クロロ−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
灰色固体(8.4mg,15.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.75(brs,1H),10.76(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.66−7.63(m,3H),7.27−7.24(m,2H),7.06(s,1H),3.62−3.57(m,2H),3.45(d,J=12.3Hz,2H),2.67−2.59(m,2H),1.02(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 496.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−5−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
白色固体(19mg,26.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),10.42(s,1H),8.67(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.70−7.68(m,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=6.6,1.8Hz,1H),7.28−7.18(m,2H),3.76−3.66(m,2H),3.53(d,J=12.3Hz,2H),2.54−2.49(m,2H),2.30(s,3H),1.12(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 476.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
標記化合物は、実施例30a、30b及び33cの化合物の合成の記載と同様な手順により、6−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリンから製造された。白色固体(14mg,14.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),10.34(s,1H),8.36(d,J=2.4Hz ,1H),7.87(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.61−7.57(m,2H),7.29−7.20(m,2H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),4.26(d,J=11.7Hz,2H),3.64−3.55(m,2H),3.29(s,3H),2.45−2.40(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 476.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ベンズアミド
白色固体(13mg,13.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.71(s,1H),10.65(s,1H),8.99(s,2H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.72−7.54(m,6H),7.30−7.21(m,2H),3.98(s,3H),2.48(s,3H).MS:m/z 470.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
白色固体(30mg,34.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.68(s,1H),8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.15−8.11(m,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.72−7.50(m,6H),7.29−7.21(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 439.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(フラン−3−イル)ベンズアミド
白色固体(10mg,11.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.71(brs,1H),10.57(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.88(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.77(t,J=1.7Hz,1H),7.70−7.52(m,6H),7.26−7.24(m,2H),7.03(s,1H),2.45(s,3H).MS:m/z 428.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド
白色固体(15mg,16.9%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(brs,1H),10.61(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.70−7.54(m,8H),7.26−7.23(m,2H),2.46(s,3H).MS:m/z 444.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
白色固体(40mg,20%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.70(s,1H),9.23−9.21(m,3H),8.42(d,J=2.7Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.82−7.77(m,2H),7.73−7.58(m,4H),7.29−7.21(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 440.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリンから製造された。白色固体(14.2mg,2.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.67(s,1H),10.22(s,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),7.75(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.56−7.53(m,2H),7.27−7.16(m,7H),2.79−2.38(m,2H),1.93−1.85(m,4H),1.62−1.46(m,4H).MS:m/z 430.4 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(9.59mg,10.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.95(brs,1H),10.58(s,1H),8.77(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.89−7.84(m,3H),7.74−7.64(m,5H),7.56−7.51(m,2H),7.24−7.22(m,2H),2.53(s,3H).MS:m/z 472.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルアニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(5.15mg,8.3%)。1H NMR(CD3OD):8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.81−7.77(m,3H),7.71−7.60(m,4H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.33−7.31(m,2H),2.59(s,3H),2.54(s,3H).MS:m/z 486.2 [M+H]+.
N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1−メチルベンゾ[d]イミダゾール:2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.80g,2.93mmol)及びTHF(50mL)の混合物を撹拌し、5oCに冷却した後に、60% NaH(0.23g,5.87mmol)を数回に分けて加えた。当該混合物を室温に加温し、N2の中に2時間撹拌した。その後、CH3I(1.83g,5.87mmol)を当該混合物にゆっくり滴下し、一晩撹拌した。水(50mL)を加え、蒸留によってTHFを留去した。水相をDCM(100mL×2)で抽出した。有機相を収集し、食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を濃縮し、標記化合物(220mg,26.0%)を黄色固体として得た.MS:m/z 288.3 [M+H]+.
b)4−クロロ−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アニリン:標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1−メチルベンゾ[d]イミダゾールから製造された。黄色固体(0.18g,92.0%).MS:m/z 258.3 [M+H]+.
c)N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(10.12mg,9.70%).1H NMR(DMSO−d6):10.72(s,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.95−7.92(m,3H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.71−7.61(m,6H),7.36−7.25(m,2H),3.67(s,3H),2.47(s,3H).MS:m/z 520.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−N,3−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)Tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート:2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.50g,1.83mmol)と、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.62g,2.38mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(22.4mg,0.18mmol)と、CH2Cl2(40mL)との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を1 N塩酸(30mL×2)及び食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮し、標記化合物(0.58g,84.8%)を白色固体として得た。MS:m/z 318.2 [M+H]+.
b)Tert−ブチル 2−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート:標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートから製造された。黄色固体(200mg,43.4%).MS:m/z 344.3 [M+H]+.
c)Tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−(メチルアミノ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート:tert−ブチル 2−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(200mg,0.58mmol)とDMF(1.5mL)との混合物に、ヨードメタン(91.3mg,0.64mmol)を滴下した。当該混合物を室温で3日間撹拌した。当該混合物に水(60mL)及び酢酸エチル(40mL)を加えた後に、水相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。合併された有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカ分取プレートにより精製し、標記化合物(40.0mg,19.3%)を黄色固体として得た。MS:m/z 358.3 [M+H]+.
d)2−(2−クロロ−5−(N,3−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート:標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−(メチルアミノ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。黄色固体(30mg,44.0%).MS:m/z 520.3 [M+H]+.
e)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−N,3−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:2−(2−クロロ−5−(N,3−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(30.0mg,0.05mmol)と、HClの酢酸エチル溶液(2N,5mL,10mmol)とを室温で一晩撹拌した。当該混合物を濃縮し、Na2CO3水溶液(2N,20mL)及び酢酸エチル(35mL)を加え、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカ分取プレートにより精製し、標記化合物(7.29mg,28.0%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),7.97−7.93(m,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.56−7.46(m,4H),7.35−7.19(m,4H),3.38(s,3H),2.35(s,3H).MS:m/z 520.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、4−クロロ−3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)アニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a) から製造された。灰白色固体(12.88mg,21%).1H NMR(DMSO−d6):13.41(brs,1H),10.70(s,1H),9.02−9.01(m,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.85−7.82(m,5H),7.71−7.62(m,5H),2.48(s,3H).MS:m/z 507.3 [M+H]+.
N−(3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ベンズアミド:標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩及び2−クロロ−5−ニトロ安息香酸から製造された。黄色固体(0.9g,60%).MS:m/z 319.3 [M+H]+.
b)2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール:2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ベンズアミド(1.5g,5mmol)とAcOH(5mL)との溶液に、NH4OAc(7.2g,100mmol)を室温でN2雰囲気下加えた後に、当該混合物を一晩還流加熱した。原料が消費されるまでにLCMSにより管理し、反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、固体が析出した。当該固体を収集し、減圧下乾燥し、標記化合物(300mg)を黄色固体として得た。得られた標記化合物は、さらに精製することなく、次のステップに用いられた.MS:m/z 300.2 [M+H]+.
c)4−クロロ−3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン:2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール(0.2g,0.67mmol)と、メタノール(5mL)との溶液に、SnCl2・2H2O(0.6g,2.88mmol)を室温でN2雰囲気下加えた後に、当該混合物を一晩還流加熱、撹拌した。冷却した後、反応溶液を減圧下濃縮し、残留物をEA(100mL)で希釈した後、当該溶液のpHが7〜8になるまで当該溶液に飽和NaHCO3水溶液をゆっくり添加し、多量の白色固体が析出した。ろ過して、ろ液を無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗化合物(150mg)を得た。得られた粗化合物は、さらに精製することなく、次のステップに用いられた。MS:m/z 270.1 [M+H]+.
d)N−(3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、4−クロロ−3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。灰白色固体(5mg,5%).1H NMR(CD3OD):8.08(s,1H),7.92−7.75(m,7H),7.65−7.63(m,3H),7.57−7.54(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.29−7.24(m,1H),2.56(s,3H).MS:m/z 532.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例50の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−アミノ−1−(ピリジン−3−イル) エタノン塩酸塩、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸、酢酸アンモニウム及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。ベージュ固体(0.72mg,3%).1H NMR(CD3OD):9.01(s,1H),8.43(d,J=3.3Hz,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.92−7.85(m,3H),7.78−7.74(m,3H),7.66−7.63(m,3H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.50−7.46(m,1H),2.56(s,3H).MS:m/z 533.3 [M+H]+.
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)2−クロロ−5−ニトロ−N’−(ピリジン−2−イル)ベンゾヒドラジド:2−ヒドラジニルピリジン(1.0g,9.1mmol)、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(1.8g,9.1mmol)と、BOP(11.8mmol)と、4−メチルモルホリン(1.8g,18.2mmol)と、CH2Cl2(30mL)との混合物を室温で、一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、標記化合物(2.1g,78%)を得た。MS:m/z 293.2 [M+H]+.
b)3−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン:2−クロロ−5−ニトロ−N’−(ピリジン−2−イル)ベンゾヒドラジド(1.0g,3.4mmol)及びPOCl3(10mL)の混合物をN2雰囲気下一晩加熱還流した。周囲温度に冷却した後、残留物を濃縮し、次に撹拌下飽和NaHCO3溶液を加え、pHを7〜8に調整した。固体をろ過し、水で洗浄した後に、乾燥し、粗標記化合物(0.78g,84%)を得た。MS:m/z 275.1 [M+H]+.
c)3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−4−クロロアニリン:3−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(500mg,1.82mmol)と、SnCl2・2H2O(1.6g,7.3mmol)と、MeOH(20mL)との混合物を一晩還流した。当該混合物を室温に冷却し、濃縮し、溶媒を留去した後、残留物をEA(25mL)と混合し、NaHCO3(水溶液)でpHを7〜8に調整した。Na2SO4で乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(350mg,79%)を得た。MS:m/z 245.1 [M+H]+.
d)N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−4−クロロアニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(7.31mg,12%).1H NMR(CD3OD):8.25−8.17(m,3H),8.00−7.97(m,3H),7.90−7.75(m,3H),7.72−7.67(m,4H),7.24(t,J=6.9Hz,1H),2.67(s,3H).MS:m/z 507.2 [M+H]+.
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(6mg,4.7%).1H NMR(DMSO−d6):10.69(s,1H),9.50(dd,J=6.8,1.7Hz,1H),8.93(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.88−7.82(m,3H),7.70−7.60(m,4H),7.42(dd,J=6.6,4.2Hz,1H),2.47(s,3H).MS:m/z 508.2 [M+H]+.
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(10mg,5.5%).1H NMR(DMSO−d6):10.79(s,1H),9.56(d,J=1.5Hz,1H),8.28(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.06−8.02(m,2H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.73−7.69(m,2H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),2.48(s,3H).MS:m/z 508.4 [M+H]+.
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)2−(3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:フラスコに2−アミノピリミジン(475mg,5mmol)、2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタノン(1.22g,5mmol)及びEtOH(20mL)を添加した。当該反応溶液を窒素雰囲気下5時間加熱還流した。室温に冷却した後、得られる析出物をろ過により収集し、標記化合物(1.1g,91.6%)を黄色固体として得た。MS:m/z 241.1 [M+H]+.
b)N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:標記化合物は、実施例24及び2の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−(3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(21mg,12.5%).1H NMR(DMSO−d6):10.51(s,1H),8.98(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),8.55−8.52(m,2H),8.35(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.74−7.63(m,5H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.07(dd,J=6.6,4.2Hz,1H),2.51(s,3H).MS:m/z 473.4 [M+H]+.
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例55の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−アミノピリジン、2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタノン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸から製造された。白色固体(45mg,37.7%).1H NMR(DMSO−d6):10.46(s,1H),8.57−8.51(m,2H),8.38(s,1 H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.72−7.57(m,6H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),6.91(t,J=6.6Hz,1H),2.49(s,3H).MS:m/z 472.3 [M+H]+.
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
ベージュ固体(22.87mg,41.1%).1H NMR(DMSO−d6):10.15(s,1H),8.98(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),8.54(dd,J=4.1,2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),8.15(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),8.07(dd,J=6.8,4.1Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),4.32(d,J=12.0Hz,2H),3.66−3.56(m,2H),2.58−2.51(m,2H),1.18(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 429.3 [M+H]+.
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−4−クロロフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
白色固体(15.6mg,16.9%).1H NMR(DMSO−d6):10.38(s,1H),9.56(d,J=1.5Hz,1H),8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.28(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.12−8.07(m,2H),8.02(d,J=4.8Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),4.32(d,J=12.9Hz,2H),3.63−3.54(m,2H),2.57−2.53(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 464.2 [M+H]+.
N−(3−(ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、4−クロロ−3−(ピリジン−2−イル)アニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例21a)から製造された。白色固体(5mg,5%).1H NMR(CDCl3):8.67(d,J=4.5Hz,1H),7.80−7.70(m,9H),7.57−7.45(m,4H),7.35−7.26(m,1H),2.58(s,3H).MS:m/z 467.3 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
a)5−(4−ブロモ−2−メチルベンズアミド)ニコチン酸:標記化合物は、実施例21b及び30bの化合物の合成の記載と同様な手順により、4−ブロモ−2−メチル安息香酸及びメチル 5−アミノニコチネートから製造された。灰白色固体(380mg,87.3%).MS:m/z 335.0 [M+H]+.
b)N−(2−アミノフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルベンズアミド)ニコチンアミド:標記化合物は、実施例21bの化合物の合成の記載と同様な手順により、5−(4−ブロモ−2−メチルベンズアミド)ニコチン酸及びo−フェニレンジアミンから製造された。黄色固体(400mg,85.5%).MS:m/z 425.1 [M+H]+.
c)N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ブロモ−2−メチルベンズアミド:N−(2−アミノフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルベンズアミド)ニコチンアミド(400mg,0.94mmol)と氷酢酸(5mL)との混合物を2時間加熱還流した後、当該混合物に水(30mL)を加え、多量の固体が形式した。ろ過して、残留物を水(20mL)で洗浄、乾燥し、標記化合物(250mg,61.4%)を黄色固体として得た。MS:m/z 407.1 [M+H]+.
d)N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド:標記化合物は、実施例1の化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ブロモ−2−メチルベンズアミド及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から製造された。白色固体(33.8mg,28.6%).1H NMR(DMSO−d6):13.14(brs,1H),10.78(s,1H),9.09(t,J=2.1Hz,1H),9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.74−7.63(m,5H),7.25−7.22(m,2H),2.52(s,3H).MS:m/z 473.2 [M+H]+.
N−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例60の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−ブロモ−2−メチル安息香酸、メチル 2−アミノイソニコチナート、o−フェニレンジアミン、酢酸及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から製造された。白色固体(14.3mg,25%).1H NMR(DMSO−d6):13.31(brs,1H),11.03(s,1H),9.02(s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),7.96(d,J=5.1Hz,2H),7.88−7.84(m,3H),7.72−7.68(m,5H),7.30−7.25(m,2H),2.54(s,3H).MS:m/z 473.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(1.19mg,5.2%).1H NMR(DMSO−d6):13.22(brs,1H),10.86(s,1H),8.97(s,1H),8.25−8.19(m,2H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.73−7.68(m,4H),7.56(d,J=6.9Hz,1H),7.25−7.22(m,2H),2.52(s,3H).MS:m/z 540.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(2.48mg,7.6%).1H NMR(DMSO−d6):13.02(brs,1H),10.71(s,1H),8.65(s,1H),7.97−7.91(m,4H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.68(d,J=5.7Hz,2H),7.64−7.55(m,2H),7.23−7.20(m,2H),2.51(s,3H).MS:m/z 506.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(12.69mg,15.3%).1H NMR(DMSO−d6):7.85−7.80(m,5H),7.62−7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.44−7.40(m,4H),6.89(t,J=7.8Hz,1H),6.67(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),6.61(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),2.34(s,3H).MS:m/z 506.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
標記化合物は、実施例35の化合物の合成の記載と同様な手順により、6−クロロニコチン酸、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルアニリン及び(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリンから製造された。白色固体(19.52mg,21.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.65(brs,1H),9.82(s,1H),8.76(d,J=2.1Hz,1H),8.12(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.68−7.52(m,3H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.21−7.18(m,2H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),4.31(d,J=12.0Hz,2H),3.62−3.54(m,2H),2.53−2.50(m,2H),2.41(s,3H),1.15(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 442.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンズアミド
標記化合物は、実施例2及び1の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−ブロモ−2−メチル安息香酸、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸から製造された。白色固体(11.7mg,11.4%).1H NMR(DMSO−d6):12.70(s,1H),10.62(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.70−7.59(m,6H),7.24−7.22(m,2H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.48(s,3H).MS:m/z 469.2 [M+H]+.
N−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例55の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−アミノピリジン,2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸から製造された。黄色固体(1mg,0.8%).1H NMR(CD3OD):8.93(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),8.62(dd ,J=4.2,1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.00−7.96(m,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.58−7.55(m,3H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.10(dd,J=6.9,4.2Hz,1H),2.58(s,3H).MS:m/z 507.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例50の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−アミノ−1−(チオフェン−2−イル)エタノン塩酸塩、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸、酢酸アンモニウム及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸から製造された。白色固体(1.41mg,2.5%).1H NMR(CDCl3):8.32−8.22(m,3H),7.76−7.67(m,4H),7.51−7.42(m,4H),7.22−7.21(m,2H),7.05−7.02(m,1H),2.08(s,3H).MS:m/z 538.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸から製造された。白色固体(0.94mg,1.03%).1H NMR(DMSO−d6):12.84(s,1H),10.89(s,1H),8.89−8.83(s,2H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.73−7.70(m,4H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.31−7.21(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 507.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−シアノビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(4.22mg,4.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.86(s,1H),10.91(s,1H),8.87(d,J=2.1Hz,2H),8.00−7.94(m,4H),7.76−7.72(m,4H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.33−7.23(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 464.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(14.01mg,16.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.82(s,1H),10.71(s,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.74−7.68(m,4H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.31−7.19(m,2H),2.76(s,3H),2.52(s,3H).MS:m/z 487.3 [M+H]+.
N−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例60の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−ブロモ−2−メチル安息香酸、メチル 5−アミノニコチナート、o−フェニレンジアミン、酢酸及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から製造された。白色固体(10.6mg,9.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.58(s,1H),10.61(s,1H),8.88(dd,J=6.6,2.4Hz,1H),8.09−8.05(m,2H),7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.75−7.71(m,4H),7.58(d,J=6.9Hz,1H),7.28−7.19(m,2H),2.55(s,3H).MS:m/z 473.2 [M+H]+.
N−(3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)フェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標記化合物は、実施例2の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アニリン及び3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸から製造された。黄色固体(6mg,50%).1H NMR(DMSO−d6):10.56(s,1H),9.03(s,1H),8.96−8.94(m,1H),8.62(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.87−7.82(m,3H),7.72−7.62(m,3H),7.53−7.48(m,2H),7.20(d,J=9.3Hz,1H),6.81(t,J=6.6Hz,1H),2.51(s,3H).MS:m/z 473.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(36.52mg,34%).1H NMR(DMSO−d6):12.54(s,1H),10.58(s,1H),8.75(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.85−7.82(m,3H),7.71−7.63(m,5H),7.43(t,J=9.1Hz,1H),7.23−7.21(m,2H),2.49(s,3H).MS:m/z 490.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−ブロモフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(5.27mg,13%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.68(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.86−7.80(m,4H),7.72−7.56(m,5H),7.29−7.20(m,2H),2.50(s,3H).MS:m/z 552.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メトキシフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
灰白色固体(5.16mg,11%).1H NMR(DMSO−d6):12.14(s,1H),10.39(s,1H),8.79(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.86−7.84(m,3H),7.72−7.65(m,5H),7.27−7.20(m,3H),4.03(s,3H),2.50(s,3H).MS:m/z 502.2 [M+H]+.
N−(3−(5−p−トリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(2.98mg,5.0%).1H NMR(CDCl3):8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.73−7.65(m,4H),7.58−7.53(m,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.42−7.40(m,3H),7.27(s,1H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.35(s,3H).MS:m/z 546.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(2.16mg,3.0%).1H NMR(CDCl3):10.30(brs,1H),8.30(d,J=15.6Hz,2H),8.20(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.74−7.67(m,5H),7.50−7.41(m,4H),7.30(s,1H),7.09−7.04(m,2H),2.49(s,3H).MS:m/z 550.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
白色固体(0.43mg,1.0%).1H NMR(CDCl3):10.30(brs,1H),8.27−8.18(m,2H),7.93(s,1H),7.75−7.69(m,3H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.50−7.47(m,3H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),6.68−6.64(m,1H),6.47−6.44(m,1H),2.57(s,3H).MS:m/z 522.1 [M+H]+.
N−(3−(5−p−トリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド
白色固体(4.68mg,17%).1H NMR(DMSO−d6):12.33(s,1H),10.27(s,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.71−7.68(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.45−7.42(m,1H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.86−6.82(m,2H),3.72−3.65(m,4H),2.40(s,3H),2.34−2.26(m,5H),1.17(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 515.4 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(12mg,8%).1H NMR(CD3OD):8.00(s,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.47−7.44(m,2H),7.35(d,J=3.3Hz,1H),7.30−7.29(m,1H),7.06(t,J=4.1Hz,1H),6.86−6.82(m,2H),3.70(d,J=11.7Hz,2H),2.59(t,J=11.4Hz,2H),2.52−2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),1.22(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 520.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(15.8mg,11.5%).1H NMR(CD3OD):8.03(s,1H),7.89−7.85(m,1H),7.55−7.48(m,3H),7.35(d,J=3.0Hz,1H),7.30−7.28(m,1H),7.07−7.03(m,2H),6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.72(d,J=12.0Hz,2H),2.62(t,J=11.4Hz,2H),2.49−2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.22(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 542.0 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド
5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−アミン(50mg,0.2mmol)と、2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)安息香酸(実施例32の中間体,50mg,0.2mmol)と、ピリジン(3mL)との溶液に、EDCI(80mg,0.4mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、当該混合物を減圧下濃縮し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸留して粗生成物を得た。得られた粗生成物は、TLC(CH2Cl2/CH3OH)によって精製し、標記化合物(12.47mg,13.1%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.81(brs,1H),10.53(s,1H),8.86−8.84(m,2H),7.74−7.62(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.26(m,2H),6.88−6.85(m,2H),3.75−3.66(m,4H),2.43(s,3H),2.35−2.28(m,2H),1.17(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 476.3 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
淡黄色固体(18.35mg,19.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.83(brs,1H),10.54(s,1H),8.84(d,J=5.7Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.76−7.58(m,2H),7.33−7.20(m,2H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.28(d,J=12.6Hz,2H),3.61−3.57(m,2H),2.50(s,3H),2.46−2.39(m,2H),1.17(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 477.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
淡黄色固体(20.64mg,21.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.81(brs,1H),10.63(s,1H),8.82(dd,J=5.3,2.6Hz,2H),8.39(s,1H),7.73−7.61(m,2H),7.27−7.24(m,2H),6.78(s,1H),4.26(d,J=12.0Hz,2H),3.62−3.52(m,2H),2.46−2.42(m,2H),2.40(s,3H),1.15(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 477.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
褐色固体(9.66mg,5.1%).1H NMR(DMSO−d6):12.82(s,1H),10.50(s,1H),8.96(d,J=2.7Hz,1H),8.85(d,J=2.7Hz,1H),8.77(d,J=2.1Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.30−7.21(m,2H),7.01−6.95(m,1H),4.47−4.29(m,2H),2.85−2.62(m,2H),2.41−1.98(m,5H),1.32−1.01(m,6H).MS:m/z 476.0 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(17.08mg,9.5%).1H NMR(DMSO−d6):12.85(s,1H),10.55(s,1H),8.86−8.83(m,2H),7.72(d,J=6.9Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.21(m,2H),6.86−6.84(m,2H),3.76(d,J=11.4Hz,2H),2.59−2.53(m,4H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),1.13(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 489.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(9.3mg,18.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.81(s,1H),10.36(s,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.28−7.20(m,2H),6.90−6.87(m,2H),3.82−3.80(m,2H),2.74(s,3H),2.69−2.57(m,4H),2.46−2.35(m,6H),1.28−1.14(m,6H).MS:m/z 469.3 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(15.6mg,8.8%).1H NMR(CD3OD):8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),7.85−7.82(m,2H),7.72−7.63(m,2H),7.36−7.31(m,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),3.23(d,J=12.0Hz,2H),3.01−2.86(m,2H),2.81−2.74(m,2H),2.72(s,3H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),1.30(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 469.3 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
白色固体(8.74mg,9%).1H NMR(DMSO−d6):12.81(s,1H),10.39(s,1H),8.89(d,J=2.4Hz,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.73−7.56(m,2H),7.25−7.24(m,2H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),4.44(d,J=12.0Hz,2H),3.22−3.14(m,2H),2.97−2.82(m,2H),2.76(s,3H),2.45−2.41(m,3H),1.30−1.17(m,6H).MS:m/z 456.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
灰白色固体(10mg,6.4%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(brs,1H),10.41(s,1H),8.37−8.34(m,2H),7.83(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.58−7.55(m,3H),7.22−7.13( m,2H),6.78(s,1H),4.28(d,J=11.7Hz,2H),3.61−3.56(m,2H),2.48−2.42(m,2 H),2.39(s,3H),1.17(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 476.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(6.0mg,13.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.67(s,1H),10.31(s,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.87−7.83(m,1H),7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.58−7.55(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.22(m,2H),6.85−6.82(m,2H),3.46−3.41(m,4H),2.68−2.62(m,4H),2.41−2.36(m,6H).MS:m/z 460.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(3.85mg,5.80%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(brs,1H),10.35(s,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.70−7.56(m,3H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.22(m,2H),6.93−6.91(m,2H),4.01(d,J=13.2Hz,2H),2.93(t,J=12.0Hz,2H),2.82−2.74(m,2H),2.48−2.45(m,3H),2.40(s,3H),1.37(d,J=5.1Hz,6H).MS:m/z 488.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(37.27mg,15.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.73(s,1H),10.55(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.62−7.57(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.27−7.24(m,2H),7.04(s,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),3.73(d,J=11.7Hz,2H),2.47−2.44(m,2H),2.26−2.13(m,5H),1.08(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 508.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(60.51mg,16.4%).1H NMR(DMSO−d6):12.70(s,1H),10.22(s,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.61−7.54(m,3H),7.28−7.19(m,2H),6.86−6.84(m,2H),3.86−3.78(m,2H),2.61−2.53(m,2H),2.33−2.13(m,5H),1.22−1.01(m,6H).MS:m/z 246.6 [M/2+H]+.
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(65mg,26.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.91(d,J=2.1Hz,1H),10.56(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz 1H),7.77−7.71(m,1H),7.63−7.61(m,2H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.27(t,J=9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),3.76(d,J=10.5Hz,2H),2.44−2.38(m,2H),2.31−2.15(m,5H),1.18−1.03(m,6H).MS:m/z 542.0 [M+H]+.
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(37.52mg,14.9%).1H NMR(DMSO−d6):12.91(d,J=13.5Hz,1H),10.35(s,1H),8.40(s,1H),7.87(d,J=11.7Hz 1H),7.77−7.71(m,1H),7.61−7.58(m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.31−7.24(m,1H),6.87−6.85(m,2H),3.82−3.70(m,2H),2.65−2.54(m,2H),2.40−2.19(m,8H),1.21−1.08(m,6H).MS:m/z 522.1 [M+H]+.
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(46.01mg,18.7%).1H NMR(DMSO−d6):12.82(brs,1H),10.32(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.70−7.54(m,2H),7.50−7.35(m,2H),7.11(t,J=9.0Hz,1H),6.84−6.82(m,2H),3.69(d,J=11.1Hz,2H),2.48−2.44(m,2H),2.39(s,3H),2.24−2.21(m,2H),2.18(s,3H),1.08(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 506.1 [M+H]+.
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(58.06mg,21.0%).1H NMR(DMSO−d6):12.85(s,1H),10.55(s,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.71−7.35(m,4H),7.13−6.97(m,3H),3.74(d,J=12.0Hz,2H),2.46−2.41(m,2H),2.28−2.13(m,5H),1.08(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 526.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(36.0mg,15.3%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.68(d,J=6.9Hz,1H),7.59−7.55(m,2H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.18(m,2H),6.88−6.81(m,2H),3.79−3.63(m,2H),3.12−2.55(m,6H),2.38(s,3H),1.33−0.80(m,9H).MS:m/z 502.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(7.5mg,12.1%).1H NMR(DMSO−d6):12.70(s,1H),10.29(brs,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.45−7.43(m,1H),7.27−7.18(m,2H),6.76−6.58(m,2H),3.84−3.64(m,2H),3.24−2.98(m,4H),2.58−2.48(m,2H),2.39(s,3H),1.47−1.25(m,6H),1.13−0.88(m,6H).MS:m/z 516.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(45.97mg,12.1%).1H NMR(CD3OD):7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.64−7.61(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.27(m,2H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),3.73(d,J=12.0Hz,2H),2.64(t,J=11.6Hz,2H),2.56−2.53(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 488.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
灰白色固体(9.1mg,15.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.66(s,1H),10.25(s,1H),8.74(d,J=2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.60−7.57(m,2H),7.27−7.18(m,2H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),3.62(t,J=4.8Hz,4H),2.38(t,J=4.8Hz,4H),2.21(s,3H).MS:m/z 447.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
淡黄色固体(5.86mg,9.5%).1H NMR(DMSO−d6):12.78(s,1H),10.35(s,1H),8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.49(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.08(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.72−7.69(m,2H),7.39−7.30(m,2H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),4.39(d,J=12.9Hz,2H),2.74(t,J=11.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.24−2.19(m,2H),1.19(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 475.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
褐色固体(18.0mg,18.4%).1H NMR(DMSO−d6):12.71(s,1H),10.37(s,1H),8.79(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.17(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.00(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.76−7.65(m,1H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.26−7.24(m,2H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),4.46(d,J=11.7Hz,2H),3.17−2.89(m,6H),1.26(d,J=5.1Hz,6H),1.02(t,J=6.3Hz,3H).MS:m/z 489.2 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
標記化合物は、実施例35の化合物の合成の記載と同様な手順により、6−クロロニコチン酸、5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド及び(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリンから製造された。白色固体(16mg,18.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.73(brs,1H),10.49(brs,1H),8.93(d,J=2.7Hz,1H),8.82(d,J=2.7Hz,1H),8.76(d,J=2.1Hz,1H),8.12(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.67−7.65(m,2H),7.27−7.24(m,2H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),4.30(d,J=12.3Hz,2H),3.80−3.71(m,2H),2.60−2.55(m,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 463.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
a)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−クロロ−4−メチルニコチンアミド:6−ヒドロキシ−4−メチルクロロニコチン酸(85mg,0.53mmol)とオキシ塩化リン(2mL)との溶液を5時間加熱還流した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮し、6−クロロ−4−メチルニコチノイルクロリドを得た。得られた生成物は、精製することなく次のステップに用いられた。3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(130mg,0.53mmol)と、Et3N(210mg,2.1mmol)と、DCM(10mL)との溶液に、6−クロロ−4−メチルニコチノイルクロリドとDCM(3mL)との溶液を氷浴にて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮し、粗生成物(130mg,61.9%)を黄色固体として得た。MS:m/z 397.1 [M+H]+.
b)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド:標記化合物は、実施例35bの化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−クロロ−4−メチルニコチンアミド及び(2S,6R)−1,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩から製造された。白色固体(15mg,9.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.70(s,1H),10.43(s,1H),8.35(d,J=12.0Hz,2H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.61−7.57(m,2H),7.29−7.20(m,2H),6.81(s,1H),4.29−4.23(m,2H),2.64−2.57(m,2H),2.39(s,3H),2.29−2.00(m,5H),1.23−1.01(m,6H).MS:m/z 489.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
a)2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸メチル:4−フルオロ−2−メチル安息香酸メチル(150mg,0.89mmol)と、ピペラジン(230mg,2.67mmol)と、ジメチルスルホキシド(2mL)との混合物を80oCで一晩撹拌した。当該反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加えて撹拌した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合併された有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮し、標記化合物(122mg,58.3%)を黄色油状物として得た。MS:m/z 235.2 [M+H]+.
b)2−メチル−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸:2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸メチル(122mg,0.52mmol)と、2N NaOH水溶液(0.78mL,1.56mmol)と、メタノール(10mL)との混合物を60oCで一晩撹拌した。当該反応混合物を濃縮し、メタノールを留去し、水(1.5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)を加えて撹拌し、二炭酸ジ−tert−ブチル(170mg,0.78mmol)を加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、水(40mL)を加えた。水相をpH=1にするように1N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合併された有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮し、標記化合物(103mg,62.1%)を黄色固体として得た。MS:m/z 321.2 [M+H]+.
c)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:標記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−メチル−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。白色固体(70mg,61.1%).MS:m/z 546.3 [M+H]+.
d)N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(70mg,0.13mmol)と、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL)と、CH2Cl2(3mL)との混合物を室温で一晩撹拌した。当該混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチル(50mL)及び飽和NaHCO3 水溶液を加え、撹拌して分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して、残留物をシリカ分取プレートによって精製し、標記化合物(4.8mg,8.3%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):12.67(brs,1H),10.32(s,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),7.87−7.84(m,1H),7.66−7.63(m,3H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.46−7.43(m,2H),6.86−6.84(m,2H),3.50−3.44(m,4H),3.07−3.03(m,4H),2.39(s,3H).MS:m/z 446.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標記化合物は、実施例108の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−フルオロ−2−メチル安息香酸メチル、(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン、二炭酸ジ−tert−ブチル及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリンから製造された。白色固体(3.8mg,3.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.71−7.69(m,1H),7.60−7.57(m,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.20(m,2H),6.86−6.84(m,2H),3.80(d,J=11.1Hz,2H),3.16−2.96(m,4H),2.40(s,3H),1.14(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 474.2 [M+H]+.
N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン(実施例47b)及び2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。淡黄色固体(22.0mg,23.4%).1H NMR(DMSO−d6):10.57(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),7.70−7.61(m,3H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.24(m,2H),7.03(s,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),3.76−3.72(m,2H),3.65(s,3H),2.58−2.52(m,2H),2.30−2.10(m,5H),1.09−1.07(m,6H).MS:m/z 522.1 [M+H]+.
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(16.46mg,9.0%).1H NMR(CD3OD):8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.62−7.51(m,3H),7.47(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.89(d,J=11.4Hz,2H),2.97−2.73(m,4H),2.66(s,3H),2.52(s,3H),1.36(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 522.0 [M+H]+.
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(14.16mg,6.7%).1H NMR(CD3OD):8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.92(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.55−7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.95−6.92(m,2H),3.96(d,J=13.5Hz,2H),3.28−3.25(m,2H),2.92−2.76(m,5H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,6H).MS:m/z 251.6 [M/2+H]+.
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(36mg,15.3%).1H NMR(CD3OD):7.99(d,J=2.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.68−7.62(m,1H),7.61−7.55(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=1.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),3.73(d,J=11.7Hz,2H),2.67−2.59(m,2H),2.58−2.45(m,5H),1.24(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 522.0 [M+H]+.
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(30.15mg,24.30%).1H NMR(CD3OD):8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.61−7.58(m,2H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.37−7.34(m,1H),7.14−7.06(m,2H),6.99(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),3.83(d,J=12.3Hz,2H),3.22−3.15(m,4H),2.71(t,J=11.9Hz,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z 540.0 [M+H]+.
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(16.36mg,10.40%).1H NMR(CD3OD):7.98(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.58(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40−7.31(m,2H),7.12−7.04(m,2H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),3.74(d,J=11.7Hz,2H),2.64(t,J=11.6Hz,2H),2.56−2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),1.24(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 506.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
褐色固体(50.32mg,25.1%).1H NMR(CD3OD):8.12(d,J=2.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.67−7.65(m,2H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.35−7.29(m,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.56(d,J=12.0Hz,2H),3.18−3.03(m,2H),2.97−2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.57(s,3H),1.42(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 489.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
灰白色固体(45.12mg,24%).1H NMR(CD3OD):8.12(d,J=2.7Hz,1H),7.90(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.72−7.62(m,2H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.34−7.28(m,2H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),4.28(d,J=12.9Hz,2H),2.80−2.72(m,2H),2.48−2.32(m,5H),1.23(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 509.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(28.08mg,17.9%).1H NMR(CD3OD):8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,3H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.71−7.62(m,2H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.32−7−29(m,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),3.80(d,J=12.0Hz,2H),2.71−2.63(m,2H),2.59−2.48(m,2H),2.42(s,3H),1.25(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 474.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(27.12mg,20.0%).1H NMR(CD3OD):8.09(d,J=1.8Hz,1H),7.89(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.72−7.54(m,4H),7.32−7.22(m,4H),3.75(d,J=11.1Hz,2H),2.68−2.60(m,2H),2.46−2.43(m,2H),2.36(s,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 542.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(120mg,57.6%).1H NMR(CD3OD):8.17(d,J=2.7Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),7.69−7.66(m,2H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.36−7.30(m,3H),3.74−3.62(m,2H),3.60−3.46(m,2H),3.06−2.88(m,5H),1.46(d,J=6.6Hz,6H).MS:m/z 508.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(19.07mg,18.6%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.41(s,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.86−7.83(m,2H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.64−7.58(m,2H),7.29−7.21(m,2H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),3.17−3.16(m,2H),2.70−2.60(m,4H),2.50(s,3H),2.34(s,3H),1.32−1.12(m,6H).MS:m/z 488.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(56.21mg,27.8%).1H NMR(DMSO−d6):12.74(s,1H),10.60(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.64−7.57(m,2H),7.36−7.20(m,3H),7.09−7.01(m,1H),3.70−3.40(m,4H),3.04−2.91(m,2H),2.87(s,3H),2.31(s,3H),1.48−0.98(m,6H).MS:m/z 506.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(10.68mg,5.1%).1H NMR(DMSO−d6):12.72(s,1H),10.71(s,1H),8.35(d,J=2.7Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.60−7.52(m,2H),7.29−7.16(m,3H),3.52−3.40(m,2H),2.81−2.62(m,4H),2.47−2.27(m,3H),1.25−1.09(m,6H).MS:m/z 526.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(45.2mg,21.1%).1H NMR(CD3OD):8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.68−7.65(m,2H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.34−7.30(m,2H),7.15(d,J=2.1Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.99(d,J=12.9Hz,2H),3.46−3.40(m,4H),2.92−2.84(m,2H),1.41(d,J=6.3Hz,6H),1.25(t,J=7.4Hz,3H).MS:m/z 522.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(23.50mg,15.10%).1H NMR(CD3OD):8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.73−7.64(m,2H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.32(m,2H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),3.62−3.58(m,5H),3.38−3.34(m,2H),1.31−1.27(m,12H).MS:m/z 536.2 [M+H]+.
(S)−N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(23.31mg,29.6%).1H NMR(CD3OD):8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.67−7.64(m,2H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.33−7.30(m,2H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.75−3.67(m,2H),3.00−2.93(m,2H),2.64−2.57(m,1H),2.50−39(m,5H),1.19(d,J=6.3Hz,3H).MS:m/z 494.1 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色(18.11mg,8.7%).1H NMR(CD3OD):8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.66(d,J=2.7Hz,1H),7.70−7.67(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.37−7.31(m,2H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.83(d,J=10.8Hz,2H),2.81−2.70(m,4H),2.56(s,3H),1.31(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 509.0 [M+H]+.
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド
灰白色固体(41.72mg,20.5%).1H NMR(DMSO−d6):12.85(s,1H),10.79(s,1H),8.80(d,J=1.8Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.29−7.20(m,2H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),3.75(d,J=12.9Hz,2H),3.67−3.60(m,2H),2.32(t,J=11.3Hz,2H),1.14(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 495.9 [M+H]+.
N−(5−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(17.50mg,14.0%).1H NMR(CD3OD):8.84(d,J=2.7Hz,1H),8.68(d,J=2.4Hz,1H),7.67−7.62(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.36(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.15−7.08(m,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),6.92(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.72(d,J=11.7Hz,2H),2.68−2.60(m,2H),2.55−2.53(m,2H),2.41(s,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 527.0 [M+H]+.
N−(5−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
ベージュ固体(19.01mg,9.7%).1H NMR(CD3OD):8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.69(d,J=2.4Hz,1H),7.73−7.60(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.98(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),3.76(d,J=12.0Hz,2H),2.66(t,J=11.7Hz,2H),2.60−2.48(m,2H),2.42(s,3H),1.25(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 543.0 [M+H]+.
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(実施例99,23.0mg,0.044mmol)と、HCl/EA溶液(7M,5mL)との混合物を室温で一晩撹拌した。当該混合物をろ過し、固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下乾燥し、標記化合物(12.0mg,45.4%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):10.73(s,1H),10.61(brs,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.76−7.72(m,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),7.28−7.22(m,2H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),4.10(d,J=13.2Hz,2H),3.31−3.23(m,2H),3.07−2.98(m,2H),2.81(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 526.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
白色固体(518mg,72%).1H NMR(DMSO−d6):10.99(brs,1H),10.84(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.88−7.85(m,2H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.59−7.51(m,3H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.08(d,J=12.9Hz,2H),3.42−3.30(m,2H),3.13−3.04(m,2H),2.51−2.49(m,3H),1.42(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 508.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
淡黄色固体(31.1mg,53.5%).1H NMR(CD3OD):8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),8.04−7.90(m,4H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.76−7.70(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),3.74(d,J=13.5Hz,2H),3.69−3.61(m,2H),3.11−3.03(m,5H),1.53(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 508.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−シアノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
上記化合物は、実施例83及び131の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−シアノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸(実施例30a−bの化合物の合成の記載と同様な手順により、2−シアノ−4−フルオロ安息香酸メチル及び(2S,6R)−1,2,6−トリメチルピペラジン 二塩酸塩から化合物を製造した)から製造された。黄色固体(2.64mg,46.2%).1H NMR(DMSO−d6):12.80(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.76−7.70(m,2H),7.64−7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.34−7.23(m,3H),3.99(d,J=13.8Hz,2H),2.71−2.63(m,2H),2.38−2.12(m,5H),1.11(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 500.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
a) 2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール:2−クロロ−5−ニトロベンズイミドアミド塩酸塩(0.05g,0.212mmol)と、炭酸カリウム(0.088g,0.635mmol)と、テトラヒドロフラン/水(6mL/1.5mL)との溶液を75oCで撹拌した後、2−ブロモ−1−(4−メチルチオフェン−2−イル)エタノン(0.046g,0.212mol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下した。当該反応混合物を同温度でさらに2時間撹拌した後、水でクエンチして、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。合併された有機層を水(5mL×2)及び食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.06g,74%)を黄色固体として得た。MS:m/z 319.9 [M+H]+.
b) 4−クロロ−3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン:標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾールから製造された。黄色固体(0.05g,92%).MS:m/z 289.9 [M+H]+.
c) N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド:標記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−クロロ−3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン及び2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。黄色固体(9.27mg,10%).1H NMR(CD3OD):7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.17(s,1H),6.88−6.85(m,3H),3.76(d,J=9.3Hz,2H),2.67−2.60(m,4H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.28(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 534.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
上記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、4−クロロ−3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン(実施例135b)及び2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。灰白色固体(58.05mg,20.1%).1H NMR(CD3OD):8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56−7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.19(d,J=0.9Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.89(s,1H),3.79(d,J=10.5Hz,2H),2.74−2.62(m,4H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),1.29(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 554.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(22.36mg,8.1%).1H NMR(CD3OD):8.07−8.05(m,2H),7.95−7.88(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=3.9Hz,1H),6.93(d,J=3.9Hz,1H),3.59(d,J=12.6Hz,2H),3.27−3.19(m,2H),2.89(t,J=11.7Hz,2H),2.80(s,3H),1.39(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 573.9 [M+H]+.
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
褐色固体(47.08mg,16.4%).1H NMR(CD3OD):8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53−7.46(m,3H),7.14(d,J=3.9Hz,1H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.92(d,J=3.9Hz,1H),3.82−3.73(m,2H),2.74−2.62(m,4H),2.49(s,3H),1.27(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 574.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(5.92mg,3.2%).1H NMR(CD3OD):7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.65−7.64(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.49−7.44(m,4H),6.90−6.87(m,2H),3.82(d,J=9.0Hz,2H),2.91−2.78(m,2H),2.70(t,J=12.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.47(s,3H),1.32(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 520.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(14.39mg,6.1%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.64−7.63(m,1H),7.54−7.47(m,5H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.72(d,J=6.0Hz,2H),2.63(t,J=11.7Hz,2H),2.53−2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.23(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 540.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰色固体(1.73mg,1.8%).1H NMR(CD3OD):8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.65−7.64(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.46−7.45(m,3H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),6.98−6.93(m,1H),3.45(d,J=9.6Hz,2H),2.70−2.63(m,4H),2.48(s,3H),2.37(d,J=2.7Hz,3H),1.25(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 538.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(4.58mg,4.6%).1H NMR(CD3OD):7.19(d,J=2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),6.83−6.81(m,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.64−6.62(m,3H),6.53(d,J=12.6Hz,1H),6.27(d,J=7.5Hz,1H),2.64(d,J=10.8Hz,2H),1.89−1.75(m,4H),1.60(s,3H),0.39(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 558.2 [M+H]+.
N−(3−(4−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(6.77mg,7.5%).1H NMR(CD3OD):7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56−7.49(m,2H),7.39(d,J=5.4Hz,1H),7.32−7.31(m,1H),7.14(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),6.94−6.91(m,2H),3.89−3.84(m,2H),2.98−2.84(m,2H),2.79−2.70(m,2H),2.65(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.37(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 534.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(11.68mg,11.7%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.55−7.43(m,4H),7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.50−6.49(m,1H),3.79(d,J=9.0Hz,2H),2.75−2.60(m,4H),2.49(s,3H),1.27(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 524.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(35.03mg,18%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53−7.38(m,4H),7.16(s,1H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.76(d,J=10.5Hz,2H),2.71−2.64(m,4H),2.46(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 504.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(3.5mg,3.5%).1H NMR(CD3OD):7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.58−7.48(m,3H),7.43(s,1H),7.31−7.22(m,2H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.51−6.47(m,1H),3.88−3.78(m,2H),2.77−2.67(m,4H),2.52(s,3H),1.30(d,J=5.4Hz,6H).MS:m/z 558.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン‐2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−シアノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(3.27mg,5.3%).1H NMR(CD3OD):7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.50−7.45(m,3H),7.31(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),6.50−6.48(m,1H),3.96(d,J=12.9Hz,2H),2.87−2.79(m,2H),2.71−2.59(m,2H),2.48(s,3H),1.28(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 516.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(3.5mg,3.5%).1H NMR(CD3OD):8.00(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.50−7.45(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.50(s,1H),3.47(d,J=10.5Hz,2H),2.80−2.65(m,4H),2.53(s,3H),2.36(d,J=3.0Hz,3H),1.26(d,J=5.4Hz,6H).MS:m/z 522.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(4.53mg,12.7%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.50−7.44(m,2H),7.38(d,J=12.9Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.51−6.49(m,1H),3.55−3.50(m,2H),2.80−2.68(m,4H),2.54(s,3H),1.27(d,J=5.1Hz,6H).MS:m/z 542.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(22.41mg,24%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.55−7.50(m,3H),7.43(s,1H),7.11(d,J=2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.51−6.49(m,1H),3.93(d,J=12.3Hz,2H),3.41−3.29(m,4H),2.88−2.80(m,2H),1.38(d,J=6.6Hz,6H),1.21(t,J=7.4Hz,3H).MS:m/z 538.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(5−メチルフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(12.6mg,6.4%).1H NMR(CD3OD):7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.54−7.45(m,2H),7.36(s,1H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.53(d,J=3.0Hz,1H),6.07(d,J=2.4Hz,1H),3.74(d,J=12Hz,1H),2.70−2.60(m,2H),2.58−2.48(m,2H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H)。MS:m/z 538.2 [M+H]+。
N−(3−(5−(5−メチルフラン2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(22.6mg,11.9%).1H NMR(CD3OD):7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),6.92−6.88(m,2H),6.56(d,J=3.0Hz,1H),6.10(d,J=2.1Hz,1H),3.83(d,J=12.0Hz,1H),2.93−2.79(m,2H),2.75−2.64(m,2H),2.60(s,3H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),1.33(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 518.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(28.03mg,14.3%).1H NMR(CD3OD):8.14(s,1H),7.91−7.84(m,3H),7.58−7.52(m,3H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.89(d,J=12.9Hz,2H),3.05−2.91(m,2H),2.80(t,J=12.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.37(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 541.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(17.6mg,9.4%).1H NMR(CD3OD):8.11(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.81−7.80(m,2H),7.54−7.51(m,2H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),6.88−6.86(m,2H),3.78(d,J=10.8Hz,2H),2.85−2.60(m,4H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),1.29(d,J=6Hz,6H).MS:m/z 521.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(26mg,12.5%).1H NMR(CD3OD):8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.60−7.54(m,2H),7.49−7.43(m,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.33−7.27(m,3H),7.10−7.07(m,1H),3.88−3.85(m,2H),2.86−2.67(m,4H),2.55(s,3H),1.32(d,J=4.5Hz,6H).MS:m/z 574.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(17.01mg,17.3%).1H NMR(CD3OD):8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.70(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36−7.30(m,3H),7.06(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H),3.51(d,J=11.7Hz,2H),3.04−2.85(m,2H),2.78−2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.36(d,J=2.7Hz,3H),1.30(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 538.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(8.16mg,22.2%).1H NMR(CD3OD):8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.42−7.30(m,3H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),7.06(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),3.55(d,J=11.4Hz,2H),3.00−2.83(m,2H),2.81−2.73(m,2H),2.60(s,3H),1.30(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 558.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(6.16mg,15%).1H NMR(CD3OD):8.01(s,1H),7.85(dd,J=8.9,1.4Hz,1H),7.54−7.43(m,3H),7.35(dd,J=3.6,0.9Hz,1H),7.30(d,J=4.8Hz,1H),7.07−7.03(m,2H),6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.75(d,J=11.7Hz,2H),3.12−3.04(m,2H),3.00−2.89(m,2H),2.63(t,J=11.6Hz,2H),1.23(d,J=6.0Hz,6H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).MS:m/z 554.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(2.46mg,5.8%).1H NMR(CD3OD):8.01(s,1H),7.86(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.54−7.48(m,3H),7.35(d,J=3.0Hz,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.07−7.04(m,1H),6.86(s,1H),6.81(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),3.62−3.42(m,5H),3.30−3.15(m,2H),1.29−1.15(m,12H).MS:m/z 568.2 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド
白色固体(9.4mg,26%).1H NMR(CD3OD):8.12(d,J=1.8Hz,1H),8.05−8.00(m,2H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.48−7.42(m,1H),7.35(d,J=3.3Hz,1H),7.30(d,J=4.5Hz,1H),7.07−7.04(m,1H),3.20(s,3H).MS:m/z 492.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰色固体(12.96mg,12.6%).1H NMR(CD3OD):7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.23(s,1H),6.90−6.87(m,2H),6.75−6.73(m,1H),6.33−6.63(m,1H),6.09(t,J=3.2Hz,1H),3.83(d,J=12.0Hz,1H),3.77(s,3H),2.96−2.83(m,2H),2.76−2.68(m,2H),2.62(s,3H),2.47(s,3H),1.33(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 517.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰色固体(18.7mg,19.1%).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.56−7.50(m,2H),7.25(s,1H),7.06(d,J=2.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.76(t,J=2.0Hz,1H),6.35−6.33(m,1H),6.12−6.09(m,1H),3.79−3.73(m,5H),2.72−2.64(m,2H),2.62−2.54(m,2H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.27(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 537.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(19.66mg,19.23%).1H NMR(CD3OD):7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.32−7.23(m,3H),6.74(t,J=2.1Hz,1H),6.33−6.32(m,1H),6.10−6.08(m,1H),3.87(d,J=12.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.90−2.81(m,2H),2.80−2.72(m,2H),2.58(s,3H),1.33(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 571.1 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
黄色固体(9.06mg,4.2%).1H NMR(CD3OD):7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.67−7.65(m,1H),7.60−7.54(m,2H),7.48−7.46(m,3H),7.32−7.26(m,2H),3.91−3.81(m,2H),2.81−2.71(m,4H),2.55(s,3H),1.32(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 574.3 [M+H]+.
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰色固体(4mg,4.0%).1H NMR(CD3OD):8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.55−7.46(m,5H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.84(d,J=12.3Hz,2H),3.24−3.14(m,4H),2.79−2.71(m,2H),1.31(d,J=6.3Hz,6H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z 554.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(16.76mg,7.36%).1H NMR(CD3OD):7.95(s,1H),7.88(d,J=9.3Hz,1H),7.54−7.47(m,2H),7.23(s,2H),6.97−6.87(m,2H),3.84(d,J=12.3Hz,2H),2.99−2.81(m,2H),2.76−2.69(m,2H),2.62(s,3H),2.48(s,3H),1.35(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 438.2 [M+H]+.
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(1.04mg,1.42%).1H NMR(DMSO−d6):10.60(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.56−7.49(m,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.30−7.24(m,2H),7.19−7.12(m,1H),3.88−3.77(m,2H),2.69−2.47(m,6H),2.22−2.21(m,3H),1.23−1.09(m,9H).MS:m/z 520.1 [M+H]+.
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(2.48mg,3.79%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.01−6.93(m,2H),3.50(d,J=12.0Hz,2H),2.90−2.81(m,2H),2.78−2.67(m,4H),2.58(s,3H),2.38(d,J=3.0Hz,3H),1.34−1.29(m,9H).MS:m/z 484.1 [M+H]+.
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(1.72mg,2.54%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.52−7.50(m,2H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.82(d,J=12.3Hz,2H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),3.12−3.06(m,2H),2.76−2.67(m,4H),1.34−1.29(m,9H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z 500.1 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
黄色固体(9.12mg,3.5%).1H NMR(CD3OD):7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.49−7.43(m,2H),6.88−6.84(m,3H),3.73(d,J=9.9Hz,2H),3.03−2.94(m,1H),2.66−2.55(m,4H),2.45(s,3H),2.44(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,6H),1.25(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 480.3 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰色固体(19.99mg,9.9%).1H NMR(CD3OD):7.90(d,J=2.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.59−7.51(m,2H),7.32−7.26(m,2H),6.92(s,1H),3.90−3.80(m,2H),3.05−3.29(m,1H),2.80−2.70(m,4H),2.54(s,3H),1.35−1.31(m,12H).MS:m/z 534.4 [M+H]+.
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(4.43mg,3.1%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.54−7.48(m,2H),6.96−6.94(m,2H),6.92−6.85(m,1H),3.93(d,J=12.6Hz,2H),3.25−3.08(m,2H),2.89−2.82(m,2H),2.78(s,3H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.81−1.68(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,6H),1.03(t,J=7.5Hz,3H).MS:m/z 480.2 [M+H]+.
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(18.05mg,12.0%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54−7.51(m,2H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.95(s,1H),3.87(d,J=12.3Hz,2H),2.96−2.87(m,2H),2.81−2.73(m,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.80−1.68(m,2H),1.35(d,J=6.3Hz,6H),1.03(t,J=7.5Hz,3H).MS:m/z 500.2 [M+H]+.
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(16.97mg,12.3%).1H NMR(CD3OD):7.91(d,J=2.7Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.53−7.46(m,2H),6.91−6.88(m,3H),3.81(d,J=11.7Hz,2H),2.85−2.76(m,2H),2.74−2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.48(s,3H),1.38(s,9H),1.32(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 494.3 [M+H]+.
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(18.02mg,12.5%).1H NMR(CD3OD):7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.89(s,1H),3.76(d,J=12.0Hz,2H),2.71−2.63(m,2H),2.60−2.50(m,2H),2.44(s,3H),1.38(s,9H),1.27(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 514.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰色固体(9.74mg,3.9%).1H NMR(CD3OD):7.90(s,1H),7.82(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.51−7.48(m,2H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.86(s,1H),3.85(d,J=12.9Hz,2H),2.96−2.84(m,2H),2.75(t,J=12.0Hz,2H),2.61(s,3H),1.96−1.85(m,1H),1.33(d,J=6.0Hz,6H),0.94−0.87(m,2H),0.74−0.69(m,2H).MS:m/z 498.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(8.35mg,7.0%).1H NMR(CD3OD):7.91(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.52−7.47(m,2H),6.92−6.88(m,3H),3.86(d,J=13.2Hz,2H),3.02−2.91(m,2H),2.80−2.72(m,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.97−1.87(m,1H),1.37(d,J=6.3Hz,6H),0.94−0.91(m,2H),0.74−0.73(m,2H).MS:m/z 478.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(16.23mg,8.0%).1H NMR(CD3OD):7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.32−7.25(m,2H),6.86(s,1H),3.86(d,J=11.4Hz,2H),2.86−2.72(m,4H),2.57(s,3H),1.95−1.86(m,1H),1.33(d,J=6.0Hz,6H),0.94−0.88(m,2H),0.74−0.69(m,2H).MS:m/z 532.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(17.05mg,9.0%).1H NMR(CD3OD):7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),6.98−6.93(m,1H),6.85(s,1H),3.47(d,J=11.7Hz,2H),2.88−2.77(m,2H),2.73−2.66(m,2H),2.54(s,3H),2.35(d,J=6.3Hz,3H),1.95−1.86(m,1H),1.26(d,J=6.0 z,6H),0.93−0.87(m,1H),0.73−0.68(m,2H).MS:m/z 496.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(35.02mg,13.7%).1H NMR(CD3OD):7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.51−7.48(m,2H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),3.82(d,J=11.4Hz,2H),3.63−3.52(m,1H),2.85−2.69(m,4H),2.56(s,3H),2.42−2.32(m,2H),2.30−2.17(m,2H),2.12−1.87(m,2H),1.31(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 512.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(3.11mg,1.26%).1H NMR(CD3OD):7.89(d,J=2.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49−7.43(m,2H),6.94(s,1H),6.86−6.81(m,2H),3.78−3.69(m,2H),3.63−3.51(m,1H),2.66−2.56(m,4H),2.45(s,6H),2.40−2.29(m,2H),2.26−2.17(m,2H),2.12−1.86(m,2H),1.25(d,J=5.4Hz,6H).MS:m/z 492.3 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(13.03mg,8.2%).1H NMR(CD3OD):7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.51−7.48(m,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),3.84−3.75(m,2H),3.18−3.05(m,1H),2.75−2.66(m,4H),2.51(s,3H),2.12−2.06(m,2H),1.85−1.69(m,6H),1.29(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 526.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
ピンク色固体(6.40mg,3.7%).1H NMR(CD3OD):7.90(d,J=2.7Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.50−7.44(m,2H),6.91−6.86(m,3H),3.83(d,J=12.3Hz,2H),3.16−3.06(m,1H),2.99−2.85(m,2H),2.77−2.69(m,2H),2.63(s,3H),2.45(s,3H),2.13−2.05(m,2H),1.84−1.79(m,2H),1.76−1.63(m,4H),1.34(d,J=6.3Hz,6H).MS:m/z 506.3 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
褐色固体(60.96mg,25.6%).1H NMR(CD3OD):7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.54−7.51(m,2H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.94(s,1H),3.91(d,J=12.6Hz,2H),3.10−3.01(m,2H),2.90−2.75(m,2H),2.69(s,3H),2.65−2.61(m,1H),2.16−2.00(m,2H),1.93−1.76(m,3H),1.55−1.44(m,5H),1.38(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 540.3 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
ピンク色固体(4.32mg,1.9%).1H NMR(CD3OD):7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49−7.43(m,2H),6.88−6.85(m,3H),3.78(d,J=11.7Hz,2H),2.78−2.62(m,5H),2.53(s,3H),2.45(s,3H),2.08−1.99(m,2H),1.89−1.80(m,2H),1.78−1.73(m,1H),1.55−1.35(m,5H),1.29(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 520.3 [M+H]+.
N−(3−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
白色固体(1.66mg,0.7%).1H NMR(CD3OD):7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.49−7.43(m,2H),6.88−6.84(m,3H),3.73(d,J=9.6Hz,2H),2.66−2.53(m,4H),2.45−2.44(m,6H),2.29(s,3H),1.25(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 452.2 [M+H]+.
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰白色固体(0.9mg,0.4%).1H NMR(CD3OD):7.90(d,J=2.7Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.50−7.44(m,2H),6.93−6.86(m,3H),3.80(d,J=12.0Hz,2H),2.84−2.75(m,2H),2.72−2.64(m,4H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),1.32−1.27(m,9H).MS:m/z 466.2 [M+H]+.
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰白色固体(9.98mg,4.4%).1H NMR(CD3OD):7.93(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.53−7.50(m,2H),7.08(s,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.93(s,1H),3.86−3.76(m,2H),2.76−2.67(m,6H),2.52(s,3H),1.34−1.24(m,9H).MS:m/z 486.3 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰色固体(14.63mg,6.7%).1H NMR(CD3OD):8.29(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=6.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J=6.3Hz,1H),4.07(d,J=13.2Hz,2H),3.57−3.42(m,2H),3.20−3.06(m,3H),2.99(s,3H),1.52(s,6H),1.40(d,J=6.9Hz,6H).MS:m/z 500.3 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
赤橙色固体(23.03mg,10.6%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.00(t,J=8.4Hz,1H),6.94(s,1H),3.60(d,J=12.9Hz,2H),3.29−3.23(m,2H),3.05−2.96(m,1H),2.92−2.84(m,2H),2.81(s,3H),2.37(d,J=2.7Hz,3H),1.40(d,J=6.6Hz,6H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).MS:m/z 498.3 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰白色固体(7.79mg,7.8%).1H NMR(CD3OD):7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=12.3Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.56(d,J=12.3Hz,2H),3.04−2.89(m,3H),2.83−2.75(m,2H),2.62(s,3H),1.33−1.30(m,12H).MS:m/z 518.2 [M+H]+.
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
白色固体(12.07mg,7.1%).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53−7.50(m,2H),7.11(d,J=2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.91(d,J=12.0Hz,2H),3.34−3.25(m,4H),3.03−2.96(m,1H),2.86−2.78(m,2H),1.38−1.33(m,12H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z 514.2 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
白色固体(0.86mg,0.3%).1H NMR(CD3OD):7.92(d,J=2.7Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=12.9Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.87(s,1H),3.55−3.45(m,2H),2.77−2.71(m,4H),2.50(s,3H),1.95−1.88(m,1H),1.26(d,J=5.4Hz,6H),0.95−0.89(m,2H),0.76−0.71(m,2H).MS:m/z 516.1 [M+H]+.
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩
灰白色固体(2.63mg,3.3%).1H NMR(CD3OD):7.92(s,1H),7.84(d,J=6.6Hz,1H),7.53−7.51(m,2H),7.12(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.92(d,J=12.6Hz,2H),3.29−3.20(m,4H),2.83(t,J=11.7Hz,2H),2.01−1.87(m,1H),1.37(d,J=5.7Hz,6H),1.20(t,J=6.9Hz,3H),0.98−0.86(m,2H),0.79−0.67(m,2H).MS:m/z 512.1 [M+H]+.
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
a)N−(3−アミノピリジン−2−イル)−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド.撹拌されたピリジン−2,3−ジアミン(0.90g,8.28mmol)と、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(1.67g,8.28mmol)と、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルユーロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HBTU,3.14g,8.28mmol)と、CH3CN(30mL)との溶液に、0oCでトリエチルアミン(3.44mL,24.84mmol)を滴下した後、室温で一晩撹拌した。当該混合物を濃縮した。残留物は、さらに精製することなく、次のステップに用いられた。MS:m/z 293.1 [M+H]+.
b)3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロアニリン.標記化合物は、実施例50b及び24の化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(3−アミノピリジン−2−イル)−2−クロロ−5−ニトロベンズアミドから製造された。黄色固体.MS:m/z 245.1 [M+H]+.
c)N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド.標記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。淡黄色固体(11.82mg,4.10%).1H NMR(CD3OD):8.44(d,J=4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.11(d,J=2.1Hz,1H),7.02(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),3.93(d,J=12.9Hz,2H),3.28−3.15(m,2H),2.93−2.85(m,2H),2.79(s,3H),1.41(d,J=6.3Hz,3H).MS:m/z 509.2 [M+H]+.
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(35mg,15.3%).1H NMR(CD3OD):8.99(s,1H),8.40(d,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.74(d,J=5.4Hz,1H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J=5.4Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),3.86(d,J=11.7Hz,2H),2.90−2.73(m,4H),2.60(s,3H),1.34(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 509.2 [M+H]+.
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(35mg,15.3%).1H NMR(CD3OD):8.99(s,1H),8.40(d,J=5.7Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.74(d,J=5.7Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),6.95−6.92(m,2H),3.92(d,J=13.5Hz,2H),3.18−3.11(m,2H),2.88−2.79(m,2H),2.77(s,3H),2.50(s,3H),1.42(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 489.3 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
a)N−(4−アミノチオフェン−3−イル)−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド.チオフェン−3,4−ジアミン(0.90g,7.89mmol)と、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(1.32g,6.57mmol)と、BOP(3.49g,7.89mmol)と、トリエチルアミン(1.8mL,13.1mmol)と、MeCN(40mL)との混合物をN2雰囲気下室温で一晩撹拌した。当該混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EA/PE)によって精製し、標記化合物(1.16g,49.5%)を黄色固体として得た。MS:m/z 298.0 [M+H]+.
b)2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール.標記化合物は、実施例52bの化合物の合成の記載と同様な手順により、N−(4−アミノチオフェン−3−イル)−2−クロロ−5−ニトロベンズアミドから製造された。黒色固体(1.0g,91.7%).MS:m/z 280.0 [M+H]+.
c)3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン.標記化合物は、実施例24の化合物の合成の記載と同様な手順により、2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾールから製造された。黄褐色固体(claybank solid)(0.40g,44.7%).MS:m/z 250.0 [M+H]+.
d)N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド.標記化合物は、実施例83の化合物の合成の記載と同様な手順により、3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロアニリン及び2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)安息香酸から製造された。淡黄色固体(2.0mg,2.5%).1H NMR(CD3OD):8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.07−6.94(m,2H),6.91−6.89(m,2H),3.86(d,J=12.9Hz,2H),3.04−2.92(m,2H),2.79−2.75(m,2H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),1.36(d,J=6.3Hz,3H).MS:m/z 494.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(1.88mg,3.5%).1H NMR(CD3OD):8.20(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.06(m,4H),3.84(d,J=11.7Hz,2H),2.80−2.73(m,2H),2.67−2.59(m,2H),2.53(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 514.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(5.99mg,6.8%).1H NMR(CD3OD):8.05(d,J=2.7Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.60−7.55(m,2H),7.30−7.24(m,2H),7.08−6.92(m,2H),3.85−3.77(m,2H),2.75−2.61(m,4H),2.48(s,3H),1.28(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 548.2 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
褐色固体(2.55mg,3.13%).1H NMR(CD3OD):8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.01−6.95(m,3H),3.47(d,J=9.9Hz,2H),2.72−2.65(m,4H),2.51(s,3H),2.39(d,J=2.7Hz,3H),1.26(d,J=5.4Hz,6H).MS:m/z 512.1 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(1.5mg,2.3%).1H NMR(CD3OD):8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=12.6Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.05−6.93(m,2H),3.46(d,J=10.5Hz,2H),2.72−2.58(m,4H),2.43(s,3H),1.22(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 532.0 [M+H]+.
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(17.92mg,17.0%).1H NMR(CD3OD):8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.03−7.00(m,3H),3.89(d,J=12.3Hz,2H),3.38−3.26(m,4H),2.91−2.77(m,2H),1.35(d,J=6.3Hz,6H),1.18(t,J=7.4Hz,3H).MS:m/z 528.0 [M+H]+.
N−(3−(キノキサリン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(26.2mg,18.6%).1H NMR(CD3OD):9.22(s,1H),8.22−8.13(m,3H),7.97−7.89(m,3H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.80(d,J=9.9Hz,2H),2.75−2.62(m,4H),2.50(s,3H),1.29(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 520.2 [M+H]+.
N−(3−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(19.3mg,18.8%).1H NMR(CD3OD):8.32(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.84−7.79(m,2H),7.54−7.48(m,2H),7.20(d,J=4.5Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.86−3.77(m,2H),2.80−2.68(m,4H),2.54(s,3H),1.31(d,J=5.4Hz,6H).MS:m/z 514.1 [M+H]+.
N−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(25.90mg,26.5%).1H NMR(CD3OD):8.54(d,J=2.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.86−7.83(m,1H),7.77−7.74(m,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.53−7.48(m,3H),6.94−6.91(m,2H),3.87(d,J=13.2Hz,2H),2.95−2.94(m,2H),2.79−2.71(m,2H),2.66(s,3H),2.51(s,3H),1.37(d,J=6.3Hz,3H).MS:m/z 489.2 [M+H]+.
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
白色固体(23.31mg,29.6%).1H NMR(CD3OD):8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.11−8.07(m,2H),7.89(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.62−7.49(m,4H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.82(d,J=10.5Hz,2H),2.75−2.68(m,4H),2.55(s,3H),1.30(d,J=5.7Hz,6H).MS:m/z 525.1 [M+H]+.
N−(3−(ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
灰白色固体(75.13mg,29%).1H NMR(CD3OD):8.64(d,J=4.8Hz,1H),7.99−7.93(m,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.54−7.45(m,3H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),4.03(d,J=13.2Hz,2H),3.56−3.40(m,2H),3.01−2.97(m,2H),2.94(s,3H ),1.47(d,J=6.6Hz,6H).MS:m/z 469.1 [M+H]+.
N−(3−(ピリミジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
淡黄色固体(54.07mg,20.9%).1H NMR(CD3OD):8.95(d,J=5.1Hz,2H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.57−7.49(m,3H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.74(d,J=12.0Hz,2H),2.70−2.62(m,2H),2.56−2.45(m,2H),2.41(s,3H),1.25(d,J=6.0Hz,6H).MS:m/z 470.1 [M+H]+.
SAGを適用して多能性間葉系マウス胚細胞C3H/10T1/2から骨芽細胞への分化を誘導しての、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド及び類似体のヘッジホッグ信号経路に対する阻害活性の測定
多能性間葉系マウス胚細胞系C3H10T1/2(C3H/10T1/2,Clone 8、中国細胞バンク(Chinese Cellbank)、上海)は、ヘッジホッグ経路の刺激によって誘導され、骨芽細胞に分化される。細胞内のアルカリホスファターゼ活性は、分化過程における信頼できる指示である。従って、当該酵素活性は、ヘッジホッグ経路阻害剤の活性の測定に用いられる。
C3H10T1/2細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS,Hyclone)入りのDMEM培地で、37°C、5%CO2の条件下培養された。
実験の一日前に、細胞10000個を96ウェルマイクロプレートの各ウェルに播種し、一晩培養した。実験の日に、誘導培地及び阻害剤溶液は以下のように調製する。即ち、対照化合物及び試験化合物を、DMSOを用いて1:3及び1:10の7つの濃度に段階希釈し、8番目の濃度が陽性対照のDMSOである。DMSO希釈液10μLと新鮮増殖培地90μLとを混合することによって10倍希釈液を調製した。ヘッジホッグ経路活性剤SAGの1mM DMSO原液(Yang,H.ら.J.Biol.Chem.2009,284,20876−84)を新鮮増殖培地(10%FBS入りのDMEM)で1000倍希釈して、最終のSAG濃度が1μM及びDMSO 0.1%になるように誘導培地を調製した。予め播種された細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除去した。各ウェルに誘導培地180μLを添加した後、直ちに試験化合物又は対照化合物の希釈液20μLを添加した。試験化合物の濃度は、10μMと1nMとの間になる。その後に、細胞をCO2インキュベーターに戻して、37°Cでさらに5日間培養した。
5日間培養した後、細胞を取り出して、細胞内のアルカリホスファターゼ活性を測定した。アルカリホスファターゼ活性は、以下のように測定される。
1)基質溶液の調製:
溶液A:0.5mM MgCl2(Sigma商品、No.M−0250)溶液を調製した。
溶液B:以下のように1Mジエタノールアミン溶液を調製した。即ち、ジエタノールアミン(Sigma商品、No.D−8885)10.51gを秤取して、再蒸留水80mLに溶解した。37°Cで、pH値を5M HClで9.8に調整した後、総体積を100mLに調整した。
溶液C:p−NPP(分子量371.14)3.71mgを称取して、再蒸留水に溶解した。完全に溶解した後、最終の濃度が1mMになるように総体積を10mLに調整した。
基質反応培地:10mLの溶液Bに、250μLの溶液A及び200μLの溶液Cを添加し、十分に混合した。
2)細胞内のアルカリホスファターゼ活性の測定:
細胞をインキュベーターから取り出した後、細胞培養培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。各ウェルに溶解溶液(0.2% Triton溶液)20μLを添加した。室温で30分間振盪したあとに、各ウェルの細胞は80μLの基質反応培地を受け取った。マイクロプレートを直ちにバリオスカンフラッシュプレートリーダー(VariSkan Flashplate reader)に置いて、OD405における吸光度を背景数値として読み取った。当該プレートを細胞培養インキュベーターに戻して、37°Cでさらに30分間置き、再度バリオスカンフラッシュプレートリーダーによりOD405における吸光度を読み取った。
データの解析は、30分での数値から背景数値を差し引いて、得られた差をプロットし、Prism 5ソフトウェア(GraphPad)を用いて解析することによって行った。ホスファターゼ活性(計算されたOD405)を試験化合物の対数濃度に対してプロットし、得られたプロットを非線形のカーブ適合方程式に適合してIC50値を算出した。上記カーブ適合方程式は、Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((X−LogIC50)))である。Xは濃度の対数であり、Yはアルカリホスファターゼ活性(OD405)の測定値である。
算出されたIC50値は、化合物のHh経路に対する阻害活性の計測値である。そのデータを表1「化合物のHh経路阻害のIC50値」に示す。
SHHを適用して多能性間葉系マウス胚細胞C3H10T1/2から骨芽細胞への分化を誘導しての、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド及び類似体のヘッジホッグ信号経路に対する阻害活性の測定
C3H10T1/2細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS, Hyclone)入りのDMEM培地で、37°C、5%CO2の条件下培養された。実験の一日前に、細胞10000個を96ウェルマイクロプレートの各ウェルに播種し、一晩培養した。実験の日に、誘導培地及び阻害剤溶液は以下のように調製する。即ち、遺伝子組換えマウスSHH−N(N−terminal 1−198 aa)含有条件培地を−80oCのフリーザーから取り出し、解凍して、完全増殖培地で濃度10nMに希釈した。対照化合物及び試験化合物を、DMSOを用いて1:3及び1:10の7つの濃度に段階希釈し、8番目の濃度が陽性対照のDMSOである。DMSO希釈液10μLと新鮮増殖培地90μLとを混合することによって10倍希釈液を調製した。予め播種された細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除去した。各ウェルにSHH−N 10nM含有誘導培地180μLを添加した後、直ちに10x試験化合物又は対照化合物の希釈液20μLを添加した。試験化合物の濃度は、10μMと10nMとの間になる。その後に、細胞をCO2インキュベーターに戻して、37°Cでさらに5日間培養した。
5日間培養した後、細胞を取り出して、細胞内のアルカリホスファターゼ活性を測定した。アルカリホスファターゼ活性は、以下のように測定される。
3)基質溶液の調製:
溶液A:0.5mM MgCl2(Sigma商品、No. M−0250)溶液を調製した。
溶液B:以下のように1Mジエタノールアミン溶液を調製した。即ち、ジエタノールアミン(Sigma商品、No. D−8885)10.51gを秤取して、再蒸留水80mLに溶解した。37°Cで、pH値を5M HClで9.8に調整した後、総体積を100mLに調整した。
溶液C:p−NPP(分子量371.14)3.71mgを称取して、再蒸留水に溶解した。完全に溶解した後、最終の濃度が1mM になるように総体積を10mLに調整した。
基質反応培地:10mLの溶液Bに、250μLの溶液A及び200μLの溶液Cを添加し、十分に混合した。
4)細胞内のアルカリホスファターゼ活性の測定:
細胞をインキュベーターから取り出した後、細胞培養培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。各ウェルに溶解溶液(0.2% Triton溶液)20μLを添加した。室温で30分間振盪したあとに、各ウェルの細胞は80μLの基質反応培地を受け取った。マイクロプレートを直ちにバリオスカンフラッシュプレートリーダーに置いて、OD405における吸光度を背景数値として読み取った。当該プレートを細胞培養インキュベーターに戻して、37°Cでさらに30分間置き、再度バリオスカンフラッシュプレートリーダーによりOD405における吸光度を読み取った。
データの解析は、30分での数値から背景数値を差し引いて、得られた差をプロットし、Prism 5ソフトウェア(GraphPad)を用いて解析することによって行った。ホスファターゼ活性(計算されたOD405)を試験化合物の対数濃度に対してプロットし、得られたプロットを非線形のカーブ適合方程式に適合してIC50値を算出した。上記カーブ適合方程式は、Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((X−LogIC50)))である。Xは濃度の対数であり、Yはアルカリホスファターゼ活性(OD405)の測定値である。
算出されたIC50値は、化合物のHh経路に対する阻害活性の計測値である。これらのデータを表2「化合物のHh経路阻害のIC50値」に示す。
レポーター遺伝子細胞アッセイを適用して、N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアミド及び類似体のヘッジホッグ信号経路に対する阻害活性の測定
ソニックヘッジホッグ(Shh)とその受容体Patched 1との結合は、多数の細胞内の信号伝送を惹起し、Gliの核移行及びGli標的遺伝子の転写の上昇を引き起こす。C3H10T1/2細胞がGli応答配列の制御下、Gli−Lucプラスミド含有ルシフェラーゼ遺伝子を安定的に遺伝子導入され、かつShhにより刺激された場合には、ルシフェラーゼの発現が上昇した。ルシフェラーゼ活性は、ヘッジホッグ信号経路活性を示している。従って、遺伝子導入された細胞がShhにより刺激された場合、化合物のヘッジホッグ信号経路に対する阻害活性は、ルシフェラーゼ活性によって測定される。
実験前の日に、培養対数期のC3H10T1/2 /Gli−Luc細胞を細胞20000個/ウェルの密度で、96ウェルマイクロプレートに播種した。当該細胞を10% FBS(Hyclone)入りのDMEM(Hyclone)に維持され、37°C、5%CO2の条件下一晩培養された。試験化合物を段階希釈液(1/3及び1/10)で7つの異なる濃度に希釈し、8番目の濃度が陽性対照のDMSOである。これらの溶液を新鮮増殖培地で100倍希釈した。細胞をインキュベーターから取り出し、培養した細胞の培地を除去した。その後、各ウェルに、新鮮増殖培地80μL、陽性化合物及び試験化合物の培地予備希釈液20μL、Shh含有培養培地100μLを順に添加した。細胞をインキュベーターに戻して、24時間培養した。
ルシフェラーゼ活性の測定:96ウェルマイクロプレートをインキュベーターから取り出した後に、上澄みを捨て、細胞をPBSで2回洗浄した。その後、各ウェルに、溶解バッファ(Promega E1531)20μLを分注し、プレートを室温で30分間振盪した。次に、細胞溶解物5μLを384ウェルプレート(Greiner 781074)に移し、各ウェルにルシフェラーゼ反応バッファ(Promega E1501)25μLを添加して、プレートを混合した。相対発光量(RLU)は、即時にバリオスカンフラッシュプレートリーダーにより捕獲された。
データをPrism 5ソフトウェア(GraphPad)を用いて解析した。相対発光量(RLU)を試験化合物の対数濃度に対してプロットし、得られたプロットを非線形のカーブ適合方程式に適合してIC50値を算出した。上記カーブ適合方程式は、Y(RLU)=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((X−LogIC50)))である。Xは濃度の対数であり、Yは相対発光量(RLU)の測定値である。
算出されたIC50値は、化合物のHh経路に対する阻害活性の測定値である。これらのデータを表3「化合物のHh経路阻害のIC50値」に示す。
Claims (13)
- 次の式(IVa)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
B 1 はNR 14 を表し;
B 2 はCR 11 を表し;
B 3 はCR 12 を表し;
R 11 及びR 12 は、独立して水素;
ハロゲン;
C 1-6 アルキル;
C 3-8 シクロアルキル;
C 1-6 アルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ−4つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
C 1-6 アルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ−4つの置換基により置換されていてもよいチエニル;
チアゾリル;
1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいピロリル;
若しくは、
1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいフリル;
又は、
R 11 およびR 12 が一緒になって、それらが結合するC原子とともに、ハロゲンおよびC 1-6 アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、若しくはチエニルを形成している;
R 14 はH;
D 1 はN若しくはCR 6 ;D 2 はN若しくはCR 7 ;D 3 はN若しくはCR 8 ;D 4 はN若しくはCR 9 ;ただし、
(1)D 1 はCR 6 、D 2 はCR 7 、D 3 はCR 8 、およびD 4 はCR 9 、若しくは
(2)少なくともD 1 −D 4 のいずれか一つはNであり;
その中に、R 6- R 9 は独立して水素、ハロゲン、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルキル、およびハロC 1-6 アルキル;
R 5 はH;
A 1 はN若しくはCR 1 ;A 2 はN若しくはCR 2 ;A 3 はN若しくはCR 3 ;A 4 はN若しくはCR 4 ;ただし、
(1)A 1 はCR 1 、A 2 はCR 2 、A 3 はCR 3 、およびA 4 はCR 4 、若しくは
(2)少なくともA 1 −A 4 のいずれか一つはN;
その中に、R 1- R 4 は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、若しくはC 1-6 アルキルスルホニル;
Wは、NR 33 ;
R 23 、R 24 、R 29 、およびR 30 は独立して水素またはC 1-6 アルキル、
R 25 およびR 27 はH;
R 26 およびR 28 は独立してC 1-6 アルキル;
および
R 33 はC 1-6 アルキルを表す。 - B 1 はNR 14 、B 2 はCR 11 、及びB 3 はCR 12 、及び、R 11 およびR 12 が一緒になって、それらが結合するC原子とともに、ハロゲンおよびC 1-6 アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって置換されていてもよい、フェニルを形成している;
又は
B 1 はNR 14 を表し;
B 2 はCR 11 を表し;
B 3 はCR 12 を表し;
R 11 及びR 12 は、独立して水素;ハロゲン;C 1-6 アルキル;C 3-8 シクロアルキル;C 1-6 アルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ−4つの置換基により置換されていてもよいチエニル;チアゾリル;1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいピロリル;又は、1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいフリル;
である請求項1記載の化合物。 - R 6- R 9 は独立して水素、ハロゲン、又はC 1-6 アルキル、
である請求項1記載の化合物。 - A 1 はCR 1 、A 2 はCR 2 、A 3 はCR 3 、A 4 はCR 4 、及び、R 1-4 は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C 1-6 アルキル、若しくはハロC 1-6 アルキル
である請求項1記載の化合物。 - A 1 からA 4 の少なくともいずれかがN
である請求項1記載の化合物。 - R 26 、R 28 、およびR 33 は、独立してC 1-3 アルキル
である請求項1記載の化合物。 - B 1 −B 3 を含有する環状基は、C 1-6 アルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ−4つの置換基により置換されていてもよいチエニル;チアゾリル;1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいピロリル;1つ−4つのC 1-6 アルキル置換基により置換されていてもよいフリル;C 1-6 アルキル;及びC 3-8 シクロアルキル;からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよいイミダゾリルであり、
D 1 −D 4 を含有する環状基は、ハロゲン又はC 1-6 アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
A 1 −A 4 を含有する環状基は、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、又は、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり、
及び
Wを含有する環状基は、3、4、および5位がC 1-6 アルキルによって置換されたピペラジニル、
である請求項1記載の化合物。 - 下記から選択される化合物、又はその医薬上許容される塩。
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(5−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−クロロピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−メチルフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(5−メチルフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロペンチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(5−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド 二塩酸塩;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−4−クロロフェニル)−2−クロロ−4−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド。 - 哺乳動物におけるヘッジホッグ活性の阻害に応答する疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- 前記疾患が、基底細胞癌、骨髄性癌、基底細胞母斑症候群(BCNS)、肝癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性又は慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓の膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド細胞癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部及び頸部の癌、骨肉腫、膵癌、急性顆粒球性白血病、毛様細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸増生、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌、皮膚癌、又は前立腺癌である、請求項9に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに、少なくとも一つの既知の抗癌剤、又は当該抗癌剤の医薬上許容される塩を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- さらに、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、5−アザシチジン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、キャンパス、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン(登録商標)、リツキサン(登録商標)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、亜ヒ酸、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイド、又はレナリドマイドからなる群から選択される1種以上の化合物を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
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