CN102573487A - Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂 - Google Patents

Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102573487A
CN102573487A CN2010800348965A CN201080034896A CN102573487A CN 102573487 A CN102573487 A CN 102573487A CN 2010800348965 A CN2010800348965 A CN 2010800348965A CN 201080034896 A CN201080034896 A CN 201080034896A CN 102573487 A CN102573487 A CN 102573487A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
group
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800348965A
Other languages
English (en)
Inventor
陶春林
H·韩
X·孙
N·德赛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abraxis Bioscience LLC
Original Assignee
Abraxis Bioscience LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abraxis Bioscience LLC filed Critical Abraxis Bioscience LLC
Publication of CN102573487A publication Critical patent/CN102573487A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/66—1,3,5-Triazines, not hydrogenated and not substituted at the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供吡啶基-三嗪衍生物来抑制hedgehog信号传导途径，以及所述化合物在治疗过度增殖疾病和血管生成介导的疾病中的用途。

Description

Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
发明领域
本发明一般地涉及吡啶基-三嗪衍生物治疗各种障碍、疾病和病理病症的用途，并且更特别地涉及三嗪化合物抑制hedgehog信号传导(signaling)途径的用途以及化合物治疗过度增殖(hyperproliferative)疾病和血管生成介导的疾病的用途。
发明背景
Hedgehog(Hh)基因在寻找果蝇(Drosophila melanogaster)的胚胎致死突变体期间首次得到确认，发现Hh突变引起改变的幼虫的区段模式化(Nusslein-Volhard，C.；Wieschaus，E.Nature 1980，287，795-801)。随后，该基因在许多其它无脊椎动物和脊椎动物包括人类中得以确认。已经通过结合筛选小鼠基因组和cDNA文库确认Hh基因的三种哺乳动物对应物，分别称为Sonic hedgehog(Shh)、Desserthedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)(Echelard，Y.；Epstein，D.J.；等人，Cell 1993，75，1417-1430.)。Hh发生多个处理事件，包括C-末端域的自催化裂解并在裂解场所加入胆固醇部分，以及N-末端棕榈酰基化以产生活性配体(Lee，J.J.；Ekker，S.C.；等人，Science 1994，266，1528-1537；Porter，J.A.；Young，K.E.；等人，Science 1996，274，255-259；Pepinsky，R.B.；Zeng，C.；等人，J.Biol.Chem.1998，273，14037-14045)。
分泌的Hh蛋白质的受体是多通道跨膜蛋白质Patched(Ptch)。在两种脊椎动物同系物Ptch(Ptch1和Ptch2)中，对Ptch1的作用有更佳的理解。不存在Hh配体的情况下，Ptch抑制下游效应子Smoothened(Smo)的活性。Hh的结合灭活Ptch，引起Smo(Stone，D.M.；Hynes，M.；等人，Nature 1996，384，129-134)的激活。在果蝇(Drosophila)中，包含Fused(Fu)、Fused遏抑剂(SuFu)和Costal-2(Cos2)的蛋白复合物在Smo下游介导信号传导并得到数种激酶类比如蛋白质激酶A(PKA)、糖原合成酶激酶3(GSK3)和酪蛋白激酶1(CK1)的协助。Fu和Cos2的哺乳动物同系物仍未得到确定，这表示哺乳动物和果蝇中信号传导机理不同。Shh信号传导所需要的数种哺乳动物特异性激酶类已得到确认(Varjosalo，M.；Bjorklund，M.；等人，Cell 2008，133，537-548；Mao，J.；Maye，P.；等人，J.Biol.Chem.2002，277，35156-35161；Riobo，N.A.；Haines，G.M.；等人，Cancer Res.2006，66，839-845)。这些蛋白调节Gli(果蝇中的Ci)的功能，其是目前唯一确认的在Hh的直接下游起作用的转录因子。
发现的首个脊椎动物Gli基因是人类Gli1，其在恶性神经胶质瘤中被扩增约50-倍(Kinzler，K.W.；Bigner，S.H.；等人，Science 1987，236，70-73)。脊椎动物具有三种Gli蛋白(Gli1，Gli2，和Gli3)，全部都具有五个高度保守的串联锌指，相当保守的N-末端域，数种潜在PKA场所，和C-末端的许多另外的小保守域。尽管有这些相似性，Gli亚型的功能各有不同。Gli2和Gli3均含有活化和阻抑物域。因而，不存在上游Hh信号的情况下，全长Gli3和Gli2(程度较低)被组成裂解以产生截短的阻抑物形式(Dai，P.；Akimaru，H.；等人，J.Biol.Chem.1999，274，8143-8152；Ruiz i Altaba，DeVelopment 1999，126，3205-3216；Shin，S.H.；Kogerman，P.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999，96，2880-2884)。Hh信号传导抑制该裂解，引起具有活化子功能的全长Gli2和Gli3。与之相对，Gli1不发生蛋白水解裂解并充当组成型活化子。Gli1基因的转录受Hh引发并且还受Gli3.27控制。不是Gli1的Hh途径的靶标基因包括Ptch，数种Wnt和TGF超家族蛋白，细胞周期调节蛋白比如细胞周期调节蛋白D，和干细胞标记物基因比如NANOG和SOX2.30，31。目前研究者们正试图全面确认Gli1-靶标基因(Yoon，J.W.；Kita，Y.；等人，J.Biol.Chem.2002，277，5548-5555；Yoon，J.W.；Gilbertson，R.；Int.J.Cancer 2008，124，109-119)。
Hh信号传导途径是合适的胚胎发育的关键(Ingham，P.W.；McMahon，A.P.Genes Dev.2001，15，3059-3087)。其还是遏制神经系统和其它组织中的生长和维持成人干细胞中所必需的(Machold，R.；Hayashi，S.，等人，Neuron 2003，39，937-950；Lavine，K.J.；Kovacs，A.；等人，J.Clin.InVest.2008，118，2404-2414.Balordi，F.；Fishell，G.等人，J.Neurosci.2007，27，14248-14259)。Hh在脊椎动物组织/器官中的表达和作用已广泛地描述于最近的综述(Varjosalo，M.；Taipale，J.Genes DeV.2008，22，2454-2472)。
Hh在脊椎动物胚胎发育中的功能中的下述两种都是关键的并且得到相对良好理解的：神经管分化和前后肢模式化。这些功能中的Hh信号传导的占优势机理是旁分泌信号传导，其中Hh分子以梯度方式起作用。例如，在脊椎动物肢芽中，暴露于不同浓度的Shh调节指(趾)间间充质的模式化，其影响指(趾)以特定模式的合适生长(Tabin，C.J.；McMahon，A.P.Science 2008，321，350-352)。在神经管发育中，底板产生的Shh导致背腹模式化，腹部细胞群体规范化，和脑中的一般细胞增殖。40前脑无裂畸形，牵涉其中腹部细胞类型丢失的前脑和面中部发育障碍，在人类中其由导致Shh活性丧失的突变所导致(Belloni，E.；Muenke，M.；等人，Nat.Genet.1996，14，353-356)。
Shh信号传导的又一重要特征是Gli亚型具有独特且重叠的功能。Gil1在转基因小鼠中脑和后脑部的离原位表达引起某些腹部细胞类型的表达，而对编码Gli1锌指域的区域中的突变纯合的小鼠正常地发育(Hynes，M.；Stone，D.M.；等人，Neuron，1997，19，15-26；Park，H.L.；Bai，C.；等人，Development 2000，127，1593-1605)。然而，Gli1/Gli2双倍突变型小鼠具有含严重多个缺陷的表型，包括腹部脊髓的可变损失和较小的肺；因此，Gli2在脊髓和肺发育中比Gli1发挥更重要的作用。与之相对，Gli1/Gli3双倍突变型小鼠不具有这些表型(Park，H.L.；Bai，C.；等人，DeVelopment 2000，127，1593-1605)。Gli2和Gli3都牵涉于骨骼的发育中，其中各亚型扮演特定的功能性角色。Gli2突变型小鼠展示严重骨骼畸形包括腭裂、齿缺陷、脊椎体和椎间盘的缺失，和缩短的四肢和胸骨(Mo，R.；Freer，A.M.；等人，DeVelopment 1997，124，113-123)。Gli3似乎是四肢中Shh效果的主要介导物，而Gli1/Gli2双倍突变型小鼠具有正常指(趾)数目和模式，而Gli3突变型小鼠显示多指(趾)畸形(Hui，C.C.；Joyner，A.L.Nat.Genet.1993，3，241-246)。
Gli突变型的基因分析揭示对Gli亚型发育的需要即使在脊椎动物中也是相当趋异的。在斑马鱼中，detour(dtr)突变(编码Gli1的功能损失等位基因)和you-too(yot)突变(编码C-末端截短的Gli2)具有体轴形成和在脑中表达Hh-靶标基因的缺陷(Karlstrom，R.O.；Tyurina，O.V.；等人，DeVelopment 2003，130，1549-1564)，这表示在小鼠和斑马鱼中对Gli1和Gli2的趋异需求。
在成人中，Hh途径是遏制神经系统和其它组织生长和维持干细胞中所必需的。Zhang和Kalderon指出Hh特别对果蝇卵巢中的干细胞起作用，并且在不存在Hh的情况下这些细胞不能增殖(Zhang，Y.；Kalderon，D.Nature 2001，410，599-604)。其它研究显示在出生后端脑中的Hh信号传导不仅促进增殖还维持神经先祖的群体，这表示哺乳动物端脑中的Shh信号传导可以参与维持神经干细胞生态位。Hh在成人神经先祖细胞增殖中的作用由其中Shh过表达并用Smo拮抗剂抑制增殖的研究得以确认(Lai，K.；Kaspar，B.K.；等人，Nat.Neurosci.2003，6，21-27)。
Hh基因具有诱导组织增殖的能力。该功能在胚胎发生和组织维持中重要的，但是该途径的不适当激活能够引起肿瘤发生(Hunter，T.Cell 1997，88，333-346)。据估计全部癌症死亡中约25％的肿瘤牵涉异常Hh途径激活。肿瘤发生或肿瘤生长可以源自Hh配体异常上调或者下游组分表达或功能通过例如激活Smo突变的Ptch损失(Xie，J.；Murone，M.；等人，Nature 1998，391，90-92)，使得Gil1或Gli2基因扩增或染色体易位、Gli2蛋白质扩增或稳定化的SuFu损失(Bhatia，N.；Thiyagarajan，S.；J.Biol.Chem.2006，281，19320-19326)的脱调节。
发现在癌中扩增的首个Hh途径基因是Gli1，其在人类成胶质细胞瘤和衍生的细胞系中以高水平表达。随后，发现Gli1在各种神经胶质肿瘤中一致地表达，并且Gli1过表达经显示会诱导中枢神经系统过度增殖(Dahmane，N.；Sanchez，P.；等人，Development 2001，128，5201-5212)。在确认Gil1表达是Hh途径活性的唯一可靠标记物研究(Clement，V.；Sanchez，P.；Curr.Biol.2007，17，165-172)中，在低级至高级的一系列脑肿瘤中也观察到Gli1过表达。此外，这些肿瘤中许多的原代培养物中的细胞增殖通过Gil1小干扰性RNA得以抑制。Gil1表达相关于小鼠中PDGF-诱导的胶质瘤发生中的肿瘤级别。不同于Gli1的Hh信号传导组成部分也有助于胶质母细胞瘤的特定亚型的肿瘤发生。在PDGF诱导的肿瘤中，Shh表达水平相关于肿瘤级别。然而，其它研究发现仅胶质瘤的亚型含有高水平Shh。
具有Hh途径调节缺陷的又一种癌是基底细胞癌(BCC)。由于其在患Gorlin综合征(GS)(引起散发BCC的基因疾病)患者中的突变，人类Ptch得到首次确认(Johnson，R.L.；Rothman，A.L.；等人，Science1996，272，1668-1671)。BCC中确认的Ptch突变包括产生截短蛋白的缺失和伴随杂合性损失(LOH)或其它等位基因突变的插入或无义突变。这些突变抑制Ptch遏制Smo的能力，引起组成型Hh信号传导。虽然在多数BCC患者中检测到Ptch1异常，现在清楚的是BCC亚型同样受降低其受Ptch抑制的敏感性的Smo突变驱动。此外，Gli1蛋白质的过表达导致小鼠中的BCC-类肿瘤，这确立Gli1转录在BCC肿瘤发生中的重要性(Nilsson，M.；Unden，A.B.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97，3438-3443)。Gli1转录水平可以用来将BCC与某些其它皮肤肿瘤进行区分(Hatta，N.；Hirano，T.；等人，J.Cutaneous Pathol.2005，32，131-136)。然而，阻断基于Gli的转录并未显示停止BCC生长。
成神经管细胞瘤(最常见的恶性儿科脑肿瘤)与Ptch和Smo突变以及其它Hh途径基因比如SuFu和Gli中的突变有关(Pomeroy，S.L.；Tamayo，P.；等人，Nature 2002，415，436-442)。缺失和突变导致的Ptch基因座灭活已在约10％的散发型成神经管细胞瘤中有所发现。这些肿瘤中牵涉的Shh途径由其中在小鼠中用Smo抑制剂治疗鼠类成神经管细胞瘤从而抑制细胞增殖和减少肿瘤生长的研究得以进一步确认(Berman，D.M.；Karhadkar，S.S.；等人，Science 2002，297，1559-1561；Sanchez，P.；Ruiz i Altaba，Mech.DeV.2005，122，223-230；Romer，J.T.；Kimura，H.等人，Cancer Cell 2004，6，229-240)。Taylor等人确认SuFu是肿瘤遏抑基因，其突变使个体易患成神经管细胞瘤。他们发现患成神经管细胞瘤的儿童的亚群携带SuFu的种系和体细胞突变，并伴随野生型等位基因的杂合性损失。这些突变中的数种编码截短的无法从核中导出Gli蛋白质的SuFu蛋白。此外，肿瘤遏抑剂REN也与成神经管细胞瘤有联系，其中频繁观察到等位缺失和减少的REN表达。经指其通过负调节Hh途径来抑制成神经管细胞瘤生长(C.；Zazzeroni，F.；Gallo，R.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，10833-10838；Argenti，B.；Gallo，R.；等人，J.Neurosci.2005，25，8338-8346)。
Hh也经显示是胰腺癌肿瘤发生的早期和晚期介导物。Shh并未在普通成人胰腺中检测到，但是在70％的胰腺癌样本中异常表达(Thayer，S.P.；di Magliano，M.P.；等人，Nature 2003，425，851-856)。Shh信号传导的参与已在胰腺致癌作用的多个阶段中被指出，并伴随多种致癌因素，包括K-Ras，胰腺癌中突变最频繁的基因之一(Morton，J.P.；Mongeau，M.E.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007，104，5103-5108；Ji，Z.；Mei，F.C.；等人，J.Biol.Chem.2007，282，14048-14055)。在从原发和转移型胰腺癌确立的细胞系中检测到激活的Hh信号传导，而Smo抑制剂环杷明在培养物和小鼠中均诱导胰腺癌细胞系的亚型中的细胞凋亡(Sheng，T.；Li，C.；等人，Mol.Cancer.2004，3，29)。
许多研究指出Hh信号传导牵涉于前列腺癌中。Sanchez和其他人报告Shh-Gli途径组成部分在成人前列腺癌中的表达。用Smo抑制剂治疗原代前列腺肿瘤培养物和转移前列腺癌细胞系阻断途径及增殖。Shh在前列腺癌细胞的增加表达上调Gil1表达并且戏剧化地加速前列腺肿瘤异种移植物的生长(Fan，L.；Pepicelli，C.V.；等人，Endocrinology 2004，145，3961-3970)。升高的Shh活性是转移前列腺癌与区域的前列腺癌的区别，对该途径的处理调节这些肿瘤的侵入性和转移性(Karhadkar，S.S.；Bova，G.S.；等人，Nature 2004，431，707-712)。
Hh信号传导也牵涉于各种其它癌比如肺、结直肠、膀胱、子宫内膜、卵巢和食管癌以及横纹肌肉瘤中(Chi，S.；Huang，S.；等人，Cancer Lett.2006，244，53-60；Watkins，D.N.；Berman，D.M.；等人，Nature 2003，422，313-317；Qualtrough，D.；Buda，A.；等人，Int.J.Cancer 2004，110，831-837；McGarvey，T.W.；Maruta，Y.；Oncogene1998，17，1167-1172；Feng，Y.Z.；Shiozawa，T.；等人，Clin.CancerRes.2007，13，1389-1398；Bhattacharya，R.；Kwon，J.；等人，Clin.Cancer Res.2008，14，7659-7666；Mori，Y.；Okumura，T.；等人，Oncology 2006，70，378-389；Tostar，U.；Malm，C.J.；等人，J.Pathol.2006，208，17-25；Hahn，H.；Wojnowski，L.；等人，Nat.Med.1998，4，619-622)。Hh-Gli信号传导途径在癌中的作用及其作为治疗靶标的潜力已在最近的文章中得到更详细综述。
在几种癌中Hh-Gli信号传导的异常激活使其成为抗癌药物发现的有吸引力的靶标。hedgehog信号传导的各种抑制剂已得到研究，比如环杷明，其是经显示在G0-G1停止细胞周期并诱导SCLC中细胞凋亡的天然生物碱。据信环杷明通过结合至其七螺旋束来抑制Smo。目前其在临床前和临床研究中用作抗癌剂(Kolterud，
Figure BDA0000134215710000081
Toftga°rd，R.Drug Discovery Today：Ther.Strategies 2007，4，229-235)。许多Smo抑制剂已有报告并且能够分类成环杷明类似物或合成的Smo拮抗剂。数家医药公司已经通过优化高通量筛选结果确认具有类药物特性的新的Smo抑制剂。由Curis和Genentech研发的一种这类小分子GDC-0449目前处于进展型BCC和固体上皮肿瘤的I/II期临床试验(Gunzner，J.；Sutherlin，D.；等人，WO2006028958，2006年3月16日)。尽管已有这些化合物，仍然需要hedgehog信号传导途径的有效抑制剂。
发明详述
本发明涉及如式(I)所示的化合物
Figure BDA0000134215710000082
或其药学上可接受的盐，其中：
L是NR3CO，NR3SO2，NR3CONH，NR3CSNH或NR3CHR4；
R1选自：
(i)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ii)烷硫基，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基；
(iii)烷氧基，烷酰基，烷氧羰基；
(iv)氢，C1-C6烷基，环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(v)芳基，杂环，杂芳基；
(vi)C1-C6三氟烷基，氰基和
(vii)式(a)基团：
Figure BDA0000134215710000091
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，Z是CH；或Z-R6是O；或Z是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
环A是芳基，杂环，杂芳基；
R2是羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷酰基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基或磺酰胺；
或R2是芳基，杂环或杂芳基，其任选用羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、氨基甲酰基、酰基胺、氨磺酰基和磺酰胺取代。
R3和R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4烷基；
m是0-4。
在特别的实施方式中，本发明化合物具有通式Ia。
其中A，R1，R2，R3，R4和m如本文所定义，并且
X是不存在，O，CR4R7或NR3；
R7是氢或任选经取代的C1-4烷基；
在又一特别的实施方式中，本发明化合物具有通式Ib。
Figure BDA0000134215710000102
其中A，R1，R2，R3，m如本文所定义，并且
Y是不存在或CR4R7，
R4，R7如本文所定义。
本发明也涉及如式(A)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-K-A1-R1；
K选自NR3C(O)和NR4C(O)NR5；
A1选自芳基，杂芳基，和杂环基；
R1是一个或多个取代基，其独立地选自H，卤代，硝基，C1-C6烷基磺酰基，-OR4，C1-C6烷基，和C1-C6卤代烷基；
R3选自H，C1-C6烷基，和-C(O)-A1-R1；
R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
X是吡啶基；
Z选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，-NR4R5，和氰基。
本发明也涉及如式(A)所示的化合物：
Figure BDA0000134215710000112
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-K-A1-R1；
K选自NR3C(O)和NR4C(O)NR5；
A1选自苯基和呋喃基；
R1是一个或多个取代基，其独立地选自H，卤代，硝基，C1-C6烷基磺酰基，-OR4，C1-C6烷基，和C1-C6卤代烷基；
R3选自H，C1-C6烷基，和-C(O)-A1-R1；
R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
X是吡啶基；
Z选自C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，和-NR4R5。
下述定义适用上文和本文通篇中所用的各术语。
本文一般用标准命名描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解(除非另有指定)涵盖全部旋光异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，其中除非另有指定本发明包括化合物的全部异构形式。在化合物以各种互变异构体形式存在的情况下，所述化合物并不局限于任一特定的互变异构体，但是相当期望涵盖全部互变异构体形式。本文用包括变量(例如X、Ar.)的通式描述某些化合物。除非另有指定，这种式中各变量独立于任意其它变量被定义，且对在式中出现多于一次的任意变量独立地定义其各次出现。
术语″卤代″或″卤素″是指氟，氯，溴或碘。
术语″烷基″在本文中单独或作为又一基团的一部分(除非另有定义)是指含有1至12个碳原子的一价烷烃(烃)衍生的残基。烷基可以在任意可能连接点进行取代。用又一烷基取代的烷基也称为″支化的烷基″。示范性烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，等。示范性取代基包括但不限于下述基团中的一个或多个：烷基，芳基，卤代(比如F，Cl，Br，I)，卤代烷基(比如CCl3或CF3)，烷氧基，烷硫基，羟基，羧基(-COOH)，烷氧基羰基(-C(O)R)，烷基羰氧基(-OCOR)，氨基(-NH2)，氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)，脲(-NHCONHR-)或巯基(-SH)。在本发明的某些优选实施方式中，烷基用例如氨基，杂环烷基比如吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷，羟基，甲氧基，或杂芳基比如吡咯烷取代。
术语″环烷基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指完全饱和的和部分不饱和的3至9个，优选3至7个碳原子的烃环。实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。此外，环烷基可以是取代的。取代的环烷基是指具有一、二或三个取代基的环，所述取代基选自卤代，烷基，取代的烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，氧代(＝O)，羟基，烷氧基，硫烷基，-CO2H，-C(＝O)H，CO2-烷基，-C(＝O)烷基，酮基，＝N-OH，＝N-O-烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-NR′R″，-C(＝O)NR′R″，-CO2NR′R″，-C(＝O)NR′R″，-NR′CO2R″，-NR′C(＝O)R″，-SO2NR′R″，和-NR′SO2R″，其中R′和R″各独立地选自氢，烷基，取代的烷基，和环烷基，或者R′和R″一起形成杂环或杂芳基环。
术语″烯基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指直链、支化或环状的含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃残基。所述基团的实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，等。烯基还可以在任意可能连接点进行取代。烯基的示范性取代基包括上述为烷基所列的那些，且特别包括C3-C7环烷基比如环丙基，环戊基和环己基，其可以进一步用例如氨基、氧代、羟基等取代。
术语″炔基″是指直链或支化的链炔基团，其具有一个或多个不饱和的碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括分别具有2至8，2至6或2至4个碳原子的C2-C8炔基，C2-C6炔基和C2-C4炔基。示例性的炔基包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，和己烯基。炔基还可以在任意可能连接点进行取代。炔基的示范性取代基包括上文为烷基所列的那些，比如氨基，烷基氨基，等。在符号″C″之后的下标数字定义特定基团能够含有的碳原子数。
术语″烷氧基″单独或作为又一基团的一部分表示通过氧桥(linkage)(-O-)键合的如上所述的烷基。优选的烷氧基具有1至8个碳原子。所述基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊基氧基，异戊基氧基，正-己基氧基，环己基氧基，正-庚基氧基，正-辛基氧基和2-乙基己基氧基。
术语″烷硫基″是指通过硫桥连接的上述烷基。优选的烷氧基和烷硫基是其中烷基通过杂原子桥连接的那些。优选的烷硫基具有1至8个碳原子。所述基团的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，正丁硫基等。
术语″氧代″如本文所用，是指酮基(C＝O)基团。非芳族碳原子的取代基的氧代基团使得-CH2-转化为-C(＝O)-。
术语″烷酰基″是指式-C(O)R基团，其中R基团是直链或支化的C1-C6烷基，环烷基，芳基，或杂芳基。
术语″烷氧羰基″在本文中单独或作为又一基团的一部分表示通过羰基键合的烷氧基。烷氧羰基残基由式-C(O)OR代表，其中R基团是直链或支化的C1-C6烷基，环烷基，芳基，或杂芳基。
术语″芳基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指单环或双环芳族环，例如苯基，取代的苯基等，以及稠合基团例如萘基、菲基等。从而，芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，其中最多存在五个所述环，含有多至20个原子，在相邻碳原子或适宜杂原子间具有交替(共振)双键。芳基可以任选地用一个或多个下述基团取代：包括，但不限于卤素比如I、Br、F或Cl；烷基比如甲基、乙基、丙基，烷氧基比如甲氧基或乙氧基，羟基，羧基，氨基甲酰基，烷氧基羰基，硝基，烯氧基，三氟甲基，氨基，环烷基，芳基，杂芳基，氰基，烷基S(O)m(其中m＝0，1，2)，或巯基。
术语″氨基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指-NH2，″氨基″可以任选地用一个或两个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，比如烷基，芳基，芳基烷基，烯基，炔基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，硫烷基，羰基或羧基。这些取代基可以进一步用羧酸，本文所述的烷基或芳基取代基中的任意取代基取代。在某些实施方式中，氨基用羧基或羰基取代以形成N-酰基或N-氨基甲酰基衍生物。
术语″烷基磺酰基″是指式(SO2)-烷基基团，其中硫原子是连接点。优选，烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基，其具有1至6个碳原子。甲磺酰基一种代表性的烷基磺酰基。
术语″杂原子″是指不是碳的任意原子例如N、O或S。
术语″杂芳基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指取代的和未经取代的芳族5或6元单环基团，9或10元双环基团，和11至14元三环基团，其在各环的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的各环能够含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是各环杂原子的总数是四或更少且各环具有至少一个碳原子。
完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化而氮原子可以任选被季铵化。是双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但是其它稠合的一个或多个环可以是芳族或非芳族。杂芳基可以在任意环的任意可能氮或碳原子处连接。杂芳基环系可以含有零、一、二或三个选自下述的取代基：卤代，烷基，取代的烷基，烯基，炔基，芳基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，硫烷基，-CO2H，-C(＝O)H，-CO2-烷基，-C(＝O)烷基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基氧基，苯硫基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，杂芳基，-NR′R″，-C(＝O)NR′R″，-CO2NR′R″，-C(＝O)NR′R″，-NR′CO2R″，-NR′C(＝O)R″，-SO2NR′R″，和-NR′SO2R″，其中R′和R″各独立地选自氢，烷基，取代的烷基，和环烷基，或R′和R″一起形成杂环或杂芳基环。
优选单环杂芳基包括吡咯基，吡唑基，吡唑啉基，咪唑基，噁唑基，二唑基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，S异噻唑基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等。
优选双环杂芳基包括吲哚基，苯并噻唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，二氢异吲哚基，四氢喹啉基等。
优选三环杂芳基包括咔唑基，苯并吲哚基(benzidolyl)，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
术语″杂环″或″杂环烷基″在本文中单独或作为又一基团的一部分是指其中环上碳原子之一用选自O、S或N的杂原子替换的环烷基(非芳族)。″杂环″具有1至3稠合环、侧挂环或螺环，其中至少一个是杂环(也即，一个或多个环原子是杂原子，其中剩余的环原子是碳)。杂环可以是任选经取代的，其指杂环可以在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自下述的基团取代：烷基(优选低级烷基)，杂环烷基，杂芳基，烷氧基(优选低级烷氧基)，硝基，一烷基氨基(优选低级烷基氨基)，二烷基氨基(优选烷基氨基)，氰基，卤代，卤代烷基(优选三氟甲基)，烷酰基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)，烷氧基烷基(优选低级烷氧基；低级烷基)，烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)，烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤代、低级烷基和低级烷氧基取代。杂环基团可以一般地经由任意环或取代基原子连接，条件是稳定的化合物产生。N-连接的杂环基团经由组成式氮原子连接。
一般地，杂环包含1-4个杂原子；在某些实施方式中，各杂环具有1或2个杂原子/环。各杂环一般地含有3至8环成员(具有至7环成员的环在某些实施方式中有所描述)，而包含稠合环、侧挂环或螺环的杂环一般含有9至14环成员，其包括碳原子且含有一、二或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。
″杂环″或″杂环烷基″的实例包括哌嗪，哌啶，吗啉，硫吗啉，吡咯烷，咪唑烷和噻唑烷(thiazolide)。
术语″氨基甲酰基″在本文中是指式C(O)N(R)2代表的含有氨基羰基的取代基，其中R是H，羟基，烷基，碳环，杂环，碳环取代的烷基或烷氧基，或杂环取代的烷基或烷氧基，其中烷基，烷氧基，碳环和杂环如本文所定义。氨基甲酰基(carbomoyl)包括烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基，Et-NH-CO-)，芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基)，芳烷基氨基羰基(例如苯甲酰基氨基羰基)，杂环氨基羰基(例如哌嗪基氨基羰基)，尤其是杂芳基氨基羰基(例如吡啶基氨基羰基)。
术语″氨磺酰基″在本文中是指-SO2-N(R)2，其中各R独立地是H，烷基，碳环，杂环，碳环烷基或杂环烷基。特别的氨磺酰基是烷基氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基(-SO2-NHMe)；芳基氨磺酰基，例如苯基氨磺酰基；芳烷基氨磺酰基，例如苄基氨磺酰基。
术语″亚磺酰基″在本文中是指-SOR，其中R是烷基，碳环，杂环，碳环烷基或杂环烷基。特别的亚磺酰基是烷基亚磺酰基(即-SO-烷基)，例如甲基亚磺酰基；芳基亚磺酰基(即-SO-芳基)例如苯基亚磺酰基；芳烷基亚磺酰基，例如苄基亚磺酰基。
术语″磺酰胺(sulfoamide)″在本文中是指-NR-SO2-R，其中各R独立地是H，烷基，碳环，杂环，碳环烷基或杂环烷基)，碳环或杂环。特别的磺酰胺基团是烷基磺酰胺(例如-NH-SO2-烷基)，例如甲基磺酰胺；芳基磺酰胺(例如-NH-SO2-芳基)，例如苯基磺酰胺；芳烷基磺酰胺，例如苄基磺酰胺。
术语″磺酰基″在本文中是指-SO2-R基团，其中R是烷基，碳环，杂环，碳环烷基或杂环烷基。特别的磺酰基是烷基磺酰基(例如-SO2-烷基)，例如甲磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
不在两个字母或符号之间的破折号(″-″)用来指出取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
术语″取代基″，如本文所用，是指共价键合至有关分子中的原子的分子部分。例如，″环取代基″可以是这样的部分：比如卤素、烷基、卤烷基或本文所述的共价键合至环成员原子(优选碳或氮原子)的其它基团。
术语″任选经取代的″是指芳基或杂环基或其它基团可以在一个或多个可取代位置被独立选自下述的一个或多个基团取代：烷基(优选低级烷基)，烷氧基(优选低级烷氧基)，硝基，一烷基氨基(优选具有一至六个碳)，二烷基氨基(优选具有一至六个碳)，氰基，卤代，卤代烷基(优选三氟甲基)，烷酰基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基酰胺基(优选低级烷基酰胺基)，烷氧基烷基(优选低级烷氧基和低级烷基)，烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)，烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤代、低级烷基和低级烷氧基取代。短语″用0至X个取代基取代″也指任选的取代，其中X是可能取代基的最大数目。某些任选经取代的基团用0至2、3或4个独立选择的取代基取代。
本文所述的术语化合物的″药学上可接受的盐″是酸式盐或碱式盐，其适于用于与人类或动物组织接触而不具过度毒性或致癌性，优选不具刺激、变态反应或其它问题或者并发症。所述盐包括碱性残基比如胺的无机和有机酸盐，以及酸性残基比如羧酸的碱金属或有机盐。特定的药物盐包括，但不限于，下述酸的盐：比如盐酸，磷酸，氢溴酸，苹果酸，羟基乙酸，富马酸，硫酸，氨基磺酸，对氨基苯磺酸，甲酸，甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙基磺酸，硝酸，苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，硬脂酸，水杨酸，谷氨酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙酸，羟基马来酸，氢碘酸，苯基乙酸，烷酸比如乙酸、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH，等。类似地，药学上可接受的阳离子包括，但不限于钠，钾，钙，铝，锂和铵。本领域普通技术人员会认识到本文提供的化合物的其它药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸式盐或碱式盐能够通过任意常规的化学方法合成自含碱性或酸性部分的母体化合物。简言之，所述盐能够这样制备：在水或有机溶剂或者两者的混合物中，将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸反应；一般地，优选使用非水介质，比如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。明显的是，各式I化合物可以但是不是必须配制为水合物，溶剂化物或非共价复合物。此外，各种晶型和多晶型也属于本发明的范围。本文也提供式I化合物的前药。
″任选经取代的″基团是未经取代的或在一个或多个可能位置被不是氢的取代基取代。所述可选取代基包括，例如，羟基，卤素，氰基，硝基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，C3-C6烷酮，C2-C6烷硫基，氨基，一-或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6卤代烷基，-COOH，-CONH2，一-或二-(C1-C6烷基)-氨基羰基，-SO2NH2，和/或一或二(C1-C6烷基)磺酰氨基，以及碳环和杂环基团。
短语″用0至X个取代基取代″也指任选的取代，其中X是可能取代基的最大数目。某些任选经取代的基团用0至2、3或4个独立选择的取代基取代。
在特别的实施方式中，A是选自下述基团的环：
Figure BDA0000134215710000211
式(I)的优选R1基团列举如下：
Figure BDA0000134215710000221
特定的本发明化合物的实例是下面定义的那些化合物：
Figure BDA0000134215710000222
Figure BDA0000134215710000231
Figure BDA0000134215710000241
Figure BDA0000134215710000251
Figure BDA0000134215710000261
Figure BDA0000134215710000271
Figure BDA0000134215710000281
Figure BDA0000134215710000291
Figure BDA0000134215710000301
Figure BDA0000134215710000311
Figure BDA0000134215710000321
Figure BDA0000134215710000331
Figure BDA0000134215710000341
Figure BDA0000134215710000351
Figure BDA0000134215710000361
Figure BDA0000134215710000371
Figure BDA0000134215710000381
Figure BDA0000134215710000391
Figure BDA0000134215710000401
Figure BDA0000134215710000411
Figure BDA0000134215710000421
Figure BDA0000134215710000431
Figure BDA0000134215710000441
Figure BDA0000134215710000451
Figure BDA0000134215710000461
Figure BDA0000134215710000481
Figure BDA0000134215710000491
Figure BDA0000134215710000501
Figure BDA0000134215710000511
Figure BDA0000134215710000521
Figure BDA0000134215710000531
在又一实施方式中，提供制备本发明化合物的方法。本发明化合物一般能够经由确立的成酰胺键程序通过偶联中央环和A环制备。化合物(I)和(II)可以含有各种立体异构体，几何异构体，互变异构体等。全部可能异构体及其混合物包括在本发明中，而混合比例并无特别限制。
合成通式(3)三嗪，其中R1＝甲基，优选如下进行：首先，在惰性溶剂优选甲醇中，将已知自文献(例如Medwid，J.Med.Chem.，1990(33)，1230)的吡啶基脒(1)，酌情为其盐形式，与氰基-亚氨酸酯反应，其已按照文献数据制备，例如描述于WO/0014056，或者其是可商购的，优选氰基-甲基-亚氨酸酯(2)，形成式(3)氨基-甲基-三嗪。然后，按照国际专利WO01/25220A1中的已知过程，将后者化合物用羧酸、羧酸酸酐和酰氯(4)，氨磺酰卤(22)或异氰酸酯(5)酰化，形成式(Ia和IIa，R2＝H)的N-酰基-氨基-三嗪(方案1)。有利地，于环境温度在碱存在下在非质子溶剂中进行反应。
缩合反应的非质子溶剂可以使用但不限于，二氯甲烷，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，THF，DMF，等，或者可以在-60℃至回流的温度方便地单独或作为它们的混合物使用。
可以使用各种碱试剂，但不限于，吡啶，三乙胺，二-异丙基乙胺，甲胺，咪唑，苯并咪唑，组氨酸，氢化钠，等，优选吡啶，或者可以不加溶剂单独使用。
方案1
在酰氯(6)(其中R’代表取代的或未经取代的(C1-C10)烷基或烯基)是烷基酰氯的情况下，随后将产物7用还原剂(比如氢、单一或复合金属氢化物、过渡金属或其盐，但优选用硼烷)还原以形成式(8)N-烷基-氨基-三嗪。然后，将后者化合物用羧酸、羧酸酸酐和酰氯或磺酰氯酰化以形成式(Ib和IIb，R2＝烷基)N-酰基-氨基-三嗪(方案2)。有利地，反应在非质子溶剂中，在碱存在下，在环境温度进行，而溶剂和碱具有制备式Ia和IIa时的相同定义。
方案2
Figure BDA0000134215710000551
在后续方案3中，术语″还原″是指将硝基官能度(functionality)还原为氨基官能度的过程，硝基的还原能够以有机合成领域技术人员熟知的许多方式进行包括但不限于催化氢化、用SnCl2还原以及用二氯化钛还原。在特别的实施方式中，所述还原反应在约60℃进行。所述还原方法可参见：Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，ACS Monograph 188，1996。
方案3
Figure BDA0000134215710000561
中间体11与活化的酸(12)反应，产生最终的化合物Ic。在特别的实施方式中，活化的酸(12)(其中R’代表取代的或未经取代的(C1-C10)烷基，烯基，(C3-C7)芳基或杂芳基)是酰卤(例如Q是氯化物)或活化的酯(例如Q是O-EDC)。在特别的实施方式中，反应在约0℃至室温进行。
在非亲核碱比如TEA或二异丙基乙胺存在下，也将中间体11与适当的磺酰氯R′-(SO2)Cl(其中R′代表取代的或未经取代的(C1-C10)烷基，烯基，(C3-C7)芳基或杂芳基)反应，形成所希望的磺酰胺Id(方案4)。
方案4
Figure BDA0000134215710000571
如方案5中所示，式(Ie)能够这样制备：与取代的醛或酮R8COR9(其中R8或R9独立或一起代表氢，取代的或未经取代的(C1-C10)烷基，烯基，芳基或杂芳基)进行缩合反应，然后进一步进行还原反应。
可以使用缩合反应的溶剂，但不限于，二氯甲烷，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，THF，DMF，等，或者可以在-60℃至室温的温度方便地单独或作为它们的混合物使用。
能够用各种还原剂和反应条件来还原亚胺。氰基硼氢化钠可以用作还原剂，而能够使用的其它还原剂包括，但不限于，硼氢化钠，连二亚硫酸钠，氢化铝锂，Red-Al，等。可以在中性条件下于0℃至溶剂DMF、乙腈、苯、甲苯等的回流温度的温度下使用溶剂，但不限于，醇类溶剂比如甲醇和乙醇。
方案5
Figure BDA0000134215710000572
具有带潜在离去基团(例如Q是Cl，Br，I，SO2Me等)的取代杂芳基的三嗪化合物15，在惰性溶剂存在下，用亲核物质比如胺R10NHR11(其中R10或R11独立或一起代表取代的或未经取代的(C1-C10)烷基，烯基，(C3-C7)芳基或杂芳基)或式17仲胺(其中Y，R6和R7如本文所定义)处理可以发生取代反应，获得化合物If和Ig(方案6)。
对将使用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对反应或对有关试剂不存在不良作用并且其能够溶解(至少以一定程度)所述试剂。适宜的溶剂的实例包括：芳族烃，比如苯，甲苯和二甲苯；卤化烃，特别是芳族和脂族烃，比如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，比如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，比如二乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；酮，比如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮和环己酮；硝基化合物，其可以是硝基烷烃或硝基芳烃(nitroaranes)，比如硝基乙烷和硝基苯；腈，比如乙腈和异丁腈；酰胺，其可以是脂肪酸酰胺，比如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；以及亚砜，比如二甲亚砜和环丁砜。
反应能够在宽温度范围发生，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常，我们发现在-50℃至100℃的温度进行反应是方便的。
方案6
Figure BDA0000134215710000581
方案7说明将羧酸16的-COOH基团中的-OH基团替换为氯原子以制备式4酰基氯(酰氯)的方法之一。能够使用各种氯试剂和反应条件。可以在回流条件下将二氯化氧化硫(亚硫酰氯)用作氯试剂，不需溶剂(Clayden，J.，Organic Chemistry.Oxford：Oxford UniversityPress.2001，276-296)，能够使用的其它试剂包括，但不限于，氯化磷(V)，氯化磷(III)(Boyd，R；Morrison，R.，Organic chemistry，1992，666-762)，草酰氯和氰尿酰氯(Venkataraman，K.和Wagle，D.R，Tet.Lett.1979，20(32)：3037-3040)，等。某些不耐HCl的酸能够使用Applye反应得到酰氯(Taschner，M.J.，e-EROS：Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，2001)。
方案7
Figure BDA0000134215710000591
制备本发明式(21、22或23)化合物能够通过本领域已知方法进行(例如，Masquelin，T.，Meunier，n.，等人，Heterocycles，1998.48(12)，2489和Masquelin，T.，Delgado，Y.，等人，Tetrahedron Letters，1998，39，5725-5726)。将可商购的甲硫基-三嗪-胺氧化至2-甲基磺酰基中间体随后与亲核物质，比如胺NHR10R11(其中R10和R11如本文所定义)，醇R12OH(其中R12代表取代的或未经取代的(C1-C10)烷基，烯基，(C3-C7)芳基或杂芳基)和氰化物(例如氰化钠或氰化钾)反应，获得吡啶基-氨基-胺21，吡啶基-醚-胺22和吡啶基-氰基-胺23(方案7)。
可以使用氧化试剂，但不限于，
Figure BDA0000134215710000592
间-氯过苯甲酸，过氧三氟乙酸，过氧化氢。适宜的溶剂可以是，但不限于氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，或者与醇溶剂比如甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇，特别是乙醇的混合物。氧化反应方便地在-60℃至室温的温度进行。
方案7
本发明提供物质的组合物，其是一种或多种活性药物和药学上可接受的载体的配制剂。有鉴于此，本发明提供用于给药至哺乳动物受试者的组合物，其可以包括式I和II化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机和有机的酸和碱的那些。适宜的酸式盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，羟乙酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，水杨酸，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。其它酸比如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的过程中，可以用于制备用作中间体的盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如，镁)，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可溶于或者可分散于水或油的产品可以通过所述季铵化而获得。本发明组合物可以这样给予：口服，经肠胃外，吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，颊部，阴道或经由植入式储库。术语″肠胃外″如本文所用包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或输注技术。优选，组合物是口服、经腹膜内或经静脉内给予的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任意口服可接受的剂型口服给予，所述剂型包括，但不限于，胶囊，片剂，含锭，酏剂，悬浮液，糖浆剂，糯米纸囊剂(wafers)，口香糖，水性悬浮液或溶液。
口服组合物可以含有另外的成分比如：粘合剂比如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂比如淀粉或乳糖，崩解剂比如藻酸，玉米淀粉等；润滑剂比如硬脂酸镁；助流剂比如胶体二氧化硅；和甜味剂比如蔗糖或糖精或者矫味试剂比如胡椒薄荷，水杨酸甲酯，或橙味剂。在剂量单元形式是胶囊的情况下，其可以额外地含有液体载体比如脂肪油。其它剂量单元形式可以含有修饰剂量单元的物理形式的其它各种物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以包覆有糖、虫胶、或其它肠包衣剂。糖浆除了活性成分之外，还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂，染料和着色剂和香料。在制备这些各种组合物中所用的物质在所用量下应是药学或兽医上纯的和非毒性的。
出于肠胃外治疗给药的意图，可以将活性成分掺入溶液或悬浮液。溶液或悬浮液还可以包括下述组分：注射用的无菌稀释剂比如水，盐水溶液，非挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂比如苯甲醇或甲基羟苯酯类；抗氧化剂比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合试剂比如乙二胺四乙酸；缓冲液比如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调整张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂能够封闭在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于可注射用途的药物形式包括无菌溶液，分散液，乳液，和无菌粉末。最终形式应在制备和贮藏条件下是稳定的。另外，最终的药物形式应防范污染，因此应能够抑制微生物比如细菌或真菌的生长。可以给予单次静脉内或腹腔内剂量。另选地，可以使用缓慢长期输注或多次短期每日输注，一般持续1至8天。还可以运用隔天给药或数天给药一次。
无菌可注射溶液可以这样制备：以所需量将化合物掺入一种或多种适当的溶剂，并可以根据需要向其加入上述的或本领域技术人员已知的其它成分。无菌可注射的溶液可以这样制备：以所需量将化合物掺入含所需要的各种其它成分的适当溶剂。然后，可以进行灭菌程序，比如过滤。一般地，这样制备分散液：将化合物掺入还含有分散液介质和上述的所需要的其它成分的无菌媒介物。在无菌粉末的情况下，优选的方法包括真空干燥或冻干，并向其加入任意所需成分。
适宜的药物载体包括无菌水；盐水，葡萄糖；葡萄糖的水或盐水溶液；蓖麻油与环氧乙烷的缩合产物，其成分为约30至约35摩尔环氧乙烷/摩尔蓖麻油；液态酸；低级链烷醇；油比如玉米油；花生油，芝麻油等，其含乳化剂比如脂肪酸一或二甘油酯，或磷脂，例如卵磷脂，等；二醇；聚亚烷基二醇；在助悬剂例如羧甲纤维素钠存在下的含水介质；藻酸钠；聚(乙烯基吡咯烷酮)；等，单独或者与适宜的分配剂比如卵磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯等一起。载体还可以含有佐剂比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂等以及穿透增强剂。在全部情况中，应指出，最终形式必须是无菌的并且也应能够容易地经过注射装置比如中空针头。通过合适选择溶剂或赋形剂可以实现并保持合适的粘度。此外，可以使用分子或颗粒包衣比如卵磷脂，合适选择的分散液颗粒尺寸，或使用具表面活性剂特性的物质。
按照本发明，提供含有三嗪衍生物的组合物和用于体内递送纳米粒子形式的三嗪衍生物的方法，其适于前述给药途径中任意途径。
美国专利号5,916,596，6,506,405和6,537,579教导自生物可相容的聚合物比如白蛋白制备纳米粒子。从而，按照本发明，提供通过溶剂蒸发技术自在高剪切力(例如超声、高压匀化等)条件下制备的水包油乳液形成本发明的纳米粒子的方法。
另选地本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。它们能够这样制备：将试剂与在室温下是固体但是在直肠温度是液体并因此在直肠中融化释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合。所述物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部给予，特别是在治疗靶标包括可通过局部应用容易地接触的区域或器官的情况下，包括眼部、皮肤或下部肠道(lower intestinal tract)疾病的情况。可容易地制备用于各自这些区域或器官的适宜局部用配制剂。
下部肠道的局部应用能够用直肠栓剂配制剂(参见上文)或适宜的灌肠配制剂进行。还可以使用局部-透皮贴剂。
对于局部应用，药学上可接受的组合物可以配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性组分的适宜软膏剂。局部给药本发明化合物的载体包括，但不限于，矿物油，液态凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化型蜡和水。另选地，药学上可接受的组合物能够配制为适宜的洗液或霜剂，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分。适宜的载体包括，但不限于，矿物油，去水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用，药学上可接受的组合物可以配制为等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选，配制为等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含或不含防腐剂比如苯扎氯铵。另选地，对于眼用，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂比如凡士林。
本发明药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入来给予。根据药物配制领域熟知的技术制备所述组合物，并且可以用苯甲醇或其它适宜防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
最优选，本发明药学上可接受的组合物配制用于口服给药。
按照本发明，本发明化合物抑制hedgehog信号传导并可以用来治疗与异常hedgehog信号传导、细胞增殖或过度增殖有关的癌症，比如包括但不限于鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾腺的肿瘤和副神经节瘤的癌症。本发明化合物还可以用来治疗肝癌和胆道系统癌(特别肝细胞癌)，肠癌，特别是结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌，肉瘤(包括纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，胚胎型横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomysocarcoma)，平滑肌肉瘤(leiomysosarcoma)，神经-纤维肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，和软组织腺泡状肉瘤)，中枢神经系统瘤(特别脑癌)，和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤，淋巴类浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytoidlymphoma)，滤泡淋巴瘤，粘膜有关的淋巴样组织淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，B-谱系(B-lineage)大细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤)。
本发明的化合物和方法，无论在单独或与其它试剂(例如，描述如下的化疗药或蛋白质治疗剂)组合给予的情况下也用于治疗各种障碍，包括但不限于，例如：卒中，心血管疾病，心肌梗死，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，缺血性心脏病，冠状动脉疾病，心源性休克，血管性休克，肺动脉高压，肺水肿(包括心原性肺水肿)，胸膜积液，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，视网膜色素变性，和视网膜病，包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，炎性疾病，再狭窄，哮喘，急性或成人呼吸性窘迫综合征(ARDS)，狼疮，血管渗漏，保护免受缺血或再灌注损伤比如在器官移植期间招致的缺血或再灌注损伤，移植耐受诱导；血管成形术后的缺血或再灌注损伤；关节炎(比如类风湿性关节炎，牛皮癣型关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的超敏感性疾病，包括接触性超敏感性，延缓型超敏感性，和麸质敏感性肠病变(乳糜泻)；类型1糖尿病；牛皮癣；接触性皮炎(包括由于毒物藤引起的那些)；桥本氏甲状腺炎；斯耶格伦氏综合征；自身免疫甲状腺功能亢进，比如格雷夫斯病；艾迪生病(肾上腺的自身免疫性疾病)；自身免疫多腺病(也称为自身免疫多腺性综合征)；自身免疫脱发；恶性贫血；白斑；自身免疫垂体机能减退；格-巴二氏综合征；其它自身免疫性疾病；癌症，包括其中激酶比如Src-家族激酶活化的或过表达的那些，比如结肠癌和胸腺瘤，或者其中激酶活性促进肿瘤生长或生存的癌症；肾小球肾炎，血清病；荨麻疹；变应性疾病比如呼吸性变态反应(哮喘，花粉症，变应性鼻炎)或皮肤变态反应；蕈样肉芽肿病；急性炎性反应(比如急性或成人呼吸性窘迫综合征和缺血再灌注损伤)；皮肤肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；Behcet疾病；掌跖脓疱病；脓皮病坏疽；赛杂瑞综合征；特应性皮炎；全身性硬化；硬斑病；外周四肢缺血和缺血性四肢疾病；骨骼疾病比如骨质疏松症，骨软化，甲状旁腺功能亢进，佩吉特病，和肾性骨营养不良；血管裂隙综合征，包括化疗或免疫调节剂比如IL-2诱导的血管渗漏综合征；脊髓和脑伤害或创伤；青光眼；视网膜疾病，包括黄斑变性；玻璃体视网膜疾病；胰腺炎；脉管炎(vasculatides)，包括脉管炎，川崎病，闭塞性血栓性脉管炎，Wegener肉芽肿病，和Behcet疾病；硬皮病；先兆子痫；地中海贫血；卡波西肉瘤；希-林病；等。
本发明也提供治疗患上述疾病和病症的哺乳动物的方法。可以与载体物质相组合以获得单剂型的组合物的本发明化合物的量取决于治疗的宿主、特定给药模式而变化。优选，应这样配制组合物，使得能够将0.01-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂给予至接受这些组合物的患者。
在一方面，本发明化合物与化疗药剂、抗炎剂，抗组胺药，化疗药剂，免疫调节剂，治疗抗体或蛋白质激酶抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂组合给予需要该治疗的受试者。
该方法包括将一种或多种本发明化合物给予患病的哺乳动物。该方法可以还包括给药第二活性剂，比如细胞毒素剂，包括烷基化试剂，肿瘤坏死因子，嵌入剂，微管蛋白抑制剂，和拓扑异构酶抑制剂。所述第二活性剂可以在相同组合物中或在第二组合物中共同给予。适宜的第二活性剂的实例包括，但不限于，细胞毒素药比如阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；AcrQnine；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德盐；比泽来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡泽来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地扎呱宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸(Eflomithine)盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油131；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；金Au 198；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-□a；干扰素γ-Ib；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮丙立德乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美坦生；氮芥盐酸盐；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼盐酸盐；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；Safmgol；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr 89；磺氯苯脲；他利霉素；Taxane；Taxoid；替可加兰钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；托泊替康盐酸盐；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；泽尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
按照本发明，化合物和组合物可以以亚细胞毒素水平与其它试剂组合使用以便在治疗非肿瘤性障碍比如心脏病、卒中和神经变性疾病中实现高度选择性的活性(Whitesell等人，Curr Cancer Drug Targets(2003)，3(5)，349-58)。
可以与本发明化合物组合给予的示范性治疗剂包括EGFR抑制剂，比如吉非替尼，厄洛替尼，和西妥昔单抗。Her2抑制剂包括卡奈替尼，EKB-569，和GW-572016。还包括Src抑制剂，达沙替尼，以及Casodex(比卡鲁胺)，他莫昔芬，MEK-1激酶抑制剂，MARK激酶抑制剂，PI3抑制剂，和PDGF抑制剂，比如伊马替尼，Hsp90抑制剂，比如17-AAG和17-DMAG。还包括抗血管生成剂和抗血管剂，其通过打断向固体肿瘤的血液流动，剥夺它们的营养，使得癌细胞静息。还可以运用阉割，其也使得雄激素依赖性癌变得不增殖。还包括IGF1R抑制剂，非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂，和整联蛋白的抑制剂。
本发明的药物组合物和方法还可以含有其它蛋白质治疗剂比如细胞因子，免疫调节药和抗体。如本文所用术语″细胞因子″涵盖趋化因子，白细胞介素，淋巴因子，单核因子，集落刺激因子，和受体相关的蛋白，及其功能片段。如本文所用，术语″功能片段″是指具有通过确定的功能测试确认的生物学功能或活性的多肽或肽。细胞因子包括内皮单核细胞激活多肽II(EMAP-II)，粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)，粒细胞-CSF(G-CSF)，巨噬细胞-CSF(M-CSF)，IL-1，IL-2，IL-3，IL4，IL-5，IL-6，IL-12，和IL-13，干扰素类等，而且其与细胞或细胞机制中的特定生物学、形态学或表型变化有关。
用于组合疗法的其它治疗剂包括环孢菌素类(例如，环孢素A)，CTLA4-Ig，抗体比如ICAM-3，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂，比如特异于CD40和gpn39的抗体(也即，CD154)，构建自CD40和gp39的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)，抑制剂，比如核转移抑制剂，NF-κB功能的抑制剂，比如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂比如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾族抗炎药(NSAIDs)比如布洛芬和环加氧酶抑制剂比如罗非考昔，类固醇比如泼尼松或地塞米松，金化合物，抗增生剂比如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司，Prograf)，麦考酚酸莫酯，细胞毒素药比如硫唑嘌呤和环磷酰胺，TNF-a抑制剂比如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶的TNF受体，和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物。
在其它治疗剂与本发明化合物组合使用的情况下，它们可以例如以Physician Desk Reference(PDR)中注明的或以本领域普通技术人员确定的量使用。
具体实施方式
提供下述实施例来进一步说明本发明，但是，当然不应解释为以任何方式限制其范围。
全部实验都这样进行：在无水条件(也即无水溶剂)下，在氩气氛中，除另有说明，用经炉干燥的设备并采用处理空气敏感物质的标准技术。碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钠(盐水)的水溶液是饱和的。
在Merck Kiesel凝胶60 F254板上进行分析薄层色谱法(TLC)，用紫外光和/或茴香醛、高锰酸钾或磷钼酸浸染进行可视化。
NMR谱图：于400MHz记录1H核磁共振谱图。数据表示如下：化学位移，多重度(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，dd＝双二重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰)，偶合常数(J/Hz)和积分。偶合常数直接自谱图读取并计算，并且不加校正。
LC/质谱：使用电喷雾(ES+)离子化。引用质子化的母体离子(M+H)或母体钠离子(M+Na)或最高质量片段。除非另有说明，分析梯度为在5分钟内从含10％CAN的水直至100％ACN。
实施例1
在室温下，将甲醇钠(350mg，6.4mmol)的5mL甲醇溶液滴加至吡啶-2-基酰胺盐酸盐(628mg，6.4mmol)的5mL甲醇溶液。在搅拌20min之后，然后在搅拌下将溶液滴加至甲基-N-氰基乙亚氨酸酯。在室温下搅拌12小时之后，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物1(600mg，50％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.69(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.62(brs，1H)，7.54-7.51(m，2H)，2.37(s，3H)。MS(ESI)：计算C9H9N5：187，测得188(M+H)+。
实施例2
Figure BDA0000134215710000702
制备：将2-甲基-1，3，5-三嗪-4，6-二氯化物(368mg，2.24mmol)溶于5mL DMF，然后于0℃加入2-吡啶基胺(211mg，2.24mmol)和DIPEA(0.47mL，2.69mmol)的3mL DMF溶液。缓慢升温至室温，在室温搅拌3小时，然后在室温下加入NH3.H2O(314mg，25％水溶液)和DIPEA(0.47mL，2.69mmol)的3mL DMF溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物2(52.1mg，11％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28-8.26(s，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.10(brs，2H)，7.02-6.98(m，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)：计算C9H10N6：202，测得203(M+H)+。
实施例3
Figure BDA0000134215710000711
制备：将4-(甲硫基)-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(100mg，0.46mmol)溶于5mL吡啶，然后在室温下加入2-氯-5-硝基苯甲酰氯(100.3mg，0.46mmol)。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物3(90mg，49％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.06(s，1H)，8.73-8.72(m，1H)，8.48(dd，J＝0.4和2.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.85(dd，J＝0.4和8.8Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，2.40(s，3H)。MS(ESI)：计算C16H11N6ClO3S：402，测得403(M+H)+。
实施例4
Figure BDA0000134215710000721
制备：将4-(甲硫基)-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(50mg，0.23mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入异氰酸苯(isocyanatobenzene)(27mg，0.23mmol)。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物4(30mg，39％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s，1H)，10.75(s，1H)，8.96-8.94(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，2.66(s，3H)。MS(ESI)：计算C16H14N6O：338，测得339(M+H)+。
实施例5
Figure BDA0000134215710000722
制备：将2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸(62mg，0.26mmol)加入3mLSOCl2，然后回流3小时，除去溶剂，获得白色固体。真空干燥30分钟，然后不加纯化地用于后续步骤。
实施例6
Figure BDA0000134215710000731
制备：将4-甲基-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺化合物1(50mg，0.26mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入HH328。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物6(15mg，14％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(dd，J＝0.4和2.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，2.54(s，3H)。MS(ESI)：计算C17H14ClN5O3S：403，测得404(M+H)+。
实施例7
将4-(甲硫基)-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(50mg，0.23mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入HH328。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物7(35mg，30％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.06(s，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.10(dd，J＝0.4和1.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，7.93-7.92(m，2H)，7.85(dd，J＝0.4和8.0Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，3.34(s，3H)，2.32(s，3H)。MS(ESI)：计算C17H14ClN5O3S2：435，测得436(M+H)+。
实施例8
将4-甲基-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(50mg，0.26mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入呋喃-2-碳酰氯(52mg，0.40mmol)。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物8(10mg，13％收率)，是红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，8.80-8.79(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，8.00(dd，J＝0.8和1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝0.8和1.6Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，6.73(dd，J＝1.6和3.6Hz，1H)，2.64(s，3H)。MS(ESI)：计算C14H11N5O2：281，测得282(M+H)+。
实施例9
Figure BDA0000134215710000742
将4-甲基-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(50mg，0.26mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入4-氟苯甲酰氯(63mg，0.40mmol)。升温至100℃，然后在该温度下搅拌过夜，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物9(10mg，13％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，8.80-8.78(m，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.09-8.01(m，3H)，7.64-7.61(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，2.64(s，3H)。MS(ESI)：计算C16H12FN5O：309，测得310(M+H)+。
实施例10
Figure BDA0000134215710000751
将4-(甲硫基)-6-(吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(50mg，0.23mmol)溶于2mL吡啶，然后在室温下加入4-氟苯甲酰氯(54mg，0.34mmol)。在室温下搅拌2天，除去溶剂，在快速色谱法系统上纯化，获得化合物10(50mg，47％收率)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76-8.74(m，1H)，8.02-7.93(m，6H)，7.63-7.59(m，1H)，7.41-7.37(m，4H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)：计算C23H15F2N5O2S：463，测得464(M+H)+。
实施例11
Hedgehog信号传导抑制测定
Hh-依赖性C3H10T1/2分化测试：C3H10T1/2细胞是具有受Hh途径的刺激后分化为成骨细胞潜力的多功能间质祖细胞。成骨细胞产生大量碱性磷酸酶(AP)，其能够用酶法测定容易地测量。简言之，在37℃，于含5％CO2的空气氛中，将小鼠胚胎中胚层成纤维细胞C3H10T1/2细胞(得自ATCC Cat# CCL-226)在Basal MEM培养基(Gibco/Invitrogen)中培养，该培养基补充有10％热灭活的FBS(Hyclone)，50单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素(Gibco/Invitrogen)和2mM谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen)。用含0.05％胰蛋白酶、0.02％EDTA的PBS解离细胞，用于传代和平板接种。将C3H10T1/2细胞在96个孔铺板，其密度为8x103细胞/孔。生长细胞至汇合(72小时)。在测试开始，加入含有5μM的20(S)-羟基胆固醇和5μM的22(S)-羟基胆固醇和/或化合物的培养基，放置72小时。抽吸培养基，在PBS中洗涤细胞一次。这样测量碱性磷酸酶：将含Emerald II(0.4mM Cat#MS100RY)的100μL Tropix CDP-Star加至孔中，在室温下避光温育该板1小时。在Envision读板器上，于405nm读板。用Prism作图软件以半对数图将百分比抑制对于化合物浓度作图，通过4参数对数公式的非线性回归分析确定EC50。

Claims (12)

1.下式化合物
Figure FDA0000134215700000011
或其药学上可接受的盐，其中：
L是NR3CO，NR3SO2，NR3CONH，NR3CSNH或NR3CHR4；
R1选自：
(viii)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ix)烷硫基，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基；
(x)烷氧基，烷酰基，烷氧羰基；
(xi)氢，C1-C6烷基，环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(xii)芳基，杂环，杂芳基；
(xiii)C1-C6三氟烷基，氰基和；
(xiv)式(a)基团：
Figure FDA0000134215700000012
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，Z是CH；或Z-R6是O；或Z是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
环A是芳基，杂环，杂芳基；
R2是羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷酰基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基或磺酰胺；
或R2是芳基，杂环或杂芳基，其任选用下述基团取代：羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，酰基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基和磺酰胺；
R3和R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4烷基；并且
m是0-4。
2.下式化合物
Figure FDA0000134215700000021
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自：
(viii)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ix)烷硫基，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基；
(xv)烷氧基，烷酰基，烷氧羰基；
(xvi)氢，C1-C6烷基，环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(xvii)芳基，杂环，杂芳基；
(xviii)C1-C6三氟烷基，氰基和；
(xix)式(a)基团：
Figure FDA0000134215700000031
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，Z是CH；或Z-R6是O；或Z是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
环A是芳基，杂环，杂芳基；
R2是羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷酰基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基或磺酰胺；
或R2是芳基，杂环或杂芳基，其任选用下述基团取代：羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，酰基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基和磺酰胺；
R3和R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4烷基；
m是0-4；
X是不存在，O，CR4R7或NR3；和
R7是氢或任选经取代的C1-C4烷基。
3.下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自：
(viii)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ix)烷硫基，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基；
(xx)烷氧基，烷酰基，烷氧羰基；
(xxi)氢，C1-C6烷基，环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(xxii)芳基，杂环，杂芳基；
(xxiii)C1-C6三氟烷基，氰基和；
(xxiv)式(a)基团：
Figure FDA0000134215700000042
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，Z是CH；或Z-R6是O；或Z是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
环A是芳基，杂环，杂芳基；
R2是羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷酰基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基或磺酰胺；
或R2是芳基，杂环或杂芳基，其任选用下述基团取代：羟基，卤素，氨基，硝基，氰基，烷基，酰基，磺酰基，亚磺酰基，烷氧基，氨基甲酰基，酰基胺，氨磺酰基和磺酰胺；
R3和R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4烷基；
m是0-4；
Y是不存在或CR4R7；和
R4，R7如本文所定义。
4.制备权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
5.药物组合物，包含权利要求1的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
6.化合物，选自：
Figure FDA0000134215700000051
Figure FDA0000134215700000061
Figure FDA0000134215700000081
Figure FDA0000134215700000091
Figure FDA0000134215700000131
Figure FDA0000134215700000141
Figure FDA0000134215700000151
Figure FDA0000134215700000161
Figure FDA0000134215700000171
Figure FDA0000134215700000191
Figure FDA0000134215700000201
Figure FDA0000134215700000221
Figure FDA0000134215700000231
Figure FDA0000134215700000241
Figure FDA0000134215700000251
Figure FDA0000134215700000261
Figure FDA0000134215700000271
Figure FDA0000134215700000281
Figure FDA0000134215700000291
Figure FDA0000134215700000301
Figure FDA0000134215700000311
Figure FDA0000134215700000321
Figure FDA0000134215700000331
Figure FDA0000134215700000341
Figure FDA0000134215700000351
Figure FDA0000134215700000361
7.如式(A)所示的化合物：
Figure FDA0000134215700000372
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-K-A1-R1；
K选自NR3C(O)和NR4C(O)NR5；
A1选自芳基，杂芳基，和杂环基；
R1是一个或多个取代基，其独立地选自H，卤代，硝基，C1-C6烷基磺酰基，-OR4，C1-C6烷基，和C1-C6卤代烷基；
R3选自H，C1-C6烷基，和-C(O)-A1-R1；
R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
X是吡啶基；
Z选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，-NR4R5，和氰基。
8.如式(A)所示的化合物：
Figure FDA0000134215700000381
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-K-A1-R1；
K选自NR3C(O)和NR4C(O)NR5；
A1选自苯基和呋喃基；
R1是一个或多个取代基，其独立地选自H，卤代，硝基，C1-C6烷基磺酰基，-OR4，C1-C6烷基，和C1-C6卤代烷基；
R3选自H，C1-C6烷基，和-C(O)-A1-R1；
R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
X是吡啶基；
Z选自C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，和-NR4R5。
9.制备权利要求7的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
10.药物组合物，包含权利要求7的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
11.制备权利要求8的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
12.药物组合物，包含权利要求8的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
CN2010800348965A 2009-06-09 2010-06-08 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂 Pending CN102573487A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18540109P 2009-06-09 2009-06-09
US61/185,401 2009-06-09
PCT/US2010/037717 WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-06-08 Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102573487A true CN102573487A (zh) 2012-07-11

Family

ID=43309186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800348965A Pending CN102573487A (zh) 2009-06-09 2010-06-08 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20120277233A1 (zh)
EP (1) EP2440054A4 (zh)
JP (1) JP2012529518A (zh)
KR (1) KR20120026611A (zh)
CN (1) CN102573487A (zh)
AU (1) AU2010258974A1 (zh)
CA (1) CA2765047A1 (zh)
IL (1) IL216826A0 (zh)
WO (1) WO2010144404A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014012511A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamtdes and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
CN105473560A (zh) * 2013-07-11 2016-04-06 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
CN109666028A (zh) * 2017-10-16 2019-04-23 苏州大学 具有刺猬通路拮抗剂活性的1,3,4-噻二唑杂环化合物
TWI691484B (zh) * 2014-12-02 2020-04-21 南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司 雜環衍生物及其用途（一）
TWI759251B (zh) * 2013-07-11 2022-03-21 法商施維雅藥廠 治療活性化合物及其使用方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2632954T3 (es) 2009-06-29 2017-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN115536635A (zh) 2012-01-06 2022-12-30 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
SG11201502137YA (en) * 2012-09-21 2015-04-29 Agency Science Tech & Res A method for treating a disease or disorder of the lung by inhibition of the hedgehog pathway
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
CN105101959B (zh) 2012-11-05 2018-04-17 南特知识产权控股有限责任公司 作为刺猬信号传导通路的抑制剂的含有环状磺酰胺的衍生物
US9045477B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2014144747A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US10562912B2 (en) 2013-06-05 2020-02-18 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105492435B (zh) 2013-07-11 2018-06-29 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂的化合物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
EP3034500A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Genkyotex Sa Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
WO2017053604A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
CA3216701A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Les Laboratoires Servier Combination therapy for treating malignancies
US10653710B2 (en) 2015-10-15 2020-05-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020072540A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Nantbio, Inc. A dual inhibitor of wnt/beta-catenin & sonic hedgehog signal transduction pathways

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013124A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyridyl-triazine derivatives as microbicidal active substances
US20040116388A1 (en) * 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2006053109A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992011247A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Anticancer composition and compound
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
PT1183245E (pt) * 1999-04-22 2007-07-12 Lundbeck & Co As H Antagonistas selectivos de npy (y5)
EP1429765A2 (en) * 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7858782B2 (en) * 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20120009151A1 (en) * 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116388A1 (en) * 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2004013124A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyridyl-triazine derivatives as microbicidal active substances
WO2006053109A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014012511A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamtdes and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
CN104470902A (zh) * 2012-07-19 2015-03-25 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
CN104470902B (zh) * 2012-07-19 2017-05-24 南京英派药业有限公司 N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US10676468B2 (en) 2012-07-19 2020-06-09 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamides and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
CN105473560A (zh) * 2013-07-11 2016-04-06 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
CN111087353A (zh) * 2013-07-11 2020-05-01 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
TWI759251B (zh) * 2013-07-11 2022-03-21 法商施維雅藥廠 治療活性化合物及其使用方法
CN111087353B (zh) * 2013-07-11 2023-10-24 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US11844758B2 (en) 2013-07-11 2023-12-19 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
TWI691484B (zh) * 2014-12-02 2020-04-21 南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司 雜環衍生物及其用途（一）
CN109666028A (zh) * 2017-10-16 2019-04-23 苏州大学 具有刺猬通路拮抗剂活性的1,3,4-噻二唑杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012529518A (ja) 2012-11-22
KR20120026611A (ko) 2012-03-19
US20120277233A1 (en) 2012-11-01
EP2440054A1 (en) 2012-04-18
WO2010144404A1 (en) 2010-12-16
CA2765047A1 (en) 2010-12-16
IL216826A0 (en) 2012-02-29
AU2010258974A1 (en) 2012-01-12
EP2440054A4 (en) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102573487A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
CN102573473B (zh) 用作hedgehog 信号转导抑制剂的异喹啉、喹啉和喹唑啉衍生物
CN102573485B (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
ES2699585T3 (es) Derivados de triazina y sus aplicaciones terapéuticas
CN102573486A (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573481A (zh) 脲基苯基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573483A (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
RU2718915C2 (ru) Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназ и их терапевтические применения
US10183013B2 (en) Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
US10738033B2 (en) Trk inhibition
US10800760B2 (en) Trk inhibition
AU2014200125A1 (en) Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120711