CN104470902B - N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 - Google Patents

N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新颖的N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物，其由式I所示:其中环C，D1‑D4，Q1，Q2，R5为本文所定义。式I的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗对hedgehog活性的抑制响应的临床疾病，例如癌症。

Description

N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为 Hedgehog通路抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物，及其作为治疗上有效的hedgehog通路抑制剂，和抗癌药物的应用。
背景技术
Hedgehog蛋白最初是在果蝇中发现的一个高度保守的蛋白家族，其在胚胎发育中起着至关重要的作用。与人类相关的研究最多的哺乳动物同源hedgehog蛋白包括三个基因，Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog和Desert hedgehog。其中Shh不仅在胚胎发育中至关重要，许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也有重要的作用(Caro,I.和Low,J.A.,Clin Cancer Res,2010,16(13):3335-9)。Shh首先由体内合成一个分子量为45kDa的前体蛋白，通过自切除产生一个分子量为20kDa的N-端片断，这个N-端片断具备了体内所知的Shh的所有生物活性。虽然Shh的致癌机制并不是非常清楚，但它的功能包括激活细胞内的hedgehog信息通路，其通路主要成员包括patched(PTCH)，类G蛋白偶和受体致癌smoothened(SMO)以及转录因子Gli等(Bale,A.E.和Yu,K.P.,Hum Mol Genet,2001,10(7):757-62)。基底细胞癌hedgehog信息通路的变异分析结果显示大多数变异发生在PTCH-1和SMO上(Von Hoff,D.D.；等,N Engl J Med,2009,361(12):1164-72)。PTCH-1是个有着12次穿膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在没有Shh的情况下PTCH-1与SMO相作用并抑制SMO的生物活力。Shh与PTCH-1的结合导致PTCH-1脱离SMO，使SMO摆脱受抑制状态。Gli转录因子受控于SMO，它起着基因转录的开关作用，其中主要的成员包括Gli1、Gli2和Gli3。整个Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至关重要的作用。扰乱了这一信息通路将会导致严重的畸形，比如天然致畸化合物环杷明(cyclopamine)就是一个hedgehog通路抑制剂。在通常条件下，成人体内hedgehog蛋白的浓度非常低。在hedgehog蛋白浓度很低的情况下，PTCH-1与SMO相结合并抑制其生物活力，因而整个通路处于没有活力，或活力很低的状态。当细胞分泌hedgehog蛋白后，hedgehog蛋白与PTCH-1受体的结合使其脱离SMO，从而失去对SMO的抑制作用。SMO进一步激活转录因子Gli-1从而调控 基因转录和细胞生长。越来越多的证据表明，大部分基底细胞癌的病因是由于突变或其他原因导致过高的hedgehog信息传导通路活力。因此抑制过高的hedgehog信息传导通路的活力，可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌或由相同机制引起的其他癌症。一系列科学和临床试验结果显示hedgehog通路抑制剂能有效地治疗多种癌症。最新临床试验数据显示hedgehog通路抑制剂GDC-0449能有效地治疗基底细胞癌和髓母细胞癌(Lorusso,P.M.；等,ClinCancer Res,2011,17(8):2502-11)，或由相同机制引起的其他癌症，例如基底细胞痣综合征(BCNS)(Goldberg,L.H.；等,Arch Dermatol,2011,147(7):839-41)。2012年3月美国FDA批准了GDC-0449作为治疗基底细胞癌的靶标型抗癌新药，从而证实了hedgehog通路抑制剂可作为抗癌新药。生物化学研究表明GDC-0449的抑制点是在SMO上，抑制了SMO的活力就抑制了整个hedgehog通路的活力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，还有许多其他癌症也和hedgehog信息传导通路的超高活力有关系，包括胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌，还有部分血癌等(De Smaele,E.等，Curr Opin InvestigDrugs,2010,11(6):707-18)。因此研发hedgehog通路抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。
Hedgehog信号通路对小鼠间充质干细胞C3H10T1/2诱导分化成成骨细胞至关重要。C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。抑制hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。因此通过激活hedgehog信号通路诱导C3H10T1/2分化成成骨细胞，检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛选和测定hedgehog通路抑制剂的活性(Peukert,S.和Miller-Moslin,K.,Chem Med Chem,2010,5(4):500-12；Tremblay,M.R.；等,J Med Chem,2009,52(14):4400-18)。
WO2011010013公开化合物I[R1-3独立为氢，卤素，羟基，氟烷基等；Y＝单环或多环杂芳基，NHCOR6，CONHR6，NHCONHR6；R6＝烷基，可取代的单环或多环杂芳基，芳基等；R4-5独立为氢，卤素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作为hedgehog通路抑制剂。
WO2008014291公开化合物I[n＝0-2；Y1＝键，CO；Y2＝键，CO，SO2；R1＝氢，卤素，氰基，烷基，卤烷基；R2＝氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤烷基，卤烷氧基，(取代)芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，PhO；R3，R4＝氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤烷基；R5＝氢，烷基；L＝亚苯基，亚吡啶基，亚萘啶基，亚噻唑基，亚(异)喹啉基，亚苯并噻唑基，亚苯并恶唑基，亚苯并异恶唑基等]作为hedgehog通路抑制剂。
发明内容
如结构式I，式II，式III和式IV所示，本发明提供了新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为hedgehog通路抑制剂。
本发明还提供了包含一个有效量的式I，式II，式III或式IV化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。
本发明也涉及到结构式I，式II，式III和式IV的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
如式I，式II，式III和式IV所示，本发明发现新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物可作为hedgehog通路抑制剂。
具体来说，可用于本发明的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药：
其中，环C为可被取代的含氮杂芳基；
D1为N或CR6；D2为N或CR7；D3为N或CR8；D4为N或CR9；
Q1和Q2独立为可被取代的芳基，杂芳基，碳环基或杂环基；
R6-R9独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基，或烷硫基；
R5为氢或C1-10烷基，或R5与所连接的氮、C(＝O)中的碳以及Q1中的原子形成一个杂环基团。
一组优选的式I化合物中环C为可被取代的单环或二环含氮杂芳基。另一组优选的式I化合物中，环C是可被取代的苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、恶唑基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,2-苯并异恶唑-3-基、咪唑基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基、咪唑[4,5-c]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-3-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基、咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑 [1,2-a]吡啶-2-基、[1,2,3]三唑[1,5-a]吡啶-2-基或2-氧代苯并咪唑基。另一组优选的式I化合物中，环C是可被取代的咪唑基，包括苯基咪唑基、吡啶基咪唑基、呋喃基咪唑基、噻吩基咪唑基、噻唑基咪唑基、吡咯基咪唑基、烷基咪唑基和环烷基咪唑基，其中，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、烷基和环烷基可任选地被取代。另一组优选的式I化合物中，环C是可被取代的噻吩并咪唑基或咪唑并噻唑基。另一组优选的式I化合物中，D1、D2、D3和D4有一个为N。在一组优选的式I化合物中，含D1-D4的环可以是任选取代的苯基或吡啶基，其取代基优选可以是烷基、卤素、卤代烷基等。另一组优选的式I化合物中，Q1为可被取代的苯基、吡啶基或环烷基。另一组优选的式I化合物中，Q2为可被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌嗪或哌啶基。
本发明优选化合物的其中一组表示为如下式IIa和IIb所示的式II化合物或其可药用盐或前药:
其中，D1-D4和Q2的定义如式I；
A1为N或CR1；A2为N或CR2；A3为N或CR3；A4为N或CR4；
B1为O，S，CR10或NR14；B2为O，S，CR11或NR15；B3为O，S，CR12或NR16；B4为O，S，CR13或NR17；
R1-R4和R10-R13独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、可被取代的芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基，或烷硫基；
R5为氢、C1-10烷基，或R5与R1或R4连同所连接的氮以及C(＝O)中的碳形成一个杂环基团；
R14-R17独立为氢、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基；或
R10或R14与R11或R15，R11或R15与R12或R16，R12或R16与R13或R17，连同所接触的碳或氮，形成一个5元或6元芳基或杂芳基。
一组优选的式IIa和IIb化合物中，Q2为可被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌嗪或哌啶基。另一组优选的式IIa化合物中，B1为NR14；B2为CR11；R11为可被取代的芳基、杂环基、烷基或环烷基，包括苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明优选化合物的其中一组为式IIIa和IIIb所示的式III化合物或其可药用盐或前药：
其中，A1-A4，D1-D4，B1-B4和R5的定义如式I，IIa和IIb；
E1为N或CR18；E2为N或CR19；E3为N或CR20；E4为N或CR21；E5为N或CR22；
R18-R22独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基，或烷硫基。
一组优选的式IIIa化合物中，B1为NR14；B2为CR11；R11为可被取代的芳基、杂环基、烷基或环烷基，包括苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。另一组优选的式IIIa化合物中，B1为NR14；B2为CR11；B3为CR12；R11与R12连同 所接触的碳，形成一个可被取代的5元或6元芳基或杂芳基，包括苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
本发明优选化合物的其中一组为式IVa和IVb所示的式IV化合物或其可药用盐或前药：
其中，A1-A4，D1-D4，B1-B4和R5的定义如式I，IIa和IIb；
W为O，S，CR31R32或NR33；R23-R32独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基，或烷硫基；
R33为可被取代的C1-10烷基、卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链烯基、炔基、酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、胺基羰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基，或胺基磺酰基。
一组优选的本发明式IV化合物中，含W杂环为可被取代的吗啉基、哌嗪基或哌啶基。另一组优选的本发明式IV化合物中，W为O或NR33，R33为可被取代的C1-10烷基，优选的R33为C1-3烷基。另一组优选的本发明式IV化合物中，含W杂环为可被取代的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基和(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪基。
一组本发明的式I、II、III和IV化合物，R5与其所连接的N、C(＝O)中的C以及Q1中的原子一起形成喹唑啉基、苯并恶嗪基或二氢异喹啉基。
一组优选的本发明式I、II、III和IV化合物中，对应于C部分(即式I的C环，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的含B1-B3或B1-B4的环)的基团是未取代或取代的苯 并咪唑基或噻吩并咪唑基，或被芳基、杂芳基、碳环基、烷基、环烷基或杂环基取代的咪唑基；含D1-D4的环是任选地被卤素、烷基和卤代烷基取代的苯基或吡啶基；Q1或含A1-A4的环是任选地被烷基、卤素、硝基和氨基取代的苯基、吡啶基或环烷基；Q2或含E1-E5的环是任选地被烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基、硝基、酰基、卤代烷基和氨基取代的苯基、吗啉基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、哌嗪基和噻吩基；或Q2或含W的环是任选地被烷基、卤素和卤烷基取代的吗啉基、哌嗪基或哌啶基；R5是H。
在某些实施例中，上述通式中，对应于C部分(即式I的C环，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的含B1-B3或B1-B4的环)的基团是未取代或取代的苯并咪唑基时，Q1或含A1-A4的环和Q2或含E1-E5的环不同时被烷基和卤烷基取代。另一组优选的本发明式I、II、III和IV化合物中，D1、D2、D3和D4至少有一个为N。另一组优选的本发明式II、III和IV化合物中，A1、A2、A3和A4至少有一个为N。另一组优选的本发明式IV化合物中，含W杂环为可被取代的吗啉基、哌嗪基或哌啶基。另一组优选的本发明式IV化合物中，W为O或NR33，R33为可被取代的C1-10烷基，优选的R33为C1-3烷基。另一组优选的本发明式IV化合物中，含W杂环为可被取代的(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪基。
式I，式II，式III和式IV优选的化合物实施例包括但不限于：
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-甲氧基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-氟联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-甲磺酰基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-氰基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-硝基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氯联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-乙酰基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3'-氟联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3'-氰基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4′-氟联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3'-氟联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羟基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氟-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3,5-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氨基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮；
2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺；
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-氯-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-5-甲基烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-苯基环己烷甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N,3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4'-氰基联苯-4-甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；
N-(3-(5-(4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)苯甲酰胺；
N-(5-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氰基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氰基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(喹喔啉-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(咪唑[2,1-b]噻唑-6-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐或前药。
本文所用“烷基”是指烷基本身或作为其它基团的一部分，是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基，优选直链或支链C1-6烷基，更优选的是C1-3烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指烯基本身或作为其它基团的一部分，是直链或支链含有2-10个碳原子，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。优选的烯基是含有2-4个碳原子的烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指炔基本身或作为其它基团的一部分，是直链或支链含有2-10个碳原子，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。优选的炔基是含有2-4个碳原子的炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被烷基取代的氧基，例如被上述C1-10烷基取代的氧基，优选被上述C1-6烷基取代(即C1-6烷氧基)，更优选为C1-3烷氧基。
有用的烷硫基包括被任意上述C1-10烷基(优选地，C1-6烷基，更优选地，C1-3烷基)取代的硫基，烷硫基中的烷基可被取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
有用的氨基包括-NH2、-NHR’和-NR’R”，其中R’和R”是C1-10烷基或C3-C8环烷基，或者R’和R”与N一起形成环例如哌啶，或者R’和R”与N以及与其它基团一起形成环例如哌嗪。所述烷基和环可被取代。
本文所述的基团，如烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、碳环、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基等，可被任选地取代。通常，本文所用术语“任选取代的”指“任选取代的”基团，如烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、碳环和杂环基，可任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、胺基，硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。在优选的实施中，烷氧基可被一个或多个(例如1-4个或1-3个不等)选自以下基团的取代基取代：卤素、吗啉基、氨基(包括烷基胺和二烷基胺)以及羧基酯。
芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基上的任选的取代基可以是一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基：C1-C6烷基、酰基、卤素、亚甲二氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、胺基，脲基、氰基、C1-C6酰基胺基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、氨基羰基、叠氮基、C1-C6烷氧基、羧基、二(C1-C10烷基)胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、二烷基胺基磺酰基或烷基亚磺酰基。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。
有用的芳基包括C6-14芳基，更为优选的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、联苯、亚联苯基和茀基。
本文所指“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C1-10烷基。芳基烷基中优选烷基为C1-4烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10烯基(优选C2-4烯基)。
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10炔基(优选C2-4炔基)。
本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6-14芳基取代的氧基，其芳基可被取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1-10烷氧基，其芳基可被取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
酰基指-R-CHO基团，R指C1-6亚烷基。有用的酰基包括例如C1-6酰基，如甲酰基、乙酰基等。
有用的酰基胺基(酰胺基)是连接在胺基氮上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的C1-6酰基胺基，例如苯甲酰胺基。
有用的酰氧基是连接在氧(-O-)上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文所用杂环是指饱和或部分饱和的3-7员单环，或7-10员双环体系，它由碳原子和从杂原子O、N和S中任选1-4个杂原子组成，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季胺化。本文所指的杂环也包括双环体系中定义的任意上述杂环与苯环稠合之后所得的杂环。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子上可有取代基。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基和吡唑啉基。本文中，杂环基团也包括杂芳基。
本文所用“杂芳环”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。
有用的杂芳基包括喹唑啉基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并吡喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、二氢异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、咪唑[1,5-a]嘧啶基、咪唑[4,5-c]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-3-基、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基、咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑[1,2-a]吡啶-2-基、苯并[e][1,3]恶嗪基、1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文所用“杂芳氧基”包括被任一上述杂芳基取代的氧基，其中杂芳基上可有取代基。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。
本文所用“杂芳基烷氧基”是指被任一上述杂芳基取代的C1-10烷氧基，其中杂芳基上可有取代基。
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I，式II，式III或式IV的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。4-溴-2-甲基苯甲酸与苯硼酸在四(三苯基膦钯)、碳酸钠和乙醇水溶液中回流反应，得到3-甲基联苯-4-甲酸。此化合物和氯化亚砜反应制得中间体3-甲基联苯-4-甲酰氯，该中间体与3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和碳酸钠在二氯甲烷中耦合反应得到目标产物N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基联苯-4-甲酰胺。其它化合物可用类似方法制备。例如，用4-溴苯甲酸代替4-溴-2-甲基苯甲酸，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)联苯-4-甲酰胺。用4-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-三氟甲基联苯-4-甲酰胺。用4-氯-3-(5-(苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺。用3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺。用3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺。
反应方案1
类似的，本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺和原甲酸三乙酯回流反应，得到目标化合物3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。另外，N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺和三光气在四氢呋喃中回流反应，可合成3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-三氟甲基-3-羟基联苯-4-甲酰胺、多聚甲醛和三氟乙酸反应，可合成3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基)苯基-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮。另外，对联苯-4-甲酸、碳酸钠和醋酸钯在1,2-二氯乙烷中反应，得到3,4-二氢-6-苯基-1H-2-苯并吡喃-1-酮。此化 合物与3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和三氯化铝反应，可合成目标产物2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
反应方案2
类似的，本发明化合物可如反应方案3的反应实施例所示制得。4-溴-2-甲基苯甲酸和氯化亚砜反应，得到中间体4-溴-2-甲基苯甲酰氯。该中间体和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和碳酸钠在二氯甲烷中耦合反应得到N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-溴-2-甲基苯甲酰胺。此化合物与2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸在四(三苯基膦钯)、碳酸钠和乙醇水溶液中回流反应，得到N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰胺。其它化合物可用类似方法制备。例如，用吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺。用呋喃-3-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲酰胺。用噻吩-3-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲酰胺。
反应方案3
类似的，本发明化合物可如反应方案4的反应实施例所示制得。4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉和碳酸钾在乙腈中回流反应，得到2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酸甲酯。得到的酯和氢氧化钠在甲醇水溶液中水解得到 2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酸。得到的酸和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺及HATU，三乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中反应，得到目标化合物N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺。其它化合物可用类似方法制备。例如，用吗啡啉代替(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺。用哌啶代替(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺。用(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪代替(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用4-甲基-6-氯烟酸乙酯代替4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，可合成N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺。用5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺。用3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。用3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺代替3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺，可合成N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
反应方案4
本发明的一个重要方面是发现了式I，式II，式III和式IV的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗或预防多种因为hedgehog活性异常而引起的临床病症，例如癌症。
本发明还包括给动物施用有效量的式Ⅰ，式Ⅱ，式III或式IV化合物或其可药用盐或前药的治疗或预防方法。其中所述治疗或预防方法用于治疗或预防因为hedgehog活性异常而引起的各种病症(即hedgehog介导的疾病)，例如癌症。
本文中，因为hedgehog活性异常而引起的各种病症或hedgehog介导的疾病包括癌症，包括但不限于基底细胞癌、髓母细胞癌、基底细胞痣综合征(BCNS)、肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。优选的是，所述疾病为基底细胞癌、髓母细胞癌或基底细胞痣综合征。
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I，式II，式III或式IV化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或 以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
本发明也涉及本发明式I，式II，式III或式IV化合物在制备用于治疗或预防由hedgehog活性异常而引起的疾病的药物中的用途。所述hedgehog活性异常而引起的疾病包括癌症。优选实施例中，所述疾病选自癌症。在更优选的实施例中，所述疾病选自基底细胞癌、髓母细胞癌、基底细胞痣综合征。在其它优选实施例中，所述药物还可含有其它已知的抗癌药，包括但不限于本文所述的各种已知抗癌药。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有作为hedgehog通路抑制剂的式I，式II，式III或式IV化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含作为hedgehog通路抑制剂的式I，式II，式III或式IV化合物，或其可药用盐或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于DNA损伤类化疗抗癌药物，其中包括烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和依托泊甙；RNA/DNA抗代谢物例如5‐氮杂胞苷、吉西他滨、5‐氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5‐氟‐2'‐去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如campath、帕尼单抗、奥法木单抗(Ofatumumab)、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司；HDAC抑制剂例如伏立诺他和罗咪酯肽。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽，视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺和来那度胺。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个 实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与一个有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长素，如DGF或NGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或Rituxan的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含作为hedgehog通路抑制剂的式I，式II，式III或式IV化合物，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含作为hedgehog通路抑制剂的式I，式II，式III或式IV，或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物也可含有本发明所述的生物耦合物作为活性成分，所述生物耦合物可以是，例如前文所述的由本发明式I、II、III或IV化合物与一个有医疗作用的抗体形成。药用组合物中还可含有可药用载体。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料，助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利 于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，Tris，N-甲基葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸及其盐类，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖，粘结剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯，甘油三酯或聚乙二醇400，克列莫佛(cremophor)，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
本申请也涉及本发明式I、II、III或IV化合物在制备抑制hedgehog活性用的组合物(例如药用组合物)中的用途。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定(平台II,安捷伦6110)。氢谱由温度300K下的Brücker AMX 300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以赫兹为单位。
实施例1
3-甲基联苯-4-甲酸
向4-溴-2-甲基苯甲酸(215mg,1.0mmol)和碳酸钠(425mg,4.0mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入2mL水，加热至回流反应30分钟，冷却至室温，向反应液中加入苯硼酸(146mg,1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(57.8mg,0.05mmol)，反应液在氮气保护下回流反应8小时。反应结束后，过滤，滤饼用5mL水洗涤，滤液加压蒸馏除去乙醇，加入氢氧化钠调pH值为13～14，用二氯甲烷洗(10mL×3)，水层加入稀盐酸调pH值为1～2，有大量固体析出，过滤，滤饼用20mL水洗涤，干燥得到淡黄色固体目标产物(180mg,85％)。MS:m/z 211.1[M-H]-。
实施例2
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基联苯-4-甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入3-甲基联苯-4-甲酸(44.5mg,0.21mmol)和氯化亚砜(3mL)，加热至回流反应2小时，减压蒸馏除去氯化亚砜得到中间体3-甲基联苯-4-甲酰氯备用。
向25mL圆底烧瓶中加入3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(51.2mg,0.21mmol)，碳酸钠(44.5mg,0.42mmol)和二氯甲烷(1mL)，冰浴下搅拌15分钟，然后滴加上述制得的3-甲基联苯-4-甲酰氯二氯甲烷溶液(1mL)，滴加完后，室温反应8小时。反应结束后，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物，甲醇重结晶，经薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得到灰白色固体目标产物(14.23mg,15.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.65(s,1H),8.40(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.72-7.68(m,3H),7.63-7.56(m,5H),7.48-7.45(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.27-7.19(m,2H),2.51(s,3H)。MS:m/z 438.1[M+H]+。
以下化合物依次应用类似于所描述的实施例1和2的合成方法制得，起始原料为无取代或取代4-溴苯甲酸，相应的苯硼酸和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺。
实施例3
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-甲氧基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(6.57mg,6.69％)。1H NMR(DMSO-d6):12.71(s,1H),10.61(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2和2.6Hz,1H),7.71-7.55(m,8H),7.27-7.19(m,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.51(s,3H)。MS:m/z 468.1[M+H]+。
实施例4
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-氟联苯-4-甲酰胺
白色固体(30.44mg,31.79％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.67(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.65-7.57(m,4H),7.36-7.20(m,4H),2.53(s,3H)。MS:m/z 456.1[M+H]+。
实施例5
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-甲磺酰基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(27.03mg,24.94％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(s,1H),10.72(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-7.99(m,4H),7.88(dd,J＝8.7和2.6Hz,1H),7.75-7.57(m,6H),7.29-7.20(m,2H),3.32(s,3H),2.53(s,3H)。MS:m/z 516.1[M+H]+。
实施例6
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4′-氰基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(13.28mg,13.66％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(s,1H),10.71(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.93(m,4H),7.88(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.66-7.57(m,3H),7.29-7.21(m,2H),2.53(s,3H)。MS:m/z 463.1[M+H]+。
实施例7
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-硝基联苯-4-甲酰胺
浅黄色固体(32.07mg,31.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(s,1H),10.73(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.88(dd,J＝9.0和2.6Hz,1H),7.79-7.58(m,6H),7.29-7.20(m,2H),2.53(s,3H)。MS:m/z 483.1[M+H]+。
实施例8
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氯联苯-4-甲酰胺
白色固体(8.25mg,8.32％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.66(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1和1.8Hz,1H),7.76-7.68(m,3H),7.64-7.52(m,7H),7.28-7.18(m,2H),2.48(s,3H)。MS:m/z 472.1[M+H]+。
实施例9
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-乙酰基联苯-4-甲酰胺
白色固体(8.62mg,8.55％)。1H NMR(DMSO-d6):12.73(s,1H),10.68(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.85-7.83(m,1H),7.72-7.54(m,6H),7.27-7.19(m,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H)。MS:m/z 480.2[M+H]+。
实施例10
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3'-氟联苯-4-甲酰胺
白色固体(44.51mg,46.49％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.69(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.73-7.50(m,9H),7.30-7.20(m,3H),2.50(s,3H)。MS:m/z 456.2[M+H]+。
实施例11
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3'-氰基联苯-4-甲酰胺
白色固体(20.47mg,21.06％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.70(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.76-7.57(m,7H),7.29-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z 463.1[M+H]+。
实施例12
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4′-氟联苯-4-甲酰胺
白色固体(39.15mg,42.19％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(brs,1H),10.61(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(dd,J＝8.9和2.7Hz,1H),7.87-7.81(m,4H),7.73-7.57(m,3H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),7.27-7.24(m,2H)。MS:m/z 442.1[M+H]+。
实施例13
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3'-氟联苯-4-甲酰胺
白色固体(14.85mg,16.00％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(brs,1H),10.63(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7和1.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.73-7.52(m,7H),7.31-7.21(m,3H)。MS:m/z 442.1[M+H]+。
实施例14
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(46.58mg,43.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.60(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.67-7.64(m,3H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),2.33(s,3H)。MS:m/z 506.2[M+H]+。
实施例15
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(7.54mg,6.88％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(s,1H),10.48(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(dd,J＝8.1和1.2Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),4.02(s,3H)。MS:m/z 522.2[M+H]+。
实施例16
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羟基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(23.26mg,21.81％)。1H NMR(DMSO-d6):12.76(s,1H),11.88(brs,1H),10.71(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.84(m,5H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.30-7.21(m,2H)。MS:m/z 508.1[M+H]+。
实施例17
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氟-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(17.91mg,16.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.76(s,1H),10.83(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.92-7.82(m,5H),7.78-7.58(m,4H),7.30-7.21(m,2H)。MS:m/z 510.1[M+H]+。
实施例18
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(19.54mg,17.68％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(brs,1H),10.88(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.00-7.98(m,3H),7.86-7.82(m,4H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H)。MS:m/z526.1[M+H]+。
实施例19
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(250.2mg,51.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),11.06(s,1H),8.48(s,1H)，8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.0和1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H)。MS:m/z537.3[M+H]+。
实施例20
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3,5-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(20mg,7.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(s,1H),10.79(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.85-7.82(m,3H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(s,2H),7.29-7.21(m,2H),2.38(s,6H)。MS:m/z520.2[M+H]+。
实施例21
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸:应用类似于所描述的实施例1的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸和4-三氟甲基苯硼酸。褐色固体(300mg,53.5％)。MS:m/z 281.1[M+H]+。
b)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:向反应瓶中依次加入3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(112mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，三乙胺(80mg,0.8mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(200mg,0.48mmol)，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(100mg,0.4mmol)。反应液室温搅拌8小时后，倒入20mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用1N稀盐酸(20mL)和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯)得到白色固体目标产物(2mg,1.0％)。1H NMR(CD3OD):8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.68-7.56(m,6H),7.33-7.31(m,2H),2.56(s,3H)。MS:m/z 506.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和所对应的4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(合成方法类似于所描述的实施例1，起始原料为4-溴苯甲酸和4-三氟甲基苯硼酸)或联苯-4-甲酸。
实施例22
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(9mg,4.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.66(s,1H),8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),8.05-7.93(m,5H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H)。MS:m/z492.1[M+H]+。
实施例23
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)联苯-4-甲酰胺
白色固体(10.1mg,6.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.61(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.30-7.21(m,2H)。MS:m/z 424.1[M+H]+。
实施例24
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氨基联苯-4-甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-硝基联苯-4-甲酰胺(实施例7,30.1mg,0.06mmol)，铁粉(10.9mg,0.3mmol)，NH4Cl(2.1mg,0.04mmol)，并加入甲醇5mL，水1mL，加热至回流反应2小时，待反应结束后，冷却，用Na2CO3调pH至8～9，硅藻土过滤，10mL甲醇洗涤，减压蒸馏除去甲醇，残渣用5mL水洗涤，干燥得到灰白色固体目标产物(18.43mg,67.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.56(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.62(m,7H),7.29-7.20(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),2.45(s,3H)。MS:m/z 453.3[M+H]+。
实施例25
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺(实施例19)。淡黄色固体(200mg,91.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.71(brs,1H),10.37(s,1H),8.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.88-7.82(m,5H),7.73-7.56(m,3H),7.26-7.25(m,2H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1和1.5Hz,1H),6.59(s,2H)。MS:m/z 507.5[M+H]+。
实施例26
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向50mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺(51.1mg,0.1mmol)，三光气(12.0mg,0.04mmol)和四氢呋喃2mL，加热至回流反应3小时，待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用10mL 1N盐酸洗涤，干燥，经薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得到白色固体目标产物(3.86mg,7.2％)。1H NMR(DMSO-d6):12.83(brs,1H),11.70(brs,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.88(m,5H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.30-7.20(m,2H)。MS:m/z 533.2[M+H]+。
实施例27
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
向50mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺(101.5mg,0.2mmol)和原甲酸三乙酯5mL，加热至回流反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残渣经薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得白色固体目标产物(36.71mg,36.2％)。1H NMR(DMSO-d6):12.85(brs,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.17-8.09(m,4H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.91-7.87(m,3H),7.80-7.75(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.31-7.22(m,2H)。MS:m/z 517.2[M+H]+。
实施例28
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮
向25mL反应瓶中加入N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羟基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺(实施例16,20mg,0.04mmol)，多聚甲醛(3.6mg,0.12mmol)和三氟乙酸(1mL)，加热至100℃反应4小时。减压蒸除三氟乙酸，残渣溶于10mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，残渣用薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇)，然后再用甲醇/二氯甲烷溶液结晶得到白色固体目标产物(2.99mg,14.38％)。1H NMR(DMSO-d6):12.80(s,1H),8.05-7.97(m,4H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.77-7.71(m,2H),7.64-7.59(m,4H),7.30-7.22(m,2H),5.86(s,2H)。MS:m/z520.1[M+H]+。
实施例29
2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
a)3,4-二氢-6-苯基-1H-2-苯并吡喃-1-酮:向闷罐中加入对联苯-4-甲酸(1g,5mmol)，1,2-二氯乙烷(20mL)，碳酸钠(1.6g,15mmol)和醋酸钯(56mg,0.25mmol)，加热到140℃反应36小时。反应结束后冷却至室温，反应液用20mL二氯甲烷稀释，硅藻土过滤，滤液用食盐水洗，减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)得黄色固体目标产物(90mg,7.96％)。MS:m/z 225.1[M+H]+。
b)2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮:向5mL反应瓶中加入3,4-二氢-6-苯基-1H-2-苯并吡喃-1-酮(90mg,0.4mmol)，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(122mg,0.5mmol)和三氯化铝(26mg,0.2mmol)。氮气保护下，160℃反应16小时。冷至室温后，向反应瓶中加入1N稀盐酸4mL，二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇，石油醚/乙酸乙酯)得黄色固体目标产物(15mg,8.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.78(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.78-7.70(m,6H),7.66-7.58(m,2H),7.51-7.40(m,3H),7.27-7.23(m,2H),4.09(t,J＝6.9Hz,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H)。MS:m/z 450.2[M+H]+。
实施例30
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺
a)2-甲基-4-吗啉苯甲酸甲酯:向50mL反应瓶中加入4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(168mg,1mmol)，吗啡啉(870mg,10mmol)，碳酸钾(276mg,2mmol)和乙腈(10mL)。反应液 回流过夜，冷却至室温后倒入20mL水中，过滤，烘干得黄色液体目标产物(190mg,80.8％)。MS:m/z 236.2[M+H]+。
b)2-甲基-4-吗啉苯甲酸:向25mL反应瓶中加入2-甲基-4-吗啉苯甲酸甲酯(190mg,0.8mmol)，4N NaOH溶液(10mL)和甲醇(5mL)，加热至50℃反应2小时。甲醇减压蒸除，悬浮液加入10mL水，用二氯甲烷(10mL)萃取，水相用3N盐酸调节pH到3。析出的固体过滤，烘干得到白色固体目标产物(130mg,73.0％)。MS:m/z 222.1[M+H]+。
c)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-甲基-4-吗啉苯甲酸。白色固体(10.8mg,6.1％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.36(s,1H),8.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),6.86-6.83(m,2H),3.76-3.72(m,4H),3.21-3.17(m,4H),2.40(s,3H)。MS:m/z 447.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例30的合成方法制得，起始原料为4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，所对应的哌啶或(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉，和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺。
实施例31
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(1mg,0.6％)。1H NMR(CD3OD):8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),6.83-6.81(m,2H),3.26-3.24(m,4H),2.45(s,3H),1.64-1.71(m,6H)。MS:m/z445.2[M+H]+。
实施例32
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺
灰白色固体(5mg,2.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.42 (d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),6.84-6.81(m,2H),3.75-3.68(m,4H),2.38(s,3H),2.30-2.23(m,2H),1.14(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例33
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺
a)4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯:向50mL反应瓶中加入4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(1g,3.8mmol)，(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉(0.88g,7.7mmol)，碳酸铯(2.5g,7.7mmol)，干燥的二氧六环(20mL)，醋酸钯(43mg,0.2mmol)，BINAP(23mg,0.04mmol)。反应液氩气保护下回流过夜，冷却至室温后过滤，滤液浓缩得目标产物粗品，未纯化直接用于下一步反应。MS:m/z 295.2[M+H]+。
b)4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-硝基苯甲酸:应用类似于所描述的实施例30b的合成方法制得，起始原料为4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-硝基苯甲酸甲酯。黄色固体(0.7g)。MS:m/z 281.2[M+H]+。
c)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-硝基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺:将4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-硝基苯甲酸(84mg,0.3mmol)，BOP(158mg,0.36mmol)和吡啶(5mL)加入到反应瓶中，室温搅拌半小时后加入3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(73mg,0.3mmol)，反应液加热至80℃过夜，冷至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，依次用1N盐酸溶液(20mL)和食盐水(20mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得黄色固体目标产物(80mg,52.9％)。MS:m/z 506.3[M+H]+。
d)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯酰胺:应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-硝基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺。灰色固体(20mg,26.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.67(s,1H),9.95(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.72-7.55(m,4H),7.28-7.20(m,2H),6.51(s,2H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.64-3.60(m,4H),2.34-2.26(m,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 476.2[M+H]+。
实施例34
3-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)喹唑啉-4(3H)-酮
应用类似于所描述的实施例27的合成方法制得，起始原料为N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺和原甲酸三乙酯。白色固体(6mg,12.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.83(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.60(dd,J＝6.8和1.4Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,2H),3.74-3.64(m,2H),2.51-2.43(m,2H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 486.2[M+H]+。
实施例35
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
a)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-氯烟酰胺:向反应瓶中加入6-氯烟酸(79mg,0.5mmol)和BOP(264mg,0.6mmol)，吡啶(5mL)，搅拌10分钟后加入3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(121mg,0.5mmol)，室温搅拌过夜，倒入30mL水中，固体过滤，烘干得黄色固体目标产物(100mg,52.3％)。MS:m/z 384.1[M+H]+。
b)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺:将N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-氯烟酰胺(100mg,0.26mmol)，(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉(30mg,0.52mmol)，Na2CO3(55mg,0.52mmol)加入至DMSO(5mL)中，60℃反应10小时，冷却至室温后，倒入30mL水中，固体过滤，烘干。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)得白色固体目标产物(15mg,12.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.66(s,1H),10.27(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.30(d,J＝12.0Hz,2H),3.61-3.52(m,2H),2.54-2.51(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 462.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例35的合成方法制得，起始原料为所对应的4,6-二氯烟酸或6-氯-5-甲基烟酸，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉。
实施例36
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-氯-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
灰色固体(8.4mg,15.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.75(brs,1H),10.76(s,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H),7.66-7.63(m,3H),7.27-7.24(m,2H),7.06(s,1H),3.62-3.57(m,2H),3.45(d,J＝12.3Hz,2H),2.67-2.59(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 496.2[M+H]+。
实施例37
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-5-甲基烟酰胺
白色固体(19mg,26.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),10.42(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(dd,J＝6.6和1.8Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.53(d,J＝12.3Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.30(s,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z476.3[M+H]+。
实施例38
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基烟酰胺
依次应用类似于所描述的实施例30a，30b和33c的合成方法制得，起始原料为6-氯-2-甲基烟酸乙酯，(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺。白色固体(14mg,14.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),10.34(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.29-7.20(m,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.26(d,J＝11.7Hz,2H),3.64-3.55(m,2H),3.29(s,3H),2.45-2.40(m,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 476.2[M+H]+。
以下化合物依次应用类似于实施例2和1的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和相应的硼酸。
实施例39
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰胺
白色固体(13mg,13.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.71(s,1H),10.65(s,1H),8.99(s,2H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.72-7.54(m,6H),7.30-7.21(m,2H),3.98(s,3H),2.48(s,3H)。MS:m/z 470.2[M+H]+。
实施例40
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
白色固体(30mg,34.2％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.68(s,1H),8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8和1.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.88(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.72-7.50(m,6H),7.29-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z439.2[M+H]+。
实施例41
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲酰胺
白色固体(10mg,11.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.71(brs,1H),10.57(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.88(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.77(t,J＝1.7Hz,1H),7.70-7.52(m,6H),7.26-7.24(m,2H),7.03(s,1H),2.45(s,3H)。MS:m/z 428.2[M+H]+。
实施例42
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲酰胺
白色固体(15mg,16.9％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(brs,1H),10.61(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.70-7.54(m,8H),7.26-7.23(m,2H),2.46(s,3H)。MS:m/z 444.2[M+H]+。
实施例43
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺
白色固体(40mg,20％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.70(s,1H),9.23-9.21(m,3H),8.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.73-7.58(m,4H),7.29-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z 440.2[M+H]+。
实施例44
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-苯基环己烷甲酰胺
应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为4-苯基环己烷羧酸和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺。白色固体(14.2mg,2.2％)。1H NMR(DMSO-d6):12.67(s,1H),10.22(s,1H),8.27(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.27-7.16(m,7H),2.79-2.38(m,2H),1.93-1.85(m,4H),1.62-1.46(m,4H)。MS:m/z 430.4[M+H]+。
实施例45
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(9.59mg,10.2％)。1HNMR(DMSO-d6):12.95(brs,1H),10.58(s,1H),8.77(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.89-7.84(m,3H),7.74-7.64(m,5H),7.56-7.51(m,2H),7.24-7.22(m,2H),2.53(s,3H)。MS:m/z472.1[M+H]+。
实施例46
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(5.15mg,8.3％)。1H NMR(MeOD):8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.81-7.77(m,3H),7.71-7.60(m,4H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.31(m,2H),2.59(s,3H),2.54(s,3H)。MS:m/z 486.2[M+H]+。
实施例47
N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)2-(2-氯-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑:向100mL单口瓶中加入2-(2-氯-5-硝基 苯基)-1H-苯并[d]咪唑(0.80g,2.93mmol)，无水四氢呋喃(50mL)，搅拌，冷却到5℃，然后分批加入60％氢化钠(0.23g,5.87mmol)。加完后氮气保护，升至室温搅拌2小时。向反应液中慢慢滴加碘甲烷(1.83g,5.87mmol)。室温搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，蒸除四氢呋喃。水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到黄色固体目标产物(220mg,26.0％)。MS:m/z 288.3[M+H]+。
b)4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺:应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为2-(2-氯-5-硝基苯基)-1-甲基苯并[d]咪唑。黄色固体(0.18g,92.0％)。MS:m/z 258.3[M+H]+。
c)N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(10.12mg,9.70％)。1H NMR(DMSO-d6):10.72(s,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-7.92(m,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.61(m,6H),7.36-7.25(m,2H),3.67(s,3H),2.47(s,3H)。MS:m/z 520.3[M+H]+。
实施例48
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N,3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯:向100mL单口瓶中加入2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(0.50g,1.83mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.62g,2.38mmol)，4-二甲氨基吡啶(22.4mg,0.18mmol)，二氯甲烷(40mL)，室温搅拌过夜，反应液用1N HCl(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到白色固体目标产物(0.58g,84.8％)。MS:m/z 318.2[M+H]+。
b)2-(2-氯-5-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯:应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯。黄色固体(200mg,43.4％)。MS:m/z 344.3[M+H]+。
c)2-(2-氯-5-甲氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯:向50mL单口瓶中加入2-(2-氯-5-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯(200mg,0.58mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后滴加碘甲烷(91.3mg,0.64mmol)，反应液室温搅拌3天。加入水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残渣用薄板层析纯化得到黄色固体目标产物(40.0mg,19.3％)。MS:m/z 358.3[M+H]+。
d)2-(2-氯-5-(N,3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-基羧酰氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯:应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为2-(2-氯-5-甲氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。黄色固体(30mg,44.0％)。MS:m/z 520.3[M+H]+。
e)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N,3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:向25mL单口瓶中加入2-(2-氯-5-(N,3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-基羧酰氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁基酯(30.0mg,0.05mmol)，乙酯乙酯盐酸溶液(2N,5mL,10mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入碳酸钠水溶液(2N,20mL)和乙酸乙酯(35mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残渣用薄板层析纯化得到灰白色固体目标产物(7.29mg,28.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.46(m,4H),7.35-7.19(m,4H),3.38(s,3H),2.35(s,3H)。MS:m/z 520.3[M+H]+。
实施例49
N-(3-(1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为4-氯-3-(1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。灰白色固体(12.88mg,21％)。1H NMR(DMSO-d6):13.41(brs,1H),10.70(s,1H),9.02-9.01(m,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.85-7.82(m,5H),7.71-7.62(m,5H),2.48(s,3H)。MS:m/z507.3[M+H]+。
实施例50
N-(3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)2-氯-5-硝基-N-(2-氧-2-苯乙基)苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为2-氨基苯乙酮盐酸盐和2-氯-5-硝基苯甲酸。黄色固体(0.9g,60％)。MS:m/z 319.3[M+H]+。
b)2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-苯基-1H-咪唑:氮气保护下，向25mL单口瓶中加入2-氯-5-硝基-N-(2-氧-2-苯乙基)苯甲酰胺(1.5g,5mmol)、醋酸铵(7.2g,100mmol)和5mL醋酸，将该混合液加热到回流，过夜。冷却后，加入50mL水，有固体析出，过滤收集析出的固体，真空干燥得到黄色固体目标粗产物(300mg)，未经纯化直接用于下一步。MS:m/z 300.2[M+H]+。
c)4-氯-3-(5-(苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺:氮气保护下，向25mL单口瓶中加入2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-苯基-1H-咪唑(200mg,0.67mmol)、甲醇(5mL)和二水合氯化亚锡(600mg,2.88mmol)，将该混合液加热到回流，过夜。冷却后，旋蒸除去溶剂。加入100mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和溶液调节pH至7～8。过滤析出的固体，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄绿色固体目标粗产物(150mg)，未经纯化直接用于下一步。MS:m/z 270.1[M+H]+。
d)N-(3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为4-氯-3-(5-(苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。灰白色固体(5mg,5％)。1HNMR(CD3OD):8.08(s,1H),7.92-7.75(m,7H),7.65-7.63(m,3H),7.57-7.54(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),2.56(s,3H)。MS:m/z 532.2[M+H]+。
实施例51
N-(3-(5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例50的合成方法制得，起始原料为2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙酮盐酸盐，2-氯-5-硝基苯甲酸，醋酸铵和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。浅褐色固体(0.72mg,3％)。1H NMR(CD3OD):9.01(s,1H),8.43(d,J＝3.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.92-7.85(m,3H),7.78-7.74(m,3H),7.66-7.63(m,3H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),2.56(s,3H)。MS:m/z 533.3[M+H]+。
实施例52
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)2-氯-5-硝基-N'-(吡啶-2-基)苯酰肼:将2-肼基吡啶(1.0g,9.1mmol)，2-氯-5-硝基苯甲酸(1.8g,9.1mmol),卡特缩合剂(BOP,11.8mmol)以及4-甲基吗啉(1.8g,18.2mmol)加入到30mL二氯甲烷中，室温下搅拌过夜。有大量固体析出，滤出固体，即为目标产物(2.1g,78％)。MS:m/z 293.2[M+H]+。
b)3-(2-氯-5-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶:氮气保护下，将2-氯-5-硝基-N'-(吡啶-2- 基)苯酰肼(1.0g,3.4mmol)加入到10mL三氯氧磷中，加热回流过夜。冷却到室温，将反应液浓缩干，除去过量的三氯氧磷。用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7～8，将析出的固体滤出，水洗，干燥，得到目标产物(0.78g,84％)。MS:m/z 275.1[M+H]+。
c)3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯胺:室温下，向3-(2-氯-5-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(500mg,1.82mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入二水合氯化亚锡(51.6g,7.3mmol)，将该混合液加热到回流，过夜。冷却后，蒸除溶剂。加入25mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和溶液调节pH至7～8。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物(350mg,79％)。MS:m/z 245.1[M+H]+。
d)N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-4-氯苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(7.31mg,12％)。1H NMR(CD3OD):8.25-8.17(m,3H),8.00-7.97(m,3H),7.90-7.75(m,3H),7.72-7.67(m,4H),7.24(t,J＝6.9Hz,1H),2.67(s,3H)。MS:m/z 507.2[M+H]+。
以下化合物依次应用类似于所描述的实施例52a～b，24和2的合成方法制得，起始原料为所对应的2-肼基嘧啶或2-肼基吡嗪，2-氯-5-硝基苯甲酸，和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。
实施例53
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(6mg,4.7％)。1H NMR(DMSO-d6):10.69(s,1H),9.50(dd,J＝6.8和1.7Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2和1.8Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.88-7.82(m,3H),7.70-7.60(m,4H),7.42(dd,J＝6.6和4.2Hz,1H),2.47(s,3H)。MS:m/z 508.2[M+H]+。
实施例54
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(10mg,5.5％)。1H NMR(DMSO-d6):10.79(s,1H),9.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝4.8和1.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.06-8.02(m,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.8 Hz,1H),2.48(s,3H)。MS:m/z 508.4[M+H]+。
实施例55
N-(3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)2-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶:向反应瓶中加入2-氨基嘧啶(475mg,5mmol)，2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(1.22g,5mmol)和乙醇(20mL)。反应液在氮气保护下回流反应5小时，冷至室温后，过滤，烘干得黄色固体目标产物(1.1g,91.6％)。MS:m/z 241.1[M+H]+。
b)N-(3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:依次应用类似于所描述的实施例24和2的合成方法制得，起始原料为2-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(21mg,12.5％)。1HNMR(DMSO-d6):10.51(s,1H),8.98(dd,J＝6.8和2.0Hz,1H),8.55-8.52(m,2H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.74-7.63(m,5H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(dd,J＝6.6和4.2Hz,1H),2.51(s,3H)。MS:m/z 473.4[M+H]+。
实施例56
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于实施例55的合成方法制得，起始原料为2-氨基吡啶，2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸。白色固体(45mg,37.7％)。1H NMR(DMSO-d6):10.46(s,1H),8.57-8.51(m,2H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.57(m,6H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(t,J＝6.6Hz,1H),2.49(s,3H)。MS:m/z 472.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例2和35b的合成方法制得，起始原料为6-氯烟酸，相应的3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺或3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯胺(分别为合成实施例55和54目标产物的中间体)，和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉。
实施例57
N-(3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
浅褐色固体(22.87mg,41.1％)。1H NMR(DMSO-d6):10.15(s,1H),8.98(dd,J＝6.8和2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(dd,J＝4.1和1.95,Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),8.15(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(dd,J＝6.8和4.1Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,2H),3.66-3.56(m,2H),2.58-2.51(m,2H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 429.3[M+H]+。
实施例58
N-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
白色固体(15.6mg,16.9％)。1H NMR(DMSO-d6):10.38(s,1H),9.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(dd,J＝4.8和1.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.9Hz,2H),3.63-3.54(m,2H),2.57-2.53(m,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z464.2[M+H]+。
实施例59
N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。白色固体(5mg,5％)。1H NMR(CDCl3):8.67(d,J＝4.5Hz,1H),7.80-7.70(m,9H),7.57-7.45(m,4H),7.35-7.26(m,1H),2.58(s,3H)。MS:m/z 467.3[M+H]+。
实施例60
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
a)5-(4-溴-2-甲基苯甲酰)烟酸:依次应用类似于所描述的实施例21b和30b的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸和5-氨基烟酸甲酯。灰白色固体(380mg,87.3％)。MS:m/z 335.0[M+H]+。
b)N-(2-氨基苯基)-5-(4-溴-2-甲基苯甲酰)烟酰胺:应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为5-(4-溴-2-甲基苯甲酰)烟酸和邻苯二胺。黄色固体(400mg, 85.5％)。MS:m/z 425.1[M+H]+。
c)N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-溴-2-甲基苯甲酰胺:向5mL冰醋酸中加入N-(2-氨基苯基)-5-(4-溴-2-甲基苯甲酰)烟酰胺(400mg,0.94mmol)，回流反应2小时。向反应液中加入30mL水，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，干燥得黄色固体目标产物(250mg,61.4％)。MS:m/z 407.1[M+H]+。
d)N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺:应用类似于所描述的实施例1的合成方法制得，起始原料为N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-溴-2-甲基苯甲酰胺和4-三氟甲基苯硼酸。白色固体(33.8mg,28.6％)。1H NMR(DMSO-d6):13.14(brs,1H),10.78(s,1H),9.09(t,J＝2.1Hz,1H),9.05(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.74-7.63(m,5H),7.25-7.22(m,2H),2.52(s,3H)。MS:m/z 473.2[M+H]+。
实施例61
N-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于实施例60的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸，2-氨基异烟酸甲酯，邻苯二胺，冰醋酸和4-三氟甲基苯硼酸。白色固体(14.3mg,25％)。1H NMR(DMSO-d6):13.31(brs,1H),11.03(s,1H),9.02(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.96(d,J＝5.1Hz,2H),7.88-7.84(m,3H),7.72-7.68(m,5H),7.30-7.25(m,2H),2.54(s,3H)。MS:m/z 473.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为所对应的3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-取代苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。
实施例62
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(1.19mg,5.2％)。1H NMR(DMSO-d6):13.22(brs,1H),10.86(s,1H),8.97(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.68(m,4H),7.56(d,J＝6.9Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),2.52(s,3H)。MS:m/z 540.2[M+H]+。
实施例63
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(2.48mg,7.6％)。1H NMR(DMSO-d6):13.02(brs,1H),10.71(s,1H),8.65(s,1H),7.97-7.91(m,4H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝5.7Hz,2H),7.64-7.55(m,2H),7.23-7.20(m,2H),2.51(s,3H)。MS:m/z 506.1[M+H]+。
实施例64
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(12.69mg,15.3％)。1H NMR(DMSO-d6):7.85-7.80(m,5H),7.62-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.44-7.40(m,4H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(dd,J＝7.5和2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1和2.0Hz,1H),2.34(s,3H)。MS:m/z 506.1[M+H]+。
实施例65
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
以下化合物应用类似于所描述的实施例35的合成方法制得，起始原料为6-氯烟酸，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯胺和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉。白色固体(19.52mg,21.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.65(brs,1H),9.82(s,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.18(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(d,J＝12.0Hz,2H),3.62-3.54(m,2H),2.53-2.50(m,2H),2.41(s,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 442.3[M+H]+。
实施例66
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺
依次应用类似于实施例2和1的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸，3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-甲氧基-5-吡啶硼酸。白色固体(11.7mg,11.4％)。1H NMR(DMSO-d6):12.70(s,1H),10.62(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.59(m,6H),7.24-7.22(m,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.48(s,3H)。MS:m/z 469.2[M+H]+。
实施例67
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于实施例55的合成方法制得，起始原料为2-氨基吡啶，2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸。黄色固体(1mg,0.8％)。1H NMR(CD3OD):8.93(dd,J＝6.9和1.8Hz,1H),8.62(dd,J＝4.2和1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.55(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(dd,J＝6.9和4.2Hz,1H),2.58(s,3H)。MS:m/z507.2[M+H]+。
实施例68
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例50的合成方法制得，起始原料为2-氨基-1-(噻吩-2-基)乙酮盐酸盐，2-氯-5-硝基苯甲酸，醋酸铵和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸。白色固体(1.41mg,2.5％)。1H NMR(CDCl3):8.32-8.22(m,3H),7.76-7.67(m,4H),7.51-7.42(m,4H),7.22-7.21(m,2H),7.05-7.02(m,1H),2.08(s,3H)。MS:m/z 538.1[M+H]+。
实施例69
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸。白色固体(0.94mg,1.03％)。1H NMR(DMSO-d6):12.84(s,1H),10.89(s,1H),8.89-8.83(s,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.70(m,4H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z 507.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为所对应的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-取代吡啶-3-胺和所对应的3-甲基-4'-取代联苯-4-甲酸。
实施例70
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4'-氰基联苯-4-甲酰胺
白色固体(4.22mg,4.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.86(s,1H),10.91(s,1H),8.87(d,J＝2.1Hz,2H),8.00-7.94(m,4H),7.76-7.72(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z 464.1[M+H]+。
实施例71
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(14.01mg,16.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.82(s,1H),10.71(s,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.74-7.68(m,4H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),2.76(s,3H),2.52(s,3H)。MS:m/z 487.3[M+H]+。
实施例72
N-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于实施例60的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-甲基苯甲酸，5-氨基烟酸甲酯，邻苯二胺，冰醋酸和4-三氟甲基苯硼酸。白色固体(10.6mg,9.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.58(s,1H),10.61(s,1H),8.88(dd,J＝6.6和2.4Hz,1H),8.09-8.05(m,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.75-7.71(m,4H),7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),2.55(s,3H)。MS:m/z 473.2[M+H]+。
实施例73
N-(3-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为3-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸。黄色固体(6mg,50％)。1H NMR(DMSO-d6):10.56(s,1H),9.03(s,1H),8.96-8.94(m,1H),8.62(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.82(m,3H),7.72-7.62(m,3H),7.53-7.48(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),6.81(t,J＝6.6Hz,1H),2.51(s,3H)。MS:m/z 473.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例21b的合成方法制得，起始原料为所对应的3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-取代苯胺和3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸(实施例21a)。
实施例74
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(36.52mg,34％)。1H NMR(DMSO-d6):12.54(s,1H),10.58(s,1H),8.75(dd,J＝6.5和2.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.85-7.82(m,3H),7.71-7.63(m,5H),7.43(t,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),2.49(s,3H)。MS:m/z 490.2[M+H]+。
实施例75
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(5.27mg,13％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.68(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.86-7.80(m,4H),7.72-7.56(m,5H),7.29-7.20(m,2H),2.50(s,3H)。MS:m/z 552.1[M+H]+。
实施例76
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
灰白色固体(5.16mg,11％)。1H NMR(DMSO-d6):12.14(s,1H),10.39(s,1H),8.79(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.86-7.84(m,3H),7.72-7.65(m,5H),7.27-7.20(m,3H),4.03(s,3H),2.50(s,3H)。MS:m/z 502.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例50的合成方法制得，起始原料为所对应的2-氨基-1-对位取代苯基乙酮盐酸盐或2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙酮盐酸盐或2-氨基-1-(噻吩-2-基)乙酮盐酸盐，2-氯-5-硝基苯甲酸，醋酸铵和所对应的3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酸或2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酸或2-取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为4-卤代-2-取代苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐)。
实施例77
N-(3-(5-(4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(2.98mg,5.0％)。1H NMR(CDCl3):8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.73-7.65(m,4H),7.58-7.53(m,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.40(m,3H),7.27(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.35(s,3H)。MS:m/z 546.2[M+H]+。
实施例78
N-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(2.16mg,3.0％)。1H NMR(CDCl3):10.30(brs,1H),8.30(d,J＝15.6Hz,2H),8.20(dd,J＝8.7和1.5Hz,1H),7.74-7.67(m,5H),7.50-7.41(m,4H),7.30(s,1H),7.09-7.04(m,2H),2.49(s,3H)。MS:m/z 550.1[M+H]+。
实施例79
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺
白色固体(0.43mg,1.0％)。1H NMR(CDCl3):10.30(brs,1H),8.27-8.18(m,2H),7.93(s,1H),7.75-7.69(m,3H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.47(m,3H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),6.68-6.64(m,1H),6.47-6.44(m,1H),2.57(s,3H)。MS:m/z 522.1[M+H]+。
实施例80
N-(3-(5-(4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺
白色固体(4.68mg,17％)。1H NMR(DMSO-d6):12.33(s,1H),10.27(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.71-7.68(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.86-6.82(m,2H),3.72-3.65(m,4H),2.40(s,3H),2.34-2.26(m,5H),1.17(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 515.4[M+H]+。
实施例81
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(12mg,8％)。1H NMR(MeOD):8.00(s,1H),7.85(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.06(t,J＝4.1Hz,1H),6.86-6.82(m,2H),3.70(d,J＝11.7Hz,2H),2.59(t,J＝11.4Hz,2H),2.52-2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 520.1[M+H]+。
实施例82
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(15.8mg,11.5％)。1H NMR(MeOD):8.03(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.55-7.48(m,3H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.97(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),2.62(t,J＝11.4Hz,2H),2.49-2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 542.0[M+H]+。
实施例83
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-胺(50mg,0.2mmol)，2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酸(实施例32的中间体,50mg,0.2mmol)，EDCI(80mg,0.4mmol)和吡啶(3mL)。室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加入水5mL，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得粗产物。经薄板层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得白色固体目标产物(12.47mg,13.1％)。1H NMR(DMSO-d6):12.81(brs,1H),10.53(s,1H),8.86-8.84(m,2H),7.74-7.62(m,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.88-6.85(m,2H),3.75-3.66(m,4H),2.43(s,3H),2.35-2.28(m,2H),1.17(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 476.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-取代吡啶-3-胺和所对应的2位或4位取代甲基6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酸(应用类似于的描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为2位或4位取代甲基6-氯烟酸乙酯和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)或6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酸(应用类似于所描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为6-氯烟酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐)或2位或3位取代甲基4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于的描述的实施例30a或33a，30b的合成方法制得，起始原料为2位或3位取代甲基4-卤代苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐)。
实施例84
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
浅黄色固体(18.35mg,19.2％)。1H NMR(DMSO-d6):12.83(brs,1H),10.54(s,1H),8.84(d,J＝5.7Hz,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.58(m,2H),7.33-7.20(m,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(d,J＝12.6Hz,2H),3.61-3.57(m,2H),2.50(s,3H),2.46-2.39(m,2H),1.17(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 477.1[M+H]+。
实施例85
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
浅黄色固体(20.64mg,21.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.81(brs,1H),10.63(s,1H),8.82(dd,J＝5.3和2.6Hz,2H),8.39(s,1H),7.73-7.61(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.78(s,1H),4.26(d,J＝12.0Hz,2H),3.62-3.52(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.40(s,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 477.1[M+H]+。
实施例86
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
褐色固体(9.66mg,5.1％)。1H NMR(DMSO-d6):12.82(s,1H),10.50(s,1H),8.96(d,J＝2.7Hz,1H),8.85(d,J＝2.7Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.01-6.95(m,1H),4.47-4.29(m,2H),2.85-2.62(m,2H),2.41-1.98(m,5H),1.32-1.01(m,6H)。MS:m/z 476.0[M+H]+。
实施例87
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(17.08mg,9.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.85(s,1H),10.55(s,1H),8.86-8.83(m,2H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),6.86-6.84(m,2H),3.76(d,J＝11.4Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),1.13(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 489.1[M+H]+。
实施例88
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(9.3mg,18.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.81(s,1H),10.36(s,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.90-6.87(m,2H),3.82-3.80(m,2H),2.74(s,3H),2.69-2.57(m,4H),2.46-2.35(m,6H),1.28-1.14(m,6H)。MS:m/z 469.3[M+H]+。
实施例89
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(15.6mg,8.8％)。1H NMR(MeOD):8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.72-7.63(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,2H),3.01-2.86(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.72(s,3H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 469.3[M+H]+。
实施例90
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
白色固体(8.74mg,9％)。1H NMR(DMSO-d6):12.81(s,1H),10.39(s,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),7.73-7.56(m,2H),7.25-7.24(m,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,2H),3.22-3.14(m,2H),2.97-2.82(m,2H),2.76(s,3H),2.45-2.41(m,3H),1.30-1.17(m,6H)。MS:m/z456.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(6-(非)取代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-取代苯胺和所对应的4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酸(实施例85的中间体)或2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐(应用类似于的描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯和1-甲基哌嗪)或2-取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于的描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为4-卤代-2-取代苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐) 或2-甲基-4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例30a，30b的合成方法制得，起始原料为4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1-烷基-2,6-二甲基哌嗪盐酸盐)。
实施例91
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
灰白色固体(10mg,6.4％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(brs,1H),10.41(s,1H),8.37-8.34(m,2H),7.83(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.58-7.55(m,3H),7.22-7.13(m,2H),6.78(s,1H),4.28(d,J＝11.7Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.39(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 476.2[M+H]+。
实施例92
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(6.0mg,13.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.67(s,1H),10.31(s,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.22(m,2H),6.85-6.82(m,2H),3.46-3.41(m,4H),2.68-2.62(m,4H),2.41-2.36(m,6H)。MS:m/z 460.2[M+H]+。
实施例93
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(3.85mg,5.80％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(brs,1H),10.35(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.70-7.56(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.22(m,2H),6.93-6.91(m,2H),4.01(d,J＝13.2Hz,2H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),2.82-2.74(m,2H),2.48-2.45(m,3H),2.40(s,3H),1.37(d,J＝5.1Hz,6H)。MS:m/z488.2[M+H]+。
实施例94
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(37.27mg,15.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.73(s,1H),10.55(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),2.26-2.13(m,5H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z508.1[M+H]+。
实施例95
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
浅黄色固体(60.51mg,16.4％)。1H NMR(DMSO-d6):12.70(s,1H),10.22(s,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.28-7.19(m,2H),6.86-6.84(m,2H),3.86-3.78(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.33-2.13(m,5H),1.22-1.01(m,6H)。MS:m/z 246.6[M/2+H]+。
实施例96
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(65mg,26.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.91(d,J＝2.1Hz,1H),10.56(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz 1H),7.77-7.71(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.76(d,J＝10.5Hz,2H),2.44-2.38(m,2H),2.31-2.15(m,5H),1.18-1.03(m,6H)。MS:m/z 542.0[M+H]+。
实施例97
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(37.52mg,14.9％)。1H NMR(DMSO-d6):12.91(d,J＝13.5Hz,1H),10.35(s,1H),8.40(s,1H),7.87(d,J＝11.7Hz 1H),7.77-7.71(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.87-6.85(m,2H),3.82-3.70(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.19(m,8H),1.21-1.08(m,6H)。MS:m/z 522.1[M+H]+。
实施例98
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(46.01mg,18.7％)。1H NMR(DMSO-d6):12.82(brs,1H),10.32(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.70-7.54(m,2H),7.50-7.35(m,2H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),3.69(d,J＝11.1Hz,2H),2.48-2.44(m,2H),2.39(s,3H),2.24-2.21(m,2H),2.18(s,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 506.1[M+H]+。
实施例99
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(58.06mg,21.0％)。1H NMR(DMSO-d6):12.85(s,1H),10.55(s,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.71-7.35(m,4H),7.13-6.97(m,3H),3.74(d,J＝12.0Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),2.28-2.13(m,5H),1.08(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 526.0[M+H]+。
实施例100
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(36.0mg,15.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.88-6.81(m,2H),3.79-3.63(m,2H),3.12-2.55(m,6H),2.38(s,3H),1.33-0.80(m,9H)。MS:m/z 502.1[M+H]+。
实施例101
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(7.5mg,12.1％)。1H NMR(DMSO-d6):12.70(s,1H),10.29(brs,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.45-7.43(m,1H),7.27-7.18(m,2H),6.76-6.58(m,2H),3.84-3.64(m,2H),3.24-2.98(m,4H),2.58-2.48(m,2H),2.39(s,3H),1.47-1.25(m,6H),1.13-0.88(m,6H)。MS:m/z516.1[M+H]+。
实施例102
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(45.97mg,12.1％)。1H NMR(MeOD):7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4和2.1Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),3.73(d,J＝12.0Hz,2H),2.64(t,J＝11.6Hz,2H),2.56-2.53(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 488.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例35b的合成方法制得，起始原料为N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-氯烟酰胺(实施例35a)和所对应的1-甲基哌嗪或(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸盐或(2S,6R)-1-乙基-2,6-二甲基哌嗪三氟乙酸盐。
实施例103
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
类白色固体(9.1mg,15.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.66(s,1H),10.25(s,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.27-7.18(m,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),3.62(t,J＝4.8Hz,4H),2.38(t,J＝4.8Hz,4H),2.21(s,3H)。MS:m/z 447.2[M+H]+。
实施例104
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
淡黄色固体(5.86mg,9.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.78(s,1H),10.35(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(dd,J＝9.2和2.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.39(d,J＝12.9Hz,2H),2.74(t,J＝11.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.24-2.19(m,2H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 475.2[M+H]+。
实施例105
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
棕色固体(18.0mg,18.4％)。1H NMR(DMSO-d6):12.71(s,1H),10.37(s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0和2.1Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.76-7.65(m,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.26-7.24(m,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.46(d,J＝11.7Hz,2H),3.17-2.89(m,6H),1.26(d,J＝5.1Hz,6H),1.02(t,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z 489.2[M+H]+。
实施例106
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)烟酰胺
应用类似于所描述的实施例35的合成方法制得，起始原料为6-氯烟酸，5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉。白色固体(16mg,18.2％)。 1H NMR(DMSO-d6):12.73(brs,1H),10.49(brs,1H),8.93(d,J＝2.7Hz,1H),8.82(d,J＝2.7Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝12.3Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),2.60-2.55(m,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 463.2[M+H]+。
实施例107
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
a)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-氯-4-甲基烟酰胺:将6-羟基-4-甲基烟酸(85mg,0.53mmol)加入到三氯氧磷(2mL)中，加热回流5小时，冷却至室温，减压浓缩，得到6-氯-4-甲基烟酰氯粗品，直接用于下一步。向50mL反应瓶中加入3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(130mg,0.53mmol)，三乙胺(210mg,2.1mmol)，二氯甲烷(10 Ml)，冰浴下滴加6-氯-4-甲基烟酰氯的二氯甲烷溶液(3mL)，滴加完毕室温搅拌过夜，反应液旋干得黄色固体目标粗产物(130mg,61.9％)。MS:m/z 397.1[M+H]+。
b)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺:应用类似于所描述的实施例35b的合成方法制得，起始原料为N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-氯-4-甲基烟酰胺和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。白色固体(15mg,9.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.70(s,1H),10.43(s,1H),8.35(d,J＝12.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.29-7.20(m,2H),6.81(s,1H),4.29-4.23(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.39(s,3H),2.29-2.00(m,5H),1.23-1.01(m,6H)。MS:m/z 489.1[M+H]+。
实施例108
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
a)2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯:向25mL圆底烧瓶中加入4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(150mg,0.89mmol)，哌嗪(230mg,2.67mmol)，二甲基亚砜(2mL)，升温到80℃，搅拌过夜，反应液冷却至室温，加入水(50mL)，搅拌，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状目标产物(122mg,58.3％)。MS:m/z235.2[M+H]+。
b)2-甲基-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酸:向50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(122mg,0.52mmol)，甲醇(10mL)，然后加入2N NaOH水溶液(0.78mL,1.56mmol)。升温到60℃，反应液浓缩去除甲醇，加入水(1.5mL)，二氧六环(5mL)，二碳酸二叔丁酯(170mg,0.78mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，加水(40mL)，用1N盐酸酸化至PH＝1，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色固体目标产物(103mg,62.1％)。MS:m/z 321.2[M+H]+。
c)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-甲基-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酸。白色固体(70mg,61.1％)。MS:m/z 546.3[M+H]+。
d)N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺:向25mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基) 苯甲酰胺(70mg,0.13mmol)，三氟乙酸(1mL)，CH2Cl2(3mL)，室温搅拌过夜，反应液浓缩，残渣加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，分离，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残渣用薄板层析纯化得到类白色固体目标产物(4.8mg,8.3％)。1H NMR(DMSO-d6):12.67(brs,1H),10.32(s,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.66-7.63(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),6.86-6.84(m,2H),3.50-3.44(m,4H),3.07-3.03(m,4H),2.39(s,3H)。MS:m/z 446.2[M+H]+。
实施例109
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
应用类似于所描述的实施例108的合成方法制得，起始原料为4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪，二碳酸二叔丁酯和3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺。白色固体(3.8mg,3.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.69(s,1H),10.32(s,1H),8.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.86-6.84(m,2H),3.80(d,J＝11.1Hz,2H),3.16-2.96(m,4H),2.40(s,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 474.2[M+H]+。
实施例110
N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
应用类似于实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(实施例47b)和2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。淡黄色固体(22.0mg,23.4％)。1H NMR(DMSO-d6):10.57(s,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.9和2.6Hz,2H),7.70-7.61(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),3.76-3.72(m,2H),3.65(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.30-2.10(m,5H),1.09-1.07(m,6H)。MS:m/z 522.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(6-取代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-取代苯胺和所对应的2-取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸或2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例 30a和30b的合成方法制得，起始原料为2-氯-4-氟苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1-乙基-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐)。
实施例111
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(16.46mg,9.0％)。1H NMR(MeOD):8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.47(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),3.89(d,J＝11.4Hz,2H),2.97-2.73(m,4H),2.66(s,3H),2.52(s,3H),1.36(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 522.0[M+H]+。
实施例112
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(14.16mg,6.7％)。1H NMR(MeOD):8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),3.96(d,J＝13.5Hz,2H),3.28-3.25(m,2H),2.92-2.76(m,5H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:m/z 251.6[M/2+H]+。
实施例113
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(36mg,15.3％)。1H NMR(MeOD):7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3和1.7Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,2H),2.67-2.59(m,2H),2.58-2.45(m,5H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 522.0[M+H]+。
实施例114
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(30.15mg,24.30％)。1H NMR(MeOD):8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.99(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),3.83(d,J＝12.3Hz,2H),3.22-3.15(m,4H),2.71(t,J＝11.9Hz,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:m/z 540.0[M+H]+。
实施例115
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(16.36mg,10.40％)。1H NMR(MeOD):7.98(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),3.74(d,J＝11.7Hz,2H),2.64(t,J＝11.6Hz,2H),2.56-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 506.0[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和所对应的取代6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酸(应用类似于所描述的实施例30a和30b的合成方法制得，起始原料为所对应的取代6-氯烟酸乙酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二盐酸盐)或(非)取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例30a或33a和30b的合成方法制得，起始原料为(非)取代-4-卤代苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二盐酸盐)或2-氯-4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例30a和30b的合成方法制得，起始原料为2-氯-4-氟苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1-烷基-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐)或(S)-2-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-苯甲酸(应用类化于所描述的实施例30a和30b的合成方法制得，起始原料为2-氯-4-氟苯甲酸甲酯和(S)-1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐)。
实施例116
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
棕色固体(50.32mg,25.1％)。1H NMR(MeOD):8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,2H),3.18-3.03(m,2H),2.97-2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.57(s,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 489.0[M+H]+。
实施例117
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
灰白色固体(45.12mg,24％)。1H NMR(MeOD):8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.28(d,J＝12.9Hz,2H),2.80-2.72(m,2H),2.48-2.32(m,5H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 509.2[M+H]+。
实施例118
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(28.08mg,17.9％)。1H NMR(MeOD):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9和2.6Hz,3H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7-29(m,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.80(d,J＝12.0Hz,2H),2.71-2.63(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.42(s,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 474.2[M+H]+。
实施例119
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(27.12mg,20.0％)。1H NMR(MeOD):8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝9.3和1.5Hz,1H),7.72-7.54(m,4H),7.32-7.22(m,4H),3.75(d,J＝11.1Hz,2H),2.68-2.60(m,2H),2.46-2.43(m,2H),2.36(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z 542.2[M+H]+。
实施例120
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(120mg,57.6％)。1H NMR(DMSO-d6):8.17(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9和2.6Hz,2H),7.69-7.66(m,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.36-7.30(m,3H),3.74-3.62(m,2H),3.60-3.46(m,2H),3.06-2.88(m,5H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:m/z 508.0[M+H]+。
实施例121
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(19.07mg,18.6％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.41(s,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.17-3.16(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.50(s,3H),2.34(s,3H),1.32-1.12(m,6H)。MS:m/z 488.0[M+H]+。
实施例122
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(56.21mg,27.8％)。1H NMR(DMSO-d6):12.74(s,1H),10.60(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0和2.1Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.36-7.20(m,3H),7.09-7.01(m,1H),3.70-3.40(m,4H),3.04-2.91(m,2H),2.87(s,3H),2.31(s,3H),1.48-0.98(m,6H)。MS:m/z 506.2[M+H]+。
实施例123
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(10.68mg,5.1％)。1H NMR(DMSO-d6):12.72(s,1H),10.71(s,1H),8.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.29-7.16(m,3H),3.52-3.40(m,2H),2.81-2.62(m,4H),2.47-2.27(m,3H),1.25-1.09(m,6H)。MS:m/z 526.1[M+H]+。
实施例124
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(45.2mg,21.1％)。1H NMR(MeOD):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.99(d,J＝12.9Hz,2H),3.46-3.40(m,4H),2.92-2.84(m,2H),1.41(d,J＝6.3Hz,6H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:m/z 522.0[M+H]+。
实施例125
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(23.50mg,15.10％)。1H NMR(MeOD):8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),3.62-3.58(m,5H),3.38-3.34(m,2H),1.31-1.27(m,12H)。MS:m/z 536.2[M+H]+。
实施例126
(S)-N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(23.31mg,29.6％)。1H NMR(MeOD):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.75-3.67(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.50-39(m,5H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z494.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为5-(6-(非)取代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-胺和所对应的2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸或2-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例33a和30b的合成方法制得，起始原料为4-溴-2-氯苯甲酸甲酯和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)。
实施例127
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(18.11mg,8.7％)。1H NMR(MeOD):8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.83(d,J＝10.8Hz,2H),2.81-2.70(m,4H),2.56(s,3H),1.31(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 509.0[M+H]+。
实施例128
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)苯甲酰胺
灰白色固体(41.72mg,20.5％)。1H NMR(DMSO-d6):12.85(s,1H),10.79(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),3.75(d,J＝12.9Hz,2H),3.67-3.60(m,2H),2.32(t,J＝11.3Hz,2H),1.14(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z495.9[M+H]+。
实施例129
N-(5-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(17.50mg,14.0％)。1H NMR(MeOD):8.84(d,J＝2.7Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝9.0和1.8Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.72(d,J＝11.7Hz,2H),2.68-2.60(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.41(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z527.0[M+H]+。
实施例130
N-(5-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
浅褐色固体(19.01mg,9.7％)。1H NMR(MeOD):8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.73-7.60(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.98(dd,J＝9.0和1.8Hz,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),2.66(t,J＝11.7Hz,2H),2.60-2.48(m,2H),2.42(s,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 543.0[M+H]+。
实施例131
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
向25mL反应瓶中加入N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例99,23.0mg,0.044mmol)和HCl/EA(7M,5mL)，室温搅拌过夜，有沉淀析出，过滤，固体用乙醚洗涤(5mL)，真空干燥得到白色固体目标产物(12.05mg,45.4％)。1H NMR(DMSO-d6):10.73(s,1H),10.61(brs,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,2H),3.31-3.23(m,2H),3.07-2.98(m,2H),2.81(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 526.1[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例131的合成方法制得，起始原料分别为所对应的N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例94)或N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例120)。
实施例132
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
白色固体(518mg,72％)。1H NMR(DMSO-d6):10.99(brs,1H),10.84(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),4.08(d,J＝12.9Hz,2H),3.42-3.30(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.51-2.49(m,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 508.2[M+H]+。
实施例133
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
淡黄色固体(31.1mg,53.5％)。1H NMR(MeOD):8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.04-7.90(m,4H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.5Hz,2H),3.69-3.61(m,2H),3.11-3.03(m,5H),1.53(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 508.3[M+H]+。
实施例134
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氰基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
IMP05453，依次应用类似于所描述的实施例83和实施例131的合成方法制得，起始原料为3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-氰基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(应用类似于所描述的实施例30a和30b的合成方法制得，起始原料为2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯和(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二盐酸盐)。黄色固体(2.64mg,46.2％)。1HNMR(DMSO-d6):12.80(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.34-7.23(m,3H),3.99(d,J＝13.8Hz,2H),2.71-2.63(m,2H),2.38-2.12(m,5H),1.11(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 500.2[M+H]+。
实施例135
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
a)2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑:在25mL单口瓶中依次加入2-氯-5-硝基苯甲脒盐酸盐(0.05g,0.212mmol)，四氢呋喃/水(6mL/1.5mL)和碳酸钾(0.088g,0.635mmol)。加热至75℃，在此温度下缓慢加入2-溴-1-(4-甲基噻吩-2-基)乙酮(0.046g,0.212mol)的四氢呋喃溶液(2mL)。继续在该温度下反应2小时，冷却并加水淬灭后用二 氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相合并后先用水洗(5mL×2)，再用饱和食盐水洗(5mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩，柱层析得黄色固体目标产物(0.06g,74％)。MS:m/z 319.9[M+H]+。
b)4-氯-3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯胺:应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑。黄色固体(0.05g,92％)。MS:m/z 289.9[M+H]+。
c)N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为4-氯-3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯胺和2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。黄色固体(9.27mg,10％)。1H NMR(MeOD):7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.17(s,1H),6.88-6.85(m,3H),3.76(d,J＝9.3Hz,2H),2.67-2.60(m,4H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.28(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 534.1[M+H]+。
实施例136
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为4-氯-3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯胺(实施例135b)和2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。灰白色固体(58.05mg,20.1％)。1H NMR(MeOD):8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.89(s,1H),3.79(d,J＝10.5Hz,2H),2.74-2.62(m,4H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 554.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例135的合成方法制得，起始原料为2-氯-5-硝基苯甲脒盐酸盐，所对应的2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮或2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮或2-溴-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮，和所对应的3-氯-4-((2S,6R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(实施例120的中间体)或取代4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例137
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(22.36mg,8.1％)。1H NMR(MeOD):8.07-8.05(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝3.9Hz,1H),6.93(d,J＝3.9Hz,1H),3.59(d,J＝12.6Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),2.89(t,J＝11.7Hz,2H),2.80(s,3H),1.39(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 573.9[M+H]+。
实施例138
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
棕色固体(47.08mg,16.4％)。1H NMR(MeOD):8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.14(d,J＝3.9Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.92(d,J＝3.9Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),2.74-2.62(m,4H),2.49(s,3H),1.27(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 574.1[M+H]+。
实施例139
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(5.92mg,3.2％)。1H NMR(MeOD):7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.65-7.64(m,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.49-7.44(m,4H),6.90-6.87(m,2H),3.82(d,J＝9.0Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.70(t,J＝12.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.47(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 520.2[M+H]+。
实施例140
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(14.39mg,6.1％)。1H NMR(MeOD):8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6和.2.0Hz,1H),7.64-7.63(m,1H),7.54-7.47(m,5H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝ 8.7和2.4Hz,1H),3.72(d,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝11.7Hz,2H),2.53-2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 540.2[M+H]+。
实施例141
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰色固体(1.73mg,1.8％)。1H NMR(MeOD):8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),7.65-7.64(m,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.45(m,3H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),3.45(d,J＝9.6Hz,2H),2.70-2.63(m,4H),2.48(s,3H),2.37(d,J＝2.7Hz,3H),1.25(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 538.2[M+H]+。
实施例142
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(4.58mg,4.6％)。1H NMR(MeOD):7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.64-6.62(m,3H),6.53(d,J＝12.6Hz,1H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),2.64(d,J＝10.8Hz,2H),1.89-1.75(m,4H),1.60(s,3H),0.39(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 558.2[M+H]+。
实施例143
N-(3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
类白色固体(6.77mg,7.5％)。1H NMR(MeOD):7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.32-7.31(m,1H),7.14(dd,J＝5.1和3.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),3.89-3.84(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.65(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 534.3[M+H]+。
以下化合物依次应用类似于所描述的实施例135a，50c和83的合成方法制得，起始原料为2-氯-5-硝基苯甲脒盐酸盐，所对应的2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮或2-溴-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酮或2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮或2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮或2-溴-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮，和所对应的取代-4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸或2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸。
实施例144
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(11.68mg,11.7％)。1H NMR(MeOD):8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.55-7.43(m,4H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.50-6.49(m,1H),3.79(d,J＝9.0Hz,2H),2.75-2.60(m,4H),2.49(s,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 524.1[M+H]+。
实施例145
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(35.03mg,18％)。1H NMR(MeOD):8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.53-7.38(m,4H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.76(d,J＝10.5Hz,2H),2.71-2.64(m,4H),2.46(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 504.3[M+H]+。
实施例146
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(3.5mg,3.5％)。1H NMR(MeOD):7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.43(s,1H),7.31-7.22(m,2H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.51-6.47(m,1H),3.88-3.78(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.52(s,3H),1.30(d,J＝5.4Hz,6H)。MS:m/z 558.2[M+H]+。
实施例147
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氰基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(3.27mg,5.3％)。1H NMR(MeOD):7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),7.31(dd,J＝8.6和2.0Hz,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),6.50-6.48(m,1H),3.96(d,J＝12.9Hz,2H),2.87-2.79(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.48(s,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z516.3[M+H]+。
实施例148
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(3.5mg,3.5％)。1H NMR(MeOD):8.00(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.50(s,1H),3.47(d,J＝10.5Hz,2H),2.80-2.65(m,4H),2.53(s,3H),2.36(d,J＝3.0Hz,3H),1.26(d,J＝5.4Hz,6H)。MS:m/z 522.2[M+H]+。
实施例149
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(4.53mg,12.7％)。1H NMR(MeOD):8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.38(d,J＝12.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),3.55-3.50(m,2H),2.80-2.68(m,4H),2.54(s,3H),1.27(d,J＝5.1Hz,6H)。MS:m/z 542.2[M+H]+。
实施例150
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(22.41mg,24％)。1H NMR(MeOD):8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.55-7.50(m,3H),7.43(s,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),3.93(d,J＝12.3Hz,2H),3.41-3.29(m,4H),2.88-2.80(m,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:m/z538.1[M+H]+。
实施例151
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(12.6mg,6.4％)。1H NMR(MeOD):7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.36(s,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.53(d,J＝3.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.74(d,J＝12Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.58-2.48(m,2H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z538.2[M+H]+。
实施例152
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(22.6mg,11.9％)。1H NMR(MeOD):7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(s,1H),6.92-6.88(m,2H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.10(d,J＝2.1Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.93-2.79(m,2H),2.75-2.64(m,2H),2.60(s,3H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 518.3[M+H]+。
实施例153
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(28.03mg,14.3％)。1H NMR(MeOD):8.14(s,1H),7.91-7.84(m,3H),7.58-7.52(m,3H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.89(d,J＝12.9Hz,2H),3.05-2.91(m,2H),2.80(t,J＝12.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 541.2[M+H]+。
实施例154
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(17.6mg,9.4％)。1H NMR(MeOD):8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.81-7.80(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),3.78(d,J＝10.8Hz,2H),2.85-2.60(m,4H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),1.29(d,J＝6Hz,6H)。MS:m/z 521.2[M+H]+。
实施例155
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(26mg,12.5％)。1H NMR(MeOD):8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),7.10-7.07(m,1H),3.88-3.85(m,2H),2.86-2.67(m,4H),2.55(s,3H),1.32(d,J＝4.5Hz,6H)。MS:m/z 574.2[M+H]+。
实施例156
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(17.01mg,17.3％)。1H NMR(MeOD):8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.06(dd,J＝5.1和3.6Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),3.51(d,J＝11.7Hz,2H),3.04-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.36(d,J＝2.7Hz,3H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 538.2[M+H]+。
实施例157
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(8.16mg,22.2％)。1H NMR(MeOD):8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.42-7.30(m,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(dd,J＝5.1和3.6Hz,1H),3.55(d,J＝11.4Hz,2H),3.00-2.83(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.60(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 558.1[M+H]+。
实施例158
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(6.16mg,15％)。1H NMR(MeOD):8.01(s,1H),7.85(dd,J＝8.9和1.4Hz,1H),7.54-7.43(m,3H),7.35(dd,J＝3.6和0.9Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.97(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.75(d,J＝11.7Hz,2H),3.12-3.04(m,2H),3.00-2.89(m,2H),2.63(t,J＝11.6Hz,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。MS:m/z 554.2[M+H]+。
实施例159
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(2.46mg,5.8％)。1H NMR(MeOD):8.01(s,1H),7.86(dd,J＝9.0和1.8Hz,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.86(s,1H),6.81(dd,J＝8.6和2.0Hz,1H),3.62-3.42(m,5H),3.30-3.15(m,2H),1.29-1.15(m,12H)。MS:m/z 568.2[M+H]+。
实施例160
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
白色固体(9.4mg,26％)。1H NMR(MeOD):8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.05-8.00(m,2H),7.88(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.30(d,J＝4.5Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),3.20(s,3H)。MS:m/z 492.1[M+H]+。
实施例161
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰色固体(12.96mg,12.6％)。1H NMR(MeOD):7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(s,1H),6.90-6.87(m,2H),6.75-6.73(m,1H),6.33-6.63(m,1H),6.09(t,J＝3.2Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(s,3H),2.96-2.83(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.62(s,3H),2.47(s,3H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 517.3[M+H]+。
实施例162
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰色固体(18.7mg,19.1％).1H NMR(CD3OD):8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9和2.0Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.25(s,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),6.35-6.33(m,1H),6.12-6.09(m,1H),3.79-3.73(m,5H),2.72-2.64(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).MS:m/z 537.1[M+H]+.
依次应用类似于所描述的实施例83和实施例131的合成方法制得，起始原料为3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸或2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例163
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
黄色固体(9.06mg,4.2％)。1H NMR(MeOD):7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48-7.46(m,3H),7.32-7.26(m,2H),3.91-3.81(m,2H),2.81-2.71(m,4H),2.55(s,3H),1.32(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z574.3[M+H]+。
实施例164
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰色固体(4mg,4.0％)。1H NMR(MeOD):8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.55-7.46(m,5H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),3.84(d,J＝12.3Hz,2H),3.24-3.14(m,4H),2.79-2.71(m,2H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:m/z 554.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例135的合成方法制得，起始原料为2-氯-5-硝基苯甲脒盐酸盐，所对应的2-溴乙醛或2-溴丁醛或2-溴-3-甲基丁醛或2-溴戊醛或1-溴-3,3-二甲基丁烷-2-酮或2-溴-1-环烷基乙酮，和所对应的取代4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例165
N-(3-(1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(16.76mg,7.36％)。1H NMR(MeOD):7.95(s,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.23(s,2H),6.97-6.87(m,2H),3.84(d,J＝12.3Hz,2H),2.99-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.62(s,3H),2.48(s,3H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z438.2[M+H]+。
实施例166
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(16.76mg,7.36％).1H NMR(CD3OD):7.95(s,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.23(s,2H),6.97-6.87(m,2H),3.84(d,J＝12.3Hz,2H),2.99-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.62(s,3H),2.48(s,3H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H).MS:m/z 438.2[M+H]+.
实施例167
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(1.04mg,1.42％).1H NMR(DMSO-d6):10.60(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.19-7.12(m,1H),3.88-3.77(m,2H),2.69-2.47(m,6H),2.22-2.21(m,3H),1.23-1.09(m,9H).MS:m/z 520.1[M+H]+.
实施例168
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(2.48mg,3.79％).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),3.50(d,J＝12.0Hz,2H),2.90-2.81(m,2H),2.78-2.67(m,4H),2.58(s,3H),2.38(d,J＝3.0Hz,3H),1.34-1.29(m,9H).MS:m/z 484.1[M+H]+.
实施例169
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(1.72mg,2.54％).1H NMR(CD3OD):7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6和2.3Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.82(d,J＝12.3Hz,2H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.12-3.06(m,2H),2.76-2.67(m,4H),1.34-1.29(m,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z 500.1[M+H]+.
实施例170
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
黄色固体(9.12mg,3.5％)。1H NMR(MeOD):7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6和2.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),6.88-6.84(m,3H),3.73(d,J＝9.9Hz,2H),3.03-2.94(m,1H),2.66-2.55(m,4H),2.45(s,3H),2.44(s,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 480.3[M+H]+。
实施例171
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰色固体(19.99mg,9.9％)。1H NMR(MeOD):7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.92(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.05-3.29(m,1H),2.80-2.70(m,4H),2.54(s,3H),1.35-1.31(m,12H)。MS:m/z 534.4[M+H]+。
实施例172
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(4.43mg,3.1％)。1H NMR(MeOD):7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),6.956-6.94(m,2H),6.92-6.85(m,1H),3.93(d,J＝12.6Hz,2H),3.25-3.08(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.78(s,3H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.81-1.68(m,2H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:m/z480.2[M+H]+。
实施例173
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(18.05mg,12.0％)。1H NMR(MeOD):7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.95(s,1H),3.87(d,J＝12.3Hz,2H),2.96-2.87(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.80-1.68(m,2H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:m/z 500.2[M+H]+。
实施例174
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(16.97mg,12.3％)。1H NMR(MeOD):7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),6.91-6.88(m,3H),3.81(d,J＝11.7Hz,2H),2.85-2.76(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.48(s,3H),1.38(s,9H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 494.3[M+H]+。
实施例175
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(18.02mg,12.5％)。1H NMR(MeOD):7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.89(s,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),2.71-2.63(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.44(s,3H),1.38(s,9H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 514.2[M+H]+。
实施例176
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰色固体(9.74mg,3.9％)。1H NMR(MeOD):7.90(s,1H),7.82(dd,J＝8.4和1.5Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),6.86(s,1H),3.85(d,J＝12.9Hz,2H),2.96-2.84(m,2H),2.75(t,J＝12.0Hz,2H),2.61(s,3H),1.96-1.85 (m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),0.94-0.87(m,2H),0.74-0.69(m,2H)。MS:m/z 498.2[M+H]+。
实施例177
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(8.35mg,7.0％)。1H NMR(MeOD):7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.92-6.88(m,3H),3.86(d,J＝13.2Hz,2H),3.02-2.91(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.97～1.87(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,6H),0.94～0.91(m,2H),0.74～0.73(m,2H)。MS:m/z 478.2[M+H]+。
实施例178
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(16.23mg,8.0％)。1H NMR(MeOD):7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.86(s,1H),3.86(d,J＝11.4Hz,2H),2.86-2.72(m,4H),2.57(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),0.94-0.88(m,2H),0.74-0.69(m,2H)。MS:m/z 532.2[M+H]+。
实施例179
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
白色固体(17.05mg,9.0％)。1H NMR(MeOD):7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.85(s,1H),3.47(d,J＝11.7Hz,2H),2.88-2.77(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.54(s,3H),2.35(d,J＝6.3Hz,3H),1.95-1.86(m,1H),1.26(d,J＝6.0z,6H),0.93-0.87(m,1H),0.73-0.68(m,2H)。MS:m/z 496.2[M+H]+。
实施例180
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(35.02mg,13.7％)。1H NMR(MeOD):7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.96(s,1H),3.82(d,J＝11.4Hz,2H),3.63-3.52(m,1H),2.85-2.69(m,4H),2.56(s,3H),2.42-2.32(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.12-1.87(m,2H),1.31(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z512.2[M+H]+。
实施例181
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(3.11mg,1.26％)。1H NMR(MeOD):7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),6.94(s,1H),6.86-6.81(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.63-3.51(m,1H),2.66-2.56(m,4H),2.45(s,6H),2.40-2.29(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.12-1.86(m,2H),1.25(d,J＝5.4Hz,6H)。MS:m/z 492.3[M+H]+。
实施例182
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(13.03mg,8.2％)。1H NMR(MeOD):7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),6.91(s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.18-3.05(m,1H),2.75-2.66(m,4H),2.51(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.85-1.69(m,6H),1.29(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 526.2[M+H]+。
实施例183
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
粉色固体(6.40mg,3.7％)。1H NMR(MeOD):7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),6.91-6.86(m,3H),3.83(d,J＝12.3Hz,2H),3.16-3.06(m, 1H),2.99-2.85(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.63(s,3H),2.45(s,3H),2.13-2.05(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H)。MS:m/z 506.3[M+H]+。
实施例184
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
棕色固体(60.96mg,25.6％)。1H NMR(MeOD):7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),6.94(s,1H),3.91(d,J＝12.6Hz,2H),3.10-3.01(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.69(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.16-2.00(m,2H),1.93-1.76(m,3H),1.55-1.44(m,5H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 540.3[M+H]+。
实施例185
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
粉色固体(4.32mg,1.9％)。1H NMR(MeOD):7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),6.88-6.85(m,3H),3.78(d,J＝11.7Hz,2H),2.78-2.62(m,5H),2.53(s,3H),2.45(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.55-1.35(m,5H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 520.3[M+H]+。
以下化合物依次应用类似于所描述的实施例135和实施例131的合成方法制得，起始原料为2-氯-5-硝基苯甲脒盐酸盐，所对应的2-溴丙醛或2-溴丁醛或2-溴-3-甲基丁醛或2-溴-1-环丙基乙酮，和取代4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例186
N-(3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
白色固体(1.66mg,0.7％)。1H NMR(MeOD):7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),6.88-6.84(m,3H),3.73(d,J＝9.6Hz,2H),2.66-2.53(m,4H),2.45-2.44(m,6H),2.29(s,3H),1.25(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 452.2[M+H]+。
实施例187
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰白色固体(0.9mg,0.4％)。1H NMR(MeOD):7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),6.93-6.86(m,3H),3.80(d,J＝12.0Hz,2H),2.84-2.75(m,2H),2.72-2.64(m,4H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),1.32-1.27(m,9H)。MS:m/z 466.2[M+H]+。
实施例188
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰白色固体(9.98mg,4.4％)。1H NMR(MeOD):7.93(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.08(s,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(s,1H),3.86-3.76(m,2H),2.76-2.67(m,6H),2.52(s,3H),1.34-1.24(m,9H)。MS:m/z 486.3[M+H]+。
实施例189
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰色固体(14.63mg,6.7％)。1H NMR(MeOD):8.29(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝6.3Hz,1H),4.07(d,J＝13.2Hz,2H),3.57-3.42(m,2H),3.20-3.06(m,3H),2.99(s,3H),1.52(s,6H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:m/z 500.3[M+H]+。
实施例190
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
桔红色固体(实施例179的盐,23.03mg,10.6％)。1H NMR(MeOD):7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),3.60(d,J＝12.9Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.81(s,3H),2.37(d,J＝2.7Hz,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:m/z 498.3[M+H]+。
实施例191
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰白色固体(7.79mg,7.8％)。1H NMR(MeOD):7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0和2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝12.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.56(d,J＝12.3Hz,2H),3.04-2.89(m,3H),2.83-2.75(m,2H),2.62(s,3H),1.33-1.30(m,12H)。MS:m/z 518.2[M+H]+。
实施例192
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
白色固体(12.07mg,7.1％)。1H NMR(MeOD):7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.91(d,J＝12.0Hz,2H),3.34-3.25(m,4H),3.03-2.96(m,1H),2.86-2.78(m,2H),1.38-1.33(m,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:m/z 514.2[M+H]+。
实施例193
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
白色固体(0.86mg,0.3％)。1H NMR(MeOD):7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝12.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),3.55-3.45(m,2H),2.77-2.71(m,4H),2.50(s,3H),1.95-1.88(m,1H),1.26(d,J＝5.4Hz,6H),0.95-0.89(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。MS:m/z 516.1[M+H]+。
实施例194
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐
灰白色固体(2.63mg,3.3％)。1H NMR(MeOD):7.92(s,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.92(d,J＝12.6Hz,2H),3.29-3.20(m,4H),2.83(t,J＝11.7Hz,2H),2.01-1.87(m,1H),1.37(d,J＝5.7Hz,6H),1.20(t,J＝6.9Hz,3H),0.98-0.86(m,2H),0.79-0.67(m,2H)。MS:m/z 512.1[M+H]+。
实施例195
N-(3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
a)N-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺:向100mL反应瓶中加入吡啶-2,3-二氨(0.90g,8.28mmol)，2-氯-5-硝基苯甲酸(1.67g,8.28mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU,3.14g,8.28mmol)，CH3CN(30mL)，0℃搅拌，滴加三乙胺(3.44mL,24.84mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩，残渣未经纯化直接用于下一步反应。MS:m/z 293.1[M+H]+。
b)3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯胺:依次应用类似于所描述的实施例50b和24的合成方法制得，起始原料为N-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺。黄色固体。MS:m/z 245.1[M+H]+。
c)N-(3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯胺和2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。淡黄色固体(11.82mg,4.10％)。1H NMR(MeOD):8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1和4.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),3.93(d,J＝12.9Hz,2H),3.28-3.15(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.79(s,3H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z 509.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实验例195的合成方法制得，起始原料为吡啶-1,4-二胺，2-氯-5-硝基苯甲酸，和所对应的2-取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例196
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(35mg,15.3％)。1H NMR(MeOD):8.99(s,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H),7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),3.86(d,J＝11.7Hz,2H),2.90-2.73(m,4H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z509.2[M+H]+。
实施例197
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(35mg,15.3％)。1H NMR(MeOD):8.99(s,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.74(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),3.92(d,J＝13.5Hz,2H),3.18-3.11(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.77(s,3H),2.50(s,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 489.3[M+H]+。
实施例198
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
a)N-(4-氨基噻吩-3-基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺:向100mL反应瓶中加入3,4-二氨基噻吩(0.90g,7.89mmol)，2-氯-5-硝基苯甲酸(1.32g,6.57mmol)，苯并三唑-1-二(三甲氨基)瞵六氟磷酸酯(BOP,3.49g,7.89mmol)，三乙胺(1.8mL,13.1mmol)和乙腈(40mL)，氮气保护，室温搅拌过夜，反应液浓缩，残渣用层析柱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得 到黄色固体目标产物(1.16g,49.5％)。MS:m/z 298.0[M+H]+。
b)2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-噻吩[3,4-d]咪唑:应用类似于所描述的实施例52b的合成方法制得，起始原料为N-(4-氨基噻吩-3-基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺。黑色固体(1.0g,91.7％)。MS:m/z 280.0[M+H]+。
c)3-(1H-噻吩[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺:应用类似于所描述的实施例24的合成方法制得，起始原料为2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-噻吩[3,4-d]咪唑。棕黄色固体(0.40g,44.7％)。MS:m/z 250.0[M+H]+。
d)N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺:应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(1H-噻吩[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺和2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。淡黄色固体(2.0mg,2.5％)。1H NMR(MeOD):8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7和1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-6.94(m,2H),6.91-6.89(m,2H),3.86(d,J＝12.9Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z 494.2[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为3-(1H-噻吩[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(实施例198c)和所对应的取代4-((3S,5R)-4-烷基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例199
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
淡黄色固体(1.88mg,3.5％)。1H NMR(MeOD):8.20(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),3.84(d,J＝11.7Hz,2H),2.80-2.73(m,2H),2.67-2.59(m,2H),2.53(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 514.2[M+H]+。
实施例200
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
淡黄色固体(5.99mg,6.8％)。1H NMR(MeOD):8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0和2.7Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.08-6.92(m,2H),3.85-3.77(m,2H),2.75-2.61(m,4H),2.48(s,3H),1.28(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 548.2[M+H]+。
实施例201
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
粉色固体(2.55mg,3.13％).1H NMR(CD3OD):8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6和2.6Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.01-6.95(m,3H),3.47(d,J＝9.9Hz,2H),2.72-2.65(m,4H),2.51(s,3H),2.39(d,J＝2.7Hz,3H),1.26(d,J＝5.4Hz,6H).MS:m/z 512.1[M+H]+.
实施例202
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
淡黄色固体(1.5mg,2.3％).1H NMR(CD3OD):8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝12.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),3.46(d,J＝10.5Hz,2H),2.72-2.58(m,4H),2.43(s,3H),1.22(d,J＝5.7Hz,6H).MS:m/z 532.0[M+H]+.
实施例203
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
淡黄色固体(17.92mg,17.0％)。1H NMR(MeOD):8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9和2.3Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-7.00(m,3H),3.89(d,J＝12.3Hz,2H),3.38-3.26(m,4H),2.91-2.77(m,2H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:m/z 528.0[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例83的合成方法制得，起始原料为所对应的3-取代-4-氯苯胺和2-取代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例204
N-(3-(喹喔啉-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
浅黄色固体(26.2mg,18.6％)。1H NMR(MeOD):9.22(s,1H),8.22-8.13(m,3H),7.97-7.89(m,3H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.80(d,J＝9.9Hz,2H),2.75-2.62(m,4H),2.50(s,3H),1.29(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 520.2[M+H]+。
实施例205
N-(3-(咪唑[2,1-b]噻唑-6-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(19.3mg,18.8％)。1H NMR(MeOD):8.32(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.20(d,J＝4.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),2.80-2.68(m,4H),2.54(s,3H),1.31(d,J＝5.4Hz,6H)。MS:m/z 514.1[M+H]+。
实施例206
N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(25.90mg,26.5％)。1H NMR(MeOD):8.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7和2.7Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),6.94-6.91(m,2H),3.87(d,J＝13.2Hz,2H),2.95-2.94(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.66(s,3H),2.51(s,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z 489.2[M+H]+。
实施例207
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
白色固体(23.31mg,29.6％)。1H NMR(MeOD):8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.89(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.62-7.49(m,4H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝ 8.7和2.4Hz,1H),3.82(d,J＝10.5Hz,2H),2.75-2.68(m,4H),2.55(s,3H),1.30(d,J＝5.7Hz,6H)。MS:m/z 525.1[M+H]+。
实施例208
N-(3-(吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
灰白色固体(75.13mg,29％)。1H NMR(MeOD):8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7和2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6和2.2Hz,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,2H),3.56-3.40(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.94(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:m/z469.1[M+H]+。
实施例209
N-(3-(嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
淡黄色固体(54.07mg,20.9％)。1H NMR(MeOD):8.95(d,J＝5.1Hz,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7和2.4Hz,1H),3.74(d,J＝12.0Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.56-2.45(m,2H),2.41(s,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)。MS:m/z 470.1[M+H]+。
实施例210
应用SAG诱导C3H10T1/2细胞成骨分化检测N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺与其相似物抑制hedgehog信号通路的活性
小鼠间充质干细胞C3H10T1/2(C3H/10T1/2,Clone 8小鼠胚胎成纤维细胞，中国科学院细胞库)经hedgehog通路激活而诱导分化成成骨细胞，而细胞内碱性磷酸酶的表达是在这个分化过程的忠实标志。可利用这一过程作为检测hedgehog通路抑制剂活性的方法。
试验前一天取健康生长期C3H10T1/2细胞在96孔细胞培养皿中按每孔10000个细胞铺板。细胞在摄氏37度，5％CO2条件下在含10％胎牛血清(FBS,Hyclone)的生长培养基DMEM(Hyclone)中培养过夜。试验日按以下方法配备诱导培养基和抑制剂：阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释至7个化合物浓度，第八个 为空白DMSO对照。十倍浓度的稀释液由10μL DMSO稀释液和90μL新鲜完全生长培养基混合制备而成。另外取事先分装好的1mM的hedgehog通路激活剂SAG(Yang,H.等J.Biol.Chem.2009,284,20876-84)DMSO母液按照1:1000加到含有10％FBS的DMEM生长培养基中，SAG的浓度为1μM，DMSO的浓度为0.1％。从培养箱中取出细胞，除去培养基，每孔加入180μL含1μM激活剂SAG的培养基并立即加入20μL稀释好的10倍的阳性化合物或被测试化合物溶液，待测化合物浓度在10μM到1nM之间。细胞放回培养箱中继续培养5天。
五天后，检测细胞内碱性磷酸酶活性，检测方法包括以下：
1)配置底物反应液：
溶液A:配置0.5mM的MgCl2溶液(Sigma Prod.No.M-0250)，待用。
溶液B:配置1M的二乙醇胺溶液。取10.51g二乙醇胺(Sigma Prod.No.D-8885)溶于80mL的双蒸水中，用5M HCl调节pH值至9.8(37度)，最后定容至100mL。
溶液C:取3.71mg p-NPP(分子量371.14)，加入10mL双蒸水中，终浓度1mM，充分溶解。
底物反应液:在10mL溶液B中加入250μL的溶液A和200μL的溶液C，混匀。
2)检测细胞内碱性磷酸酶活性：
取出细胞培养皿，弃去上清，用PBS清洗两遍，每孔加入20μL裂解液(0.2％Triton溶液)，室温震荡30min后，每孔加入80μL的底物反应液。放进VariSkan Flash酶标仪中读取OD405吸收值作为背景读数。然后将培养皿放回37℃培养箱中静置30min，再次扫描读取OD405吸收值。
数据处理：
用30min时读取的OD405读数减去背景读数然后用GraphPad公司的Prism 5进行数据分析。以对数化的化合物浓度对代表碱性磷酸酶活性的OD405读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(OD405读数)＝最小读数+(最大读数-最小读数)/(1+10^(对数化化合物浓度-LogIC50))。
计算出的IC50值是指特定化合物对hedgehog通路的抑制活力，汇总在表1中。
表1.化合物对hedgehog通路的抑制活力的IC50值
实施例 2 3 4 5 6 7 8
IC50(nM) 74 111 86 26 19 25 86
实施例 9 10 11 12 13 14 15
IC50(nM) 156 74 31 153 86 80 >10000
实施例 16 17 18 19 20 21 22
IC50(nM) >10000 81 60 161 >10000 >10000 124
实施例 23 24 25 26 27 28 29
IC50(nM) 163 255 191 >10000 151 228 >10000
实施例 30 31 32 33 34 35 36
IC50(nM) 88 229 53 83 263 56 362
实施例 37 38 39 40 41 42 43
IC50(nM) 167 28 40 27 99 230 16
实施例 44 45 46 47 48 49 50
IC50(nM) 139 284 89 102 >10000 261 125
实施例 51 52 53 54 55 56 57
IC50(nM) >10000 740 >10000 >10000 >10000 2369 >10000
实施例 58 59 60 61 62 63 64
IC50(nM) >10000 232 141 >10000 >10000 1345 636
实施例 65 66 67 68 69 70 71
IC50(nM) 522 24 >10000 69 33 34 181
实施例 72 73 74 75 76 77 78
IC50(nM) >10000 163 191 17 >10000 139 166
实施例 79 80 81 82 83 84 85
IC50(nM) 100 28 6.4 12 43 44 49
实施例 86 87 88 89 90 91 92
IC50(nM) 40 21 119 381 461 52 312
实施例 93 94 95 96 97 98 99
IC50(nM) 32 16 111 106 32 24 81
实施例 100 101 102 103 104 105 106
IC50(nM) 33 46 47 449 58 58 58
实施例 107 108 109 110 111 112 113
IC50(nM) 47 698 96 28 68 83 1042
实施例 114 115 116 117 118 119 120
IC50(nM) 77 145 68 27 260 39 57
实施例 121 122 123 124 125 126 127
IC50(nM) 29 29 53 38 23 81 34
实施例 128 129 130 131 132 133 134
IC50(nM) 60 82 178 81 28 54 >10000
实施例 135 136 137 138 139 140 141
IC50(nM) 67 9.2 51 39 44 4.8 9.4
实施例 143 144 145 146 147 148 149
IC50(nM) 108 17 3.3 25 >10000 15 15
实施例 153 154 155 156 157 158 159
IC50(nM) 280 178 13 7.0 10 8.2 10
实施例 160 166 170 172 173 174 175
IC50(nM) 66 347 30 127 165 91 176
实施例 176 177 178 179 180 181 182
IC50(nM) 7.2 23 26 21 47 70 100
实施例 183 184 185 189 195 196 197
IC50(nM) 90 184 169 30 258 157 306
实施例 198 199 204 205 206 207 208
IC50(nM) 26 11 201 250 244 158 52
实施例 209 GDC-0449
IC50(nM) 1800 108
因此，本发明化合物对hedgehog通路显示出抑制效应，其中N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺(实施例32)与其相似物对hedgehog通路显示出较强的抑制效应。
实施例211
应用SHH-N诱导C3H10T1/2细胞分化检测N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺与其相似物抑制hedgehog信号通路的活性小鼠C3H10T1/2纤维母细胞在37℃，5％CO2条件下在含10％胎牛血清(FBS,Hyclone)的生长培养基DMEM(Hyclone)中培养(完全生长培养基)。试验前一天取对数生 长期C3H10T1/2细胞按每孔10000个细胞在96孔细胞培养皿中铺板。试验按以下方法配备诱导培养基和抑制剂：从-80℃冰箱中取出含重组鼠源SHH-N(N端1-198位氨基酸)的培养基，融化后立即用完全生长培养基稀释至10nM待用。阳性参考化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释至7个化合物浓度，第八个为空白DMSO对照。十倍浓度的稀释液由混合10μL DMSO稀释液和90μL新鲜完全生长培养基制备而成。从培养箱中取出细胞，除去培养基，每孔加入180μL含10nM SHH-N的培养基稀释液并立即加入20μL稀释好的10倍的阳性化合物或被测试化合物溶液，待测化合物终浓度在10μM到10nM之间。细胞放回培养箱中继续培养5天。
5天后，检测细胞内碱性磷酸酶活性，检测方法包括以下:
3)配置底物反应液：
溶液A:配置0.5mM的MgCl2溶液(Sigma Prod.No.M-0250)，待用。
溶液B:配置1M的二乙醇胺溶液。取10.51g二乙醇胺(Sigma Prod.No.D-8885)溶于80mL的双蒸水中，用5M HCl调节pH值至9.8(37度)，最后定容至100mL。
溶液C:取3.71mg p-NPP(分子量371.14)，加入10mL双蒸水中，终浓度1mM，充分溶解。
底物反应液:在10mL溶液B中加入250μL的溶液A和200μL的溶液C，混匀。
4)检测细胞内碱性磷酸酶活性：
取出细胞培养皿，弃去上清，用PBS清洗两遍，每孔加入20μL裂解液(0.2％Triton溶液)，室温震荡30min后，每孔加入80μL的底物反应液。放进VariSkan Flash酶标仪中读取OD405吸收值作为背景读数。然后将培养皿放回37℃培养箱中静置30min，再次扫描读取OD405吸收值。
数据处理：
用30min时读取的OD405读数减去背景读数然后用GraphPad公司的Prism 5进行数据分析。以对数化的化合物浓度对代表碱性磷酸酶活性的OD405读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(OD405读数)＝最小读数+(最大读数-最小读数)/(1+10^(对数化化合物浓度-LogIC50))。
计算出的IC50值是指特定化合物对hedgehog通路的抑制活力，汇总在表2中。
表2.化合物对hedgehog通路的抑制活力的IC50值
实施例 2 3 4 5 6 7 8
IC50(nM) 14 39 7.8 5.9 2.6 3.5 3.6
实施例 9 10 11 12 13 14 15
IC50(nM) 43 6.3 1.7 18 14.6 5.5 40
实施例 16 17 18 19 20 21 22
IC50(nM) >10000 15 3.7 23 59 2.3 15
实施例 23 24 25 26 27 28 29
IC50(nM) 24 62 5.5 >10000 57 59 72
实施例 30 31 32 33 34 35 36
IC50(nM) 31 44 7.9 22 162 10 95
实施例 37 38 39 40 41 42 43
IC50(nM) 52 4.9 15 13 32 337 8.5
实施例 44 45 46 47 48 49 50
IC50(nM) 18 20 5.1 3.3 >10000 2.4 7.9
实施例 51 52 53 54 55 56 57
IC50(nM) 77 465 >10000 >10000 >10000 189 >10000
实施例 58 59 60 61 62 63 64
IC50(nM) >10000 7.5 18 >10000 409 39 1131
实施例 65 66 67 68 69 70 71
IC50(nM) 501 7.1 >10000 4.0 0.55 2.8 3.6
实施例 72 73 74 75 76 77 78
IC50(nM) 467 134 4.5 2.9 >10000 1.9 4.8
实施例 79 80 81 82 83 84 85
IC50(nM) 2.7 2.7 0.16 0.21 9.2 7.1 5.6
实施例 86 87 88 89 90 91 92
IC50(nM) 1.7 1.7 11 55 35 6.8 45
实施例 93 94 95 96 97 98 99
IC50(nM) 0.69 0.81 13 5.0 0.59 1.4 2.6
实施例 100 101 102 103 104 105 106
IC50(nM) 2.3 0.64 3.9 40 0.61 2.2 19
实施例 107 108 109 110 111 112 113
IC50(nM) 2.3 76 6.4 0.66 0.94 8.6 >10000
实施例 114 115 116 117 118 119 120
IC50(nM) 9.0 31 2.1 4.6 13 0.76 7.4
实施例 121 122 123 124 125 126 127
IC50(nM) 23 0.52 0.97 0.49 1.2 25 1.1
实施例 128 129 130 131 132 133 134
IC50(nM) 5.3 7.5 18 7.2 0.53 6.3 >10000
实施例 135 136 137 138 139 140 141
IC50(nM) 1.5 4.0 15 1.6 1.8 0.20 0.24
实施例 143 144 145 146 147 148 149
IC50(nM) 15 0.82 0.93 0.49 >10000 0.33 0.27
实施例 153 154 155 156 157 158 159
IC50(nM) 34 22 0.11 0.20 0.15 0.42 0.36
实施例 160 166 170 172 173 174 175
IC50(nM) >10000 47 0.22 45 60 11 6.1
实施例 176 177 178 179 180 181 182
IC50(nM) 3.9 1.0 0.30 0.39 9.9 19 9.0
实施例 183 184 185 189 195 196 197
IC50(nM) 22 28 6.1 5.2 8.1 54 115
实施例 198 199 204 205 206 207 208
IC50(nM) 0.30 0.19 49 94 46 31 1.3
实施例 209 GDC-0449
IC50(nM) >10000 38
因此，本发明化合物对hedgehog通路显示出抑制效应，其中N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺(实施例32)与其相似物对hedgehog通路显示出较强的抑制效应。
实施例212
应用报告基因细胞试验检测N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-
二甲基吗啉基)苯甲酰胺与其相似物抑制hedgehog信号通路的活性
Sonic Hedgehog(Shh)与其受体Patch1结合，经过一系列细胞内信号传递激活通路下游的转录因子Gli并使其转位至细胞核内打开特定基因的转录。将受Gli反应元件调控的 萤光素酶(Gli-Luc)报告基因结构转染并稳定表达到C3H10T1/2细胞内，当受到Shh激活时，细胞内报告基因则高水平表达。检测细胞内萤光素酶的活力可监测细胞Hedgehog信号通路的活性。因此在Shh激活的条件下，检测细胞内萤光素酶的活力可用于测量化合物对Hedgehog信号通路活性的抑制作用。
试验前一天取对数生长期C3H10T1/2/Gli-Luc细胞，在96孔板中按照每孔20000个细胞铺板。细胞在37℃，5％CO2条件下在含10％胎牛血清(FBS,Hyclone)的生长培养基DMEM(Hyclone)中培养过夜。待测化合物按下列方式进行稀释：阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10分别用DMSO进行连续系列稀释至7个化合物浓度，第八个为空白DMSO对照，再用新鲜培养基与系列稀释的化合物稀释100倍。取培养过夜后的细胞，除去培养基，每孔顺序加入80μL新鲜培养基，20μL用培养基稀释后的阳性化合物或待测化合物，及100μL含30nM Shh的培养基。细胞返回CO2培养箱继续培养24小时。
检测细胞内荧光素酶活性:取出96孔板细胞，弃去培养基，用PBS清洗细胞两遍，随后每孔加入20μL裂解液(Promega E1531)，室温振荡裂解30min。取5μL细胞裂解液转移至另一384孔板(Greiner 781074)中，随后每孔加25μL荧光素酶反应液(Promega E1501)，经快速混合后立即放进VarioSkan Flash酶标仪中读取相对光单位(RLU)值。
数据分析使用GraphPad公司的Prism 5进行。以对数化的化合物浓度对代表荧光素酶活性的RLU读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(RLU读数)＝最小读数+(最大读数-最小读数)/(1+10^(对数化化合物浓度-LogIC50))。
计算出的IC50值是指特定化合物对hedgehog通路的抑制活力，汇总在表3中。
表3.化合物对hedgehog通路的抑制活力的IC50值
实施例 6 7 8 14 18 21 22
IC50(nM) 3.3 4.6 4.6 9.5 8.2 5.8 16
实施例 25 32 35 38 39 43 46
IC50(nM) 4.0 7.2 7.8 8.4 8.2 12 5.5
实施例 47 49 50 59 60 66 68
IC50(nM) 8.7 7.2 10 9.1 23 6.1 9.9
实施例 69 70 71 77 78 79 80
IC50(nM) 4.2 1.7 7.1 7.1 15 6.6 1.8
实施例 81 82 83 84 85 86 87
IC50(nM) 0.15 0.16 6.3 10 7.1 0.94 0.53
实施例 88 89 90 92 93 94 95
IC50(nM) 6.7 21 25 7.8 0.50 0.63 3.3
实施例 96 97 98 99 100 101 103
IC50(nM) 3.3 1.7 0.96 1.6 0.58 0.72 9.4
实施例 104 105 107 109 110 111 112
IC50(nM) 0.94 3.81.1 0.75 3.8 0.57 2.2 5.5
实施例 113 114 115 116 117 118 119
IC50(nM) 27 0.85 3.4 1.4 1.2 5.1 0.45
实施例 120 121 122 123 124 125 126
IC50(nM) 1.7 1.6 0.39 0.39 0.80 0.57 2.3
实施例 127 128 129 130 131 132 133
IC50(nM) 1.1 5.2 4.0 8.5 1.2 0.74 1.6
实施例 134 135 136 137 138 139 140
IC50(nM) >10000 1.2 0.97 2.3 0.58 1.1 0.21
实施例 141 142 143 144 145 146 147
IC50(nM) 0.35 0.28 2.3 0.15 0.38 0.39 >10000
实施例 148 149 150 151 152 153 154
IC50(nM) 0.26 0.28 0.50 2.0 1.2 8.7 6.7
实施例 155 156 157 158 159 160 161
IC50(nM) 0.22 0.21 0.23 0.30 0.31 6.5 0.38
实施例 162 164 165 166 167 168 169
IC50(nM) 0.30 0.24 11 11 28 0.38 0.67
实施例 170 171 172 173 174 175 176
IC50(nM) 0.22 0.46 17 15 5.7 7.6 0.97
实施例 177 178 179 180 181 182 183
IC50(nM) 0.67 1.0 0.43 2.4 3.2 4.5 6.6
实施例 184 185 186 187 188 189 190
IC50(nM) 10 17 3.4 0.45 1.0 0.82 0.20
实施例 191 192 193 194 195 196 197
IC50(nM) 0.34 0.52 0.56 0.63 8.9 5.7 9.5
实施例 198 199 200 203 204 205 206
IC50(nM) 0.29 0.27 0.28 0.29 9.6 29 27
实施例 207 208 209 GDC-0449
IC50(nM) 8.5 3.7 >10000 43
因此，本发明化合物对hedgehog通路显示出抑制效应，其中N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺(实施例32)与其相似物对hedgehog通路显示出较强的抑制效应。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (16)

1.式IVa的化合物或其可药用盐:
其中，
B1为NR14；B2为CR11；B3为CR12；
R11和R12各自独立为：氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或者，R11与R12连同所接触的碳形成任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基；R14为H；
D1为N或CR6，D2为N或CR7，D3为N或CR8，D4为N或CR9，条件是，(1)D1为CR6，D2为CR7，D3为CR8，且D4为CR9，或(2)D1-D4中有一个是N；其中，R6-R9独立选自H、卤素和C1-6烷基；
R5为H；
A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3，A4为N或CR4；条件是，(1)A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4，或(2)A1-A4中有一个是N；其中，R1-R4独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
W为NR33；
R23、R24、R29和R30各自独立为氢；
R25和R27为H；
R26和R28各自独立为C1-6烷基；和
R33为C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中，B1为NR14，B2为CR11，B3为CR12，R11与R12连同所接触的碳形成任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯环；
或B1为NR14，B2为CR11，B3为CR12；R11和R12各自独立为：氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基。
3.权利要求1的化合物，其中，R6-R9独立选自H、卤素或C1-3烷基。
4.权利要求1的化合物，其中，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4，R1-R4独立为氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
5.权利要求1的化合物，其中，A1-A4中有一个是N。
6.权利要求1的化合物，其中，R26、R28和R33各自独立为C1-3烷基。
7.权利要求1的化合物，其中，该含B1-B3的环为任选地被1或2个选自任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基，C3-8环烷基，和C1-6烷基的取代基取代的咪唑基；该含D1-D4的环为任选地被卤素或C1-6烷基取代的苯基；该含A1-A4的环是任选地被卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代的苯基；该含W的环是在3、4和5位被C1-6烷基取代的哌嗪基。
8.权利要求1的化合物，其中，
D1为CR6，D2为CR7，D3为CR8，且D4为CR9；
A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4；
R11为H、C1-6烷基或C3-8环烷基，R12为C1-6烷基或C3-8环烷基；或R11为C1-6烷基或C3-8环烷基，R12为H、C1-6烷基或C3-8环烷基。
9.选自下组的化合物：
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-正丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环戊基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(3-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-(1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
或其可药用盐。
10.权利要求1～9中任一项所述的化合物在制备治疗哺乳动物中对hedgehog活性的抑制响应的疾病的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病是黑素瘤、肺癌或泌尿生殖系统肿瘤。
12.权利要求10的用途，其中所述疾病是基底细胞癌、髓母细胞癌、基底细胞痣综合征、肝癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或皮肤癌。
13.权利要求10的用途，其中疾病是乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌或前列腺癌。
14.一种药用组合物，包括权利要求1～9中任一项所述的化合物与可药用载体。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
16.权利要求15的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素，表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
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