CN102083797A - 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐，本发明涉及包含此类四氢异喹啉的药物组合物，以及此类四氢异喹啉用于治疗目的的用途。所述四氢异喹啉为GlyT1抑制剂。

Description

四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
发明背景
本发明涉及四氢异喹啉、含有此类喹啉化合物的药物组合物和此类喹啉化合物用于治疗目的的用途。所述喹啉化合物为GlyT1抑制剂。
谷氨酸能途径(glutamatergic pathways)的功能不良已经牵涉人中枢神经系统(CNS)中的多种疾病状态(disease state)，所述疾病状态包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默氏病和双相型障碍。大量动物模型研究支持精神分裂症的NMDA功能减退假说。
可通过改变共激动剂甘氨酸的可利用性来调节NMDA受体功能。该方法具有保持NMDA受体的活性-依赖性活化的重要优点，因为在缺乏谷氨酸的情况下甘氨酸突触浓度的增加不会产生NMDA受体的活化。由于通过高亲和性转运机制来牢固维持突触谷氨酸水平，因此甘氨酸位点活化的增加仅增强被活化的突触的NMDA组分。
已经鉴定了两种具体的甘氨酸转运蛋白GlyT1和GlyT2，并且显示其属于神经递质转运蛋白的Na/Cl-依赖家族，所述家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运蛋白(orphan transporter)。已经从不同物种中分离出GlyT1和GlyT2，并显示它们在氨基酸水平上仅具有50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1不仅存在于这些区域，还存在于前脑区域，例如皮质、海马、隔膜和丘脑。在细胞水平，GlyT2已经被报道在大鼠脊髓中由甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎被神经胶质细胞优先表达。这些表达研究已经导致以下建议：在甘氨酸能突触，GlyT2主要负责甘氨酸摄取，而GlyT1涉及在表达突触的NMDA受体的附近监控甘氨酸浓度。最近在大鼠中进行的功能研究已经显示，用有效力的抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，在大鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体-依赖性的长期增强。
分子克隆已经进一步揭示存在GlyT1的三种变体(称作GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c)，它们各自表现出在脑和周围组织中的独特分布。所述变体通过差别剪接(differential splicing)和外显子使用(exon usage)而产生，并且差别在于它们的N-末端区域。
GlyT1在前脑区域中的生理效果连同临床报告(证明GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状中的有益效果)建议选择性GlyT1抑制剂代表一类新的抗精神病药物。
甘氨酸转运蛋白抑制剂已经是本领域已知的，例如：
Figure BPA00001271899900021
Figure BPA00001271899900041
Figure BPA00001271899900061
Figure BPA00001271899900081
(也参见Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery，2006，1，43-53；Harsing L.G.等，Current Medicinal Chemistry，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。
本发明的一个目的是提供另外的甘氨酸转运蛋白抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(Ia)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐：
Figure BPA00001271899900091
其中
R1为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基(sulfonylamino)烷基、芳基烷基氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰氨基烷氧基、芳基磺酰氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰氨基烷氧基、杂环基磺酰氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、(卤代烷基)磺酰氨基、芳基磺酰氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或键；
X为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的亚烷基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、-CN、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基或任选取代的杂环基；
R3为氢、卤素、烷基或烷氧基，或者两个基团R3与它们连接的碳原子一起形成羰基；
R4为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
R5为任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R6为氢、任选取代的烷基或羟基，或者
R5、R6一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR12-置换；
R7为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基或氨基烷基；
R10为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11为氢或烷基；或者
R9、R11一起为亚烷基，以及
R12为氢或烷基。
本发明进一步涉及式(Ib)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐，
Figure BPA00001271899900101
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
所述化合物，即，所述四氢异喹啉和它们生理学上耐受的酸的加成盐是甘氨酸转运蛋白抑制剂，因此可用作药物。
因此，本发明还涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其用于治疗。
本发明还涉及药物组合物，其包含载体和式(Ia)或(Ib)的化合物。
具体地，所述化合物(即，四氢异喹啉和其生理学上耐受的酸加成盐)为甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂。
因此，本发明还涉及式(Ia)或(Ib)的化合物，其用于抑制甘氨酸转运蛋白。
本发明还涉及式(Ia)或(Ib)的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途以及相应的抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法。
甘氨酸转运抑制剂以及特别是甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂已知有用于治疗各种神经障碍和精神障碍(neurologic and psychiatric disorders)。
因此，本发明还涉及式(Ia)或(Ib)的化合物，其用于治疗神经障碍或精神障碍。
本发明还涉及式(Ia)或(Ib)的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途以及相应的治疗所述障碍的方法。
本发明还涉及式(IIa)的二氢异喹啉：
Figure BPA00001271899900111
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义。
本发明还涉及式(IIb)的二氢异喹啉：
Figure BPA00001271899900112
其中R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义。
式(IIa)和(IIb)的二氢异喹啉分别在GlyT1抑制剂(尤其式(Ia)和(Ib)的那些化合物)的制备中用作中间体。
发明详述
倘若给定结构的式(Ia)和(Ib)的四氢异喹啉可以不同的空间排列存在(例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键)或作为不同的互变异构体存在，则也可能使用对映异构体混合物(特别是外消旋体)、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而优选式(Ia)和(Ib)的化合物和/或它们的盐的各自基本纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
根据一个实施方案，本发明的四氢异喹啉的对映异构体具有下式：
Figure BPA00001271899900121
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
根据另一个实施方案，本发明的四氢异喹啉的对映异构体具有下式：
Figure BPA00001271899900122
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
式(Ia)和(Ib)的四氢异喹啉的生理学上耐受的盐尤其是与生理学上耐受的酸形成的酸加成盐。合适的生理学上耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、脂环族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2至10个碳原子的二羧酸和三羧酸和羟基羧酸(例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸)和苯甲酸。例如在Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224页ff.， Verlag，Basel and Stuttgart，1966中描述了其它可利用的酸。
在上述变量的定义中提到的有机部分(如术语卤素)为关于单独组成员的单独列举项的集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm表示在每种情况下，基团中可能的碳原子数目。
除非另有说明，术语″取代的″是指被1、2或3个(尤其1个)取代基取代的基团，所述取代基尤其选自：卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-杂环基、SO2NH-C3-C12-杂环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基(C1-C4-卤代烷基、C3-C12-芳基-烷基、CO-C1-C6-烷基、COO-C1-C4-烷基-C3-C12-芳基、COO-C1-C4-烷基-C3-C12-杂环基、C1-C4-卤代烷氧基和氨基甲酰基氨基是此类取代基的进一步实例)，其中芳基和杂环基进而可未经取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
术语卤素在每种情况下代表氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例为甲基、C2-C4-烷基(例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基)。C1-C2-烷基为甲基或乙基，C1-C3-烷基另外为正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、如本文所提到的C2-C4-烷基，且还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中至少一个，例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换，例如在卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1，1-二卤代乙基、2，2-二卤代乙基、2，2，2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1，1-二卤代丙基、2，2-二卤代丙基、3，3-二卤代丙基、3，3，3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1，1-二卤代丁基、2，2-二卤代丁基、3，3-二卤代丁基、4，4-二卤代丁基、4，4，4-三卤代丁基等中。具体的实例包括所定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1个或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基置换，例如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基置换，例如在羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基中。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1至6个(优选1至4个，特别是1或2个碳原子)的烷氧基置换，例如在甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基中。
氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基或2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基置换，尤其被C1-C4-烷基氨基置换，例如在甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基中。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基置换，尤其被二-C1-C4-烷基氨基置换，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基置换，尤其被C1-C4-烷基羰基氨基置换，例如在甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基中。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基置换，尤其被C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如在甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基中。
-二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基置换，尤其被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如在二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基或二甲基氨基羰基氨基正丙基中。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，尤其一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰氨基置换，尤其被C1-C4-烷基磺酰氨基置换，例如在甲基磺酰氨基甲基、乙基磺酰氨基甲基、正丙基磺酰氨基甲基、异丙基磺酰氨基甲基、正丁基磺酰氨基甲基、2-丁基磺酰氨基甲基、异丁基磺酰氨基甲基或叔丁基磺酰氨基甲基中。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基置换，尤其被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置换，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是一或两个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基和N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基为具有3至12个碳原子的脂环族基团。尤其，3至6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可未经取代或可带有1、2、3或4个C1-C4烷基基团，优选一个或多个甲基基团。
羰基为＞C＝O。
C1-C6-烷基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个，特别是1或2个碳原子)的如本文所定义的烷基基团。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基或新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基为本文所定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的如本文所定义的芳基基团。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基为式R-O-C(O)-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个，特别是1或2个)碳原子的如本文所定义的烷基基团。实例包括甲氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基为本文所定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少一个(例如1、2、3、4或全部)氢原子被1、2、3、4或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基氧基羰基为式R-O-C(O)-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的如本文所定义的芳基基团。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基为NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基为式R-NH-C(O)-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个，特别是1或2个)碳原子的如本文所定义的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基为如本文所定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少一个(例如1、2、3、4或全部)氢原子被1、2、3、4或相应数目的相同或不同的氢原子替换。
C6-C12-芳基氨基羰基为式R-NH-C(O)-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的如本文所定义的芳基基团。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C5-烯基尤其为烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。C3-C5-炔基尤其为2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。
C6-C12-芳基为6-至12-元(尤其6-至10-元)芳族环状基团。实例包括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基为芳基双基。实例包括苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基。另一个实例为苯-1，2-亚基。
羟基为-OH。
C1-C6-烷氧基为式R-O-的基团，其中R为具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基为具有1至6个(优选1至4个，尤其1或2个碳原子)的直链或支链烷氧基，其中至少一个(例如1、2、3、4或全部)氢原子被1、2、3、4或相应数目的相同或不同的卤素原子置换，例如在卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1，1-二卤代乙氧基、2，2-二卤代乙氧基、2，2，2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1，1-二卤代丙氧基、2，2-二卤代丙氧基、3，3-二卤代丙氧基、3，3，3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1，1-二卤代丁氧基、2，2-二卤代丁氧基、3，3-二卤代丁氧基、4，4-二卤代丁氧基、4，4，4-三卤代丁氧基等中。具体的实例包括所定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-烷基羰基氧基为式R-C(O)-O-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个，特别是1或2个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基或新戊酰基氧基。
C1-C6-羟基烷氧基为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个或两个氢原子被羟基置换。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个碳原子(优选1或2个碳原子)的本文所定义的烷氧基基团，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被氨基置换，实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基，其中一个氢原子被具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基氨基基团置换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基-氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的二-烷基氨基基团置换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被如本发明所定义的烷基羰基氨基(其中所述烷基具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被如本文所定义的烷氧基羰基氨基(其中所述烷氧基具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯基氧基为式R-O-的基团，其中R为具有2至6个(尤其2至4个)碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。C3-C5-烯基氧基尤其为烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12-芳基置换。实例包括苄基氧基。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基磺酰氨基置换。实例包括2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基磺酰氨基基团置换，其中所述烷基被卤代。实例包括2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12-芳基磺酰氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基基团置换，优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基置换。实例包括2-(苄基磺酰氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基，其中一个氢原子被本文所定义的C3-C12-杂环基磺酰氨基置换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基为具有1至4个(优选1或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基基团，其中一个氢原子被本文所定义的C3-C12-杂环基基团置换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧(alkylenedioxo)为式-O-R-O-的基团，其中R为具有1或2个碳原子的本文所定义的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧(methylenedioxo)。
C6-C12-芳基氧基为式R-O-的基团，其中R为具有6至12个(尤其6个)碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基为式R-O-的基团，其中R为具有3至12个(尤其3至7个)碳原子的本文所定义的C3-C12-杂环基基团。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷硫基为式R-S-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷硫基为式R-S-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的卤代烷基基团。实例包括卤代甲硫基、二卤代甲硫基、三卤代甲硫基、(R)-1-卤代乙硫基、(S)-1-卤代乙硫基、2-卤代乙硫基、1，1-二卤代乙硫基、2，2-二卤代乙硫基、2，2，2-三卤代乙硫基、(R)-1-卤代丙硫基、(S)-1-卤代丙硫基、2-卤代丙硫基、3-卤代丙硫基、1，1-二卤代丙硫基、2，2-二卤代丙硫基、3，3-二卤代丙硫基、3，3，3-三卤代丙硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙硫基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙硫基、(R)-1-卤代丁硫基、(S)-1-卤代丁硫基、2-卤代丁硫基、3-卤代丁硫基、4-卤代丁硫基、1，1-二卤代丁硫基、2，2-二卤代丁硫基、3，3-二卤代丁硫基、4，4-二卤代丁硫基、4，4，4-三卤代丁硫基等。特别实例包括所定义的氟代C1-C4烷硫基基团，例如三氟甲硫基。
C1-C6-烷基亚硫酰基为式R-S(O)-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、己基亚硫酰基、1，1-二甲基丙基亚硫酰基、1，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、1，1-二甲基丁基亚硫酰基、1，2-二甲基丁基亚硫酰基、1，3-二甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丁基亚硫酰基、2，3-二甲基丁基亚硫酰基、3，3-二甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丁基亚硫酰基、2-乙基丁基亚硫酰基、1，1，2-三甲基丙基亚硫酰基、1，2，2-三甲基丙基亚硫酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基为本文所定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基基团。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为C6-C12-芳基-C1-C4-烷基基团，特别是本文所定义的C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为本文所定义的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基为NH2-S(O)2-
C1-C6-烷基氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-的基团，其中R为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基为式RR’N-S(O)2-的基团，其中R和R’彼此独立地为具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基为式R-NH-S(O)2-的基团，其中R为具有6至12个(优选6个)碳原子的本文所定义的芳基基团。
氨基为NH2。
C1-C6-烷基氨基为式R-NH-的基团，其中R为具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基为本文所定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
二-C1-C6-烷基氨基为式RR’N-的基团，其中R和R’彼此独立地为具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基为本文所定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C1-C6-烷基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2，2-二甲基丙酰氨基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基为本文所定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基基团。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基为式R-NH-的基团，其中R为具有2至6个(尤其2至4个)碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。C3-C5-烯基氨基尤其为烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰氨基为式R-S(O)2-NH-的基团，其中R为具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基基团。实例包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、2-丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰氨基为本文所定义的C1-C6-烷基磺酰氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或全部)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基磺酰氨基为式R-S(O)2-NH-的基团，其中R为具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基基团。实例包括苯基磺酰氨基。
硝基为-NO2。
C3-C12-杂环基为3-至12-元杂环基团，其中包括饱和杂环基团(其通常具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员))、不饱和非芳族杂环基团(其通常具有5、6或7个成环原子)和杂芳族基团(杂芳基)(其通常具有5、6或7个成环原子)。杂环基团可经由碳原子(C-结合(C-bound))或氮原子(N-结合(N-bound))结合。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子并任选包含1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外杂原子作为环成员。同样优选的杂环基团包含1个选自O、S和N的杂原子作为环成员，并任选包含1、2或3个另外氮原子作为环成员。
C3-C12-杂环基的实例包括：
C-结合的3-4-元饱和环，例如：
2-环氧乙烷基(oxiranyl)、2-氧杂环丁烷基(oxetanyl)、3-氧杂环丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基(3-thiethanyl)、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基；
C-结合的5-元饱和环，例如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫戊环-3-基、1，2-二硫戊环-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫戊环-2-基、1，3-二硫戊环-4-基、1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-结合的6-元饱和环，例如
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-2-基、四氢-1，3-噁嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-5-基、四氢-1，3-噁嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噁嗪-2-基、四氢-1，4-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-4-基、四氢-1，2-噁嗪-5-基、四氢-1，2-噁嗪-6-基；
N-结合的5-元饱和环，例如
四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-结合的6-元饱和环，例如
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-噁嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1，2-噁嗪-2-基；
C-结合的5-元部分不饱和环，例如
2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢-噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异噁唑-3-基、4，5-二氢异噁唑-4-基、4，5-二氢异噁唑-5-基、2，5-二氢异噁唑-3-基、2，5-二氢异噁唑-4-基、2，5-二氢异噁唑-5-基、2，3-二氢异噁唑-3-基、2，3-二氢异噁唑-4-基、2，3-二氢异噁唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-4-基、4，5-二氢噁唑-5-基、2，5-二氢噁唑-2-基、2，5-二氢噁唑-4-基、2，5-二氢噁唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-基、1，3-间二氧杂环戊烯-4-基、1，3-二硫酚-2-基、1，3-二硫酚(dithiol)-4-基、1，3-氧杂硫醇(oxathiol)-2-基、1，3-氧杂硫醇-4-基、1，3-氧杂硫醇-5-基；
C-结合的6-元部分不饱和环，例如
2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢-吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢-吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢-吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢-哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢-嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、2H-1，3-噁嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-噁嗪-2-基、4H-1，3-噁嗪-4-基、4H-1，3-噁嗪-5-基、4H-1，3-噁嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-噁嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噁嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-噁嗪-2-基、2H-1，4-噁嗪-3-基、2H-1，4-噁嗪-5-基、2H-1，4-噁嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-噁嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基；
N-结合的5-元部分不饱和环，例如
2，3-二氢-1H-吡咯1-基、2，5-二氢-1H-吡咯1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异噁唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噻唑-3-基；
N-结合的6-元部分不饱和环，例如
1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢-吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基；
C-结合的5-元杂芳族环，例如
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4，-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-结合的6-元杂芳族环，例如
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基；
N-结合的5-元杂芳族环，例如
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基还包括双环杂环，所述双环杂环包含所述5-或6-元杂环状环之一和另一个稠合(anellated)饱和或不饱和或芳族的碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环；或另一个稠合5-或6-元杂环状环，该杂环状环为饱和的或不饱和的或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合环烯基环的5-或6-元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢中氮茚基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基和色满基。
C3-C12-亚杂芳基为杂芳基双基。实例包括吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基。另一个实例为吡啶-2，3-亚基。
关于化合物抑制甘氨酸转运蛋白1的能力，变量R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12优选具有以下含义，当单独采取或组合采取其时，所述变量表示式(I)的四氢异喹啉的具体实施方案：
Figure BPA00001271899900311
在所述式(I)中，可存在一个或多于一个的取代基R、R2和/或R3。更特别地，可存在最多3个取代基R2，和最多5个取代基R3。优选地，存在一个取代基R和1、2或3个取代基R2。因此，可如下描述式(I)：
Figure BPA00001271899900312
其中a为1、2或3，b为1、2、3、4或5，以及c为1。如果存在多于一个的基团R2，则这些基团可以是相同或不同的基团。如果存在多于一个的基团R3，则这些基团可以为相同或不同的基团。
根据一个实施方案，R为氰基。
优选地，R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X-，其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X如本文所定义。
R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基，另一个实例为3-氟丙基或3，3，3-三氟丙基)、羟基-C1-C4-烷基(例如2-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基，另一个实例为3-氨基-正丙基或4-氨基-正丁基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如乙基氨基-正丙基、正丙基氨基-正丙基或异丙基氨基-正丙基，另一个实例为异丙基氨基乙基或甲基氨基-正丙基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基-正丙基或二乙基氨基-正丙基，另一个实例为二甲基氨基乙基)、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如叔丁氧基羰基氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如正丙基氨基羰基氨基乙基)、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基(例如苄基)、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基(例如2-(1-哌啶基)乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳基氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、萘基、2-CN-苯基、3-CN-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基或4-MeO-苯基，另一个实例为4-(2-氟乙基)-苯基、3-NH2-苯基、4-NH2-苯基或4-氨基羰基氨基-苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基或叔丁基氨基)、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二乙基氨基，另一个实例为二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-丙基氨基-3-吡啶基、6-苄基氨基-3-吡啶基、2-噻吩基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、8-喹啉基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，4-哌嗪基、1-乙氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-叔丁氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-丙基-1，4-哌嗪基、1-丙基磺酰基-1，4-哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧代(dioxo)-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基或6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，另一个实例为3-氮杂环丁烷基、1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基、3-吡咯烷基、1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基、1，2-二唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基-1，2-噁唑-4-基、2-氨基-1，3-噻唑-5-基、2-乙酰氨基-1，3-噻唑-5-基、5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3-苯氧基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-吗啉-4-基-3-吡啶基、2-氨基-1，3-嘧啶-5-基、4-哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基)。另外，R1也可以是卤代C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷基羰基氧基。
优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基，另一个实例为3-氟丙基或3，3，3-三氟丙基)、羟基-C1-C4-烷基(例如2-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基，另一个实例为3-氨基-正丙基或4-氨基-正丁基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如乙基氨基-正丙基、正丙基氨基-正丙基或异丙基氨基-正丙基，另一个实例为异丙基氨基乙基或甲基氨基-正丙基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基-正丙基或二乙基氨基-正丙基，另一个实例为二甲基氨基乙基)、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如叔丁氧基羰基氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如正丙基氨基羰基氨基乙基)、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基(例如苄基)、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基(例如2-(1-哌啶基)乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、萘基、2-CN-苯基、3-CN-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基或4-MeO-苯基，另一个实例为4-(2-氟乙基)-苯基、3-NH2-苯基、4-NH2-苯基或4-氨基羰基氨基-苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基或叔丁基氨基)、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二乙基氨基，另一个实例为二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-丙基氨基-3-吡啶基、6-苄基氨基-3-吡啶基、2-噻吩基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、8-喹啉基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，4-哌嗪基、1-乙氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-叔丁氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-丙基-1，4-哌嗪基、1-丙基磺酰基-1，4-哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基或6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，另一个实例为3-氮杂环丁烷基、1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基、3-吡咯烷基、1-苄氧基羰基吡啶烷-3-基、1，2-二唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基-1，2-噁唑-4-基、2-氨基-1，3-噻唑-5-基、2-乙酰氨基-1，3-噻唑-5-基、5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3-苯氧基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-吗啉-4-基-3-吡啶基、2-氨基-1，3-嘧啶-5-基、4-哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基)。进一步优选R1为C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基)或C2-C6-烯基(例如丙-1-烯-1-基)。
尤其，R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基，另一个实例为3-氟丙基或3，3，3-三氟丙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基乙基、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基，另一个实例为3-氨基-正丙基或4-氨基-正丁基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如乙基氨基-正丙基、正丙基氨基-正丙基或异丙基氨基-正丙基，另一个实例为异丙基氨基乙基或甲基氨基-正丙基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基-正丙基或二乙基氨基-正丙基，另一个实例为二甲基氨基乙基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如叔丁氧基羰基氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如正丙基氨基羰基氨基乙基)、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基(例如苄基)、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基(例如2-(1-哌啶基)乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、萘基、2-CN-苯基、3-CN-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基或4-MeO-苯基，另一个实例为4-(2-氟乙基)-苯基、3-NH2-苯基、4-NH2-苯基或4-氨基羰基氨基-苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基或叔丁基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二乙基氨基，另一个实例为二甲基氨基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-丙基氨基-3-吡啶基、6-苄基氨基-3-吡啶基、2-噻吩基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、8-喹啉基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，4-哌嗪基、1-乙氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-叔丁氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-丙基-1，4-哌嗪基、1-丙基磺酰基-1，4-哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基或6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，另一个实例为3-氮杂环丁烷基、1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基、3-吡咯烷基、1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基、1，2-二唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基-1，2-噁唑-4-基、2-氨基-1，3-噻唑-5-基、2-乙酰氨基-1，3-噻唑-5-基、5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3-苯氧基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-吗啉-4-基-3-吡啶基、2-氨基-1，3-嘧啶-5-基、4-哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基)。
关于R1，取代的C6-C12-芳基尤其包括C6-C12-芳基，例如苯基或萘基，其被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基，氨基羰基氨基为此类取代基的另一个实例。相同(规则)应用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
关于R1，取代的C3-C12-杂环基尤其包括C3-C12-杂环基，例如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(氮杂环丁烷基、三唑基、噻唑基、噻二唑基和嘧啶基是此类C3-C12-杂环基的其它实例)，其被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)、C3-C12-芳基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C12-芳氧基羰基、C3-C12-芳氧基和C1-C4-烷基羰基氨基是此类取代基的其它实例。相同(规则)应用于取代的C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂芳基。
根据一个实施方案，W为-NR8-，且Y为键。根据可选择的实施方案，W为键，且Y为-NR9-。根据另一个可选择实施方案，W为键，且Y为键，尤其如果R1为氮-结合的基团，例如氮-结合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基。
根据一个实施方案，Q为-S(O)2-。根据可选择的实施方案，Q为-C(O)-。
根据具体的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基或1，3-丙亚基)或键。关于A1，取代的C1-C4-亚烷基尤其包括被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基和氰基的取代基取代的C1-C4-亚烷基。优选地，A1为键，如果A1为C1-C4-亚烷基，则W优选为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基(例如亚乙基-N(丙基磺酰基)-亚乙基)、任选取代的C6-C12-亚芳基(例如1，4-亚苯基或1，2-亚苯基)、任选取代的C6-C12-亚杂芳基(2，5-亚吡啶基或2，3-亚吡啶基)或键。优选地，A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基或-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基(例如亚乙基-N(丙基磺酰基)-亚乙基)。更优选地，A2为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。或者，优选A2为任选取代的C6-C12-亚芳基，尤其选自苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基的C6-C12-亚芳基，或任选取代的C6-C12-亚杂芳基，尤其选自吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基的C6-C12-亚杂芳基。如果A2为键，则X优选为任选取代的C1-C4-亚烷基。
关于A2，取代的C1-C4-亚烷基尤其包括被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基的取代基取代的C1-C4-亚烷基。
关于A2，取代的C6-C12-亚芳基尤其包括被1、2或3个选自如下的取代基取代的C6-C12-亚芳基：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
关于A2，取代的C6-C12-亚杂芳基尤其包括被1、2或3个选自如下的取代基取代的C6-C12-亚杂芳基：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-)。关于X，取代的C1-C4-亚烷基尤其包括被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基取代基取代的C1-C4-亚烷基。优选地，X为-O-、-NR11或-S-。更优选地，X为-O-或-NR11。
根据具体的实施方案，A2为键，且X为任选取代的C1-C4-亚烷基。
根据另一个具体实施方案，-Y-A2-X-为-NR9-C1-C4-亚烷基-O-(例如-NH-(CH2)2-O-)、-C1-C4-亚烷基-O-(例如-(CH2)3-O-)、-NR9-C1-C4-亚烷基-NH-(例如-NH-(CH2)2-NH-)、-NR9-CH2CO-NH-(例如-NH-CH2CO-NH-)、-NR9-C1-C4-亚烷基-(例如-NH-CH2-)、-NR9-1，4-亚苯基-O-(例如-NH-1，4-亚苯基-O-)、-NR9-1，2-亚苯基-O-(例如-NH-1，2-亚苯基-O-)、-NR9-2，5-亚吡啶基-O-(例如-NH-2，5-亚吡啶基-O-)、-NR9-2，3-亚吡啶基-O-(例如-NH-2，3-亚吡啶基-O-)或-O-，其中-Y-A2-X-优选在主链中具有2至6个、3至5个，尤其4个原子。
根据具体的实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X-为R1-S(O)2-NH-A2-X-、R1-NH-S(O)2-A2-X-、R1-C(O)-NH-A2-X-或R1-NH-C(O)-A2-X-。
根据另一个具体的实施方案，-Y-A2-X-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷基-O-，其中-Y-A2-X-优选在主链中具有2至6个、3至5个，尤其4个原子。-Y-A2-X-的具体实例包括-(CH2)3-O-和-NR9-(CH2)2-O-。
基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-(或基团-CN)原则上可结合于四氢异喹啉骨架的5-、6-、7-或8-位：
在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
优选在5-、6-、7-上位具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-(或基团-CN)的四氢异喹啉。
特别优选在7-位上具有基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-(或基团-CN)的四氢异喹啉。
除了基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-(或基团-CN)以外，本发明的四氢异喹啉可具有一个或多于一个结合于四氢异喹啉骨架的5-、6-、7-或8-位的其它取代基。在5-、6-、7-和/或8-位，四氢异喹啉骨架可因此被一个或多于一个基团R2取代。如果存在多于一个基团R2，则这些基团可以为相同或不同的基团。尤其，在5-、6-、7-和/或8-位，四氢异喹啉骨架可被一个或多于一个基团R2取代。本发明的四氢异喹啉可因此由下式之一或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被-CN置换的相应式表示：
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立地具有R2和R1的含义，W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
R2为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、2-Me-苯基、4-Me-苯基或4-异丙基-苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基(例如苄氧基)、C1-C6-烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基)、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
关于R2，取代的C6-C12-芳基尤其包括C6-C12-芳基，例如苯基，其被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
关于R2，取代的C3-C12-杂环基尤其包括C3-C12-杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，其被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
优选地，R2为氢、卤素(例如氟或溴)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)。
根据具体的实施方案，本发明的四氢异喹啉具有下式之一或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被基团-CN置换的相应式：
Figure BPA00001271899900391
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
在1-、3-和/或4-位，本发明的四氢异喹啉可被一个或多于一个基团R3取代。如果存在多于一个基团R3，则这些基团可以为相同或不同的基团。本发明的四氢异喹啉因此可由下式或相应的其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被基团-CN置换的式表示：
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e独立地具有R3和R1的含义、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
根据具体的实施方案，本发明的四氢异喹啉具有下式之一或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被基团-CN置换的相应式之一：
Figure BPA00001271899900402
其中R3a、R3b、R3e独立地具有R3和R1的含义，W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基(例如4-甲基或4，4-二甲基)、C1-C6-烷氧基，或者两个基团R3与它们连接的碳原子一起形成羰基。
优选地，R3为氢或C1-C6-烷基(例如4，4-二甲基)。
R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、卤代C1-C4-烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基)、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、C2-C6-烯基(例如1，2-丙烯基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基(例如丙基磺酰基或甲基磺酰基)、C6-C12-芳基磺酰基(例如苯基磺酰基)、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如1，3-二唑-2-基)。
优选地，R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基(例如丙基磺酰基)、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如1，3-二唑-2-基)。
R5为任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基或异丙基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基甲基或二乙基氨基甲基)、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基(例如N-吡咯烷基甲基或N-吗啉基甲基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如4-Cl-苯基)或羟基。
R6为氢、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)或羟基。
关于R5，取代的C1-C6-烷基尤其包括被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4-烷氧基和氨基的取代基取代的C1-C6-烷基。
关于R5，取代的C6-C12-芳基尤其包括C6-C12-芳基(例如苯基)，其被1、2或3个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
优选地，R5为C1-C6-烷基(例如异丙基，另一个实例为甲基)。
优选地，R6为氢或C1-C6-烷基(例如甲基)。
根据具体的实施方案，R5为C1-C6-烷基(例如甲基)，且R6为C1-C6-烷基(例如甲基)。
根据具体的实施方案，R6为氢。
或者，R5和R6一起为羰基，或者优选为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、2，2-二氟亚丙基或2，2-二甲基亚丙基)，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR12-置换。
关于R5和R6，取代的C1-C4-亚烷基尤其包括被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代的C1-C4-亚烷基。
R7为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2，6-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、2-Br-苯基、4-Br-苯基、2-CF3-苯基、4-CN-苯基、2-MeO-苯基、2-MeO-苯基、4-MeO-苯基、3-OH-4-Cl-苯基、2-Cl-4-MeO-苯基、2-MeO-4-Cl-苯基或2-Me-苯基，另一个实例为2-F-苯基、3-F-苯基或2-NH2-3-Cl-苯基)、任选取代的C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如2-吡啶基或3-Cl-吡啶基)。
关于R7，取代的C3-C12-环烷基尤其包括C3-C12-环烷基(例如环丙基或环己基)，其被1、2或3个选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基的取代基取代。
关于R7，取代的C6-C12-芳基尤其包括C6-C12-芳基(例如苯基)，其被1、2或3个选自卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基的取代基取代。
关于R7，取代的C3-C12-杂环基尤其包括C3-C12-杂环基(例如吡啶基，尤其2-吡啶基)，其被1、2或3个选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基的取代基取代。
关于R7，C3-C12-杂环基尤其为C3-C12-杂芳基，例如吡啶基，尤其是2-吡啶基。
优选地，R7为任选取代的C6-C12-芳基，尤其如在下式或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被基团-CN置换的相应式的四氢异喹啉中：
Figure BPA00001271899900431
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6如本文所定义，以及R13a、R13b、R13c、R13d、R13e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
还优选，如果R7为任选取代的C6-C12-杂芳基，尤其如在下式或其中基团R1-W-A1-Q-Y-A2-X-被基团-CN置换的相应式的四氢异喹啉中：
Figure BPA00001271899900432
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6如本文所定义，以及R13b、R13c、R13d、R13e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
关于R7或R13a、R13b、R13c、R13d、R13e，取代的C1-C6-烷基尤其包括C1-C6-烷基，尤其被1、2或3个选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉基或哌啶基)的取代基取代的C1-C4-烷基。
根据具体的实施方案，R13a、R13b、R13d、R13e为氢，且R13c不同于氢(对位单取代)。
根据另一个具体的实施方案，R13a、R13c、R13d、R13e为氢，且R13b不同于氢(间位单取代)。
关于R13a、R13b、R13c、R13d、R13e，C3-C12-杂环基尤其包括吗啉基、咪唑基和吡唑基。
R8为氢、C1-C6-烷基。优选地，R8为氢。
R9为氢、C1-C6-烷基或氨基-C1-C6-烷基(例如氨基-正丙基，另一个实例为2-氨基乙基)。优选地，R9为氢。
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基(例如正丙基磺酰基)。优选地，R10为氢。
R11为氢或C1-C6-烷基。优选地，R11为氢。
或者，R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
R12为氢或C1-C6-烷基。优选地，R12为氢。
根据具体的实施方案，A2为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)，Y为-NR9-，X为-NR11-，且R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如，亚乙基)。
根据另一个具体的实施方案，A2为C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基，且-NR10-为C1-C6-烷基磺酰基(例如亚乙基-N(丙基磺酰基)-亚乙基)。
本发明四氢异喹啉的具体实施方案满足如下条件：
R1为C1-C6-烷基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基、3-氟丙基或3，3，3-三氟丙基)、羟基-C1-C4-烷基(例如2-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基、3-氨基-正丙基或4-氨基-正丁基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如乙基氨基-正丙基、正丙基氨基-正丙基、异丙基氨基-正丙基、异丙基氨基乙基或甲基氨基-正丙基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基-正丙基、二乙基氨基-正丙基或二甲基氨基乙基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如叔丁氧基羰基氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如正丙基氨基羰基氨基乙基)、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基(例如苄基)、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基(例如2-(1-哌啶基)乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基)、C2-C6-烯基(例如丙-1-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、萘基、2-CN-苯基、3-CN-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、4-(2-氟乙基)-苯基、3-NH2-苯基、4-NH2-苯基或4-氨基羰基氨基-苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基或叔丁基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二乙基氨基或二甲基氨基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-丙基氨基-3-吡啶基、6-苄基氨基-3-吡啶基、2-噻吩基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、8-喹啉基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，4-哌嗪基、1-乙氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-叔丁氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-丙基-1，4-哌嗪基、1-丙基磺酰基-1，4-哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基或6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、3-氮杂环丁烷基、1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基、3-吡咯烷基、1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基、1，2-二唑4-基、1，2，4-三唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基-1，2-噁唑-4-基、2-氨基-1，3-噻唑-5-基、2-乙酰氨基-1，3-噻唑-5-基、5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3-苯氧基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-吗啉-4-基-3-吡啶基、2-氨基-1，3-嘧啶-5-基、4-哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基)；
W为-NR8-或键；
A1为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基或1，3亚丙基)或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-、C1-C4-亚烷基(例如亚甲基)或键；
A2为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)、C6-C12-亚芳基(例如1，4-亚苯基或1，2-亚苯基)或C6-C12-亚杂芳基(2，5-亚吡啶基或2，3-亚吡啶基)；
X为-O-、-NR11-或C1-C4-亚烷基；
R2为氢、卤素(例如氟或溴)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)；
R3为氢或C1-C6-烷基(例如4，4-二甲基)；
R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基(例如丙基磺酰基、氨基)、-NO，或C3-C12-杂环基(例如1，3-二唑-2-基)；
R5为C1-C6-烷基(例如甲基或异丙基)或任选取代的C3-C12-芳基(例如4-Cl-苯基)；
R6为氢、羟基或C1-C6-烷基，或者
R5、R6一起为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或2，2-二氟亚丙基)；
R7为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2，6-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、2-Br-苯基、4-Br-苯基、2-CF3-苯基、4-CN-苯基、2-MeO-苯基、2-MeO-苯基、4-MeO-苯基、3-OH-4-Cl-苯基、2-Cl-4-MeO-苯基、2-MeO-4-Cl-苯基、2-Me-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基或2-NH2-3-Cl-苯基)、或任选取代的C3-C12-杂芳基(例如2-吡啶基或3-Cl-吡啶基)；
R8为氢；
R9为氢或氨基-C1-C6-烷基(例如2-氨基乙基)；
R10为氢；以及
R11为氢，或
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
本发明四氢异喹啉的其它具体实施方案满足如下条件：
R1为C1-C6-烷基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如乙基氨基-正丙基、正丙基氨基-正丙基或异丙基氨基-正丙基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基-正丙基或二乙基氨基-正丙基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如叔丁氧基羰基氨基乙基)、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基(例如正丙基氨基羰基氨基乙基)、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基(例如苄基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、萘基、2-CN-苯基、3-CN-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基或4-MeO-苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基)、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二乙基氨基或叔丁基氨基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-丙基氨基-3-吡啶基、6-苄基氨基-3-吡啶基、2-噻吩基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二甲基-1，2-二唑-4-基、1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、8-喹啉基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，4-哌嗪基、1-乙氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-叔丁氧基羰基-1，4-哌嗪基、1-丙基-1，4-哌嗪基、1-丙基磺酰基-1，4-哌嗪基、吗啉基；1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基或6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)；
W为-NR8-或键；
A1为键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
X为-O-或-NR11-；
R2为氢、卤素(例如氟或溴)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)；
R3为氢或C1-C6-烷基(例如4，4-二甲基)；
R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基乙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基(例如丙基磺酰基、氨基)、-NO或C3-C12-杂环基(例如1，3-二唑-2-基)；
R5为C1-C6-烷基(例如异丙基)；
R6为氢或C1-C6-烷基，或者
R5、R6一起为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或2，2-二氟亚丙基)；
R7为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，4-二-Cl-苯基、2，6-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、2-Br-苯基、4-Br-苯基、2-CF3-苯基、4-CN-苯基、2-MeO-苯基、2-MeO-苯基、4-MeO-苯基、3-OH-4-Cl-苯基、2-Cl-4-MeO-苯基、2-MeO-4-Cl-苯基或2-Me-苯基)或任选取代的C3-C12-杂芳基；
R8为氢；
R9为氢；
R10为氢；以及
R11为氢，或者
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
本发明的具体化合物是制备实施例中公开的四氢异喹啉及其生理学上耐受的酸加成盐。
可通过与本领域熟知的方法类似的方法制备式(I)化合物。用于制备式(I)化合物的合适方法在以下方案中概述。
方案1中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中X为-O-或-S-。
方案1：
Figure BPA00001271899900481
在方案1中，变量R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义，且L为合适的保护基(例如L＝Me)。
方案1中酰胺的形成也可用其它肽偶合方法进行(参考“The Practice of Peptide Synthesis”，M.Bodansky，A.Bodansky，Springer Verlag，1994)。在Bischler-Napieralki环化反应步骤中，POCl3也可被PCl5、其它路易斯酸或它们的组合置换。
方案1中描述的方法也有用于获得四氢异喹啉，其中X为任选取代的亚烷基。在该情况下，L为表示所需侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团，或为可被转化为所需侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团。
方案2中描述的方法特别有用于获得四氢异喹啉，其中X为-O-，且R5和R6一起为-CH2CF2CH2-。
方案2：
Figure BPA00001271899900491
在方案2中，变量R2、R3、R7如本文所定义。
类似地，可将中间体a和b转化成相应的式(II)的二氢异喹啉和式(I)的四氢异喹啉。
方案3描述的方法特别有用于获得四氢异喹啉，其中X为-O-，R5为羟基，且R6为氢。
方案3：
Figure BPA00001271899900492
在方案3中，变量R2、R3、R7如本文所定义。
在方案4中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中X为-NH-。
方案4：
Figure BPA00001271899900501
在方案4中，变量R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义，且R为-R1-W-A1-，或者可将R转化成-R1-W-A1-。
在Bischler-Napieralski环化反应步骤中，POCl3可被PCl5、其它路易斯酸或它们的组合置换。
方案5中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中X为-O-或-NR11-，且R3为1-烷基。
方案5：
Figure BPA00001271899900511
在方案5中，变量R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义。
方案6中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中R4为卤代烷基。
方案6：
Figure BPA00001271899900512
在方案6中，变量R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义。
其中R4为-C(＝NH)NHCN的四氢异喹啉可通过使中间体四氢异喹啉c(其中，R1-W-A1-为例如正丙基)与二氰胺钠反应获得。其中R4为-C(＝NH)NH2的四氢异喹啉可通过使中间体四氢异喹啉c与(CH3SC(＝NH)NH3)2SO4反应获得。
方案7中的方法有用于获得四氢异喹啉，其中X为-O-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
方案7：
在方案7中，变量R1、W、A1、R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义。
方案8中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中X为-NR11-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，R9和R11一起为亚烷基，且Q为-S(O)2。
方案8：
Figure BPA00001271899900531
在方案8，变量R1、W、A1、R2、R3、R5、R6、R7如本文所定义。
方案9中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中R7为任选取代的杂环基，例如任选取代的吡啶基。
方案9：
Figure BPA00001271899900541
在方案9中，变量R1、W、A1、Q、Y、A2、XR2、R3、R4、R5、R6如本文所定义。
方案10中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中R为-CN，或者-Y-A2-X-为-NR9-C1-C4-亚烷基-。
Figure BPA00001271899900551
在方案10中，变量R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9如本文所定义，且n为1、2、3或4。
更具体地，方案11中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中R为-CN，或者-Y-A2-X-为-NR9-CH2-。
方案11：
Figure BPA00001271899900561
在方案11中，变量R1、W、A1、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义。
进一步，方案12中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中-Y-A2-X-为-NR9-C1-C4-亚烷基-。
方案12：
Figure BPA00001271899900571
在方案12中，变量R1、W、A1、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文所定义，且n为1、2、3或4。
另外，方案13中描述的方法有用于获得四氢异喹啉，其中-Y-A2-X-为-NR9-C1-C4-亚烷基-X-。
在方案13中，变量R1、W、A1、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9如本文所定义，且A2’与相邻的亚甲基一起为A2。
方案1至13中描述的保护基转化可被合适的替代方案(alternatives)替换，参考“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1999和“Protecting Groups”，Philip J.Kocienski，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York 1994。
或者，可通过还原反应(例如：Arto；Kanerva，Liisa T.；Fueloep，Ferenc，Tetrahedron：Asymmetry(2007)，18(12)，1428-1433；Reimann，Eberhard；Ettmayr，Christian，Monatshefte fuer Chemie(2004)，135(10)，1289-1295；Pitts，Michael R.；Harrison，Justin R.；Moody，Christopher J.，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1(2001)，(9)，955-977；Guillonneau，Claude；Pierre，Alain；Charton，Yves；Guilbaud，Nicolas；Kraus-Berthier，Laurence；Leonce，Stephane；Michel，Andre；Bisagni，Emile；Atassi，Ghanem.，Journal of Medicinal Chemistry(1999)，42(12)，2191-2203；Clezy，Peter S.；Duncan，Mark W.；Smythe，George A.，Australian Journal of Chemistry(1988)，41(4)，483-91；Kaiser，Carl；Oh，Hye Ja；Garcia-Slanga，Blanche J.；Sulpizio，Anthony C.；Hieble，J.Paul；Wawro，Joyce E.；Kruse，Lawrence I.，Journal of Medicinal Chemistry(1986)，29(11)，2381-4；Ferles，Miloslav；Sputova，Michaela；Tegza，Marian.，Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1981)，46(1)，262-5)，从异喹啉制备(参考Hetarene II，Teil 1，Houben Weyl，Band E7a，Hrsg.R.P.Kreher，p.583-726，Thieme Verlag 1991)四氢异喹啉。
也可不对称地制备四氢异喹啉(参考Chrzanowska，Maria；Rozwadowska，Maria D.，Chemical Reviews(Washington，DC，United States)(2004)，104(7)，3341-3370及其中引用的参考文献)。
以惯常方式通过如下方法制备式(I)的四氢异喹啉的酸加成盐：任选在有机溶剂的溶液中，将游离碱与相应的酸混合，所述有机溶剂为例如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(如甲基叔丁基醚或二异丙基醚)、酮(如丙酮或甲基乙基酮)或酯(如乙酸乙酯)。
式(I)化合物能抑制甘氨酸转运蛋白(尤其甘氨酸转运蛋白1(GlyT1))的活性。
本发明化合物用作抑制甘氨酸转运蛋白活性(尤其GlyT1活性)的用途可通过本领域已知的方法学证明。例如，表达重组hGlyT1c_5_CHO细胞的人GlyT1c可用于测量甘氨酸摄取(uptake)及式(I)化合物对它的抑制(IC50)。
在式(I)化合物中，优选在低浓度下实现有效抑制的那些化合物。尤其，优选以IC50＜1μMol的水平(更优选以IC50＜0.5μMol的水平，特别优选以IC50＜0.2μMol的水平，最优选以IC50＜0.1μMol的水平)抑制甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)的式(I)化合物。
因此，本发明的式(I)化合物用作药物。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含惰性载体和式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途，以及涉及抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的相应方法。
NMDA受体对于宽范围的CNS过程是重要的，并且已经描述了其在人类或其它物种的各种疾病中的作用。GlyT1抑制剂减慢甘氨酸从突触的去除，导致突触甘氨酸水平升高。这进而增加了NMDA受体上甘氨酸结合位点的占据，随着谷氨酸从突触前末梢的释放，这种占据增加了NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂(尤其甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂)有用于治疗各种神经障碍和精神障碍中。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途，以及涉及治疗所述障碍的相应方法。
根据具体的实施方案，所述障碍与甘氨酸能神经传递功能不良或谷氨酸能(glutamatergic)神经传递功能不良有关。
根据另一个具体的实施方案，所述障碍为以下病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神病性障碍(psychotic disorder)，包括精神分裂症(偏执型(paranoid)、错乱型(disorganized)、紧张型或未定型(undifferentiated))、精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)、分裂情感障碍(schizoaffective disorder)、妄想症(delusional disorder)、短期精神病性障碍(brief psychotic disorder)、共有型精神病性障碍(shared psychotic disorder)、由于一般性医学状况引起的精神病性障碍(psychotic disorder due to a general medical condition)和药物诱发的精神病性障碍(substance-induced psychotic disorder)，包括精神分裂症的阳性症状和阴性症状和其它精神病(psychose)；认知障碍包括痴呆(与以下疾病有关：阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、缺血(ischemia)、多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、创伤(trauma)、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、皮克氏病(Pick′s disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产期缺氧(perinatal hypoxia)、其它一般性医学状况或药物滥用(substance abuse))；谵妄(delirium)、遗忘症(amnestic disorder)或认知损害包括年龄相关的认知下降(age related cognitive decline)；焦虑症包括急性应激障碍(acute stress disorder)、广场恐怖症(agoraphobia)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、惊恐发作(panic attack)、惊恐障碍(panic disorder)、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、离别焦虑障碍(separation anxiety disorder)、社交恐惧症(social phobia)、特定恐怖症(specific phobia)、药物诱发的焦虑症和由于一般性医学状况引起的焦虑；药物相关的障碍和成瘾行为(包括药物诱发的谵妄(substance-induced delirium)、持续性痴呆(persisting dementia)、持续性健忘症(persisting amnestic disorder)、精神病性障碍或焦虑症(anxiety disorder)；对物质(substance)的耐受、依赖或脱瘾，所述物质包括酒精、苯丙胺(amphetamine)、大麻(cannabis)、可卡因(cocaine)、致幻药(hallucinogen)、吸入剂(inhalant)、尼古丁(nicotine)、阿片类(opioids)、苯环利定(phencyclidine)、镇静剂(sedatives)、安眠药(hypnotics)或抗焦虑药(anxiolytics))；肥胖(obesity)、神经性贪食症(bulimia nervosa)和强迫性暴食症(compulsive eating disorder)；双相型障碍、心境障碍(mood disorder)包括抑郁障碍(depressive disorder)；抑郁(depression)包括单相抑郁(unipolar depression)、季节性抑郁(seasonal depression)和产后抑郁(post-partum depression)、经前综合征(premenstrual syndrome)(PMS)和经前焦虑症(premenstrual dysphoric disorder)(PDD)、由于一般性医学状况导致的心境障碍和药物诱发的心境障碍；学习障碍(learning disorder)、综合性精神发育障碍(pervasive developmental disorder)包括孤独症(autistic disorder)、注意缺陷障碍(attention deficit disorder)包括注意缺陷障碍伴有多动(attention-deficit hyperactivity disorder)(ADHD)和品行障碍(conduct disorder)；运动障碍(movement disorder)包括运动不能症(akinesias)和少动-强直综合征(akinetic-rigid syndromes)(包括帕金森氏病、药物诱导的帕金森氏综合征(drug-induced parkinsonism)、脑炎后帕金森氏综合征(postencephalitic parkinsonism)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、多系统萎缩症(multiple system atrophy)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、帕金森氏综合征-ALS痴呆复合征(parkinsonism-ALS dementia complex)和基底核钙化症(basal ganglia calcification)、药物诱导的帕金森氏综合征)medication-induced parkinsonism)(例如安定剂诱导的帕金森氏综合征(neuroleptic-induced parkinsonism)、安定剂性恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)、安定剂诱发的急性张力失常(neuroleptic-induced acute dystonia)、安定剂诱发的急性静坐不能(neuroleptic-induced acute akathisia)、安定剂诱发的迟发性运动障碍(neuroleptic-induced tardive dyskinesia)和药物诱发的姿势性震颤(medication-induced postural tremor))、杜尔雷特综合症(Gilles de la Tourette′s syndrome)、癫痫症(epilepsy)、肌痉挛(muscular spasms)和与肌痉挛状态或虚弱有关的障碍(disorders associated with muscular spasticity)包括震颤(tremors)；运动障碍(dyskinesias)[包括震颤(例如休息性震颤(rest tremor)、姿势性震颤(postural tremor)和意向性震颤(intention tremor))、舞蹈症(chorea)(例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)、亨廷顿氏病、良性遗传性舞蹈病(benign hereditary chorea)、神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)、症状性舞蹈病(symptomatic chorea)、药物诱发的舞蹈症(drug-induced chorea)和偏侧颤搐(hemiballism))、肌阵挛(myoclonus)(包括全身性肌阵挛(generalised myoclonus)和局部肌阵挛(focal myoclonus))、抽搐(tics)(包括单纯抽搐(simple tics)、复杂抽搐(complex tics)和症状性抽搐(symptomatic tics))和张力失常(dystonia)(包括全身性张力失常(generalised dystonia)例如特发性张力失常(iodiopathic dystonia)、药物诱发的张力失常(drug-induced dystonia)、症状性张力失常(symptomatic dystonia)和阵发性张力失常(paroxymal dystonia)和局限性张力失常(focal dystonia)例如眼睑痉挛(blepharospasm)、口下颌肌张力失常(oromandibular dystonia)、痉挛性发声困难(spasmodic dysphonia)、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis)、纵轴张力失常(axial dystonia)、肌张力失常性书写痉挛(dystonic writer′s cramp)和偏瘫性肌张力失常(hemiplegic dystonia)]；尿失禁(urinary incontinence)；神经元损伤(neuronal damage)，包括眼损伤(ocular damage)、视网膜病变(retinopathy)或眼睛的黄斑变性(macular degeneration of the eye)、耳鸣(tinnitus)、听力减退(hearing impairment)和听力丧失、和脑水肿(brain edema)；呕吐(emesis)；和睡眠障碍，包括失眠症(insomnia)和发作性睡病(narcolepsy)。
式(I)化合物尤其有用于治疗如下疾病中：精神分裂症、双相型障碍、抑郁(包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁)、经前综合征(PMS)和经前焦虑症(PDD)、学习障碍、综合性精神发育障碍(包括孤独症)、注意缺陷障碍(包括注意缺陷/多动症)、抽动障碍(tic disorders)(包括图雷特障碍(Tourette′s disorder))、焦虑症(包括恐怖症和创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder))、与痴呆有关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、痉挛状态、肌阵挛、肌痉挛，特别重要的是耳鸣和听力损害和听力丧失。
具体的认知障碍为痴呆、谵妄、遗忘症和认知损害包括年龄相关的认知下降。
具体的焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和惊恐发作。
具体的精神分裂症或精神病为偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症或未定型精神分裂症和物质诱发的(substance-induced)精神病性障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍尤其包括认知障碍，例如痴呆、认知损害、注意缺陷多动障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍尤其包括焦虑症；心境障碍，例如抑郁或双相型障碍；精神分裂症；精神病性障碍。
在治疗的情况中，本发明式(I)化合物的用途涉及方法。在该方法中，将有效量的一种或多种式(I)化合物(通常根据药学和兽医实践来配制)给予待治疗的个体，优选哺乳动物，尤其人。是否指示此类治疗以及采用何种方式进行治疗取决于各别病例，并且经受医学评价(诊断)，所述医学评价考虑所呈现的体征(sign)、症状和/或功能不良、发展成具体体征、症状和/或功能不良的风险和其它因素。
通常，通过单次或重复的每日给药实现所述治疗，适当时，与其它药物或含药物的制剂一起或交替给药。
本发明还涉及用于治疗个体(优选哺乳动物，尤其人)的药物组合物的制备。因此，通常以药物组合物的形式给予式(I)化合物，所述药物组合物包含惰性载体(例如药学可接受的赋形剂)连同至少一种本发明的化合物，以及适当时，还包含其它药物。这些组合物可例如口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂(尤其薄膜片剂)、锭剂、药囊剂(sachets)、扁囊剂、糖包衣片剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及还有液体药物形式，例如溶液剂、乳剂(尤其水包油乳剂)、混悬剂(例如洗剂)、注射制剂和输液制剂，以及滴眼剂和滴耳剂。植入的释放设备也可用于给予本发明的抑制剂。此外，也可能使用脂质体或微球体。
当制备组合物时，本发明的化合物任选地与一种或多种载体(赋形剂)混合或用一种或多种载体(赋形剂)稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体材料，所述材料用作活性化合物用的赋形剂、载体或介质。
合适的载体(赋形剂)列于专门医药专著(specialist medicinal monograph)中。此外，制剂可包含药学可接受的辅助物质，例如润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；薄膜形成剂；凝胶形成剂；气味遮蔽剂；矫味剂(taste corrigents)；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂(diffusion accelerator)；色素；季铵化合物；加脂剂(refatting agent)和过脂剂(overfatting agent)；用于软膏剂、乳膏剂或油剂的原材料；硅氧烷衍生物；铺展助剂(spreading auxiliaries)；稳定剂；消毒剂；栓剂基质(suppository base)；片剂助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包衣材料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白矿物油。这方面的制剂基于如专业知识，例如在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy，cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中所述。
以下实施例用于解释本发明而非限制本发明。
通过质谱表征化合物，通常通过HPLC-MS在C18-材料上以快速梯度记录(电喷雾-离子化(ESI)模式)。
制备实施例
实施例1：
2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺
1.1  2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
用正己烷洗涤氢化钠(60％于石蜡(parafin)中，1.40g，32.1mmol)。加入N，N-二甲基乙酰胺(DMA，30ml)。在室温下滴加溶解于DMA(70ml)中的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(实施例82)(5.00g，16.0mmol)。搅拌另外一小时后，分批加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(10.78g，48.1mmol)。将反应混合物加入到氯化钠的半浓缩溶液中并用乙酸乙酯萃取。先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到残余物(11.1g)，通过快速硅胶色谱(flash chromatography on silica)纯化所述(庚烷/乙酸乙酯3∶1)残余物，得到6.20g(13.6mmol，85％)2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
1.2  2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙胺
向2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6.20g，13.6mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入溶解于异丙醇中的HCl(15ml，6摩尔溶液)后，将混合物搅拌14小时。通过过滤除去所得沉淀物并用二异丙醚洗涤。干燥后，将滤液溶解在水中并用2N NaOH碱化。用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥并除去溶剂，得到2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙胺(3.77g，10.6mmol，78％)。
1.3  2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺
将2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙胺(80.0mg，0.15mmol)、2，4-二氯-苯甲酰氯(44.3mg，0.21mmol)和三乙胺(48.6mg，0.48mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并在室温下搅拌14小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。通过快速硅胶色谱(使用二氯甲烷/MeOH 98∶2→95∶5)纯化残余物，得到2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺，为无色油状物(85.0mg，0.16mmol，84％)。
1.4  2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001271899900661
将2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺(80.0mg，0.15mmol)和硼氢化钠(12.0mg，0.32mmol)溶解在H2O(10ml)和MeOH(0.5ml)中，在室温下搅拌14小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。使用溶解于异丙醇中的HCl(6摩尔溶液)将残余物转变(transferred into)成盐酸盐。结晶得到2，4-二氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺(60.0mg，0.11mmol，70％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+＝529.1    C28H27Cl3N2O2·HCl的计算值＝528
实施例2：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺
2.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺
将2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙胺(实施例1，100mg，0.26mmol)、氨基吡啶(34.0mg，0.28mmol)和甲磺酰氯(31.9mg，0.28mmol)溶解在THF(5ml)中，在室温下搅拌14小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。通过快速硅胶色谱(使用二氯甲烷/MeOH 98∶2→95∶5)纯化残余物，得到N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺(90.0mg，0.21mmol，78％)。
2.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺
Figure BPA00001271899900671
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为62％。
ESI-MS[M+H]+＝435    C22H27ClN2O3S的计算值＝434
实施例3：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺
3.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺
使用苯甲酰氯代替2，4-二氯-苯甲酰氯，以类似于实施例1(步骤3)的方式进行合成，得到最终产物，产率为74％。
3.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900672
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为62％。
ESI-MS[M+H]+＝461.1       C28H29ClN2O2的计算值＝460
实施例4：
丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
4.1  丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用丙磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为74％。
ESI-MS[M+H]+＝461.1    C24H29ClN2O3S的计算值＝460
4.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900681
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为16％。
ESI-MS[M+H]+＝463.1     C24H31ClN2O3S的计算值＝462
实施例5：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-异丁酰胺
5.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-异丁酰胺
使用异丁酰氯代替2，4-二氯-苯甲酰氯，以类似于实施例1(步骤3)的方式进行合成，得到最终产物，产率为76％。
ESI-MS[M+H]+＝425.2     C25H29ClN2O2的计算值＝424
5.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-异丁酰胺
Figure BPA00001271899900682
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为67％。
ESI-MS[M+H]+＝427.2      C25H31ClN2O2的计算值＝426
实施例6：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-乙酰胺
6.1N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-乙酰胺
使用乙酰氯代替2，4-二氯-苯甲酰氯，以类似于实施例1(步骤3)的方式进行合成，得到最终产物，产率为86％。
6.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001271899900691
以类似于的实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为40％。
ESI-MS[M+H]+＝399.1    C23H27ClN2O2的计算值＝398
实施例7：
乙磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
7.1  乙磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为84％。
7.2  乙磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为59％。
ESI-MS[M+H]+＝449.1      C23H29ClN2O3S的计算值＝448
实施例8：
2-甲基-丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
8.1  2-甲基-丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用2-甲基-丙烷-1-磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为79％。
8.2  2-甲基-丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900701
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为67％。
ESI-MS[M+H]+＝477.2   C25H33ClN2O3S的计算值＝476
实施例9：
萘-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
9.1  萘-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用萘-2-磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为69％。
9.2  萘-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为66％。
ESI-MS[M+H]+＝547.2   C31H31ClN2O3S的计算值＝546
实施例10：
吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
10.1  吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用吡啶-3-磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为76％。
10.2  吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900711
以类似于实施例2，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为24％。
ESI-MS[M+H]+＝498.1      C26H28ClN3O3S的计算值＝497
实施例11：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
11.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
使用三氟-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为47％。
11.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
Figure BPA00001271899900721
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为78％。
ESI-MS[M+H]+＝489.1    C22H24ClF3N2O3S的计算值＝488
实施例12：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐
12.1  2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺
Figure BPA00001271899900722
按照在例如“M.B.Smith，J.March，March’s Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley&Sons，Hoboken，2007”和其中引用的文献中描述的经典还原方法，从(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙腈合成2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺。得到产物，为无色油状物，产率为33％。
12.2  1-(4-氯-苯基)-环丁烷羧酸[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001271899900723
以类似于实施例82，步骤1的方式，从2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺开始进行合成，得到最终产物，为白色固体，产率为100％。
ESI-MS[M+H]+＝362.1     C20H21ClFNO2的计算值＝361
12.3  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉
Figure BPA00001271899900731
以类似于实施例82，步骤2的方式，从1-(4-氯-苯基)-环丁烷羧酸[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺开始进行合成，得到最终产物，为无色油状物，产率为23％。
12.4  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899900732
以类似于实施例82，步骤3的方式，从1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉开始进行合成，得到最终产物，为白色固体，产率为25％。
ESI-MS[M+H]+＝330.1     C19H17ClFNO的计算值＝329
12.5  (2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001271899900733
以类似于实施例1，步骤1的方式，从1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-醇开始进行合成，得到最终产物，产率为92％。
12.6  2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺
Figure BPA00001271899900741
以类似于实施例1，步骤2的方式，从(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯开始进行合成，得到最终产物，产率为90％。
ESI-MS[M+H]+＝373.1      C26H30ClFN2O3的计算值＝372
12.7  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺
Figure BPA00001271899900742
以类似于实施例2，步骤1的方式，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺开始进行合成，得到最终产物，产率为89％。
ESI-MS[M+H]+＝451.1       C22H24ClFN2O3S的计算值＝450
12.8  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐
以类似于实施例2，步骤2的方式，从N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺开始进行合成，得到最终产物，产率为32％。
ESI-MS[M+H]+＝453.1      C22H26ClFN2O3S的计算值＝452
实施例13：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
13.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺
以类似于实施例2，步骤1的方式，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺开始进行合成，得到最终产物，产率为86％。
ESI-MS[M+H]+＝513.2      C27H26ClFN2O3S的计算值＝512
13.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900751
以类似于实施例2，步骤2的方式，从N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺开始进行合成，得到最终产物，产率为35％。
ESI-MS[M+H]+＝515.2      C27H28ClFN2O3S的计算值＝514
实施例14：
吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
14.1  吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例2，步骤1的方式，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺开始进行合成，得到最终产物，产率为89％。
ESI-MS[M+H]+＝514.2    C26H25ClFN3O3S的计算值＝513
14.2  吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900761
以类似于实施例2，步骤2的方式，从N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺开始进行合成，得到最终产物，产率为35％。
ESI-MS[M+H]+＝516.2     C26H27ClFN3O3S的计算值＝515
实施例15：
丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
15.1  丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例2，步骤1的方式，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺开始进行合成，得到最终产物，产率为89％。
ESI-MS[M+H]+＝479.1      C24H28ClFN2O3S的计算值＝478
15.2  丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
Figure BPA00001271899900762
以类似于实施例2，步骤2的方式，从N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-6-氟-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺开始进行合成，得到最终产物，产率为41％。
ESI-MS[M+H]+＝481.1      C24H30ClFN2O3S的计算值＝480
实施例16：
丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
16.1  丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用丁磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为99％。
ESI-MS[M+H]+＝475.1     C25H31ClN2O3S的计算值＝474
16.2  丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900771
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为99％。
ESI-MS[M+H]+＝477.1         C25H33ClN2O3S的计算值＝476
实施例17：
噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
17.1  噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用噻吩基磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为97％。
ESI-MS[M+H]+＝501.0      C25H25ClN2O3S2的计算值＝500
17.2  噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900781
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为81％。
ESI-MS[M+H]+＝503.1      C25H27ClN2O3S2的计算值＝502
实施例18：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
18.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
使用2-甲氧基-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为99％。
ESI-MS[M+H]+＝525.1     C28H29ClN2O4S的计算值＝524
18.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900782
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为78％。
ESI-MS[M+H]+＝527.1      C28H31ClN2O4S的计算值＝526
实施例19：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
19.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-甲氧基-苯磺酰胺
使用3-甲氧基-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为99％。
ESI-MS[M+H]+＝525.1      C28H29ClN2O4S的计算值＝524
19.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900791
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为77％。
ESI-MS[M+H]+＝527.1       C28H31ClN2O4S的计算值＝526
实施例22：
5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
22.1  5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用5-(异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
22.2  5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900801
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为28％。
ESI-MS[M+H]+＝570.1        C28H28ClN3O4S2的计算值＝569
实施例23：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-氰基-苯磺酰胺盐酸盐
23.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-氰基-苯磺酰胺
使用2-氰基-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
23.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-氰基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900802
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为27％。
ESI-MS[M+H]+＝522.1        C28H28ClN3O3S的计算值＝521
实施例24：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-4-氰基-苯磺酰胺盐酸盐
24.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-2-氰基-苯磺酰胺
使用4-氰基-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
24.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-4-氰基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900811
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为32％。
ESI-MS[M+H]+＝522.1        C28H28ClN3O3S的计算值＝521
实施例25：
2-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
25.1  2-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺
使用2-氯-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
25.2  2-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为28％。
ESI-MS[M+H]+＝531.1        C27H28Cl2N2O3S的计算值＝530
实施例26：
3-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
26.1  3-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺
使用3-氯-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
26.2  3-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900822
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为13％。
ESI-MS[M+H]+＝531.1     C27H28Cl2N2O3S的计算值＝530
实施例27：
4-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
27.1  4-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺
使用4-氯-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
27.2  4-氯-N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900831
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为50％。
ESI-MS[M+H]+＝531.2         C27H28Cl2N2O3S的计算值＝530
实施例28：
环丙烷磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
28.1  环丙烷磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用环丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
28.2  环丙烷磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900832
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为36％。
ESI-MS[M+H]+＝461.1        C24H29ClN2O3S的计算值＝460
实施例29：
6-氯-吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
29.1  6-氯-吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用6-氯-吡啶磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
29.2  6-氯-吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900841
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为34％。
ESI-MS[M+H]+＝532.1       C26H27Cl2N3O3S的计算值＝531
实施例30：
喹啉-8-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
30.1  喹啉-8-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
使用喹啉-8-磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
30.2  喹啉-8-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为42％。
ESI-MS[M+H]+＝548.1      C30H30ClN3O3S的计算值＝547
实施例31：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
31.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺
使用4-甲氧基-苯磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物，产率为99％。
31.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900852
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为50％。
ESI-MS[M+H]+＝527.1      C28H31ClN2O4S的计算值＝526
实施例32：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺盐酸盐
32.1  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺
使用苯基-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，以类似于实施例2(步骤1)的方式进行合成，得到最终产物。
32.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900861
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为34％。
ESI-MS[M+H]+＝511.1      C28H31ClN2O3S的计算值＝510
实施例33：
1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-丙基-脲盐酸盐
33.1  1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-丙基-脲
将2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙胺(实施例1，100mg，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并加入异氰酸1-丙酯(33.5mg，0.39mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后减少(reduced)溶剂。加入乙酸乙酯和异丙醇后，沉淀产物，为无色固体(120mg，0.27mmol，97％)。
ESI-MS[M+H]+＝440.2      C25H30ClN3O2的计算值＝439
33.2  N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900871
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为70％。
ESI-MS[M+H]+＝442.2      C25H32ClN3O2的计算值＝441
实施例34：
1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-丙基-脲盐酸盐
Figure BPA00001271899900872
根据实施例33进行合成，但不进一步纯化中间体1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-苯基-脲。分离最终产物，为白色固体(48.0mg，90.0mmol，48％)。
ESI-MS[M+H]+＝476.2      C28H30ClN3O2的计算值＝475
实施例35：
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900881
根据实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(36.0mg，0.07mmol，23％)。
ESI-MS[M+H]+＝515.2      C26H31ClN4O3S的计算值＝514
实施例36：
1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-异丙基-脲盐酸盐
Figure BPA00001271899900882
根据实施例33进行合成，但不进一步纯化中间体1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-异丙基-脲。分离最终产物，为白色固体(54.0mg，0.11mmol，57％)。
ESI-MS[M+H]+＝442.2         C25H32ClN3O2的计算值＝441
实施例37：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900891
根据实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(21.0mg，0.04mmol，14％)。
ESI-MS[M+H]+＝501.2       C25H29ClN4O3S的计算值＝500
实施例38：
丙烷-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900892
根据实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体丙烷-2-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(14.0mg，0.03mmol，7％)。
ESI-MS[M+H]+＝463.2       C24H31ClN2O3S的计算值＝462
实施例39：
7-[2-(丁烷-1-磺酰氨基)-乙氧基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900901
根据实施例33(步骤1)进行合成，从丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐(实施例16)开始，并用异氰酸乙酯代替异氰酸1-丙酯。得到产物，为白色固体(16.0mg，0.03mmol，23％)。
ESI-MS[M+H]+＝548.2       C28H38ClN3O4S的计算值＝547
实施例40：
丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
Figure BPA00001271899900902
将丁烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐(实施例16，50.0mg，0.10mmol)溶解在丙酮(3ml)中并加入碳酸钾(29.0mg，0.21mmol)和碘甲烷(16.4mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。减少溶剂，反应混合物用1N氢氧化钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钾干燥。残余物通过HPLC纯化(使用....)，得到产物(50.0mg，0.10mmol，13％)。
ESI-MS[M+H]+＝491      C26H35ClN2O3S的计算值＝490
实施例41：
1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-7-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
41.1  1-(4-氯-苯基)-环丁烷羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001271899900911
以类似于实施例82，步骤a的方式从4-(2-氨基-乙基)-苯基胺开始进行合成，得到最终产物，为白色固体，产率为86％。
41.2  [4-(2-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001271899900912
按照在Heterocycles 31(2)，1990，341-345中描述的程序，使用1-(4-氯-苯基)-环丁烷羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺作为原料进行合成，得到最终产物，为白色固体(8.60g，21.5mmol，86％)。
41.3  {1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001271899900913
以类似于实施例82，步骤b的方式从[4-(2-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸乙酯开始进行合成，得到最终产物，产率为21％。
ESI-MS[M+H]+＝383.1     C22H23ClN2O2的计算值＝382
41.4  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基胺
Figure BPA00001271899900914
将氢氧化钾的乙醇溶液(20ml，10％)中的{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基}-氨基甲酸乙酯(400mg，1.04mmol)在回流下搅拌5小时。减少溶剂，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液稀释并用硫酸钠干燥，得到最终产物(0.32mg，1.04mmol，99％)，为橙色固体，其未经进一步纯化而使用。
41.5  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基胺
将水(5ml)和乙腈(2ml)中的1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基胺(480mg，1.54mmol)、N，N-二-(2-氯-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(510mg，1.72mmol)、碳酸铯(503mg，1.54mmol)在微波炉中于130℃搅拌3小时。减少溶剂，反应混合物用1N氢氧化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速硅胶柱色谱(flash column chromatography on silica)(使用环己烷/乙酸乙酯7∶3-＞1∶1)纯化残余物。得到产物，为棕色油状物(400mg，0.75mmol，48％)，其纯度足以用于下一步骤。
41.6  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-7-哌嗪-1-基-3，4-二氢-异喹啉
Figure BPA00001271899900922
将1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基胺(400mg，0.75mmol)溶解于HBr/乙酸(10ml，33％)中，并在70℃下搅拌3小时。加入另外10ml HBr/乙酸溶液，并将混合物在70℃下搅拌另外8小时。溶剂用1N氢氧化钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速硅胶柱色谱(使用二氯甲烷/甲醇98∶2-＞95∶5)纯化残余物。得到产物，为棕色油状物(100mg，0.26mmol，35％)，其纯度足以用于下一步骤。
41.7  1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-7-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐
Figure BPA00001271899900931
根据实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-7-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-异喹啉。分离最终产物，为棕色固体(30.0mg，0.06mmol，37％)。
ESI-MS[M+H]+＝474.1      C25H32ClN3O2S的计算值＝473
实施例42：
1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-吡啶-3-基-脲盐酸盐
Figure BPA00001271899900932
根据实施例33进行合成，但不进一步纯化中间体1-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-3-吡啶-3-基-脲。分离最终产物，为白色固体(25.0mg，0.05mmol，25％)。
ESI-MS[M+H]+＝477.2      C27H29ClN4O2的计算值＝476
实施例43：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
43.1  1-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-环丁-2-烯腈
Figure BPA00001271899900941
将石蜡中的氢化钠(6.00g，24.0mmol，55％)用正己烷洗涤，干燥并悬浮在N，N-二甲基-乙酰胺(50ml)中。在放热条件下滴加N，N-二甲基-乙酰胺(50ml)中的(4-氯-苯基)-乙腈(10.0g，66.0mmol)并鼓泡。搅拌30分钟后，溶液变为深棕色，然后分批加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基-丙烷，将混合物在室温下搅拌过夜，然后在65℃下搅拌另外30分钟。黑色反应混合物用HCl(16％)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。通过快速硅胶柱色谱(使用环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化残余物。得到产物，为棕色油状物(8.80g，40.1mmol，61％)，将其直接用于下一步骤。
ESI-MS[M+H]+＝220.1     C12H10ClNO的计算值＝219
43.2  1-(4-氯-苯基)-3-氧代-环丁烷腈(cyclobutanecarbonitrile)
Figure BPA00001271899900942
将1-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-环丁-2-烯腈(8.80g，40.1mmol)、4-甲苯磺酸(2.30g，12.1mmol)和2N HCl溶解在丙酮/水100∶10(110ml)中，回流下搅拌10小时。反应混合物用NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。得到产物，为橙色油状物(7.40g，36.0mmol)，其纯度足以用于下一步骤。
ESI-MS[M+H]+＝206.1    C11H8ClNO的计算值＝205
43.3  1-(4-氯-苯基)-3-氧代-环丁烷腈
Figure BPA00001271899900943
在0℃下，将1-(4-氯-苯基)-3-氧代-环丁烷腈(7.00g，34.0mmol)溶解于0℃的二氯甲烷(200ml)和二乙基氨基三氟化硫(11.0g，68.12mmol)中。使混合物温热至室温并搅拌另外14小时。加入水，混合物用NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。通过快速硅胶柱色谱(使用环己烷/乙酸乙酯8∶2-＞6∶4)纯化残余物。得到产物，为橙色油状物(4.30g，18.9mmol，55％)，将其直接用于下一步骤。
43.4  1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁烷羧酸
Figure BPA00001271899900951
将1-(4-氯-苯基)-3-氧代-环丁烷腈(4.30g，18.9mmol)溶解于HCl水溶液(10M，80.0ml)中并在回流下搅拌6小时。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用2N NaOH萃取。碱层用HCl酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得到黄色固体(2.70g，11.0mmol，58％)。
43.5  1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁烷羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001271899900952
以类似于实施例82，步骤a的方式从1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁烷羧酸开始进行合成，得到最终产物，为白色固体，产率为82％。
ESI-MS[M+H]+＝380.1     C20H20ClF2NO2的计算值＝379
43.6  1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉
Figure BPA00001271899900953
以类似于实施例82，步骤b的方式从1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁烷羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺开始进行合成，得到最终产物，为无色油状物，产率为26％。
43.7  1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899900961
以类似于实施例82，步骤c的方式从1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉开始进行合成，得到最终产物，为白色固体，产率为89％。
ESI-MS[M+H]+＝348.1     C19H16ClF2NO的计算值＝347
43.8  (2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001271899900962
以类似于实施例1，步骤1的方式从1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-醇开始进行合成，得到最终产物，产率为37％。
ESI-MS[M+H]+＝348.0     C26H29ClF2N2O3的计算值＝347
43.9  2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺
Figure BPA00001271899900963
以类似于实施例1，步骤2的方式从(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯开始进行合成，得到最终产物，产率为75％。
ESI-MS[M+H]+＝391.1     C21H21ClF2N2O的计算值＝390
43.10  1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
Figure BPA00001271899900971
按照实施例2进行合成，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺开始，不进一步纯化中间体1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(130mg，0.333mmol，61％)。
ESI-MS[M+H]+＝537.1   C25H27ClF2N4O3S的计算值＝536
实施例44：
丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899900972
按照实施例2进行合成，从1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺开始，不进一步纯化中间体丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二氟-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(55.0mg，0.103mmol，67％)。
ESI-MS[M+H]+＝499.1    C24H29ClF2N2O3S的计算值＝498
实施例45：
丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-[2-(丙烷-1-磺酰氨基(sulfonylamino))-乙基]-酰胺
45.1  丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-[2-(丙烷-1-磺酰氨基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001271899900981
以类似于实施例2(步骤3)的方式进行合成，从丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺(实施例4)开始，并使用丙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到最终产物，产率为51％。
ESI-MS[M+H]+＝610     C29H40ClN3O5S2的计算值＝609
45.2  丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-[2-(丙烷-1-磺酰氨基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001271899900982
以类似于实施例1，步骤4的方式进行合成，得到最终产物，产率为56％。
ESI-MS[M+H]+＝612.2    C29H42ClN3O5S2的计算值＝611
实施例46：
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-N-氰基-7-(2-(丙基磺酰氨基)乙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒(carboximidamide)
Figure BPA00001271899900983
将丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐(实施例4，95.0mg，0.19mmol)溶解于1-丁醇(10ml)中，加入二氰胺钠(sodium dicyanamide)(42.3mg，0.48mmol)。将反应混合物在回流下搅拌。4小时后，除去溶剂并加入二氯甲烷。通过过滤除去所得沉淀物，通过快速硅胶柱色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇10∶0-＞94∶6)。得到产物，为固体(30.0mg，0.06mmol，30.0％)。
ESI-MS[M+H]+＝530     C26H32ClN5O3S的计算值＝529
实施例47：
1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-7-[2-(丙烷-1-磺酰氨基)-乙氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲脒
Figure BPA00001271899900991
将丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐(实施例4，100mg，0.216mmol)和2-甲基异硫脲硫酸盐(180mg，648mmol)溶解在水/2-丙醇5∶1(2.4ml)中，在微波炉中于150℃和10巴下搅拌45分钟。加入另外90mg(324mmol)2-甲基异硫脲硫酸盐(methylisothiouronium sulphate)并将混合物搅拌20分钟。加入另外90mg(324mmol)2-甲基异硫脲硫酸盐，并将混合物搅拌30分钟。减少溶剂，用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过HPLC(RP-18，水/MeOH)纯化残余物，得到产物，为固体(98.0mg，0.194mmol，90.0％)。
ESI-MS[M+H]+＝506.2     C25H33ClN4O3S的计算值＝504
实施例48：
2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
48.1  4-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(实施例82)(400mg，1.18mmol)和4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(404mg，1,54mmol)溶解在N，N-甲基-甲酰胺(10ml)中。加入碳酸钾(355mg，2.57mmol)后，将混合物在回流下搅拌2小时。除去溶剂，残余物(690mg)未经进一步纯化而用于下一步骤。
48.2  2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BPA00001271899901002
将4-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(690mg，1.28mmol)溶解于二氯-甲烷中。加入5M的HCl的2-丙醇(5mol)溶液，并将混合物在室温下搅拌14小时。除去溶剂，残余物(230mg)未经进一步纯化而用于下一步骤。
48.3  2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BPA00001271899901003
按照实施例1(步骤4)，从2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-1-哌嗪-1-基-乙酮开始进行反应，得到产物，为白色固体(17.0mg，16％)。
ESI-MS[M+H]+＝440.2      C25H30ClN3O2的计算值＝439
实施例49：
丙烷-1-磺酸(2-{1-[1-(3-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例4的方式进行合成，得到产物，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+＝463     C24H31ClN2O3的计算值＝462
实施例50：
1-(1-苯基环丁基)-7-(2-(丙基磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化物
将1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-(2-(丙基磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化物(187mg，0.374mmol，实施例4)、三乙胺(91mg，0.897mmol)、Pd/C(11.95mg，0.011mmol)悬浮在无水MeOH(5ml)中，并在环境压力下用氢气处理14小时。除去溶剂，通过柱色谱(使用硅胶，二氯甲烷/甲醇(97∶3-＞95∶5)为洗脱剂)纯化残余物。用异丙基醚和溶解于异丙醇(6％)中的HCl将产物转变成盐酸盐。得到产物，为白色粉末(68.0mg，0.146mmol，39％)。
ESI-MS[M+H]+＝429.2   C24H32N2O3S的计算值＝428
实施例51：
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基(sulfonamido))乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化物
按照实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基胺。分离最终产物，为无色油状物(106mg，0.197mmol)。
ESI-MS[M+H]+＝501.2    C25H30ClN4O3S的计算值＝501
实施例52：
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-7-(2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化物
按照实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺。分离最终产物，为白色固体(35.0mg，0.063mmol，32％)。
ESI-MS[M+H]+＝515.2     C26H31ClN4O3S的计算值＝514
实施例54：
4-(N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)氨磺酰基)哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐
54.1  4-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基氨磺酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001271899901022
按照实施例2(步骤1)进行合成。分离最终产物，为白色固体(729mg，0.887mmol，70％)。
ESI-MS[M+H]+＝575.2     C28H35ClN4O5S的计算值＝574
54.2  4-(N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)氨磺酰基)哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例2(步骤2)进行合成。分离最终产物，为白色固体(20.0mg，0.033mmol，38％)。
ESI-MS[M+H]+＝577.2      C28H37ClN4O5S的计算值＝576
实施例55：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐
55.1  N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-磺酰胺(sulfonamide)
将4-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3，4-二氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基氨磺酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯(450mg，0.782mmol，实施例54，步骤1)和10％氢氧化钾的乙醇溶液(20ml)在回流下加热15小时。减少溶剂并向残余物中加入水。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用氯化钠洗涤，用硫酸钾干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱(使用二氯甲烷/甲醇3％-＞5％作为洗脱剂)纯化残余物，得到所需产物，为黄色油状物(394mg，0.782mmol，61％)。
ESI-MS[M+H]+＝503.2     C25H31ClN4O3S的计算值＝502
55.2  N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901041
按照实施例2(步骤2)进行合成。分离最终产物，为白色固体(35.0mg，0.060mmol，73％)。
ESI-MS[M+H]+＝505.2     C25H33ClN4O3S的计算值＝504
实施例56：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)-4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901042
按照实施例2(步骤2)，从N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-磺酰胺(实施例55，步骤1)开始进行合成。分离最终产物，为白色固体(35.0mg，0.054mmol，39％)。
ESI-MS[M+H]+＝611.2      C28H39ClN4O5S2的计算值＝610
实施例57：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
按照实施例2进行合成，但不进一步纯化中间体N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺。分离最终产物，为白色固体(221mg，0.423mmol，52％)。
ESI-MS[M+H]+＝487.2     C24H27ClN4O3S的计算值＝486
实施例58：
6-(苄基氨基)-N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
58.1  6-氯-N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001271899901051
按照实施例2(步骤1)进行合成。分离最终产物，为白色固体(598mg，1.13mmol，92％)。
ESI-MS[M+H]+＝530.1    C26H25Cl2N3O3S的计算值＝529
58.2  6-(苄基氨基)-N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
将6-氯-N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3，4-二氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(70.0mg，0.132mmol)和苯甲胺(14.2mg，0.133mmol)溶解在无水乙醇(3ml)中，在微波炉中于150℃搅拌1小时。真空减少溶剂，通过硅胶柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(3∶7-＞7∶3)作为洗脱剂)纯化残余物。得到产物，为白色固体(79mg，0.132mmol，20％)。
ESI-MS[M+H]+＝601.2     C33H33ClN4O3S的计算值＝600
58.3  6-(苄基氨基)-N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901061
按照实施例2(步骤2)进行合成。分离最终产物，为白色固体(17.0mg，0.023mmol，88％)。
ESI-MS[M+H]+＝603.3      C33H35ClN4O3S的计算值＝602
实施例59：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)-6-(丙基氨基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901062
按照实施例29，从6-氯-吡啶-3-磺酸(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐开始进行合成。分离最终产物，为白色固体(55mg，0.097mmol，64％)。
ESI-MS[M+H]+＝555.3     C29H35ClN4O3S的计算值＝554
实施例60：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901063
按照实施例12进行合成，得到最终产物，为黄色粉末(53mg，0.106mmol，47％)。
ESI-MS[M+H]+＝465.2      C24H33ClN2O3S的计算值＝464
实施例61：
N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901071
将N-(2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(110mg，0.221mmol，实施例10)以及HCl在2-丙醇中的6摩尔溶液溶解在甲醇(10ml)中，在循环条件下，在30巴和30℃下，在氢化流反应器(hydrogenation flow reactor)(H-Cube
Figure BPA00001271899901072
，氧化铂(IV)柱THS02119，ThalesNano)中用0.5ml/min的氢气流处理14小时。通过HPLC(使用...)纯化最终产物，得到最终产物，为白色粉末(25.0mg，0.043mmol，20％)。
ESI-MS[M+H]+＝504.2     C26H34ClN3O3S的计算值＝503
实施例62：
N-(2-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901073
按照实施例2进行合成，得到最终产物，为白色粉末(108mg，0.20mmol，91％)。
ESI-MS[M+H]+＝497    C27H29ClN2O3S的计算值＝496
实施例63：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901081
类似于实施例68，使用丙烷-2-磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯制备N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-2-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝463    C24H31ClN2O3S的计算值＝462
实施例64：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901082
类似于实施例68，使用吡啶-2-磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯制备N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝498      C26H28ClN3O3S的计算值＝497
实施例65：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
65.1  1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899901091
类似于1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(参考实施例82)，从1-(4-氟苯基)环丁烷羧酸开始制备所述化合物。
65.2  [2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901092
在无水条件下，在氮气氛下，用正己烷洗涤氢化钠(0.626g，15.64mmol，矿物油中的60％悬浮液)。在搅拌下，先后加入二甲基甲酰胺(20mL)和1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(2.1g，7.11mmol)。放热反应已经结束后，在室温下继续搅拌1小时，然后滴加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.78g，21.33mmol)(其为二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，加入冰水(60mL)，水相用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(硅胶(silica)，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化粗产物。产率：2.5g(5.7mmol，36％)。
65.3  2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺
将[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，5.7mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入5N盐酸的异丙醇溶液(20mL)。在室温下搅拌过夜后，真空蒸发溶剂。加入水(30mL)，水相用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物(1.76g)未经进一步纯化而用于下一步骤。
65.4  N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901101
将2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺(298mg，0.88mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-甲基吡啶-4-胺(118mg，0.97mmol)。滴加丙烷-1-磺酰氯(138mg，0.97mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液后，继续搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用氯化铵水溶液(30mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶10)纯化粗产物。产率：200mg(0.45mmol，51％)。
65.5  N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
将N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(180mg，0.4mmol)溶解于甲醇(4mL)和水(0.1mL)中，在搅拌下，于室温分小批加入硼氢化钠(30.6mg，0.81mmol)。继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂。用二氯甲烷处理残余物。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 10mL)和水(1x 10mL)洗涤。干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂后，产物用2N盐酸的乙醚溶液处理。通过蒸馏除去乙醚，真空干燥产物。产率：153mg(0.34mmol，85％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝447    C24H31FN2O3S的计算值＝446.
实施例66：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
类似于实施例65，使用吡啶-3-磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯制备N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝482    C26H28FN3O3S的计算值＝481.
实施例67：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
67.1  2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
Figure BPA00001271899901112
在5℃下，向叔丁酸钠(21.54g，217.4mmol)在二甲基甲酰胺(37mL)和四氢呋喃(37mL)中的悬浮液中加入(4-甲氧基苯基)乙腈(8.00g，54.36mmol)。在相同温度下滴加碘甲烷(13.54mL)，导致形成浅棕色固体。反应混合物用二甲基甲酰胺(15mL)和四氢呋喃(15mL)稀释。在10℃下继续搅拌1.5小时。在冰浴中冷却反应混合物，加入2N盐酸水溶液(100mL)。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的萃取物。干燥萃取物(MgSO4)并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(硅胶，正庚烷∶二氯甲烷＝1∶1)纯化粗产物。产率：7.6g(43.4mmol，79.8％)。
67.2  2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-胺
Figure BPA00001271899901113
反应容器中装有氢化铝锂(0.433g，11.41mmol)和无水乙醚(20mL)。冷却至5℃后，滴加2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(2.00g，11.41mmol)的无水乙醚(10mL)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌2小时。然后在冰浴中冷却反应混合物，加入2N氢氧化钠水溶液(0.8mL)和水(1.5mL)。搅拌20分钟后，加入另外的水(40mL)，用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取反应混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，真空蒸发溶剂。粗产物(1.94g，10.82mmol)未经进一步纯化而用于下一步骤。
67.3  2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺
类似于2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺(参考实施例65)，分别使用2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-胺和1-(4-氯苯基)环丁烷羧酸代替2-(4-甲氧基苯基)乙胺和1-(4-氟苯基)环丁烷羧酸制备2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺。
67.4  N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
类似于N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(参考实施例65)，使用2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺代替2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺制备N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝491     C26H35ClN2O3S的计算值＝490
实施例68：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
68.1  1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-醇
Figure BPA00001271899901131
类似于1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(参考实施例82)，使用2-(3-甲氧基苯基)乙胺代替2-(4-甲氧基苯基)乙胺制备1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-醇。
68.2  2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-基}氧基)乙胺
Figure BPA00001271899901132
类似于2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺，使用1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-醇代替1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(参考实施例65)制备2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-基}氧基)乙胺。
68.3  N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901133
将2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-基}氧基)乙胺(0.40g，0.90mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入丙烷-1-磺酰氯(0.169g，1.18mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.152g，1.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，水相用二氯甲烷萃取数次。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)纯化粗产物。产率：0.35g(0.68mmol，76％，无色油状物)。
68.4  N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901141
将N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-6-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(320mg，0.62mmol)溶解在甲醇(5mL)和水(0.1mL)中，在4℃下，分小批加入硼氢化钠(47mg，1.25mmol)。使反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷和水处理残余物。水层用二氯甲烷萃取数次。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空浓缩。通过制备HPLC(RP，乙腈，水)纯化粗产物。然后通过加入5M异丙醇酸-盐酸(isopropanolic hydrochloric acid)，并随后真空浓缩将纯化的胺转化成其相应的盐酸盐。产率：35mg(0.07mmol，11％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝463    C24H31ClN2O3S的计算值＝462
实施例69：
N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二乙基硫酰二胺盐酸盐
69.1  N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二乙基硫酰二胺(diethylsulfuric diamide)
Figure BPA00001271899901142
将2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺(145mg，0.38mmol，参考实施例67)溶解在无水二氯甲烷(8mL)中。(加入)三乙胺(60μL，0.45mmol)。将溶液冷却至0-5℃，加入二乙基氨磺酰氯(71.5mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水和饱和氯化铵溶液的1∶1混合物(20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶乙酸乙酯＝180∶5)纯化粗产物。产率：96mg(0.19mmol，48.9％)。
69.2  N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二乙基硫酰二胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901151
类似于实施例65，使用N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二乙基硫酰二胺(68mg，0.13mmol)和硼氢化钠(10mg，0.26mmol)制备N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二乙基硫酰二胺盐酸盐。产率：60mg(0.11mmol，82％，无色泡沫)。
ESI-MS[M+H+]＝520    C27H38ClN3O3S的计算值＝519
实施例70：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901152
将N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(135mg，0.30mmol，参考实施例65)溶解在二氯甲烷(9mL)中。加入三乙胺(92mg，0.91mmol)和三氟乙酸酐(95mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌直到TLC表明原料完全转化。加入饱和NaHCO3水溶液(12mL)和水(20mL)。在室温下搅拌15分钟后，分层，水层用二氯甲烷萃取数次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩，通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化粗产物。产率：80mg(0.15mmol，49％)。
ESI-MS[M+H+]＝543    C26H30F4N2O4S的计算值＝542
实施例71：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901161
在氮气氛下，将N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(49mg，0.09mmol)溶解在无水四氢呋喃(0.6mL)中。将溶液冷却至0℃，滴加1M的硼烷的四氢呋喃(0.181mL，0.181mmol)溶液。将反应混合物温热至室温，然后在回流下加热2小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。将产物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并用5N异丙醇酸-盐酸(27μL，0.135mmol)处理。蒸发溶剂，真空干燥产物。产率：45mg(0.08mmol，88％)。
ESI-MS[M+H+]＝529     C26H32F4N2O3S的计算值＝528
实施例72：
1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒乙酸盐
72.1  [(E)-{1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}亚甲基]二氨基甲酸二苄酯
将N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.224mmol，参考实施例65)和[(甲基硫烷基)亚甲基]二氨基甲酸二苄酯(104mg，0.291mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)中。先后加入三乙胺(0.094mL，0.672mmol)和三氟甲磺酸银(81mg，0.313mmol)。形成黄色沉淀物，反应混合物变为深棕色。继续在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂。加入二氯甲烷(15mL)，通过过滤除去固体并用二氯甲烷洗涤。真空浓缩合并的二氯甲烷相，通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化粗产物。产率：100mg(0.132mmol，59％)。
72.2  1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒乙酸盐
Figure BPA00001271899901171
氮气氛下，将[(E)-{1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}亚甲基]二氨基甲酸二苄酯(95mg，0.126mmol)溶解于甲醇(8mL)中。先后加入乙酸(0.4mL)和10％钯/炭(40mg，0.038mmol)。用一个氢气氛代替氮气，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂并真空浓缩产物溶液。将产物溶解于乙醇(0.5mL)和水(15mL)中并冻干。产率：61mg(0.125mmol，99％)。
ESI-MS[M+H+]＝489     C25H33FN4O3S的计算值＝488
实施例73：
N-[2-({5-溴-1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901172
类似于N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(参考实施例65)，使用2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙胺代替2-(4-甲氧基苯基)乙胺制备N-[2-({5-溴-1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝526     C24H30BrFN2O3S的计算值＝525
实施例74：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-亚硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
氮气氛下，将N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(92mg，0.206mmol，参考实施例65)溶解于四氢呋喃(1mL)中。加入亚硝酸叔丁酯(32mg，0.309mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。该时间后，加入另外的亚硝酸叔丁酯(32mg，0.309mmol)并继续在回流下搅拌2小时。真空蒸发溶剂并通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化粗产物。产率：56mg(0.118mmol，57％)。
ESI-MS[M+H+]＝476    C24H30FN3O4S的计算值＝475
实施例75：
N-[2-({2-氨基-1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901182
反应容器中装有氢化铝锂(23.5mg，0.618mmol)和无水四氢呋喃(1mL)。在0℃下，滴加作为无水四氢呋喃(1mL)溶液的N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-亚硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(49mg，0.103mmol，参考实施例75)。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在40-50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒在冰水(15mL)上，水相用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并真空浓缩。通过制备HPLC(RP，乙腈，水)纯化粗产物。产率：1mg(2.2μmol，2％)。
ESI-MS[M+H+]＝462    C24H32FN3O3S的计算值＝461
实施例76：
N-[2-({1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
76.1  1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷腈(cyclobutanecarbonitrile)
Figure BPA00001271899901191
可类似于Organic Letters(2006)，8(17)，3745ff中描述的步骤，从(4-氯-2-甲氧基苯基)乙腈开始制备1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷腈。或者，可将氢化钠用作碱，以及将二甲基亚砜用作溶剂。
76.2  1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷羧酸
Figure BPA00001271899901192
可通过在乙二醇中的氢氧化钾的存在下加热1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷腈获得1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷羧酸(参考J.Am.Chem.Soc.1956，78，5413ff或Org.Synth.Coll.Vol.4，1963，93ff)。
76.3  N-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷酰胺(cyclobutanecarboxamide)
Figure BPA00001271899901193
类似于实施例65，从1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷羧酸(3.45g，14.3mmol)和2-[4-(苄氧基)苯基]乙胺(4.2g，15.92mmol)制备N-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷酰胺。产率：4.7g(10.45mmol，66％)。
76.4  7-(苄氧基)-1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉
Figure BPA00001271899901201
类似于实施例65，使用N-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁烷酰胺(1.1g，2.445mmol)和三氯化磷(3.75g，24.45mmol)制备7-(苄氧基)-1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉。产率：65mg(0.15mmol，6％)。
76.5  1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇
将7-(苄氧基)-1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(460mg，1.065mmol)溶解在33％氢溴酸的乙酸溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。真空蒸发溶剂。加入甲苯并真空蒸发(重复三次)。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)纯化粗产物。产率：322mg(0.942mmol，88％)。
76.5  N-[2-({1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901203
类似于实施例65，从1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇开始制备N-[2-({1-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝493    C25H33ClN2O4S的计算值＝492
实施例77：
N-[2-({1-[1-(3-氯苯基)环丁基]-2-(氰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901211
将N-[2-({1-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(70mg，0.14mmol，参考实施例49)溶解于无水二氯甲烷(0.5mL)中。加入三乙胺(35.5mg，0.35mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入2-溴乙腈(20mg，0.168mmol)后，继续在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)纯化粗产物。产率：35mg(0.07mmol，50％)。
ESI-MS[M+H+]＝502     C26H32ClN3O3S的计算值＝501。
实施例78：
N-[2-({2-(2-氨基乙基)-1-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001271899901212
反应容器中装有氢化铝锂(3.3mg，0.087mmol)和无水乙醚(3.5mL)。在-5℃下，滴加N-[2-({1-[1-(3-氯苯基)环丁基]-2-(氰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(29mg，0.058mmol)的无水乙醚(0.5mL)溶液。在-5℃下搅拌1小时后，加入另一部分氢化铝锂(3.3mg，0.087mmol)。使反应混合物温热至室温并继续搅拌5小时。滴加2N氢氧化钠水溶液(10mL)。搅拌10分钟后，反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并真空蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化(RP，乙腈，水)粗产物。产率：12mg(0.016mmol，28％)。
ESI-MS[M+H+]＝506     C26H36ClN3O3S的计算值＝505。
实施例79：
N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
79.1  N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒
Figure BPA00001271899901221
将1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒乙酸盐(140mg，0.255mmol，参考实施例72)悬浮在乙醇(2mL)中。加入甲酸钠(138mg，0.142mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(65mg，0.383mmol)。将反应混合物在微波(80W)中于120℃搅拌80分钟。真空蒸发溶剂，粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
79.2  N-[2-({1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901222
将粗制N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-7-{2-[(丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒(参见如下)溶解于乙腈(5mL)中。加入浓盐酸水溶液直到反应混合物保持在pH 1。在室温下搅拌过夜后，真空蒸发溶剂。加入水(10mL)，混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。混合物用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)粗产物。产率：2.8mg(5.5μmol，2％)。
ESI-MS[M+H+]＝513     C27H33FN4O3S的计算值＝512。
实施例80：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(氰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901231
将N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(80mg，0.173mmol，参考实施例4)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中。加入三乙胺(70mg，0.414mmol)和2-溴乙腈(50mg，0.414mmol)，将反应混合物在微波中于120℃加热20分钟(100W)。真空蒸发溶剂，粗产物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(2x 10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷，甲醇)纯化粗产物。将纯化的产物溶解于经6M盐酸的异丙醇溶液处理的二氯甲烷(1mL)中。真空蒸发溶剂。产率：13mg(0.024mmol，14％)。
ESI-MS[M+H+]＝502    C26H32ClN3O3S的计算值＝501。
实施例81：
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
Figure BPA00001271899901232
类似于实施例82，使用吗啉代替1-丙基胺，从3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰氯制备所述化合物。
ESI-MS[M+H+]＝505    C26H33ClN2O4S的计算值＝504。
实施例82：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-正丙基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
82.1  1-(4-氯苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷酰胺
用二氯甲烷(470mL)处理1-(4-氯苯基)环丁烷羧酸(6.63g，31.492mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙胺(5.00g，33.067mmol)。将悬浮液冷却至3℃，加入N，N-甲基吡啶-4-胺(4.04g，33.1mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.35g，33.1mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物依次用2N盐酸(2x)和水(2x)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化粗产物，得到浅黄色固体。产率：10.58g(30.8mmol，98％)。
82.2  1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
Figure BPA00001271899901242
用甲苯(100mL)处理1-(4-氯苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷酰胺(10.58g，30.8mmol)。加入三氯化磷(4.72g，30.8mmol)，将反应混合物在回流下加热8小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，然后缓慢倒入冰水中。加入乙酸乙酯，用水(2x)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到橙色油状物。产率：10.25g。
82.3  1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899901243
用47％氢溴酸水溶液(109mL)处理粗制1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(10.25g，30.8mmol)并在120℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温。滗析水层。粗产物用二氯甲烷、甲醇和水处理，并用1N氢氧化钠水溶液将pH调整至10。沉淀产物，通过过滤收集固体。产物用水洗涤并在30℃下真空干燥。产率：3.56g(30.3，12.38mmol)。
82.4  3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酸
将粗制1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(3.5g，11.22mmol)加入到氢化钠(60％于矿物油中，471mg，11.79mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，滴加1，3-丙烷磺内酯(propanesultone)(1.44g，11.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去二甲基甲酰胺。粗产物(8.4g)未经进一步纯化而用于下一步骤。
82.5  3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰氯
Figure BPA00001271899901252
将3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酸(8.4g)溶解在二氯甲烷(70mL)中。在室温下加入五氯-λ5-膦(phosphane)(6.05g，29mmol)，将反应混合物在回流下加热3小时。将反应混合物倒在冰水上，水层用二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机层(11g)。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。为了测试目的，通过快速色谱(硅胶，甲醇∶乙腈＝1∶1)纯化粗产物样品(3.8g)，得到浅黄色泡沫(1.5g)。
82.6  3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)-N-丙基丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901253
将1-丙基胺(314mg，5.31mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，滴加3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰氯(200mg，0.442mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用氯化铵水溶液(2x)和水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物(265mg)未经纯化而用于下一步骤。
82.7  3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-丙基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901261
将3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)-N-丙基丙烷-1-磺酰胺(260mg，0.547mmol)溶解于甲醇(5mL)和水(0.2mL)中。在室温下，分小批加入硼氢化钠(41.4mg，1.095mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入5N盐酸的异丙醇溶液直到反应混合物变为酸性。继续在室温下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物。将粗产物溶解于二氯甲烷中。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)，水层用二氯甲烷(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，首先是二氯甲烷，然后是二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)纯化粗产物。用2N盐酸的乙醚溶液处理纯化的产物。蒸馏除去乙醚。产率：120mg(0.234mmol，42.7％，无色泡沫)。
ESI-MS[M+H+]＝477     C25H33ClN2O3S的计算值＝476。
实施例83：
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BPA00001271899901262
83.1  N-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(4-氯苯基)环丁烷酰胺
按照实施例85步骤1中描述的程序，从1-(4-氯苯基)环丁烷羧酸和2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙胺进行制备。
83.2  6-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
按照实施例85步骤2中描述的程序，从N-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(4-氯苯基)环丁烷-酰胺进行制备。
83.3  6-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按照实施例85步骤7中描述的程序，从由6-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉进行制备。
83.4  4-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，将6-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(203mg，0.5mmol)、Boc-哌嗪(93mg，0.5mmol)、三(亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)、叔丁酸钠(48mg，0.5mmol)和2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(815.7mg，0.04mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在微波中加热至120℃，保持10分钟。去除溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中并用水萃取。蒸发二氯甲烷，通过色谱纯化残余的固体。产率：56mg(0.1mmol，20％)
ESI-MS[M+H+]＝512    C25H24ClN3O3S的计算值＝511
83.5  1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按照实施例85步骤5中描述的程序，从4-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(56mg，0.11mmol)进行制备。产率：42mg(0.1mmol，93％)
ESI-MS[M+H+]＝412    C25H24ClN3O3S的计算值＝411
83.6  1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
按照实施例85步骤6中描述的程序，从1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(31mg，0.07mmol)进行制备。产率：8.8mg(0.02mmol，23％)
ESI-MS[M+H+]＝518    C25H24ClN3O3S的计算值＝517
实施例84：
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-2-(丙基磺酰基)-6-[4-(丙基磺酰基)-哌嗪-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BPA00001271899901271
按照实施例85步骤6中描述的程序，从1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(31mg，0.07mmol)进行制备。产率：9.2mg(0.015mmol，20％)
ESI-MS[M+H+]＝624    C30H42ClN3O5S2的计算值＝623
实施例85：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺
85.1  1-(4-氯苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丙烷酰胺
将1-(4-氯苯基)环丙烷羧酸(5.0g，25.3mmol)、2-(4-甲氧基苯基)乙胺(4.2g，28mmol)和4-N，N-甲基氨基吡啶(3.3g；28mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷却至-10℃。分数批加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC，5.3g，28mmol)，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，依次用水、2N NaOH和1N HCl萃取。蒸发经干燥(NaSO4)的萃取物，得到油性残余物，所述残余物一经加入正庚烷即结晶，将其未经进一步纯化而使用。产率：7.0g(21.2mmol，83％)。
ESI-MS[M+H+]＝330   C19H20ClNO2的计算值＝329
85.2  41-[1-(4-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
将1-(4-氯苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丙烷-酰胺(7，0g，21.2mmol)的三氯氧磷(POCl3，50ml)溶液在回流下加热3天。蒸发POCl3，得到油性残余物，将所述残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中。将混合物倒入冰中并用NaOH(50％)碱化，用水萃取并干燥(Na2SO4)。去除溶剂得到残余物，通过柱色谱对其进行进一步纯化。产率：2.5g(8.1mmol，38％)。
ESI-MS[M+H+]＝312    C19H18ClNO的计算值＝311
85.3  1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇
在氮气下，将1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(700mg，2.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至-78℃。滴加三溴化硼(BBr3，4.2ml，1M的二氯甲烷溶液，4.2mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入甲醇(5ml)，将所得混合物倒入水中，用1M碳酸氢钠中和，并依次用二氯甲烷和水萃取。干燥(Na2SO4)有机层，去除溶剂，通过色谱纯化黑色残余物。产率：320mg，(1.1mmol，48％)。
ESI-MS[M+H+]＝297    C18H16ClNO的计算值＝298
85.4  [2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(120mg，0.4mmol)分数批加入到氢化钠(NaH，1.3mmol，通过去除油而被活化)的二甲基甲酰胺(DMF，5ml)悬浮液中。一小时后加入2-(Boc-氨基)乙基溴，将所得混合物在室温下搅拌3天。蒸发DMF，残余物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。从经过干燥(Na2SO4)的萃取物中去除溶剂，得到油状物，通过色谱将其进一步纯化。产率：100mg(0.23mmol，56％)。
85.5  2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺盐酸盐
用5N HCl的二甲醚溶液(0.5ml)处理[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(440mg，1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，在室温下搅拌过夜。去除溶剂，残余物用二异丙醚研制，收集不溶性固体。产率：370mg(0.98mmol，98％)。
ESI-MS[M+H+]＝341    C20H21ClN2O的计算值＝340
85.6  N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
将2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺(游离碱，63mg，0.18mmol)、4-N，N-甲基氨基吡啶(47mg，0.39mmol)、3-(氯磺酰基)氯化吡啶鎓在四氢呋喃(THF，10ml)中的溶液在室温下搅拌3天。去除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水萃取。蒸发乙酸乙酯，通过色谱纯化油性残余物。产率：46mg(0.09mmol，52％)。
ESI-MS[M+H+]＝482    C25H24ClN3O3S的计算值＝481
85.7  N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺
将N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(46mg，0.09mmol)、硼氢化钠(7.2mg，0.19mmol)在水(0.25ml)和甲醇(2ml)中的溶液在室温下搅拌3天。去除溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水萃取。蒸发二氯甲烷，通过色谱纯化剩余的固体。产率：20mg(0.04mmol，43％)
ESI-MS[M+H+]＝484    C25H24ClN3O3S的计算值＝483
实施例86：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001271899901301
按照实施例85中描述的程序，在步骤6中使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯代替3-(氯磺酰基)-氯化吡啶鎓进行制备。
ESI-MS[M+H+]＝487  C24H27ClN4O3S的计算值＝486
实施例87：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901302
按照实施例85中描述的程序，在步骤6中使用丙烷-1-磺酰氯代替3-(氯磺酰基)氯化吡啶鎓进行制备。
ESI-MS[M+H+]＝449   C23H29ClN2O3S的计算值＝448
以类似方式制备本发明的以下化合物：
实施例88：
(1E)-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙-1-烯-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901311
ESI-MS[M+H+]＝461
实施例89：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氨基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝462
实施例90：
N-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝433
实施例91：
N-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001271899901314
ESI-MS[M+H+]＝471
实施例92：
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈盐酸盐
Figure BPA00001271899901315
ESI-MS[M+H+]＝323
实施例93：
N-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901321
ESI-MS[M+H+]＝471
实施例94：
N-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901322
ESI-MS[M+H+]＝451
实施例95：
N-[2-({1-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901323
ESI-MS[M+H+]＝477
实施例96：
N-({1-[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901324
ESI-MS[M+H+]＝421
实施例97：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-羟基乙磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901331
ESI-MS[M+H+]＝465.2
实施例98：
N-[2-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
98.1  1-(6-氯吡啶-2-基)环丁烷腈
Figure BPA00001271899901333
将2-(6-氯吡啶-2-基)乙腈(5.7g，37.4mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中。滴加50％氢氧化钠水溶液(26.5mL)。加入苄基三乙基氯化铵(0.17g，0.747mmol)。滴加1，3-二溴丙烷(7.54g，37.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水(3x)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：2.4g(10.9mmol，29％)。
98.2  1-(6-氯吡啶-2-基)环丁烷羧酸盐酸盐
将1-(6-氯吡啶-2-基)环丁烷腈(2.4g，12.46mmol)悬浮在浓盐酸水溶液(15.1ml)中，将反应混合物在微波中加热至100℃，保持30分钟。真空蒸发溶剂。加入甲苯，真空蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.68g(10.8mmol，87％)。
98.3  N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(吡啶-2-基)环丁烷酰胺
Figure BPA00001271899901341
将1-(6-氯吡啶-2-基)环丁烷羧酸盐酸盐(2.6g，10.48mmol)悬浮在二氯甲烷(30ml)中。加入2-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.743g，11.53mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.56g，20.96mmol)并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，分小批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.21g，11.53mmol)。使反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将反应混合物倒在水上。水层用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂，通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、庚烷、乙酸乙酯)。产率：709mg(2.056mmol，19.6％)。
98.4  1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
Figure BPA00001271899901342
使N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(吡啶-2-基)环丁烷酰胺(679mg，1.969mmol)与三氯氧磷(2.7ml，29.5mmol)在微波中于140℃反应60分钟。将反应混合物倒在冰水上。10分钟后，加入10％氢氧化钠水溶液直到达到pH8。水层用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，真空浓缩并通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：560mg(1.71mmol，87％)。
98.5  1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899901343
将48％氢溴酸水溶液(3.8ml)中的1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(550mg，1.68mmol)在回流下加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒在冰水上。加入10％氢氧化钠水溶液直到达到pH8。混合物用二氯甲烷(3x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，真空浓缩并通过快速色谱纯化(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：220mg(0.70mmol，42％)。
98.6  [2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901351
用正戊烷洗涤氢化钠在油(37mg，1.387mmol)中的90％悬浮液，并悬浮在无水二甲基甲酰胺(5ml)中。滴加溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中的(1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(217mg，0.69mmol)。在室温下搅拌1小时后，滴加2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(466mg，2.08mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。将反应混合物加热至40℃，保持4小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层萃取物用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
98.7  2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺
Figure BPA00001271899901352
将[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.658mmol)溶解在异丙醇(4ml)中。加入5N异丙醇酸-盐酸(2ml)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。滴加1N氢氧化钠水溶液直到达到pH 10。各相分离，水层用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：150mg(0.422mmol，64％)。
98.8  N-[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901353
将2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙胺(80mg，0.225mmol)溶解在吡啶中，加入丙烷-1-磺酰氯(29μl，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯并真空蒸发溶剂(重复两次)。通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：36mg(0.078mmol，35％)。
98.9  N-[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
将N-[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(36mg，0.78mmol)溶解在甲醇(1ml)中。加入硼氢化钠(12mg，0.31mmol)并继续在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配。分离各层，将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：9mg。
98.10  N-[2-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901362
将N-[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺(9mg)溶解在甲醇(1ml)中。加入10％钯/炭(5mg)并将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌36小时。通过过滤去除催化剂并用甲醇洗涤。真空蒸发溶剂。加入5N异丙醇酸-盐酸(0.5ml)。真空蒸发溶剂。产率：9mg。
ESI-MS[M+H+]＝430    C23H31N3O3S的计算值＝429。
实施例99：
N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}-N～2～-(丙基磺酰基)甘氨酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901371
ESI-MS[M+H+]＝476
实施例100：
N-({1-[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901372
ESI-MS[M+H+]＝459
实施例101：
N-[2-({1-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901373
ESI-MS[M+H+]＝482
实施例102：
N-({1-[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901374
ESI-MS[M+H+]＝459
实施例103：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901381
ESI-MS[M+H+]＝493.2
实施例104：
3-氟-N-[2-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901382
ESI-MS[M+H+]＝448.2
实施例105：
N-[2-({1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901383
ESI-MS[M+H+]＝464.2
实施例106：
N-[2-({1-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901384
ESI-MS[M+H+]＝487
实施例107：
1-[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝311
实施例108：
N-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901391
ESI-MS[M+H+]＝468
实施例109：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-(吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901392
ESI-MS[M+H+]＝512
实施例110：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-4-(2-氟乙基)苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901393
ESI-MS[M+H+]＝543
实施例111：
N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}-N～2～-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]甘氨酰胺二盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝514.2
实施例112：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901401
ESI-MS[M+H+]＝511
实施例113：
N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}-N～2～-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]甘氨酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901402
ESI-MS[M+H+]＝514.2
实施例114：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-4-(3-氟丙基)苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901403
ESI-MS[M+H+]＝557
实施例115：
N-[4-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901404
ESI-MS[M+H+]＝551
实施例116：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901411
ESI-MS[M+H+]＝551
实施例117：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-(丙烷-2-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝477
实施例118：
N-叔丁基-3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901413
ESI-MS[M+H+]＝491
实施例119：
N-[6-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901414
ESI-MS[M+H+]＝512
实施例120：
丙烷-1-磺酸(1-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)酯盐酸盐
Figure BPA00001271899901421
ESI-MS[M+H+]＝404
实施例121：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-(2-甲氧基苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝541
实施例122：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)苯基]吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901423
ESI-MS[M+H+]＝546
实施例123：
4-{[3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
ESI-MS[M+H+]＝604
实施例124：
N-[6-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901431
ESI-MS[M+H+]＝552
实施例125：
N-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001271899901432
125.1  1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇
Figure BPA00001271899901433
在氮气氛下，将1-[1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-7-醇(1.93g，6.17mmol)溶解在甲醇(100ml)中。加入10％Pd/C(0.19g)，将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌48小时。通过过滤去除催化剂并真空蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：1.75g(5.52mmol，90％)。
125.2  7-羟基-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901434
将1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(1.75g，5.52mmol)悬浮在二氯甲烷(200ml)中。在0℃下，先后加入二异丙基乙胺(2.89ml，16.57mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.21g，5.52mmol)。使反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。依次用氯化铵水溶液(3x)和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.1g。
125.3  1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
将7-羟基-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.1g，5.52mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中。在5℃下，分小批加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(2.07g，5.8mmol)，然后滴加二氯甲烷(46mL)中的三乙胺(2.3ml，16.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后依次用氯化铵水溶液(3x)和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：1.735g(61％)。
125.4  7-氰基-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901442
在氩气氛下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g，0.153mmol)和二苯基膦基二茂铁(0.338g，0.61mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(15ml)中。加入1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.782g，1.562mmol)，将反应混合物加热至90℃。经30分钟分小批加入氰化锌(0.215g，1.831mmol)。在90℃下继续搅拌15分钟。冷却至室温后，通过过滤去除催化剂并用二甲基甲酰胺洗涤。将二甲基甲酰胺滤液倒入水(200ml)中。水层用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：197mg(0.506mmol，33％)。
125.5  7-(氨基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，将7-氰基-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(169mg，0.434mmol)溶解在甲醇(15mL)中。加入雷尼镍(100mg)，将反应混合物于室温，在氢气氛下搅拌9小时。通过过滤去除催化剂。真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化粗产物(二氧化硅、二氯甲烷、甲醇)。产率：103mg(0.262mmol，60％)。
125.6  7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901452
将7-(氨基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(33mg，0.084mmol)溶解于二氯甲烷中。加入4-二甲基氨基吡啶(30.7mg，0.252mmol)。搅拌5分钟后，加入丙烷-1-磺酰氯(12mg，0.084mmol)并继续搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释并用氯化铵水溶液洗涤。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。产率：37mg。
125.7  N-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺双三氟乙酸盐
Figure BPA00001271899901453
将7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(30mg，0.060mmol)溶解于5N异丙醇酸-盐酸盐溶液(1ml)中。完成脱保护(TLC)后，真空蒸发溶剂。通过制备HPLC(RP18、乙腈、水、0.1％TFA)纯化粗产物。产率：1.5mg(3.75μmol，6.3％)。
ESI-MS[M+H+]＝400      C22H29N3O2S的计算值＝399。
实施例126：
[2-({[3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)丙基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001271899901461
ESI-MS[M+H+]＝578
实施例127：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901462
ESI-MS[M+H+]＝552
实施例128：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901463
ESI-MS[M+H+]＝512
实施例129：
1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝290.2
实施例130：
N-(2-氨基乙基)-3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901472
ESI-MS[M+H+]＝478
实施例131：
N-[6-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺三盐酸盐
Figure BPA00001271899901473
ESI-MS[M+H+]＝547
实施例132：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901474
ESI-MS[M+H+]＝506
实施例133：
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝504
实施例134：
1-环丙基-N-({1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}甲基)甲磺酰胺三氟乙酸盐
ESI-MS[M+H+]＝412.2
实施例135：
3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901483
ESI-MS[M+H+]＝493
实施例136：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺三盐酸盐
Figure BPA00001271899901484
ESI-MS[M+H+]＝547
实施例137：
N-(3-氨基丙基)-3-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901491
ESI-MS[M+H+]＝492
实施例138：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(异构体1)
Figure BPA00001271899901492
ESI-MS[M+H+]＝537.1
实施例139：
N-[2-({1-[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901493
ESI-MS[M+H+]＝451.2
实施例140：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901494
ESI-MS[M+H+]＝481.2
实施例141：
N-[2-({(1S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡定-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901501
ESI-MS[M+H+]＝498.2
实施例142：
N-[2-({1-[1-(3-氨基-4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901502
ESI-MS[M+H+]＝478.2
实施例143：
N′-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-N，N-二甲基硫酰二胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901503
ESI-MS[M+H+]＝464.2
实施例144：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901511
ESI-MS[M+H+]＝517.1
实施例145：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901512
ESI-MS[M+H+]＝437.1
实施例146：
2-氨基-N-[2-({(1S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]乙磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901513
ESI-MS[M+H+]＝464.2
实施例147：
4-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901521
ESI-MS[M+H+]＝512.2
实施例148：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体1)
Figure BPA00001271899901522
ESI-MS[M+H+]＝490.2
实施例149：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901523
ESI-MS[M+H+]＝492.2
实施例150：
2-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]嘧啶-5-磺酰胺
Figure BPA00001271899901531
ESI-MS[M+H+]＝514.2
实施例151：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体2)
Figure BPA00001271899901532
ESI-MS[M+H+]＝490.2
实施例152：
2-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]乙磺酰胺二盐酸盐(异构体1)
ESI-MS[M+H+]＝464.2
实施例153：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901541
ESI-MS[M+H+]＝487.2
实施例154：
2-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]乙磺酰胺
Figure BPA00001271899901542
ESI-MS[M+H+]＝464.2
实施例155：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2，2-二甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901543
ESI-MS[M+H+]＝491.2
实施例156：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901551
ESI-MS[M+H+]＝528.2
实施例157：
3-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺二盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝512.2
实施例158：
2-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]乙磺酰胺二盐酸盐(异构体2)
Figure BPA00001271899901553
ESI-MS[M+H+]＝464.4
实施例159：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901561
ESI-MS[M+H+]＝490.2
实施例160：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体1)
Figure BPA00001271899901562
ESI-MS[M+H+]＝504.2
实施例161：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-(哌啶-1-基)乙磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901563
ESI-MS[M+H+]＝532.3
实施例162：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-5-(甲基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901571
ESI-MS[M+H+]＝534.2
实施例163：
2-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1，3-噻唑-5-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901572
ESI-MS[M+H+]＝519.1
实施例164：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体2)
Figure BPA00001271899901573
ESI-MS[M+H+]＝504.2
实施例165：
6-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001271899901581
ESI-MS[M+H+]＝513.2
实施例166：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氮杂环丁烷-3-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901582
ESI-MS[M+H+]＝476.2
实施例167：
6-氯-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901583
ESI-MS[M+H+]＝577.1
实施例168：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(异构体2)
Figure BPA00001271899901591
ESI-MS[M+H+]＝537.1
实施例169：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-(丙烷-2-基氨基)乙磺酰胺
Figure BPA00001271899901592
ESI-MS[M+H+]＝506.2
实施例170：
3-{[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨磺酰基}吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BPA00001271899901593
ESI-MS[M+H+]＝624.3
实施例171：
N-[2-({2-乙酰基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901601
ESI-MS[M+H+]＝505.2
实施例172：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体3)
Figure BPA00001271899901602
ESI-MS[M+H+]＝490.2
实施例173：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901603
ESI-MS[M+H+]＝590.2
实施例174：
N-(2-氨基乙基)-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901611
ESI-MS[M+H+]＝506.2
实施例175：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体4)
ESI-MS[M+H+]＝490.2
实施例176：
N-[2-({1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901613
ESI-MS[M+H+]＝549.1
实施例177：
1-苄基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝594.3
实施例178：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
ESI-MS[M+H+]＝492.2
实施例179：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙磺酰胺
ESI-MS[M+H+]＝594.2
实施例180：
1-乙酰基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氮杂环丁烷-3-磺酰胺二[(2E)-丁-2-烯二酸盐]
ESI-MS[M+H+]＝518.2
实施例181：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901631
ESI-MS[M+H+]＝506.2
实施例182：
N-[2-({(1R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901632
ESI-MS[M+H+]＝498.1
实施例183：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901633
ESI-MS[M+H+]＝547.2
实施例184：
4-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]丁烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901641
ESI-MS[M+H+]＝492.2
实施例185：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901642
ESI-MS[M+H+]＝569.3
实施例186：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(丙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐(enedioate)
Figure BPA00001271899901643
ESI-MS[M+H+]＝520.2
实施例187：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901651
ESI-MS[M+H+]＝506.2
实施例188：
N-(5-{[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]氨磺酰基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝561.2
实施例189：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901653
ESI-MS[M+H+]＝583.3
实施例190：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901661
ESI-MS[M+H+]＝504.2
实施例191：
4-(氨基甲酰基氨基)-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001271899901662
ESI-MS[M+H+]＝555.2
实施例192：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体3)
Figure BPA00001271899901663
ESI-MS[M+H+]＝504.2
实施例193：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]哌啶-3-磺酰胺二盐酸盐(异构体4)
Figure BPA00001271899901671
ESI-MS[M+H+]＝504.3
实施例194：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001271899901672
ESI-MS[M+H+]＝534.2
实施例195：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901673
ESI-MS[M+H+]＝534.3
实施例196：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901681
ESI-MS[M+H+]＝506.3
实施例197：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(丙烷-2-基氨基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901682
ESI-MS[M+H+]＝520.2
实施例198：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001271899901683
ESI-MS[M+H+]＝502.2
实施例199：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001271899901691
ESI-MS[M+H+]＝488.1
实施例200：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
ESI-MS[M+H+]＝546.2
实施例201：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901693
ESI-MS[M+H+]＝548.2
实施例202：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]乙磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001271899901701
ESI-MS[M+H+]＝535.3
实施例203：
3-氨基-N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001271899901702
ESI-MS[M+H+]＝503.2
实施例204：
N-[2-({1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001271899901703
ESI-MS[M+H+]＝488.1
生物学试验
1.[3H]-甘氨酸摄取进入表达人GlyT1的重组CHO细胞中：
将表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞以每孔20,000个细胞接种在96孔Cytostar-T闪烁微量培养板(Amersham Biosciences)中并培养至亚融合，保持24小时。对于甘氨酸摄取分析，将培养基抽气，并用100μl含有5mML-丙氨酸(Merck#1007)的HBSS(Gibco BRL，#14025-050)将细胞洗涤一次。加入80μl HBSS缓冲液，然后加入10μl抑制剂或赋形剂(10％DMSO)和10μl[3H]-甘氨酸(TRK71，Amersham Biosciences)至200nM终浓度，用于抑制甘氨酸摄取。将板放置在Wallac Microbeta(PerkinElmer)中，并在至多3小时期间通过固相闪烁光谱进行连续计数。在10μM Org24598的存在下确定非特异性摄取。通过四参数对数非线性回归分析(GraphPad Prism)，使用60至120分钟的[3H]-甘氨酸整合(incorporation)的线性增加范围内的确定值来进行IC50计算。
2.使用表达人GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合分析：
如Mezler等人，Molecular Pharmacology 74：1705-1715，2008中所述进行放射性配体与人GlyT1c转运蛋白-表达膜的结合。
更具体地，在96-孔板中，在总体积200μl中重复两次测量[3H]-(R)-NPTS放射性配体与人GlyT1c转运蛋白-表达膜的结合。向在分析缓冲液(120mM NaCl、2mM KCl、10mM Hepes、1mMmgCl2、1mM CaCl2，pH 7.5)中的100μl膜悬浮液(得到最终膜蛋白浓度为50μg/ml)中加入分析缓冲液中的80μl[3H]-(R)-NPTS(终浓度为0.5nM)。对于竞争实验，随后加入10μl缓冲液或未标记的化合物溶液(得自试验化合物在DMSO中的系列稀释物)。得到分析缓冲液中的中间1∶10稀释液，DMSO的终浓度为1％。对于[3H]-(R)-NPTS，在10μM Org24598(或其外消旋体Org24461)的存在下，测定非特异性结合。在室温下孵育1小时后，通过96-孔GF/B滤板(PerkinElmer)收获(Tomtec Mach III U Harvester)孵育混合物，用每孔40μl 0.1％聚亚乙基-亚胺(PEI)预浸泡1小时。用冰冷的50mM Tris-HCI(pH 7.4)缓冲液洗涤两次后，干燥并向每孔中加入35μl闪烁剂(BetaplateScint，PerkinElmer)。通过在MicroBeta(PerkinElmer)板计数器中液体闪烁光谱测定放射活性。
数据分析：对于[3H]-(R)-NPTS与细胞膜的结合，通过改编自‘Ligand’程序(Munson和Rodbard，1980)的迭代非线性回归分析来计算来自饱和结合分析的Kd和Bmax值和来自置换结合的IC50值。使用单位点拟合(one-site fit)对不存在或存在增加浓度的试验化合物的情况下的放射性配体置换曲线进行拟合，并且使用Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff 1973)，从IC50值计算表观Ki值。
使用实施例中公开的化合物得到以下结果：
表1：
  甘氨酸摄取   放射性配体结合1)
  实施例   IC50[μmol]   Kiapp[μmol]
  1   ≤10   ≤10
  2   ≤0.1   ≤0.1
  3   ≤10   n.d.
  4   ≤0.1   ≤0.1
  5   ≤100   n.d.
  6   ≤10   n.d.
  7   ≤0.1   ≤0.1
  8   ≤0.1   ≤0.1
  9   ≤10   ≤10
  10   ≤0.1   ≤0.1
  11   ≤10   ≤10
  12   ≤0.1   ≤1
  13   ≤1   ≤1
  14   ≤0.1   ≤0.1
  15   ≤0.1   ≤0.1
  16   ≤0.1   ≤0.1
  17   ≤0.1   ≤1
  18   ≤1   ≤10
  19   ≤10   ≤10
  22   ≤10   ≤100
  23   ≤10   ≤10
  24   ≤1   ≤10
  25   ≤1   ≤1
  26   ≤1   ≤10
  27   ≤1   ≤1
  28   ≤0.1   ≤0.1
  29   ≤1   ≤1
  30   ≤1   ≤10
  31   ≤1   ≤1
  32   ≤10   ≤10
  33   ≤10   n.d.
  34   ≤10   n.d.
  35   ≤1   n.d.
  36   ≤100   n.d.
  37   ≤0.1   n.d.
  38   ≤0.1   n.d.
  39   ≤100   n.d.
  40   ≤1   n.d.
  41   ≤100   n.d.
  42   ≤100   n.d.
  43   ≤0.1   n.d.
  44   ≤0.1   n.d.
  45   ≤1   n.d.
  46   ≤1   n.d.
  47   ≤10   n.d.
  48   ≤10   n.d.
  49   ≤0.1   n.d.
  50   ≤0.1   n.d.
  51   ≤0.1   n.d.
  52   ≤10   n.d.
  54   ≤10   n.d.
  55   ≤10   n.d.
  56   ≤10   n.d.
  57   ≤0.1   n.d.
  58   ≤1   n.d.
  59   ≤10   n.d.
  60   ≤10   n.d.
  61   ≤0.1   n.d.
  62   ≤1   ≤1
  63   ≤100   ≤100
  64   ≤10   n.d.
  65   ≤0.1   ≤0.1
  66   ≤0.1   n.d.
  67   ≤0.1   n.d.
  68   ≤10   n.d.
  69   ≤1   n.d.
  70   ≤100   n.d.
  71   ≤1   n.d.
  72   ≤1   ≤10
  73   ≤1   n.d.
  74   ≤10   n.d.
  75   ≤1   n.d.
  76   ≤0.1   n.d.
  77   ≤1   n.d.
  78   ≤10   n.d.
  79   ≤1   n.d.
  80   ≤0.1   n.d.
  81   ≤10   n.d.
  82   ≤1   n.d.
  83   n.d   n.d
  84   ≤100   ≤10
  85   ≤0.1   n.d.
  86   ≤0.1   n.d.
  87   ≤0.1   n.d.
  88   n.d.   ≤0.1
  89   n.d.   ≤0.1
  90   n.d.   ≤0.1
  91   n.d.   ≤0.1
  92   n.d.   ≤0.1
  93   n.d.   ≤0.1
  94   n.d.   ≤0.1
  95   ≤0.1   ≤0.1
  96   n.d.   ≤0.1
  97   n.d.   ≤0.1
  98   n.d.   ≤0.1
  99   n.d.   ≤0.1
  100   n.d.   ≤0.1
  101   ≤1   ≤0.1
  102   n.d.   ≤0.1
  103   ≤0.1   ≤0.1
  104   n.d.   ≤0.1
  105   n.d.   ≤0.1
  106   ≤10   ≤1
  107   n.d.   ≤1
  108   ≤10   ≤1
  109   n.d.   ≤1
  110   n.d.   ≤1
  111   n.d.   ≤1
  112   ≤10   ≤1
  113   n.d.   ≤1
  114   n.d.   ≤1
  115   n.d.   ≤1
  116   ≤100   ≤1
  117   ≤10   ≤1
  118   ≤10   ≤1
  119   n.d.   ≤10
  120   n.d.   ≤10
  121   ≤10   ≤10
  122   n.d.   ≤10
  123   ≤100   ≤10
  124   n.d.   ≤10
  125   n.d.   ≤10
  126   ≤10   ≤10
  127   n.d.   ≤10
  128   n.d.   ≤10
  129   n.d.   ≤10
  130   ≤100   ≤10
  131   n.d.   ≤10
  132   ≤10   ≤10
  133   ≤10   ≤10
  134   n.d.   ≤10
  135   ≤100   ≤10
  136   n.d.   ≤10
  137   n.d.   ≤10
  138   n.d.   ≤0.1
  139   n.d.   ≤0.1
  140   n.d.   ≤0.1
  141   n.d.   ≤0.1
  142   ≤0.1   ≤0.1
  143   n.d.   ≤0.1
  144   n.d.   ≤0.1
  145   ≤0.1   ≤0.1
  146   n.d.   ≤0.1
  147   n.d.   ≤0.1
  148   n.d.   ≤0.1
  149   n.d.   ≤0.1
  150   n.d.   ≤0.1
  151   n.d.   ≤0.1
  152   ≤10   ≤0.1
  153   n.d.   ≤0.1
  154   ≤1   ≤0.1
  155   ≤10   ≤0.1
  156   n.d.   ≤0.1
  157   n.d.   ≤0.1
  158   n.d.   ≤0.1
  159   n.d.   ≤0.1
  160   n.d.   ≤0.1
  161   n.d.   ≤1
  162   n.d.   ≤1
  163   n.d.   ≤1
  164   n.d.   ≤1
  165   ≤10   ≤1
  166   n.d.   ≤1
  167   ≤10   ≤1
  168   n.d.   ≤1
  169   n.d.   ≤1
  170   n.d.   ≤1
  171   n.d.   ≤10
  172   n.d.   ≤10
  173   n.d.   ≤10
  174   n.d.   ≤10
  175   n.d.   ≤10
  176   ≤10   ≤10
  177   n.d.   ≤10
  178   n.d.   ≤10
  179   ≤100   ≤10
  180   n.d.   ≤10
  181   ≤10   ≤10
  182   ≤10   ≤10
  183   ≤10   ≤10
  184   n.d.   ≤10
  185   n.d.   ≤10
  186   ≤10   ≤10
  187   ≤10   ≤10
  188   n.d.   ≤10
  189   n.d.   ≤10
  190   n.d.   ≤10
  191   n.d.   ≤10
  192   n.d.   ≤10
  193   n.d.   ≤10
  194   ≤10   ≤10
  195   n.d.   ≤10
  196   n.d.   ≤10
  197   ≤100   ≤10
  198   n.d.   ≤10
  199   n.d.   ≤10
  200   ≤10   ≤100
  201   ≤100   ≤100
  202   ≤10   ≤100
  203   n.d.   ≤100
  204   n.d.   ≤100
1)对于实施例1-19、22-52和54-87，所述放射性配体为[3H]-(R)-NPTS。

Claims (48)

1.式(I)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐：
Figure FPA00001271899800011
其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X-或-CN；
R1为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳基氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-杂亚芳基或键；
X为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基；
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，或者两个基团R3与它们连接的碳原子一起形成羰基；
R4为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
R5为任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R6为氢、任选取代的C1-C6-烷基或羟基，或者
R5、R6一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR12-置换；
R7为任选取代的C6-C12-芳基、任选取代的C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
R9为氢、C1-C6-烷基或氨基-C1-C6-烷基；
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6-烷基；或者
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基，以及
R12为氢或C1-C6-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W为-NR8-，且Y为键，或者W为键且Y为-NR9-，或者W为键且Y为键。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A1为键。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A1为C1-C4-亚烷基，且W为-NR8-。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A2为任选取代的C1-C4-亚烷基或C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A2为选自以下的C6-C12-亚芳基：苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基或选自以下的C6-C12-亚杂芳基：吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为-O-或-NR11。
12.如权利要求11所述的化合物，其中A2为键，X为任选取代的C1-C4-亚烷基。
13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-Y-A2-X-为-NR9-C1-C4-亚烷基-O-、-C1-C4-亚烷基-O-、-NR9-C1-C4-亚烷基-NH-、-NR9-CH2CO-NH-、-NR9-C1-C4-亚烷基-、-NR9-1，4-亚苯基-O-、-NR9-1，2-亚苯基-O-、-NR9-2，5-亚吡啶基-O-、-NR9-2，3-亚吡啶基-O-或-O-。
14.如权利要求13所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中具有2至6个原子。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X-为R1-S(O)2-NH-A2-X-、R1-NH-S(O)2-A2-X-、R1-C(O)-NH-A2-X-或R1-NH-C(O)-A2-X-。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其具有下式之一：
Figure FPA00001271899800041
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如权利要求1至10中任一项中所定义。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7如权利要求1至17中任一项中所定义。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其具有下式
Figure FPA00001271899800052
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e独立具有R3的含义，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R4、R5、R6、R7如权利要求1至19中任一项中所定义。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R6为氢或C1-C6-烷基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C6-烷基，R6为氢或C1-C6-烷基。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R5、R6一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R7为任选取代的C6-C12-芳基。
26.如权利要求25所述的化合物，其具有下式
Figure FPA00001271899800061
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1至25中任一项中所定义，以及
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e独立为氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R7为任选取代的C3-C12-杂环基。
28.如权利要求27所述的化合物，其具有下式
Figure FPA00001271899800062
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1至25中任一项中所定义，以及
R13b、R13c、R13d、R13e独立为氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R8为氢。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R9为氢。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R10为氢。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R11为氢。
33.如权利要求1至29和31中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基，Y为-NR9-，X为-NR11-，以及R9、R11一起为C1-C4-亚烷基。
34.如权利要求1至30、32和33中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基，R10-为C1-C6-烷基磺酰基。
35.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为C1-C4-亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-、C1-C4-亚烷基或键；
A2为C1-C4-亚烷基、C6-C12-亚芳基或C6-C12-亚杂芳基；
X为-O-、-NR11-或C1-C4-亚烷基；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基；
R3为氢或C1-C6-烷基；
R4为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
R5为C1-C6-烷基或任选取代的C3-C12-芳基；
R6为氢、羟基或C1-C6-烷基，或者
R5、R6一起为任选取代的C1-C4-亚烷基；
R7为任选取代的C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂芳基；
R8为氢；
R9为氢或氨基-C1-C6-烷基；
R10为氢；以及
R11为氢，或者
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基。
36.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为C1-C4-亚烷基；
X为-O-或-NR11-；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基；
R3为氢或C1-C6-烷基；
R4为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
R5为C1-C6-烷基；
R6为氢或C1-C6-烷基，或者
R5、R6一起为任选取代的C1-C4-亚烷基；
R7为任选取代的C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂芳基；以及
R8为氢；
R9为氢；
R10为氢；
R11为氢，或者
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其用于治疗。
38.药物组合物，其包含载体和权利要求1至36中任一项所述的化合物。
39.抑制有此需要的哺乳动物中甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法，其方法包括给予有效量的权利要求1至36中任一项所述的化合物。
40.权利要求1至36中任一项所述的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物中的用途。
41.治疗有此需要的哺乳动物患者中神经障碍或精神障碍的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至36中任一项所述的化合物或其生理学上耐受的盐。
42.权利要求1至36中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途。
43.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其用于治疗神经障碍或精神障碍的方法中。
44.如权利要求39至43中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能神经传递功能不良或谷氨酸能神经传递功能不良有关。
45.如权利要求39至43中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍为认知障碍，例如痴呆、认知损害或注意缺陷障碍。
46.如权利要求39至43中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述注意缺陷障碍为注意缺陷障碍伴有多动。
47.如权利要求39至43中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍为焦虑症；心境障碍，例如抑郁症、双相型障碍、精神分裂症或精神病性障碍。
48.式(II)的二氢异喹啉
Figure FPA00001271899800101
其中R、R2、R3、R5、R6、R7如权利要求1至36中任一项中所定义。
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