CN101213179A - 用作Aurora抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括通式(1)的化合物，其中R1至R3如权利要求1所述，其适于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病，及其用于制备具有上述性质的药物组合物。

Description

用作Aurora抑制剂的2，4-二氨基-嘧啶类化合物
本发明涉及通式(1)的新2，4-二氨基-嘧啶类化合物
Figure S2006800240865D00011
其中基团R1至R3具有权利要求和说明书中给定的意义，及其异构体，制备这些嘧啶的方法及其用作药物组合物。
发明背景
肿瘤细胞整体或部分地避开身体的调节和控制，并以不受控制的生长为特征。这一方面是由于缺失控制蛋白，如，例如Rb、p16、p21和p53，另一方面是由于所谓的细胞周期促进剂，细胞周期蛋白依赖性激酶的激活。
在模式生物如粟酒裂殖酵母、黑腹果蝇或爪蟾中的研究和在人类细胞中的研究已表明，从G2期至有丝分裂的转变受CDK1/细胞周期蛋白B激酶调节(Nurse，1990)。该激酶，也已知为“有丝分裂促进因子”(MPF)，磷酸化和调节多种蛋白，如，例如核纤层、类似驱动蛋白的动力蛋白、凝聚蛋白和高尔基体基质蛋白，这些蛋白在核膜破裂、中心体分离、有丝分裂纺锤体的构造、染色体浓缩及高尔基体的分解中起重要作用(Nigg，2001)。使用抑制CDK1/细胞周期蛋白B的抑制剂，如，例如以丁内酯处理人类肿瘤细胞，导致其停止在G2/M期，随后细胞凋亡(Nishio等人，1996)。
除细胞周期蛋白依赖性激酶之外，所谓的类似polo的丝氨酸/苏氨酸激酶(PLK-1、PLK-2、PLK-3和PLK-4)在调节真核生物的细胞周期中起重要作用。已经发现，特别是PLK-1在调节有丝分裂期中起核心作用。PLK-1负责中心体的成熟、磷酸酶Cdc25C的激活，以及分裂后期促进复合体的激活(Glover等人，1998，Qian等人，2001)。注射PLK-1抗体导致非转化细胞停止在G2期，而肿瘤细胞停止在有丝分裂期(Lane和Nigg，1996)。
此外，停止在G2/M期也可通过抑制特定的动力蛋白，所谓的驱动蛋白，如，例如Eg5(Mayer等人，1999)，或通过使微管蛋白稳定或不稳定的试剂(例如秋水仙碱、紫杉酚、鬼臼亚乙苷、长春碱、长春新碱)(Schiff和Horwitz，1980)。
Aurora家族的丝氨酸/苏氨酸激酶调节细胞分裂的各个过程。这些过程包括染色体浓缩、纺锤体动力学、着丝粒-微管相互作用、染色体定向、中期板的排列以及胞质分裂(Meraldi等人，2004；Carmena和Earnshaw，2003；Andrews等人，2003)。该家族的三个成员-Aurora A、B和C已在哺乳动物中进行描述。A和B型的Aurora激酶也存在于秀丽新小杆线虫和黑腹果蝇中，然而酵母仅包含单个的Aurora基因，该基因被命名为IPL1(在Scerevisiae中)，或ARK1(在S.pombe中)。所有的Aurora蛋白共有相似的总体结构，该结构包括可变的N末端、保守性良好的中心激酶结构域和短的C末端部分。尽管它们的序列相似，Aurora家族的激酶也显示出与特殊功能有关的不同的亚细胞定位。
因此，将在分裂间期的中心体中以及有丝分裂期的中心体和接近极的纺锤体微管蛋白上发现Aurora A。因此-正如RNA干扰实验所证实的那样-Aurora A是进入有丝分裂所必需的，因为当Aurora A缺失时中心体的成熟和分离不能发生。现有各种各样的Aurora A活化剂，如，例如TPX2、Ajuba或蛋白磷酸酶抑制剂-2。TPX2似乎负责Aurora A于接近极的纺锤体微管蛋白上在时空方面的正确激活(Hirota等人，2003；Bayliss等人，2003；Eyersand Maller，2004；Kufer等人，2002；Satinover等人，2004)。
Aurora B在早前期与浓缩染色体有关，在中期定位于着丝粒上，此后重新定位于中心纺锤体的中心区域，以及最后在胞质分裂时浓缩于所谓的Flemming或中心体上，即子细胞之间的狭义区域。有丝分裂期的这些特征性空间变化证明Aurora B即为所谓的”染色体信使”蛋白。已知与Aurora B形成复合体的至少三种其他“染色体信使”蛋白。它们是INCENP(内部着丝粒蛋白)、存活素和borealin(Andrews等人，2003；Carmena和Earnshaw，2003；Meraldi等人，2004)。INCENP的C末端提供了Aurora B与该复合体之间的一个重要接触点，即所谓的“IN-box”。“IN-box”是INCENP的保守性最高的区域。它结合并激活Aurora B，并被该激酶磷酸化(Adams等人，2000；Bishop和Schumacher，2002；Kaitna等人，2000；Bolton等人，2002；Honda等人，2003)。
Aurora C是Aurora家族特征性最少的成员。Aurora C也与INCENP结合并表现为一种“染色体信使”蛋白，尽管在Aurora B之后但它具有最高表达水平。推测Aurora C可能能够取代Aurora B的一些功能，如，例如AuroraC的表达能使多核表型Aurora B衰竭的细胞正常化(Sasai等人，2004；Li等人，2004)。
Aurora B在Ser10和Ser28处磷酸化组蛋白H3。尽管该磷酸化与染色体浓缩时间一致，然而此事件的效应仅与细胞周期的稍后阶段相关。这一点被下述事实所证实，即组蛋白H3浓缩于有丝分裂的染色体中，伴随着靠近着丝粒的异染色质上的Ser10磷酸化和同时发生的Lys9三重甲基化。经此修饰的组蛋白H3通过“染色体信使”蛋白复合体阻止异染色质蛋白1(HP1)的结合，允许接近着丝粒的着丝点区域(Hirota T.等人，Manuscript inPreparation)。
Aurora B的一个功能是，其通过抑制Aurora B显现，在中期将不同的蛋白组合于着丝点上(Ditchfield等人，2003；Hauf等人，2003；Murata-Hori和Wang，2002；Vigneron等人，2004)。Aurora B在检测和校正微管的同向着丝粒(由于它们仅开始于一个纺锤体极而有缺陷)着丝点附属物的信号通路中起核心作用(Andrews等人，2003；Carmena和Earnshaw，2003；Meraldi等人，2004)。如果附着状态不被校正，错误将发生于染色体分离中。微管解聚酶MCAK的Aurora B介导的磷酸化与该校正机制有关(Gorbsky，2004)。
Aurora B也磷酸化对于形成对复制型和胞质分裂重要的蛋白，如，例如MgcRacGAP、肌球蛋白II的调节性轻链、波形蛋白、结蛋白、GFAP(神经胶质原纤维酸性蛋白)，以及驱动蛋白MKLP1和MKLP2，其中，推测MKLP2负责完成“染色体信使”蛋白复合体从着丝点到中心体的转移(Gruneberg等人，2004)。
鉴于Aurora B在细胞周期中的各种功能，令人惊奇地发现抑制肿瘤细胞中的Aurora B不会引起有丝分裂的停止，而是使细胞周期持续进行，不具有胞质分裂(Hauf等人，2003)。由于同向着丝粒微管-着丝点附属物的累积以及由此产生的错误的染色体分离，大量的多倍体polyploidia出现，最后导致细胞凋亡。甚至同时抑制Aurora A也不能影响该表型(Keen和Taylor，2004)。
最初主要是Aurora A显示有致癌活性(例如过表达后鼠成纤维细胞的转化)，然而对于Aurora B来说这些迹象仅仅是间接存在的(Zhou等人，1998；Bischoff等人，1998；Katayama等人，1999)。下述发现，即Aurora B在胚胎仓鼠细胞中的过表达及其在异种移植实验中的应用直接增加肿瘤的发生率、大小和侵袭力改变了这一认识。相应的肿瘤显示出染色体的不稳定性及增加的组蛋白H3 Ser10磷酸化(Ota等人，2002)。这些结果支持AuroraB在肿瘤发生中的重要性。
嘧啶类通常已知为激酶的抑制剂。因而，例如，在4位具有非芳香基团的取代嘧啶类作为具有抗癌作用的活性成分描述于国际专利申请WO 02/096888和WO 03/032997中。
本发明的目的是指出新的活性物质，其可用于预防和/或治疗以过度或异常的细胞增殖为特征的疾病。
发明详述
令人惊奇的是，现已发现通式(1)的化合物，其中基团R1、R2和R3如后定义，充当特定的细胞周期激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物例如可用于治疗与特定的细胞周期激酶活性相关并以过度或异常的细胞增殖为特征的疾病。
本发明涉及通式(1)的化合物
Figure S2006800240865D00041
其中
R1表示被R5和任选被一或多个R4取代的基团，所述的基团选自C3-10-环烷基及3-8元杂环烷基；
R2表示任选被一或多个R4取代的基团，所述的基团选自C1-6-烷基、C3-10-环烷基、3-8元杂环烷基、C6-15-芳基和5-12元杂芳基；
R3表示选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C3-10-环烷基、C4-16-环烷基烷基和C7-16-芳基烷基的基团；
R4表示选自Ra、Rb及被一或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
R5表示选自-C(O)Rc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc以及-N(Rf)C(O)NRcRc的基团；
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10-环烷基、C4-16-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Rb为合适的基团，在各情况下相互独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc和N(Rf)CN(Rf)NRcRc；
各Rc相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，
各Rd相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Re为合适的基团，且各自相互独立地选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf和N(Rg)CN(Rf)NRfRf；
各Rf相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Rg相互独立为氢、C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，任选其互变异构体、外消旋化合物、对映体、非对映体及混合物，以及任选其药理可接受的酸加成盐形式。
本发明一方面涉及通式(1)的化合物，其中R3表示选自卤素和C1-4卤代烷基的基团。
本发明另一方面涉及通式(1)的化合物，其中R3表示-CF3。
本发明另一方面涉及通式(1)的化合物，其中R2表示任选被一或多个R4取代的C6-10芳基或5-12元杂芳基。
本发明另一方面涉及通式(1)的化合物，其中R2表示任选被一或多个R4取代的苯基。
本发明另一方面涉及通式(1A)的化合物，
Figure S2006800240865D00061
其中
n等于0或1，以及
m等于1-5，以及
y等于0至6，以及剩余基团如上定义。
本发明另一方面涉及通式(1A)的化合物，其中R3表示选自卤素和C1-4卤代烷基的基团。
本发明另一方面涉及通式(1A)的化合物，其中R3表示CF3。
本发明另一方面涉及通式(1A)的化合物，其中R2表示任选被一或多个R4取代的C6-10芳基或5-12元杂芳基。
本发明另一方面涉及通式(1A)的化合物，其中R2表示任选被一或多个R4取代的苯基。
本发明另一方面涉及用作药物组合物的通式(1)或(1A)的化合物，或其药学活性盐。
本发明另一方面涉及用于制备具有抗增殖活性的药物组合物的通式(1)或(1A)的化合物，或其药学活性盐。
本发明另一方面涉及药物制剂，其包含作为活性物质的一或多种任选与常规赋性剂和/或载体结合的通式(1)或(1A)的化合物或其生理学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及通式(1)或(1A)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的的药物组合物中的用途。
本发明另一方面涉及药物制剂，包括通式(1)或(1A)的化合物和至少一种其它不同于通式(1)的抑制细胞生长或细胞毒性活性物质，任选以互变异构体、外消旋化合物、对映体、非对映体及其混合物，以及任选其药理可接受的酸加成盐形式。
定义
下述定义适用本文，除非另行说明。
烷基取代基在各种情况下指饱和、不饱和、直链或支链的脂肪烃基(烷基)，且该定义包括饱和烷基和不饱和烯基以及炔基。烯基取代基在各种情况下为具有至少一个双键的直链或支链的不饱和烷基。炔基取代基在各种情况下指具有至少一个叁键的直链或支链的不饱和烷基。
杂烷基表示包含1至3个杂原子的直链或支链的脂肪烃链，而杂烷基链中可用的各碳和杂原子可各自任选相互独立地被取代，且杂原子相互独立地选自O、N、P、PO、PO2、S、SO和SO2(例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、2-二异丙基氨基乙基、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基)。
卤代烷基指其中一或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。卤代烷基包括饱和烷基和不饱和烯基以及炔基，如，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CJ＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
卤素指氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基指单或多环，其中该环体系可为饱和的环，也可为不饱和的、非芳香环或螺环化合物，可任选包含双键，如，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、降冰片烯基、茚满基、金刚烷基、螺庚烷基及螺[4.2]庚烷基。
环烷基烷基包括非环状的烷基，其中与碳原子结合的氢原子被环烷基取代。
芳基指具有6-12个碳原子的单环或双环，如，例如苯基和萘基。
芳基烷基包括非环状的烷基，其中与碳原子结合的氢原子被芳基取代。
杂芳基指单或多环的环，包含代替一个或者多个碳原子的一个或者或多个杂原子，所述的杂原子相同或者不同，并且为如例如氮、硫或者氧原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基以及三嗪基。二环杂芳基的实例为吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和苯并三嗪基、中氮茚基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、苯并嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异嗪基、苯并异嗪基、苯并嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基基、香豆素基、异香豆素基、chromonyl、苯并二氢吡喃酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基、苯并二氧杂环己烷、苯并唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、2，3-二氮杂萘基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异唑基-N-氧化物、唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、中氮茚基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基基-S-氧化物和苯并噻喃基基-S，S-二氧化物。
杂芳基烷基包括非环状的烷基，其中结合至碳原子的氢原子被杂芳基代替。
杂环基涉及饱和的或者不饱和的、非芳香的单环、二环或者桥连多环或者螺环化合物，包括3-12个碳原子，还带有杂原子，如氮、氧或硫代替一或者多个碳原子。所述杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉1-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和2，6-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷。
杂环烷基烷基指非环状的烷基，其中与碳原子结合的氢原子被杂环烷基取代。
缩写表
Eq.eq 当量 IR 红外光谱学
Ac 乙酰基 Cat.cat 催化剂，催化的
Boc 叔丁氧羰基 conc. 浓缩的
Bu 丁基 B.p.b.p. 沸点
BuLi 正丁基锂 LC 液相色谱
c 浓度 Hünig base N-乙基-二异丙胺
cHex 环己烷 i 异
CDI 羰基二咪唑 mCPBA 间氯过氧苯甲酸
CSI 氯磺酰异氰酸酯 min 分钟
DC，TLC 薄层色谱 Me 甲基
DCC 二环己基碳二亚胺 MS 质谱
DCM 二氯甲烷 NMP N-甲基吡咯烷酮
DIPEA 乙基二异丙胺(Hünig碱) NMR 核磁共振
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶 Ph 苯基
DMF N，N-二甲基甲酰胺 Pr 丙基
DMA N，N-二甲基乙酰胺 rac 消旋的
DMSO 二甲基亚砜 Rf(Rf) 保留因子
EE 乙酸乙酯 RP 反相
ESI 电子喷雾离子化 RT 室温或保留时间(HPLC)
Et 乙基 t 叔
h 小时 THF 四氢呋喃
hex 己基 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸
HPLC 高效液相色谱 UV 紫外
LDA 二异丙胺基锂
下述实施例用于阐述本发明而不限制本发明的范围。
一般说明
除非另有说明，所有反应都是通过化学实验室所用的常规方法在商品化的仪器中完成。
买进的所用溶剂为分析级，使用时不进一步纯化。所有试剂直接使用，在合成中不进行纯化。
对空气和/或湿度敏感的起始原料储存于氩气下，且使用它们的相应反应和操作在保护气体(氮气或氩气)下完成。
色谱
对于制备介质压力色谱(MPLC，正相)，使用Millipore制造的硅胶(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm)或Macherey Nagel制造的C-18 RP-硅胶(RP-相)(名称：Polygoprep 100-50 C18)。
薄层色谱为在玻片上由Merck生产的即用硅胶60 TLC板(具有荧光指示剂F-254)完成。
对于制备性高压色谱(HPLC)，使用Waters制造的色谱柱(名称：XTerraPrep.MS C18，5μM，30*100mm或XTerra Prep.MS C18，5μm，50*100mmOBD或Symmetry C18，5μm，19*100mm)，分析HPLC(反应对照)使用Agilent制造的层析柱(名称：Zorbax SB-C8，5μm，21.2*50mm)完成。
对于手性高压色谱(HPLC)，使用Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的层析柱(名称：Chiralpak AD-H或Chiralpak AS或Chiracel OD-RH或Chiracel OD-H或Chiracel OJ-H，各种大小和5μm材料)。
核磁共振(NMR)
将核磁共振在作为溶剂的氘代二甲基亚砜-d6中进行。如果使用其他溶剂，在实施例或方法中会明确提到。化学位移以标准的四甲基硅烷(δ＝0.00ppm)进行参照。使用Bruker Biospin GmbH制造的Avance400(400MHz-NMR-spectrometer)或Avance 500(500MHz-NMR spectrometer)获得测定。
HPLC-质谱法/UV-光谱法
使用Agilent制造的HPLC-MS仪器(带有质量检测器的高效液相)产生特征性的实施例保留时间/MS-ESI+。
组装仪器，使二极管阵列检测器(Agilent制造的G1315B)和质量检测器(1100 LS-MSD SL；G1946D；Agilent)串连在色谱仪的下游(柱子：XTerra MSC18，2.5μm，2.1*30mm，Waters或Synergi POLAR-RP 80A；4μm，Phenomenex)相连接。
仪器以1.1ml/分钟的流速进行运行。对于分离过程，在3.1分钟内运行一个梯度(梯度的开始：95％水和5％乙腈；梯度的终点：5％水和95％乙腈；在各种情况下将0.1％甲酸加入至两种溶剂中)。
熔点
熔点使用Büchi制造的B-540型仪器获得，且未进行校正。
当未描述起始化合物的制备时，它们是商品化的或可被类似地制成已知化合物或通过此处所述的方法进行制备。
本发明化合物的制备
具有上述通式的取代基的本发明化合物可通过下述合成方法进行制备。这些方法旨在描述本发明，而不是限制说明对象并且也不是将要求保护的化合物的范围限制到这些实施例内容。
流程A
Figure S2006800240865D00131
流程B
Figure S2006800240865D00132
任选地，在形成二氨基嘧啶后，一种或者多种官能团的转化也是可能的。
流程C
Figure S2006800240865D00141
任选地，在形成二氨基嘧啶后，一种或者多种官能团(FG)的转化也是可能的。这描述在相关的实施例中。
流程D
Figure S2006800240865D00151
流程E
Figure S2006800240865D00161
起始化合物的制备
除非另行说明，所有起始材料购自供应厂商且直接用于合成。文献中描述的物质根据公开的合成方法进行制备。
A-1)2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶
Figure S2006800240865D00171
将48g(267mmol)5-三氟甲基尿嘧啶悬浮于210mL三氯氧磷(POCl3)中，同时隔绝潮气。将47.7g(320mmol，1.2eq)二乙基苯胺缓慢逐滴加入该混悬液，温度保持在25℃和30℃之间。加入结束后，将混合物在水浴中搅拌5-10分钟，然后将混合物在80-90C加热5-6小时，同时隔绝潮气。通过在包含约1200g硫酸的冰水中搅拌去除过量的POCl3，然后在各种情况下将水相立即萃取3次，使用500ml乙醚或叔丁基-甲基-醚。将合并的醚萃取物以包含300mL硫酸(约0.1M)的冰水和冷盐水溶液洗涤2次，然后立即以硫酸钠上干燥。滤除干燥剂，将溶剂在真空中除去。将残渣在真空中(10mbar)通过短柱(20cm)(头部温度：65-70℃)蒸馏，获得35.3g(0.163mol，61％)无色液体，将此液体倒出并储存于氩气下。
DC：Rf＝0.83(cHex∶EE＝3∶1)
A-2)2-氯-4-甲硫基-5-三氟甲基-嘧啶和
A-3)4-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基-嘧啶
Figure S2006800240865D00172
将5g(23mmol)2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶溶于40mL THF中，将溶液调节至-25℃，加入1.8g(25.3mmol，1.1eq)甲硫醇钠。将混合物在-25℃搅拌1小时，然后不经冷却在室温下搅拌过夜。然后将其以二氯甲烷稀释，以1N HCl洗涤3次。将有机相以硫酸镁上干燥，然后在真空中蒸干。将粗产物以柱层析(硅胶，环己烷/二氯甲烷；在约20分钟内从90/10至80/20％)纯化。分离出无色油状的1.56g(6.8mmol，30％)的产物A-3和1.46g(6.4mmol，28％)产物A-2。此外还可分离出0.24g(4％)无色固体的2，4-双-甲硫基-5-三氟甲基-嘧啶。
产物A-3    产物A-2
Rf(cHex∶CH2Cl2 1∶1)    0.48    0.40
结构分析通过化学衍生作用和随后的NMR光谱法完成。对此，A-2和A-3首先在THF中于100℃，5 bar H2，以1∶1比例的Pd/C和Pd(OH)2在各种情况下分别脱卤素。由于形成产物的不同对称性，可能清楚地鉴定区域异构体。
4-氨基-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(实施例1中的离析物)
Figure S2006800240865D00181
将9.5ml(85.7mmol，98％)N-甲基苯胺溶于100mL二氯甲烷中，在0℃逐滴加入20g(85.7mmol，95％)溶于150mL二氯甲烷的4-硝基苯磺酰氯，并将混合物搅拌1.5小时。将有机相以饱和碳酸钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥。最后将其通过硅胶过滤，在真空中去除所有的挥发成分后，便获得24.6g粗制的N-甲基-4-硝基-N-苯基-苯磺酰胺。
将14.6g(49.9mmol)硝基磺酰胺溶于100mL THF/MeOH 1/1中。加入Pd/C(10％)后将混合物在50C在5 bar H2压力下搅拌16小时。加入分子筛以结合水，进一步加入Pd/C，在氢化条件(5bar H2压力，60℃)下再搅拌16小时，获得13.1g(48.9mmol，100％)粗制的浅褐色固体A-4a。此粗产物不经任何进一步纯化用于合成。
类似地制备4-氨基-N-苯基-苯磺酰胺及4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例2和3中的类似物)。所述方法通常适用于从相应的硝基苯磺酸氯制备取代的或未取代的氨基苯磺酸酰胺。
B-2型化合物合成的一般方法
将相应的R3-取代的2，4-二氯嘧啶B-1(商品化的或通过A-1实施例中所述方法使相应的尿嘧啶氯化而制备)溶于THF(或二噁烷、DMA、NMP、丙酮)(约2-5mL pro mmol)，加入1-1.6eq Hünig碱(或三乙胺，碳酸钾或另一种合适的碱)，调节反应混合物的温度(对于非常活泼的嘧啶为-78℃，对于稍微不活泼的嘧啶为RT或提高温度)。然后加入约0.75-1eq溶于相应溶剂(见上)的胺，将反应混合物在相应温度下搅拌特定的时间或融化或加热特定的时间，视所用嘧啶的反应性而定。反应结束后(以HPLC或DC监测的反应)，将反应混合物与硅胶结合，在真空中去除所有挥发成分。以柱层析纯化得所需取代产物。根据嘧啶的基团R3不同，获得不同比例的两种可能的区域异构体。它们通常可用色谱法分离。
B-2a)(±)-(1S*，2R*)-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酰胺
Figure S2006800240865D00191
将500mg(2.3mmol)A-1和636mg(4.6mmol，2eq)碳酸钾悬浮于11mL丙酮中，冷却至-70℃，然后加入顺-(±)-(1S，2R)-2-氨基-环戊烷羧酰胺。使反应处于冻融至室温下搅拌过夜，然后再室温下搅拌24小时。然后加入40mL硅胶，在真空中去除所有挥发成分。以柱层析分离两种区域异构体产物，期望的区域异构体为首先被洗脱的产物(硅胶，cHex/EE 40/60)。将218mg(0.71mmol，31％)B-2a和297mg(0.96mmol，42％)区域异构体产物B-2’a分离。
Rf(B-2a)＝0.51(硅胶，EE)，[Rf(B-2a’)＝0.34]
MS-ESI+：309(M+H)+
这两种区域异构体的结构通过将产物在还原条件下分别脱卤素和随后的1H-NMR-光谱法进行鉴定和分类(类似于A-2和A-3)。
Figure S2006800240865D00201
下述B-2型化合物的实施例被类似地合成。
Figure S2006800240865D00202
# R3 条件 B-2∶B-2’  产率B-2 Rf(B-2)  Rf(B-2’) 洗脱剂
B-2a CF3 丙酮，K2CO3，-70℃-RT，16小时 42∶58 31％ 0.51 0.34 EE
B-2b Me DMA，Hünig碱，40℃，24小时 ＞85∶15 83％ 0.25 未检测 EE
B-2c NO2 丙酮，K2CO3-70℃，16小时 ＞99∶1 82％ 0.54 --- EE
B-2d F 二氯甲烷，Hünig碱，0℃-RT，2天 ＞99∶1 82％ 0.43 --- EE
B-2e Cl 二氯甲烷，Hünig碱，0℃-RT，1天 未检测 60％ 0.45 未检测 EE
B-2f i-Pr DMA，Hünig碱，70℃，24小时 未检测 60％ 0.40 0.28 EE
B-2a至B-2f的化合物在酸催化下可与苯胺反应，形成B-4型的化合物。
B-4型化合物合成的一般方法
将离析物B-2溶于1-丁醇(或二噁烷、DMA、NMP)(约0.5-4mL/mmol)中，加入0.1-1eq溶于二噁烷的HCl，将1eq苯胺和反应混合物回流。反应结束后，将反应混合物与硅胶结合，在真空中去除所有挥发成分。然后将混合物以柱层析纯化。通常地，当反应结束后产物从反应溶液中析出，可直接抽滤，以1-丁醇洗涤。
Figure S2006800240865D00211
# R3 条件 产率B-4 Rf 洗脱剂
B-4a CF3   根据方案C从C-1制备(C-3a≡B-4a) -- 0.37   DCM∶MeOH∶AcOH9∶1∶0.1
B-4b Me   1-丁醇，0.1eq HCl，回流3小时 95％ 0.11   DCM∶MeOH∶AcOH9∶1∶0.1
B-4c NO2 1-丁醇，0.1eq HCl，回流4小时 66％ 未检测 ---
B-4d F 1-丁醇，0.1eq HCl，回流4小时 83％ 0.27  DCM∶MeOH∶AcOH9∶1∶0.1
B-4e Cl 1-丁醇，0.1eq HCl，回流2小时 92％ 0.31  DCM∶MeOH∶AcOH9∶1∶0.1
B-4f i-Pr 1-丁醇，0.1eq HCl，回流4小时 99％ 0.08  DCM∶MeOH∶AcOH9∶1∶0.1
(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例70中的离析物)
将1ml(8.84mmol，1.3eq)N-甲基哌嗪溶于40mL二氯甲烷中，将此溶液与1.5mL(8.84mmol，1.3eq)Hünig碱组合。然后缓慢逐滴加入1-5g(6.82mol，1eq)溶于10mL二氯甲烷的4-硝基-2-氯苯甲酰氯，同时冷却。2小时后，在搅拌下缓慢逐滴加入9mL饱和碳酸氢钠水溶液，将有机相分离，在真空中去除溶剂。将产物以柱层析(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9/1/01)纯化，获得1.83g(6.45mmol，95％)硝基苯甲酰胺。将后者溶于21 THF中，加入300mg兰尼镍，将混合物在3 bar H2压力和室温下搅拌16小时。将兰尼镍滤除后，在真空中去除挥发成分，获得1.2g(4.73mmol，73％)(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
Rf＝0.38(硅胶，DCM∶MeOH∶NH3＝9∶1∶0.1)
MS-ESI+：254(M+H)+
类似地，该方法适于合成例如实施例71-75合成中所用的取代的和非取代的氨基苯甲酰胺。这些实施例的制备类似于实施例70。在实施例106、107和144的合成中，使用以相同方法制备的m-氨基苯甲酰胺。
顺-(±)-2-氨基-环戊烷羧酸异丙基酰胺
Figure S2006800240865D00231
将55mg(0.43mmol)顺-(±)-2-氨基-环戊烷羧酸悬浮于900μL(25eq)异丙胺中，加入205mg(0.064mmol，1.5eq)TBTU和550μL DMF至此混悬液。将其搅拌16小时，将反应混合物吸入DCM∶MeOH∶NH3 9∶1∶0.1中，再与7mL硅胶结合。在真空中去除所有挥发成分后，层析混合物(硅胶DCM∶MeOH∶NH3 9∶1∶0.1)。获得63mg(0.37mmol，86％)无色固体。
Rf＝0.33(硅胶，DCM∶MeOH∶NH3 85∶15∶1.5)
B-2g)(±)-(1S*，2R*)-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸异丙基酰胺
Figure S2006800240865D00232
将2g(9.2mmol)A-1和1.8ml(11.2mmol，1.2eq)Hünig碱溶于60mL THF中，将混合物冷却至-78℃，然后在-78℃缓慢逐滴加入溶于60mL THF的顺-(±)-2-氨基-环戊烷羧酸异丙基酰胺。将反应放置融化至室温搅拌过夜。然后加入40mL硅胶，在真空中去除所有挥发成分。以柱层析分离两种区域异构体产物，所需的区域异构体为首先被洗脱的产物(硅胶，在30分钟内cHex/EE从85/15至80/20)。将590mg(1.68mmol，24％)B-2g和690mg(1.97mmol，28％)区域异构体产物B-2g’分离。
Rf(B-2g)＝0.21(硅胶，cHex∶EE 3∶1)，[Rf(B-2g’)＝0.10]
MS-ESI+：351(M+H)+
UVmax＝246nm
3-氟-4-(4-甲基-[1.4]二氮杂环庚-1-基)-苯胺
Figure S2006800240865D00241
将2g(12.6mmol)3，4-二氟硝基苯溶于1.6ml乙醇中，加入2.4mL(15.1mmol，1.2eq)Hünig碱，然后逐滴加入1.44g(12.6mmol，1eq)六氢-1-甲基-1H-1.4-二氮杂，同时用冰冷却。在室温下搅拌约12小时后，反应完全。然后加入甲醇和50mL硅胶，在真空中去除挥发成分，将混合物以柱层析(在35分钟内DCM/MeOH 97/3至85/15)纯化。获得3g(11.9mmol，94％)硝基化合物。
Rf＝0.39(硅胶，DCM∶MeOH∶NH3 9∶1∶0.1)
MS-ESI+：253(M+H)+
将硝基化合物溶于600mL THF中，与约300mg兰尼镍结合。将混合物在3 bar H2压力下氢化3小时。滤除兰尼镍，在真空中去除溶液中所有挥发成分。获得2.15g(9.6mmol，81％)3-氟-4-(4-甲基-[1.4]二氮环庚-1-基)-苯胺。
Rf＝0.48(硅胶，DCM∶MeOH∶NH3 4∶1∶0.1)
MS-ESI+：224(M+H)+
类似地制备实施例142-143中用作离析物的苯胺。
4-氨基-苯甲酸苄基酯
Figure S2006800240865D00242
将10.01g 4-硝基苯甲酸悬浮于500mL乙腈中，然后将其与15.03g(108.7mmol，1.2eq)碳酸钾组合。逐滴搅拌加入15.40g(171.0mmol，1eq)溴苄，然后将反应混合物搅拌60℃加热5小时。将其与750ml蒸馏水组合，以250mL EE萃取4次，将有机相合并后，以硫酸钠干燥。在真空中去除所有挥发成分后，接着将粗产物悬浮于甲苯中2次，将所有挥发成分在真空中去除(去除过量的溴苄)。获得20.60g(80.1mmol)无色固体的4-硝基-苯甲酸苄基酯，不经进一步纯化而用于下一步骤中。
将20.6g的4-硝基-苯甲酸苄基酯溶于350mL二噁烷中，将此溶液与6.9g(49.9mmol，0.61eq)兰尼镍混合。将混合物在5 bar H2压力下搅拌氢化16小时。滤除催化剂，在真空中去除所有挥发成分。获得17.0g(74.8mmol，93％)以无色固体形式存在的4-氨基苯甲酸苄基酯。
C-1a)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸苄基酯
将10g(44mmol)4-氨基苯甲酸苄基酯溶于200mL DMA中，加入8mLHünig碱(0.97eq)，在室温下将10.4g(48.21mmol)溶于50mL DMA的2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶逐滴加至澄清溶液。将反应溶液在60℃搅拌过夜，然后与300mL二氯甲烷混合，再以蒸馏水(3×300mL)萃取。将有机相以硫酸钠干燥，在真空中去除溶剂。将粗产物与100mL MeOH合并，浸渍并放置2小时。然后将混合物搅拌10分钟，将沉淀滤出，以甲醇洗涤(甲醇滤液包含不需要的亲核取代区域异构体)。最后将粗产物再次悬浮于甲醇中，过滤，以少量甲醇洗涤，在60℃真空干燥器中干燥。获得8.5g(20.7mmol，43％)以浅黄色固体形式存在的C-1a。
Rf＝0.71(硅胶，cHex∶EE 1∶2)
MS-ESI+：408(M+H)+
C-2a)[4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800240865D00261
将2.74g(6.71mmol)C-1a溶于120mL二噁烷中，加入300mg氢氧化钯(20％w/w Pd，2.14mmol，0.32eq)，然后将混合物在3bar H2压力和室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中去除溶剂，获得1.87g(5.89mmol，88％)无色固体的4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸，使用时不经进一步纯化。将1.1g(3.46mmol)苯甲酸与20mL甲苯和301μL(4.16mmol，1.2eq)亚硫酰氯合并，再回流1.5小时。在真空中去除所有挥发成分，将粗制的苯甲酰氯直接进一步反应。
将其536mg(1.6mmol)溶于4mL THF中，与410μL(1.5eq)Hünig碱混合。加入179μL(1eq)N-甲基哌嗪后将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入约40mL蒸馏水中，搅拌30分钟，将水相以50ml乙酸乙酯萃取3次。以硫酸镁干燥有机相后，在真空中过滤和去除挥发成分，获得645mg(1.5mmol，94％)固体的C-2a。
Rf＝0.69(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH3 5∶1∶0.1)
MS-ESI+：400(M+H)+
C-2b)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure S2006800240865D00271
Rf＝0.30(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH3 5∶1∶0.1)
MS-ESI+：428(M+H)+
类似于C-2a使用甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺制备C-2b。
(±)-((1S*，2R*)-2-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
Figure S2006800240865D00272
将2mL(16.2mmol)顺-1，2-二氨基环己烷和2.42g(19.4mmol，1.2eq)9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)溶于8mL THF/NMP 1/1中，在室温下搅拌45分钟。将2.4mL(16.2mmol，1eq)氯甲酸苄酯(Cbz-氯化物)加至轻微浑浊的溶液。约1小时后将反应混合物与蒸馏水合并，搅拌几分钟。然后将水溶液与乙酸乙酯合并，将水相以约50mL乙酸乙酯洗涤3次。产物完全存在于水相中，杂质在有机相中。将水相以碳酸氢钠制成碱性(pH8)，与二氯甲烷混合，以10mL二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂。获得2.29g(9.22mmol，57％)无色油状液体的(±)-((1S*，2R*)-2-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯。
Rf＝0.45(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH3 9∶1∶0.1)
MS-ESI+：249(M+H)+
C-3a)(±)-((1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-氨基甲酸苄基酯
Figure S2006800240865D00281
将800mg(2mmol)C-2a溶于1mL NMP，加入569mg(2.4mmol，1.2eq)(±)-((1S*，2R*)-2-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯，然后加入521μL(3mmol，1.5eq)Hünig碱。在70℃加热48小时后，反应已停止。在真空中去除溶剂后，将粗产物以柱层析纯化(DCM/MeOH/NH3从19/1/0.1至9/1/0.1)，获得826mg(1.35mmol，68％)以无色树脂形式存在的产物。
MS-ESI+：612(M+H)+
C-3b)(±)-{4-[4-((1R*，2S*)-2-氨基-环己基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800240865D00282
将112mg(0.18mmol)C-3a溶于DMF(10mL)中，与蒸馏水(1mL)合并。然后再加入9mL DMF，将溶液转入氢化装置，再与Pd/C(200mg，5％Pd)合并。将反应溶液在4bar H2压力下搅拌12小时。将反应混合物吸入二氯甲烷，与10mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。纯化以柱层析完成(RP-相，在20分钟内乙腈/水从5/95至95/5)。合并产物成分并冻干后，获得27mg(0.06mmol，30％)无色固体的所需产物。
MS-ESI+：478(M+H)+
C-3c)(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环庚烷羧酸
Figure S2006800240865D00291
将440mg(1.1mmol)C-2a溶于500μL NMP中，与565μL Hünig碱(3.3mmol，3eq)和256mg顺-2-氨基环庚烷羧酸(消旋的)合并。将反应混合物置于保持在100℃的油浴中，搅拌加热至此温度8小时。反应结束后，将反应混合物吸入甲醇，与20mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。通过反相完成纯化(洗脱剂：乙腈/水(在15分钟内15/85至35/65)。合并产物成分并冻干后，获得160mg(0.31mmol，28％)无色固体的所需产物。
MS-ESI+：521(M+H)+
C-3d)(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸
Figure S2006800240865D00292
将563mg(1.13mmol)C-2a溶于5mL 1-丁醇中，向其加入163mg顺-2-氨基-1-环戊烷羧酸(消旋的)。加入540μLHünig碱后，将混合物加热至110℃约60分钟(微波，CEM，100W)。将反应混合物在真空中蒸干，与约100mL水一起搅拌，以50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂。获得530mg(1.08mmol，96％)C-3d。
MS-ESI+：493(M+H)+
使用DMA作溶剂，以C-2b作起始物质类似地制备C-3e。
MS-ESI+：521(M+H)+
C-3f)(1S，3R)-3-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸
将200mg C-2b溶于750μL DMA中，加入160μL(0.93mmol，2eq)Hünig碱。然后加入72mg(0.56mmol，1.2eq)(1S，3R)-3-氨基环戊烷羧酸，将反应混合物在120℃加热40分钟。将反应混合物与RP-凝胶合并，在真空中去除挥发成分，将产物以柱层析通过RP-相纯化，分离(在20分钟内从85％水(+0.2％甲酸)和15％乙腈(+0.2％甲酸)至76％水和24％乙腈)。将相应的产物成分合并，冻干去除溶剂，获得150mg(0.29mmol，62％)无色膜状的C-3f。
(±)-反式-2-氨基环戊烷羧酰胺
Figure S2006800240865D00311
根据文献(Csomos等人，2002)制备该化合物。
D-2a)4-[4-((1R，2S)-2-羧基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸苄基酯
将2.05g(5mmol)C-1a和1g(1S，2R)-(+)-2-氨基-1-环戊烷羧酸盐酸盐(6mmol，1.2eq)置于18mL乙醇中。加入7.3ml(42.5mmol，3.4eq)Hünig碱，将混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物搅拌加入275mL水中，过滤去除不溶解的物质，将滤液以饱和KHSO4水溶液调节至pH2，搅拌5分钟，将形成的沉淀抽滤。将粗产物以水洗涤，真空干燥，获得2.37g(4.74mmol，94％)以浅褐色固体形式存在的D-2a。
MS-ESI+：501(M+H)+
类似地完成(1R，2S)-(-)-2-氨基-1-环戊烷羧酸-或(1R*，2S*)-(±)-2-氨基-1-环戊烷羧酸衍生物的合成。将相应的产物指定为D-2b(D-2a的手性对映体)和D-2c(rac)。
(1S，2R)-2-氨基环戊烷羧酸盐酸盐的制备
Figure S2006800240865D00321
将22.64mL(0.26mol，0.95eq)CSI在-75℃氩气下逐滴加至23mL(0.273mol，1eq)环戊烯中。加入时反应温度始终保持在-65℃以下。反应允许在2小时内达到室温，进一步搅拌过夜。还原后处理通过逐滴将反应溶液加至600mL具有60g亚硫酸钠和180g碳酸氢钠的冰/水溶液完成。将水相以200mL二氯甲烷萃取4次，将有机相合并，以硫酸镁干燥，在真空中去除所有挥发成分。获得25.75g(85％)浅黄色结晶。
将这些溶于400mL二异丙醚，加入1.6mL水和20g与树脂键合的立扑莱斯lipolase(来自candida antartica的脂肪酶丙烯酸树脂，Sigma-Aldrich)，将混合物在60℃搅拌11天。将反应混悬液通过硅藻土过滤，以二异丙醚洗涤，将滤液蒸干。将获得的浅黄色油溶解于200mL二氯甲烷中，以约150mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相以二氯甲烷萃取3次，将有机相合并，以硫酸镁干燥。在真空中去除所有挥发成分后，获得8.93g以浅黄色油形式存在的手性内酰胺。
将后者产物溶于10mL水中，以冰浴冷却的同时搅拌加入10mL 37％HCl(aq)。在0℃搅拌10分钟后，将反应溶液留下在室温下放置过夜。将析出的结晶滤出，以少量乙腈洗涤，在高真空下干燥。将母液蒸发至几乎干燥，将析出的结晶滤出，以乙腈洗涤，也在高真空下干燥。获得11.74g(70.9mmol，31％，以消旋内酰胺计)(1S，2R)-2-氨基环戊烷羧酸盐酸盐的无色结晶(在动力学拆分步骤中对映异构体酸已经沉淀并包含于沉淀物中，以硅藻土过滤分离)。
合成顺序如文献(Forro和Fueloep，2003)所述。
D-3a)4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸苄基酯
Figure S2006800240865D00331
将2.59g(4.9mmol)D-2a、2.21g(6.9mmol，1.4eq)TBTU和4.21mL(24.6mmol，5eq)Hünig碱溶于75mL DMF中，在室温下搅拌20分钟。然后加入0.63ml(7.38mmol，1.5eq)异丙胺，将混合物在室温下搅拌过夜。将其通过碱性氧化铝抽滤，以DMF洗涤，将母液搅拌加入400mL水中，再搅拌30分钟，抽滤沉淀。将粗产物以水洗涤，真空干燥。为了纯化，将其与50ml乙腈一起在5℃搅拌30分钟，抽滤，以一些冷乙腈洗涤，将残留物真空干燥。获得2.13g(3.9mmol，80％)以浅褐色固体形式存在的D-3a。
Rf＝0.53(硅胶，cHx∶EE 1∶1)
MS-ESI+：542(M+H)+
D-4a)4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
Figure S2006800240865D00332
将2.13g(3.9mmol)D-3a溶于150mL THF中，加入250mg氢氧化钯/C-催化剂(20％重量比的Pd置于炭上)。将混合物在室温6 bar H2压力下搅拌氢化16小时。然后加入30mL甲醇，将催化剂通过硅藻土过滤，以甲醇洗涤，将滤液蒸干。将残留物以45mL乙醇煮沸，缓慢冷却至5℃，再搅拌1小时，然后抽滤，以冷乙醇洗涤。获得2.46g(3.2mmol，82％)酸D-4a。
Rf＝0.46(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶AcOH 5∶1∶0.1)
MS-ESI+：452(M+H)+
类似地合成对映异构体化合物和外消旋化合物。
Figure S2006800240865D00341
D-5c)(±)-{4-[4-((1R*，2S*)-2-异丙基氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure S2006800240865D00342
将450mg(1mmol)D-4c溶于1.8mL干燥的甲苯中，连续加入222μL(1.3mmol，1.3eq)Hünig碱和940μL叔丁醇。然后加入258μL二苯基磷酰基叠氮化物，将混合物80℃加热16小时。将反应混合物与20mL乙酸乙酯合并，以20mL 0.5M NaOH溶液洗涤2次，将水相以20ml乙酸乙酯反洗2次。将合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，将不溶成分滤出，将滤液以氯化镁干燥，在真空中去除溶剂。获得461mg(0.88mmol，89％)以浅黄色固体形式存在的D-5c。
MS-ESI+：523(M+H)+
D-6c)(±)-(1S*，2R*)-2-[2-(4-氨基-苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙基酰胺
Figure S2006800240865D00351
将461mg(0.88mmol)D-5c溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物搅拌加入50mL水中，将水相以50mL乙酸乙酯洗涤。再将有机相以30mL 10％盐酸萃取2次，将水相合并，以10％氢氧化钠溶液调节至pH10，以50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除挥发成分，获得243mg(0.58mmol，65％)无色固体的D-6c。
Rf＝0.08(硅胶，cHex∶EE 1∶1)
MS-ESI+：423(M+H)+
E-1)2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
将20g(153mmol)2-硫脲嘧啶悬浮于250mL甲醇中，然后加入8.7g(152.9mmol，1eq)甲醇钠。溶液在室温下搅拌5分钟，然后逐滴加入12.4mL(198.8mmol，1.3eq)碘甲烷。将反应混合物搅拌过夜，然后倒在水上，以约150ml氯仿萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂，得16g(121.5mmol，74％)以无色固体形式存在的E-1。
E-2)4-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure S2006800240865D00361
将4.1g(28.8mmol)E-1溶于10mL diglyme(二甘醇二甲醚)中，将此溶液与4.79g(34.6mmol，1.2eq)4-氨基苯甲酸合并。将反应混合物回流16小时。冷却至室温后，将沉淀抽滤，以少量二甘醇二甲醚洗涤，然后以乙醚洗涤，真空干燥。得5.27g(22.8mmol，79％)无色固体E-2。
MS-ESI+：232(M+H)+
E-3a)4-(5-碘-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure S2006800240865D00362
将9g(38.9mmol)E-2置于100mL水中，加入2.18g NaOH(54.5mmol，1.4eq)。将溶液与11.9g(46.7mol，1.2eq)碘合并，在65℃搅拌3小时。冷却至50℃后，加入五水合硫代硫酸钠去除过量的碘，然后再将混合物搅拌1小时，冷却至室温。将褐色沉淀抽滤，以水洗涤，真空干燥。得13.7g(38.4mmol，82％)E-3a。
MS-ESI+：358(M+H)+
E-3b)4-(5-溴-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure S2006800240865D00371
将9g(38.9mmol)E-2置于10mL乙酸中，向其逐滴加入溶于50mL乙酸的2.1mL(40.9mmol 1.05eq)溴溶液，将混合物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物搅拌加入800mL水中，抽滤沉淀，将得到褐色沉淀以水洗涤，真空干燥。得11.5g(37.1mmol，95％)无色固体E-3b。
Rf＝0.27(硅胶，EE∶MeOH 7∶3)
MS-ESI+：309/311(M+H)+(1x Br)
E-4a)4-(4-氯-5-碘-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰氯和
E-5a)4-(4-氯-5-碘-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure S2006800240865D00372
将6.5g(18.2mmol)E-3a悬浮于80mL三氯氧磷中，将混合物搅拌回流3小时。将反应混合物在剧烈搅拌下逐滴加至800mL水/冰中，再搅拌30分钟，将粗制的酰氯E-4a滤出。将其真空干燥，不经任何纯化进一步使用。为制备此酸，将粗制的酰氯溶于200mL THF中，加入200mL 20％碳酸氢钠水溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空去除THF，将水相以浓HCl调节至pH2，搅拌10分钟，将形成的残留物抽滤，以水洗涤。真空干燥后，得6.3g(16.7mmol，92％)无色固体E-5a。
Rf＝0.24(硅胶，乙酸乙酯)
MS-ESI+：427(M+H)+
E-4b)4-(4-氯-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰氯和
E-5b)4-(4-氯-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
类似地从E-3b制备衍生物E-4a和E-5a。
E-6b)[4-(5-溴-4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800240865D00382
将559mg(1.6mmol)E-4b溶于5mL THF中，混合414μL(2.4mmol，1.5eq)Hünig碱。将181μL(1.6mmol，1eq)N-甲基哌嗪逐滴加入此溶液，将混合物在室温下搅拌90分钟。然后加入100mL水，将混合物以50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂。得566mg(1.4mmol，86％)以无色树脂形式存在的E-6b。
MS-ESI+：410/412(M+H)+(1x Br)
E-7b)(±)-(1S*，2R*)-2-{5-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸
Figure S2006800240865D00391
将459mg(1.1mmol)E-6b溶于5mL 1-丁醇中，合并536μL(3.1mmol，2.8eq)Hünig碱。将162mg顺-2-氨基环戊烷羧酸(消旋的)加至溶液中，将反应混合物在110℃(CEM微波，100W)搅拌100分钟。将反应混合物蒸干，搅拌加入至约200mL水中，以50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂。得321mg(0.64mmol，57％)以无色树脂形式存在的E-7b。
MS-ESI+：503/505(M+H)+(1x Br)
E-8b)(±)-4-[5-溴-4-((1R*，2S*)-2-氨基甲酰-环戊基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
将1g(3.04mmol)E-5b溶于3.9mL DMA中，合并1.3μL(7.6mmol，1.5eq)Hünig碱。将390mg(3.04mmol，1eq)顺-2-氨基环戊烷羧酰胺(消旋的)加至溶液中，将反应混合物在120℃搅拌60分钟。将反应混合物蒸干，将残留物以5ml 1-丁醇处理，抽滤沉淀。以5mL冷的1-丁醇洗涤后，真空干燥，得935mg(2.2mmol，73％)以浅褐色固体形式存在的E-8b。
MS-ESI+：420/422(M+H)+(1x Br)
类似地从E-5a制备碘衍生物E-8a。然而反应温度为80℃。
E-9b)(±)-4-[4-((1R*，2S*)-2-氨基甲酰-环戊基氨基)-5-氰基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
Figure S2006800240865D00401
将935mg(2.23mmol)E-8b溶于8mL DMF中，在氩气下加入403mg(4.45mmol，2eq)氰化铜(I)。将黄色溶液与80mg(0.067mmol，3mol％)钯-四(三苯基膦)合并，145℃加热24小时，在此期间约50％离析物发生反应。再加入同量的催化剂，将混合物再加热5小时，然后将反应进行后处理。将反应混合物通过充满硅胶的玻璃容器过滤(溶剂：DMF)，将滤液蒸至约5mL，倒入至约400mL蒸馏水中。将形成的沉淀滤出，以100mL水洗涤，溶于甲醇中。加入RP-凝胶，在真空中去除溶剂。将混合物以反相层析纯化(从5％乙腈(+0.2％甲酸)至95％水(+0.2％甲酸)至50％乙腈(+0.2％甲酸)和50％水(+0.2％甲酸))。分离出160mg(0.44mmol，20％)浅褐色固体E-9b。
Rf＝0.30(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶AcOH 5∶1∶0.1)
MS-ESI+：367(M+H)+
实施例1
(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酰胺(合成方案A)
将150mg(0.6mmol)A-2、519mg(1.98mmol，3eq)4-氨基-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺和130μL(0.76mmol，1.15eq)N-乙基二异丙胺溶于3mL N，N-二甲基乙酰胺中，将溶液在180℃搅拌10分钟(在微波中加热)。将溶液搅拌加入30mL水中，以0.1N HCl(aq)调节至pH3，以10mL乙酸乙酯萃取3次，以硫酸镁干燥，在真空中去除挥发成分。将残留物以柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯2/1)。得92mg(0.2mmol)亮褐色固体N-甲基-4-(4-甲硫基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-苯基-苯磺酰胺。
将85mg(0.19mmol)此中间产物溶于7.5mL二氯甲烷中，加入64mg(0.285mmol，1.5eq，77％)间氯过氧苯甲酸，将混合物在室温下搅拌3小时。有机相以20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，以此去除3-氯苯甲酸。以硫酸钠干燥有机相后，得83mg(0.18mmol，95％)4-(4-甲烷亚磺酰-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(A-4a)，不经进一步纯化将其用于下一步。
将83mg(0.18mmol)A-4a、26mg顺-2-氨基-1-环戊烷羧酰胺(0.2mmol，1.1eq，消旋的)和35μL(0.2mmol，1.1eq)Hünig碱溶于2mL DMA中，在60℃搅拌1小时。将反应混合物搅拌加入10mL 0.1N HCl(aq)中，将混合物搅拌30分钟，抽滤形成的沉淀，以水洗涤，干燥。最后，以柱层析完成纯化(在20分钟内cHex/EE 60/40至50/50)。得43mg(0.08mmol，45％)无色固体化合物1。
实施例2和3类似地制备。
实施例4
(±)-N-((1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺(合成方案C)
将38mg(0.08mmol)C-3b溶于50μL DMA中，加入25μL(0.16mol，2eq)Hünig碱，在室温下溶解几分钟。将5μL乙酰氯(1eq)溶于少量DMA中，逐滴加至反应混合物中。约10分钟后，将反应混合物吸收到二氯甲烷中，与10mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。将混合物以RP层析纯化(在20分钟内AcCN/水由5/95改变至95/5％)。将产物成分合并冻干后，得18mg(0.034mmol，42％)无色固体化合物4。
实施例5-12类似地制备。
实施例13
(±)-1-甲基-3-((1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-脲(合成方案C)
将50mg(0.105mmol)C-3b溶于50μL DMF中，与55μL(0.315mmol，3eq)Hünig碱合并。在室温下将6μL异氰酸甲酯(1eq)加至此溶液中。约10分钟后，将反应混合物吸收入二氯甲烷中，与10mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。将混合物以RP层析纯化(在20分钟内AcCN/水由5/95改变为95/5％)。将产物成分合并冻干后，得24mg(0.045mmol，43％)无色固体化合物13。
类似地制备实施例14-17。
实施例18
((±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-氨基甲酸甲基酯(合成方案C)
将30mg(0.063mmol)C-3b溶于50μL DMF中，与22μL(0.126mmol，2eq)Hünig碱合并。在室温下将6μL氯甲酸甲酯(1.2eq)加至此溶液中。约10分钟后，将反应混合物吸收入二氯甲烷中，与10mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。将混合物以RP层析纯化(在20分钟内AcCN/水由5/95改变至95/5％)。已将产物成分合并并冻干后，得13mg(0.025mmol，39％)无色固体化合物13。
类似地制备实施例19和20。
实施例21
[4-(4-环戊基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(合成方案C)
将88mg(0.22mmol)C-2a溶于290μL DMA中，加入26μL(0.26mmol，1.2eq)环戊胺和75μL(0.44mmol，2eq)Hünig碱，将反应混合物加热至120℃。约90分钟后，将反应混合物倒入约10mL蒸馏水中，滤出形成的沉淀。混悬液以20mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和NaCl水溶液和硫酸镁干燥，与100μL二烷的HCl合并，在真空中去除所有挥发成分。得106mg(0.219mmol，99％)以盐酸盐形式存在的化合物21。
类似地制备实施例22-26。
实施例27
(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环庚烷羧酸二甲基酰胺(合成方案C)
将35mg(0.067mmol)C-3d溶于250μL DMF中，加入30μL(0.175mmol，2.6eq)Hünig碱，然后加入35mg(0.11mmol，1.6eq)TBTU。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后与118μL二甲胺(2M的THF溶液，0.235mmol，3.5eq)合并。将混合物在35℃搅拌4小时，然后将反应混合物吸收入乙腈中，与6mL RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分。纯化以RP柱层析完成(在12分钟内乙腈/水 由12/88改变至40/60)。冻干产物成分，得19mg(0.035mmol，52％)化合物27。
类似地制备实施例28-30。
实施例31
(±)-4-[4-((1R*，2S*)-2-异丙基氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(合成方案D)
将80mg(0.18mmol)D-4c溶于2.4mL DMF中，加入179μL(1.03mol，1.5eq)Hünig碱，将溶液与83mg(0.25mmol，1.4eq)TBTU合并。溶液在室温下搅拌40分钟，然后加入38.5μL(0.27mmol，1.5eq)2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷，将混合物搅拌2天。然后将硅胶加至反应混合物，在真空中去除挥发成分。纯化以柱层析通过正相层析完成(DCM/MeOH/NH3(aq)5/1/0.1)。得70mg(0.125mmol，70％)化合物31。
类似地制备实施例32-58。
实施例59
(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸异丙基酰胺(合成方案C)
将88mg(0.18mmol)C-3d溶于2mL DMF中，加入153μL(0.90mmol，5eq)Hünig碱，将溶液与81mg(0.25mmol，1.4eq)TBTU合并。溶液在室温下搅拌20分钟，然后加入12μL(0.27mmol，1.5eq)异丙胺，将混合物搅拌16小时。然后将其通过碱性氧化铝过滤，以20mL甲醇洗涤。将RP凝胶加至滤液，在真空中去除挥发成分。将固定在RP-凝胶上的粗产物通过反相纯化(在20分钟内从95％水(+0.2％甲酸)和5％乙腈(+0.2％甲酸)改变至55％水和45％乙腈)。将相应的产物成分与1eq浓盐酸合并，冻干去除溶剂。残留14mg(0.025mmol，14％)无色薄膜状的化合物59的盐酸盐。
类似地制备实施例60-69。
实施例68和69是手性的，相应地从C-2a进行制备，使用顺-2-氨基环戊烷羧酸的对映体，然后形成制备的异丙基酰胺。或者，68和69也可通过制备手性HPLC从59得到。
实施例70
(±)-(1S*，2R*)-2-{2-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸异丙基酰胺(合成方案B)
将30mg(85.5mmol)B-2a溶于100μL NMP中，与35mg(0.14mmol，1.6eq)(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮合并。将107μL溶于二噁烷的4M HCl(0.43mmol，5eq)加至此反应混合物中，将其在5℃搅拌12小时。将反应混合物吸收DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1中，与6mL RP-凝胶合并，在真空中去除挥发成分，以RP层析纯化(在10分钟内从5％乙腈至95％乙腈)。将相应的产物成分冻干去除溶剂。残留35mg(0.06mmol，72％)化合物70。
类似地制备实施例71-75。
实施例76-105(一般方法)
将1eq化合物B-4(对于实施例98-101的化合物E-8b和对于实施例102-105的化合物E-8a)溶于DMF中(约1-10mL/mmol)，加入4-6eq Hünig碱，然后加入1.3-1.5eq TBTU。将反应混合物在室温下搅拌10-30分钟，然后加入1-1.5eq胺或苯胺。反应结束后，将反应混合物与硅胶合并，在真空中去除所有挥发成分，将产物以柱层析纯化(正相或RP-相)，分离。
实施例106
(±)-(3-[4-((1R*，2S*)-2-氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-苯基苯甲酰胺(合成方案A)
将700mg(3.06mmol)A-3溶于6mL DMA中。加入800μL(4.6mmol，1.5eq)Hünig碱，将溶于24mL DMA中的440mg顺-2-氨基-1-环戊烷羧酰胺逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌。1小时后将其以400mL二氯甲烷稀释，以200mL半饱和氯化铵溶液萃取2次，然后以硫酸镁干燥，在真空中去除溶剂。留下1.1g粗制的(±)-(1S*，2R*)-2-(2-甲硫基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酰胺浅褐色固体。不经纯化将其进一步反应。
为此，将此固体溶于60mL THF中，分批加入1.31g(5.5mmol，77％2eq)mCPBA，将混合物在室温下搅拌1小时。有机相以20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，以此去除3-氯苯甲酸。通过硫酸镁干燥有机相后，得1.15g粗制的(±)-(1S*，2R*)-2-(2-甲烷亚磺酰-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酰胺，不经进一步纯化将其用于下一步。
将150mg(0.45mmol)(±)-(1S*，2R*)-2-(2-甲烷亚磺酰-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酰胺溶于500μl NMP中，加入148mg(0.68mmol，1.5eq)间氨基苯甲酰苯胺(m-amino-benzanilide)。将34μL盐酸(4 M的二噁烷溶液，0.3eq)加至此溶液中，将其在50℃搅拌16小时。将反应混合物搅拌加入30mL水中，以10mL 0.1N HCl调节至pH3，以15mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，在真空中去除所有挥发成分，将粗产物搅拌加入环己烷/乙酸乙酯60/40，将沉淀抽滤，以2-丙醇洗涤。得15mg(0.03mmol，7％)无色固体化合物106。
类似地制备实施例107-109。此处，纯化以柱层析完成(乙酸乙酯/环己烷，硅胶)。
实施例110
(±)-((1S，2R)-2-{5-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸环丙基酰胺(合成方案E)
将39mg(0.077mmol)E-7b溶于500μL DMF中，加入66μL(0.39mmol，5eq)Hünig碱和35mg(0.11mmol，1.4eq)TBTU。将溶液在室温下搅拌20分钟，然后加入8μL(0.116mmol，1.5eq)环丙胺，将混合物在室温下过夜。将其通过碱性氧化铝过滤，以约20mL甲醇洗涤，将滤液与8mL RP-凝胶合并。在真空中去除挥发成分后，混合物通过反相纯化(在20分钟内从95％水(+0.2％甲酸)和5％乙腈(+0.2％甲酸)改变至5％水和95％乙腈)。将相应的产物成分冻干去除溶剂。得12mg(0.021mmol，27％)无色薄膜状的化合物110。
MS-ESI+：542/544(M+H)+(1Br)
类似地制备实施例111-120。
实施例121
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{4-[(±)-(1R*，2S*)-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰胺(合成方案C)
将80mg(0.15mmol)C-3e溶于1.4mL DMF中，加入132μL(0.77mmol，5eq)Hünig碱和69mg(0.22mmol，1.4eq)TBTU。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入119μL(0.144mmol，9.4eq)吡咯烷，将混合物在室温下搅拌16小时。将其通过碱性氧化铝过滤，以约20mL甲醇洗涤，将滤液与硅胶合并。在真空中去除挥发成分后，混合物以柱层析纯化(DCM/MeOH/NH39/1/0.1)。收集产物成分后，与100μL HCl(4M的二噁烷溶液)混合，将溶剂在真空中去除，得29mg(0.048mmol，31％)无色薄膜状的化合物121的盐酸盐。
MS-ESI+：574(M+H)+
类似地制备实施例122-128。
实施例129
4-[4-((1R，3S)-3-氨基甲酰-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(合成方案C)
将75mg(0.14mmol)C-3f溶于1mL DMF中，加入123μl(0.7mmol，5eq)Hünig碱，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入14μL(0.22mmol，1.5eq)氨水溶液(28％)，将混合物在室温下搅拌5小时。将溶液与RP-凝胶合并，在真空中去除所有挥发成分，混合物以柱层析纯化(在12分钟内从10％乙腈(+0.2％甲酸)和90％水(+0.2％甲酸)改变至24％乙腈和76％水)。将产物成分与100μL二烷的HCl合并，冻干去除所有挥发成分。得35mg(0.063mol，44％)以盐酸盐形式存在的化合物129。
类似地制备实施例130。
实施例131
(±)-(1S*，2R*)-2-[2-(4-乙酰基氨基-苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙基酰胺(合成方案D)
将22mg D-6c溶于1mL THF中，与14μL(0.075mmol，1.5eq)Hünig碱合并，然后加入溶于500μLTHF的3μL乙酰氯。约90分钟后将反应溶液以10mL甲醇稀释，加入8mL RP-凝胶。层析纯化通过反相完成(在15分钟内从78％水(+0.2％甲酸)和22％乙腈(+0.2％甲酸)改变至51％水和49％乙腈)。将相应的产物成分合并，冻干去除溶剂。得14mg(0.028mmol，54％)化合物131。
实施例132-133类似地制备。
实施例134
(±)-(1S*，2R*)-2-{5-氰基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酰胺(合成方案E)
将40mg(0.11mmol)E-9b溶于1.5mL DMF中，加入110μL(0.63mmol，5.8eq)Hünig碱，反应混合物搅拌40分钟。然后加入18μL(0.16mmol，1.5eq)N-甲基哌嗪，将混合物在室温下搅拌48小时。将溶液与硅胶合并，在真空中去除所有挥发成分，将混合物以柱层析纯化(DCM/MeOH 9/1)。得33mg(0.07mol，67％)化合物134。
实施例135-136类似地制备。
实施例137
(±)-(1S*，2R*)-2-{5-环丙基乙炔基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酰胺(合成方案E)
将50mg(0.09mmol)105溶于220μL DMF中，然后加入15mg二氯-双(三苯基膦)钯(0.021mmol，23mol％)和10mg(0.03mmol，0.58eq)碘化铜(I)。将溶液与320μL Hünig碱合并，然后与18mg(0.27mmol，3eq)乙炔基环丙烷合并。将反应混合物通过具有DCM/MeOH/NH3 4/1/0.1混合物的硅胶过滤，然后加入6mL RP-凝胶。去除挥发成分后，柱层析纯化通过RP-相完成(在20分钟内从95％水(+0.2％甲酸)和5％乙腈(+0.2％甲酸)改变至50％水和50％乙腈)。将相应的产物成分合并，冻干去除溶剂。得32mg(0.065mmol，71％)化合物137。
类似地制备实施例138-139，然而在实施例138中，反应于40℃在氮气瓶中的丙炔气体下完成。
实施例140
(±)-4-[4-((1R*，2S*)-2-氨基甲酰-环戊基氨基)-5-环丙基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(合成方案E)
将100mg(0.15mmol)104悬浮于1.4mL二噁烷中，加入13mg(0.15mmol，1eq)环丙基硼酸。将溶液在真空中脱气，将3.5mg(0.004mmol，3mol％)二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物(PdCl2dppf DCM)和2mL碳酸钠溶液(2M的水溶液)在氩气下加入。将两相混合物130℃加热5分钟(CEM微波，100W)。将有机相分离，以甲醇稀释，与6mL RP-凝胶合并。去除挥发成分后，纯化以柱层析通过反相完成(在12分钟内从97％水(+0.2％甲酸)和3％乙腈(+0.2％甲酸)改变至70％水和30％乙腈)。将相应的产物成分合并，冻干去除溶剂。得2mg(0.003mmol，2％)化合物140。
实施例141
(±)-(1S*，2R*)-2-[2-(4-[1.4]二氮杂环庚-1-基-3-氟-苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙基酰胺(合成方案B)
将23mg(0.066mmol)B-2a溶于100μL NMP中，加入17mg(0.079mmol，1.2eq)3-氟-4-(4-甲基-[1.4]二氮杂环庚-1-基)-苯胺，最后加入46μL HCl(0.18mmol，2.8eq，4M的二噁烷溶液)。将反应混合物90℃加热12小时，与6mLRP-凝胶合并，在真空中去除挥发成分。层析纯化通过反相完成(在25分钟内从95％水(+0.2％甲酸)和5％乙腈(+0.2％甲酸)改变至55％水和45％乙腈)。将相应的产物成分合并，冻干去除溶剂。得3mg(0.005mmol，8％)化合物141。
类似地制备实施例142-144。
实施例145
(±)-(1R*，2R*)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酰胺(合成方案C)
将100mg(0.25mmol)C-2a溶于1mL 1-丁醇中，将此溶液与35mg(0.275mmol，1.1eq)消旋的反-2-氨基环戊烷羧酰胺和60μL(0.35mmol，1.4eq)Hünig碱合并。在110℃(100W，微波CEM)将混合物搅拌30分钟直到转变完全。将约20mL甲醇加至反应混合物中，将其与RP-凝胶(约8mL)合并，在真空中去除所有挥发成分。将混合物通过RP柱纯化(在20分钟内从95％水(+0.2％甲酸)和5％乙腈(+0.2％甲酸)改变至55％水和45％乙腈)。将相应的产物成分与浓盐酸合并，冻干去除溶剂。得77mg(0.146mmol，58％)无色固体化合物145。
类似地制备实施例146-147，而实施例148的制备类似于实施例129(从C-2a开始的β-氨基酸的亲核取代以及最后与氨结合形成的酰胺)。
实施例1-148
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Figure S2006800240865D00531
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Figure S2006800240865D00691
Figure S2006800240865D00701
Figure S2006800240865D00721
Figure S2006800240865D00731
这些实施例描述本发明化合物的生物活性，不是将本发明限制于这些实施例。
如DNA染色及随后的FACS或Cellomics Array Scan analysis所证明的那样，由本发明化合物产生的增殖抑制首先被染色体分离中的错误介导。由于错误分离的累积，出现大量最终可导致增殖抑制或甚至细胞凋亡的多倍体。基于它们的生物特性，根据本发明通式(I)的化合物、其异构体及其生理学上可用的盐适于治疗以过量或异常的细胞增殖为特征的疾病。
实施例Aurora-B激酶试验
开发了放射性酶抑制试验，使用杆状病毒表达的在N-末端位置装有组氨酸(6)抗原决定簇(His-)的重组人Aurora B野生型蛋白，该蛋白得自感染的昆虫细胞(SF21)，并被纯化。
表达和纯化
为此，将SF-900II昆虫细胞培养基(Invitrogen)中的300x106个SF21细胞，例如与适量的杆状病毒溶液一起在27℃培养1小时(Fernbach振荡瓶，50rpm)。然后加入250ml SF-900 II培养基，振荡3天(100rpm，27℃)。收获前三小时，加入冈田酸(C44H68O13，Calbiochem#495604)(终浓度0.1μM)以稳定在重组Aurora B上的磷酸化位点。将细胞离心(1000rpm，5分钟，4℃)得沉淀小球，去除上清液，将沉淀在液氮中冷冻。将沉淀融化(37℃，5分钟)，重新悬浮在裂解缓冲液中。将40mL裂解缓冲液(25mM Tris/Cl，10mM MgCl2，300mM NaCl，20mM咪唑，pH8.0，0.07％2-巯基乙醇和蛋白酶抑制剂全部来自Roche Diagnostics)用于200mL体积的起始培养物。两个迅速的冷冻/融化循环(液氮在37℃)后，将裂解产物保存于冰上30分钟，然后与洗涤的Ni-NTA珠(Ni-NTA Superflow Beads，4mL/200mL的起始培养物)一起孵育(2小时，4℃)，置于Econo-Pac柱(Biorad#732-1010)中。在各种情况下以10柱体积的洗脱缓冲液(25mM Tris/Cl，10mM MgCl2，1000mM NaCl，20mM咪唑，pH8.0，0.07％2-巯基乙醇和蛋白酶抑制剂全部来自Roche Diagnostics)洗涤5次，然后以8ml(每200ml的起始培养物)洗脱缓冲液(25mM Tris/Cl pH8.0，300mM NaCl，10mM MgCl2，0.03％Brij-35，10％甘油，0.07％2-巯基乙醇，400mM咪唑)洗脱。将合并的洗脱部分用Sephadex G25柱脱盐，再转入冷冻缓冲液(50mM tris/Cl pH8.0，150mMNaCl，0.1mM EDTA，0.03％Brij-35，10％甘油，1mM DTT)中。
激酶试验
将试样置于聚丙烯皿(96孔，Greiner#655 201)中，覆盖10μM-0.0001μM的浓度范围。试验中DMSO的终浓度为5％。将30μL蛋白混合物(50mM tris/Cl pH7.5，25mM MgCl2，25mM NaCl，167μM ATP，200ng在冷冻缓冲液中的His-Aurora B)加入至10μl 25％的DMSO试样中，将其在室温下孵育15分钟。然后加入10μL肽混合物(100mM tris/Cl pH7.5，50mM MgCl2，50mM NaCl，5μM NaF，5M DTT，1μ Ciγ-P33-ATP[Amersham]，50μM底物肽[生物素-EPLERRLSLVPDS或其多聚体，或生物素-EPLERRLSLVPKM  或其多聚体，或生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])。将反应孵育75分钟(室温)，加入180μL 6.4％三氯乙酸停止，再在冰上孵育20分钟。将多筛孔滤板(Millipore，MAIP NOB10)首先以100μL 70％乙醇平衡，然后以180μL三氯乙酸平衡，用合适的抽滤装置将液体去除。然后停止激酶反应。在各种情况下以180μL 1％三氯乙酸洗涤5次后，干燥皿的下半部(在55℃ 10-20分钟)，加入25μL闪烁混合液(Microscint，Packard#6013611)。用Wallac1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter定量加入γ-磷酸。将无试样或无底物肽的样品用作对照。用Graph Pad Prism software得IC50值。
本发明化合物的抗增殖活性在培养的人肿瘤细胞增殖试验中和/或在细胞周期分析中测定，例如NCI-H460肿瘤细胞。在两种试验方法中该化合物都显示出好或非常好的活性，即，例如在NCI-H460增殖试验中的EC50值少于5μmol/L，通常少于1μmol/L。
对培养的人类肿瘤细胞增殖抑制的测定
为测定培养的人类肿瘤细胞的增殖，将肺肿瘤细胞系NCI-H460的细胞(得自American Type Culture Collection(ATCC))培养于RPMI 1640培养基(Gibco)和10％胎牛血清(Gibco)中，在对数生长期中收获。然后将NCI-H460细胞以1000个细胞每孔的密度于RPMI 1640培养基中置于96-孔平底板(Falcon)中，在培养箱(在37C和5％CO2)中培养过夜。将活性物质以各种浓度(溶于DMSO；DMSO终浓度：0.1％)加至细胞中。培养72小时后，将20μl AlamarBlue试剂(AccuMed International)加至各孔，进一步将细胞培养5-7小时。培养后，将AlamarBlue试剂的颜色变化在Wallac Microbeta荧光分光光度计中测定。 用标准Levenburg Marquard算法计算(GraphPadPrizm)EC50值。细胞周期分析例如用FACS分析(FluorescenceActivated Cell Sorter)或通过Cellomics Array Scan(细胞周期分析)完成。
FACS分析
碘化丙啶(PI)化学计量地与双链DNA结合，因此基于细胞DNA含量适于测定细胞周期的G1、S和G2/M期中的细胞比例。G0和G1期中的细胞具有二倍体DNA含量(2N)，而G2或有丝分裂期中的细胞具有4N DNA含量。
对于PI染色，例如，将0.4 million 1.75x106NCI-H460细胞接种于75cm2细胞培养瓶上，24小时后或将0.1％DMSO加入作为对照或将底物以各种浓度(在0.1％DMSO中)加入。将细胞与底物或与DMSO一起孵育42小时。然后将细胞以胰蛋白酶分离，并离心。细胞沉淀以缓冲盐溶液(PBS)洗涤，然后将细胞以80％浓度在-20℃固定至少2小时。再以PBS洗涤后，将细胞以Triton X-100(Sigma；0.25％的PBS溶液)在冰上渗析5分钟，然后与碘化丙啶(Sigma；10μg/ml)和RNA酶(Serva；1mg/mLl)的9∶1溶液一起在黑暗中孵育至少20分钟。
DNA测定在具有氩激光(500mW，发射波长488nm)的Becton DickinsonFACS Analyzer中完成；得到的数据以DNA Cell Quest Programme(BD)评价。
Cellomics阵列扫描
将NCI-H460细胞以2000个细胞每孔的密度接种于具有10％胎牛血清(Gibco)的RPMI 1640培养基(Gibco)的96-孔平底皿(Falcon)中，在培养箱(在37℃和5％CO2)中培养过夜。将活性物质以各种浓度(溶于DMSO中；DMSO终浓度：0.1％)加至细胞中。培养42小时后，将培养基抽滤，细胞在室温下以4％甲醛溶液和Triton X-100(1∶200在PBS中)固定10分钟，同时进行渗析，然后以0.3％BSA溶液(Calbiochem)洗涤两次。然后将DNA以300nM终浓度加入的50μL/孔的4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；Molecular Probes)，并在室温下黑暗中染色1小时。然后将产物以PBS小心地洗涤两次，将培养板用黑色粘性膜粘住，在Cellomics ArrayScan中用CellCycle BioApplication程序分析和显示，再用Spotfire评价。
本发明的物质为Aurora激酶抑制剂。基于它们的生物特性，根据本发明通式(I)的化合物、其异构体及其生理学上可用的盐适于治疗表现过量或异常细胞增殖特征的疾病。
所述的疾病包括例如：病毒感染(例如HIV和卡波济(氏)肉瘤)；炎性以及自体免疫性疾病(例如大肠炎、关节炎、阿耳茨海默(氏)病、肾小球肾炎以及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤以及实体瘤(例如癌和肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；特征在于细胞数目增加的增生疾病(例如成纤维细胞、肝细胞、骨以及骨髓细胞、软骨或者平滑肌细胞或者上皮细胞(例如子宫内膜增生))；骨疾病以及心血管疾病(例如再狭窄以及肥大)。
例如，下述癌症可以用本发明的化合物治疗，但不限于：脑瘤如例如听神经鞘瘤(神经瘤)、星形细胞瘤如神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤和成胶质细胞瘤、脑淋巴瘤、脑转移、垂体瘤如催乳素瘤、HGH(人(垂体)生长激素)产生瘤以及ACTH产生瘤(促肾上腺皮质激素)、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤和少突神经胶质瘤；神经瘤(neoplasms)如例如植物神经系统瘤如成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节细胞瘤(嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)和颈动脉球瘤、周围神经系统瘤如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(神经鞘瘤、Schwannoma)以及恶性的神经鞘瘤以及中枢神经系统瘤如脑以及骨髓瘤；肠癌如例如直肠、结肠、肛门、小肠以及十二指肠癌；眼睑瘤如基底细胞癌或者基底细胞癌；胰腺癌；膀胱癌；肺癌(支气管癌)如例如小细胞支气管癌(燕麦[形]细胞癌)以及非小细胞支气管癌如plate epithelial癌、腺癌以及大细胞支气管癌；乳腺癌如例如乳癌如浸润性管癌、粘液癌、小叶浸润性癌、管状癌、囊性腺样癌以及乳头状癌；非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)如例如Burkitt氏淋巴瘤、低恶性非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)以及mucosis fungoides；子宫癌或子宫内膜癌或者子宫体癌；CUP综合征；卵巢癌如粘蛋白性、子宫内膜性或或者血清性癌；胆囊癌；胆管癌如例如Klatskin瘤；睾丸癌如例如精原细胞瘤以及非-精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)如例如恶性淋巴瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)如慢性淋巴性白血病、白血病网状内皮组织增殖、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多骨髓瘤)、免疫母细胞瘤、Burkitt氏淋巴瘤、T-zone mycosis fungoides、大细胞退行发育性成淋巴细胞瘤以及成淋巴细胞瘤；喉部癌如例如声带瘤、声门上瘤、声门瘤和声门下喉瘤；骨癌如例如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、巨细胞瘤、纤维性结构不良、少年骨囊肿以及动脉瘤骨囊肿；头颈癌如例如唇癌、舌癌、口底癌、口腔癌、牙龈癌、上腭癌、唾液腺、咽喉癌、鼻腔、鼻旁窦癌、喉以及中耳；肝癌如例如肝细胞癌或者肝细胞癌(HCC)；白血病、如例如急性白血病如急性淋巴性/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)；慢性白血病如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)；胃癌或胃癌如例如乳突、管以及粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌以及未分化癌；黑素瘤如例如表层蔓延性、结节性、恶性雀斑样痣和肢端雀斑样痣黑[色]素瘤；肾癌如例如肾细胞癌或格拉维次(氏)瘤或Grawitz氏瘤；食管癌或食管癌；阴茎癌；前列腺癌；喉癌或者咽癌如例如鼻咽癌、口咽癌以及喉咽癌；视网膜母细胞瘤如例如阴道癌；plate epithelial癌、腺癌、原位癌、恶性黑素瘤和肉瘤；甲状腺癌如例如乳头状、滤泡性以及甲状腺髓样癌以及退行发育癌；spinalioma、epidormoid癌症以及皮肤plate epithelial癌症；胸腺瘤、尿道癌以及阴户癌。
本发明的新化合物可用于预防、短期或者长期治疗上述疾病，还任选与放疗或者其他的″最新技术发展水平的″化合物联用，如例如细胞抑制或者细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、甾体类或者抗体。
根据本发明，通式(1)的化合物可以其自身使用或者联用其他的活性物质，任选还联用其他的生理活性物质。
可与本发明的化合物联用的化疗药物包括但不限于激素、激素类似物以及抗激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、finasteride、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托(司)唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂以及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、luprolide)、生长因子抑制剂(生长因子如例如″血小板衍生的生长因子″和″肝细胞生长因子″、抑制剂为例如″生长因子″抗体、″生长因子受体″抗体以及酪氨酸激酶抑制剂、如例如gefitinib、imatinib、lapatinib和曲妥单抗)；抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂如氨甲喋呤、雷替曲塞、嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤以及腺苷类似物如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤作用的抗生素(例如anthracyclins如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀、meclorethamine、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝(基)脲如例如卡莫司汀和洛莫司汀、塞替派)；抗(有丝分)裂剂(例如长春花生物碱如例如长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；以及紫杉烷如紫杉醇、多西他奇)；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙如例如依托泊苷和凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康、米托蒽醌)以及各种化疗药如阿密磷定、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、亚叶酸钙、美罗华、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、氨羟二磷酸二钠和卟菲尔钠。
合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液-特别是用于注射(皮下、静脉内、肌内)和输液的溶液以及-酏剂、乳剂或可分散的粉末。药学活性化合物的含量应在组合物整体的0.1至90重量％的范围内，优选0.5至50重量％，即在数量上足以达到以下具体的剂量范围。如有必要，具体的剂量可一天给予几次。
合适片剂的制备，例如，通过将活性物质与已知的赋性剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉和/或缓释剂，如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯混合。片剂也可包括几层。
包衣片的制备相应地可通过膜衣片，类似于具有常用片剂包衣物质的片剂制备，例如通过collidone或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖。为实现缓释或防止不相容，核心也可由许多层构成。类似地，片剂包衣可由许多层构成以实现缓释，可能使用上述用于片剂的赋性剂。
本发明包含活性物质或其组合物的糖浆剂或酏剂还可包含一种增甜剂如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖和一种佐料，例如调味剂如香草醛或柑桔提取物。它们也可包含混悬液佐剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿润剂如，例如，脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对羟基苯甲酸。
用于注射和输液的溶液以常规方法制备，例如添加等张试剂、防腐剂如对羟基苯甲酸或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，同时如果将水用作稀释剂，例如可任选将有机溶剂用作溶剂或助溶剂，并转移至注射瓶或安瓿或输液瓶中。
包含一或多种活性物质或活性物质的组合物的胶囊例如可通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨醇混合，再将它们装入明胶胶囊中制备。
合适的栓剂例如可通过与为此目的提供的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。
可用的赋性剂包括，例如，水、可药用的有机溶剂如石蜡油(例如石油馏分)、植物油(例如花生或芝麻油)、单或多功能的醇(例如乙醇或甘油)、载体如，例如天然的矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成的矿物粉(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)乳化剂(例如木质素、spent sulphite liquors、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯酮)以及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
将这些制剂通过常规方法使用，优选通过口腔或经皮肤途径，最优选通过口腔途径。对于口腔施用，当然，除上述载体外，片剂可包含添加剂如枸橼酸钠、碳酸钙和磷酸二钙及各种添加剂如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉可同时用于制片。至于水混悬液，除所述赋性剂外，可将活性物质与各种佐料或着色剂合并。
对于肠胃外使用，可使用具有合适的液体载体的活性物质溶液。
静脉内使用的剂量为每小时1-1000mg，优选每小时5至500mg。
然而，有时可能有必要根据体重、使用途径、个体对药物的反应、制剂性质和使用药物的时间或间隔，采用具体的量。因此，在一些情况下使用低于上面给出的最小剂量可能是足够的，而在其它一些情况下可能不得不超过上限。当大量施用时，一天内将它们分成许多更小剂量可能是可取的。
下述制剂实例描述本发明，不是对其范围的限制：
药物制剂的实例
A)  片剂            每片
    活性物质        100mg
    乳糖            140mg
    玉米淀粉        240mg
    聚乙烯吡咯烷酮  15mg
    硬脂酸镁        5mg
                                 
                    500mg
将精细碾碎的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润、揉搓、形成湿颗粒，干燥。将颗粒、残留的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛，再混合在一起。将混合物压片，产生合适形状和大小的片剂。
B)  片剂              每片
    活性物质          80mg
    乳糖              55mg
    玉米淀粉          190mg
    微晶纤维素        35mg
    聚乙烯吡咯烷酮    15mg
    羧甲基淀粉钠      23mg
    硬脂酸镁          2mg
                                      
                      400mg
将精细碾碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛，与残留的玉米淀粉和水一起处理，形成干燥和筛选过的颗粒。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合，将混合物压片，形成合适大小的片剂。
C)  安瓿溶液
    活性物质    50mg
    氯化钠      50mg
    注射用水    5ml
在其自身pH或任选在pH5.5至6.5将活性物质溶于水中，加入氯化钠使其等张。将得到的溶液过滤，去除热源，再在无菌条件下将滤液转入安瓿中，然后消毒，再通过熔化密封。安瓿包含5mg、25mg和50mg活性物质。
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Claims (15)

1.通式(1)的化合物
Figure S2006800240865C00011
其中
R1表示被R5和任选被一或多个R4取代的基团，所述的基团选自C3-10-环烷基及3-8元杂环烷基；
R2表示任选被一或多个R4取代的基团，所述的基团选自C1-6-烷基、C3-10-环烷基、3-8元杂环烷基、C6-15-芳基和5-12元杂芳基；
R3表示选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C3-10-环烷基、C4-16-环烷基烷基和C7-16-芳基烷基的基团；
R4表示选自Ra、Rb及被一或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
R5表示选自-C(O)Rc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc以及-N(Rf)C(O)NRcRc的基团；
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10-环烷基、C4-16-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Rb为合适的基团，且在各情况下相互独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc和-N(Rf)CN(Rf)NRcRc；
各Rc相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，
各Rd相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Re为合适的基团，且各自相互独立地选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf和N(Rg)CN(Rf)NRfRf；
各Rf相互独立为氢或任选被一或多个相同或不同的Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基；
各Rg相互独立为氢、C1-6烷基、C3-8-环烷基、C4-11-环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，任选其互变异构体、外消旋化合物、对映体、非对映体及混合物的形式，以及任选其可药用的酸加成盐形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3表示选自卤素及C1-4卤代烷基的基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3表示-CF3。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2表示C6-10芳基或5-12元杂芳基，任选被一或多个R4取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2表示苯基，任选被一或多个R4取代。
6.通式(1A)的化合物，
Figure S2006800240865C00031
其中
n等于0或1，
m等于1-5以及
y等于0至6，其余基团如上定义。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3表示选自卤素及C1-4卤代烷基的基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中R3表示CF3。
9.根据权利要求6-8中任一项的化合物，其中R2表示C6-10芳基或5-12元杂芳基，任选被一或多个R4取代。
10.根据权利要求6-9中任一项的化合物，其中R2表示苯基，任选被一或多个R4取代。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学活性盐用于药物组合物。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学活性盐用于制备具有抗增殖活性的药物组合物。
13.药物制剂，包含作为活性物质的权利要求1至10中任一项的一或多种通式(1)或(1A)的化合物或其生理学上可接受的盐，任选结合常规的赋性剂和/或载体。
14.根据权利要求1至10中任一项的通式(1)或(1A)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的用途。
15.药物制剂，包含根据权利要求1至10的通式(1)或(1A)的化合物及至少一种不同于通式(1)或(1A)的其它细胞抑制或细胞毒性物质，任选其互变异构体、外消旋化合物、对映体、非对映体及混合物的形式，以及任选其可药用的酸加成盐形式。
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