JP2008544972A - オーロラ阻害剤としての2,4−ジアミノ−ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
さらに、G2/M期での停止はまた、例えば、Eg5のようなキネシンと呼ばれる特異的なモータータンパクの阻害によって(Mayer et al., 1999)又は微小管安定化剤若しくは微小管不安定化剤(例えば、コルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)によって(Schiff and Horwitz, 1980)惹起され得る。
オーロラBは、セリン10及びセリン28でヒストンH3をリン酸化する。このリン酸化は染色体凝縮の時と当時に起こるが、このイベントの効果は細胞周期の後期で関係するだけである。これは、ヒストンH3が動原体近くのヘテロクロマチン上でのセリン10のリン酸化及び同時に起こるリジン9のトリプルメチル化(triple methylation)で有糸分裂染色体に集中させられるという事実によって確認される。このようにして修飾されたヒストンH3は、ヘテロクロマチンタンパク1(HP1)の結合を抑制し、“染色体パッセンジャー”タンパク複合体によって動原体性動原体領域(centromeric kinetochore regions)への接近を可能にする(Hirota T. et al., Manuscript in Preparation)。
細胞周期におけるオーロラBの種々の機能を考慮して、腫瘍細胞においてオーロラBを阻害することが有糸分裂を起こさず、むしろ細胞質分裂せずに細胞周期の継続を起こすことが見出されたことは驚くべきことであった(Hauf et al., 2003)。シンテリックな(syntelic)微小管-動原体付着の蓄積及びそれによる欠陥のある染色体分離の結果として、大量の倍数性が生じ、最終的にアポトーシスをもたらす。同等のオーロラAの同時の阻害は、この表現型に作用することができない(Keen and Taylor, 2004)。
最初は、オーロラAの発癌活性の徴候(例えば、過剰発現後のマウス繊維芽細胞の形質転換)が主に存在していたが、一方でオーロラBに関して、当該徴候は間接的に存在するにすぎなかった(Zhou et al., 1998; Bischoff et al., 1998; Katayama et al., 1999)。これは、胚性ハムスター細胞におけるオーロラBの過剰発現及びその異種移植実験における使用が腫瘍の発生率、サイズ及び侵襲性を直接的に上昇させるという発見によって変化した。相当する腫瘍は、染色体の不安定性を示し、ヒストンH3のセリン10のリン酸化を上昇させた(Ota et al., 2002)。これらの結果は、腫瘍発生の間のオーロラBの重要性を実証する。
ピリミジンは、キナーゼの阻害剤として一般に知られる。従って例えば、抗癌作用を有する活性成分としての4位における非芳香族基での置換型ピリミジンが、国際特許出願 WO 02/096888 及び WO 03/032997 において記載される。
驚くべきことに、特異的細胞周期キナーゼの阻害剤として働き、式中、基R1、R2及びR3は本明細書の下記で定義されるとおりである一般式(1)の化合物がここに見出された。従って、本発明の当該化合物は、例えば、特異的細胞周期キナーゼの仮性に関連する疾患及び過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために用いられてもよい。
本発明は、一般式(1)の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物に関する。
R1は、C3-10-シクロアルキル及び3員〜8員のヘテロシクロアルキルのうちから選択される基を意味し、R5を置換基として有しており、さらに1つ以上のR4を置換基として有していてもよく;
R2は、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6-15-アリール及び5員〜12員のヘテロアリールのうちから選択される基を意味し、1つ以上のR4を置換基として有していてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル及びC7-16-アリールアルキルのうちから選択される基を意味し;
R4は、Ra、Rb並びに同一の又は異なるRc及び/又はRbの1つ以上を置換基として有するRaのうちから選択される基を意味し;
R5は、-C(O)Rc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc及び-N(Rf)C(O)NRcRcのうちから選択される適切な基を意味し;
Raのそれぞれは、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから互いに独立して選択され;
Rbのそれぞれは適切な基であって、=O、-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcのうちからその都度互いに独立して選択され;
Rcのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRd及び/又はReの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Rdのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRe及び/又はRfの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Reのそれぞれは適切な基であって、=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfのうちから互いに独立して選択され;
Rfのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRgの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Rgのそれぞれは互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキル、5員〜12員のヘテロアリール又は6員〜18員のヘテロアリールアルキルである。)
他の側面において、本発明は、R3が、-CF3を意味する一般式(1)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、R2が、1つ以上のR4を置換基として有していてもよいC6-10-アリール又は5員〜12員のヘテロアリールを意味する一般式(1)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、R2が、1つ以上のR4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する一般式(1)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、一般式(1A)の化合物に関する。
nは、0又は1であり、
mは、1〜5であり、
yは、0〜6であり、
残りの基は上記で定義されるとおりである。)
他の側面において、本発明は、R3がCF3を意味する一般式(1A)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、R2が、1つ以上のR4を置換基として有していてもよいC6-10-アリール又は5員〜12員のヘテロアリールを意味する一般式(1A)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、R2が、1つ以上のR4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する一般式(1A)の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、抗増殖性活性を有する医薬組成物を調製するための一般式(1)又は(1A)の化合物はそれらの医薬的活性塩に関する。
他の側面において、本発明は、一般式(1)若しくは(1A)の化合物又はそれらの生理的に許容される塩の1つ以上を活性物質として含み必要に応じて従来の賦形剤及び/又はキャリアを含んでいてもよい医薬品に関する。
他の側面において、本発明は、一般式(1)又は(1A)の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物並びに式(1)又は(1A)と異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞障害性活性物質を含む医薬品に関する。
本明細書で用いられるとおり、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、各々の場合において、飽和、不飽和、直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、当該定義には飽和のアルキル基並びに不飽和のアルケニル基及びアルキニル基の両方が含まれる。アルケニル置換基は、各々の場合において、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分枝の不飽和のアルキル基である。アルキニル置換基とは、各々の場合において、少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分枝の不飽和のアルキル基を意味する。
アリールは、例えば、フェニル及びナフチルのような6個〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の環に関する。
アリールアルキルには、炭素原子へ結合される水素原子が、アリール基に置換される非環状のアルキル基が含まれる。
ヘテロシクリルは、1つ以上の炭素原子の代わりに、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を有し3個〜12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の単環式、二環式若しくは架橋多環式の環又はスピロ化合物に関する。当該ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル, ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子へ結合される水素原子が、ヘテロシクロアルキル基に置換される非環状のアルキル基に関する。
(総則)
特に記述されない限り、全ての反応は、化学実験室において慣習的に用いられる方法により市販で入手可能な器具を使用して行った。使用した溶媒は分析用グレードで購入し、さらに精製することなく使用した。全ての試薬を、精製することなく合成に直接使用した。空気及び/又は湿気に敏感な出発物質はアルゴン下で保管し、それらを使用する相当する反応及び操作を、保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行った。
調製用中圧クロマトグラフィー(MPLC、順相)用に、Millipore 製のシリカゲル(名称:Granula Silica Si-60A 35〜70μm)又は Macherey Nagel 製のC-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称:Polygoprep 100-50 C18)を用いた。
薄層クロマトグラフィーは、Merck 製の既製品のガラス製シリカゲル60TLCプレートで行った。
調製用高圧クロマトグラフィー(HPLC)用に、Wasters 製のカラムを使用し(名称:XTerra Prep. MS C18、5μM、30×100 mm 又は XTerra Prep. MS C18、5μm、50×100 mm OBD 又は Symmetry C18、5μm、19×100 mm)、分析用HPLC(反応制御)は、Agilent 製のカラム(名称:Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50 mm)で行った。
キラル高圧クロマトグラフィー(HPLC)用に、Daicel Chemical Industries, Ltd.製のカラムを使用した(名称:種々のサイズ及び5μm の材料(material)の Chiralpak AD-H 又は Chiralpak AS 又は Chiracel OD-RH 又は Chiracel OD-H 又は Chiracel OJ-H in various sizes and 5 μm material)。
核共鳴スペクトルは、重水素化したジメチルスルホキシド-d6を溶媒として取得した。他の溶媒を使用した場合には、実施例において又は方法において明確にこれらを記述する。化学シフトは、標準的なテトラメチルシラン(δ=0.00 ppm)に関して特定した。当該測定値は、Bruker Biospin GmbH 製のAvance 400(400 MHz-NMR分光計)又はAvance 500(500 MHz-NMR分光計)を用いて獲得した。
実施例を特性化するための保持時間/MS-ESI+は、Agilent 製のHPLC-MS装置(質量検出器を備える高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成した。当該装置は、ダイオードアレイ検出器(Agilent 製のG1315B)及び質量検出器(1100 LS-MSD SL;G1946D;Agilent)をクロマトグラフィー装置(カラム:XTerra MS C18、2.5 μm、2.1×30 mm、Waters 又は Synergi POLAR-RP 80A;4 μm、Phenomenex)の下流に直列に連結するように構築した。当該装置は、1.1 mL/分間 の流速で運転させた。分離プロセス用に、グラジエントを3.1分間以内に流し通した(グラジエントの最初の部分:95 % の水及び5%のアセトニトリル;グラジエントの終点:5%の水及び 95 % のアセトニトリル;いずれの場合にも当該2つの溶媒へ 0.1 % のギ酸を加えた)。
融点は、Buchi 製の型式B-540装置を用いて獲得し、補正しなかった。
本発明の化合物は、本明細書の下記に記載される合成方法によって調製されてもよく、当該一般式の置換基は上記で与えられる意味を有する。これらのプロセスは、その主題及び特許を請求する化合物の範囲をこれらの実施例の内容へ限定することなく本発明を説明することを目的とする。
特に明記しない限り、全ての出発物質は、営利的な供給業者から購入し、合成に直接的に使用した。文献に記載される物質は、公開される合成方法に従って調製した。
A−1)2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
A−2)2-クロロ-4-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
及び
A−3)4-クロロ-2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
生成物A−3 生成物A−2
Rf(cHex:CH2Cl2=1:1) 0.48 0.40
4-アミノ-N-メチル-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(実施例1における抽出物(educt))
相当するR3-置換型2,4-ジクロロピリミジンB−1(商業的に入手可能又は対応するウラシルを記載されるとおりA-1に関する実施例により塩素処理することによって調製される)を、THF(又はジオキサン、DMA、NMP、アセトン)(約2〜5 mL/mmol)中に溶解し、1〜1.6 eq のヒューニッヒ塩基(又はトリエチルアミン、炭酸カリウム又は他の適切な塩基)を加え、当該反応混合物の温度を調節した(極めて反応性の高いピリミジンに関して-78℃、どちらかと言えば非反応性のピリミジンに関してRT又は高温)。次に、対応する溶媒(上記を参照)に溶解した0.75〜1eq のアミンを加え、当該反応混合物を、使用するピリミジンの反応性に応じて、対応する温度で指定時間撹拌するか又は指定時間解凍若しくは加熱した。当該反応が終結した後(HPLC又はDCによって反応をモニターした)、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい置換生成物を生じさせた。ピリミジンの基R3に応じて、当該2つの見込まれる位置異性体を異なる割合で得た。それらは通常、クロマトグラフィーによって分離することができる。
B−2a)(±)-(1S * ,2R * )-2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタン-カルボキサミド
Rf(B-2a)=0.51(シリカゲル、EE)、[Rf(B-2a')=0.34]
MS-ESI+:309 (M+H)+
抽出物(educt)B−2を1-ブタノール(又はジオキサン、DMA、NMP)(約0.5〜4mL/mmol)中に溶解し、ジオキサン中の0.1〜1eqのHClを加え、1eqのアニリン及び当該反応混合物を還流した。当該反応が終結した後、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。次に、当該混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。多くの場合、当該生成物は当該反応が終結した直後に当該反応溶液から沈殿させて、直接的に吸引濾過して1-ブタノールで洗浄することができた。
Rf=0.38(シリカゲル、DCM:MeOH:NH3=9:1:0.1)
MS-ESI+:254 (M+H)+
cis-(±)-2-アミノ-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
Rf=0.33(シリカゲル、DCM:MeOH:NH3=85:15:1.5)
B−2g) (±)-(1S * ,2R * )-2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタン-カルボン酸イソプロピルアミド
Rf(B−2g)=0.21(シリカゲル、cHex:EE=3:1)、[Rf(B−2g')=0.10]
MS-ESI+:351 (M+H)+
UVmax=246 nm
3-フルオロ-4-(4-メチル-[1.4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミン
Rf=0.39(シリカゲル、DCM:MeOH:NH3=9:1:0.1)
MS-ESI+:253 (M+H)+
Rf=0.48(シリカゲル、DCM:MeOH:NH3 4:1:0.1)
MS-ESI+:224 (M+H)+
実施例142〜143における抽出物(educt)として用いるアニリンを、同じように調製した。
ベンジル4-アミノ-ベンゾアート
C−1a)ベンジル4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾアート
Rf=0.71(シリカゲル、cHex:EE 1:2)
MS-RSI+:408 (M+H)+
C−2a) [4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
Rf=0.69(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH:NH3 5:1:0.1)
MS-ESI+:400 (M+H)+
C−2b) 4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
MS-ESI+:428 (M+H)+
C−2bをメチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミンを用いてC−2aと同じように調製した。
ベンジル(±)-((1S * ,2R * )-2-アミノ-シクロヘキシル)-カルバマート
Rf=0.45(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1)
MS-ESI+:249 (M+H)+
C−3a) ベンジル(±)-((1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバマート
MS-ESI+:612 (M+H)+
C−3b) (±)-{4-[4-((1R * ,2S * )-2-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MS-ESI+:478 (M+H)+
C−3c) (±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘプタンカルボン酸
MS-ESI+:521 (M+H)+
C−3d) (±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸
MS-ESI+:493 (M+H)+
C−3eを溶媒としてのDMA及び出発物質としてのC−2bを用いて同じように調製した。
C−3f) (1S,3R)-3-(2-{4-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸
(±)-trans-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド
D−2a) ベンジル4-[4-((1R.2S)-2-カルボキシ-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾアート
MS-ESI+:501 (M+H)+
(1R,2S)-(-)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸誘導体又は(1R*,2S*)-(±)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸誘導体での合成を同じように行った。対応する生成物は、D−2b(キラル、D−2aのエナンチオマー)及びD−2c(ラセミ)である。
(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸ヒドロクロリドの調製
これらを 400 mL のジイソプロピルエーテル中に溶解し、1.6 mL の水及び20gの樹脂結合型リポラーゼ(lipolase)(カンジダアンタルティカ(candida antartica)からのリパーゼアクリル樹脂、Sigma-Aldrich)を加え、当該混合物を60℃で11日間振盪した。当該反応懸濁液をセライト(Celite)を通して濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた黄色がかったオイルを 200 mL のジクロロメタン中に取り入れ、約150mLの飽和したNaHCO3溶液で洗浄した。当該水相を3回、ジクロロメタンで抽出し、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧して全ての揮発性成分を除去した後、8.93gのキラルなラクタムを黄色がかったオイルの形態で得た。
当該後者の生成物を 10 mL の水中に溶解し、10 mL の37 % HCl(aq)を氷浴で冷却して撹拌しながら加えた。0℃で10分間撹拌した後、当該反応溶液を室温で一晩静置した。沈殿した結晶を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥した。当該母液(mother liquor)をほとんど乾燥するまで蒸発させ、沈殿した結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高圧下でさらに乾燥した。11.74g(70.9 mmol、ラセミのラクタムを基準として 31 %)の無色の結晶である(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸のヒドロクロリドを得た(当該エナンチオマーの酸を速度論的分割のステップの間に沈殿させ、セライト(Celite)を通した濾過によって分離した沈殿物中に含まれていた)。当該合成の順序は、文献(Forro and Fueloep, 2003)に記載される。
D−3a) ベンジル4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾアート
Rf=0.53(シリカゲル、cHx:EE 1:1)
MS-ESI+:542 (M+H)+
D−4a) 4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
Rf=0.46(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+:452 (M+H)+
エナンチオマー化合物及びラセミ化合物を同じように合成した。
MS-ESI+:523 (M+H)+
D−6c) (±)-(1S * ,2R * )-2-[2-(4-アミノ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
Rf=0.08(シリカゲル、cHex:EE 1:1)
MS-ESI+:423 (M+H)+
E−1) 2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン
E−2) 4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
MS-ESI+:232 (M+H)+
E−3a) 4-(5-ヨウ素-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
MS-ESI+:358 (M+H)+
E−3b) 4-(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
Rf=0.27(シリカゲル、EE:MeOH 7:3)
MS-ESI+:309/311 (M+H)+ (1×Br)
E−4a)4-(4-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド 及び
E−5a)4-(4-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
酸を調製するために、当該未精製の酸塩化物を 200 mL のTHF中に溶解し、200 mL の 20 % NaHCaO3水溶液を加えた。当該反応混合物を室温で16時間撹拌した。THFを減圧して除去し、水相を高濃度のHClでpH2に調節し、10分間撹拌し、形成された残留物を吸引濾過し、水で洗浄した。減圧して乾燥した後、6.3g(16.7 mmol、92 %)のE−5aを無色の固体として得た。
Rf=0.24(シリカゲル、エチルアセタート)
MS-ESI+:427 (M+H)+
E−4b)4-(4-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド 及び
E−5b)4-(4-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
MS-ESI+:410/412 (M+H)+(1×Br)
E−7b)(±)-(1S * ,2R * )-2-{5-ブロモ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸
MS-ESI+:503/505 (M+H)+(1×Br)
E−8b)(±)-4-[5-ブロモ-4-((1R * ,2S * )-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
MS-ESI+:420/422 (M+H)+(1×Br)
ヨウ素誘導体E−8aを同じようにE−5aから調製した。しかしながら、反応温度は80℃であった。
E−9b)(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-シアノ-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
Rf=0.30(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+:367 (M+H)+
(±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボンアミド(合成スキームA)
150 mg(0.6 mmol)のA−2、519 mg(1.98 mmol、3eq)の4-アミノ-N-メチル-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド及び130μL(0.76 mmol、1.15 eq)のN-エチルジイソプロピルアミンを、3mLのN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解し、当該溶液を180℃で(マイクロ波中で加熱)10分間撹拌した。当該溶液を 30 mL の水中で撹拌し、0.1 N HCl(aq)でpH3に調節し、10 mL のエチルアセタートで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分を減圧して除去した。当該残留物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/エチルアセタート 2/1)により精製した。92 mg(0.2 mmol)のN-メチル-4-(4-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミドを薄茶色の固体として得た。
83 mg(0.18 mmol)のA−4a、26 mg のcis-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキサミド(0.2 mmol、1.1 eq、ラセミ)及び 35μL(0.2 mmol、1.1 eq)のヒューニッヒ塩基を、2mLのDMA中に溶解し、60℃で1時間撹拌した。当該反応混合物を 10 mL の 0.1 N HCl(aq)中で撹拌し、当該混合物を30分間撹拌し、掲載された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。最終的に、カラムクロマトグラフィー(20分間で、cHex/EE 60/40 〜 50/50)により精製を行った。43 mg(0.08 mmol、45 %)の化合物1を無色の固体として得た。
(実施例2及び3)を同じように調製した。
(±)-N-((1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-アセトアミド(合成スキームC)
38 mg(0.08 mmol)のC−3bを50μLのDMA中に溶解し、25μL(0.16 mol、2eq)のヒューニッヒ塩基を加え、室温で数分間溶解した。5μLのアセチルクロリド(1eq)を少量のDMA中に溶解し、当該反応混合物へ液滴で加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相(20分間で、AcCN/水 5/95〜95/5 %)を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、18 mg(0.034 mmol、42 %)の化合物4を無色の固体として得た。
(実施例5〜12)を同じように調製した。
(±)-1-メチル-3-((1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-尿素(合成スキームC)
50 mg(0.105 mmol)のC−3bを 50μL のDMF中に溶解し、55μL(0.315 mmol、3eq)のヒューニッヒ塩基と混合した。6μL のメチルイソシアナート(1eq)を室温でこの溶液へ加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相(20分間で、AcCN/水 5/95 〜 95/5 %)を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、24 mg(0.045 mmol、43 %)の化合物13を無色の固体として得た。
(実施例14〜17)を同じように調製した。
メチル((±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバマート(合成スキームC)
30 mg(0.063 mmol)のC−3bを 50μL のDMF中に溶解し、22μL(0.126 mmol、2eq)のヒューニッヒ塩基と混合した。6μL のメチルクロロホルマート(1.2 eq)を室温でこの溶液へ加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相(20分間で、AcCN/水 5/95 〜 95/5 %)を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、13 mg(0.025 mmol、39 %)の化合物13を無色の固体として得た。
(実施例19及び20)を同じように調製した。
[4-(4-シクロペンチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(合成スキームC)
88 mg(0.22 mmol)のC−2aを 290μL のDMA中に溶解し、26μL(0.26 mmol、1.2 eq)のシクロペンチルアミンと 75μL(0.44 mmol、2eq)のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を120℃まで加熱した。約90分後、当該反応混合物を約10mLの蒸留水中に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過した。当該懸濁液を 20 mL のエチルアセタートで3回抽出し、当該混合性有機相を飽和したNaCl水溶液及び硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、100μL のジオキサン酸HCl(dioxanic HCl)と混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。106 mg(0.219 mmol、99 %)の化合物21を塩酸塩の形態で得た。
(実施例22〜26)を同じように調製した。
(±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘプタンカルボン酸ジメチルアミド(合成スキームC)
35 mg(0.067 mmol)のC−3dを 250μL のDMF中に溶解し、30μL(0.175 mmol、2.6 eq)のヒューニッヒ塩基、最後に 35 mg(0.11 mmol、1.6 eq)のTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、118μL のジメチルアミン(THF中の2M溶液、0.235 mmol、3.5 eq)と混合した。当該混合物を35℃で4時間振盪し、次に、当該反応混合物をアセトニトリル中に取り入れ、6mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。RP-相(12分間で、アセトニトリル/水 12/88 〜 40/60)を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。当該生成物フラクションを凍結乾燥し、19 mg(0.035 mmol、52 %)の化合物27を得た。
(実施例28〜30)を同じように調製した。
(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-ベンズアミド(合成スキームD)
80 mg(0.18 mmol)のD−4cを 2.4 mL のDMF中に溶解し、179μL(1.03 mol、1.5 eq)のヒューニッヒ塩基を加え、当該溶液を 83 mg(0.25 mmol、1.4 eq)のTBTUと混合した。当該溶液を室温で40分間撹拌し、次に、38.5μL(0.27 mmol、1.5 eq)の2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンを加え、当該混合物を2日間撹拌した。次に、シリカゲルを当該反応混合物へ加え、揮発性成分を減圧して除去した。順相クロマトグラフィー(DCm/MeOH/NH3(aq)5/1/0.1)を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。70 mg(0.125 mmol、70 %)の化合物31を得た。
(実施例32〜58)を同じように調製した。
(±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド(合成スキームC)
88 mg(0.18 mmol)のC−3dを2mLのDMF中に溶解し、153μL(0.90 mmol、5eq)のヒューニッヒ塩基を加え、当該溶液を 81 mg(0.25 mmol、1.4 eq)のTBTUと混合した。当該溶液を室温で20分間撹拌し、次に、12μL(0.27 mmol、1.5 eq)のイソプロピルアミンを加え、当該混合物を16時間撹拌した。次に、それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、20 mL のメタノールで洗浄した。RPゲルを当該濾液へ加え、揮発性成分を減圧して除去した。当該RP-ゲル上に固定化された未精製の生成物を逆相(20分間で、95 % の水(+0.2 % HCOOH)及び5%のアセトニトリル(+0.2 % のHCOOH)〜 55 % の水及び 45 % のアセトニトリル)を通して精製した。相当する生成物フラクションを1eqの高濃度塩酸と混合し、凍結乾燥により溶媒を取り除いた。14 mg(0.025 mmol、14 %)の化合物59の塩酸塩が無色のフィルムとして残存した。
(実施例60〜69)を同じように調製した。
実施例68及び69はキラルであり、C−2aからcis-2-アミノシクロペンタンカルボン酸のエナンチオマーを用いて最終的にイソプロピルアミドを形成させて同じように調製した。あるいは、68及び69はまた、調製用のキラルHPLCにより59から獲得してもよい。
(±)-(1S * ,2R * )-2-{2-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド(合成スキームB)
30 mg(85.5 mmol)のB−2aを 100 μL のNMP中に溶解し、35 mg(0.14 mmol、1.6 eq)の(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンと混合した。107μL のジオキサン中の4M HCl(0.43 mmol、5eq)をこの反応混合物へ加え、それを5℃で12時間撹拌した。当該反応混合物をDCM/MeOH/NH3 9/1/0.1中に取り入れ、6mL のRP-ゲルと混合し、揮発性成分を減圧して除去し、RP相(10分間で、5% アセトニトリル〜 95 % アセトニトリル)を通してクロマトグラフィーにより精製した。相当する生成物フラクションから凍結乾燥により溶媒を除去した。35 mg(0.06 mmol、72 %)の化合物70が残存した。
(実施例71〜75)を同じように調製した。
1eqの化合物B−4(実施例98〜101に関する化合物E−8b及び実施例102〜105に関する化合物E−8a)をDMF(1mmolあたり約1〜10 mL)中に溶解し、4〜6eqのヒューニッヒ塩基、次に1.3〜1.5eqのTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で10〜30分間撹拌し、次に、1〜1.5 eq のアミン又はアニリンを加えた。当該反応が終結した後、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該生成物をカラムクロマトグラフィー(順相又はRP-相)により精製し、単離した。
(±)-(3-[4-((1R * ,2S * )-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニルベンズアミド(合成スキームA)
700 mg(3.06 mmol)のA−3を6mLのDMA中に溶解した。800μL(4.6 mmol、1.5 eq)のヒューニッヒ塩基を加え、24 mL のDMA中に溶解した440 mg のcis-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキサミドを液滴で加えた。当該反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、400 mL のジクロロメタンで希釈し、200 mL の半飽和した(semi-saturated)塩化アンモニウム溶液で2回抽出し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。1.1gの未精製の(±)-(1S*,2R*)-2-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミドがベージュ色の固体として残った。これを精製することなくさらに反応させた。
150 mg(0.45 mmol)の(±)-(1S*,2R*)-2-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミドを 500μL のNMP中に溶解し、148 mg(0.68 mmol、1.5 eq)のm-アミノベンズアニリドを加えた。34μL の塩酸(ジオキサン中の4M溶液、0.3 eq)をこの溶液へ加え、それを50℃で16時間撹拌した。当該反応混合物を 30 mL の水中で撹拌し、10 mL の 0.1 N HClでpH3に調節し、15 mL のエチルアセタートで3回抽出した。当該混合性の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該未精製の生成物をシクロヘキサン/エチルアセタート 60/40 中で撹拌し、当該沈殿物を吸引濾過紙、2-プロパノールで洗浄した。15 mg(0.03 mmol、7%)の化合物106を無色の固体として得た。
(実施例107〜109)を同じように調製した。ここで、当該精製は、カラムクロマトグラフィー(エチルアセタート/シクロヘキサン、シリカゲル)により行った。
(±)-((1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸 シクロプロピルアミド(合成スキームE)
39 mg(0.077 mmol)のE−7bを 500μL のDMF中に溶解し、66μL(0.39 mmol、5eq)のヒューニッヒ塩基及び 35 mg(0.11 mmol
、1.4 eq)のTBTUを加えた。当該溶液を室温で20分間撹拌し、次に、8μL(0.116 mmol、1.5 eq)のシクロプロピルアミンを加え、当該混合物を室温で一晩置いた。それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、約20 mL のメタノールで洗浄し、当該濾液を8mLのRP-ゲルと混合した。減圧して揮発性成分を除去した後、当該混合物を逆相(20分間で、95 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 5 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 5 % の水及び 95 % のアセトニトリル)を通して精製した。相当する生成物フラクションから凍結乾燥により溶媒を除去した。化合物110を12 mg(0.021 mmol、27 %)の無色のフィルムとして得た。
MS-ESI+:542/544 (M+H)+(1Br)
(実施例111〜120)を同じように調製した。
N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-{4-[(±)-(1R * ,2S * )-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロペンチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンズアミド(合成スキームC)
80 mg(0.15 mmol)のC−3eを 1.4 mL のDMF中に溶解し、132μL(0.77 mmol、5eq)のヒューニッヒ塩基及び 69 mg(0.22 mmol、1.4 eq)のTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、119μL(0.144 mmol、9.4 eq)のピロリジンを加え、当該混合物を室温で16時間撹拌した。それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、約20 mL のメタノールで洗浄し、当該濾液をシリカゲルと混合した。減圧して揮発性成分を除去した後、当該混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)。当該生成物フラクションを回収した後、100μL のHCl(ジオキサン中の4M溶液)と混合し、減圧して溶媒を除去し、化合物121の塩酸塩を 29 mg(0.048 mmol、31 %)の無色のフィルムとして得た。
MS-ESI+:574 (M+H)+
(実施例122〜128)を同じように調製した。
4-[4-((1R,3S)-3-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(合成スキームC)
75 mg(0.14 mmol)のC−3fを1mLのDMF中に溶解し、123μL(0.7 mmol、5eq)のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を30分間撹拌した。次に、14μL(0.22 mmol、1.5 eq)のアンモニア水溶液(28 %)を加え、当該混合物を室温で5時間撹拌した。当該溶液をRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該混合物をカラムクロマトグラフィー(12分間で、10 % のアセトニトリル(+0.2 % HCOOH)及び 90 % の水(+ 0.2 % HCOOH)〜 24 % のアセトニトリル及び 76 % の水)により精製した。当該生成物フラクションを 100μL のジオキサンHClと混合し、全ての揮発性成分を凍結乾燥により除去した。35 mg(0.063 mmol、44 %)の化合物129を塩酸塩の形態で得た。
(実施例130)を同じように調製した。
(±)-(1S * ,2R * )-2-[2-(4-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド(合成スキームD)
22 mg のD−6cを1mLのTHF中に溶解し、14μL(0.075 mmol、1.5 eq)のヒューニッヒ塩基と根号し、次に、500μL のTHF中に溶解した3μL のアセチルクロリドを加えた。約90分後、当該反応溶液を 10 mL のメタノールで希釈し、8mL のRP-ゲルを加えた。クロマトグラフィー精製を逆相(15分間で、78 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 22 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 51 % の水及び 49 % のアセトニトリル)を通して行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。14 mg(0.028 mmol、54 %)の化合物131を得た。
(実施例132〜133)を同じように調製した。
(±)-(1S * ,2R * )-2-{5-シアノ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド(合成スキームE)
40 mg(0.11 mmol)のE−9bを 1.5 mL のDMF中に溶解し、110μL(0.63 mmol、5.8 eq)のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を40分間撹拌した。次に、18μL(0.16 mmol、1.5 eq)のN-メチルピペラジンを加え、当該混合物を室温で48時間撹拌した。当該溶液をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9/1)により精製した。33 mg(0.07 mmol、67 %)の化合物134を得た。
(実施例135〜136)を同じように調製した。
(±)-(1S * ,2R * )-2-{5-シクロプロピルエチニル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド(合成スキームE)
50 mg( 0.09 mmol)の105を 220μL のDMF中に溶解し、次に、15 mg のジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021 mmol、23 mol%)及び 10 mg(0.03 mmol、0.58 eq)のヨウ化銅(I)を加えた。当該溶液を 320μL のヒューニッヒ塩基、次に 18 mg(0.27 mmol、3eq)のエチルシクロプロパンと混合した。当該反応混合物をDCM/MeOH/NH3 4/1/0.1の混合物と共にシリカゲルを通して濾過し、次に、6mL のRP-ゲルを加えた。揮発性成分を除去した後、RP-相(20分間で、95 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 5 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 50 % の水及び 50 % のアセトニトリル)を通してカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。32 mg(0.065 mmol、71 %)の化合物137を得た。
(実施例138〜139)を同じように調製したが、実施例138において当該反応は40℃で窒素フラスコ中のプロピン雰囲気下で行った。
(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-シクロプロピル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(合成スキームE)
100 mg(0.15 mmol)の104を 1.4 mL のジオキサン中に懸濁し、13 mg(0.15 mmol、1eq)のシクロプロピルホウ酸を加えた。当該溶液を減圧して脱気し、3.5 mg(0.004 mmol、3mol%)のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)-ジクロロメタン付加物(adduct)(PdCl2dppf DCM)及び2mLの炭酸ナトリウム溶液(水中の2M)をアルゴン下で加えた。当該2相の混合物を130℃まで5分間加熱した(CEM マイクロ波、100W)。当該有機相を分離し、メタノールで希釈し、6mLのRP-ゲルと混合した。揮発性成分を除去した後、逆相(12分間で、97 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 3 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 70 % の水及び 30 % のアセトニトリル)を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、溶媒を凍結乾燥により除去した。2mg(0.003 mmol、2%)の化合物140を得た。
(±)-(1S * ,2R * )-2-[2-(4-[1.4]ジアゼパン-1-イル-3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド(合成スキームB)
23 mg(0.066 mmol)のB−2aを 100μL のNMP中に溶解し、17 mg(0.079 mmol、1.2 eq)の3-フルオロ-4-(4-メチル-[1.4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミン及び最終的に 46μL のHCl(0.18 mmol、2.8 eq、ジオキサン中の4M溶液)を加えた。当該反応混合物を90℃まで12時間加熱し、6mL のRP-ゲルと混合し、揮発性成分を減圧して除去した。逆相(25分間で、95 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 5 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 55 % の水及び 45% のアセトニトリル)を通してクロマトグラフィー精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。3mg(0.005 mmol、8%)の化合物141を得た。
(実施例142〜144)を同じように調製した。
(±)-(1R * ,2R * )-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド(合成スキームC)
100 mg(0.25 mmol)のC−2aを1mLの1-ブタノール中に溶解し、この溶液を 35 mg(0.275 mmol、1.1 eq)のラセミのtrans-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド及び60μL(0.35 mmol、1.4 eq)のヒューニッヒ塩基と混合した。110℃(100W、マイクロ波CEM)で、当該混合物を完全な変換が得られるまで30分間撹拌した。約20 mL のメタノールを当該反応混合物へ加え、これをRP-ゲルと混合し(約8mL)、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRPカラム(20分間で、95 % の水(+0.2 % HCOOH)及び 5 % のアセトニトリル(+ 0.2 % HCOOH)〜 55 % の水及び 45% のアセトニトリル)を通して濾過した。相当する生成物フラクションを高濃度の塩酸と根号し、凍結乾燥により溶媒を除去した。77 mg(0.146 mmol、58 %)の化合物145を無色の固体として得た。
(実施例146〜147)を同じように調製し、実施例148を実施例129と同じように(C−2aから出発して、β-アミノ酸での求核置換及び最終的にアンモニアとのアミド結合)調製した。
DNA染色、それに続くFACS分析又はCellomics Array Scan分析により実証されるとおり、本発明の化合物によりもたらされる増殖の阻害は、とりわけ染色体分離におけるエラーにより仲介される。不完全な分離の蓄積が原因で、大量の倍数性が起こり、これが最終的に増殖の阻害又はアポトーシスすら起こし得る。それらの生物学的特性に基づき、本発明の一般式(I)の化合物、それらの異性体及びそれらの生理的に許容される塩は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
N末端位置にヒスチジン(6)エピトープ(His-)を備えるバキュロウイルス発現型組み換えヒトオーロラB野生型タンパクを用いて、放射活性酵素阻害アッセイを構築し、当該タンパクは感染させた昆虫細胞(SF21)から獲得し、精製した。
発現及び精製
このために、SF-900II昆虫細胞培養液(Invitrogen)中で300×106 個のSF21細胞を適切な量のバキュロウイルス溶液と共に、実施例用に27℃で1時間インキュベートした(ファーンバックフラスコ攪拌機(Fernbach flask agitator)、50 rpm)。次に、250 mL のSF-900II培養液を加え、3日間撹拌した(100 rpm、27℃)。回収の3時間前に、オカダ酸(C44H68O13、Calbiochem #495604)を加えて(最終濃度 0.1μM)、組み換えオーロラBのリン酸化部位を安定化した。当該細胞を遠心分離(1000 rpm、5分間、4℃)によりペレットにし、上清を捨て、当該ペレットを液体窒素中で凍結させた。当該ペレットを解凍し(37℃、5分間)、溶解バッファー中に懸濁させた。200 mL の当該出発培養物に関して 40 mL の溶解バッファー(25 mM Tris/Cl、10 mM MgCl2、300 mM NaCl、20 mM イミダゾール、pH 8.0、0.07 % 2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnosticsのプロテアーゼ阻害剤コンプリート(Protease-Inhibitor-Complete))を用いた。2回の急速な凍結/解凍サイクル(37℃で液体窒素)の後、当該可溶化液を氷状に30分間保持し、次に、洗浄したNi-NTAビーズ(Ni-NTA Superflow Beads、200 mL の出発培養物あたり4mL)と共にインキュベートし(2時間、4℃)、Econo-Pacカラム(Biorad #732-1010)中に入れた。いずれの場合にもカラムの10倍の体積の洗浄バッファー(25 mM Tris/Cl、10 mM MgCl2、1000 mM NaCl、20 mM イミダゾール、pH 8.0、0.07 % 2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnosticsのプロテアーゼ阻害剤コンプリート(Protease-Inhibitor-Complete))で5回洗浄した後、8 mL(200 mL の出発培養物あたり)の溶出バッファー(25 mM Tris/Cl pH 8.0、300 mM NaCl、10 mM MgCl2、0.03 % Brij-35、10 % グリセロール、0.07 % 2-メルカプトエタノール、400 mM イミダゾール)で溶出した。当該混合性の溶出液フラクションをセファデックスG25カラムを用いて脱塩し、凍結バッファー(50 mM Tris/Cl pH 8.0、150 mM NaCl、0.1 mM EDTA、0.03 % Brij-35、10 % グリセロール、1mM DTT)中に移した。
試験物質を、10μM〜0.0001μM の濃度枠を網羅するようにポリプロピレンディッシュ(96ウェル、Greiner #655 201)中に置いた。当該アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、5%であった。30μL のタンパク混合物(mix)(50 mM Tris/Cl pH 7.5、25 mM MgCl2、25 mM、NaCl、167μL ATP、凍結バッファー中の 200 ng His-オーロラB)を、25 % DMSO 中に提供される 10μL の試験物質中へピペットで移し、これを室温で15分間インキュベートした。次に、10μL のペプチド混合物(mix)(100 mM Tris/Cl pH 7.5、50 mM MgCl2、50 mM NaCl、5μM NaF、5μM DTT、1μCi γ-P33-ATP[Amersham]、50μM 基質ペプチド[ビオチン-EPLERRLSLVPDS若しくはその多量体(multimer)、又はビオチン-EPLERRLSLVPKM若しくはその多量体、又はビオチン-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])を加えた。当該反応物を75分間(周囲温度(ambient temperature))インキュベートし、180μL の 6.4 % トリクロロ酢酸を加えることにより反応を停止させ、20分間氷上でインキュベートした。マルチスクリーン濾過プレート(multiscreen filtration plate)(Millipore、MAIP NOB10)を、まず初めに 100μL の 70 % エタノール、次に 180μL のトリクロロ酢酸で平衡化し、液体を適切な吸引器具を用いて除去した。次に、当該反応を停止させたキナーゼ反応物を適用した(apply)。その都度 180μL の1% トリクロロ酢酸で5回洗浄した後、当該ディッシュの下半分を乾燥し(55℃で10〜20分間)、25μL のシンチレーションカクテル(Microscint、Packard # 6013611)を加えた。取り込まれたγ-リン酸(phosphate)をWallac 1450 マイクロベータ液体シンチレーションカウンタ(Microbeta Liquid Scintillation Counter)を用いて定量化した。試験物質なし又は基質ペプチドなしのサンプルをコントロールとして用いた。IC50値をGraph Pad Prismソフトウェアを用いて取得した。
本発明の化合物の抗増殖活性を、培養ヒト腫瘍細胞、例えばNCI-H460腫瘍細胞を用いた増殖試験及び/又は細胞周期解析で測定した。両方の試験方法において、当該化合物は、良好〜極めて良好な活性、つまり、例えば、NCI-H460増殖試験におけるEC50値で5μmol/L 未満、概して1μmol/L 未満を示した。
培養ヒト腫瘍細胞における増殖を測定するために、肺腫瘍細胞株 NCI-H460(American Type Culture Collection(ATCC)から入手した)をRPMI 1640培養液(Gibco)及び 10 % ウシ胎仔血清(Gibco)中で培養し、対数増殖期において回収した。次に、当該NCI-H460細胞を、96ウェル平底プレート(Falcon)にRPMI 1640培養液中の1000個/ウェルの密度で蒔き、インキュベーター(37℃、5% CO2)で一晩インキュベートした。当該活性物質を種々の濃度(DMSO中に溶解;DMSO最終濃度:0.1 %)で当該細胞へ加えた。72時間のインキュベーションの後、20μL のAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各々のウェルへ加え、当該細胞をさらに5〜7時間インキュベートした。インキュベーションの後、AlamarBlue試薬の色の変化をWallac Microbeta蛍光分光光度計で測定した。EC50値をStandard Levenburg Marquardアルゴリズム(GraphPadPrizm)を用いて計算した。細胞周期解析は、例えばFACS解析(蛍光標示式細胞分取器)を用いて又はセロミクスアレイスキャン(Cellomics Array Scan)(細胞周期解析(CellCycle Analysis))によって行った。
ヨウ化プロピジウム(PI)は、化学量論的に二本鎖DNAへ結合し、従って、細胞DNA含有量を基に細胞周期のG1期、S期及びG2/M期の細胞の割合を測定するのに適している。G0期及びG1期の細胞は二倍体のDNA含有量(2N)を有し、一方で、G2又は有糸分裂期の細胞は4NのDNA含有量を有する。
PI染色のために、例えば、1.75×106のNCI-H460細胞を 75 cm2 の細胞培養フラスコ上に播種し、24時間後、0.1 % DMSOをコントロールとして加えるか又は当該物質を種々の濃度で(0.1 % DMSO中)で加えた。当該細胞を当該物質又はDMSOと共に42時間インキュベートした。次に、当該細胞をトリプシンで剥離し、遠心分離した。当該細胞ペレットを緩衝生理食塩溶液(PBS)で洗浄し、次に当該細胞を氷上で5分間、Triton-X 100(Sigma;PBS中の 0.25 %)で透過性にし、次に9:1の割合のヨウ化プロピジウム(Sigma;10μg/mL)及びRNA分解酵素(RNAse)(Serva;1mg/mL)と共に暗所で少なくとも20分間インキュベートした。当該DNA測定をアルゴンレーザー(500 mW、発光 488 nm)を備えるBecton Dickinson FACSアナライザーで行い、データをDNA Cell Quest Programme(BD)を用いて取得し、評価した。
NCI-H460細胞を96ウェル平底ディッシュ(Falcon)中に、10 % ウシ胎仔血清(Gibco)を含有するRPMI 1640培養液(Gibco)中の2000個/ウェルの密度で播種し、インキュベーター(37℃、5% CO2)中で一晩インキュベートした。当該活性物質を当該細胞へ種々の濃度で加えた(DMSO中に溶解;DMSO最終濃度:0.1 %)。42時間のインキュベーションの後、培養液を吸引濾過し、当該細胞を4% ホルムアルデヒド及びTriton X-100(PBS中の1:200)で周囲温度において10分間固定し、同時に透過性にし、次に 0.3 % BSA溶液(Calbiochem)で2回洗浄した。次に、当該DNAを 50μL/ウェルの4',6-ジアミジノ-2-フェニルヨードール(DAPI;Molecular Probes)を 300 nM の最終濃度で、環境温度において暗所で1時間加えることにより染色した。次に当該調製物を注意深くPBSで2回洗浄し、当該プレートを黒い付着性のフィルムと共に下に置き、CellCycle BioApplicationプログラムを用いてセロミクスアレイスキャン(Cellomics ArrayScan)で解析し、Spotfireを用いて可視化し、評価した。
本発明の物質は、オーロラキナーゼ阻害剤であった。それらの生物学的特性を基に、本発明の一般式(I)の化合物、それらの異性体及びそれらの生理学的に許容される塩は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適していた。
例えば、それらに限定されないが、以下の癌を本発明の化合物で治療してもよい:例えば脳腫瘍(例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫(例えば、毛様細胞性星状細胞腫、繊維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫(protoplasmic astrocytoma)、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫及びグリオブラストーマのような)、脳リンパ腫、脳転移(brain metastases)、下垂体性腫瘍(hypophyseal tumor)(例えば、プロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH産生腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)のような)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起膠腫のような);神経腫瘍(新生物(neoplasm))(例えば、自律神経系の腫瘍(例えば、交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び悪性シュワン腫のような)及び中枢神経系の腫瘍(例えば、脳腫瘍及び骨髄腫瘍のような)のような);腸癌(例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫(carcinoma)のような);眼瞼腫瘍(例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌のような);膵癌又は膵臓の癌腫(carcinoma);膀胱癌又は膀胱の癌腫(carcinoma);肺癌(気管支癌)(例えば、小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(例えば、扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌及び大細胞癌のような));乳癌(breast cancer)(例えば、乳癌(mammary carcinoma)(例えば、浸潤性乳管癌 、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状腺癌、腺様嚢胞癌及び乳頭癌のような));非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫のような);子宮癌、子宮内膜癌又は子宮体癌;CUP症候群(未知の原発性癌);卵巣癌又は卵巣癌腫(ovarian carcinoma)(例えば、クラッツキン腫瘍のような);精巣癌(例えば、セミノーマ及び非セミノーマのような);リンパ腫(リンパ肉腫)(例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)(慢性リンパ性白血病、白血性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫(T-zone mycosis fungoides)、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球種のような));喉頭癌(例えば、声帯、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍のような);骨癌(例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞のような);頭頚部腫瘍(例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍のような);肝臓癌(例えば、肝臓細胞癌(liver cell carcinoma)又は肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)のような);白血病(例えば、急性白血病(例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)のような)のような);慢性白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)のような);胃癌(stomach cancer)又は胃癌(gastric carcinoma)(例えば、乳頭腺癌、管状腺癌及び粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌のような);メラノーマ(例えば、表面的に(superficially)伝播性(spreading)の結節性の悪性黒子型メラノーマ及び末端性黒子性メラノーマのような);腎臓癌(例えば、腎細胞癌又は副腎腫若しくはグラヴィッツ腫瘍(Grawitz's tumor)のような);食道癌又は食道の癌(carcinoma);陰茎癌;前立腺癌;咽頭癌又は咽頭の癌(carcinoma)(例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌のような);網膜芽細胞腫;例えば、膣癌又は膣癌腫(vaginal carcinoma);扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性メラノーマ及び肉腫;甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び退形成癌(anaplastic carcinoma)のような);棘細胞癌、皮膚の類表皮癌(epidormoid carcinoma)及び扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma);胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌などが挙げられる。
一般式(I)の化合物は、それら単独で用いてもよいし、又は本発明の他の活性物質と組み合わせて用いてもよく、必要であれば、他の薬理学的な活性を有する活性物質と組み合わせて用いてもよい。
適切な錠剤は、例えば、当該活性物質(単数又は複数)を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤類、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような錠剤分解物質類、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤類、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくは酢酸ポリビニルのような放出を遅延させる物質類等と混合することによって獲得してもよい。当該錠剤はまた、複数の層を含んでいてもよい。
注射用及び点滴用の液剤は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾアートのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、一方で、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶媒を溶媒和剤(solvating agent)又は溶解剤として用い、注射バイアル又はアンプル又は点滴ボトルへ移して調製する。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的のために提供されるキャリアと共に混合することにより調製してもよい。
用いてもよい賦形剤の例としては、水、パラフィン(例えば、石油フラクション)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)のような医薬的に許容される有機溶媒、天然ミネラル粉末(例えば、カオリン、粘土(clay)、タルク、胡粉(chalk))、合成ミネラル粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びシリカート)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)などのキャリア、乳化剤(例えば、リグニン、使用済亜硫酸塩溶液(spent sulphite liquor)、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)などが挙げられる。
非経口的用途用には、当該活性物質の溶液を適切な液体キャリアと共に用いてもよい。
静脈内投与用の投与量は、1時間あたり1〜1000 mg、好ましくは1時間あたり5〜500 mgである。
しかしながら、投与量は、体重、投与経路、当該薬剤に対する個々の反応性、その配合物の性質及び当該薬剤を投与する時間又は間隔に応じて、明記した量から時折外れる必要があってもよい。従って、ある場合においては、上述の最小投与量未満を用いることが十分であってもよいし、一方で、他の場合において、当該上限値を超える必要があってもよい。大量に投与する場合には、当該一日にまたがるいくつかのより少ない投与量に分割することが望ましいだろう。
(医薬配合物の例)
A) 錠剤 1錠あたり
活性物質 100 mg
ラクトース 140 mg
コーンスターチ 240 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
500 mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを共に混合した。当該混合物をふるいにかけ、次に水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿潤させ、練って、湿潤状態で顆粒化し、乾燥した。当該顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合した。当該混合物を加圧して適切な形状及びサイズの錠剤を製造した。
活性物質 80 mg
ラクトース 55 mg
コーンスターチ 190 mg
微結晶性セルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ナトリウム-カルボキシメチルスターチ 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
400 mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、当該混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水で仕上げ(worked)て顆粒を形成させ、これを乾燥し、ふるいにかけた。ナトリウムカルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、当該混合物を加圧して適切なサイズの錠剤を形成させた。
活性物質 50 mg
塩化ナトリウム 50 mg
注射用水(water for inj.) 5 ml
当該活性物質を、それ自身の pH 又は必要に応じて pH 5.5〜6.5 で水中に溶解し、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張性にした。得られた溶液を濾過して発熱物質非存在とし、当該濾液を無菌状態でアンプルへ移し、次にこれを殺菌し、融解物(fusion)により密封した。当該アンプルは、5mg、25 mg 及び 50 mg の活性物質を含んでいた。
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Claims (15)
- 一般式(1)の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物。
R1は、C3-10-シクロアルキル及び3員〜8員のヘテロシクロアルキルのうちから選択される基を意味し、R5を置換基として有しており、さらに1つ以上のR4を置換基として有していてもよく;
R2は、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6-15-アリール及び5員〜12員のヘテロアリールのうちから選択される基を意味し、1つ以上のR4を置換基として有していてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル及びC7-16-アリールアルキルのうちから選択される基を意味し;
R4は、Ra、Rb並びに同一の又は異なるRc及び/又はRbの1つ以上を置換基として有するRaのうちから選択される基を意味し;
R5は、-C(O)Rc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc及び-N(Rf)C(O)NRcRcのうちから選択される基を意味し;
Raのそれぞれは、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-16-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから互いに独立して選択され;
Rbのそれぞれは適切な基であって、=O、-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcのうちから互いに独立して選択され;
Rcのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRd及び/又はReの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Rdのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRe及び/又はRfの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Reのそれぞれは適切な基であって、=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfのうちから各々互いに独立して選択され;
Rfのそれぞれは互いに独立して、水素又はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5員〜12員のヘテロアリール及び6員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるRgの1つ以上を置換基として有していてもよく;
Rgのそれぞれは互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C4-11-シクロアルキルアルキル、C6-10-アリール、C7-16-アリールアルキル、2員〜6員のヘテロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜14員のヘテロシクロアルキル、5員〜12員のヘテロアリール又は6員〜18員のヘテロアリールアルキルである。) - R3がハロゲン及びC1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する、請求項1記載の化合物。
- R3が-CF3を意味する、請求項2記載の化合物。
- R2が1つ以上のR4を置換基として有していてもよいC6-10-アリール又は5員〜12員のヘテロアリールを意味する、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2が1つ以上のR4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する、請求項4記載の化合物。
- R3がハロゲン及びC1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する、請求項6記載の化合物。
- R3が-CF3を意味する、請求項7記載の化合物。
- R2が1つ以上のR4を置換基として有していてもよいC6-10-アリール又は5員〜12員のヘテロアリールを意味する、請求項6〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2が1つ以上のR4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する、請求項6〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬組成物として使用するための請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬的活性塩。
- 抗増殖性活性を有する医薬組成物を調製するための請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬的活性塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の一般式(1)若しくは(1A)の化合物又はそれらの生理的に許容される塩の1つ以上を活性物質として含み、必要に応じて従来の賦形剤及び/又はキャリアを含んでいてもよい医薬品。
- 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項1〜10のいずれか1項記載の一般式(1)又は(1A)の化合物の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の一般式(1)又は(1A)の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物並びに式(1)又は(1A)と異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞障害性活性物質を含む医薬品。
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