KR20080031362A - 오로라 억제제로서의 2,4-디아미노-피리미딘 - Google Patents

오로라 억제제로서의 2,4-디아미노-피리미딘 Download PDF

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안드레아스 쇼프
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랄프 브뤼크너
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Abstract

본 발명의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명은 위에서 언급한 특징을 갖는 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008008398257-PCT00073
위의 화학식 1에서,
R1 내지 R3은 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
2,4-디아미노-피리미딘, 종양, 암, 증식, 오로라

Description

오로라 억제제로서의 2,4-디아미노-피리미딘 {2,4-Diamino-pyrimidines used as aurora inhibitors}
본 발명은 화학식 1의 신규한 2,4-디아미노-피리미딘, 이의 이성체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008008398257-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1 내지 R3은 본원 명세서 및 특허청구의 범위에 정의되어 있는 바와 같다.
종양 세포는 신체에 의한 규제 및 제어를 전적으로 또는 부분적으로 피하며, 성장이 제어되지 않음을 특징으로 한다. 이는, Rb, p16, p21 및 p53와 같은 단백질의 제어의 손실 때문이며, 또한 소위 세포 주기의 촉진제인 사이클린 의존성 키나아제의 활성화 때문이기도 하다.
분열 효모(Schizosaccharomyces pombe), 초파리(Drosophila melanogaster) 또는 실험용개구리(Xenopus)와 같은 모델 유기체의 연구 및 사람 세포의 연구 결과, G2 상(phase)으로부터 유사분열로의 변이는 CDK1/사이클린 B 키나아제에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다[참조: Nurse, 1990]. "유사분열 촉진 인자(MPF: mitosis promoting factor)"로도 알려진 당해 키나아제는 복수의 단백질, 예를 들면, 핵 라미나(nuclear lamina), 키네신형 모터(kinesin-like motor) 단백질, 콘덴신(condensin) 및 골지 매트릭스 단백질을 포스포릴화하고 조절하며, 이는 핵 코트(nuclear coat)의 파괴, 세포중심체(centrosome) 분리, 유사분열 방추체 기관의 구조, 염색체 응축 및 골지체의 파괴에 중요한 역할을 한다[참조: Nigg, 2001]. 사람 종양 세포를 CDK1/사이클린 B에 대한 억제제, 예를 들면, 부티로락톤으로 치료함으로써, G2/M 상이 정지되고 후속적인 아폽토시스가 유발된다[참조: Nishio, et al. 1996].
사이클린 의존성 키나아제 이외에도, 소위 폴형(polo-like) 세린/트레오닌 키나아제(PLK-1, PLK-2, PLK-3 및 PLK-4)는 진핵 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 한다. 특히 PLK-1은 유사분열 상의 조절에 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. PLK-1에 의해, 세포중심체의 제조, 포스파타제 Cdc25C의 활성화 및 후기 촉진 복합체(Anaphase Promoting Complex)의 활성화가 초래된다[참조: Glover et al., 1998, Qian et al., 2001]. PLK-1 항체를 주사하면 G2는 전환되지 않은 세포에서 정지하는데, 반면 종양 세포는 유사분열 상 과정에서 정지한다[참조: Lane and Nigg, 1996].
또한, G2/M 상에서의 정지는 특정한 모터 단백질, 예를 들면, Eg5와 같은 소위 키네신(kinesin)의 억제에 의해 개시될 수도 있거나[참조: Mayer et al., 1999], 마이크로튜블리(microtubuli) 안정제 또는 탈안정제(예를 들면, 콜히친, 택솔, 에토포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴)에 의해 개시될 수도 있다[참조: Schiff and Horwitz, 1980].
오로라(Aurora) 그룹의 Ser/Thr 키나아제는 세포 분열의 여러 과정을 조절한다. 이들 과정으로는 염색체 응축, 스핀들 동력학(spindle dynamics), 동원체-미세소관 상호작용, 염색체 배향, 중기판(metaphasis plate)의 배열 및 세포질분열이 포함된다[참조: Meraldi et al., 2004; Carmena and Earnshaw, 2003; Andrews et al., 2003]. 오로라 그룹의 세 가지 구성원 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C가 포유동물에 기재되어 있다. A형 및 B형 오로라 키나아제는 꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 및 초파리(Drosophila melanogaster) 중에 존재할 수도 있으며, 반면 이스트는 IPL1(효모(S. cerevisiae)) 중에 존재함) 또는 ARK1(분열 효모 중에 존재함)으로 알려진 단일의 오로라 유전자만을 함유한다. 모든 오로라 단백질은, 각종 N-말단(N-terminus), 잘 보존된 중심 키나아제 영역 및 짧은 C-말단부를 포함하는 유사한 전체 구조를 공유한다. 이들 순서가 유사함에도 불구하고, 오로라 그룹의 키나아제는 전문화된 작용들에 연계된 상이한 세포이하 국소화(subcellular localization)를 나타낸다.
따라서, 오로라 A는 세포중심체의 간기(interphase)에서, 및 폴(pole)에 근접한 스핀들 마이크로튜블리 및 세포중심체 둘 다에서의 유사분열 과정에서 발견되 어야 한다. 따라서, RNA 간섭 실험으로 확인되는 바와 같이, 오로라 A는 유사분열로의 진입에 필수적인데, 그 이유는 세포중심체 성숙 및 분리는 오로라 A가 없으면 수행될 수 없기 때문이다. 오로라 A, 예를 들면, TPX2, 아주바(Ajuba) 또는 단백질 포스파타제 억제제-2에 대한 각종 활성제가 존재한다. TPX2는, 폴에 근접한 스핀들 마이크로튜블리 위의 공간에서 적합한 시점에 오로라 A가 정확하게 활성화되게 하는 것으로 보인다[참조: Hirota et al., 2003; Bayliss et al., 2003; Eyers and Maller, 2004; Kufer et al., 2002; Satinover et al., 2004].
오로라 B는 염색체 응축을 동반한 초기 전기에 연관되며, 동원체의 중기에 위치하고, 이후에 중심 스핀들의 중심부에 재위치하고, 이어서 소위 플레밍(Flemming) 또는 중심체(central body)인 딸세포들 사이의 한정된 좁은 영역에서의 세포질분열 시점에 최종적으로 응축된다. 유사분열 동안의 이들 특징적인 공간 변화는, 소위 "염색체 나그네(chromosomal passenger)" 단백질로서의 오로라 B에 의해 정당화된다. 3가지 이상의 기타 "염색체 나그네" 단백질은 오로라 B와의 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 이들은 INCENP(inner centromere protein: 내부 동원체 단백질), 서비빈(survivin) 및 보레알린(borealin)이다[참조: Andrews et al., 2003; Carmena and Earnshaw, 2003; Meraldi et al., 2004]. 오로라 B와 당해 복합체(complex) 사이의 중요한 접촉 지점이, INCENP의 C-말단, 소위 "IN-box"에 의해 제공된다. "IN-box"는 INCENP의 가장 잘 보존된 영역이다. 이는 오로라 B를 결합하고 활성화시키며, 당해 키나아제에 의해 포스포릴화된다[참조: Adams et al., 2000; Bishop and Schumacher, 2002; Kaitna et al., 2000; Bolton et al., 2002; Honda et al., 2003].
오로라 C는 오로라 그룹의 최소한의 특징적인 구성원이다. 또한, 오로라 C는 INCENP에 결합하며, 오로라 B가 가장 큰 발현 수준을 갖는 이후에도 "염색체 나그네" 단백질로서 거동한다. 오로라 C는 오로라 B로부터 몇 가지 작용을 수행할 수 있는 것으로 추측되는데, 그 이유는, 예를 들면, 다핵 표현형 오로라 B-열화(depleted) 세포는 오로라 C의 발현에 의해 표준화될 수 있기 때문이다[참조: Sasai et al., 2004; Li et al., 2004].
오로라 B는 Ser10 및 Ser28에서 히스톤 H3을 포스포릴화시킨다. 당해 포스포릴화는 염색체 응축의 시점과 일치하지만, 포스포릴화의 효과는 세포 주기의 더 늦은 단계(later stage)에서만 연관된다. 이는, 히스톤 H3이 유사분열 염색체에서 Ser10 포스포릴화에 의해 응축되며 이와 동시에 헤테로크로마틴과 근접한 동원체에서의 Lys9 3중 메틸화에 의해 응축된다는 사실에 의해 확인된다. 따라서, 그 결과 변형된 히스톤 H3은 헤테로크로마틴 단백질 1(HP1)의 결합을 방지하며, "염색체 나그네" 단백질 복합체에 의해 동원체 영역에 진입할 수 있다[참조: Hirota T. et al., Manuscript in Preparation].
오로라 B의 억제에 의해 명백해지는 오로라 B의 하나의 작용은 상이한 단백질을 중기 동안 동원체에서 배합하는 것이다[참조: Ditchfield et al., 2003; Hauf et al., 2003; Murata-Hori and Wang, 2002; Vigneron et al., 2004]. 오로라 B는 미세소관의 신텔릭(syntelic)(이들은 오직 하나의 스핀들 폴로부터 출발하므로 불완전한) 동원체 부착을 검출하고 보정하는 신호 경로에서 중심적인 역할을 한다[참 조: Andrews et al., 2003; Carmena and Earnshaw, 2003; Meraldi et al., 2004]. 당해 부착 상태가 보정되지 않는 경우, 염색체 분리에서 에러가 발생한다. 미세소관 데폴리머라제(depolymerase) MCAK의 오로라 B-매개된 포스포릴화는 당해 보정 메커니즘과 연계된다[참조: Gorbsky, 2004].
또한, 오로라 B는 복제 형태 및 세포질분열의 형성에 중요한 단백질, 예를 들면, MgcRacGAP, 마이오신 II, 비멘틴(vimentin), 데스민(desmin), GFAP(glial fibrillary acidic protein: 아교세포 섬유 산성 단백질), 및 키네신 MKLP1 및 MKLP2의 광 조절 쇄(light regulatory chain)(여기서, MKLP2는 "염색체 나그네" 단백질 복합체의 동원체로부터 중심체로의 이동을 완결시켜야 할 것이다)를 포스포릴화시킨다[참조: Gruneberg et al., 2004].
세포 주기에서의 오로라 B의 각종 작용을 고려하면, 놀랍게도, 종양 세포의 오로라 B의 억제에 의해 유사분열 정지가 발생하지 않지만 세포질분열이 없는 세포 주기가 연속됨을 발견하였다[참조: Hauf et al., 2003]. 신텔릭 미세소관-동원체 부착 및 이에 따른 불완전한 염색체 분리의 축적의 결과, 대량의 배수체가 발생하여, 최종적으로 아폽토시스가 발생한다. 오로라 A의 동시 억제는 당해 표현형에 영향을 끼칠 수 없다[참조: Keen and Taylor, 2004].
최초에, 오로라 A의 발암 활성의 징후(예를 들면, 과발현 후의 뮤린(murine) 섬유아세포이 형질변환(transformation))가 주로 존재하였으나, 오로라 B에 있어서 이와 같은 징후는 간접적으로만 존재하였다[참조: Zhou et al., 1998; Bischoff et al., 1998; Katayama et al., 1999]. 이는, 배아 햄스터 세포에서의 오로라 B의 과발현 및 이종이식 실험에서의 이의 사용에 의해 종양의 발생, 크기 및 침입성이 직접적으로 증가하는 것이 밝혀짐으로써 변화하였다. 상응하는 종양은 염색체 불안정성을 나타내었으며 히스톤 H3 Ser10 포스포릴화가 증가하였다[참조: Ota et al., 2002]. 이들 결과는 종양 발생 동안의 오로라 B의 중요성을 지지한다.
피리미딘은 일반적으로 키나아제의 억제제로 알려져 있다. 따라서, 예를 들면, 4위치에 비방향족 그룹을 갖는 치환된 피리미딘이 항암 효과를 갖는 활성 성분으로서 국제 공개공보 제WO 02/096888호 및 제WO 03/032997호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특정으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 신규한 활성 물질에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 1의 화합물(여기서, 그룹 R1, R2 및 R3 는 아래에 정의되어 있는 바와 같다)이 특정한 세포 주기 키나아제의 억제제로서 작용한다는 것이 현재 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하며 특정 세포 주기 키나아제의 활성과 연관된 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은, 임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태인, 화학식 1의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008008398257-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1은 R5에 의해 치환되고 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 10사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고;
R2는 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, Cl - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6 - 15아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 -16사이클로알킬알킬 및 C7 - 16아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
R4는 Ra, Rb, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환된 Ra로부터 선택된 그룹이고;
R5는 -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc 및 -N(Rf)C(O)NRcRc로부터 선택된 적합한 그룹이고;
각각의 Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 =O, -ORc, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, -N[C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc 및 -N(Rf)CN(Rf)NRcRc로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고;
각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
각각의 Re는 =O, -ORf, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rd)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf 및 -N(Rg)CN(Rf)NRfRf로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고;
각각의 Rf는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
각각의 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 R3이 할로겐 및 C1 - 4할로알킬로부터 선택된 그룹인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R3이 -CF3인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1A의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008008398257-PCT00003
위의 화학식 1A에서,
n은 0 또는 1이고,
m은 1 내지 5이고,
y는 0 내지 6이고,
나머지 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R3이 할로겐 및 C1 - 4할로알킬로부터 선택된 그룹인 화학식 1A의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R3이 -CF3인 화학식 1A의 화합물에 관한 것이 다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화학식 1A의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 1A의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항증식성 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의로 통상의 부형제 및/또는 캐리어와 함께 하나 이상의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 감염, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1 또는 1A의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 1 또는 1A의 화합물 및 임의로 약리 학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 및 화학식 1의 화합물과는 상이한 하나 이상의 다른 세포증식억제(cytostatic) 또는 세포독성 활성 물질을, 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
[정의]
본원에서 사용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다.
알킬 치환체는 각각의 경우 포화, 불포화, 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 당해 정의에는 포화 알킬 그룹 및 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹이 포함된다. 알케닐 치환체는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄, 불포화 알킬 그룹이다. 알키닐 치환체는 각각의 경우 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄, 불포화 알킬 그룹을 의미한다.
헤테로알킬은 헤테로원자를 1 내지 3개 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄를 의미하며, 여기서 헤테로알킬 쇄 중의 가능한 탄소 및 헤테로원자는 각각 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있으며, 헤테로원자는 O, N, P, PO, PO2, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다(예를 들면, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 2-디이소프로필아미노에틸, 비스-2-메톡시에틸아미노, [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸, 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미 노]-프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸).
할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬로는 포화 알킬 그룹 및 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹 둘 다, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3가 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 의미한다.
사이클로알킬은, 환 시스템이 포화 환이거나 불포화된 비방향족 환 또는 스피로 화합물일 수 있으며 임의로 이중 결합을 함유할 수 있는 모노 또는 폴리사이클릭 환을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 노보닐, 노보네닐, 인다닐, 아다만틸, 스피로헵타닐 및 스피로[4.2]헵타닐이다.
사이클로알킬알킬로는 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹에 의해 대체된 비(non)사이클릭 알킬 그룹이 포함된다.
아릴은 탄소수 6 내지 12의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 의미한다.
아릴알킬로는 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 아릴 그룹에 의해 대체된 비 사이클릭 알킬 그룹이 포함된다.
헤테로아릴은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 동일하거나 상이한, 예를 들면, 질소, 황 또는 산소 원자일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노 또는 폴리사이클릭 환을 의미한다. 이의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소치놀리닐(chinolinyl), 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸i 노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이소옥사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드가 있다.
헤테로아릴알킬로는 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로아릴 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹이 포함된다.
헤테로사이클릴은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 비방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징(bridging) 폴리사이클릭 환 또는 스피로 화합물을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이 드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난 및 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노난이 있다.
헤테로사이클로알킬알킬은 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 의미한다.
Figure 112008008398257-PCT00004
다음의 실시예는 본 발명의 범주를 한정하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
일반적인 사항
별도의 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 구입할 수 있는 장비에서 화 학 실험실에서 통상적으로 사용되는 방법으로 수행된다.
사용되는 용매는 분석 등급이며, 추가로 정제하지 않고 사용한다. 합성시 모든 시약은 정제하지 않고 직접 사용한다.
공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 아르곤하에 저장하며, 이를 사용하는 상응하는 반응 및 조작은 보호 기체(질소 또는 아르곤)하에서 수행한다.
크로마토그래피
제조용(preparative) 중간압 크로마토그래피(MPLC, 정상 상)에서는, 밀포어(Millipore)에서 제조한 실리카 겔(상품명: Granula Silica Si-60A 35-70㎛) 또는 마슈레 나겔(Macherey Nagel)에서 제조한 C-18 RP-실리카 겔(RP-상)(상품명: Polygoprep 100-50 C18)을 사용한다.
박막 크로마토그래피는 (형광 지시약 F-254가 있는) 유리 위에서 머크(Merck)에서 제조한 바로 사용 가능한 실리카 겔 60 TLC 플레이트 위에서 수행한다.
제조용 고압 크로마토그래피(HPLC)에서는, 워터스(Waters)에서 제조한 컬럼(상품명: XTerra Prep. MS C18, 5㎛, 30×100mm; 또는 XTerra Prep. MS C18, 5㎛, 50×100mm OBD; 또는 Symmetry C18, 5㎛, 19×100mm)을 사용하며, 분석용 HPLC(reaction control)는 애질리언트(Agilent)에서 제조한 컬럼(상품명: Zorbax SB-C8, 5㎛, 21.2*50mm)으로 수행한다.
키랄 고압 크로마토그래피(HPLC)에서는, 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)에서 제조한 컬럼(상품명: Chiralpak AD-H 또는 Chiralpak AS 또는 Chiracel OD-RH 또는 Chiracel OD-H 또는 Chiracel OJ-H / 각종 크기 및 5㎛ 물질)을 사용한다.
핵 공명 분광기( NMR )
핵 공명 스펙트럼을 용매로서의 중수소화 디메틸설폭사이드-d6 중에서 수득한다. 다른 용매를 사용하는 경우, 이들 용매는 실시예 및 방법에서 명백하게 언급된다. 화학적 이동은 표준 테트라메틸실란(δ= 0.00ppm)과 관련하여 기재된다. 브루커 바이오스핀 게엠베하(Bruker Biospin GmbH)에서 제조한 Avance 400(400MHz-NMR-분광계) 또는 Avance 500(500MHz-NMR 분광계)을 사용하여 측정치를 수득한다.
HPLC -질량 분광기/ UV -분석기
실시예에서 사용하기 위한 체류 시간/MS-ESI+를, 애질리언트에서 제조한 HPLC-MS 장비(질량 검출기가 장착된 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 산출한다.
다이오드 어레이 검출기(G1315B; 에질리언트 제조) 및 질량 검출기(1100 LS-MSD SL; G1946D; 애질리언트 제조)가 크로마토그래피 장비(컬럼: XTerra MS C18, 2.5㎛, 2.1×30mm, 워터스 제조; 또는 Synergi POLAR-RP 80A; 4㎛, 페노메넥스(Phenomenex) 제조)의 일련의 다운스크림에 연결되도록 당해 장비를 구성한다.
당해 장비는 1.1㎖/min의 유속으로 조작한다. 분리 공정을 위해, 구배를 3.1분 이내에 진행시킨다(시작시 구배: 물 95% 및 아세토니트릴 5%; 종결시 구배: 물 5% 및 아세토니트릴 95%; 각각의 경우 포름산 0.1%를 2개 용매에 첨가한다).
융점
뷔히(Buchi)에서 제조한 B-540형 장비를 사용하여 융점을 수득하며, 보정하지 않는다.
출발 화합물의 제조가 기재되어 있지 않은 경우, 이들 화합물은 시판중인 화합물이거나 공지된 화합물과 유사하게 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조
아래에 기재된 합성 방법에 따라 본 발명에 따르는 화합물을 제조할 수 있으며, 사용되는 화합식의 치환테들은 아래에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. 이들 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 목적 및 청구된 화합물의 범위가 이들 실시예에 한정되지는 않는다.
Figure 112008008398257-PCT00005
Figure 112008008398257-PCT00006
임의로, 디아미노피리미딘이 생성된 후에, 하나 이상의 관능화 그룹이 변환될 수도 있다.
Figure 112008008398257-PCT00007
임의로, 디아미노피리미딘이 생성된 후에, 하나 이상의 관능화 그룹(FG)이 변환될 수도 있다. 적절한 경우, 이는 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112008008398257-PCT00008
Figure 112008008398257-PCT00009
출발 화합물의 제조
별도의 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 제조업자로부터 입수하여 합성에 직접 사용한다. 문헌에 기재된 물질들은 기재된 합성 방법에 따라 제조한다.
A-1) 2,4- 디클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112008008398257-PCT00010
수분을 배제시키면서, 5-트리플루오로메틸우라실 4g(267mmol)을 산염화인(POCl3) 210㎖에 현탁시킨다. 당해 현탁액에 디에틸 아닐린 47.7g(320mmol, 1.2eq)을 온도가 25 내지 30℃로 유지되도록 천천히 적가한다. 첨가를 완료한 후에, 수욕 중에서 당해 혼합물을 추가로 5 내지 10분 동안 교반하고, 수분을 배제시키면서, 당해 혼합물을 5 내지 6시간 동안 80 내지 90℃에서 가열한다. 황산-함유 빙수 약 1200g 속에서 교반시키면서 과량의 POCl3를 파괴시키고, 수성 상을 각각의 경우 에테르 또는 t-부틸-메틸-에테르 500㎖로 즉시 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 황산-함유 빙수(약 0.1M) 300㎖ 및 차가운 식염수로 2회 세척하고, 즉시 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 짧은 컬럼(20cm)을 통해 진공하에(10mbar) 증류시켜(헤드 온도: 65 내지 70℃), 무색 액체 35.3g(0.163mol, 61%)를 수득하고, 이를 붓고, 아르곤하에 저장한다.
DC: Rf = 0.83 (cHex:EE = 3:1)
A-2) 2- 클로로 -4- 메틸설파닐 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘 및
A-3) 4- 클로로 -2- 메틸설파닐 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112008008398257-PCT00011
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 5g(23mmol)을 THF 40㎖에 용해시키고, 당해 용액을 -25℃로 조정하고, 나트륨 티오메톡사이드 1.8g(25.3mmol, 1.1eq)을 첨가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 -25℃에서 교반하고, 냉각시키지 않고 밤새 실온에서 교반한다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl로 3회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증류시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/디클로로메탄; 약 20분 동안 90/10으로부터 80/20%까지)로 정제한다. 생성물 A-3 1.56g(6.8mmol, 30%) 및 생성물 A-2 1.46g(6.4mmol, 28%)을 무색 오일로서 분리시킨다. 또한, 2,4-비스-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피리미딘 0.24g(4%)을 무색 오일로서 분리시킨다.
생성물 A-3 생성물 A-2
Rf (cHex:CH2Cl2 1:1) 0.48 0.40
화학적 유도체화반응 및 후속적인 NMR 분광에 의해 구조 분석을 수행한다. 이를 위해, 우선 A-2 및 A-3를 THF 중에서, 100℃에서, H₂압력 5bar에서, 각각의 경우 Pd/C 및 Pd(OH)2를 1:1의 비율로 하여, 각각 탈할로겐화시킨다. 형성된 생성물의 대칭 특징이 상이한 덕분에, 위치이성체(regioisomer)를 분명하게 식별할 수 있다.
4-아미노- N - 메틸 - N - 페닐 - 벤젠설폰아미드 (실시예 1에서의 추출물)
Figure 112008008398257-PCT00012
N-메틸아닐린 9.5㎖(85.7mmol, 98%)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄 150㎖에 용해된 4-니트로벤졸설포닐 클로라이드 20g(85.7mmol, 95%)을 적가하고, 당해 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 교반한다. 유기상을 탄산나트륨 포화 수용액에서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 마지막으로, 이를 실리카 겔을 통해 여과시키고, 휘발성 성분들을 진공하에 모두 제거하여, N-메틸-4-니트로-N-페닐-벤젠설폰아미드 조 생성물 24.6g을 수득한다.
니트로설폰산 아미드 14.6g(49.9mmol)을 THF/MeOH(1/1) 100㎖에 용해시킨다. Pd/C(10%)를 첨가한 후에, 당해 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 H₂압력 5bar하에 교반한다. 물을 결합시키기 위해 분자 체를 첨가한 후에, Pd/C를 추가로 첨가하고, 수소화 조건(H₂압력 5bar, 60℃)하에 16시간 동안 더 교반하고, 조 생성물 A-4a 13.1g(48.9mmol, 100%)을 베이지색 고형물로서 수득한다. 당해 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 합성에 사용한다.
4-아미노-N-페닐-벤젠설폰아미드 및 4-아미노-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드를 유사하게 제조한다(실시예 2 및 3에서의 추출물). 기재된 방법은 치환되거나 치환되지 않은 아미노벤젠설폰산 아미드를 상응하는 니트로벤젠설폰산 클로라이드로부 터 제조하는 데 일반적으로 적용 가능하다.
화합물 B-2의 화합물의 합성에 사용되는 일반적인 방법
상응하게는, R3-치환된 2,4-디클로로피리미딘 B-1(A-1에 대한 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 우라실을 염소처리하여 제조하거나, 현재 시판중이다)을 THF(또는 디옥산, DMA, NMP, 아세톤)(약 2 내지 5㎖/mmol)에 용해시키고, 휘니그 염기(또는 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 또 다른 적합한 염기) 1 내지 1.6eq을 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 조정한다(매우 반응성안 피리미딘의 경우, -78℃; 비반응성 피리미딘의 경우 실온 또는 승온). 이어서, 상응하는 용매(위에서 기재한 사항 참조)에 용해된 아민 약 0.75 내지 1eq을 첨가하고, 사용되는 피리미딘의 반응에 따라, 반응 혼합물을 지정된 시간 동안 상응하는 온도에서 교반하거나 지정된 시간 동안 해동 또는 가열한다. 반응이 종결된 후에(반응은 HPLC 또는 DC로 모니터링한다), 반응 혼합물을 실리카 겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 치환 생성물을 수득한다. 피리미딘의 그룹 R3에 의존하여, 2개의 가능한 위치이성체를 상이한 비율로 수득한다. 이들은 일반적으로 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
B-2a) (±)-(1S*,2R*)-2-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄 - 카복스아미드
Figure 112008008398257-PCT00013
A-1 500mg(2.3mmol) 및 탄산칼륨 636mg(4.6mmol, 2eq)을 아세톤 11㎖에 현탁시키고, -70℃로 냉각시키고, 시스-(±)-(1S.2R)-2-아미노-사이클로펜탄카복스아미드를 첨가한다. 당해 반응을 실온에서 교반하면서 밤새 해동되로록 정치시키고, 추가의 24시간 동안 상온에서 교반한다. 실리카 겔 40㎖를 첨가하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 2개의 위치이성체 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜, 목적하는 위치이성체가 첫 번째로 용리된다(실리카 겔, cHex/EE 40/60). B-2a 218mg(0.71mmol, 31%) 및 위치이성체 생성물 B-2'a 297mg(0.96mmol, 42%)를 분리시킨다.
Rf (B-2a) = 0.51 (실리카 겔, EE ), [Rf (B-2a') = 0.34]
MS-ESI+: 309 (M+H)+
환원 조건하에 각각 탈할로겐화시키고 후속적으로 (A-2 및 A-3과 유사하게) 생성물을 1H-NMR-분광시킴으로써, 2개 위치이성체의 구조를 명백하게 하여 분류한다.
Figure 112008008398257-PCT00014
화학식 B-2의 화합물의 다음의 실시예를 유사하게 합성한다.
Figure 112008008398257-PCT00015
화합물 B-2a 내지 B-2f를 산 촉매하에 아닐린과 반응시켜 화학식 B-4의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 B-4의 화합물의 합성에 사용되는 일반적인 방법
추출물 B-2를 1-부탄올(또는 디옥산, DMA, NMP)(약 0.5 내지 4㎖/mmol)에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 0.1 내지 1eq를 첨가하고, 아닐린 1eq과 반응 혼합물을 환류시킨다. 반응이 종결된 후에 반응 혼합물을 실리카 겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 이어서, 당해 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 종종, 반응이 종결된 후에도 생성물을 당해 반응 용액으로부터 침강시키고, 직접 흡인 여과시킬 수 있으며, 1-부탄올로 세척한다.
Figure 112008008398257-PCT00016
(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온 (실시예 70의 추출물)
Figure 112008008398257-PCT00017
N-메틸피페라진 1㎖(8.84mmol, 1.3eq)를 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 당해 용액을 휘니그 염기 1.5㎖(8.84mmol, 1.3eq)와 합한다. 이어서, 냉각시키면서, 디클로로메탄 10㎖에 용해된 4-니트로-2-클로르벤조일 클로라이드 1 내지 5g(6.82mol, 1eq)을 천천히 적가한다. 2시간 후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 9㎖를 교반하에 천천히 적가하고, 유기상을 분리시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9/1/01)로 정제하여 니트로 벤조산 아미드 1.83g(6.45mmol, 95%)을 수득한다. 니트로벤조산 아미드를 THF 2ℓ에 용해시키고, 라니 니켈(Raney nickel) 300mg을 첨가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 H₂압력 3bar 및 실온에서 교반한다. 라니 니켈을 여과하여 제거한 후에, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하여, (4-아미노-2-클로로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 1.2g(4.73mmol, 73%)을 수득한다.
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM:MeOH:NH3 = 9:1:0.1)
MS-ESI+: 254 (M+H)+
당해 방법은, 예를 들면, 실시예 71 내지 75의 합성에서, 사용된 바와 같은 치환된 및 치환되지 않은 아미노벤조산 아미드의 합성에 유사하게 적합할 수 있다. 이들 실시예는 실시예 70과 유사하게 제조한다. 실시예 106, 107 및 144의 합성에서, 동일한 방법으로 제조된 m-아미노벤조산 아미드를 사용한다.
시스 -(±)-2-아미노- 사이클로펜탄카복실산 - 이소프로필아미드
Figure 112008008398257-PCT00018
시스-(±)-2-아미노-사이클로펜탄카복실산 55mg(0.43mmol)을 이소프로필아민 900㎕(25eq) 및 TBTU 205mg(0.064mmol, 1.5eq)에 현탁시키고, DMF 550㎕를 당해 현탁액에 첨가한다. 이를 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 DCM:MeOH:NH3(9:1:0.1)에서 취하고, 실리카 겔 7㎖와 합한다. 모든 휘발성 성분들 을 진공하에 제거한 후에, 당해 혼합물을 크로마토그래피(실리카 겔 DCM:MeOH:NH3 9:1:0.1)를 수행하였다. 무색 고형물 63mg(0.37mmol, 86%)을 수득한다.
Rf = 0.33 (실리카 겔, DCM:MeOH:NH3 85:15:1.5)
B-2g) (±)-(1S*,2R*)-2-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미 노)- 사이클로펜탄 - 카복실산 이소프로필아미드
Figure 112008008398257-PCT00019
A-1 2g(9.2mmol) 및 휘니그 염기 1.8㎖(11.2mmol, 1.2eq)를 THF 60㎖에 용해시키고, 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 60㎖에 용해된 시스-(±)-2-아미노-사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드를 -78℃에서 천천히 적가한다. 당해 반응을 교반하에 실온으로 냉각되도록 밤새 정치시킨다. 실리카 겔 40㎖를 첨가하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 2개의 위치이성체 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜, 목적하는 위치이성체가 첫 번째로 용리된다(실리카 겔, 30분 이내에 cHex/EE가 85/15로부터 80/20으로 됨). B-2g 590mg(1.68mmol, 24%)과 위치이성체 생성물 B-2g' 690mg(1.97mmol, 28%)이 분리된다.
Rf (B-2g) = 0.21 (실리카 겔, cHex:EE 3:1), [Rf (B-2g') = 0.10]
MS-ESI+: 351 (M+H)+
UVmax = 246nm
3- 플루오로 -4-(4- 메틸 -[1.4] 디아제판 -1-일)- 페닐아민
Figure 112008008398257-PCT00020
3,4-디플루오로니트로벤젠 2g(12.6mmol)을 에탄올 1.6㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 2.4㎖(15.1mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 얼음으로 냉각시키면서, 헥사하이드로-1-메틸-1H-1.4-디아제핀 1.44g(12.6mmol, 1eq)을 적가한다. 액 12시간 동안 실온에서 교반한 후에 반응을 종결시킨다. 이어서, 실리카 겔 50㎖ 및 메탄올을 첨가하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 당해 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH가 35분 이내에 97/3으로부터 85/15로 됨)로 정제한다. 니트로 화합물 3g(11.9mmol, 94%)을 수득한다.
Rf = 0.39 (실리카 겔, DCM:MeOH:NH3 9:1:0.1)
MS-ESI+: 253 (M+H)+
당해 니트로 화합물을 THF 600㎖에 용해시키고, 라니 니켈 약 300mg과 합한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 H₂압력 3bar에서 수소화시킨다. 라니 니켈을 여과하여 제거하고, 당해 용액에서 모든 휘발성 성분들 진공하에 제거한다. 3-플루오로-4-(4-메틸-[1.4]디아제판-1-일)-페닐아민 2.15g(9.6mmol, 81%)을 수득한다.
Rf = 0.48 (실리카 겔, DCM:MeOH:NH3 4:1:0.1)
MS-ESI+: 224 (M+H)+
실시예 142 및 143에서 추출물로서 사용되는 아닐린을 유사하게 제조한다.
벤질 4-아미노- 벤조에이트
Figure 112008008398257-PCT00021
4-니트로벤조산 10.01g을 아세토니트릴 500㎖에 현탁시키고, 탄산칼륨 15.03g(108.7mmol, 1.2eq)과 합한다. 벤질 브로마이드 15.40g(171.0mmol, 1eq)을 교반하에 적가하고, 반응 혼합물을 교반하에 5시간 동안 60℃로 가열한다. 이를 증류수 750㎖와 합하고, EE 250㎖로 4회 세척하고, 유기상을 합한 후에, 황산나트륨으로 건조시킨다. 모든 휘발성 성분들 진공하에 제거한 후에, 이어서 조 생성물을 톨루엔 중에 2배로 현탁시키고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고(과량의 벤질 브로마이드 제거). 벤질 4-니트로-벤조에이트 20.60g(80.1mmol)를 무색 고형물로서 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
벤질 4-니트로-벤조에이트 20.6g을 디옥산 350㎖에 용해시키고, 당해 용액을 라니 니켈 6.9g(49.9mmol, 0.61eq)과 합한다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하에 H₂압력 5bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 벤질 4-아미노벤조에이트 17.0g(74.8mmol, 93%)을 무색 고형물 형태로 수득한다.
C-1a) 벤질 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조에이 트
Figure 112008008398257-PCT00022
벤질 4-아미노벤조에이트 10g(44mmol)을 DMA 200㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 8㎖(0.97eq)를 첨가하고, DMA 50㎖에 용해된 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 10.4g(48.21mmol)을 실온에서 당해 투명한 용액에 적가한다. 당해 반응 용액을 밤새 60℃에서 교반하고, 디클로로메탄 300㎖와 합하고, 증류수(3 x 300㎖)로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 MeOH 100㎖와 합하고, 소화시키고(digested), 2시간 동안 정치시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전을 여과하여 제거하고, 메탄올(메탄올성 여액은 친핵성 치환의 원치 않는 위치이성체를 함유한다)로 세척한다. 마지막으로 조 생성물을 메탄올에 한번 더 현탁시키고, 여과하여 제거하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 60℃ 진공 건조기에서 건조시킨다. C-1a 8.5g(20.7mmol, 43%) 담황색 고체 형태로 수득한다.
Rf = 0.71 (실리카 겔, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+: 408 (M+H)+
C-2a) [4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-(4- 메 틸 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure 112008008398257-PCT00023
C-1a 2.74g(6.71mmol)을 디옥산 120㎖에 용해시키고, 수산화팔라듐 300mg(20% w/w Pd, 2.14mmol, 0.32eq)을 첨가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 H₂압력 3bar 및 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 1.87g(5.89mmol, 88%)을 무색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. 벤조산 1.1g(3.46mmol)을 톨루엔 20㎖ 및 티오닐 클로라이드 301㎕(4.16mmol, 1.2eq)와 합하고, 1.5시간 동안 환류시킨다. 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 조 생성물 벤조산 클로라이드를 추가로 직접 반응시킨다.
조 생성물 536mg(1.6mmol)을 THF 4㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 410㎕(1.5eq)와 합한다. N-메틸피페라진 179㎕(1eq)를 첨가한 후에, 당해 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증류수 약 40㎖에 붓고, 30분 동안 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후에, 여과하고, 휘발성 성분들 진공하에 제거하여, C-2a 645mg(1.5mmol, 94%)을 고형물로서 수득한다.
Rf = 0.69 (실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:NH3 5:1:0.1)
MS-ESI+: 400(M+H)+
C-2b) 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- N - 메틸 - N -(1-메틸-피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
Figure 112008008398257-PCT00024
Rf = 0.30(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:NH3 5:1:0.1)
MS-ESI+: 428 (M+H)+
C-2b를, 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 사용하여 C-2a의 제조방법과 유사하게 제조한다.
벤질 (±)-((1S*,2R*)-2-아미노- 사이클로헥실 )- 카바메이트
Figure 112008008398257-PCT00025
시스-1,2-디아미노사이클로헥산 2㎖(16.2mmol) 및 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN) 2.42g(19.4mmol, 1.2eq)을 THF/NMP(1/1) 8㎖에 용해시키고, 45분 동안 실온에서 교반한다. 벤질클로로포르메이트(Cbz-클로라이드) 2.4 ㎖(16.2mmol, 1eq)을 다소 탁한 당해 용액에 첨가한다. 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 증류수와 합하고, 수 분 동안 교반한다. 이어서, 당해 수용액을 에틸아세테이트와 합하고, 수성 에틸아세테이트 약 50㎖로 3회 세척한다. 당해 생성물은 전부 수성 상에 존재하며, 유기상 중의 오염물이다. NaHCO3(pH 8)를 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 하고, 디클로로메탄과 혼합하고, 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 벤질 (±)-((1S*,2R*)-2-아미노-사이클로헥실)-카바메이트 2.29g(9.22mmol, 57%)을 무색 유성 액체로서 수득한다.
Rf = 0.45 (실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1)
MS-ESI+: 249 (M+H)+
C-3a) 벤질 (±)-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 페닐아미노 ]-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 }- 사이클로헥실 )- 카바메이트
Figure 112008008398257-PCT00026
C-2a 800mg(2mmol)을 NMP 1㎖에 용해시키고, 벤질 (±)-((1S*,2R*)-2-아미노-사이클로헥실)-카바메이트 569mg(2.4mmol, 1.2eq)를 첨가한 다음에 휘니그 염기 521㎕(3mmol, 1.5eq)를 첨가한다. 70℃에서 48시간 후에 반응을 정지시킨다. 용 매를 진공하에 제거한 후에 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3 = 19/1/0.1로부터 9/1/0.1로 됨)로 정제하여 무색 수지 형태의 생성물 826mg(1.35mmol, 68%)을 수득한다.
MS-ESI+: 612 (M+H)+
C-3b) (±)-{4-[4-((1R*,2S*)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure 112008008398257-PCT00027
C-3a 112mg(0.18mmol)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 증류수(1㎖)와 합한다. 이어서, DMF 9㎖를 추가로 첨가하고, 당해 용액을 수화 장비에 옮겨 담고, Pd/C(200mg, 5% Pd)와 합한다. 당해 반응 용액을 12시간 동안 H₂압력 4bar에서 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에서 취하고, RP-겔 10㎖와 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 컬럼 크로마토그래피(RP-상, 20분 이내에 아세토니트릴/물이 5/95로부터 95/5로 됨)로 정제한다. 생성물 분획들을 합하고 동결건조시킨 후에, 목적하는 생성물 27mg(0.06mmol, 30%)을 무색 고형물로서 수득한다.
MS-ESI+: 478 (M+H)+
C-3c) (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 페닐아미노 ]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4- 일아미노 }- 사이클로헵탄카복실산
Figure 112008008398257-PCT00028
C-2a 440mg(1.1mmol)을 NMP 500㎕에 용해시키고 휘니그 염기 565㎕(3.3mmol, 3eq) 및 시스-2-아미노사이클로헵탄카복실산(라세미체) 256mg과 합한다. 반응 혼합물을 100℃로 유지되는 오일 배치 속에 넣고, 교반하에 8시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 종결된 후에, 반응 혼합물을 메탄올에서 취하고, RP-겔 20㎖와 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 상 반전(phase reversal)(용리액: 아세토니트릴/물이 15분 이내에 15/85로부터 35/65가 됨)에 의해 정제시킨다. 생성물 분획들을 합하고 동결건조시킨 후에, 목적하는 생성물 160mg(0.31mmol, 28%)을 무색 고형물로서 수득한다.
MS-ESI+: 521 (M+H)+
C-3d) (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 페닐아미노 ]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4- 일아미노 }- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008008398257-PCT00029
C-2a 563mg(1.13mmol)을 1-부탄올 5㎖에 용해시키고, 시스-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산(라세미체) 163mg을 첨가한다. 휘니그 염기 540㎕를 가한 후에, 당해 혼합물을 약 60분 동안 110℃로 가열한다(마이크로파, CEM, 100W). 반응 혼합물을 진공하에 증류시키고, 물 약 100㎖과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. C-3d 530mg(1.08mmol, 96%)를 수득한다.
MS-ESI+: 493 (M+H)+
용매로서 DMA를 사용하고 출발 물질로서 C-2b를 사용하여 상기 방법과 유사하게 C-3e를 제조한다.
Figure 112008008398257-PCT00030
MS-ESI+: 521 (M+H)+
C-3f) (1S,3R)-3-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미 노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008008398257-PCT00031
C-2b 200mg을 DMA 750㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 160㎕(0.93mmol, 2eq)를 첨가한다. 이어서, (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-카복실산 72mg(0.56mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 40분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RP-겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP-상을 통과시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분리시킨다(20분 이내에 85% '물(+0.2% HCOOH) 및 15% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '76% 물 및 24% 아세토니트릴'). 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결건조에 의해 용매를 제거하여, C-3f 150mg(0.29mmol, 62%)을 무색 필름으로서 수득한다.
(±)-트랜스-2- 아미노사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112008008398257-PCT00032
문헌[참조: Csomos et al., 2002]에 따라 화합물을 제조한다.
D-2a) 벤질 4-[4-((1R,2S)-2- 카복시 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 벤조에이트
Figure 112008008398257-PCT00033
C-1a 2.05g(5mmol) 및 (1S.2R)-(+)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드 1g(6mmol, 1.2eq)을 에탄올 18㎖ 속에 넣는다. 휘니그 염기 7.3㎖(42.5mmol, 3.4eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 275㎖ 속에서교반하고, 여과하여 용해되지 않은 물질을 제거하고, KHSO4 포화 수용액으로 여액의 pH를 2로 조정하고, 5분 동안 교반하고, 생성된 침전을 흡인 여과한다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, D-2a 2.37g(4.74mmol, 94%)을 옅은 베이지색 고형물 형태로 수득한다.
MS-ESI+: 501 (M+H)+
(1R,2S)-(-)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산 유도체 또는 (1R*,2S*)-(±)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산 유도체의 합성을 유사하게 수행한다. 상응하는 생성물을 D-2b(D-2a의 키랄, 에난티오머) 및 D-2c(라세미체)로 명명한다.
(1S,2R)-2- 아미노사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008008398257-PCT00034
-75℃에서 아르곤하에 CSI 22.64㎖(0.26mol, 0.95eq)를 사이클로펜텐 23 ㎖(0.273mol, 1eq)에 적가한다. 첨가하는 동안, 반응 온도를 항상 -65℃ 미만으로 유지시킨다. 당해 반응을 2시간 이내에 실온이 되도록 하고, 밤새 추가로 교반한다. 당해 반응 용액을 아황산나트륨 60g 및 NaHCO3 180g 함유 얼음/물 600㎖의 용액에 적가하여, 환원성 후처리를 수행한다. 수성 상을 디클로로메탄 200㎖로 4회 추출하고, 유기상들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하여, 담황색 결정 25.75g(85%)을 수득한다.
당해 수득물을 디이소프로필에테르 400㎖에 용해시키고, 물 1.6㎖ 및 수지 결합된 리폴라아제(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에서 제조한 칸디다 안타르티카(candida antartica) 리파아제 아크릴계 수지) 20g을 첨가하고, 당해 혼합물을 11일 동안 60℃에서 진탕한다. 반응 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 여액을 증발시켜 건조시킨다. 황색 오일을 디클로로메탄 200㎖에서 취하고, NaHCO3 포화 용액 약 150㎖로 세척한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 모든 휘발성 성분들 진공하에 제거한 후에, 키랄 락탐 8.93g을 황색 오일 형태로 수득한다.
키랄 락탐을 물 10㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고 교반하면서, 37% HCl(aq) 10㎖를 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 당해 반응 용액을 밤새 실온에서 정치시킨다. 참강된 결정을 여과하여 제거하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공하에 건조시킨다. 거의 건조될 정도로 모액을 증발시키고, 참 강된 결정을 여과하여 제거하고, 아세토니트릴로 세척하고 고진공하에 건조시킨다. (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산의 하이드로클로라이드 무색 결정 11.74g(70.9mmol, 라세믹 락탐을 기준으로 하여 31%)을 수득한다. (에난티오머 산은 동력학적 분해(kinetic resolution) 단계 동안 침강되며, 이는 셀라이트를 통한 여과에 의해 분리된 침전에 포함된다). 합성 순서는 문헌[참조: Forro and Fueloep, 2003]에 기재되어 있다.
D-3a) 벤질 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 벤조에이트
Figure 112008008398257-PCT00035
D-2a 2.59g(4.9mmol), TBTU 2.21g(6.9mmol, 1.4eq) 및 휘니그 염기 4.21㎖(24.6mmol, 5eq)를 DMF 75㎖에 용해시키고, 20분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 이소프로필아민 0.63㎖(7.38mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이를 염기성 산화알루미늄을 통해 흡인 여과하고, DMF로 세척하고, 모액을 물 400㎖ 속에서 교반하고, 추가의 30분 동안 교반하고, 침전을 흡인 여과한다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 아세토니트릴 50㎖와 함께 30분 동안 5℃에서 교반하여 정제하고, 흡인 여과하고, 소량의 차가운 아 세토니트릴로 세척하고, 잔류물을 진공하에 건조시킨다. D-3a 2.13g(3.9mmol, 80%)을 옅은 베이지색 고형물 형태로 수득한다.
Rf = 0.53 (실리카 겔, cHx:EE 1:1)
MS-ESI+: 542 (M+H)+
D-4a) 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00036
D-3a 2.13g(3.9mmol)을 THF 150㎖에 용해시키고, 수산화팔라듐/C-촉매 250mg(챠콜 위의 Pd 20중량%)을 첨가한다. 당해 혼합물을 16시간 동안 H₂압력 6bar에서 교반하에 실온에서 수소화시킨다. 이어서, 메탄올 30㎖를 가하고, 규조토를 통해 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 45㎖와 함께 비등시키고, 5℃로 천천히 냉각시키고, 추가의 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과시키고, 차가운 에탄올로 세척한다. 산 D-4a 2.46g(3.2mmol, 82%)을 수득한다.
Rf = 0.46 (실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+: 452 (M+H)+
에난티오머 화합물 및 라세미체를 유사하게 합성한다.
Figure 112008008398257-PCT00037
D-5c) t -부틸 (±)-{4-[4-((1R*,2S*)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 카바메이트
Figure 112008008398257-PCT00038
D-4c 450mg(1mmol)을 건조 톨루엔 1.8㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 222㎕(1.3mmol, 1.3eq) 및 t-부탄올 940㎕를 순서대로 첨가한다. 이어서, 디페닐포스포릴라지드 258㎕를 첨가하고, 당해 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖와 합하고, 0.5M NaOH 용액 20㎖로 2회 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 역세척한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 불용성 성분들을 여과하여 제거하고, 여액을 마그네슘 클 로라이드로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. D-5c 461mg(0.88mmol, 89%)을 황색 고형물 형태로 수득한다.
MS-ESI+: 523 (M+H)+
D-6c) (±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-아미노- 페닐아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 ]- 사이클로펜탄카복실산 - 이소프로필아미드
Figure 112008008398257-PCT00039
D-5c 461mg(0.88mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 50㎖ 속에서 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 세척한다. 유기상을 10% 염산 30㎖로 2회 추출하고, 수성 상을 합하고, 10% 수산화나트륨 용액으로 pH를 10으로 보정하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, D-6c 243mg(0.58mmol, 65%)를 무색 고형물로서 수득한다.
Rf = 0.08 (실리카 겔, cHex:EE 1:1)
MS-ESI+: 423 (M+H)+
E-1) 2- 메틸설파닐 -1 H -피리미딘-4-온
Figure 112008008398257-PCT00040
2-티오우라실 20g(153mmol)을 메탄올 250㎖에 현탁하고, 나트륨 메톡사이드 8.7g(152.9mmol, 1eq)를 첨가한다. 당해 용액을 5분 동안 실온에서 교반하고, 메틸 요오다이드 12.4㎖(198.8mmol, 1.3eq)를 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물을 붓고, 클로로포름 약 150㎖으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, E-1 16g(121.5mmol, 74%)을 무색 고형물 형태로 수득한다.
E-2) 4-(6-옥소-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00041
E-1 4.1g(28.8mmol)을 디글림(=디에틸렌글리콜 디메틸에테르) 10㎖에 용해시키고, 당해 용액을 4-아미노벤조산 4.79g(34.6mmol, 1.2eq)과 합한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 침전을 흡인 여과하고, 소량의 디글림으로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. E-2 5.27g(22.8mmol, 79%)을 무색 고형물로서 수득한다.
MS-ESI+: 232 (M+H)+
E-3a) 4-(5-요오드-6-옥소-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00042
E-2 9g(38.9mmol)을 물 100㎖에 넣고, NaOH(54.5mmol, 1.4eq) 2.1g를 첨가한다. 당해 용액을 요오드화물 11.9g(46.7mol, 1.2eq)와 합하고, 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 50℃로 냉각시킨 후에 티오황산나트륨 펜타수화물을 가하여 과량의 요오드화물을 제거하고, 당해 혼합물을 추가의 1시간 동안 진공하고, 실온으로 냉각시킨다. 갈색 침전을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. E-3a 13.7g(38.4mmol, 82%)을 수득한다.
MS-ESI+: 358 (M+H)+
E-3b) 4-(5- 브로모 -6-옥소-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00043
E-2 9g(38.9mmol)을 아세트산 10㎖ 속에 넣고, 여기에 아세트산 50㎖ 중의 브롬 2.1㎖(40.9mmol 1.05eq)의 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 800㎖ 속에서 교반하고, 침전을 흡인 여과시 키고, 수득된 갈색 침전을 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. E-3b11.5g(37.1mmol, 95%)를 무색 고형물로서 수득한다.
Rf = 0.27 (실리카 겔, EE:MeOH 7:3)
MS-ESI+: 309/311 (M+H)+(1 x Br)
E-4a) 4-(4- 클로로 -5- 요오도 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조일 클로라이드 및
E-5a) 4-(4- 클로로 -5- 요오도 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00044
E-3a 6.5g(18.2mmol)을 산염화인 80㎖에 현탁시키고, 당해 혼합물을 교반하에 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물/얼음 800㎖에 적가하고, 추가의 30분 동안 교반하고, 조 생성물인 산 클로라이드 E-4a를 여과하여 제거한다. 이를 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
산을 제조하기 위해, 조 생성물인 클로라이드를 THF 200㎖에 용해시키고, 20% NaHCaO3 수용액 200㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. THF를 진공하에 제거하고, 농축 HCl을 사용하여 수성 상의 pH를 2로 조정하고, 10분 동안 교반하고, 형성된 잔류물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후, E-5a 6.3g(16.7mmol, 92%)을 무색 고형물로서 수득한다.
Rf = 0.24 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
MS-ESI+: 427 (M+H)+
E-4b) 4-(4- 클로로 -5- 브로모 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조일 클로라이드 및
E-5b) 4-(4- 클로로 -5- 브로모 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00045
E-3b의 제조방법과 유사하게, 유도체 E-4a 및 E-5a를 제조한다.
E-6b) [4-(5- 브로모 -4- 클로로 -피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure 112008008398257-PCT00046
E-4b 559mg(1.6mmol)를 THF 5㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 414㎕(2.4mmol, 1.5eq)와 합한다. 당해 용액에 N-메틸피페라진 181㎕(1.6mmol, 1eq)를 적가하고, 당해 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 물 100㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. E-6b 566mg(1.4mmol, 86%)을 무색 수지 형태로 수득한다.
MS-ESI+: 410/412 (M+H)+(1 x Br)
E-7b) (±)-(1S*,2R*)-2-{5- 브로모 -2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 페닐아미노 ]-피리미딘-4- 일아미노 }- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008008398257-PCT00047
E-6b 459mg(1.1mmol)을 1-부탄올 5㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 536㎕(3.1mmol, 2.8eq)를 합한다. 시스-2-아미노사이클로펜탄-카복실산(라세미체) 162mg을 당해 용액에 가하고, 반응 혼합물을 100분 동안 110℃에서 교반한다(CEM 마이크로파, 100W). 반응 혼합물을 증발시키고, 물 약 200㎖ 속에서 교반하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. E-7b 321mg(0.64mmol, 57%)을 무색 수지 형태로 수득한다.
MS-ESI+: 503/505 (M+H)+(1 x Br)
E-8b) (±)-4-[5- 브로모 -4-((1R*,2S*)-2- 카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00048
E-5b 1g(3.04mmol)을 DMA 3.9㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 1.3㎕(7.6mmol, 1.5eq)와 합한다. 시스-2-아미노사이클로펜탄카복스아미드(라세미체) 390mg(3.04mmol, 1eq)을 당해 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 120℃에서 교반한다.
반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1-부탄올 5㎖로 취하고, 침전을 흡인 여과한다. 차가운 1-부탄올 5㎖로 세척하고 진공하에 건조시킨 후에, E-8b 935mg(2.2mmol, 73%)을 베이지색 고형물 형태로 수득한다.
MS-ESI+: 420/422 (M+H)+(1 x Br)
요오드 유도체 E-8a를 E-5a로부터 유사하게 제조한다. 그러나, 반응 온도는 80℃이다.
E-9b) (±)-4-[4-((1R*,2S*)-2- 카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 시아노 -피리미딘-2- 일아미노 ]-벤조산
Figure 112008008398257-PCT00049
E-8b 935mg(2.23mmol)을 DMF 8㎖에 용해시키고, 시안화구리(I) 403mg(4.45mmol, 2eq)을 아르곤하에 첨가한다. 당해 황색 용액을 팔라듐-테트라키스트리페닐포스핀 80mg(0.067mmol, 3mol%)과 합하고, 24시간 동안 145℃로 가열하고, 가열하는 동안 추출물의 약 50%를 반응시킨다. 촉매를 동일한 양으로 다시 첨가하고, 당해 혼합물을 추가로 5시간 동안 가열하고, 반응을 후처리한다. 반응 혼합물을 실리카 겔(용매: DMF)로 충전된 프릿(frit)을 통해 여과시키고, 여액을 약 5㎖로 증발시키고, 증류수 약 400㎖에 붓는다. 생성된 침전을 여과하여 제거하고, 물 100㎖로 세척하고, 메탄올에 용해시킨다. RP-겔을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 당해 혼합물을 반전된 상(reversed phase)을 사용하는 크로마토그래피('5% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH) 및 95% 물(+0.2% HCOOH)'으로부터 '50% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH) 및 50% 물(+0.2% HCOOH)'까지)로 정제한다. E-9b 160mg(0.44mmol, 20%)을 베이지색 고형물로서 분리시킨다.
Rf = 0.30(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+: 367 (M+H)+
실시예 1
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(메틸-페닐-설파모일)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카본아미드 (반응식 A)
A-2 150mg(0.6mmol), 4-아미노-N-메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드 519mg(1.98mmol, 3eq) 및 N-에틸디이소프로필아민 130㎕(0.76mmol, 1.15eq)를 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖에 용해시키고, 당해 용액을 10분 동안 180℃에서 교반한다(마이크로파로 가열함). 당해 용액을 물 30㎖ 속에 교반하고, 0.1N HCl(aq)로 pH를 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 10㎖로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 2/1)로 정제한다. N-메틸-4-(4-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-페닐-벤젠설폰아미드 92mg(0.2mmol)를 담갈색 고형물로서 수득한다.
당해 중간체 85mg(0.19mmol)을 디클로로메탄 7.5㎖에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 64mg(0.285mmol, 1.5eq, 77%)을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 유기상을 NaHCaO3 포화 수용액 20㎖로 3회 세척하고, 이에 따라 3-클로로벤조산을 제거한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 4-(4-메탄설피닐-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드(A-4a) 83mg(0.18mmol, 95%)을 수득하며, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
A-4a 83mg(0.18mmol), 시스-2-아미노-1-사이클로펜탄카복스아미드 26mg(0.2mmol, 1.1eq, 라세미체) 및 휘니그 염기 35㎕(0.2mmol, 1.1eq)를 DMA 2㎖에 용해시키고, 1시간 동안 60℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 0.1N HCl(수성) 10㎖에서 교반하고, 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고, 생성된 침전을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피에서 정제한다(cHex/EE 60/40 내지 50/50, 20분 이내). 화합물 1 43mg(0.08mmol, 45%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 2 및 3을 유사하게 제조한다.
실시예 4
(±)-N-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로헥실)-아세트아미드 (반응식 C)
C-3b 38mg(0.08mmol)을 DMA 50㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 25㎕(0.16mol, 2eq)를 첨가하고, 수 분 동안 실온에서 용해시킨다. 아세틸 클로라이드(1eq) 5㎕를 소량의 DMA에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가한다. 약 10분 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄에서 취하고, RP-겔 10㎖와 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 당해 혼합물을 RP-상(AcCN/물 5/95 내지 95/5%, 20분 이내)을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획들을 합한 후에, 동결건조된 화합물 4 18mg(0.034mmol, 42%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 5 내지 12를 유사하게 제조한다.
실시예 13
(±)-1-메틸-3-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노] -5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로헥실)-우레아 (반응식 C)
C-3b 50mg(0.105mmol)을 DMF 50㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 55㎕(0.315mmol, 3eq)와 합한다. 실온에서 메틸이소시아네이트(1eq) 6㎕를 당해 용액에 첨가한다. 약 10분 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄에서 취하고, RP-겔 10㎖과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 당해 혼합물을 RP-상(AcCN/물 5/95 내지 95/5%, 20분 이내)을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획들을 합한 후에, 동결건조된 화합물 13 24mg(0.045mmol, 43%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 14 내지 17을 유사하게 제조한다.
실시예 18
메틸 ((±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로헥실)-카바메이트 (반응식 C)
C-3b 30mg(0.063mmol)을 DMF 50㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 22㎕(0.126mmol, 2eq)와 합한다. 실온에서 메틸 클로로포르메이트(1.2eq) 6㎕를 당해 용액에 첨가한다. 약 10분 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 취하고, RP-겔 10㎖과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 당해 혼합물을 RP-상(AcCN/물 5/95 내지 95/5%, 20분 이내)을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획들을 합한 후에, 동결건조된 화합물 13 13mg(0.025mmol, 39%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 19 및 20을 유사하게 제조한다.
실시예 21
[4-(4-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (반응식 C)
C-2a 88mg(0.22mmol)을 DMA 290㎕에 용해시키고, 사이클로펜틸아민 26㎕(0.26mmol, 1.2eq) 및 휘니그 염기 75㎕(0.44mmol, 2eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가열한다. 약 90분 후에 반응 혼합물을 증류수 약 10㎖에 붓고, 생성된 침전을 여과하여 제거한다. 당해 현탁액을 에틸 아세테이트 20㎖로 3회 추출하고, 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액과 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 디옥산성 HCl 100㎕와 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 화합물 21 106mg(0.219mmol, 99%)을 염산염 형태로 수득한다.
실시예 22 내지 26을 유사하게 제조한다.
실시예 27
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로헵탄카복실 디메틸아미드 (반응식 C)
C-3d 35mg(0.067mmol)을 DMF 250㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 30㎕(0.175mmol, 2.6eq) 및 마지막으로 TBTU 35mg(0.11mmol, 1.6eq)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 디메틸아민(THF 중의 2M 용액, 0.235mmol, 3.5eq) 118㎕와 합한다. 당해 혼합물을 4시간 동안 35℃에서 진탕하고, 반응 혼합물을 아세토니트릴에서 취하고, RP-겔 6㎖와 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. RP-상(아세토니트릴/물 12/88 내지 40/60, 12분 이내) 을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 동결건조시켜, 화합물 27 19mg(0.035mmol, 52%)을 수득한다.
실시예 28 내지 30을 유사하게 제조한다.
실시예 31
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아미드 (반응식 D)
D-4c 80mg(0.18mmol)을 DMF 2.4㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 179㎕(1.03mol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 용액을 TBTU 83mg(0.25mmol, 1.4eq)과 합한다. 당해 용액을 40분 동안 실온에서 교반하고, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 38.5㎕(0.27mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 2일 동안 교반한다. 이어서, 실리카 겔을 반응 혼합물에 가하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 정상 상 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3(aq) = 5/1/0.1)을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 화합물 31 70mg(0.125mmol, 70%)을 수득한다.
실시예 32 내지 58을 유사하게 제조한다.
실시예 59
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드 (반응식 C)
C-3d 88mg(0.18mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 153㎕(0.90mmol, 5eq)를 첨가하고, 당해 용액을 TBTU 81mg(0.25mmol, 1.4eq)와 합한다. 당해 용액을 20분 동안 실온에서 교반하고, 이소프로필아민 12㎕(0.27mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이를 염기성 산화알루미늄을 통해 여과시키고, 메탄올 20㎖로 세척한다. RP겔을 여액에 가하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. RP-겔 위에 고정된 조 생성물을 반전된 상('95% 물(+0.2% HCOOH) 및 5% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '55% 물 및 45% 아세토니트릴', 20분 이내)을 통해 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 농축 염산(1eq)과 합하고 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 59의 하이드로클로라이드 14mg(0.025mmol, 14%)이 무색 필름으로서 남는다.
실시예 60 내지 69를 유사하게 제조한다.
실시예 68 및 69는 키랄이고, 따라서, 시스-2-아미노사이클로펜탄카복실산의 에난티오머를 사용하고, 그 결과, 제조된 이소프로필아미드를 생성시킴으로써, C-2a로부터 제조된다. 그렇지 않으면, 68 및 69는 제조용 키랄 HPLC에 의해 59로부터 수득될 수도 있다.
실시예 70
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복실 이소프로필아미드 (반응식 B)
B-2a 30mg(85.5mmol)을 NMP 100㎕에 용해시키고, (4-아미노-2-클로로-페닐)- (4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 35mg(0.14mmol, 1.6eq)과 합한다. 디옥산(0.43mmol, 5eq) 중의 4M HCl 107㎕를 당해 반응 혼합물에 가하고, 12시간 동안 5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH/NH3(=9/1/0.1)에서 취하고, RP-겔 6㎖와 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, RP 상(5% 아세토니트릴로부터 95% 아세토니트릴, 10분 이내)을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 70 35mg(0.06mmol, 72%)이 남는다.
실시예 71 내지 75를 유사하게 제조한다.
실시예 76 내지 105 (일반적인 방법)
화합물 B-4(실시예 98 내지 101에 대한 화합물 E-8b 및 실시예 102 내지 105에 대한 화합물 E-8a) 1eq를 DMF(약 1 내지 10㎖/mmol)에 용해시키고, 휘니그 염기 4 내지 6eq 및 TBTU 1.3 내지 1.5eq을 첨가한다. 반응 혼합물을 10 내지 30분 동안 실온에서 교반하고, 아민 또는 아닐린 1 내지 1.5eq을 첨가한다. 반응이 종결된 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(정상 상 또는 RP-상)로 정제하고, 분리시킨다.
실시예 106
(±)-(3-[4-((1R*,2S*)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-페닐벤즈아미드 (반응식 A)
A-3 700mg(3.06mmol)을 DMA 6㎖에 용해시킨다. 휘니그 염기 800㎕(4.6mmol, 1.5eq)를 첨가하고, DMA 24㎖에 용해된 시스-2-아미노-1-사이클로펜탄카복스아미드 440mg를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 후에, 디클로로메탄 400㎖로 희석하고, 염화암모늄 반포화 용액 200㎖로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물 (±)-(1S*,2R*)-2-(2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄카복스아미드 1.1g이 베이지색 고형물로서 남아있다. 이를 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
이를 위해, 고형물을 THF 60㎖에 용해시키며, mCPBA 1.31g(5.5mmol, 77% 2eq)를 뱃치형으로 첨가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖로 3회 세척하고, 다른 방법으로 3-클로로벤조산을 제거한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 조 생성물 (±)-(1S*,2R*)-2-(2-메탄ulphinyl-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄카복스아미드 1.15g을 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(±)-(1S*,2R*)-2-(2-메탄설피닐-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄카복스아미드 150mg(0.45mmol)를 NMP 500㎕에 용해시키고, m-아미노벤즈아닐리드 148mg(0.68mmol, 1.5eq)을 첨가한다. 염산(디옥산 중의 4M 용액, 0.3eq) 34㎕를 당해 용액에 첨가하고, 16시간 동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 30㎖ 속에서 교반하고, 0.1N HCl 10㎖를 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 15㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키 고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(=60/40) 속에서 교반하고, 침전을 흡인 여과시키고, 2-프로판올로 세척한다. 화합물 106 15mg(0.03mmol, 7%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 107 내지 109를 유사하게 제조한다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 실리카 겔)로 정제한다.
실시예 110
(±)-((1S,2R)-2-{5-브로모-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복실산 사이클로프로필아미드 (반응식 E)
E-7b 39mg(0.077mmol)을 DMF 500㎕에 용해시키고, 휘니그 염기 66㎕(0.39mmol, 5eq) 및 TBTU 35mg(0.11mmol, 1.4eq)을 첨가한다. 당해 용액을 20분 동안 실온에서 교반하고, 사이클로프로필아민 8㎕(0.116mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 밤새 실온에 두었다. 이를 염기성 산화알루미늄을 통해 여과하고, 메탄올 약 20㎖로 세척하고, 여액을 RP-겔 8㎖와 합한다. 휘발성 성분들을 제거한 후에 진공하에 당해 혼합물을 반전된 상('95% 물(+0.2% HCOOH) 및 5% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 5% 물 및 95% 아세토니트릴 20분 이내)을 통해 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 110 12mg(0.021mmol, 27%)을 무색 필름으로서 수득한다.
MS-ESI+: 542/544 (M+H)+(1Br)
실시예 111 내지 120을 유사하게 제조한다.
실시예 121
N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-{4-[(±)-(1R*,2S*)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드 (반응식 C)
C-3e 80mg(0.15mmol)을 DMF 1.4㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 132㎕(0.77mmol, 5eq) 및 TBTU 69mg(0.22mmol, 1.4eq)을 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 피롤리딘 119㎕(0.144mmol, 9.4eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 염기성 산화알루미늄을 통해 여과하고, 메탄올 약 20㎖로 세척하고, 여액을 실리카 겔과 합한다. 휘발성 성분들을 제거한 후에 진공하에, 당해 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(DCM/MeOH/NH3=9/1/0.1). 생성물 분획들을 수집한 후에, HCl 100㎕(디옥산 중의 4M 용액)와 혼합하고, 용매를 진공하에 제거하여, 화합물 121의 하이드로클로라이드 29mg(0.048mmol, 31%)을 무색 필름으로서 수득한다.
MS-ESI+: 574 (M+H)+
실시예 122 내지 128을 유사하게 제조한다.
실시예 129
4-[4-((1R,3S)-3-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (반응식 C)
C-3f 75mg(0.14mmol)를 DMF 1㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 123㎕(0.7mmol, 5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 암모니아 수용액(28%) 14㎕(0.22mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 용액을 RP-겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 당해 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12분 동안, '10% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH) 및 90% 물(+0.2% HCOOH)'로부터 '24% 아세토니트릴 및 76% 물'로)로 정제한다. 생성물 분획을 디옥산 HCl 100㎕와 합하고, 모든 휘발성 성분들은 동결건조에 의해 제거한다. 화합물 129 35mg(0.063mol, 44%)을 염산염 형태로 수득한다.
실시예 130을 유사하게 제조한다.
실시예 131
(±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-아세틸아미노-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드 (반응식 D)
D-6c 22mg을 THF 1㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 14㎕(0.075mmol, 1.5eq)와 합하고, THF 500㎕에 용해된 아세틸 클로라이드 3㎕를 첨가한다. 약 90분 후에 당해 반응 용액을 에탄올 10㎖로 희석시키고 RP-겔 8㎖를 첨가한다. 반전된 상('78% 물(+0.2% HCOOH) 및 22% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '51% 물 및 49% 아세토니트릴', 15분 이내)을 통해 크로마토그래피 정제를 수행한다. 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 131 14mg(0.028mmol, 54%)을 수득한다.
실시예 132 내지 133을 유사하게 제조한다.
실시예 134
(±)-(1S*,2R*)-2-{5-시아노-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복스아미드 (반응식 E)
E-9b 40mg(0.11mmol)을 DMF 1.5㎖에 용해시키고, 휘니그 염기 110㎕(0.63mmol, 5.8eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반한다. 이어서, N-메틸피페라진 18㎕(0.16mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 용액을 실리카 겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 당해 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)로 정제한다. 화합물 134 33mg(0.07mol, 67%)을 수득한다.
실시예 135 내지 136을 유사하게 제조한다.
실시예 137
(±)-(1S*,2R*)-2-{5-사이클로프로필에티닐-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복스아미드 (반응식 E)
화합물 105 50mg(0.09mmol)을 DMF 220㎕에 용해시키고, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 15mg(0.021mmol, 23mol%) 밑 요오드화구리(I) 10mg(0.03mmol, 0.58eq)을 첨가한다. 당해 용액을 휘니그 염기 320㎕와 합하고, 에티닐사이클로프로판 18mg(0.27mmol, 3eq)과 합한다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 DCM/MeOH/NH3(=4/1/0.1)의 혼합물과 함께 여과시키고, RP-겔 6㎖를 첨가한다. 휘발성 성분들을 제거한 후에 RP-상('95% 물(+0.2% HCOOH) 및 5% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '50% 물 및 50% 아세토니트릴', 20분 이내)을 통해 컬럼 크로마토그 래피로 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 137 32mg(0.065mmol, 71%)을 수득한다.
실시예 138 및 139를 유사하게 제조하며, 실시예 138에서, 질소 플라스크 속에서 프로핀 대기하에 40℃에서 반응을 수행한다.
실시예 140
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-사이클로프로필-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (반응식 E)
화합물 100mg(0.15mmol)을 디옥산 1.4㎖에 현탁시키고, 사이클로프로필붕산 13mg(0.15mmol, 1eq)을 첨가한다. 당해 용액을 진공하에 탈기시키고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물(PdCl2dppf DCM) 3.5mg(0.004mmol, 3mol%) 및 탄산나트륨 용액(물 중의 2M 용액) 2㎖를 아르곤하에 첨가한다. 2상 혼합물을 5분 동안 130℃로 가열한다(CEM 마이크로파, 100 W). 유기상을 분리하고, 메탄올로 희석시키고, RP-겔 6㎖와 합한다. 휘발성 성분들을 제거한 후에, 반전된 상('97% 물(+0.2% HCOOH) 및 3% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '70% 물 및 30% 아세토니트릴', 12분 이내)을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 140 2mg(0.003mmol, 2%)을 수득한다.
실시예 141
(±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-[1.4]디아제판-1-일-3-플루오로-페닐아미노)-5-트리 플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드 (반응식 B)
B-2a 23mg(0.066mmol)을 NMP 100㎕에 용해시키고, 3-플루오로-4-(4-메틸-[1.4]디아제판-1-일)-페닐아민 17mg(0.079mmol, 1.2eq) 및 마지막으로 HCl 46㎕(0.18mmol, 2.8eq, 디옥산 중의 4M 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하고, RP-겔 6㎖와 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 반전된 상('95% 물(+0.2% HCOOH) 및 5% 아세토니트릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '55% 물 및 45% 아세토니트릴'까지, 25분 이내)을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 141 3mg(0.005mmol, 8%)을 수득한다.
실시예 142 내지 144를 유사하게 제조한다.
실시예 145
(±)-(1R*,2R*)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜탄카복스아미드 (반응식 C)
C-2a 100mg(0.25mmol)을 1-부탄올 1㎖에 용해시키고, 당해 용액을 라세믹 트랜스-2-아미노사이클로펜탄카복스아미드 35mg(0.275mmol, 1.1eq) 및 휘니그 염기 60㎕(0.35mmol, 1.4eq)와 합한다. 110℃에서(100W, 마이크로파 CEM), 완전한 전환을 수득할 때까지, 당해 혼합물을 30분 동안 교반한다. 메탄올 약 20㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 RP-겔(약 8㎖)과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 당해 혼합물을 RP 컬럼('95% 물(+0.2% HCOOH) 및 5% 아세토니트 릴(+0.2% HCOOH)'로부터 '55% 물 및 45% 아세토니트릴'까지 20분 이내)을 통해 정제한다. 상응하는 생성물 분획들을 농축 염산과 합하고, 동결건조시켜 용매를 제거한다. 화합물 145 77mg(0.146mmol, 58%)을 무색 고형물로서 수득한다.
실시예 146 내지 147을 유사하게 제조히며, 실시예 148를 실시예 129의 방법과 유사하게 제조한다(C-2a으로부터 출발하는 β-아미노산에 의한 친핵성 치환, 및 최종적으로 암모니아로 인한 아미드 결합).
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이하의 실시예는, 본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 활성을 이들 실시예를 한정시키지 않으면서 기재한다.
DNA 염색(staining) 및 이후의 FACS 또는 셀로믹스 어레이 스캔 분석(Cellomics Array Scan analysis)에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물에 의한 증식의 억제는 무엇보다도 염색체 분리에서의 오차에 의해 매개된 다. 불완전한 분리의 누적으로 인하여, 대량의 다배체(polyploidy)가 발생하며, 이에 따라 최종적으로 증식 또는 아폽토시스가 억제된다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 특성을 기준으로 하여, 이의 이성체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
오로라-B 키나아제 분석 실시예
감염된 곤충 세포(SF21)로부터 수득하여 정제한 히스티딘(6) 에피토프(His-)로 인하여 N-말단 위치에 제공된, 배큘로바이러스(Baculovirus )-발현된 재조합형 사람 오로라 B 야생형 단백질을 사용하여, 방사성 효소 억제 분석을 전개시켰다.
발현 및 전개
이를 위해, SF-900II 곤충 세포 매질(인비트로겐(Invitrogen)) 중의 300×106 SF21 세포를, 예를 들면, 적합한 양의 배큘로바이러스 용액으로 1시간 동안 27℃에서 항온처리(incubation)한다(페른바흐(Fernbach) 플라스크 진탕기(agitator), 50rpm). 이어서, SF-900 II 매질 250㎖를 첨가하고, 3일 동안 진탕한다(100rpm, 27℃). 수집하기 3시간 전에, 오카다산(okadaic acid)(C44H68O13, Calbiochem #495604)을 첨가하여(최종 농도 0.1μM), 재조합형 오로라 B의 포스포릴화 부위를 안정화시킨다. 당해 세포를 원심분리(1000rpm, 5분, 4℃)하여 펠렛화시키고, 상청액을 버리고, 펠렛을 액체 질소 중에서 동결시킨다. 펠렛을 녹이고(37℃, 5분), 용해 완충액(lysing buffer)에 재현탁시킨다. 용해 완충액(25mM Tris/Cl, 10mM MgCl2, 300mM NaCl, 20mM 이미다졸, pH 8.0, 0.07% 2-머캅토에탄올 및 로쉐 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 제조한 프로테아제-억제제-완성체(Complete)) 40㎖를 출발 배양물 200㎖에 대해 사용한다. 2회의 급속 동결/해동 주기(37℃, 액체 질소) 후에, 분리물(lysate)을 30분 동안 얼음 속에 두고, 세척된 Ni-NTA 비드(bead)(Ni-NTA Superflow Bead, 출발 배양물 200㎖당 4㎖)와 함께 배양하고(2시간, 4℃), Econo-Pac 컬럼(Biorad #732-1010)에 넣는다. 각각의 경우 세척 완충액(25mM Tris/Cl, 10mM MgCl2, 1000mM NaCl, 20mM 이미다졸, pH 8.0, 0.07% 2-머캅토에탄올 및 로쉐 디아그노스틱스에서 제조한 프로테아제-억제제-완성체) 10 컬럼 용적으로 5회 세척하고, 용리 완충액(25mM Tris/Cl pH 8.0, 300mM NaCl, 10mM MgCl2, 0.03% Brij-35, 10% 글리세롤, 0.07% 2-머캅토에탄올, 400mM 이미다졸) 8㎖(출발 배양물 200㎖당)에 용리시킨다. 합한 용출액 분획을 Sephadex G25 컬럼을 사용하여 탈염시키고, 동결 완충액(50mM 트리스/Cl pH 8.0, 150mM NaCl, 0.1mM EDTA, 0.03% Brij-35, 10% 글리세롤, 1mM DTT) 속으로 옮겨담는다.
키나아제 분석
시험 물질을 폴리프로필렌 디시(96웰, Greiner #655 201)에 넣어, 10 내지 0.0001μM의 축합 프레임(concentration frame)을 차폐시킨다. 분석시의 DMSO의 최종 농도는 5%이다. 단백질 믹스(50mM tris/Cl pH 7.5, 25mM MgCl2, 25mM NaCl, 167μM ATP, 동결 완충액 중의 200ng His-오로라 B) 30㎕를 25% DMSO 중에 제공된 시험 물질 10㎕ 속으로 피펫팅하고, 15분 동안 실온에서 항온처리한다. 이어서, 펩티드 믹스(100mM tris/Cl pH 7.5, 50mM MgCl2, 50mM NaCl, 5μM NaF, 5μM DTT, 1μCi 감마-P33-ATP[아머샴(Amersham)] 10㎕, 50μM 기질 펩티드[바이오틴-EPLERRLSLVPDS 또는 이의 다중결합체(multimer), 또는 바이오틴-EPLERRLSLVPKM 또는 이의 다중결합체, 또는 바이오틴 -LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])를 첨가한다. 당해 반응을 75분 동안 동안 항온처리하고(상온), 6.4% 트리클로로아세트산 180㎕를 첨가하여 정지시키고, 20분 동안 얼음에서 배양한다. 멀티스크린 여과 플레이트(Millipore, MAIP NOB10)를 70% 에탄올 100㎕로 평형화(equilibration)시킨 다음 트리클로로아세트산 180㎕로 평형화시키고, 적합한 흡인 장비를 사용하여 액체를 제거한다. 이어서, 중단된 키나아제 반응을 적용시킨다. 각각의 경우 1% 트리클로로아세트산 180㎕로 5회 세척한 후에, 디시의 하한부를 건조시키고(10 내지 20분, 55℃), 섬광 칵태일(scintillation cocktail)(Microscint, Packard # 6013611) 25㎕를 첨가한다. 혼입된 감마-인산염을 왈락 1450 마이크로베타 리퀴드 신틸레이션 카운터(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter)를 사용하여 정량화시킨다. 시험 물질이 없는 샘플 및 기질 펩티드가 없는 샘플을 대조군으로 사용한다. IC50 값은 그래프 패드 프리즘 소프트웨어(Graph Pad Prism software)를 사용하여 수득한다.
본 발명에 따르는 화합물의 항-증식성 활성은, 배양된 사람 종양 세포에서의 증식 시험 및/또는, 예를 들면, NCI-H460 종양 세포에서의 세포 주기 분석에서 측정한다. 이들 2개 시험 방법에서, 화합물은 활성이 양호하거나 매우 양호한데, 즉, 예를 들면, NCI-H460 증식 시험에서의 EC50 값이 5μmol/ℓ 미만, 일반적으로 1μmol/ℓ 미만이다.
배양된 사람 종양 세포에서의 증식의 억제 측정방법
배양된 사람 종양 세포에서의 증식을 측정하기 위해, (미국형 배양 수집소(American Type Culture Collection)(ATCC)로부터 수득된) 폐 종양 세포주 NCI-H460의 세포를 RPMI 1640 매질(Gibco) 및 10% 소태아 혈청(foetal calf serum)(Gibco)에서 배양하고, 대수 성장기(log growth phase)에서 수확한다. 이어서, NCI-H460 세포를 RPMI 1640 매질 중의 웰 1개당 세포 1000개의 밀도로 96웰 평저 플레이트(Falcon)에 넣고, 항온처리기 속에서 밤새 항온처리한다(37℃. 5% CO2). 활성 물질을 여러 농도로 당해 세포에 첨가한다(DMSO에 용해됨; DMSO 최종 농도: 0.1%). 72시간 동안 항온처리한 후에, 알라머 블루 시약(AlamarBlue reagent)(어큐메드 인터내셔널(AccuMed International)) 20㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 추가의 5 내지 7시간 동안 항온처리한다. 항온처리한 후에, 알라머 블루 시약의 색깔 변화를 왈락 마이크로베타 형광 분광광도계로 측정한다. 표준 레벤버그 마퀴드 알고리즘(Standard Levenburg Marquard algorithms)(그래프패드프리즘(GraphPadPrizm))을 사용하여 EC50 값을 산출한다. 세포 주기 분석을, 예를 들면, FACS 분석(Fluorescence Activated Cell Sorter) 또는 셀로믹스 어레이 스캔(CellCycle Analysis)을 사용하여 수행한다
FACS 분석
포스피디움 요오다이드(PI: Propidium iodide)는 이중 가닥(double-stranded) DNA에 화학양론적으로 결합되기 때문에, 세포 DNA 내용물을 기준으로 하여 세포 주기의 G1 상, S 상 및 G2/M 상에서의 세포의 비율을 측정하는 데 적합하다. G0 및 G1 상 중의 세포는 2배채(diploid) DNA 내용물(2N)을 갖고, G2 또는 유사분열 상 중의 세포는 4N DNA 내용물을 갖는다.
PI 염색을 위해, 예를 들면, 1.75×106 NCI-H460 세포 40만개를 75㎠ 세포 배양 플라스크 위에 파종하고, 24시간 후에 0.1% DMSO를 대조군으로서 첨가하거나, 당해 물질을 각종 농도(0.1% DMSO)로 첨가한다. 이들 세포를 42시간 동안 당해 물질 또는 DMSO로 항온처리한다. 이어서, 세포를 트립신으로 분리시키고 원심분리한다. 세포 펠렛을 완충된(bufferend) 식염수(PBS)로 세척하고, 세포를 -20℃에서 2시간 이상 동안 80%로 고정시킨다. PBS로 세척하는 또 다른 단계 후에, 세포를 얼음 위에서 5분 동안 Triton X-100(Sigma; PBS 중의 0.25%)으로 투과성화시키고(permeabilization), 9:1 비율의 포스피디움 요오다이드(Sigma; 10㎍/㎖) 및 RNAse(Serva; 1mg/㎖)의 용액으로 20분 이상 동안 암실에서 항온처리한다.
아르곤 레이저(500mW, 발광 488nm)가 장착된 벡톤 디킨슨 FACS(Becton Dickinson FACS) 분석기에서 DNA 측정을 수행하고, DNA 셀 퀘스트 프로그램(DNA Cell Quest Programm)(BD)을 사용하여 데이터를 수득하고 평가한다.
셀로믹스 어레이 스캔
NCI-H460 세포를 웰 1개당 세포 2000개의 밀도로 10% 소태아혈청(Gibco)을 갖는 RPMI 1640 매질(Gibco)에서 96웰 평저 디시(Falcon) 속으로 파종하고, 항온처리기(37℃에서, 5% CO2)에서 밤새 항온처리한다. 당해 활성 물질을 각종 농도로 세포에 첨가한다(DMSO에 용해됨; DMSO 최종 농도: 0.1%). 42시간 동안 항온처리한 후에, 매질을 매질 흡인 여과하고, 세포를 4% 포름알데히드 용액 및 Triton X-100(PBS 중에서 1:200)에 상온에서 10분 동안 고정시키고, 동시에 투과성화시키고, 0.3% BSA 용액(Calbiochem)으로 2회 세척한다. 이어서, 1시간 동안, 상온에서, 암실에서, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)(몰레큘라 프루브스(Molecular Probes)) 50㎕/웰을 최종 농도 300nM로 첨가하여 DNA를 염색한다. 당해 제제를 PBS로 조심스럽게 2회 세척하고, 플레이트를 흑색 접착제 필름으로 고정시키고, 셀사이클 바이오어플리케이션 프로그램(CellCycle BioApplication programm)을 사용하여 셀로믹스 어레이 스캔으로 분석하고, 스포트파이어(Spotfire)를 사용하여 시각화시키고 평가한다.
본 발명의 물질은 오로라 키나아제 억제제이다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 특성을 기준으로 하여, 과대 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 이의 이성체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 질환의 치료에 적합하다.
이와 같음 질환으로는, 예를 들면, 바이러스성 감염(예를 들면, HIV 및 카포시 육종); 염증성 질환 및 자가면역 질환(예를 들면, 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처 치료); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림 프종 및 고형 종양(예를 들면, 암종 및 육종), 피부 질환(예를 들면, 건선); 세포(예를 들면, 섬유아세포, 간세포, 뼈 및 골수 세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피 세포) 수의 증가를 특징으로 하는 과다증식성 질환(예를 들면, 자궁내막 과다증식)); 골질환 및 심혈관 질환(예를 들면, 재협착증 및 비대증)이 포함된다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물로 치료할 수 있는 암으로는 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종[예를 들면, 모양세포성(pilocytic) 성상세포종, 소섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, gemistocytary astrocytoma, 미분화 성상세포종 및 교아세포종(glioblastoma)], 뇌 림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(human growth hormone)(사람 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(adrenocorticotropic hormone)(부신피질 자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, neuroblastoma sympathicum, 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 졀단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문, 소장 및 십이지장의 암종; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종, 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 비호치킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호치킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary)(원발부위 미상 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관 암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(lymphosarcoma), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨병, 비호치킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 백혈병성 세망내피증, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 거대 세포 종양, 섬유 형성이상, 미성숙(juvenile) 골낭(bone cyst) 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(A㎖)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(C㎖); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결졀성 흑생종, 악성 흑지 흑색종 및 선단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인후 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종, 예를 들면, 질암 또는 질 암종; 플레이트 상피 암종, 샘암종, 동일반응계의 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 미분화 암종; 유극세포암, 표피양암종(epidormoid) 및 피부의 플레이트 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 비제한적으로 포함된다.
당해 신규한 화합물은, 임의로 방사선치료 또는 다른 "최신의(state-of-the-art)" 화합물, 예를 들면, 세포증식억제 또는 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 항-혈관생성 물질, 스테로이드 또는 항체와 배합하여, 위에서 언급한 질환의 예방, 단기간 또는 장기간 치료에 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 사용하거나 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있으며, 임의로 다른 약리학적 활성 활성 물질과 배합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 배합하여 투여할 수 있는 화학요법제로는, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테타미드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플 루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오티드), 아로마테이즈 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸(liarozole), 보로졸(vorozole), 엑스메스탄, 아타메스탄(atamestane)), LHRH 작용제 및 대항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 성장 인자의 억제제[성장 인자, 예를 들면, "혈소판 유발된 성장 인자" 및 "간세포 성장 인자" 억제제는, 예를 들면, "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 티로신키나아제 억제제, 예를 들면, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브 및 트라스트주마브이다]; 항대사물[예를 들면, 안티폴레이트(antifolate), 예를 들면, 메토트렉사트, 랄티트렉세드(raltitrexed); 피리미딘 유사체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 젬시타빈, 퓨린; 및 아데노신 유사체, 예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈]; 항종양 항생제[예를 들면, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신]; 백금 유도체[예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴]; 알킬화제[예를 들면, 에스트라뮤스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포르파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드(temozolomide), 니트로소우레아, 예를 들면, 카뮤스틴(carmustin) 및 로뮤스틴, 티오테파]; 유사분열 억제제[예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴; 및 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀]; 토포아이소머라제 억제제[예를 들면, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스(etopophos), 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론]; 및 각종 화학요법제, 예를 들면, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트(clodronat), 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카바진, 레바미솔, 메스나(mesna), 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머(porfimer)가 비제한적으로 포함된다.
적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 엘릭시르제, 에멀젼제 또는 분산성 분말제가 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이여야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 여러 번 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 당해 활성 물질(들)을 알려진 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석; 및/또는 서방형 방출 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 당해 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는, 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물용으로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈(collidone) 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성 을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은, 지연 방출을 달성하기 위해, 되도록 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면, 사카라이드, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕; 및 화학조미료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미료를 추가로 함유할 수 있다. 당해 물질은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스; 습윤제, 예를 들면, 지방족 알코올의 에틸렌 옥사이드의 의한 축합물; 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 가하면서 임의로 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 임의로 용매화제 또는 용해 조제로서 사용할 수 있으며 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 옮겨담을 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 캐리어와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 캐리어, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성유(예를 들면, 땅콩 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤); 캐리어, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 감자당, 락토오스 및 글루코오스), 에멀젼화제(예를 들면, 리그닌, 스펜트 설파이트액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
당해 제제는 일반적인 방법으로 투여하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여한다. 경구 투여를 위해, 정제는, 위에서 언급한 캐리어 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 정제화 공정에서 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에어 언급된 부형제 이외에도 각종 화학 조미료 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 캐리어를 갖는 활성 물질 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 투여량은 1 내지 1000mg/hr, 바람직하게는 5 내지 500mg/hr이다.
그러나, 체중, 투여 경우, 개개인의 약물에 대한 반응, 제형의 성질, 및 약 물 투여 시간 또는 간격에 따라, 때로는 지정된 투여량으로부터 벗어날 필요도 있을 수 있다. 따라서, 몇 가지 경우, 제시된 최소 투여량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수도 있고, 다른 경우, 상한선을 초과할 수도 있다. 대량으로 투여하는 경우, 당해 투여량을 더욱 소량의 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 여러 번 투여하는 것이 바람직하다.
다음의 제형 실시예는 본 발명의 범주를 한정시키지 않으면서 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 1개당 함량
활성 물질 100mg
락토오스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
스테아르산마그네슘 5 mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 스크리닝하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 분쇄하고, 건조시킨다. 미립자, 잔류하는 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 압착하여 적합한 형태와 크기를 갖는 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 1개당 함량
활성 물질 80mg
락토오스 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정질 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
스테아르산마그네슘 2 mg
400mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 당해 혼합물을 스크리닝하고, 남아있는 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 미립자를 형성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨카복시-메틸 전분 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합하고, 당해 혼합물을 압착하여 적합한 크기를 갖는 정제를 제조한다.
C) 앰플 용액
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용 물 5㎖
이의 자체 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 활성 물질을 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성이 되게 한다. 수득된 용액을 여과하여 피 로겐(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플 속으로 옮겨 담고, 멸균시키고, 융해시켜 밀봉한다. 당해 앰플은 활성 물질을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.
[참조문헌]
Adams,R.R., Wheatley,S.P., Gouldsworthy,A.M., Kandels-Lewis,S.E., Carmena,M., Smythe,C., Gerloff,D.L., and Earnshaw,W.C. (2000). INCENP binds the Aurora-related kinase AIRK2 and is required to target it to chromosomes, the central spindle and cleavage furrow. Curr. Biol. 10, 1075-1078.
Andrews,P.D., Knatko,E., Moore,W.J., and Swedlow,J.R. (2003). Mitotic mechanics: the auroras come into view. Curr. Opin. Cell Biol. 15, 672-683.
Bayliss,R., Sardon,T., Vernos,I., and Conti,E. (2003). Structural basis of Aurora-A activation by TPX2 at the mitotic spindle. Mol. Cell 12, 851-862.
Bischoff,J.R., Anderson,L., Zhu,Y., Mossie,K., Ng,L., Souza,B., Schryver,B., Flanagan,P., Clairvoyant,F., Ginther,C., Chan,C.S., Novotny,M., Slamon,D.J., and Plowman,G.D. (1998). A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065.
Bishop,J.D. and Schumacher,J.M. (2002). Phosphorylation of the carboxyl terminus of inner centromere protein (INCENP) by the Aurora B Kinase stimulates Aurora B kinase activity. J. Biol. Chem. 277, 27577-27580.
Bolton,M.A., Lan,W., Powers,S.E., McCleland,M.L., Kuang,J., and Stukenberg,P.T. (2002). Aurora B kinase exists in a complex with survivin and INCENP and its kinase activity is stimulated by survivin binding and phosphorylation. Mol. Biol. Cell 13, 3064-3077.
Carmena,M. and Earnshaw,W.C. (2003). The cellular geography of aurora kinases. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4, 842-854.
Csomos, P., Bernath,G., and Fueloep,F. (2002). A novel preparation of 2-aminocyclopentanecarboxamides. Monatsh. Chem., 133(8), 1077-1084
Ditchfield, C., Johnson,V.L., Tighe,A., Ellston,R., Haworth,C., Johnson,T., Mortlock,A., Keen,N., and Taylor,S.S. (2003). Aurora B couples chromosome alignment with anaphase by targeting BubR1, Mad2, and Cenp-E to kinetochores. J. Cell Biol. 161, 267-280.
Eyers,P.A. and Maller,J.L. (2004). Regulation of Xenopus Aurora A activation by TPX2. J. Biol. Chem. 279, 9008-9015.
Forro,E., and Fueloep,F.(2003) Lipase-Catalyzed Enantioselective ring Opening of Unactivated Alicyclic-Fused β-Lactams in an Organic Solvent.Org. Lett. 5, 1209-1211.
Glover,D.M., Hagan,I.M., and Tavares,A.A. (1998). Polo-like kinases: a team that plays throughout mitosis. Genes Dev. 12, 3777-3787.
Gorbsky,G.J. (2004). Mitosis: MCAK under the aura of Aurora B. Curr. Biol. 14, R346-R348.
Gruneberg,U., Neef,R., Honda,R., Nigg,E.A., and Barr,F.A. (2004). Relocation of Aurora B from centromeres to the central spindle at the metaphase to anaphase transition requires MKlp2. J. Cell Biol. 166, 167-172.
Hauf,S., Cole,R.W., LaTerra,S., Zimmer,C., Schnapp,G., Walter,R., Heckel,A., van Meel,J., Rieder, C.L., and Peters,J.M. (2003). The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint. J. Cell Biol. 161, 281-294.
Hirota,T., Kunitoku,N., Sasayama,T., Marumoto,T., Zhang,D., Nitta,M., Hatakeyama,K., and Saya,H. (2003). Aurora-A and an interacting activator, the LIM protein Ajuba, are required for mitotic commitment in human cells. Cell 114, 585-598.
Honda,R., Korner,R., and Nigg,E.A. (2003). Exploring the functional interactions between Aurora B, INCENP, and survivin in mitosis. Mol. Biol. Cell 14, 3325-3341.
Kaitna,S., Mendoza,M., Jantsch-Plunger,V., and Glotzer,M. (2000). Incenp and an aurora-like kinase form a complex essential for chromosome segregation and efficient completion of cytokinesis. Curr. Biol. 10, 1172-1181.
Katayama,H., Ota,T., Jisaki,F., Ueda,Y., Tanaka,T., Odashima,S., Suzuki,F., Terada,Y., and Tatsuka,M. (1999). Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression. J. Natl. Cancer Inst. 91, 1160-1162.
Keen,N. and Taylor,S. (2004). Aurora-kinase inhibitors as anticancer agents. Nat. Rev. Cancer 4, 927-936.
Kufer,T.A., Sillje,H.H., Korner,R., Gruss,O.J., Meraldi,P., and Nigg,E.A. (2002). Human TPX2 is required for targeting Aurora-A kinase to the spindle. J. Cell Biol. 158, 617-623.
Lane,H.A. and Nigg,E.A. (1996). Antibody microinjection reveals an essential role for human polo-like kinase 1 (Plk1) in the functional maturation of mitotic centrosomes. J. Cell Biol. 135, 1701-1713.
Li,X., Sakashita,G., Matsuzaki,H., Sugimoto,K., Kimura,K., Hanaoka,F., Taniguchi,H., Furukawa,K., and Urano,T. (2004). Direct association with inner centromere protein (INCENP) activates the novel chromosomal passenger protein, Aurora-C. J. Biol. Chem. 279, 47201-47211.
Mayer,T.U., Kapoor,T.M., Haggarty,S.J., King,R.W., Schreiber,S.L., and Mitchison,T.J. (1999). Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype based screen. Science 286, 971-974.
Meraldi,P., Honda,R., and Nigg,E.A. (2004). Aurora kinases link chromosome segregation and cell division to cancer susceptibility. Curr. Opin. Genet. Dev. 14, 29-36.
Murata-Hori,M. and Wang,Y.L. (2002). The kinase activity of aurora B is required for kinetochore-microtubule interactions during mitosis. Curr. Biol. 12, 894-899.
Nigg,E.A. (2001). Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32.
Nishio,K., Ishida,T., Arioka,H., Kurokawa,H., Fukuoka,K., Nomoto,T., Fukumoto,H., Yokote,H., and Saijo,N. (1996). Antitumor effects of butyrolactone I, a selective cdc2 kinase inhibitor, on human lung cancer cell lines. Anticancer Res. 16, 3387-3395.
Nurse,P. (1990). Universal control mechanism regulating onset of M-phase. Nature 344, 503-508.
Ota,T., Suto,S., Katayama,H., Han,Z.B., Suzuki,F., Maeda,M., Tanino,M., Terada,Y., and Tatsuka,M. (2002). Increased mitotic phosphorylation of histone H3 attributable to AIM-1/Aurora-B overexpression contributes to chromosome number instability. Cancer Res. 62, 5168-5177.
Qian,Y.W., Erikson,E., Taieb,F.E., and Maller,J.L. (2001). The polo-like kinase Plx1 is required for activation of the phosphatase Cdc25C and cyclin B-Cdc2 in Xenopus oocytes. Mol. Biol. Cell 12, 1791-1799.
Sasai,K., Katayama,H., Stenoien,D.L., Fujii,S., Honda,R., Kimura,M., Okano,Y., Tatsuka,M., Suzuki,F., Nigg,E.A., Earnshaw,W.C., Brinkley,W.R., and Sen,S. (2004). Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase function in mitotic cells. Cell Motil. cytoskeleton 59, 249-263.
Satinover,D.L., Leach,C.A., Stukenberg,P.T., and Brautigan,D.L. (2004). Activation of Aurora-A kinase by protein phosphatase inhibitor-2, a bifunctional signaling protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 101, 8625-8630.
Schiff,P.B. and Horwitz,S.B. (1980). Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 77, 1561-1565.
Vigneron,S., Prieto,S., Bernis,C., Labbe,J.C., Castro,A., and Lorca,T. (2004). kinetochore localization of spindle checkpoint proteins: who controls whom? Mol. Biol. Cell 15, 4584-4596.
Zhou,H., Kuang,J., Zhong,L., Kuo,W.L., Gray,J.W., Sahin,A., Brinkley,B.R., and Sen,S. (1998). Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation. Nat. Genet. 20, 189-193.
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH <120> 2,4-Diamino-pyrimidines used as aurora inhibitors <130> Case 12-0239 <150> EP 05106007.7 <151> 2005-07-01 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Asp Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 2 Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Lys Met 1 5 10 <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg 1 5 10 15 Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly 20 25

Claims (15)

  1. 임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태인, 화학식 1의 화합물 또는 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 1
    Figure 112008008398257-PCT00071
    위의 화학식 1에서,
    R1은 R5에 의해 치환되고 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 10사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고;
    R2는 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, Cl - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6 - 15아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1 -4-알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬 및 C7 - 16아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
    R4는 Ra, Rb, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환된 Ra로부터 선택된 그룹이고;
    R5는 -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc 및 -N(Rf)C(O)NRcRc로부터 선택된 그룹이고;
    각각의 Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 =O, -ORc, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, -N[C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc 및 -N(Rf)CN(Rf)NRcRc로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고;
    각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환된, C1 -6-알킬, C3 -10-사이클로알킬, C4 -11-사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
    각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 -8-사이클로알킬, C4 -11-사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
    각각의 Re는 =O, -ORf, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rd)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf 및 -N(Rg)CN(Rf)NRfRf로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고;
    각각의 Rf는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고;
    각각의 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 6 내지 18원 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 할로겐 및 C1 - 4할로알킬로부터 선택된 그룹인 화학식 1의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 -CF3인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화학식 1의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물.
  6. 화학식 1A의 화합물.
    화학식 1A
    Figure 112008008398257-PCT00072
    위의 화학식 1A에서,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 1 내지 5이고,
    y는 0 내지 6이고,
    R2 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, R3이 할로겐 및 C1 -4 할로알킬로부터 선택된 그룹인 화학식 1A의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 CF3인 화학식 1A의 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화학식 1A의 화합물.
  10. 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 1A의 화합물.
  11. 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 염.
  12. 항증식성 활성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 염.
  13. 임의로 통상의 부형제 및/또는 캐리어와 함께 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 활성 물질로서 포함하는 약제학적 제제.
  14. 암, 감염, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1 또는 1A의 화합물의 용도.
  15. 임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태인 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염; 및 화학식 1 또는 1A의 화합물과는 상이한 하나 이상의 기타 세포증식억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약제학적 제제.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
PE20080068A1 (es) * 2006-05-15 2008-03-17 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EP2109605B1 (en) * 2006-12-22 2013-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH 2- [(phenylamino) -pyrimidin-4ylamin0] -cyclopentane carboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of kinases of the cell cycle for the treatment of cancer
US20100056524A1 (en) * 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
KR101860057B1 (ko) 2008-05-21 2018-05-21 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
TWI409265B (zh) 2008-08-20 2013-09-21 Merck Sharp & Dohme 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5619743B2 (ja) 2008-08-20 2014-11-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エテニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
AR072940A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Schering Corp Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etinilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
KR20110073500A (ko) * 2008-09-08 2011-06-29 메르크 파텐트 게엠베하 오로라 키나아제 억제제로서 마크로사이클릭 피리미딘
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
AR074209A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
JP2012529522A (ja) 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
PL2576541T3 (pl) 2010-06-04 2016-10-31 Pochodne aminopirymidyny jako modulatory lrrk2
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
KR101671341B1 (ko) * 2011-02-25 2016-11-01 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
US9834518B2 (en) 2011-05-04 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AU2014369031A1 (en) * 2013-12-20 2016-07-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminopyrimidyl Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2015170600A1 (ja) 2014-05-08 2015-11-12 東ソー・エフテック株式会社 ５－（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
EP3475263B1 (en) * 2016-06-27 2022-12-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diamino-pyrimidine compounds and their use as irak4 inhibitors
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010810A (es) * 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
US7169836B2 (en) * 2001-06-27 2007-01-30 Polyplastics Co., Ltd Flame-retardant resin composition
PT1438053E (pt) * 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
US7517886B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005063722A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
AU2005227997A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
EP1751143A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006065820A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
RS20080272A (en) * 2005-12-21 2009-07-15 Pfizer Products Inc., Pyramidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

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