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Die
Erfindung betrifft Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren
zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Stand der Technik
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Aus
dem Stand der Technik
WO 2005/037800 sind
Sulfoximine der allgemeinen Formel (a)
in denen R
1 für Wasserstoff,
Halogen, C
1-C
6-Alkyl,
CF
3, CN, Nitro oder für die Gruppe -COR
8 oder
-O-C
1-C
6-Alkyl steht,
bekannt.
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Die
Eigenschaften der Verbindungen des Standes der Technik sind noch
immer verbesserungswürdig, so
dass weiterhin die Aufgabe bestand, Verbindungen zu finden, die
als Kinaseinhibitoren wirksam sind.
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Es
wurde nun gefunden, dass Sulfoximine der allgemeinen Formel I, in
denen R1 für einen gegebenenfalls substituierten
Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest
steht, als Kinaseinhibitoren wirken und für die Anwendung in der Onkologie
oder als Entzündungshemmer
geeignet sind.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die für die Anwendung
in der Onkologie und als Entzündungshemmer
geeignet sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
worin
R
1 eine
gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte
mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Arylgruppe,
R
2 ein Wasserstoffatom,
eine
C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkenylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkinylgruppe,
eine C
3-C
8-Cycloalkylgruppe, eine
-(C
3-C
8)-Heterocyclyl-,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden
mit einer Gruppe ausgewählt aus,
Halogen, Hydroxy, Cyano, SO
2NR
8R
9, SO
2R
10,
S(O)(NR
8)R
9, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, -COR
6,
-C
1-C
6-AlkylO(CO)C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkyl(CO)O-,
C
3-C
10-Cycloalkyl, -NR
8R
9, -NH(C
1-C
6)-Alkyl-N(C
1-C
6-Alkyl)
2, -NH(CO)C
1-C
6-Alkyl, -N[(CO)(C
1-C
6-Alkyl)]
2, -NH-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-Aryl, -(CH
2)
n-Heteroaryl, -(CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclyl,
-CF
3, -OCF
3, -NR
7-SO
2-R
10, -NR
7-C(O)-OC
1-C
3-Alkyl, -NR
7-C(O)-NR
8R
9, -NR
7-SO
2-R
10 substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C
3-C
10-Cycloalkylgruppe,
die (CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe,
die (CH
2)
n-Aryl-
oder die (CH
2)
n-Heteroarylgruppe
Substituenten von R
2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, NR
8R
9, COOR
7 oder SO
2NR
8R
9 substituiert
sein können,
und/oder der Ring der C
3-C
10-Cycloalkylgruppe und
die C
1-C
10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR
8,
Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
n
0-6,
R
3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano,
-(CO)NR
8R
9, -(CS)NR
8R
9, CF
3,
OCF
3, -R
9N(CO)NR
8R
9, -R
7N(CO)R
8, -R
7NS(O)
2R
8, die Gruppe -NR
8R
9 oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
eine C
3-C
7-Cycloalkylgruppe
oder eine C
1-C
6-Alkoxygruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein können,
R
4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R
10, -C(O)-R
10, -C(O)-NR
8R
9, -C(S)-NR
8R
9, NO
2,
-Si(R
15R
16R
17), -R
18-Si(R
15R
16R
17),
-SO
2-R
18-Si(R
15R
16R
17)
oder eine -SO
2R
10-Gruppe
oder
eine
C
1-C
10-Alkyl-, C
3-C
10-Cycloalkyl-,
C
2-C
10-Alkenyl-,
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, C
1-C
6-Alkoxy,
C
1-C
6-Alkylthio,
Cyano, C
3-C
10-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, -COR
6, -C(S)R
6, -CF
3, -OCF
3 oder -NR
8R
9 substituiert sein können oder
eine gegebenenfalls
substituierte -(CH
2)
n-Aryl-
oder -(CH
2)
n-Heteroarylgruppe
bedeuten, oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
wobei der Ring gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R
3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
oder
R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
bilden, wobei
V, W und
Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht, worin
die C
1-C
10-Alkyl- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und/oder der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
o 1-4 bedeutet,
R
5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder der
Gruppe -NR
8R
9 substituierte
C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl- oder
C
3-C
7-Cycloalkyl-Gruppe,
eine
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy,
Halogen(C
1-C
4)alkoxy, -COR
6, COOR
7, -NR
8R
9, CN, NO
2, oder SO
2NR
8R
9 substituierte
Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
X ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine -NR
8-Gruppe bedeuten,
oder
X
und R
2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen
Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder
der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein kann, wenn X eine -NR
8-Gruppe bedeutet,
Q
C
6-C
10-Arylen oder
Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
m 0-4,
R
6 ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR
8R
9-Gruppe
oder
eine C
1-C
6-Alkylgruppe, C
2-C
6-Alkenylgruppe, C
2-C
6-Alkinylgruppe, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
C
1-C
6-Alkylthiogruppe,
C
3-C
7-Cycloalkygruppe,
C
6-C
10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR
8R
9, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy oder
-OCF
3 substituiert sein könen,
R
7 ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
(CH
2)
n-NR
11R
12, NR
11R
12, -(CO)-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl,
-(CO)-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl,
(CO)O(C
1-C
6)-Alkyl,
oder
eine C
6-C
10-Arylgruppe,
oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen,
-CF
3, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeuten,
oder R
8 und R
9 gemeinsam
einen gesättigten
oder ungesättigten
5- bis 7-gliedrigen
Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus
der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR
11-
enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkoxy und/oder
-OCF
3 substituiert sein kann,
R
10 eine C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl-, C
2-C
6-Alkinyl-, C
3-C
7-Cycloalkyl-, C
3-C
10-Heterocyclyl-,
Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy,, Cyano,
-CF
3, -OCF
3, -NR
8R
9 oder mit der
Gruppe -SiR
15R
16R
17 substituiert sein können,
R
11,
R
12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine C
1-C
6-Alkyl-,
C
1-C
6-Alkoxy-, Hydroxy(C
1-C
6)-Alkyl-, Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkyl-, (CO)-(C
1-C
6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-,
oder eine Benzylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy
und/oder -OCF
3 substituiert sein können, bedeuten,
oder
NR
11R
12 einen gesättigten
oder ungesättigten
5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch
-O-, -NR
7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
R
15, R
16 und R
17 unabhängig
voneinander eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
und/oder eine Phenylgruppe sein können und
R
18 für eine C
1-C
3-Alkylengruppe
steht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I worin
R
1 eine gegebenenfalls
ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen,
Hydroxy, NO
2, NR
8R
9, OCF
3, CF
3, Cyano, -COR
6,
C
1-C
6-Alkyl, Halogen(C
1-C
6)-Alkyl-, Hydroxy(C
1-C
6)-alkyl-, Cyano(C
1-C
6-Alkyl)-, (NR
8R
9)C
1-C
4-Alkyl-,
-NH(CO)C
1-C
6-Alkylen-NH-(CO)Aryl, -NH(CO)C
1-C
6-Alkylen-Aryl,
(R
6OC)C
1-C
6-Alkyl, [(HR
8N(OC)]C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, (CH
2)
nAryl, Halogen(C
1-C
6)alkoxy, SO
2NR
8R
9 substituiert
sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe.
R
2 ein Wasserstoffatom,
eine C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkenylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkinylgruppe
eine C
3-C
8-Cycloalkylgruppe, eine
-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden
mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy,
Cyano, SO
2NR
8R
9, SO
2R
10,
S(O)(NR
8)R
9, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, -COR
6,
-C
1-C
6-AlkylO(CO)C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkyl(CO)O-,
C
3-C
10-Cycloalkyl, -NR
8R
9, -NH(C
1-C
6)-Alkyl-N(C
1-C
6-Alkyl)
2, -NH(CO)C
1-C
6-Alkyl, -N[(CO)(C
1-C
6-Alkyl)]
2, -NH-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-Aryl, -(CH
2)
n-Heteroaryl, -(CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclyl,
-CF
3, -OCF
3, -NR
7-C(O)-OC
1-C
3-Alkyl, -NR
7-C(O)-NR
8R
9, -NR
7-SO
2-R
10, substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C
3-C
10-Cycloalkylgruppe,
die (CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe,
die (CH
2)
n-Aryl-
oder die (CH
2)
n-Heteroarylgruppe
Substituenten von R
2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, NR
8R
9, COOR
7 oder SO
2NR
8R
9 substituiert
sein können,
und/oder der Ring der C
3-C
10-Cycloalkylgruppe und
die C
1-C
10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR
8,
Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
n
0-6,
R
3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano,
-(CO)NR
8R
9, -(CS)NR
8R
9, CF
3,
OCF
3, -R
9N(CO)NR
8R
9, -R
7N(CO)R
8, -R
7NS(O)
2R
8 die Gruppe -NR
8R
9 oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
eine C
3-C
7-Cycloalkylgruppe
oder eine C
1-C
6-Alkoxygruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein können,
R
4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R
10, -C(O)-R
10, -C(O)-NR
8R
9, -C(S)-NR
8R
9, NO
2,
-Si(R
15R
16R
17), -R
18-Si(R
15R
16R
17),
-SO
2-R
18-Si(R
15R
16R
17)
oder eine -SO
2R
10-Gruppe
oder
eine
C
1-C
10-Alkyl-, C
3-C
10-Cycloalkyl-,
C
2-C
10-Alkenyl-,
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy,
Halogen, C
1-C
6-Alkoxy,
C
1-C
6-Alkylthio,
Cyano, C
3-C
10-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Hydroxyalkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, -COR
6, -CSR
6, -CF
3, -OCF
3 oder -NR
8R
9 substituiert
sein können
oder
eine gegebenenfalls substituierte -(CH
2)
n-Aryl- oder -(CH
2)
n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
wobei der Ring ggf. ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R
3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
bilden, wobei
V, W und
Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht,
wobei
die C
1-C
10-Alkyl- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
o 1-4 bedeutet,
R
5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder der
Gruppe -NR
8R
9 substituierte
C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl- oder
C
3-C
7-Cycloalkyl-Gruppe,
eine
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, -COR
6,
COOR
7, -NR
8R
9, CN, NO
2, oder
SO
2NR
8R
9 substituierte
Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
X ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine -NR
8-Gruppe bedeutet,
oder
X
und R
2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen
Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder
der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein kann, wenn R
2 eine -NR
8-Gruppe
bedeutet,
Q C
6-C
10-Arylen,
Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
m 0-4,
R
6 ein
Wasserstoffatom oder eine, Hydroxy, Benzyloxy, NR
8R
9 oder
eine C
1-C
6-Alkylgruppe, C
2-C
6-Alkenylgruppe, C
2-C
6-Alkinylgruppe, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
C
1-C
6-Alkylthiogruppe,
C
3-C
7-Cycloalkygruppe,
C
6-C
10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR
8R
9, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy oder
-OCF
3 substituiert sein könen,
R
7 ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
(CH
2)
n-NR
11R
12, NR
11R
12, (CO)-(C
1-C
6)-Alkyl, (CO)-Phenyl,
-(CO)-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl,
(CO)O(C
1-C
6)-Alkyl
oder
eine C
6-C
10-Arylgruppe
oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen,
-CF
3, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeutet,
oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten
5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere
Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR
11-enthalten
kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, -NR
11R
12,
Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy und/oder -OCF
3 substituiert
sein kann,
R
10 eine C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
3-C
7-Cycloalkyl-, C
3-C
10-Heterocyclyl-,
Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Arylgruppe, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy,, Cyano,
-CF
3, -OCF
3, -NR
8R
9 oder mit der
Gruppe SiR
15R
16R
17 substituiert sein kann,
R
11, R
12 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
C
1-C
6-Alkoxygruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkyl,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkyl,
(CO)-(C
1- C
6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano,
Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy und/oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeutet,
oder NR
11R
12 einen
gesättigten
oder ungesättigten
5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch
-O-, -NR
7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
R
15, R
16 und R
17 unabhängig
voneinander eine C
1-C
6-Alkylgruppe
und/oder eine Phenylgruppe sein können und
R
18 für eine C
1-C
3-Alkylengruppe
steht.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I worin Q Phenylen bedeutet.
-
Ein
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I worin
R
1 eine gegebenenfalls ganz
oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen,
Hydroxy, NO
2, NR
8R
9, OCF
3, CF
3, Cyano, -COR
6,
C
1-C
6-Alkyl, Halogen(C
1-C
6)-Alkyl-, Hydroxy(C
1-C
6)-alkyl-, Cyano(C
1-C
6-Alkyl)-, (NR
8R
9)C
1-C
4-Alkyl-,
-NH(CO)C
1-C
6-Alkylen-NH-(CO)Aryl, -NH(CO)C
1-C
6-Alkylen-Aryl,
(R
6OC)C
1-C
6-Alkyl, [(HR
8N(OC)]C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
6)alkoxy, SO
2NR
8R
9 substituiert
sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
R
2 ein Wasserstoffatom,
eine C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkenylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkinylgruppe,
eine C
3-C
8-Cycloalkylgruppe, eine
-(C
3-C
8)-Heterocyclyl-,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden
mit einer Gruppe ausgewählt aus,
Halogen, Hydroxy, Cyano, SO
2NR
8R
9, SO
2R
10,
S(O)(NR
8)R
9, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, -COR
6,
-C
1-C
6-AlkylO(CO)C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkyl(CO)O-,
C
3-C
10-Cycloalkyl, -NR
8R
9, -NH(C
1-C
6)-Alkyl-N(C
1-C
6-Alkyl)
2, -NH(CO)C
1-C
6-Alkyl, -N[(CO)(C
1-C
6-Alkyl)]
2, -NH-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-Phenyl, -(CH
2)
n-Heteroaryl, -(CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclyl,
-CF
3, -OCF
3, -NR
7-C(O)-OC
1-C
3-Alkyl,
-NR
7-C(O)-NR
8R
9, -NR
7-SO
2-R
10, substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C
3-C
10-Cycloalkylgruppe,
die (CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe,
die (CH
2)
n-Aryl-
oder die (CH
2)
n-Heteroarylgruppe
Substituenten von R
2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, NR
8R
9, COOR
7 oder SO
2NR
8R
9 substituiert
sein können,
und/oder der Ring der C
3-C
10-Cycloalkylgruppe und
die C
1-C
10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR
8,
Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
n
0-6,
R
3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano,
-(CO)NR
8R
9, -(CS)NR
8R
9, CF
3,
OCF
3, -R
9N(CO)NR
8R
9, -R
7N(CO)R
8, -R
7NS(O)
2R
8, die Gruppe -NR
8R
9 oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
eine C
3-C
7-Cycloalkylgruppe
oder eine C
1-C
6-Alkoxygruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein können,
R
4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R
10, -C(O)-R
10, -C(O)-NR
8R
9, -C(S)-NR
8R
9, NO
2,
-Si(R
15R
16R
17), -R
18-Si(R
15R
16R
17),
-SO
2-R
18-Si(R
15R
16R
17)
oder eine -SO
2R
10-Gruppe
oder
eine
C
1-C
10-Alkyl-, C
3-C
10-Cycloalkyl-,
C
2-C
10-Alkenyl-,
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy,
Halogen, C
1-C
6-Alkoxy,
C
1-C
6-Alkylthio,
Cyano, C
3-C
10-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Hydroxyalkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, -COR
6, -CSR
6, -CF
3, -OCF
3 oder -NR
8R
9 substituiert
sein können
oder
eine gegebenenfalls substituierte -(CH
2)
n-Phenyl- oder -(CH
2)
n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
wobei der Ring ggf. ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R
3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
bilden, wobei
V, W und
Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht,
wobei
die C
1-C
10-Alkyl- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
o 1-4 bedeutet,
R
5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder der
Gruppe -NR
8R
9 substituierte
C
1-C-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl- oder C
3-C
7-Cycloalkyl-Gruppe,
eine gegebenenfalls ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, Halogen-(C
1-C
4)alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, -COR
6,
COOR
7, -NR
8R
9, CN, NO
2, oder
SO
2NR
8R
9 substituierte
Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe
X ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine -NR
8-Gruppe bedeutet,
oder
X
und R
2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen
Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder
der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein kann, wenn X eine -NR
8-Gruppe bedeutet
Q
C
6-C
10-Phenylen,
m
0-4,
R
6 ein Wasserstoffatom oder eine,
Hydroxy, Benzyloxy, NR
8R
9 oder
eine
C
1-C
6-Alkylgruppe,
C
2-C
6-Alkenylgruppe,
C
2-C
6-Alkinylgruppe,
C
1-C
6-Alkoxygruppe, C
1-C
6-Alkylthiogruppe,
C
3-C
7-Cycloalkygruppe,
C
6-C
10-Phenylgruppe oder
Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR
8R
9, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy oder
-OCF
3 substituiert sein könen
R
7 ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
(CH
2)
n-NR
11R
12, NR
11R
12, (CO)-(C
1-C
6)-Alkyl, (CO)-Phenyl,
-(CO)-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(CO)-Phenyl, -(CO)Benzyl,
(CO)O(C
1-C
6)-Alkyl
oder
eine Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, -NR
11R
12,
Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeutet,
oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten
5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere
Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR
11-
enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy und/oder
-OCF
3 substituiert sein kann,
R
10 eine C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
3-C
7-Cycloalkyl-, C
3-C
10-Heterocyclyl-,
Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy,, Cyano,
-CF
3, -OCF
3, -NR
8R
9 oder mit der Gruppe
SiR
15R
16R
17 substituiert sein kann,
R
11, R
12 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
C
1-C
6-Alkoxygruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkyl,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkyl,
(CO)-(C
1-C
6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano,
Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy und/oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeutet,
oder NR
11R
12 einen
gesättigten
oder ungesättigten
5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch
-O-, -NR
7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
R
15, R
16 und R
17 unabhängig
voneinander eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
und/oder eine Phenylgruppe sein können und
R
18 für eine C
1-C
3-Alkylengruppe
steht.
-
Ein
bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I worin R1 eine gegebenenfalls ganz
oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen,
Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6,
C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-,
(R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
substituiert
sein kann, bedeutet.
-
Ein
weiterer bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin
R1 eine gegebenenfalls
ganz oder teilweise hydrierte monozyklische 5-gliedrige Heteroarylgruppe
ist,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit
Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3,
CF3, Cyano, -COR6,
C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-,
(R6OC)C1- C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
substituiert
sein kann, bedeutet.
-
Ein
ganz besonderes bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind Verbindungen, der allgemeinen Formel I, der Ansprüche 1-7,
worin R1 eine aromatische monozyklische
5-gliedrige Heteroarylgruppe ist.
-
Ein
besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen
der allgemeinen Formel I,
worin
R1 eine
gegebenenfalls unabhängig
voneinander durch 1 bis 2 Gruppen ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, Benzyl, Cyano, CF3,
C1-C3-Alkoxy, Halogen,
-O-CH2-O-,
-(CH2)2(CO)O(C1-C3-Alkyl), -NH(CO)(C1-C3-Alkyl), -(CO)(C1-C3-Alkyl), -(C3-C8)-Heterocyclyl,
substituierte Heteroaryl- oder Phenylgruppe,
R2 eine
C3-C6-Cycloalkylgruppe,
eine Arylgruppe oder eine C1-C8-Alkylgruppe,
die
gegebenenfalls gleich oder verschieden
mit einer Gruppe ausgewählt aus
Hydroxy,
(CH2)n-Aryl-SO2NH2. -(C3-C8)-Heterocyclyl,
-(C5-C8)-Heteroaryl,
-NH(CO)CH2-NH(CO)aryl, NR8R9, -COR6, NH(CO)CH2-aryl, SO2R8R9,
substituiert
ist,
R3 ein Wassserstoffatom oder ein
Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom,
eine C1-C3-Alkylgruppe,
eine COO(C1-C6)Alkylgruppe,
eine Arylgruppe, eine -(CH2-)n-(C3-C6)-Cycloalkylgruppe
R5 eine
C1-C3-Alkylgruppe,
eine C3-C6-Cycloalkyl-Gruppe
oder eine Phenylgruppe
X -NH-, -O-
Q Phenylen und
m
0 oder 1 bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1
oder 2, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet.
-
Diese
Arylgruppe oder die Phenylgruppe kann beispielsweise substituiert
sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen,
C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano,
CF3, Nitro, COR8,
COOR8, SO2NR9R10.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1
oder 2, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte
Heteroarylgruppe bedeutet.
-
Ein
weiterer besonders bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I, gemäß aller
offenbarten Ansprüche,
worin die monozyklische Heteroarylgruppe R1 5-gliedrig
ist und weder ganz noch teilweise hydriert vorliegt.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I worin
R
1 eine gegebenenfalls
ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen,
Hydroxy, NO
2, NR
8R
9, OCF
3, CF
3, Cyano, -COR
6,
C
1-C
6-Alkyl, Halogen(C
1-C
6)-Alkyl-, Hydroxy(C
1-C
6)-alkyl-, Cyano(C
1-C
6-Alkyl)-, (NR
8R
9)C
1-C
4-Alkyl-,
(R
6OC)C
1-C
6-Alkyl, [(HR
8N(OC)]C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
6)alkoxy, SO
2NR
8R
9 substituiert
sein kann oder eine substituierte Arylgruppe,
R
2 ein
Wasserstoffatom,
eine C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkenylgruppe
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer
Gruppe ausgewählt
aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO
2NR
8R
9, SO
2R
10, S(O)(NR
8)R
9, C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, -COR
6, C
1-C
6-Alkyl(CO)O-,
C
3-C
10-Cycloalkyl,
-NR
8R
9, -NH(C
1-C
6)-Alkyl-N(C
1-C
6-Alkyl)
2, -NH(CO)C
1-C
6-Alkyl, -N[(CO)(C
1-C
6-Alkyl)]
2, Aryl, Heteroaryl, (C
3-C
8)-Heterocyclyl,
-CF
3, -OCF
3, -NR
7-C(O)-OC
1-C
3-Alkyl, -NR
7-C(O)-NR
8R
9, -NR
7-SO
2-R
10, substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C
3-C
10-Cycloalkylgruppe,
die (CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe,
die (CH
2)
n-Aryl-
oder die (CH
2)
n-Heteroarylgruppe
Substituenten von R
2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, NR
8R
9, COOR
7 oder SO
2NR
8R
9 substituiert
sein können,
und/oder der Ring der C
3-C
10-Cycloalkylgruppe und
die C
1-C
10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR
8,
Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
n
0-6,
R
3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano,
-(CO)NR
8R
9, -(CS)NR
8R
9, CF
3,
OCF
3, -R
9N(CO)NR
8R
9, die Gruppe -NR
8R
9 oder
eine
C
1-C
6-Alkylgruppe,
eine C
3-C
7-Cycloalkylgruppe
oder eine C
1-C
6-Alkoxygruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein können,
R
4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R
10, -C(O)-R
10, -C(O)-NR
8R
9, -C(S)-NR
8R
9, NO
2,
-Si(R
15R
16R
17), -R
18-Si(R
15R
16R
17),
-SO
2-R
18-S(R
15R
16R
17)
oder eine -SO
2R
10-Gruppe
oder
eine
C
1-C
10-Alkyl-, C
3-C
10-Cycloalkyl-,
C
2-C
10-Alkenyl-,
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, C
1-C
6-Alkoxy,
Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder
-NR
8R
9 substituiert
sein können
oder
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeute, oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
wobei der Ring gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R
3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
bilden, wobei
V, W und
Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht,
wobei
die C
1-C
10-Alkyl- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und/oder der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
o 1-4 bedeutet,
R
5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder der
Gruppe -NR
8R
9 substituierte
C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl- oder
C
3-C
7-Cycloalkyl-Gruppe,
eine
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen-(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, -COR
6, COOR
7, -NR
8R
9, CN, NO
2, oder SO
2NR
8R
9 substituierte
Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
X ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine -NR
8-Gruppe bedeutet,
oder
X
und R
2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen
Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder
der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein kann, wenn X eine -NR
8-Gruppe bedeutet
Q
C
6-C
10-Arylen, Heteroarylen
mit 5-10 Ringatomen,
m 0-4,
R
6 ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR
8R
9-Gruppe
oder
eine C
1-C
6-Alkylgruppe, C
2-C
6-Alkenylgruppe, C
2-C
6-Alkinylgruppe, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
C
1-C
6-Alkylthiogruppe,
C
3-C
7-Cycloalkygruppe,
C
6-C
10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR
8R
9, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy oder
-OCF
3 substituiert sein könen
R
7 ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
(CH
2)
n-NR
11R
12, NR
11R
12, -(CO)-Phenyl,
-(CO)-(C
1-C
6)Alkyl-,
-COBenzyl, (CO)O(C
1-C
6)-Alkyl,
eine
C
6-C
10-Arylgruppe
oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen,
-CF
3, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, oder -OCF
3 substituiert
sein können,
bedeutet,
oder R
8 und R
9 gemeinsam
einen gesättigten
oder ungesättigten
5- bis 7-gliedrigen
Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus
der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR
11-
enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkoxy und/oder
-OCF
3 substituiert sein kann,
R
10 eine C
1-C
6-Alkyl-, C
3C
2-C
6-Alkenyl-, C
2-C
6-Alkinyl-, -C
7-Cycloalkyl-, C
3-C
10-Heterocyclyl-,
Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy,
Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder
-NR
8R
9 substituiert
sein kann,
R
11, R
12 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy und/oder
-OCF
3 substituiert sein kann,
oder
NR
11R
12 einen gesättigten
oder ungesättigten
5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch
-O-, -NR
7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
R
15, R
16 und R
17 unabhängig
voneinander eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
und/oder eine Phenylgruppe sein können
R
18 für eine C
1-C
3-Alkylengruppe
steht,
bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin
R
1 eine gegebenenfalls ganz oder
teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte mono- oder bizyklische
Heteroarylgruppe,
R
2 ein Wasserstoffatom,
eine
C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkenylgruppe,
eine C
2-C
10-Alkinylgruppe,
eine C
3-C
8-Cycloalkylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit
einer Gruppe ausgewählt
aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO
2NR
8R
9, SO
2R
10, S(O)(NR
8)R
9, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkoxy-(C
1-C
6)-Alkyl, -COR
6,
-C
1-C
6-AlkylO(CO)C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkyl(CO)O-,
C
3-C
10-Cycloalkyl, -NR
8R
9, -NH(C
1-C
6)-Alkyl-N(C
1-C
6-Alkyl)
2, -NH(CO)C
1-C
6-Alkyl, -N[(CO)(C
1-C
6-Alkyl)]
2, -NH-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclyl, -CF
3, -OCF
3,
-NR
7-C(O)-OC
1-C
3-Alkyl, -NR
7-C(O)-NR
8R
9, -NR
7-SO
2-R
10 substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C
3-C
10-Cycloalkylgruppe
oder die (CH
2)
n-(C
3-C
8)-Heterocyclylgruppe
Substituenten von R
2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen(C
1-C
4)alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen(C
1-C
4)alkoxy, NR
8R
9, COOR
7 oder SO
2NR
8R
9 substituiert
sein können,
und/oder
der Ring der C
3-C
10-Cycloalkylgruppe
und die C
1-C
10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR
8,
Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
n
0-6,
R
3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano,
-(CO)NR
8R
9, -(CS)NR
8R
9, CF
3,
OCF
3, -R
9N(CO)NR
8R
9, die Gruppe -NR
8R
9 oder
eine
C
1-C
6-Alkylgruppe,
eine C
3-C
7-Cycloalkylgruppe
oder eine C
1-C
6-Alkoxygruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein können,
R
4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R
10, -C(O)-R
10, -C(O)-NR
8R
9, -C(S)-NR
8R
9, NO
2,
-Si(R
15R
16R
17), -R
18-Si(R
15R
16R
17),
-SO
2-R
18-Si(R
15R
16R
17) oder
eine -SO
2R
10-Gruppe
oder
eine
C
1-C
10-Alkyl-, C
3-C
10-Cycloalkyl-,
C
2-C
10-Alkenyl-,
oder eine C
2-C
10-Alkinylgruppe, die
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, C
1-C
6-Alkoxy,
C
1-C
6-Alkylthio,
Cyano, C
3-C
10-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Hydroxyalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, -COR
6, -C(S)R
6, -CF
3, -OCF
3 oder -NR
8R
9 substituiert sein können bedeuten, oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
wobei der Ring gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen
oder der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R
3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
oder
R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
bilden,
wobei
V,
W und Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht, worin
die C
1-C
10-Alkyl- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und/oder der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
o 1-4 bedeutet,
R
5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF
3, -OCF
3 oder der
Gruppe -NR
8R
9 substituierte
C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl- oder
C
3-C
7-Cycloalkyl-Gruppe,
X ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR
8-Gruppe
bedeuten,
oder
X und R
2 gemeinsam
einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome
enthält,
und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen oder
der Gruppe -NR
8R
9 substituiert
sein kann, wenn X eine -NR
8-Gruppe bedeutet
Q
C
6-C
10-Arylen,
m
0-4,
R
6 ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR
8R
9-Gruppe
oder
eine
C
1-C
6-Alkylgruppe,
C
2-C
6-Alkenylgruppe,
C
2-C
6-Alkinylgruppe,
C
1-C
6-Alkoxygruppe, C
1-C
6-Alkylthiogruppe,
C
3-C
7-Cycloalkygruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, NR
8R
9,
Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy oder -OCF
3 substituiert
sein könen,
R
7 ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, C
1-C
6-Alkoxygruppe,
eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
Hydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkylgruppe,
(CH
2)
n-NR
11R
12, NR
11R
12, -(CO)-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl,
-(CO)-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -(CO)-Benzyl,
(CO)O(C
1-C
6)-Alkyl,
oder
bedeuten,
oder R
8 und R
9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten
5- bis 7-gliedrigen
Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus
der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR
11-
enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Hydroxy, -NR
11R
12, Cyano, Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkoxy und/oder
-OCF
3 substituiert sein kann,
R
10 eine C
1-C
6-Alkyl-, C
2-C
6-Alkenyl-, C
2-C
6-Alkinyl-, C
3-C
7-Cycloalkyl-, C
3-C
10-Heterocyclyl-,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy,, Cyano, -CF
3, -OCF
3, -NR
8R
9 oder mit der
Gruppe -SiR
15R
16R
17 substituiert sein können,
R
11,
R
12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine C
1-C
6-Alkyl-,
C
1-C
6-Alkoxy-, Hydroxy(C
1-C
6)-Alkyl-, Dihydroxy(C
1-C
6)-Alkyl-, (CO)-(C
1-C
6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-,
oder eine Benzylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF
3, C
1-C
6-Alkoxy
und/oder -OCF
3 substituiert sein können, bedeuten,
oder
NR
11R
12 einen gesättigten
oder ungesättigten
5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch
-O-, -NR
7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
R
15, R
16 und R
17 unabhängig
voneinander eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
und/oder eine Phenylgruppe sein können und
R
18 für eine C
1-C
3-Alkylengruppe
steht.
-
Ein
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine
C2-C10-Alkenylgruppe,
eine C2-C10-Alkinylgruppe,
eine C3-C8-Cycloalkylgruppe,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
einer Gruppe ausgewählt
aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6,
-C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl,
-CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9,
-NR7-SO2-R10 substituiert
sein können,
wobei,
wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe
oder die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe
Substituenten von R2 sind, diese selbst,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C1-C6-Alkyl,
Halogen(C1-C4)alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert
sein können,
und/oder
der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe
und die C1-C10-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8,
Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome
unterbrochen sein können
und/oder durch ein oder mehrere -C(O)- Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder
gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können,
bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-7,
worin m = 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, insbesondere wenn Q C6-C10-Arylen bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Ansprüche 1 bis
7, worin m = 0, 1 oder 2 bedeutet, bevorzugt m = 0 oder 1 ist.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1-7,
worin o = 1 oder 2 ist.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1-7,
worin n = 0-5, bevorzugt 0-3 oder 1-5, besonders bevorzugt 1-3 ist.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R3 und R5 gemeinsam
einen 5 bis 7-gliedrigen
Ring bilden,
wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert
sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und
der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein
müssen,
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R
4 und R
5 gemeinsam
einen 5 bis 8-gliedrigen
Ring der Formel
bilden, wobei
V, W und
Y
jeweils unabhängig
voneinander für
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, C
1-C
10-Alkyl,
C
1-C
10-Alkoxy oder
-NR
8R
9 substituierte
-CH
2-Gruppe steht,
wobei
die C
1-C
10-AlkyI- oder
C
1-C
10-Alkoxygruppe
ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy oder
NR
8R
9 substituiert
sein kann und/oder der Ring
durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen
unterbrochen sein kann
und/oder
gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen enthalten kann.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe
-COR6, NO2, eine
Trimethylsilyl- (TMS), tert.-Butyl-dimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilyl
(TBDPS), Triethylsilyl- (TES) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano,
C3-C10-Cycloalkyl,
C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituierte C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkylgruppe oder Aryl bedeutet.
-
Ein
besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe
-COR6, NO2, eine
Trimethylsilyl- (TMS), tert.-Butyl-dimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilyl
(TBDPS), Triethylsilyl- (TES) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano,
C3-C10-Cycloalkyl,
C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituierte C1-C10-Alkyl- oder C3-C10-Cycloalkylgruppe bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin
R1 eine
gegebenenfalls unabhängig
voneinander durch 1 bis 2 Gruppen ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, Benzyl, Cyano, CF3,
C1-C3-Alkoxy, Halogen,
-O-CH2-O-,
-(CH2)2(CO)O(C1-C3-Alkyl), -NH(CO)(C1-C3-Alkyl), -(CO)(C1-C3-Alkyl), -(C3-C8)-Heterocyclyl,
substituierte Heteroaryl- oder Phenylgruppe,
R2 C3-C6-Cycloalkylgruppe,
eine Arylgruppe oder eine C1-C8-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls gleich oder verschieden
mit einer Gruppe
ausgewählt
aus
Hydroxy, (CH2)n-Aryl-SO2NH2. -(C3-C8)-Heterocyclyl,
-(C5-C8)-Heteroaryl,
-NH(CO)CH2-NH(CO)aryl, NR8R9, -COR6, NH(CO)CH2-aryl, SO2 R8R9, substituiert
ist,
R3 ein Wassserstoffatom oder ein
Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom,
eine C1-C3-Alkylgruppe,
eine COO(C1-C6)Alkylgruppe,
eine Arylgruppe, eine -(CH2-)n-(C3-C6)-Cycloalkylgruppe
R5 eine
C1-C3-Alkylgruppe,
eine C3-C6-Cycloalkyl-Gruppe
oder eine Phenylgruppe
X -NH-, -O-
Q Phenylen und
m
0 oder 1 bedeutet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin,
worin
R1 eine
gegebenenfalls unabhängig
voneinander durch 1 bis 2 Gruppen ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, Benzyl, Cyano, CF3,
C1-C3-Alkoxy, Halogen,
-O-CH2-O-,
-(CH2)2(CO)O(C1-C3-Alkyl), -NH(CO)(C1-C3-Alkyl), -(CO)(C1-C3-Alkyl), Pyrrolyl,
substituierte
Thienyl-, Tetrazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl-, oder
Phenylgruppe,
R2 C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder
eine C1-C8-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls gleich oder verschieden
mit einer Gruppe
ausgewählt
aus
Hydroxy, (CH2)-Aryl-SO2NH2. -(C3-C8)-Heterocyclyl, -(C5-C8)-Heteroaryl, -NH(CO)OH2-NH(CO)aryl,
NR8R9, -COR6, NH(CO)CH2-phenyl,
SO2R8R9,
substituiert ist,
R3 ein Wassserstoffatom
oder ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom,
eine C1-C3-Alkylgruppe,
eine COO(C1-C3)Alkylgruppe,
eine Phenylgruppe, eine -CH2-(C3-C6)-Cycloalkylgruppe
R5 eine
C1-C3-Alkylgruppe,
eine C3-C6-Cycloalkyl-Gruppe
oder eine Phenylgruppe
X -NH-, -O-,
Q Phenylen und
m
0 oder 1 bedeutet.
-
Ein
besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der allgemeinen Formel I,,
worin
R1 eine
gegebenenfalls unabhängig
voneinander durch 1 bis 2 Gruppen ausgewählt aus Methyl, Benzyl, Cyano,
CF3, Methoxy, Fluor, Chlor, -O-CH2-O-, -(CH2)2(CO)OC2H5, -NH(CO)CH3, -(CO)CH3, Ppyrrolyl,
substituierte
Thienyl-,
Tetrazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-,
Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl-, oder Phenylgruppe,
R2 Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder
eine C1-C6-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls gleich oder verschieden
mit einer Gruppe
ausgewählt
aus
Hydroxy, Phenyl-4-(SO2-NH2), Piperidinyl, Morpholino, NH(CO)CH2-NH(CO)(4-methylphenyl), NH2, -COO(tert.-Butyl),
NH(CO)CH2-phenyl, Imidazolyl, SO2NH2, Pyrazolyl,
Tetrahydropyranyl,
substituiert ist,
R3 ein
Wasserstoffatom oder ein Bromatom,
R4 ein
Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe,
eine COO(C1-C2 )Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine -CH2-Cyclopropylgruppe R5 eine
C1-C3-Alkylgruppe,
eine Cyclopropyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe
X -NH-
Q
Phenylen und
m 0 oder 1 bedeutet.
-
Definitionen
-
Arylgruppen
in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische
Gruppen mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 5-10 Kohlenstoffatomen,
besonders bevorzugt 6-10 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie
z.B. Phenyl oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder
Anthranyl aufweisen, ganz besonders bevorzugt Phenyl und Naphthyl.
Beispielhaft seien Cyclopropenyl, Cylopentadienyl, Phenyl, Tropyl,
Cyclooctadienyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Azulenyl,
Fluorenyl und Anthranyl genannt.
-
Eine
bevorzugte Gruppe von Arylgruppen ist Phenyl, Tropyl, Indanyl, Indenyl,
Naphthyl, Tetralinyl.
-
Die
Arylgruppen können
an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein
durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy,
C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, (CO)R6,
NR8R9, SO2(NR8R9),
SO2R10, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, COOR7, -S(O)(NR8)R9
-
Die
gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist bevorzugt. Besonders
bevorzugt sind Phenylgruppen mit 0 bis 1 Substituenten.
-
Die
Arylgruppe R1 kann an jeder geeigneten Stelle,
die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch
einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, (CO)R6,
SO2(NR8R9), SO2R10,
(C2-C10)-Alkenyl,
(C2-C10)-Alkinyl,
COOR7, -S(O)(NR8)R9
-
Die
gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist bevorzugt.
-
Wenn
die Arylgruppe innerhalb einer Kette auftritt, ist damit eine Arylengruppe
gemeint.
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Sind
die Gruppen -(CH2)n-Aryl-
oder -(CH2)n-Heteroaryl
als Substituenten von dem Rest R4 definiert, können sie
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert
sein durch Hydroxy, -NR8R9,
Cyano, Halogen, -CF3 , C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl.
-
Die
Arylgruppe R5 umfaßt bevorzugt 5-10 Ringatome,
besonders bevorzugt 6-10,
ganz besonders bevorzugt 6 Ringatome.
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Arylengruppen
sind Arylgruppen, die über
zwei Positionen in das Grundgerüst
eingebunden sind. Insbesondere die gegebenenfalls substituierte
Phenylengruppe sei hier genannt. Als Substituenten kommen dieselben
Substituenten wie für
die Arylgruppe in Frage. Bevorzugt werden Phenylengruppen, die 0-1
Substituenten tragen (m = 0-1).
-
Die
Substituenten Sulfoximin und Aminopyrimidin an der Gruppe Q stehen
bevorzugt meta oder para zueinander.
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Die
Heteroarylgruppe umfaßt
jeweils 5-10 Ringatome und kann anstelle eines Kohlenstoffatoms
ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono- oder bizyklisch
sein, und kann zusätzlich
jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt: Thienyl,
Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl und
Benzoderivate
davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl,
Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, und Pyridyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, und Benzoderivate davon, wie
z. B. Chinolyl, Isochinolyl.
-
Die
Verknüpfung
der Heteroarylgruppe mit dem Pyrimidin im Falle von R1 oder
mit anderen Positionen der allgemeinen Formel I oder ihrer Reste
kann sowohl über
ein beliebiges Kohlenstoffatom als auch über ein Stickstoffatom erfolgen.
Alle resultierenden Regioisomeren sind Bestandteil der vorliegenden
Erfindung.
-
Ganz-
oder teilweise hydrierte Heteroarylgruppen im Sinne der Erfindung
können
z. B.: Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl,
Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl,
Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl, Isochromenyl-, Thiochromanyl,
Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl,
Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl,
3,4- Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl,
1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl,
4H-Benzo[1,4]thiazinyl,
1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl,
1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl,
Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl,
Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl,
1,2-Dihydroindazolyl,
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl,
2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl sein.
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Als
Substituenten für
die Heteroarylgruppen kommen Halogen, Hydroxy, NO2,
NR8R9, Perfluor(C1-C3)alkyl, Cyano,
-COR6, COOR7, C1-C4-Alkyl, Halo(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy(C1-C4)-alkyl-, Cyano(C1-C4-alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy,
Perfluor(C1-C3)alkoxy,
SO2NR8R9 in
Frage.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
seien als Substituenten C1-C4-Alkyl,
-COR6, und Halogen genannt.
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Eine
besondere Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-7, worin R1 eine
unsubstituierte Heteroarylgruppe bedeutet.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-7, worin R1 eine
aromatische gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet.
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Eine
weitere Ausführungsform
sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R1 eine
substituierte Aryl- oder Phenylgruppe bedeutet.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin die Heteroarylgruppe R1 einen 5- oder
6-gliedrigen Ring bedeutet.
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Eine
ganz besondere Ausführungsform
sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-5,
worin die Heteroarylgruppe R1 für einen
5-gliedrigen Ring steht.
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Eine
besondere Ausführungsform
sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-5, worin die Heteroarylgruppe
R1 für
einen 6-gliedrigen Ring steht.
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Die
Gruppen -(CH2)n-Aryl
und -(CH2)n-Heteroaryl
für R2 und R4 können selbst
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C1-C6-Alkyl,
Halogen-(C1-C4)alkyl
C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert
sein.
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Die
Heteroarylengruppe ist analog zur Arylengruppe eine zweibindige
an zwei verschiedenen Positionen in das Grundgerüst eingebundene Heteroarylgruppe,
beispielsweise die Heteroarylengruppe Q, die an einer Position an
den Sulfoximinrest und an einer weiteren Position an das Aminopyrimidin
gebunden ist, für
die alle unter der Defintion für
Heteroarylgruppe aufgeführten
Definitionen ebenfalls gelten. Bevorzugt sind monozyklische Heteroarylengruppen.
In einer Ausführungsform
der Erfindung handelt es sich um 5-gliedrige Heteroarylengruppen.
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Eine
weitere Ausführungsform
bezieht sich auf 6-gliedrige Heteroarylengruppen, insbesondere Pyridindiyl.
-
Heterocyclylgruppen
sind Cycloalkylgruppen, die anstelle der Kohlenstoffatome ein oder
mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff
enthalten. Bevorzugt sind solche Heterocyclylgruppen mit 3 bis 8
Ringatomen und 1-4 Heteroatomen, wobei für die unterschiedlichen Ringgrößen verschiedene Höchstzahlen
von Heteroatomen zugelassen sind, um unsinnige chemische Verbindungen
auszuschließen:
Für die 3-Ring-Heterocyclylgruppe
ist nur ein Heteroatom ausgewählt
aus der oben genannten Gruppe zugelassen.
Für die 4-Ring-Heterocyclylgruppe
ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1-2 Stickstoffatome oder 2 Heteroatome
ausgewählt
aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei nicht gleichzeitig
zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten sein dürfen, zugelassen,
Für die 5-Ring-Heterocyclylgruppe
ist maximal ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder bis zu vier
Stickstoffatome zugelassen sowie insgesamt 1-3 Heteroatome, wobei davon ein Heteroatom
Sauerstoff oder Schwefel ist und die übrigen Heteroatome Stickstoffatome
sind.
Für
6-Ring-Heterocyclylgruppen sind solche mit 1-2 Heteroatomen bevorzugt,
wobei die Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
auszuwählen
sind.
-
Die
Heterocyclylgruppen können
je nach Ringgröße 1-2 Doppelbindungen
enthalten.
-
Beispielsweise
seien Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Dihydrofuranyl-, Dihydrothienyl-,
Imidazolidinyl-, Dihydrotetrazolyl-, oder eine Pyrrolidinylgruppe
genannt. Die Heterocyclylgruppe kann ein- oder mehrfach substituiert
sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Substituenten aus
der Gruppe gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy, NR8R9, Halogen, CN, CO, COOR7,
SO2NR8R9 oder
COR6 in Betracht. Die Substituenten können gegebenenfalls
auch am Stickstoffatom gebunden sein; dann sind auch N-Oxide in
die Definition mit eingeschlossen.
-
Die
Alkyl- und die Alkoxygruppe können,
auch wenn sie selbst Substituenten sind, gegebenenfalls substituiert
sein durch Halogen, Hydroxy oder CO.
-
Die
Alkylgruppen können
geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-,
sek-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, 2-Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,2,3-Trimethylbutyl-,
2,3,3-Trimethylbutylgruppe bedeuten. Sie können ihrerseits durch Substituenten
wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-,
COOR7, C3-C10-Cycloalkyl,
-NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl
unabhängig
voneinander ein- oder
mehrfach substituiert sein.
-
Wenn
es für
die Substituenten chemisch möglich
ist, so gehören
alle Varianten, über
die sie an die Kette gebunden sein können, mit zur Erfindung, so
z.B. kann eine Heterocyclylgruppe, die ein Stickstoffatom enthält, über ein
Stickstoffatom oder über
ein Kohlenstoffatom an die Alkylkette gebunden sein.
-
Für die Alkylengruppe
gelten dieselben Definitionen wie für die alkylgruppen mit dem
einzigen Unterschied, dass sie zweibindig sein.
-
Unter
Hydroxyalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
zu verstehen, die 1-3 Hydroxygruppen an beliebigen Positionen der
Kette enthalten.
-
Dihydroxyalkylgruppen
können
die beiden Hydroxygruppen an beliebigen Positionen der Kette tragen.
-
Unter
Cyanoalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
zu verstehen, die 1-3 Cyanogruppen an beliebigen Positionen der
Kette enthalten.
-
Unter
Halogen, Halo oder Halogenatom sind Fluor, Chlor, Brom und Iod zu
verstehen. Fluor, Chlor und Brom sind bevorzugt.
-
Unter
Haloalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
zu verstehen, die 1-3 gleiche oder verschiedene Halogenatome an
beliebigen Positionen der Kette enthalten.
-
Perfluor(C1-C6)-Alkyl steht
beispielsweise für
CF3, C2F5, geradkettige oder verzweigte Reste C3F7, C4F9, C5F11;
die CF3-Gruppe ist bevorzugt.
-
Die
Alkenylgruppen können
geradkettig oder verzweigt sein wie z.B. Vinyl, Allyl, Propen-1-yl,
Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl,
2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl.
-
Sie
können
ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino,
Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-,
COOR7, C3-C10-Cycloalkyl,
-NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl
substituiert sein.
-
Die
Alkinylgruppen können
geradkettig oder verzweigt sejn und beispielsweise C≡C, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C≡CH, -C≡C-CH(CH3)2-, -CH(CH3)-C≡C-CH3,, -CH2-C≡C-CH2(CH3) bedeuten.
Sie können
ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano,
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, COOR7, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl
substituiert sein.
-
Unter
Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl
oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische und tricyclische Ringe zu
verstehen. Sie können
ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NR8R9, COOR7, Perfluor(C1-C6)-Alkyl, SO2NR8R9, oder -O-Perfluor(C1-C6)-Alkyl substituiert
sein. Die Cycloalkylgruppe kann wie auch die Alkylgruppe durch ein-
oder mehrere Gruppen -NR8- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome
unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere (CO)-Gruppen und/oder
Doppelbindungen enthalten. Die Bezeichnung „und/oder" bedeutet, dass sowohl beide als auch
nur eine der beiden Gruppen im Ring enthalten sein können: Schwefelatom
und/oder Sauerstoffatom schließt
sowohl Cycloalkylgruppen mit nur einem Schwefelatom oder nur einem
Sauerstoffatom als auch Cycloalkylgruppen mit einem Schwefelatom
und einem Sauerstoffatom ein.
-
Der
Cycloalkylring enthält
gegebenenfalls 1-3 Heteroatome.
-
Sind
die Gruppen -(CH2)n-Aryl,
-(CH2)n-Heteroaryl,
-(CH2)n-Heterocyclyl
selbst substituiert, so kann der Substituent sowohl am Ring als
auch an der Kette positioniert sein.
-
Die
Alkoxygruppen können
geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-,
iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-,
2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxy gruppe stehen.
-
Eine
Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
-
Als
Substituenten für
die Alkoxygruppen kommen Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, CF3,
C1-C6-Alkoxy, NR7-(CO)O(C1-C3)alkyl, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7-SO2-(C1-C3)-Alkyl in Frage,
die gegebenenfalls unabhängig
voneinander ein oder mehrmals auftreten können.
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Die
Perfluoralkoxygruppe-O-Perfluor(C1-C6)-Alkyl steht für beispielsweise OCF3, OC2F5,
geradkettige oder verzweigte Reste OC3F7, OC4F9,
OC5F11; die OCF3-Gruppe ist bevorzugt.
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Die
Alkylthiogruppen können
geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-,
iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder
n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe
stehen.
-
Eine
Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
-
Für den Fall
der Gruppe NR8R9,
wenn R8 und R9 gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, der 1-3 weitere Heteroatome
enthält,
dann sind solche Ringe ausgeschlossen, die direkt nebeneinander
mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt
sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Piperazin.
-
Für X ist
erfindugsgemäß die NH-Gruppe
bevorzugt.
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Der
Ring, der aus X und R2 gebildet wird, kann
Heteroatome wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder -NR8 enthalten
und über
ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sein. Wenn X Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet, ist keine Ringbildung möglich. Der Ring kann gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen
oder der Gruppe -NR8R9 substituiert
sein.
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Wenn
R4 und R5 einen
Ring bilden, kann dieser Ring 5-8 gliedrig sein, bevorzugt 5-6 gliedrig.
Der Ring kann ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert
sein. Als Substituenten kommen Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10- Alkoxy
oder NR8R9 in Frage.
Bevorzugt sind 0-2 Substituenten. Der Ring kann 1-2 Doppelbindungen
enthalten.
-
Eine
Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7,
worin R4 und R5 keinen
Ring bilden sondern die übrigen
aufgeführten
Bedeutungen haben.
-
Die
für die
Bedeutung von R4 verwendeten folgenden Gruppen
werden vom Fachmann oft mit einem Buchstaben Code abgekürzt, der
nachfolgend in Klammern zu finden ist: eine Trimethylsilylgruppe
(TMS), tert.-Butyldimethylsilylgruppe- (TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilylgruppe
(TBDPS), Triethylsilylgruppe (TES).
-
Q
kann Arylen oder Heteroarylen bedeuten. In einer besonderen Ausführungsform
der Erfindung bedeutet Q Arylen, bevorzugt Phenylen. Als Substituenten
kommen ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogen, CF3,
OCF3 oder die Gruppe -NR8R9 oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C6-Alkylgruppe,
C3-C6-Cycloalkylgruppe
oder C1-C6-Alkoxygruppe
in Frage. Q kann 0-4 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden
sein können.
Bevorzugt werden für
Q 0-2 Substituenten, besonders bevorzugt 0-1.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit physiologisch verträglichen
Säuren
oder Basen.
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Ist
eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch
verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise
die gut löslichen
Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethylglukamin,
Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin,
Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol,
Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
-
Ist
eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
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Alle
möglichen
Formen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen
können
wie beispielsweise Solvate, Hydrate und N-Oxide sind ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I liegen durch das Vorhandensein von mindestens
einem Asymmetriezentrum als Stereoisomere vor. Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind alle möglichen
Enantiomere, und bei Vorliegen mehrerer Asymmetriezentren alle möglichen
Diastereomere (z.B.: RR, RS, SR, SS), sowohl in enantiomerenreiner
Form, als auch als Racemate, sowohl als reine Diastereomere als
auch als Diastereomerengemische.
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Biologischer Hintergrund
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind beispielsweise geeignet als Inhibitoren der Kinasen CDK, Aurora
A, Aurora B, Aurora C, Tie-2, ITK, Tyk-2.
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In
eukaryontischen Zellen werden viele biologische Prozesse wie z.B.
DNA-Replikation,
Energiestoffwechsel, Zellwachstum oder -differenzierung durch reversible
Phosphorylierung von Proteinen reguliert. Der Phosphorylierungsgrad
eines Proteins hat unter anderem Einfluss auf die Funktion, Lokalisation
oder Stabilität von
Poteinen. Die Enzymfamilien der Proteinkinasen und Proteinphosphatasen
sind verantwortlich für
die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von Proteinen.
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Die
Aurora Kinasen, die Zyklin-abhängigen
Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) und die Kontrollpunkt Kinasen
(checkpoint kinase, Chk) sind Enzymfamilien, die eine wichtige Rolle
bei der Regulation des Zellzyklus spielen und somit besonders interessante
Ziele für
die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle darstellen. Inhibitoren
der Aurora, CDK oder Chk Kinasen können zur Behandlung von Krebs
oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation
zur Ursache haben, verwendet werden. Rezeptortyrosinkinasen und
deren Liganden sind in entscheidender Weise bei einer Vielzahl von
zellulären
Prozessen beteiligt, die in der Regulation des Wachstums und der
Differenzierung von Zellen involviert sind. Von besonderem Interesse
sind hier das Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/VEGF-Rezeptor System,
das Kit-Ligand/Kit System und das Tie-Ligand/Tie System. In pathologischen
Situationen, die mit einer verstärkten
Neubilding von Blutgefäßen (Neovaskularisierung)
einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression
von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden.
Inhibitoren des VEGF/VEGF-Rezeptor Systems sowie des Tie-Ligand/Tie
Systems können
die Ausbildung eines Blutgefäßsystems
in Tumoren inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung
abschneiden und somit das Tumorwachstum inhibieren. Die Rezeptortyrosinkinase
c-kit ist ein Protoonkogen, das in mutierter Form in vielen malignen
Tumoren wie z.B. gastrointestinale Stromatumore, Mastzellleukämien, Myeloide Leukämien, Ovarialcarcinoma,
exprimiert ist. Die Tumor fördernde
Wirkung von c-kit ist durch aktivierende Mutationen bedingt, so
dass auch ohne Bindung des Liganden an c-kit ständig Wachstumssignale an die
Tumorzellen gegeben werden.
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Zellzyklus Kinasen
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Der
eukaryotische Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms
und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine
koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der
Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die
G1-Phase repräsentiert
die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und
für externe
stumuli empfänglich
ist. In der S-Phase repliziert die Zerlle ihre DANN und in der G2-Phase bereitet sie
sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M-Phase)
wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
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Bei
der Kontrolle und Regulation des Zellzyklus spielen Vertreter aus
der Enzymklasse der Kinasen eine wichtige Rolle, insbesondere die
CDK-Kinasen, die Aurora Kinasen und die Chk Kinasen.
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Entsprechend
der außerordentlichen
Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng
reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den
Zyklus notwendig sind, müssen zu
dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet
werden, sobald die entsprechenden Phase durchlaufen ist.
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Entsprechende
Kontrollpunkte („checkpoints") arretieren die
Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder
die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet
ist. Die Aktivität
des CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation
des Zykline, Komplexierung des CDKs mit den verschiedneen Zyklinen,
Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin-
und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine,
direkt kontrolliert. Während
die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ
konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem
Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD
während
der frühen
G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression
von CycE wird nach Überschreiten
des "Restriction
Points" durch die Aktivierung
der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst
werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende
und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren
CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen
die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von
Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen
können
durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam
ist die Regulation der Aktivität
der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine
(CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57)
und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21
Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1,2,4,6, inhibieren aber
nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie
sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
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Oberhalb
dieser komplexen, direkten Regulation der Aktivität der CDKs
liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben
der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des
Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen
am Übergang
von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher,
dass die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend
ernährt
ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und
ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation
der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die
Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem
Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach
Detektion von Veränderungen
im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann
entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei
spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK
Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter
Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM
und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung
durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die
Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der
cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction
of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429).
Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische
Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung
des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen
in ähnlicher
Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
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Der
Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion
der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg
ist in über
90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen,
die schließlich
zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression
von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende
Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie
erhöhten
(p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe
von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert
für Komponenten
der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte
ist, das am häufigsten
mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53
ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation
inaktiviert. In ähnlicher Weise
sind die Gene anderer für
die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen
betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25
Phosphatasen (Überexpression).
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Überzeugende
experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position
während
der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative
Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression
durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression.
(2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion
des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide
führte
zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chef Y.N.P. et al. (1999).
Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent
kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
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Veränderungen
der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen
ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl
durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert
um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen.
Der fälschliche
Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen
wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang
gebracht. Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen
in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren
der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in
mehreren Publikationen ausführlich
zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000).
Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle
regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D.
(2000). Inhibitors of cyclin-dependent
kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr.
Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania
G.R. & Chang
Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin
dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer
L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical
inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz
A.M. & Sausville
E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent
kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
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Erfindungsgemäße Verbindungen
können
demensprechend Zyklin-abhängigen
Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und
CDK9, Zyklin-abhängigen
Kinasen inhibieren. Diese Wirkung trägt dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können
bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und
Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen,
Hämangioma,
kardiovaskulären
Erkrankungen, infektiösen
Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten
neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes,
viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach
Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen
von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie
z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung,
bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei
unter Krebs
solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom,
Morbus Hodgkin und Leukämie,
unter
Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
unter Autoimmunerkrankungen
Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
unter fibrotische
Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen,
Arteriosklerose,
unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten
hervorgerufene Erkrankungen,
unter kardiovaskulären Erkrankungen
Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen
und Restenosen,
unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen
und Glomerulopathie,
unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen
Huntington's Erkrankung,
amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia
und Alzheimer'sche
Erkrankung,
unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des
Gehirns und Neurotraumata,
und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen,
Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
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CDK-Kinasen
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Die
Zyklin-abhängigen
Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die
eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und
somit ein interessantes Target darstellt. Selektive Inhibitoren
der CDKs (wie z.B. CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8
und CDK9) können
zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der
Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
können
dementsprechend Zyklin-abhängigen
Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und
CDK9, oder Zyklin-abhängigen
Kinasen inhibieren. Daher können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden für
die Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis,
Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma,
kardiovaskulären
Erkrankungen, infektiösen
Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten
neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes,
viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach
Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen
von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie
z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung,
bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei
unter Krebs
solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom,
Morbus Hodgkin und Leukämie,
unter
Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
unter Autoimmunerkrankungen
Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
unter fibrotische
Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen,
Arteriosklerose,
unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten
hervorgerufene Erkrankungen,
unter kardiovaskulären Erkrankungen
Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen
und Restenosen,
unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen
und Glomerulopathie,
unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen
Huntington's Erkrankung,
amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia
und Alzheimer'sche
Erkrankung,
unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des
Gehirns und Neurotraumata,
und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen,
Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
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Aurora Kinasen
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Die
Familie der Aurora Kinasen besteht im humanen Organismus aus drei
Mitgliedern: Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C. Funktionelle Orthologe
sind in allen eukaryontischen Organismen, wie z.B. Xenopus laevis,
Drosophila und Saccharomyces Cerevisiae bekannt (siehe auch: Marumoto
et al. 2005, Carmens & Earnshaw,
2003; Katayama et al., 2003; Giet
et al. 2005; Meraldi et al. 2004; Andrews
et al. 2003; Keen & Taylor 2004; Mortlock
et al. 2005).). Alle Aurora Kinasen sind in sich teilenden
Körperzellen
vorwiegend während
der Mitose exprimiert, Aurora-C insbesondere ist stark im Hoden
exprimiert. Die Aurora Kinasen regulieren wichtige Prozesse während der
Zellteilung (Mitose), unter anderem die Kondensation und Orientierung
der Chromosomen, die Ausbildung des mitotischen Spindelapparates,
die Interaktionen zwischen den mitotischen Spindeln und den Chromosomen
sowie die endgültige
Teilung der Mutterzelle in zwei Tochterzellen beim letzten Schritt
der Mitose, der Zytokinese. Die drei Mitglieder der Aurora Familie,
Aurora-A, -B und -C besitzen eine variable Proteindomäne am N-Terminus,
eine konservierte katalytische Kinasedomäne und einen kurzen Bereich
am C-terminalen Ende. Der variable N-Terminus steuert vermutlich
die Lokalisation über
die Interaktion mit anderen Proteinen, die katalytischen Kinasedomänen phosphorylieren
die jeweiligen Substratproteine und das C-terminale Teilstück vermittelt
den proteolytischen Abbau der Aurora Kinasen nach der Mitose. Letzteres beschränkt die
Expression der Aurora Kinasen auf die Mitosephase im Zellzyklus.
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Die
Aktivierung der Aurora Kinasen erfolgt einerseits durch Phosphorylierung
eines konservierten Threoninrestes in der Aktivierungsschleife und
andererseits über
die Bindung anderer Proteine, wie z.B. TPX2 oder Ajuba an Aurora-A
(Bayliss et al. 2003), oder INCENP an Aurora-B
oder -C (Sessa et al. 2005).
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Aurora-A
ist an den Zentrosomen und den Spindelmikrotubuli lokalisiert, wo
es verschiedene Substratproteine phosphoryliert, unter anderem das
Kinesin Eg5, TACC, PP1. Die genauen Mechanismen der Genese des Spindelapparates
und der Rolle von Aurora-A dabei sind allerdings noch weitgehend
unklar.
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Aurora-B
ist Teil eines Multiprotein Komplexes, der an der Centrosomenstruktur
der Chromosomen lokalisiert ist und neben Aurora-B u.a. INCENP,
Survivin und Borealin/Dasra B enthält (Vagnarelli & Earnshaw 2004).
Die Kinaseaktivität
von Aurora-B stellt sicher, dass vor der Teilung der Chromosomenpaar
alle Verbindungen zum Mikrotubulin-Spindelapparat korrekt sind (sog.
Spindel Checkpoint). Substrate von Aurora-B sind hier unter anderem
Histon H3 und MCAk. Nach Trennung der Chromosomen ändert Aurora-B
seine Lokalisation und kann während
der letzten Mitosephase (Cytokinese) an der noch verbliebenen Verbindungsbrücke zwischen
den beiden Tochterzellen gefunden werden. Durch Phosphorylierung
seiner Substrate MgcRacGAP, Vimentin, Desmin, der leichten regulatorischen
Kette von Myosin, und anderen, reguliert Aurora-B die Abschnürung der
Tochterzellen.
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Aurora-C
ist von seiner Aminosäuresequenz,
Lokalisation, Substratspezifität
und Funktion Aurora-B sehr ähnlich
(Li et al. 2004, Sasai et al. 2004, Chef
et al. 2005, Yan et al. 2005). Der Hauptunterschied
zwischen Aurora-B und Aurora-C ist die starke Überexpression von Aurora-C
im Hoden (Tseng et al. 1998, Bernard et al.
1998).
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Die
essentielle Funktion der Aurora Kinasen bei der Mitose macht sie
zu interessanten Zielproteinen für
die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle zur Behandlung von Krebs
oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation
zur Ursache haben. Überzeugende
experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Inhibition der
Aurora-Kinasen in vitro und in vivo das Fortschreiten zellulärer Proliferation
verhindert und den programmierten Zelttod (Apoptose) auslöst. Dies
konnte mittels (1) siRNA Technologie oder (2) Überexpression einer dominant
negativen Aurora Kinase, sowie (3) mit kleinen chemischen Molekülen gezeigt
werden, die spezifisch Aurora Kinasen inhibieren (Hirota
et al. 2003; Du & Hannon
2004; Yokoyama et al. 2005, Honda
et al. 2003, Sasai et al. 2004; Hauf
et al. 2003; Ditchfield et al. 2003; Harrington
et al. 2004).
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Die
Inaktivierung von Aurora Kinasen führt dazu, dass (1) der mitotische
Spindelapparat nicht oder fehlerhaft ausgebildet wird (vorwiegend
bei Aurora-A Inhibition) und/oder dass (2) durch blockierung des
Spindel Checkpoints keine oder eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden
statt findet (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition) und/oder dass
(3) die Trennung der Tochterzellen nicht vollzogen wird (vorwiegend
bei Aurora-B/-C Inhibition). Diese Folgen (1-3) der Inaktivierung
von Aurora Kinasen im einzelnen oder als Kombinationen führen schließlich zu
Aneuploidie und/oder Polyploidie und letzlich sofort oder nach wiederholten
Mitosen zu einem nicht lebensfähigen
Zustand bzw. zum programmierten Zelltod der proliferierenden Zellen
(mitotische Katastrophe).
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Anwendung 1
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
inhibieren Aurora-Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel
gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen
wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte
Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen,
Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B.
durch unizelluläre
Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch
Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis,
chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe
Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung,
akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis
B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
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Anwendung 2
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Diese
Wirkungen tragen dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können
bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis,
Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma,
kardiovaskulären
Erkrankungen, infektiösen
Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen
Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen
Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung,
bei der Gefäßprothetik
oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten
von Gefäßen, wie
z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung,
bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei unter Krebs solide
Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus
Hodgkin und Leukämie,
unter
Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
unter Autoimmunerkrankungen
Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
unter fibrotische
Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen,
Arteriosklerose,
unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten
hervorgerufene Erkrankungen,
unter kardiovaskulären Erkrankungen
Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen
und Restenosen,
unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen
und Glomerulopathie,
unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen
Huntington's Erkrankung,
amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia
und Alzheimer'sche
Erkrankung,
unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des
Gehirns und Neurotraumata,
und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen,
Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
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ITK (T-cell inducible kinase)
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Itk
gehört
zur Familie der TEC Kinasen (Schwartzberg et al. 2005. Tec-Familiy
kinases: Regulators of T-helper cell differentiation. Nature Immunol
Reviews, 5:284). Neben ITK (auch als EMT, TSK bzeichnet)
werden BTK, RLK, BMX und TEC selbst in diese Familie eingruppiert
(Smith et al. 2001. The TEC family of cytoplasmic tyrosine
kinases: mammalian Btk, Bmx, Itk, Tec, Txk and homologs in other
species. Bioassays, 23:436). Kinasen, wie auch andere signaltransduzierende
Moleküle,
besitzen eine moduläre
Proteinstruktur, die eine Einteilung in verschiedene (Protein-)Familien
erlaubt. TEC Kinasen zeichnen sich durch eine konservierte Domänenstruktur
aus: sie besitzen eine N-terminale Pleckstrin-Homologie Domäne (PH-Domäne), auf die
eine TEC-Homologie
Domäne
mit ein bis zwei prolinreichen Abschnitten folgt. Außerdem exprimieren
alle TEC Kinasen mindestens eine SH2 und eine SH3-Domäne an die
sich die katalytische (Kinase) Domäne anschließt (Berg et al. 2005.
TEC family kinases in T lymphocyte development and function. Annu.
Rev. Immunol. 23:549).
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Nach
Bindung des T Zellrezeptors an das MHC-gebundenen antigene Peptid
auf der Antigen-präsentierenden
Zelle wird als einer der ersten Schritte die Tyrosinkinase LCK aktiviert,
die die ζ-Kette
des TZR-Komplexes phosphoryliert. An die phosphorylierte ζ-Kette bindet
eine weitere Tyrosinkinase – ZAP-70.
ZAP-70 induziert eine ganze Kaskade von veschiedenen Tyrosinphosphorylierungen
(unter anderem die Adaptorproteine LAT und SLP-76) an deren Ende die Aktivierung von
Phospholipase C-γ1
(PLC-γ1)
steht (Samelson, L.E. 2002. Signal transduction mediated
by the T cell antigen receptor: the role of adaptor Proteins. Annu.
Rev. Immunol. 20:371.; Kane et al. 2000. Signal
transduction by the TCR for antigen. Curr. Opin. Immunol. 12:242). PLC-γ1 ist ein
zentrales Enzym für
die Mobilisierung von Ca2+, die Aktivierung
von MAP Kinasen und Transkriptionsfaktoren (Rhee et al.
1997. Regulation of phosphoinositide-specific phospholipase C isozymes.
J. Biol. Chem., 272:15045). ITK wird in T Zellen durch
die SRC-Kinase LCK phosphoryliert. Phosphoryliertes ITK ist dann
in der Lage mit den Adaptormolekülen
SLP und LAT zu assoziieren und wird somit in die räumliche
Nähe von
PLC-γ1 gebracht.
Es ist inzwischen eindeutig nachgewiesen worden, daß ITK daraufhin
PLC-γ1 an
Tyrosinresten phosphoryliert und somit aktiviert, d.h. ITK ist indirekt
an der Freisetzung von den „second
messenger" Molekülen Diacylglycerin
und 1,4,5-Triphosphat
beteiligt und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Regulierung
einer T Zell-dominierten Immunantwort (Villar et al. 1999.
Regulated Associaion between the tyrosine kinase Emt/Itk/Tsk and
Phosphlipase-Cγ1
in human T lymphocytes. J. Immunol, 163:6435). So exprimieren zum
Beispiel ITK „knockout" Mäuse deutlich
weniger Tyrosin-phosphoryliertes PLC-γ1, zeigen einen verminderten
Einstrom von Ca2+ und damit direkt gekoppelt,
eine deutlich verringerte Freisetzung von T Zell-spezifischen Zytokinen
wie z.B. IL-2 oder auch IFN-y (Schaeffer et al. 1999. Requirements
for Tec kiases Rlk an Itk in T cell receptor signaling and immunity.
Science, 284:638).
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Neben
der Regulation von PLC-γ1
abhängigen
Signalwegen durch ITK, spielt ITK auch eine wichtige Rolle bei der
Reorganisation des Zytoskeletts (Finkelstein et al. 2004.
Tec kinases: shaping T cell-activation trough actin. Trends Cell.
Biol., 14:443). Wenn T Zellen durch Antigen-präsentierende
Zellen aktiviert werden, kommt es zu einer raschen Neuverteilung
von F-Aktin an dem Ort des TZR „clusterings". Diese Struktur
wird auch als immunologische Synapse bezeichnet. Durch die Interaktion
von ITK mit VAV (ein Nukleotid Austauschfaktor) ist ITK direkt an
der Ausbildung dieser Synapse beteiligt und trägt zur produktiven Aktivierung von
T Zellen, die sich dann in z.B. in zellulärer Proliferation messen läßt, mit
bei (Tybulewicz et al. 2003. Vav1: a key signal transducer
downstream of the TCR. Immunol. Rev. 192:42).
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ITK
scheint eine besondere Rolle bei der Stimulation von T Zellen zu
spielen, da sowohl RLK als auch TEC „knockout" Mäuse
im Gegensatz zu ITK „knockout" Mäusen keinen
ausgepägten
T Zellphänotyp
aufweisen (Liao et al. 1995. Altered T cell receptor signaling
and disrupted T cell development in mice lacking Itk. Immunity,
3:757). Obwohl bislang keine humanpathologische Erkrankung
mit Mutationen von ITK in Verbindung gebracht werden konnte, haben
ITK „knockout" Mäuse gezeigt,
daß die
Modulation von ITK Defekte in Th2 gesteuerten Erkrankungen und eine
reduzierte Pathologie in allergischen Asthma Modellsystemen zur Folge
hat (Mueller et al. 2003. Attenuation of immunological symptoms
of allergic asthma in mice lacking the tyrosine kinase Itk. J. Immunol.,
170:5056). Auf der anderen Seite, ist die Expression von
ITK in Patienten mit atopischer Dermatitis, einer Th2 abhängigen Erkrankung,
signifikant erhöht
(Matsumoto et al. 2002. Indentification of highly expressed genes
in peripheral blond T cells fom patients with atopic dermatitis.
Int. Arch. Allergy Immunol. 129:327).
-
Daher
sind Inhibitoren der ITK besonders geeignet für die Behandlung von Erkrankungen,
die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, insbesondere
von T-Zell vermittelten Hauterkrankungen.
-
Aufgrund
ihrer anti-entzündlichen
und zusätzlichen
anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe
folgender Krankheitszustände
bei Säugetieren
und Menschen, insbesondere für
die lokale Applikation Verwendung finden:
- (i)
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Chronisch
obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma
bronchiale
– Bronchitis
unterschiedlicher Genese
– Adult
respiratory distress syndrome (ARDS), akutes Atemnotssyndrom
– Bronchiektasen
– Alle Formen
der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
– Lungenödem, insbesondere
allergisches
– Sarkoidosen
und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
- (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen,
die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Alle Formen
rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis,
akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet
– Reaktive
Arthritis
– Entzündliche
Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
– Arthritische Symtome bei
degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
– Vitiligo
– Kollagenosen
jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie,
Polymyositis, Dermatomyositis-Sjögren-Syndrom,
Still-Syndrom, Felty-Syndrom
– Sarkoidosen
und Granulomatosen
– – Weichteilrheumatismus
- (iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen,
und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Alle Formen
allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich,
allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel
etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative
Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen
– Vasculitis
allergica
- (iv) Gefäßentzündungen
(Vaskulitiden)
– Panarteriitis
nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
– Polyarteritis
nodosa
– Wegner
Granulomatose
– Riesenzellarteriitis
- (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Atopische
Dermatitis (vor allem bei Kindern)
– Sämtliche Ekzemformen wie z.B.
atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern)
– Exantheme jedweder Genese
oder Dermatosen
– Psoriasis
und Parapsoriasis-Formenkreis
– Pityriasis rubra pilaris
– Erythematöse Erkrankungen,
ausgelöst
durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen
etc.
– Bullöse Dermatosen
wie z.B. autoimmuner Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid
– Erkrankungen
des lichenoiden Formenkreises,
– Pruritus (z. B. allergischer
Genese)
– Rosacea-Formenkreis
– Erythema
exsudativum multiforme
– Manifestation
von Gefäßerkrankungen
– Haarausfall
wie Alopecia areata
– Kutane
Lymphome
- (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– Nephrotisches Syndrom
– Alle Nephritiden,
z.B. Glomerulonephritis
- (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– akute Hepatitis unterschiedlicher
Genese
– chronisch
aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
- (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– regionale
Enteritis (Morbus Crohn)
– Colitis
Ulcerosa
– Gastroenteritiden
anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
- (ix) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– allergische Keratitis, Uveitis,
Iritis,
– Konjunktivitis
– Blepharitis
– Neuritis
nervi optici
– Chorioiditis
– Ophthalmia
sympathica
- (x) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– allergische
Rhinitis, Heuschnupfen
– Otitis
externa, z.B. bedingt durch Kontaktekzem
- (xi) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Hirnödem, vor
allem allergisches Hirnödem
– Multiple
Sklerose
– akute
Encephalomyelitis
– Meningitis,
vor allem allergische
– Guillain-Barre
Syndrom
– Morbus
Alzheimer
- (xii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: M. Hodgkin oder
Non-Hodgkin Lymphome,
Thrombozytaemien, Erythrozytosen
– Erworbene hämolytische
Anämie
– Idiopathische
Thrombozytopenie
– Idiopathische
Granulozytopenie
- (xiii) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen
– Akute lymphatische Leukämie
– Maligne
Lymphome
– Lymphogranulomatosen
– Lymphosarkome
- (xiv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
– Endokrine
Orbitopathie
– Thyreoiditis
de Quervain
– Hashimoto
Thyreoiditis
– Morbus
Basedow
– Granulomatous
thyroiditis
– Struma
lymphomatosa
– Autoimmune
adrenalitis
– Diabetes
mellitus, insbesondere Typ 1 Diabetes
- (xv) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease
- (xvi) Schwere Schockzustände,
z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
-
Ein
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
für die
Behandlung und/oder Therapie von onkologischen Erkrankungen.
-
Ein
weitere Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung
von onkologischen Erkrankungen, insbesondere Krebs.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung eine Methode zur Behandlung von
Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
-
Die
Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen
Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff
mit den in der Galenik gebräuchlichen
Trägersubstanzen,
Füllstoffen,
Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln,
Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln,
Geschmackskorrigentien, Färbemitteln
usw., verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt. Dabei
ist auf Remington's
Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania
(1980) hinzuweisen.
-
Zur
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen
Präparats
gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale
Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien,
wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.
enthält.
-
Die
Erfindung umfasst auch die pharmazeutischen Präparate enthaltend eine oder
mehrere erfindungsgemäße Verbindungen
der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder übliche Zusatzstoffe.
-
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
-
Eine
der wichtigsten Methoden der Darstellung von Sulfoximinen ist die
Umsetzung eines Sulfoxides mit Stickstoffwasserstoffsäure, die
in situ z.B. aus der Reaktion von Natriumazid und konz. Schwefelsäure erzeugt
wird (M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1). Die Reaktion kann
in einem organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform, durchgeführt
werden. Weitere Methoden zur Synthese von Sulfoximinen sind z.B.
die Umsetzung von Sulfoxiden mit
- a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A.
Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
- b) N-tosylimino phenyl iodinan und katalytischen Mengen Cu(I)triflat
(J.F.K. Müller,
P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)
- c) Boc-Azid und katalytischen Mengen Eisen(II)chlorid (T.
Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) oder
- d) o-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) (C.R. Johnson,
R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458).
- e) [N-(2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl)imino]phenyliodinane
(Phl = NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner and H.
Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749).
- f) Trifluoracetamid oder Sulfonylamiden in Kombination mit Iodobenzol-diacetat,
Magnesiumoxid und katalytischen Mengen von Rhodium(II)-acetat dimer
(H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305.
- g) Sulfonylamiden in Kombination mit Iodobenzol-diacetat und
katalytischen Mengen eines chelatisierenden Ligandens und Silbersalzen
(G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983).
- h) NsNH2 und Iodobenzol-diacetat (G.Y.
Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007).
-
Sulfoximine
besitzen in bezug auf Struktur und Konfiguration in der Regel eine
hohe Stabilität
(C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169).
Diese Eigenschaften der funktionellen Gruppe erlauben oftmals auch
drastische Reaktionsbedingungen und ermöglichen die einfache Derivatisierung
der Sulfoximine am Imin-Stickstoff und dem α-Kohlenstoff. Enantiomerenreine Sulfoximine
werden auch als Auxiliare in der diastereoselektiven Synthese verwendet
((a) S.G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57; (b) C.R.
Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3). Die Darstellung
enantiomerenreiner Sulfoximine ist z.B. über die Racematspaltung mit
enantiomerenreiner Campher-10-sulfonsäure beschrieben ((a) C.R.
Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418;
(b) C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543).
Eine weitere Methode zur Darstellung optisch aktiver Sulfoximine
besteht in der stereoselektiven Iminierung von optisch aktiven Sulfoxiden
((a) C. Bolm, P. Müller,
K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y.
Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem.
1973, 38, 1239; (c) (H. Okamura, C. Bolm, Organic
Letters 2004, 6, 1305).
-
Verfahrensvariante
1
Schema
1
-
Nach
Verfahrenvariante 1 werden die Verbindungen II und III unter sauren
Bedingungen zu Verbindungen des Typs I umgesetzt. Als Säure ist
beispielsweise Hydrogenchlorid geeignet. Es können verschiedene Lösungsmittel/Lösungsmittelgemische
verwendet werden. Besonders geeignet ist z.B. die Verwendung von Acetonitril
oder Acetonitril/Wasser. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit
von der Reaktivität
der Verbindungen II und III, sowie der verwendeten Säue und des
verwendeten Lösungsmittels
im Bereich von Raumtemperatur bis Reflux variiert werden. Für Acetonitril
und Acetonitril/Wasser Gemische in Kombination mit Hydrogenchlorid
als Säure
ist der Temperaturbereich von 60-90°C besonders geeignet.
-
Allgemeine
Herstellung der Verbindungen des Typs II:
Schema
2
-
5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin
oder 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin können durch die Umsetzung mit
Nucleophilen unter basischen Bedingungen zu Verbindungen des Typs
IV umgesetzt werden (siehe z.B.: a)
U. Lücking, M. Krüger, R.
Jautelat, G. Siemeister,
WO
2005037800 ; b)
U. Lücking, M. Krueger, R. Jautelat,
O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst,
WO 2003076437 ; c)
T. Brumby,
R. Jautelat, O. Prien, M. Schäfer,
G. Siemeister, U. Lücking,
C. Huwe,
WO 2002096888 ).
-
Für N-Nucleophile
(X = NR8) ist besonders Acetonitril als
Lösungsmittel
und Triethylamin als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt
bei Raumtemperatur.
-
Für O-Nucleophile
(X = O) ist besonders THF als Lösungsmittel
und Natriumhydrid als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt
bei 0°C
bis Raumtemperatur.
-
Für S-Nucleophile
(X = S) ist besonders Acetonitril als Lösungsmittel und Triethylamin
als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei –20°C bis Raumtemperatur.
-
Die
erhaltenen Derivate des Typs IV können dann beispielsweise im
Sinne einer Suzuki Kupplung (siehe z.B.: a) F. Bellina,
A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 2004, 15, 2419; b) V.
Wittmann, Nachrichten aus der Chemie 2002, 50, 1122; c) A.
Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds
(2nd Edition) 2002, 1, 591; d) A. Suzuki in F.
Diederich, P.J. Stang (Eds.) Metalcatalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH,
New York, 1998, 47) mit Boronsäurederivaten (M = B(OH)2 oder B(OR)2) oder
im Sinne einer Stille Kupplung (siehe z.B.: a) Oliver Reiser,
Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b) V. Farina,
V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1)
mit Zinnderivaten (M = SnR3) oder im Sinne
einer Negishi-Kupplung (sieh z.B.: a) E. Negishi, X. Zeng,;
Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition) 2004, 2,
815; b) E. Negishi, Handbook of Organopalladium
Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 229) mit Zinkderivaten
zu Verbindungen des Typs II umgesetzt werden.
-
Allgemeine
Herstellung der Verbindungen des Typs III:
Schema
3
-
Verbindung
IIIa wird zunächst
zum Sulfoxid IIIb oxidiert. Für
die Überführung eines
Thioethers in ein Sulfoxid stehen zahlreiche Methoden zur Verfügung (siehe
z.B.: a) M.H. Ali, W.C. Stevens, Synthesis 1997, 764;
b) I. Fernandez, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651).
Besonders geeignet für
die Darstellung von IIIb ist die beschriebene Verwendung von Perjodsäure/Eisen(III)chlorid.
-
Verbindung
IIIb kann wie beschrieben unter Verwendung von Natriumazid/Schwefelsäure (siehe
auch: M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1)
zu Verbindung IIIc umgesetzt werden. Für die weitere N-Funktionalisierung
des Sulfoximins unter Bildung von Verbindungen des Typs IIId stehen
diverse Methoden zur Verfügung:
- a) Alkylierung (siehe z.B.: C.R. Johnson,
J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923);
Reduktion von Acylsulfoximinen [siehe b)b)].
- b) Acylierung (siehe z.B.: a) C.P.R. Hackenberger, G.
Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C.
Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Müller, F.
Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G.
Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128).
- c) Arylierung (siehe z.B.:a) C. Bolm, J.P. Hildebrand,
Tetrahedron Lett.1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm,
J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P.
Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C.
Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349).
- d) Umsetzung mit Isocyanaten/Isothiocyanaten (siehe z.B.: a) V.J.
Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441;
b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc.
1970, 92, 6594-6598;
c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand.
Ser. B 1983, 325-328)
- e) Umsetzung mit Sulfonylchloriden (siehe z.B.: a) D.J.
Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C.
Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) C.R.
Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140;
c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P.
White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098).
- f) Umsetzung mit Chloroformiaten oder Anhydriden (siehe z.B.:
a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J.
Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384),
b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem.
Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson,
H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae,
H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349).
- g) Silylierung: (siehe z.B.: A.J. Pearson, S.L. Blystone,
H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 134-144).
-
Eine
weitere Möglichkeit
N-funktionalisierte Bausteine des Typs IIId zu synthetisieren, ist
die direkte Umsetzung des Sulfoxides IIIb, beispielsweise unter
Verwendung folgender Reagenzien/Methoden:
- a)
TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe,
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart,
A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
- b) N-tosylimino phenyl iodinan und katalytischen Mengen Cu(I)triflat
(J.F.K. Müller,
P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)
- c) Boc-Azid und katalytischen Mengen Eisen(II)chlorid (T.
Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) oder
- d) o-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) (C.R. Johnson,
R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458).
- e) [N-(2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl)imino]phenyliodinane
(Phl = NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner and H.
Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749).
- f) Trifluoracetamid oder Sulfonylamiden in Kombination mit Iodobenzol-diacetat,
Magnesiumoxid und katalytischen Mengen von Rhodium(II)-acetat dimer
(H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305.
- g) Sulfonylamiden in Kombination mit Iodobenzol-diacetat und
katalytischen Mengen eines chelatisierenden Ligandens und Silbersalzen
(G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983).
- h) NsNH2 und Iodobenzol-diacetat (G.Y.
Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007).
-
Für die anschließende Reduktion
der aromatischen Nitrogruppe in Verbindungen des Typs IIId zu Verbindungen
des Typs III stehen prinzipiell eine Reihe von Reaktionsbedingungen
zur Verfügung
(siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations,
VCH, New York, 1989, 411-415). Besonders geeignet ist die
beschriebene Verwendung von Titan(III)chlorid.
-
Die
Darstellung von Verbindungen des Typs III ist auch beschrieben in:
U.
Lücking,
M. Krüger,
R. Jautelat, G. Siemeister,
WO 2005037800 -
Verfahrensvariante
2 – Synthese
von 5-Tetrazol-Derivaten
Schema
4
-
Eine
weitere Möglichkeit
der Synthese von beanspruchten Verbindungen ist im obigen Schema
wiedergegeben. Die kommerzielle Ausgangsverbindung V wird durch
Umsetzung mit Phosphoroxychlorid/Phosphorpentachlorid gefolgt von
tert.-Butylamin zu VI umgesetzt. Selektive Einführung der Seitenkette am C4
und anschließende
Umsetzung mit Thionylchlorid führt
zu Verbindungen des Typs VII (siehe auch z.B.:
N.J. Newcombe,
A.P. Thomas WO 2002096887 ).
Es folgt die Einführung
des Anilins III in die 2 Position des Pyrimidins unter sauren Bedingungen.
Durch Umsetzung mit Natriumazid/NH
4Cl wird
das Tetrazolderivat IX erhalten.
-
Verfahrensvariante
3 – Funktionalisierung
des 5-Tetrazols
Schema
5
-
Durch
Umsetzung von X mit geeigneten Elektrophilen (E), wie z.B. Alkylhalogeniden
oder Alkylsulfonsäureestern,
Anhydriden oder Säurechloriden,
Epoxiden, Aziridinen oder α,β-ungesättigten
Carbonylverbindungen (Michael-Akzeptoren),
können
geeignete Substituenten am Tetrazol eingeführt werden (X a/b).
-
Verfahrensvariante
4
Schema
6
-
Nach
Verfahrensvariante 4 werden 5-Brom- oder 5-Iod-Derivate des Typs
XI (zur Herstellung siehe auch: a)
U. Lücking, M. Krüger, R.
Jautelat, G. Siemeister,
WO
2005037800 ) im Sinne einer Suzuki Kupplung (siehe z.B.:
a)
F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi. Synthesis 2004, 15,
2419; b)
V. Wittmann, Nachrichten aus der Chemie
2002, 50, 1122; c)
A. Herrmann, Applied Homogeneous
Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) 2002, 1, 591;
d)
A. Suzuki in F. Diederich, P.J. Stang (Eds.) Metal-catalyzed
Cross-Coupling Reactions,
Wiley-VCH, New York, 1998, 47) mit Boronsäurederivaten
(M = B(OH)
2 oder B(OR)
2)
oder im Sinne einer Stille Kupplung (siehe z.B.: a)
Oliver
Reiser, Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b)
V.
Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N.Y.) 1997, 50,
1) mit Zinnderivaten (M = SnR
3)
oder im Sinne einer Negishi-Kupplung (sieh z.B.: a)
E. Negishi,
X. Zeng,; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition) 2004,
2, 815; b)
E. Negishi Handbook of Organopalladium
Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 229-) mit Zinkderivaten
oder im Sinne einer Buchwald-Hartwig-Kupplung (siehe z.B.: a)
J.
P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org.
Chem. 2000, 65, 1158; b)
A. Klapars, J. C. Antilla,
X. Huang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727;
c)
G. Mann, J. F. Hartwig, M. S. Driver, C. Fernandez-Rivas,
J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 827; d)
D. W. Old,
M. C. Harris, S. L. Buchwald, Org. Lett. 2000, 2, 1403;
e)
J. F. Hartwig, M. Kawatsura, S. I. Hauck, K. H. Shaughnessy,
L. M. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 1999, 64, 5575; f)
A. R.
Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry, Volume 219, 2002:
Cross-Coupling Reactions – a
practical guide, p 131-209) mit Aminen unter Palladium
bzw. Kupfer-Katalyse umgesetzt.
-
Verfahrensvariante
5:
Schema
7
-
Derivate
des Typs XII, die eine COOR10-Gruppe am
Stickstoff des Sulfxoimin tragen, können z.B. unter basischen Bedingungen
zu freien Sulfoximinderivaten des Typs XIII umgesetzt werden. Besonders
geeignet ist die beschriebene Verwendung von Natriumethanolat in
Ethanol bei 60°C.
-
Verfahrensvariante
6
Schema
8
-
Für die N-Funktionalisierung
des Sulfoximins unter Bildung von Verbindungen des Typs I stehen
diverse Methoden zur Verfügung:
- a) Alkylierung (siehe z.B.: C.R. Johnson,
J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923);
Reduktion von Acylsulfoximinen [siehe b)b)].
- b) Acylierung (siehe z.B.: a) C.P.R. Hackenberger, G.
Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C.
Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Müller, F.
Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G.
Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128).
- c) Arylierung (siehe z.B.:a) C. Bolm, J.P. Hildebrand,
Tetrahedron Lett.1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm,
J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P.
Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C.
Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349).
- d) Umsetzung mit Isocyanaten/Isothiocyanaten (siehe z.B.: a) V.J.
Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441;
b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc.
1970, 92, 6594-6598;
c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand.
Ser. B 1983, 325-328)
- e) Umsetzung mit Sulfonylchloriden (siehe z.B.: a) D.J.
Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C.
Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) C.R.
Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140;
c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P.
White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098).
- f) Umsetzung mit Chloroformiaten oder Anhydriden (siehe z.B.:
a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J.
Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384),
b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem.
Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson,
H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae,
H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349).
- g) Silylierung: (siehe z.B.: A.J. Pearson, S.L. Blystone,
H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 134-144).
-
Die
vorliegenden Erfindung umfasst somit auch die oben beschriebenen
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere:
ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
II
unter sauren Bedingungen
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, sowie Q,
X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
-
Des
weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen
Formel II
unter sauren Bedingungen
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, sowie Q,
X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
und
ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
IV
erhältlich durch Umsetzung von
5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin oder 5-Iod-2,4-dichlorpyrimidin mit R
2-X-H
unter basischen Bedingungen,
mit Verbindungen der allgemeinen
Formel III
unter sauren Bedingungen
umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel XI gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators mit
Verbindungen der allgemeinen Formel
M-R1, wobei M
B(OH)
2, B(OR
19)(OR
20), wobei
R
19 und
R
20 (C
1-C
6)alkyl, oder gemeinsam einen Ring aus C
1-C
10-Alkyl bilden
kann,
bedeutet
oder M Sn(R
21)
3, wobei
R
21 C
1-C
6-Alkyl bedeutet,
oder
M R
21MgR
22/Zn(R
22)
2 wobei R
21 C
1-C
6-Alkyl
und R
22 Halogen bedeutet,
zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5, sowie Q,
X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
sowie
die durchlaufenen Zwischenprodukte, wobei deren Substituenten, soweit
für die
Verfahren nicht abweichend erforderlich, die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben.
-
Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den
Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele beschränken zu
wollen.
-
Experimenteller Teil
-
1. Herstellung der Ausgangsmaterialien:
-
1.1. Herstellung der Anilin-Derivate (siehe
auch Schema 3):
-
1)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-1-(Methylsulfinyl)-4-nitrobenzol
-
Eine
Suspension von 25,00 g (147,8 mmol) 1-Methylsulfanyl-4-nitro-benzol
und 0,69 g (4,2 mmol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in 120 ml Acetonitril
wird mit 36,0 g (158,1 mmol) Periodsäure versetzt und bei Raumtemperatur
gerührt.
Bei Beginn der Wäremtönung wird
der Ansatz vorrübergehend
mit einem Eisbad gekühlt,
so dass die Temperatur nicht über
30°C steigt.
Nach dem Abklingen der Wärmetönung wird
der Ansatz weitere 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine
Lösung
von 150 g Natriumthiosulfat in 1000 ml Eiswasser gegeben und anschließend mit
DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert.
Man erhält
23,6 g (128,0 mmol, entsprechend 86 % d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR DMSO): 8.41 (m, 2H), 7.97 (m, 2H),
2.86 (s, 3H).
ES: 186 (ES).
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid
-
23,65
g (127,7 mmol) (RS)-1-(Methylsulfinyl)-4-nitrobenzol in 130 ml Chloroform
werden mit 9,32 g (143,4 mmol) Natriumazid versetzt. Der Ansatz
wird bei 0 °C
langsam mit 32,4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschließend langsam
auf 45 °C
erwärmt.
Nach 16 h wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
Eiswasser versetzt und gegen Chloroform extrahiert. Diese organische
Phase wird verworfen. Die wässrige
Phase wird mit 2N NaOH Lösung
basisch gestellt und gegen DCM extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen werden mit gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Man erhält
17,17 g (88,4 mmol, entsprechend 63 % d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR DMSO): 8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H),
4.62 (s, 1H), 3.18 (s, 3H).
ES: 201 (ES).
-
c)
Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
-
8,50
g (42,5 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid in 400 ml
Pyridin werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18,8 ml (197,2
mmol) Chlorameisensäureethylester
versetzt. Der Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend
in verdünnte
NaCl Lösung
gegeben. Es wird gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch
(Hexan/Essigester 1 : 1) gereinigt. Man erhält 8,94 g (32,8 mmol, entsprechend
77 % d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR
DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 3H),
1.10 (tr, 3H).
-
d)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
Eine
Lösung
von 8,70 g (32,0 mmol) (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
in 650 ml THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 435 ml einer 10%igen
Lösung
von Ti(III)Cl in etwa 10%iger Salzsäure (Aldrich) versetzt. Der
Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf
0 °C abgekühlt. Es
werden 450 ml einer 32%igen NaOH Lösung zugetropft. Dabei wird
das Reaktionsgemisch zwischenzeitlich durch die Zugabe von Wasser
und Essigester verdünnt.
Man versetzt mit 500 ml Essigester und trennt die organische Phase
ab. Die breiige wässrige
Phase wird gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen werden mit verdünnter
NaCl Lösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Man erhält
8,05 g (ca. 32,0 mmol) des Produktes, das ohne weitere Reinigung
verwendet wird.
1H-NMR (DMSO-D6): 7.52
(m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.30 (s, 3H),
1.12 (tr, 3H).
-
2)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-1-(Ethylsulfinyl)-4-nitrobenzol (Herstellung
analog Beispiel 1a)
-
- 1H-NMR (DMSO): 8.39 (m, 2H), 7.91
(m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.06 (tr, 3H).
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1b)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.42 (m, 2H),
8.13 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.23 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
-
c)
Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
(Herstellung analog Beispiel 1c)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.48 (m, 2H),
8.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.12 (m, 6H).
-
d)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.47 (m, 2H),
6.67 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.10 (m,
6H).
-
3)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
a)
(RS)-1-(Cyclopropylsulfinyl)-4-nitrobenzol
-
Diese
Verbindung wird wie in der
WO
2005/37800 auf Seite 103 beschrieben hergestellt.
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
In
350 ml Dichlormethan werden 6,6 g (31,24 mmol) (RS)-1-(Cyclopropylsulfinyl)-4-nitrobenzol,
7,77 g (68,74 mmol) Trifluoracetamid, 16,6 g (51,55 mmol) Jodbenzol-diacetat
und 5,54 g (137,5 mmol) Magnesiumoxid vorgelegt. Die Mischung wird
5 Minuten gerührt,
mit 0,69 g (1,56 mmol) Rhodium(II)-acetat dimer versetzt und 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird mit 235 ml Methanol verdünnt, mit 23,75 g Kaliumcarbonat
versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
mit 400 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Celite® abgesaugt.
Die wässrige
Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und mit 100 ml 2N Salzsäure
30 Minuten gerührt.
Die wässrige
Phase wird unter Eiskühlung mit
konzentrierter Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Das Kristallisat
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,7 g
(66,5 % d. Th.) des Produktes.
1H-NMR
(DMSO-D6): 8.41 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 2.78 (m, 1H),
1.15 (m, 1H), 0.98 (m, 3H)
-
c)
Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1c)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.46 (m, 2H),
8.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (m,
1H), 1.07 (m, 5H)
-
d)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.45 (m, 2H),
6.66 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.19 (m,
1H), 1.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (m, 2H)
-
4)
(R)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Die
enantiomerenreinen Verbindungen Beispiel 4 und 5 werden durch präparative
chirale HPLC aus dem Racemat Beispiel 3 gewonnen: analytisch:
| Column: | Chiralpak
AD-H 5μ 150 × 4,6 mm |
| Solvent: | Hexan/Ethanol
80:20 |
| Buffer: | – |
| Gradient: | Isokratisch |
| Flow: | 1,0
mL/min |
| Solution: | 1
mg/mL EtOH |
| Injection: | 20 μl |
| Detection: | PDA
254 nm |
| Peak | Retention
Time | Area | Comment |
| 1 | 7,31 | 49,96
% | Beispiel
5 |
| 2 | 10,26 | 50,04
% | Beispiel
4 |
präparativ:
| Column: | Chiralpak
AD 20μ 250 × 60 mm |
| Solvent: | Hexan/Ethanol
80:20 |
| Buffer: | – |
| Gradient: | Isokratisch |
| Flow: | 80
mL/min |
| Solution: | 9200mg/90ml
EtOH |
| Injection: | 15 × 6000 μl ⇒ 1 × ~610mg |
| Reinjektion: | 30 × ~200mg/ml;
16 × ~200mg/ml;
8 × ~200mg/ml;
4 × ~200mg/ml |
| Detection: | UV
254 nm |
-
Die
Zuordnung der absoluten Stereochemie wurde mittels Röntgenstrukturanalyse
durchgeführt.
Das als Peak 2 erhaltene Enantiomer besitzt die R-Konfiguration
am Schwefelatom.
-
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): identisch mit
Beispiel 3
-
5) (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
(Wie
in Beispiel 4 beschrieben: Das als Peak 1 erhaltene Enantiomer besitzt
die S-Konfiguration)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): identisch mit
Beispiel 3
-
6)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid
-
a)
(RS)-1-(Phenylsulfinyl)-4-nitrobenzol (Herstellung
analog Beispiel 1a aus (4-Nitrophenyl)-phenylsulfid (Aldrich, Acros
etc.)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dm, 2H),
8.01 (dm, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H)
-
b)
(RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-phenylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1b)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dd, 2H),
8.20 (dd, 2H), 8.01 (dm, 2H), 7.68-7.56 (m, 3H)
-
c)
Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-phenyl-S-(4-nitrophenyl)-sulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1c)
-
- MS (ES+): 335 (M + 1, 75%), 289 (100%), 263 (25%)
-
d)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.83 (m, 2H),
7.65-7.54 (m, 5H), 6.63 (dm, 2H), 3.91 (qm, 2H), 1.07 (tm, 3H)
-
7)
(RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von 2-Brom-1-methylsulfanyl-4-nitro-benzol
-
Eine
Lösung
von 25,7 g (120 mmol) 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol in 154 ml DMF
wird mit 10,6 g (150 mmol) Natriumthiomethylat versetzt und 5 Stunden
bei 60 °C
gerührt.
Der Ansatz wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut
mit 1,0 g Natriumthiomethylat versetzt und weitere 6 Stunden bei
60 °C gerührt. Nach
dem Abkühlen
wird der Ansatz in Eiswasser gegeben und mit Essigester extrahiert
(3 ×).
Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Essigester 2:1). Man erhält 20,4
g (82 mmol, entsprechend 70 % d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (m, 1H), 8.17 (m,
1H), 7.45 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
-
b)
Herstellung von 2-Brom-1-methanesulfinyl-4-nitro-benzol (Herstellung
analog Beispiel 1a)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 2H),
8.04 (m, 1H), 2.88 (s, 3H).
-
c)
Herstellung von (RS)-S-(2-Brom-4-nitrophenyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1b)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 1H),
8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.28 (s, 3H).
-
d)
Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-ethyl-S-(2-brom-4-nitrophenyl)sulfoximid
(Herstellung analog Beispiel 1c)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 8.61 (m, 1H),
8.45 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.02 (tr,
3H).
-
e)
Herstellung von (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.69 (m, 1H),
6.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.41 (s,
3H), 1.06 (tr, 3H).
-
8)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N,S-dimethylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-N,S-Dimethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
-
500
mg (2,5 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid in 4 ml
Formaldehyd (aqueous, 37 %) und 20 ml Ameisensäure (98-100%) werden bei 100 °C im offenen
Kolben gerührt.
Nach 22 Stunden ist das Lösungmittel
abgedampft, man versetzt erneut mit 4 ml Formaldehyd (aqueous, 37
%) und 20 ml Ameisensäure
(98-100%) und rührt
weitere 22 Stunden bei 100 °C.
Reste des Lösungsmittels
werden am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Rückstand
wird mit 2N HCl gelöst
und gegen Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaHCO3 basisch gestellt und gegen Dichlormethan
extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und eingeengt. Man erhält
448 mg (2,1 mmol, entsprechend 85 % d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 8.43 (m, 2H), 8.08 (m,
2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N,S-dimethylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.48 (d, 2H),
6.62 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
-
9)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
-
400
mg (2 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid (Beispiel
1b) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst, im Eisbad gekühlt und
mit 0,36 ml Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden 185 mg (2 mmol)
Propionylchlorid zugetropft. Es wird 30 Minuten im Eisbad und 15
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50%
Ethylacetat)) erhält
man 489 mg (96%) des gewünschten
Produktes.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.95 (t,
3H), 2.28 (q, 2H), 3.51 (s, 3H), 8.20 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
-
106
mg (0,41 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
werden in 10 ml Ethanol gelöst
und mit 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) versetzt. Die Mischung
wird unter Wasserstoff bei Normaldruck 45 Minuten bei 23 °C gerührt. Der
Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50% Ethylacetat)) erhält man 72
mg (77%) des gewünschten
Produktes.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.99 (t,
3H), 2.25 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.55
(d, 2H)
-
10)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid
-
351
mg (1,37 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
(Beispiel 9a) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise
mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, Aldrich)
versetzt. Es wird 3 Stunden bei 0 °C gerührt. Anschließend wird
vorsichtig mit ca.10 ml Wasser/Methanol (1:1) versetzt, 30 Minuten
gerührt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Hexan/Ethylacetat (0-50% Ethylacetat)) erhält man 146 mg (44%) des gewünschten
Produktes.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.82 (t,
3H), 1.41 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64
(d, 2H), 7.43 (d, 2H)
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.82 (t,
3H), 1.41 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64
(d, 2H), 7.43 (d, 2H)
-
11)
(RS)-S-(3-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1)
-
- 1H-NMR (DMSO-D6): 7.27 (t, 1H),
7.09 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.91 (q,
2H), 3.33 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
-
12)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethyl)-S-methylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 10)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.02 (t,
3H), 2.70 (q, 1H), 2.78 (q, 1H), 2.95 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64
(d, 2H), 7.43 (d, 2H)
-
13)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(n-propyl)-S-cyclopropylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 10)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.75 (m,
2H), 0.83 (t, 3H), 0.94 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 2.50
(m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.63 (d, 2H),
7.38 (d, 2H)
-
14)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(n-propyl)-S-phenylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 10)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.89 (t,
3H), 1.51 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 7.52
(m, 5H), 7.80 (m, 2H)
-
15)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(cyclopropylmethyl)-S-methylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 10)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.04 (m,
2H), 0.32 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 5.94
(s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
-
16)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(cyclopropylmethyl)-S-cyclopropylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 10)
-
17)
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(cyclopropylmethyl)-S-phenylsulfoximid
(Herstellung analog Beispiel 10)
-
18)
(RS)-S-(4-Aminophenyl-N-(phenyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-(phenyl)-S-methylsulfoximid
-
In
einem mit Argon gespülten
Zweihalskolben mit Septum werden 37 mg rac-BINAP und 23 mg Bis-(Dibenzylidenaceton)-Palladium(0)
vorgelegt. 10 ml Toluol, 0,1 ml Brombenzol, 200 mg (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid
und 365 mg Cäsiumcarbonat
werden hinzugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die dunkelbraune Reaktionslösung
wird über
Celite abgesaugt, mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und das
Filtrat zur Trockene eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
(Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50% Ethylacetat)) erhält man 230
mg (83%) des gewünschten
Produktes.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.50 (s,
3H), 6.84 (m, 3H), 7.09 (t, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)
-
b)
Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(phenyl)-S-methylsulfoximid (Herstellung
analog Beispiel 1d)
-
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.20 (s,
3H), 6.04 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.05
(t, 2H), 7.50 (d, 2H)
-
1.2. Herstellung von 2-Chloro-Pyrimidin
Derivaten (siehe auch Schema 2)
-
Allgemeine Vorschriften:
-
Vorschrift 1 – Darstellung von 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin
oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin:
-
5-Brom-
oder 5-Ioduracil (1.0 Äquiv.)
wird in N,N-Dimethylanilin suspendiert, mit Phosphoroxychlorid (10.0 Äquiv.) versetzt
und 90 Minuten bei 125°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird überschüssiges Phosphoroxychlorid
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird auf Eiswasser gegeben. Nach 2 Stunden saugt man die entstandenen
Kristalle ab und wäscht
sie mit Wasser nach. Anschließend
werden die Kristalle in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird
mit gesättigter
Natrium-hydrogencarbonat-Lösung sowie
gesättigter
Natriumsulfit-Lösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
erfolgt die chromatographische Reinigung.
-
5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin
ist auch kommerziell erhältlich
(z.B.: Aldrich, Acros, Frontier).
-
2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin
ist ebenfalls kommerziell erhältlich
(Apin).
-
Vorschrift 2 – Einführung von Aminen in der 4 Position
des Pyrimidins:
-
5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin
oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin (1.0 Äquiv.) wird in Acetonitril
(62.0 Äquiv.)
gelöst
und mit Triethylamin (1.2 Äquiv.)
und der Amin komponente (1.1 Äquiv.)
versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ethylacetat
verdünnt.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, 10
%iger wässriger
Zitronensäurelösung sowie
gesättigter
Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat sowie Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels
Chromatographie.
-
Die
Umsetzung von 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin mit Aminen,
Alkoholen oder Thiolen ist auch beschrieben in: a)
U. Lücking, M.
Krüger,
R. Jautelat, G. Siemeister,
WO 2005037800 ; b)
U. Lücking, M.
Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst,
WO 2003076437 ; c)
T.
Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schäfer, G. Siemeister, U. Lücking, C.
Huwe,
WO 2002096888 ).
-
Vorschrift 3 – Funktionalisierung am C5
mittels Suzuki-Kupplung:
-
Verbindung
IV (1.0 Äquiv.),
1M Natriumcarbonat Lösung
(1.6 Äquiv.),
Tri(2-furyl)phosphin
(0.4 Äquiv.) und
das entsprechende R1-Boronsäurederivat
(1.1 Äquiv.)
werden in Dimethoxyethan (90 Äquiv.)
vorgelegt: Nach Entgasung wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0.05 Äquiv.)
hinzugefügt
und 5 Stunden bei 100°C unter
Argonatmosphäre
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat
und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
-
Vorschrift 4 – Einführung von Alkoholen in der
4 Position des Pyrimidins:
-
5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin
oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin (1.0 Äquiv.) wird in trockenem Methanol (85 Äquiv.) und
tropfenweise unter Rühren
bei –5
bis 0°C
zu methanolischer Natriumethanolat-Lösung (1.05 Äquiv., 0.3 M) zugegeben. Die
Reaktion wird auf RT erwärmt
und 18 h gerührt.
Das Rohprodukt fällt
aus der Lösung
aus und wird aus Methanol umkristallisiert und anschließend im
Vakuum über
Phosphorpentoxid getrocknet.
-
1)
Herstellung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin:
-
Ausgehend
von 5-Ioduracil (10g, 42 mmol)) und N,N-Dimethylanilin (11.0 ml)
erhält
man gemäß Vorschrift
1 nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan)
das gewünschte
Produkt in 92 %iger Ausbeute (10.6 g).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H).
-
2)
(R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
-
Gemäß Vorschrift
2 erhält
man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (3.0 g, 10.9 mmol) mit
(R)-2-Amino-1-propanol (884 mg, 11.8 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0% bis 20% Methanol))
das gewünschte
Produkt in 88 %iger Ausbeute (1.6 g).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.10
(d, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 6.56
(d, 1H), 8.30 (s, 1H).
-
3)
(R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
-
Gemäß Vorschrift
3 erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (400
mg, 1.3 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (z.B:
Aldrich, Acros, Apin) (179 mg, 1.4 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0%-100% Ethylacetat)) das
gewünschte
Produkt in 70 %iger Ausbeute (240 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 1.10
(d, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.65
(d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
-
4)
2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethanol:
-
Gemäß Vorschrift
2 erhält
man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (2.0 g, 7.3 mmol) mit 2-Aminoethanol
(480 mg, 7.9 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol (0% bis 20% Methanol)) das gewünschte Produkt
in 83 %iger Ausbeute (1.8 g).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 3.35-3.40
(m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 8.33 (s,
1H).
-
5)
2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethanol:
-
Gemäß Vorschrift
3 erhält
man bei der Umsetzung von 2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)-ethanol (300
mg, 1.0 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (140 mg, 1.1 mmol) nach
chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0%-100%
Ethylacetat)) das gewünschte
Produkt in 82 %iger Ausbeute (210 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 3.35-3.42
(m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.20 (dd,
1H), 7.28 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
-
6)
N-[2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid:
-
Gemäß Vorschrift
2 erhält
man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (1.0 g, 3.6 mmol) mit N-(2-Aminoethyl)acetamid
(z.B. ABCR, Aldrich) (0.42 mL, 3.9 mmol) nach Verreiben der erhaltenen
Kristalle mit Diethylether das gewünschte Produkt in 71 %iger
Ausbeute (878 mg).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-D6): δ 1.75
(s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.95
(t, 1H), 8.75 (s, 1H).
-
7)
N-[2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid:
-
Gemäß Vorschrift
3 erhält
man bei der Umsetzung von N-[2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethyl]-acetamid
(870 mg, 2.6 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (359 mg, 2.8 mmol) nach
chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0%-90%
Ethylacetat)) das gewünschte
Produkt in 79 %iger Ausbeute (602 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.75
(s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m,
2H), 7.67 (dd, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H).
-
8)
(S)-2-(2-Chloro-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, L-Leucinol (Aldrich)
und Thiophen-3-boronsäure
(Aldrich).
-
9)
(R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol:
-
Gemäß Vorschrift
3 erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-brompyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol
(18,17 g, 64,8 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (z.B: Aldrich, Acros, Apin)
(9,12 g, 128,0 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Ethylacetat/Hexan (20%-50% Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 71 %iger
Ausbeute (13,1 g).
1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 0.98
(t, 3H), 1.52-1.77 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 3.63-3.82 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.75 (d,
1H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
-
10)
3-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
-
Gemäß Vorschrift
2 werden 3-Amino-1-propanol (0.38 ml, 5 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin
(1.74 ml, 10 mmol) unter Argon in 100 ml Acetonitril gelöst und auf –40°C gekühlt. Anschließend wird
die Lösung
von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (1.51, 5.5 mmol) in 50 ml Acetonitril
bei –40°C Innentemp
zugetropft. 1h bei –40 °C nachgerührt, weitere
5 h bei –37
bis –25 °C gerührt, langsam
auf RT aufgewärmt
und 18 h bei RT gerührt.
-
Das
Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand
wird mit 200 ml Essigester und 75 ml ges. NaHCO3-Lsg
versetzt, ausgeschüttelt
und die wässrige
Phase 2 × mit
je 75 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterphasen wird über Na2SO4 getrocknet,
abfiltriert, eingeengt und den Rückstand
an der Ölpumpe
getrocknet: 1,76 g farbloses Rohprodukt, welches langsam bei RT
kristallisiert.
-
Durch
Säulenchromatographie
wird das Rohprodukt aufgereinigt (50g Säule, Laufmittel: Gradient Hexan:
Essigester 1:1 bis 100% Essigester), wobei es nicht zur Trennung
der Isomeren (87:13) kommt = 1.49 g (95%).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 1.66
(m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.60 (t, 1H), 7.33 (t, 1H),
8.27 (s, 1H).
MS: 314 (MH+).
-
11)
3-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
-
Gemäß Vorschrift
3 werden 3-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (1.38 g,
4.4 mmol) und 2-Thiophenboronsäure
(0.62 g, 4.87 mmol) in 15 ml Dimethoxyethan unter Argon gelöst, Tri(2-furyl)phosphin (104
mg, 0.45 mmol) und 1 molare Na2CO3-Lsg (7.1 ml, 7.1 mmol) zugegeben (das zuvor
hellgelbe Reaktionsgemisch wird nach der Na2CO3 Zugabe fast farblos und trübe). Es
wird 15 min Argon eingeleitet. Anschließend gibt man Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(511 mg, 0.44 mmol) zu und rührt
das Reaktionsgemisch 18 h bei 75°C
unter Argon (Suspension).
-
Dimethoxyethan
wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 250 ml Essigester
und 30 ml H2O versetzt, 30 min heftig gerührt, die
ungelöste
Substanz über
eine G4-Fritte abgesaugt, mit H2O und Essigester
gewaschen: 372 mg Rückstand.
-
Filtrat:
die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase 3 × mit je
50 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
1 × mit
ges. NaCl-Lsg gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
abfiltriert und eingeengt: 1,54 g hellbraunes, öliges Rohprodukt.
-
Zur
chromatographischen Trennung wird in wenig Essigester gelöst auf Celite
aufgezogen, getrocknet und auf eine 20 g Flashmaster-Si-Säule gegeben.
Mit Hexan/Essigester (0 bis 100% Essigester) chromatographiert.
Fr.
15-19 = 679 mg (57%) fast farbloses zähes Öl (LCMS: 59% Reinheit)
Fr.
20-28 = 253 mg (21%) fast farblos, kristallisiert langsam (LCMS:
92% Reinheit).
| HPLC/MS: | Column: | ODSII
1.7μ 33 × 4.6 mm |
| | Solvent: | A:
H2O B: Acetonitril |
| | Buffer: | 0.01%
HCO2H each |
| | Gradient: | 90%A
+ 10%B_10 → 90%B(4.5') |
| | Flow: | 0.8
mL/min |
| | Solution: | 1
mg/mL MeOH |
| | Injection
Volume: | 2 μl |
| | Detection: | DAD
(200-350 nm) TAC; MS-ESI+ |
| | | (160-800
m/z) TIC |
| | Temperature: | Roomtemperatur |
| | Retention
Time: | 1.70
min |
| | Mass
found: | 269
m/z |
-
12)
(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin:
-
Gemäß Vorschrift
2 werden 3-Morpholin-4-yl-propylamin (0.73 ml, 5 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin
(1.71 ml, 10 mmol) unter Argon in 100 ml Acetonitril gelöst und auf –35°C gekühlt. Anschließend die
Lösung
von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (1.37, 5.0 mmol) in 50 ml Acetonitril
bei –35°C Innentemperatur
zugetropft. 1h bei –30
bis –20 °C nachgerührt, anschließend langsam
auf RT aufgewärmt
und 3 d bei RT gerührt.
-
Das
Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand
wird mit 200 ml Essigester und 75 ml ges. NaHCO3-Lsg
versetzt, ausgeschüttelt
und die wässrige
Phase 2 × mit
je 75 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterphasen wird über Na2SO4 getrocknet,
abfiltriert, eingeengt und den Rückstand
an der Ölpumpe
getrocknet: 1.92 g farbloses und kristallines Rohprodukt.
-
Durch
Säulenchromatographie
wird das Rohprodukt aufgereinigt (50g Säule, Laufmittel: Gradient Hexan:
Essigester 80% bis 100% Essigester): 1.66 g (97%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.66 (m,
2H), 2.30 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 8.27
(s, 1H).
MS: 383 (MH+).
-
13)
(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin:
-
Gemäß Vorschrift
3 werden (2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin (0.67
g, 1.75 mmol) und 2-Thiophenboronsäure (0.246 g, 1.92 mmol) in
20 ml Dimethoxyethan unter Argon gelöst, Tri(2-furyl)phosphin (42.8
mg, 0.18 mmol) und 1 molare Na2CO3-Lsg (2.8 ml, 2.8 mmol) zugegeben (das zuvor
hellgelbe Reaktionsgemisch wird nach der Na2CO3 Zugabe fast farblos und trübe). Es
wird 15 min Argon eingeleitet. Anschließend gibt man Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(204 mg, 0.18 mmol) zu und rührt
das Reaktionsgemisch 20 h bei 75°C
unter Argon.
-
Dimethoxyethan
wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 250 ml Essigester
und 30 ml H2O versetzt, 30 min heftig gerührt, die
ungelöste Substanz über eine
G4-Fritte abgesaugt, mit H2O und Essigester
gewaschen: 372 mg Rückstand.
-
Filtrat:
die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase 3 × mit je
50 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
1 × mit
ges. NaCl-Lsg gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
abfiltriert und eingeengt: 790 mg dunkelbraunes, öliges Rohprodukt.
-
Zur
chromatographischen Trennung wird in wenig Essigester gelöst auf Celite
aufgezogen, getrocknet und auf eine 25 g Flashmaster-Si-Säule gegeben.
Mit Essigester/Methanol (0 bis 5% Methanol) chromatographiert.
Fr
10-14 = 318 mg (48%), braunes Öl;
IC-MS 65,69 % ig + 34,31 % Triphenylphosphinoxid
Fr 15-28 =
295 mg (45%), schwach braun gefärbtes ÖL, kristallisiert
langsam; LC-MS 97,28 % ig + 2,72 % Triphenylphosphinoxid
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.65 (m,
2H), 2.27 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.43 (t, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.27 (dd,
1H), 7.35 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H).
MS: 339 (MH+).
-
14)
(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-yl)-methyl-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, Methylamin und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.05 (s,
3H), 5.65 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H)
-
15)
(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-yl)-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 2-Piperidin-1-yl-ethylamin
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.45 (s,
6H), 2.40 (s, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.20
(m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.00 (s, 1H)
-
16)
4-[(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-benzolsulfonamid:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 4-Aminomethyl-benzolsulfonamid
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 4.60 (m,
2H), 7.30 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.00 (m, 1H), 8.05 (s,
1H)
-
17)
3[2-Chlor-5-(2H-pyrazol-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von (2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amine
und 5-pyrazol.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.72 (m,
2H), 2.30 (m, 6H), 3.50 (m, 6H), 6.92 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.52 (s,
1H), 9.01 (m, 1H), 13.21 (s, 1H).
- MS: 323 (MH+).
-
18)
N-{[3-(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propylcarbamoyl]-methyl}-4-methyl-benzamid:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, N-[(3-Amino-propylcarbamoyl)-methyl]-4-methyl-benzamid
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.65 (m,
2H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 7.25
(m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.65 (bs, 1H).
- MS: 444 (MH+).
-
19)
(S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-buttersäure tert-butyl
ester:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylamino-buttersäure tert-butyl ester und 2-thiophenboronsäure.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.32 (s,
9H), 1.34 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.11
(d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (s, 1H).
- MS: 469 (MH+).
-
20)
3(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yl)-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 3-Imidazol-1-yl-propylamin
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 2.15 (m,
2H), 3.50 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.65 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (s,
1H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H).
- MS: 320 (MH+).
-
21)
(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yl)-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethylamin
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 2.95 (t,
2H), 3.80 (m, 2H), 6.50 (bs, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.28
(m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).
- MS: 306 (MH+).
-
22)
N-[3-(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-2-phenyl-acetamid:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, N-(3-Amino-propyl)-2-phenyl-acetamid
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.65 (m,
2H), 3.08 (q, 2H), 3.35 (m, 4H), 7.20 (m, 8H), 7.70 (dd, 1H), 8.00 (m,
2H).
- MS: 387 (MH+).
-
23)
(2-Chlor-5-(2-thiophen)pyrimidin-4-ylamino)-propan:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 1-propylamin und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.9 (t,
3H), 1.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 5.65 (bs, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.48
(m, 1H), 7.98 (m, 1H).
- MS: 254 (MH+).
-
24)
2-Chlor-5-iod-4-methoxy-pyrimidin:
-
Zu
einer Lösung
von 5-iod-2,4-dichloropyrimidin (4.00 g, 14.55 mmol) in trockenem
Methanol (50 ml) gibt man tropfenweise unter Rühren bei –5 bis 0 °C methanolische Natriumethanolat-Lösung (88.00
mL, 15.31 mmol – aus
0.7 g Natrium und 100 ml trockenem Methanol). Die Reaktionlösung wird
auf RT über
Nacht erwärmt,
wobei das Rohprodukt ausfällt.
Das Produkt wird durch Filtration isoliert und dann mit Wasser (ca
50 ml) für
30 min ausgerührt,
umkristallisiert aus Methanol und im Exikator unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet:
2.18 g (8.06 mmol, 55.39%) eines weißen Produktes.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.08(s,
3H), 8.60 (s, 1H).
-
25)
2-Chlor-4-methoxy-5-thiophen-2-yl-pyrimidin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
3 unter Verwendung von 2-Chlor-5-iod-4-methoxy-pyrimidin und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan
für 36
h bei 95 °C.
Dabei erhält
man eine Ausbeute von 54%.
- 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.15 (s,
3H), 7.15 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
- MS: 227 (MH+).
-
26)
4-(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-benzylsulfonamid:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 4-Amino-phenyl-sulfonamid
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 7.26 (m,
2H), 7.46 (m, 1H), 7.74 (m, 5H), 8.30 (s, 1H).
- MS: 367 (MH+).
-
27)
2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yl)-(2-pyrazol-1-yl-ethyl)-amin:
-
- Herstellung gemäß der Vorschriften
2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, 2-Pyrazol-1-yl-ethylamine
und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-thienyl)-1,3,2-dioxaborolan.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.69 (q,
2H), 4.29 (t, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.39
(m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.96 (s, 1H).
- MS: 306 (MH+).
-
28)
(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin:
-
Gemäß Vorschrift
2 erhält
man bei der Umsetzung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (300 mg, 1.32 mmol)
mit Tetrahydropyran-4-ylamin (144 mg, 1.42 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/hexan mit Ethylacetat: 0-100%)
das gewünschte
Produkt in 83 %iger Ausbeute (320 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ 1.64-1.72
(m, 4H), 3.33-3.80 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H),
7.38 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
-
2. Verfahrensvariante 1 (siehe auch Schema
1):
-
Allgemeine Vorschriften:
-
Vorschrift 4a – Einführung von Anilinen des Typs
III in der 2 Position des Pyrimidins II:
-
Verbindung
II (1.1 Äquiv.)
und das Anilin III (1.0 Äquiv.)
werden in Dioxan (210 Äquiv.)
gelöst,
mit einer 4N Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan (7.5 Äquiv.) versetzt und 5 Stunden
bei 120°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat Lösung
verdünnt.
Man extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
-
Vorschrift 4b – Einführung von Anilinen des Typs
III in der 4 Position des Pyrimidins II:
-
Verbindung
II (1.1 Äquiv.)
und der Sulfoximinbaustein III (1.0 Äquiv.) werden in Acetonitril/Wasser (10:1)
gelöst,
mit einer 4N Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan (1.0 Äquiv.) versetzt und 18 Stunden
bei 60°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Man
extrahiert mit Essigester und trocknet die vereinten, organischen
Phasen über
Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt
die chromatographische Reinigung.
-
Vorschrift 4c – Einführung von Anilinen des Typs
III in der 4 Position des Pyrimidins II:
-
Verbindung
II (1.1 Äquiv.)
und der Sulfoximinbaustein III (1.0 Äquiv.) werden in Butanol/Methanol (10:1)
gelöst,
mit einigen Tropfen einer 4N Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach
dem Abkühlen
wird die Mischung eingeengt und mit Ethylacetat aufgenommen. Es
wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
-
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante
1 hergestellt wurden:
-
Beispiel 1.1
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4a erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol
(178 mg, 0.7 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-sulfoximid
(145 mg, 0.6 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Ethylacetat/Hexan (0%-80% Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 27 %iger
Ausbeute (85 mg).
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-D6): δ 1.07
(t, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.83-3.92 (m,
2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.55 (d,
1H), 7.75 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
-
Beispiel 1.2
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4a erhält
man bei der Umsetzung von 2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethanol
(200 mg, 0.8 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(173 mg, 0.7 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol (0%-20% Methanol)) das gewünschte Produkt
in 37 %iger Ausbeute (120 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.05
(t, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.65 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.75
(t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.77 (d,
2H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
-
Beispiel 1.3
-
(RS)-S-(4-{[4-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4a erhält
man bei der Umsetzung von N-[2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)-pyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid
(150 mg, 0.51 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (111
mg, 0.46 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol
(0%-10% Methanol)) das gewünschte
Produkt in 11 %iger Ausbeute (28 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07
(t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.45-3.55
(m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20 (dd,
1H), 7.80 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
-
Beispiel 1.4
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung (S)-2-(2-Chloro-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol
(278 mg, 0.89 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(240 mg, 0.99 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol (0%-10%
Methanol)) das gewünschte
Produkt in 42 %iger Ausbeute (220 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 0.82
(m, 6H), 1.05 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H),
3.43 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.86 (d,
1H), 7.21 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.89
(s, 1H), 8.02 (m, 2H), 9.72 (s, 1H). MS: 518 (ES+).
-
Beispiel 1.5
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung (S)-2-(2-Chloro-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol
(312 mg, 1.00 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid
(231 mg, 0.90 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol (0%-10%
Methanol)) das gewünschte
Produkt in 59 %iger Ausbeute (282 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 0.81
(m, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 3.45 (m, 4H),
3.87 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.21 (m,
1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 9.71
(s, 1H).
-
Beispiel 1.6
-
(RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol
(426 mg, 1.5 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(404 mg, 1.3 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0%-15% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 30 %iger
Ausbeute (214 mg).
1H-NMR (DMSO): 10.65
(s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (m, 1H),
7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (br, 1H), 4.18 (m,
1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.03
(tr, 3H), 0.85 (tr, 3H).
MS: 568 (ES+).
-
Beispiel 1.7
-
(RS)-S-{2-Brom-4[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol
(425 mg, 1.5 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(404 mg, 1.3 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0%-20% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 47 %iger
Ausbeute (340 mg).
1H-NMR (DMSO): 10.50
(s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.20 (m, 2H),
6.75 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.45 (s,
3H), 1.60 (m, 2H), 1.03 (tr, 3H), 0.88 (tr, 3H).
MS: 568 (ES+).
-
Beispiel 1.8
-
(R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4a erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol
(185 mg, 0.7 mmol) mit (R)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (167
mg, 0.6 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol
(0%-20% Ethanol))
das gewünschte
Produkt in 26 %iger Ausbeute (90 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 0.92-1.04
(m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.24-1.34 (m,
1H), 2.99 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.89
(t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 2H),
7.98 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.87 (s, 1H).
-
Beispiel 1.9
-
(S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4c erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol
(267 mg, 1,0 mmol) mit (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (241
mg, 0.9 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol
(0%-20% Ethanol))
das gewünschte
Produkt in 50 %iger Ausbeute (250 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 0.92-1.04
(m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.26-1.38 (m,
1H), 3.02 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 7.26
(m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.01 (s, 1H),
10.54 (s, 1H)
-
Beispiel 1.10
-
(R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4c erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol
(270 mg, 0.95 mmol) mit (R)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (224
mg, 0.83 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol
(0%-20% Ethanol))
das gewünschte
Produkt in 40 %iger Ausbeute (170 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 0.93
(t, 3H), 1.00 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.29 (m, 1H),
1.54-1.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.88 (m, 2H),
4.13 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.17 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.63 (d,
1H), 7.73 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.88 (s, 1H).
-
Beispiel 1.11
-
(S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4c erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol
(300 mg, 1,06 mmol) mit (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (258
mg, 0.96 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol
(0%-20% Ethanol))
das gewünschte
Produkt in 47 %iger Ausbeute (256 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 0.90
(t, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.32 (m, 1H),
1.52-1.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H),
4.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.97 (d,
2H), 8.03 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
-
Beispiel 1.12
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4c erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol
(155 mg, 0.57 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid
(159 mg, 0.52 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0%-20% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 43 %iger
Ausbeute (120 mg).
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-D6): δ 1.09
(t, 3H), 1.18 (d, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H),
4.88 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.86
(d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
-
Beispiel 1.13
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4c erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol
(151 mg, 0.53 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid
(147 mg, 0.48 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0%-20% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 49 %iger
Ausbeute (130 mg).
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-D6): δ 0.90
(t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.51-1.72 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.94
(m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 7.20 (m, 2H),
7.58-7.70 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03
(d, 2H), 9.89 (s, 1H).
-
Beispiel 1.14
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(3-hydroxypropyl)amino]-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung von 3-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propanol
(154 mg, 0.57 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(127 mg, 0.53 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Hexan/Essigester (50%-100% Essigester)) und anschließender Reinigung
durch HPLC das gewünschte
Produkt in 29 %iger Ausbeute (80 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07
(t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.88 (m, 2H),
4.40 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.86 (d,
2H), 7.97 (m, 3H), 10.49 (bs, 1H).
MS: 476 (MH+).
-
Beispiel 1.15
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(3-N-morpholinopropyl)amino]-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung von (2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin
(281 mg, 0.83 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(201 mg, 0.83 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Essigester/Methanol (0%-5% Methanol)) das gewünschte Produkt in 71 %iger
Ausbeute (327 mg).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-D6): δ 1.07
(t, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.41 (m, 3H),
3.47 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.58 (dd,
1H), 7.77 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.82 (s, 1H).
MS:
545(MH+).
-
Beispiel 1.16
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(3-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.09 (t,
3H), 1.18 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.30-4.38
(m, 1H), 4.85 (q, 1H), 6.18 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (d, 1H),
7.54 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.70 (s,
1H), 9.78 (s, 1H)
-
Beispiel 1.17
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{(4-methylamino)-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.11 (t,
3H), 2.93 (d, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 6.83 (q, 1H), 7.19
(m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (d, 2H),
9.87 (s, 1H)
-
Beispiel 1.18
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{(4-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.11 (t,
3H), 1.38 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.32
(m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.93 (m, 2H),
7.24 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.04 (s,
1H), 10.13 (s, 1H)
-
Beispiel 1.19
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{4-(4-sulfamoyl-benzylamino)-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.10 (t,
3H), 3.40 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.55
(d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.88 (d, 2H),
7.99 (s, 1H)
-
Beispiel 1.20
-
(RS)-N-(Ethyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.04 (t,
3H), 1.20 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.28
(m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.17 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.61 (m, 1H),
7.70 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 9.76 (s, 1H)
-
Beispiel 1.21
-
(RS)-N-(n-Propyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.84 (t,
3H), 1.20 (d, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.05
(s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.19 (d, 1H),
7.21 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (d,
2H), 9.76 (s, 1H)
-
Beispiel 1.22
-
(RS)-N-(n-Propyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.80 (m,
2H), 0.85 (t, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.44
(m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),
4.28 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.62 (m,
1H), 7.65 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)
-
Beispiel 1.23
-
(RS)-N-(n-Propyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.91 (t,
3H), 1.18 (d, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.25
(m, 1H), 4.87 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.56 (m, 3H),
7.62 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (d,
2H), 9.75 (s, 1H)
-
Beispiel 1.24
-
(RS)-N-(Cyclopropylmethyl)-S-(4-{(4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.06 (m,
2H), 0.33 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.69 (m,
1H), 3.07 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.19
(d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.97 (s, 1H),
8.01 (d, 2H), 9.76 (s, 1H)
-
Beispiel 1.25
-
(RS)-N-(Cyclopropylmethyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
-
| HPLC/MS: |
Column: |
XBrigde
C18 3.5μ 100 × 4,6 mm |
| |
Solvent: |
A:
H2O B: Acetonitril |
| |
Buffer: |
A/0,2%
NH3 |
| |
Gradient: |
95%A
+ 5%B_5 → 95%B(7') |
| |
Flow: |
1,0
mL/min |
| |
Solution: |
1
mg/mL Acetonitril/H2O 7:3 |
| |
Injection
Volume: |
20 μl |
| |
Detection: |
DAD
(200-500 nm) TAC; MS-ESI+ |
| |
|
(120-1000
m/z) TIC |
| |
Temperatur: |
Roomtemperatur |
| |
Retention
Time: |
5,90
min |
| |
Mass
found: |
483
m/z |
-
Beispiel 1.26
-
(RS)-N-(Cyclopropylmethyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
-
| HPLC/MS: |
Column: |
XBrigde
C18 3.5μ 100 × 4,6 mm |
| |
Solvent: |
A:
H2O B: Acetonitril |
| |
Buffer: |
A/0,2%
NH3 |
| |
Gradient: |
95%A
+ 5%B_5 → 95%B(7') |
| |
Flow: |
1,0
mL/min |
| |
Solution: |
1
mg/mL Acetonitril/H2O 7:3 |
| |
Injection
Volume: |
20 μl |
| |
Detection: |
DAD
(200-500 nm) TAC; MS-ESI+ |
| |
|
(120-1000
m/z) TIC |
| |
Temperatur: |
Roomtemperatur |
| |
Retention
Time: |
6,94
min |
| |
Mass
found: |
519
m/z |
-
Beispiel 1.27
-
(RS)-N-(Phenyl)-S-(4-{(4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4c
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.18 (m,
3H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.19
(d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 7.20 (m, 2H),
7.62 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 9.79 (s,
1H)
-
Beispiel 1.28
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(3-N-morpholinopropyl)amino]-5-(5-pyrazol)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
und (RS)-S-[4-({4-[(3-N-morpholinopropyl)amino]-5-(5-pyrazol)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b. Dabei entseht sowohl das
gewünschte
Produkt (12%) als auch die entschützte Form (36%).
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (m,
3H), 1.79 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.59
(m, 2H), 3.88 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.07 (d, 2H),
8.47 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.96 (s, 1H). MS: 529
(MH+).
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.78 (m,
2H), 2.32 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.51 (m, 6H), 3.92 (s, 1H), 6.79
(s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.45 (s, 1H),
8.73 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).
- MS: 457 (MH+).
-
Beispiel 1.29
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(-N-((4-methylbenzoesäureamid)-N-2-acetylamid)propylamino]-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.06 (t,
3H), 1.71 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.42
(m, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.88 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.13 (m, 1H),
7.18 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.78 (d,
2H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.60 (t, 1H), 9.83
(s, 1H). MS: 650 (MH+).
-
Beispiel 1.30
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-[4-({4-[(tert.Butyl-3-amino-4-buttersäureester)amino]-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t,
3H), 1.32 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 3.62
(m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 7.13 (m, 2H),
7.19 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 778 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (d,
2H), 9.82 (s, 1H).
- MS: 575 (MH+).
-
Beispiel 1.31
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[3-N-imidazol-propyl]amino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.12 (t,
3H), 2.09 (m, 2H), 3.43 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.89
(m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (d, 2H),
7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 9,84 (s, 1H).
- MS: 526 (MH+).
-
Beispiel 1.32
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[4-imidazol-2-ethan]amino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.12 (t,
3H), 2.86 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.86
(bs, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (t, 1H),
7.81 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.87 (s, 1H), 11.85 (bs,
1H).
- MS: 512 (MH+).
-
Beispiel 1.33
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[3-benzylamido-propan]amino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.06 (t,
3H), 1.71 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.40
(q, 2H), 3.89 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.18 (m, 7H), 7.58 (dd, 1H),
7.79 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 9.83 (s, 1H).
- MS: 593 (MH+).
-
Beispiel
1.34 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{propylamino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.89 (t,
3H), 1.07 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 3.38 (m, 5H), 3.88 (m, 2H), 6.79
(t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.90 (s, 1H),
8.04 (d, 2H), 9.81 (s, 1H).
- MS: 460 (MH+).
-
Beispiel
1.35 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-Methoxy]-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.17 (t,
3H), 3.39 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.54
(m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
- MS: 433 (MH+).
-
Beispiel
1.36 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[4-sulfonamid-phenyl]amino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t,
3H), 3.38 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33
(dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.76 (m, 5H), 7.94 (d, 2H), 8.23 (s, 1H),
8.82 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
- MS: 573 (MH+).
-
Beispiel
1.37 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[2-(1-pyrazol)-ethyl]amino}-5-(2-thiophen)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
-
- Herstellung nach Vorschrift 4b.
- 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t,
3H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 2.89 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 6.21
(t, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H),
7.57 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (d,
2H), 9.87 (s, 1H).
- MS: 512 (MH+).
-
3. Verfahrensvariante 2 (siehe auch Schema
4):
-
Allgemeine Vorschriften:
-
Vorschrift 6 – Darstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid:
-
Ein
Gemisch aus 30,0 g (192 mmol) 5-Carboxyuracil, 44,8 ml (480 mmol)
Phosphoroxychlorid und 132,0 g (634 mmol) Phosphorpentachlorid wird
unter Argon 6 Stunden bei 115 °C
gerührt.
Anschließend
wird der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der
Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Toluol nachgewaschen.
Das Filtrat wird zunächst
am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wird dann mittels Vakuumdestillation gereinigt (80-90°C bei 0,15
mbar). Man erhält
26,0 g (123 mmol; entsprechend 64% der Theorie) des Produktes.
-
Darstellung
von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid (VI): Eine
Lösung
von 13,7 ml (129 mmol) tert.-Butylamin und 17,9 ml (129 mmol) Triethylamin
in 163 ml THF wird unter Argon über
einen Zeitraum von 70 Minuten zu einer Lösung von 26,0 g (123 mmol)
2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid
bei –7°C bis –3°C getropft.
Der Ansatz wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend langsam auf
Raumtemperatur erwärmt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingeengt. Man erhält
32,6 g des Produktes, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
1H-NMR (DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),
1.32 (s, 9H).
-
Vorschrift 7 – Einführung von Aminen in der 4 Position
des Pyrimidins:
-
Eine
Lösung
von Verbindung VI (1.0 Äquiv.)
in THF (17,6 Äquiv.)
wird unter Wasserkühlung
mit einer Lösung
von Triethylamin (1.0 Äquiv.)
und der Aminkomponente (1.0 Äquiv.)
in THF (24.5 Äquiv.)
versetzt. Der Ansatz wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend
in verdünnte
NaCl Lösung
gegeben. Man extrahiert mit Essigester (3 ×). Die vereinten organischen
Phasen werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukte wird ggf. mittels
Chromatographie gereinigt.
-
Vorschrift 8 – Umsetzung zum 5-Nitril Derivat
(VII):
-
Das
Edukt (1.0 Äquiv.)
wird 72 Stunden bei 80°C
in Thionylchlorid (85.0 Äquiv.)
gerührt.
Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert. Man versetzt mit Toluol/Wasser
und rotiert erneut zur Trockene ein. Das erhaltene Rohprodukt wird
ggf. mittels Chromatographie gereinigt.
-
Vorschrift 9 – Einführung von Anilinen des Typs
III in der 4 Position des Pyrimidins VII:
-
Verbindung
VII (1.2 Äquiv.)
und das Anilin III (1.0 Äquiv.)
in Acetonitril (68 Äquiv.)
werden mit einer 4N Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan (1.2 Äquiv.) versetzt und 24 Stunden
bei 60 °C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
wird der Ansatz in Gemisch aus NaHCO3 Lösung und
NaCl Lösung
gegeben. Man extrahiert mit Essigester (3 ×) und trocknet die vereinten,
organischen Phasen über
Natriumsulfat. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel, der erhaltene
Rückstand
wird chromatographisch gereinigt.
-
Vorschrift 10 – Umsetzung zum 5-Tetrazol
Derivat:
-
Eine
Suspension von Verbindung VIII (1.0 Äquiv.), Natriumazid (2.0 Äquiv.) und
Ammoniumchlorid (2.2 Äquiv.)
in DMF (108 Äquiv.)
wird 24 Stunden bei 120 °C
gerührt.
Wässrige
Aufarbeitung und ggf. chromatographische Reinigung ergibt das Produkt
IX.
-
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante
2 hergestellt wurden:
-
Beispiel 2.1
-
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
Herstellung von 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid
-
Gemäß Vorschrift
7 erhält
man bei der Umsetzung von 2,0 g (8,1 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid
mit 0,92 ml (8,1 mmol) Cyclohexylamin 2,3 g (7,3 mmol; entsprechend
91% der Theorie) des gewünschten
Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.88 (d,
1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.60
(m, 3H), 1.30 (m, 14H).
-
b)
Herstellung von 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carbonitril
-
Gemäß Vorschrift
8 erhält
man bei der Umsetzung von 1,75 g (5,6 mmol) 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid
in 35 ml (479 mmol) Thionylchlorid 1,8 g des gewünschten Rohproduktes, das ohne
weitere Reinigung eingesetzt wird.
1H-NMR
(DMSO): 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.72 (m, 4H),
1.56 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.05 (m, 1H).
-
c)
(RS)-S-(4-{[5-Cyano-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-ethoxcarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
9 erhält
man bei der Umsetzung von 1,33 g (5,6 mmol) 2-Chlor-4-cyclohexylamin-pyrimidin-5-carbonitril
und 1,14 g (4,7 mmol) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, DCM/EtOH (0-15% EtOH))
das gewünschte
Produkt in 53%iger Ausbeute (1,09 g).
1H-NMR
(DMSO): 10.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.79 (m, 2H),
7.65 (d, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.87 (m,
2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 5H), 1.05 (tr, 3H).
-
d)
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
10 werden 990 mg (2,24 mmol) (RS)-S-(4-{[5-Cyano-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid,
291 mg (4,47 mmol) Natriumazid und 263 mg (4,92 mmol) Ammoniumchlorid
in 19 ml DMF 24 Stunden bei 120 °C
gerührt.
Nach dem Erkalten wird der Ansatz in 200 ml Wasser getropft. Ein
geleeartiger Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach
dem Trocknen erhält
man das Produkt in 53%iger Ausbeute (571 mg).
1H-NMR
(DMSO): 10.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.06 (m, 2H),
7.78 (m, 2H), 4.08 (br, 1H), 3.87 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (m,
2H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 5H), 1.05 (tr, 3H).
MS:
486 (ES+).
-
4. Verfahrensvariante 3 (siehe auch Schema
5):
-
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante
3 hergestellt wurden:
-
Beispiel 3.1
-
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid)
-
60
mg (0,12 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid,
23 μl (0,37
mmol) Methyliodid und 22 mg (0,16 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml Acetonitril
werden über
Nacht bei 80°C
gerührt.
Nach dem Erkalten wird der Ansatz in gesättigte NaCl Lösung gegeben
und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels präperativer
DC (DCM/EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 11 mg (0,02 mmol; entsprechend
18% der Theorie) des Produktes 3.1 sowie 11 mg (0,02 mmol; entsprechend
18% der Theorie) des Produktes 3.2.
1H-NMR
(DMSO): 10,11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.76 (m, 3H),
4.39 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m,
2H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.04 (tr, 3H).
MS:
500 (ES+)
-
Beispiel 3.2
-
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
- 1H-NMR (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 4.12 (s, 3H),
4.02 (m, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.73 (m,
2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.04 (tr, 3H).
- MS: 500 (ES+).
-
Beispiel 3.3
-
(RS)-S-(4-{[5-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
-
50
mg (0,1 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid,
18 mg (0,1 mmol) Benzylbromid, 71 mg (0,51 mmol) Kaliumcarbonat
und 17 mg (0,1 mmol) Kaliumiodid in 1,6 ml 2-Butanon werden 6 Stunden
bei 80°C
gerührt.
Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf Kieselgel gezogen und chromatographisch
(DCM/EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 43 mg (0,07 mmol; entsprechend
73% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR
(DMSO): 10.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.78 (m, 3H),
7.39 (m, 5H), 5.98 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.41 (s,
3H), 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (m, 5H), 1.07
(tr, 3H).
MS: 576 (ESI)
-
5. Verfahrensvariante 4 (siehe auch Schema
6):
-
Allgemeine Vorschriften:
-
Vorschrift
11 – Verbindungen
XI (1.0 Äquiv.),
das entsprechende R1-Boronsäurederivat (1.4 Äquiv), Toluol
(97.0 Äquiv.),
Ethanol (178 Äquiv.),
Palladiumtetrakistriphenylphosphin (0.06 Äqiuv.) und Natriumcarbonat (1.93 Äquiv.).
werden in ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und 15 min bei 120 °C
zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung
auf verdünnte
Natriumcarbonat-Lösung
gegeben und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man das gewünschte
Produkt I.
-
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante
4 hergestellt wurden:
-
Beispiel 4.1
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4
benzonitril)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid:
-
Gemäß Vorschrift
4b erhält
man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (772
mg, 2.4 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-sulfoximid
(484 mg, 2 mmol) nach chromatographischer Reinigung das gewünschte Produkt
in 31 % Ausbeute (320 mg).
1H-NMR (400
MHz, DMSO-D6): δ 1.11
(t, 3H), 1.22 (2 × s,
3H), 3.42 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.97
(d, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.24 (s, 1H),
9.84 (s, 1H).
-
b)
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4 benzonitril)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid:
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(71 mg, 0.14 mmol), 4-Cyanophenylboronsäure (28.5
mg, 0.19 mmol), Toluol (1.4 ml), Ethanol (1.4 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(9.48 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.26 ml, 1 M). werden
in ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 57 mg (84%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t,
3H), 1.12 (2 × s,
3H), 3.38 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.75
(t, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.89 (m, 3H),
8.03 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
-
Beispiel 4.2
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-trifluormethylphenyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(80 mg, 0.15 mmol), 2-Trifluorphenylboronsäure (41.6
mg, 0.22 mmol), Toluol (1.6 ml), Ethanol (1.6 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(10.7 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.3 ml, 1 M). werden in
ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 34 mg (41%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.76 (bs,
1H), 8.03 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.62
(m, 2H), 7.39 (t, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.66 (q, 1H), 4.25 (m, 2H),
3.88 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.06 (m, 6H).
MS:
538 (MH+).
-
Beispiel 4.3
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-methoxy-phenyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(80 mg, 0.15 mmol), 2-Methoxy-phenylboronsäure (33.3
mg, 0.22 mmol), Toluol (1.6 ml), Ethanol (1.6 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(10.7 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.3 ml, 1 M). werden in
ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 55 mg (71%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.71 (s, 1H),
8.04 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (dd,
1H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 5.54 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.25
(m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (m, 5H), 1.13 (2s, 3H), 1.07
(t, 3H).
MS: 500 (MH+).
-
Beispiel 4.4
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(5-pyrazol)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(80 mg, 0.15 mmol), 1H-pyrazol-5-yl-boronsäure (24.5
mg, 0.22 mmol), Toluol (1.6 ml), Ethanol (1.6 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(10.7 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.3 ml, 1 M). werden in
ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 30 mg (42%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 12.99 (s,
1H), 9.76 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.78
(m, 3H), 6.79 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.89 (m, 2H),
3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.24 (2s, 3H), 1.07 (t, 3H).
MS:
460 (MH+).
-
Beispiel 4.5
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-methyl-phenyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(80 mg, 0.15 mmol), 2-methylphenyl-boronsäure (29.8
mg, 0.22 mmol), Toluol (1.6 ml), Ethanol (1.6 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(10.7 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.3 ml, 1 M). werden in
ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 19 mg (25%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 10.36 (bs,
1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.19
(t, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 2.14 (d, 3H),
1.07 (m, 6H).
MS: 484 (MH+).
-
Beispiel 4.6
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4-methyl-2-thienyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(47 mg, 0.09 mmol), 4-methyl-2-thienyl-boronsäure (18.3
mg, 0.13 mmol), Toluol (1 ml), Ethanol (1 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(6.3 mg, 0.005 mmol) und Natriumcarbonat (0.2 ml, 1 M). werden in
ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 7 mg (16%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 10.07 (bs,
1H), 7.98 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.93
(s, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.49 (m, 2H),
3.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.17 (2s, 3H), 1.07 (t, 3H).
MS:
490 (MH+).
-
Beispiel 4.7
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(1-methyl-5-imidazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(104 mg, 0.2 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(5 mg, 0.007 mmol) versetzt und 15 min in 0.8 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 1-Methyl-5-tributyl-stannanyl-1H-imidazole (107 mg, 0.29 mmol)
versetzt, mit Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 74 mg (78%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.81 (s, 1H),
8.02 (d, 2H), 7.78 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.74 (t,
1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 8H), 1.10 (m, 6H).
MS:
474 (MH+).
-
Beispiel 4.8
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-methoxy-6-fluor-phenyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Man
legt (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(80 mg, 0,15 mmol) und 2-Fluor-5-methoxyphenylboronsäure (34 mg,
0.2 mmol) in DMF (0.5 ml) in einem Druckgefäß vor. Dann fügt man 0,15
g Cäsiumcarbonat
und 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazoliumchlorid (10 mg, CAS139143-09-2)
in 0,25 ml Wasser zu. Danach addiert man Bis(dibenzylidenaceton)palladium
(6 mg, CAS32005-36-0) gelöst
in 2 ml THF und erwärmt
auf 80°C für 3 h. Dann
gibt man 1 ml Wasser sowie 3 ml Essigester zu und dekantiert die
Essigesterphase ab. Nach dem Einengen der Essigesterphase wird das
Rohprodukt durch präparative
HPLC gereinigt, analytische Daten vgl. Tabelle 1.
-
Analog
zur Synthese von Beispiel 4.8 wurden die Verbindungen (Beispiel
4.9-4.25) aus Tabelle 1 hergestellt.
-
-
-
-
- *entnommen aus den analytischen HPLC-Diagrammen.
- Bedingungen Analytik: HPLC Pump 2525 Binary Gradient Modul (Waters),
Detektor Micromass ZQ (Waters), UV Lampe MUX UV 2488 Detektor (Waters),
Säule LiChroCart
Purospher 125 × 4,5mm
RP 18e 5μm,
- Verwendeter Gradient (Acetonitril und Wasser mit je 0.1% Trifluoressigsäure versetzt):
Acetontril
5%, Wasser 95% nach Acetonitril 95%, Wasser 5% innerhalb von 15
min,
Flussrate 1ml/min
-
Beispiel 4.26
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(5-cyano-2-thienyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(104 mg, 0.2 mmol), 5-cyano-2-thienyl-boronsäure (43
mg, 0.28 mmol), Toluol (2.1 ml), Ethanol (2.1 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin
(13.9 mg, 0.012 mmol) und Natriumcarbonat (0.4 ml, 1 M). werden
in ein Mirkowellenröhrchen
gefüllt
und unter Stickstoff 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben
und mit Essigester (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 28 mg (28%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.98 (s,
1H), 8.00 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.80
(bs, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 3H),
1.14 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).
MS: 501 (MH+).
-
Beispiel 4.27
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{(4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methy/ethyl]amino}-5-(2-oxazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(130 mg, 0.25 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(6.3 mg, 0.009 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 2-(Tri-N-butylstannyl)oxazole (129 mg, 0.36 mmol) versetzt,
mit Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 14 mg (12%) des gewünschten
Produkts.
| HPLC/MS: | Column: | XBrigde
C18 3.5μ 100 × 4,6 mm |
| | Solvent: | A:
H2O B: Acetonitril |
| | Buffer: | A/0,1%
TFA |
| | Gradient: | 95%A
+ 5%6_5 → 95%6(7') |
| | Flow: | 1,0
mL/min |
| | Solution: | 1
mg/mL ACN |
| | Injection
Volume: | 20 μl |
| | Detection: | DAD
(200-500 nm) TAC; MS-ESI+ (120-1000 m/z) |
| TIC | | |
| | Temperatur: | Rt |
| | Retention
Time: | 4.32 |
| | Mass
found: | 460.2 |
-
Beispiel 4.28
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methy/ethyl]amino}-5-(2-thiazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(130 mg, 0.25 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(6.3 mg, 0.009 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 2-(Tri-N-butylstannyl)thiazole (135 mg, 0.36 mmol) versetzt,
mit Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
und HPLC erhält
man 2.6 und 1.8 mg (4%) des gewünschten Produkts
aufgetrennt in Diastereomere.
| HPLC/MS: | Column: | XBrigde
C18 3.5μ 100 × 4,6 mm |
| | Solvent: | A:
H2O B: Acetonitril |
| | Buffer: | A/0,1%
TFA |
| | Gradient: | 95%A
+ 5%B_5 → 95%B(7') |
| | Flow: | 1,0
mL/min |
| | Solution: | 1
mg/mL ACN |
| | Injection
Volume: | 20 μl |
| | Detection: | DAD
(200-500 nm) TAC; MS-ESI+ (120-1000 m/z) |
| TIC | | |
| | Temperatur: | Rt |
| | Retention
Time: | 3.87,
4.50 |
| | Mass
found: | 476.1,
476.1 |
-
Beispiel 4.29
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(1-methyl-2-pyrolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(104 mg, 0.2 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(5 mg, 0.007 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 1-Methyl-2-(tributylstannyl)-1H-pyrrole (107 mg, 0.29 mmol)
versetzt, mit Stickstoff gespült, verschlossen
und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 38 mg (40%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.76 (s,
1H), 8.03 (d, 2H), 7.77 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 5.78
(d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 5H),
3.38 (s, 3H), 1.13 (2 × s,
3H), 1.07 (t, 3H).
MS: 473 (MH+).
-
Beispiel 4.30
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methy/ethyl]amino}-5-(1-pyrolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(156 mg, 0.3 mmol) werden mit Kaliumcarbonat (83mg, 0.6 mmol), Kupfer(I)jodid
(29mg, 0.15 mmol), L-Prolin (35mg, 0.3 mmol) und Pyrrol (101mg,
1.5 mmol) versetzt, und in 3 ml DMSO in einem Mikrowellenröhrchen unter
Stickstoff 40 h auf 75 °C
erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester
verdünnt,
auf Natriumhydrogencarbonat-Losung gegeben und 3 × mit Essigester
extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach HPLC-Reinigung erhält man 15
mg (11%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.98 (bs,
1H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.24
(m, 2H), 5.96 (bs, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.44 (m, 2H),
3.39 (s, 3H), 1.12 (2s, 3H), 1.07 (t, 3H).
MS: 459 (MH+).
-
Beispiel 4.31
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-pyrazinyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(104 mg, 0.2 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(5 mg, 0.007 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 2-Tributylstannyl-pyrazine (107 mg, 0.29 mmol) versetzt, mit
Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung
mit Essigester verdünnt,
auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 20 mg (21%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 10.22 (s,
1H), 9.74 (bd, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.54
(d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.94 (m, 2H),
3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.30 (2 × s, 3H), 1.12 (t, 3H).
MS:
472.1 (MH+).
-
Beispiel 4.32
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(1-imidazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(156 mg, 0.3 mmol) werden mit Kaliumcarbonat (104mg, 0.75 mmol),
Kupfer(I)jodid (6mg, 0.03 mmol), L-Prolin (7mg, 0.06 mmol) und Imidazol
(24mg, 0.36 mmol) versetzt, und in 0.6 ml DMSO in einem Mikrowellenröhrchen unter
Stickstoff 40 h auf 75 °C
erhitzt.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und 3 × mit
Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden
mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach HPLC-Reinigung erhält man 48
mg (35%) des gewünschten
Produkts.
| HPLC/MS: | Column: | XBrigde
C18 3.5μ 100 × 4,6 mm |
| | Solvent: | A:
H2O B: Acetonitril |
| | Buffer: | A/0,2%
NH3 |
| | Gradient: | 95%A
+ 5%6_5 → 95%6(7') |
| | Flow: | 1,0
mL/min |
| | Solution: | 1
mg/mL ACN |
| | Injection
Volume: | 20 μl |
| | Detection: | DAD
(200-500 nm) TAC; MS-ESI+ (120-1000 m/z) |
| TIC | | |
| | Temperatur: | Rt |
| | Retention
Time: | 4.29 |
| | Mass
found: | 459 |
-
Beispiel 4.33
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4-thiazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(105 mg, 0.2 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(5 mg, 0.007 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 4-(Tri-N-butylstannyl)thiazole (109 mg, 0.29 mmol) versetzt,
mit Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 82 mg (85%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.85 (s, 1H),
9.28 (d, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d,
2H), 7.78 (d, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.52
(m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.23 (2 × s,
3H), 1.07 (t, 3H).
MS: 477 (MH+).
-
Beispiel 4.34
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(5-thiazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(151 mg, 0.29 mmol) wird mit Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid
(7 mg, 0.01 mmol) versetzt und 15 min in 1 ml DMF in einem Mikrowellenröhrchen gerührt. Dann
wird die Reaktionslösung
mit 5-(Tri-N-butylstannyl)thiazole (156 mg, 0.42 mmol) versetzt,
mit Stickstoff gespült,
verschlossen und bei 80°C
16 h zur Reaktion gebracht.
-
Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt, auf
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung
erhält
man 118 mg (85%) des gewünschten
Produkts.
1H-NMR (DMSO): 9.89 (s, 1H),
9.15 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.30 (d,
1H), 4.80 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38
(s, 3H), 1.15 (2 × s,
3H), 1.07 (t, 3H).
MS: 477 (MH+).
-
Beispiel 4.35
-
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[tetrahydro-pyran-4-yl]amino}-5-(2-thieny)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
a)
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[tetrahydro-pyran-4-yl]amino}-5-brompyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
4 b erhält
man bei der Umsetzung von (5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
(160 mg, 0.55 mmol) und (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-sulfoximid
(110 mg, 0.46 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Ethylacetat/hexan mit Ethylacetat: 0-100%, dann Methylenchlorid)
das gewünschte
Produkt in 26 %iger Ausbeute (70 mg).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-D6): δ 1.06
(t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 5H), 3.85-3.91 (m, 4H), 4.10-4.20
(m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.09 (s, 1H),
9.83 (s, 1H).
-
b)
(RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[tetrahydro-pyran-4-yl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid:
-
- Herstellung nach Vorschrift 11.
-
| HPLC/MS: |
Column: |
ODSII
1.5μ 33 × 4.6 mm |
| |
Solvent: |
A:
H2O B: Acetonitril |
| |
Buffer: |
0.01%
HCO2H each |
| |
Gradient: |
90%A
+ 10%B_10 → 90%B(4.5') |
| |
Flow: |
0.8
mL/min |
| |
Solution: |
1
mg/mL MeOH |
| |
Injection
Volume: |
2 μl |
| |
Detection: |
DAD
(200-350 nm) TAC; MS-ESI+ |
| |
|
(160-800
m/z) TIC |
| |
Temperature: |
Roomtemperatur |
| |
Retention
Time: |
2.02
min |
| |
Mass
found: |
501
m/z |
-
6. Verfahrensvariante 5 (siehe auch Schema
7):
-
Allgemeine Vorschriften:
-
Vorschrift 5 – Abspaltung der Ethoxycarbonylgruppe:
-
Verbindung
XII (1.0 Äquiv.)
wird in Ethanol (173 Äquiv.)
gelöst,
mit Natriumethylat (3.6 Äquiv.)
versetzt und 6 Stunden bei 60°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur fügt
man verdünnte
Natriumhydrogencarbonat Lösung
hinzu, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels
erfolgt die chromatographische Reinigung.
-
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante
5 hergestellt wurden:
-
Beispiel 5.1
-
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]-amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(94 mg, 0.2 mmol) mit Natriumethylat (49 mg, 0.7 mmol) nach chromatographischer Reinigung
(Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt
in 44 %iger Ausbeute (35 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 1.15
(d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.18-4.30 (m,
1H), 4.82 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H),
7.75 (d, 2H), 7.92-8.00 (m, 3H), 9.70 (s, 1H).
-
Beispiel 5.2
-
(RS)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
(135 mg, 0.26 mmol) mit Natriumethylat (70 mg, 1.0 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt
in 36 %iger Ausbeute (42 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 0.88
(m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.43 (m, 2H),
3.93 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.21 (m,
1H), 7.53 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 9.57
(s, 1H).
MS: 446 (ES+)
-
Beispiel 5.3
-
(RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}- 5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
(265 mg, 0.50 mmol) mit Natriumethylat (70 mg, 1.0 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt
in 34 %iger Ausbeute (77 mg).
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-D6): δ 0.83
(m, 6H), 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 3.01 (q, 2H),
3.45 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 5.81 (d,
1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.95
(m, 2H), 9.57 (s, 1H).
MS: 460 (ES+)
-
Beispiel 5.4
-
(RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-S-methylsulfoximid(
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide
(126 mg, 0.22 mmol) mit Natriumethylat (22 mg, 0,31 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (9/1)) das gewünschte Produkt
in 74 %iger Ausbeute (82 mg).
1H-NMR
(DMSO): 9.85 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.84 (m, 1H),
7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.78 (tr,
1H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.60
(m, 2H), 0.90 (tr, 3H).
MS: 496 (ES+).
-
Beispiel 5.5
-
(RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide
(130 mg, 0.23 mmol) mit Natriumethylat (22 mg, 0,31 mmol) nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (9/1)) das gewünschte Produkt
in 64 %iger Ausbeute (73 mg).
1H-NMR
(DMSO): 9.81 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.83 (m, 1H),
7.58 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 4.79 (tr, 1H), 4.28 (s,
1H), 4.11 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.89
(tr, 3H).
MS: 496 (ES+).
-
Beispiel 5.6
-
(R)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 82 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.78-1.00
(m, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.51 (t, 2H),
3.94 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m,
2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.73
(s, 1H).
-
Beispiel 5.7
-
(S)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 63 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-0.97 (m, 3H), 1.07 (m,
1H), 1.20 (d, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.28
(m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H),
7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.73 (s, 1H).
-
Beispiel 5.8
-
(R)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 81 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-1.00
(m, 3H), 0.93 (t, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 2.60 (m, 1H),
3.44-3.63 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.13
(d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H),
7.98 (d, 2H), 9.72 (s, 1H).
-
Beispiel 5.9
-
(S)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 81 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-1.00
(m, 3H), 0.93 (t, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H),
3.44-3.63 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.13
(d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.96 (s, 1H),
7.97 (d, 2H), 9.73 (s, 1H).
-
Beispiel 5.10
-
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 40 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.18 (d,
3H), 3.49 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.18
(d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.82 (d,
2H), 7.91-7.98 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
-
Beispiel 5.11
-
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Dichlormethan/Ethanol (0-10% Ethanol)) das gewünschte Produkt in 35 %iger
Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.91 (t,
3H), 1.48-1.74 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.72 (s,
1H), 4.82 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.62
(m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91-7.97 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 9.72 (s,
1H)
-
Beispiel 5.12
-
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(5-pyrazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
Gemäß Vorschrift
5 erhält
man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(5-pyrazolyl)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung das gewünschte Produkt
in 49 %iger Ausbeute.
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-D6): δ 1.30
(2s, 3H), 3.59 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 6.90 (d, 1H),
7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.31 (bs,
1H), 10.42 (bs, 1H).
MS: 388 (MH+)
-
Beispiel 5.13
-
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
117
mg (0,23 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid)
(Bsp. 3.1) in 1,7 ml Ethanol werden mit 0,4 ml (0,61 mmol) einer
frisch hergestellten 1,53 molaren Natriumethanolatlösung versetzt
und 7 Stunden bei 60°C
gerührt.
Man verdünnt
mit 2 ml Ethanol und versetzt anschließend mit weiteren 1,0 ml (1,53
mmol) der 1,53 molaren Natriumethanolatlösung. Nach 24 Stunden bei 60°C wird der
Ansatz auf 70°C
erwärmt
und weitere 20 Stunden gerührt.
Der Ansatz wird mit gesättigter
NaCl Lösung
versetzt und gegen THF extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch
(DCM/EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 76 mg (0,18 mmol, entsprechend
76% d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR
(DMSO): 9.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.75 (m, 3H),
4.41 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.05 (m,
2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.39 (m, 5H).
MS: 428 (ES+)
-
Bsp. 5.14
-
(RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
12
mg (0,024 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (Bsp.
3.2) in 1,2 ml Ethanol werden mit 0,12 mL (0,18 mmol) einer frisch
hergestellten 1,53 molaren Natriumethanolatlösung versetzt und 18 Stunden
bei 70°C
gerührt.
Der Ansatz wird mit gesättigter
NaCl Lösung
versetzt und gegen THF extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit MTB Ether
digeriert. Man erhält
9 mg (0,021 mmol, entsprechend 86% d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),
7.99 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (m, 2H),
3.01 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.39 (m,
5H).
-
Beispiel
5.15 (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
80
mg (0,16 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
(Beispiel 2.1) in 1,2 ml Ethanol werden mit 0,43 mL (0,66 mmol) einer
frisch hergestellten 1,53 molaren Natriumethanolatlösung versetzt
und 7 Stunden bei 60°C
gerührt.
Anschließend
werden weitere 1,0 ml (1,53 mmol) der 1,53 molaren Natriumethanolatlösung zugegeben
und weitere 7 Stunden bei 70°C
gerührt.
Der Ansatz wird mit gesättigter
NaCl Lösung
versetzt und gegen THF extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet (Na
2SO
4),
filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels HPLC gereinigt,
man erhält
58 mg (0,14 mmol, entsprechend 85% d. Theorie) des Produktes.
| Säule: | Purospher
Star C18 5μ 125 × 25 mm |
| Eluenten: | A:
H2O B: Acetonitril |
| Puffer: | A/0,1%
TFA |
| Gradient: | 76%A
+ 24%B(1')_24 → 38%B(10') → 95%B(0,5') |
| Fluss: | 25,0
mL/min |
| Detektion: | PDA;
MS-ESI+ |
| Temperatur: | Rt |
1H-NMR (DMSO): 10.38 (s,
1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 4.14
(br, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H),
1.35 (m, 5H). MS: 414 (ES+)
-
Beispiel 5.16
-
(RS)-S-(4-{[5-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
-
28
mg (0,048 mmol) (RS)-S-(4-{[5-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
in 0,4 ml Ethanol werden mit 78 μL
(0,119 mmol) einer frisch hergestellten 1,53 molaren Natriumethanolatlösung versetzt
und 22 Stunden bei 60°C
gerührt.
Anschließend
werden weitere 0,15 ml (0,229 mmol) der 1,53 molaren Natriumethanolatlösung zugegeben
und weitere 22 Stunden bei 60°C
gerührt.
Der Ansatz wird mit gesättigter
NaCl Lösung
versetzt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Man erhält
24 mg (0,048 mmol, entsprechend 100% d. Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),
7.98 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.39 (m, 5H), 5.98 (s, 2H), 4.03 (m, 2H),
3.01 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.25 (m,
5H).
MS: 504 (ESI)
-
Über die
folgenden Assays kann die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
bestimmt werden:
-
Assay I
-
CDK2/CycE Kinase Assay
-
Rekombinante
CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten
Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft.
Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei
der Fa. Sigma gekauft.
-
CDK2/CycE
(50 ng/Messpunkt) wurde für
10 min bei 22°C
in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie
innerhalb des Bereiches 0,01-100 μM)
in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH8,0, 10 mM MgCl2,
0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM ATP, 10 μg/Messpunkt
Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1,25% Dimethylsulfoxid]
inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt)
gestoppt.
-
Von
jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl
auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der
Filterstreifen für
je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure
entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden
die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A,
Fa. Wallac) bedeckt und für
1 Stunde bei 90°C
eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P
(Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in
einem Gamma-Strahlungsmessgerät
(Wallac) bestimmt.
-
Beispielsweise
beträgt
der IC50 von Beispiel (5.3): 3 μM.
-
Assay II
-
Aurora-C Kinase Assay
-
Rekombinantes
Aurora-C Protein wurde in transient-transfizierten HEK293 Zellen
exprimiert und anschließend
gereinigt. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit
der Aminosäuresequenz
biotin-FMRLRRLSTKYRT verwendet, das bei der Fa. Jerini AG in Berlin
gekauft wurde.
-
Aurora-C
[5 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 90 min bei 22°C in Anwesenheit
verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie
10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer
[25 mM HEPES pH7,4, 0.5 mM MnCl2, 0,1 mM
Na ortho-Vanadat, 2,0 mM Dithiothreitol, 0.05% Bovines Serumalbumin
(BSA), 0.01% Triton X-100, 3 μM
Adenosintrisphosphat (ATP), 0,67 nCi/μl gama-P33-ATP, 2,0 μM Substratpeptid
biotin-FMRLRRLSTKYRT, 1,0% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion
wurde durch Zugabe von 12.5 μl
einer EDTA/Detektions-Lösung
[16 mM EDTA, 40 mM ATP, 0.08% Triton X-100, 4 mg/ml PVT-Streptavidin-SPA-Beads (Fa. Amersham)]
gestoppt. Nach 10 Minuten Inkubation wurden die SPA-Beads durch 10 minütige Zentrifugation
bei 1000 × G
pelletiert. Die Messung erfolgte in einem Topcount Szintillationsmessgerät der Firma
Perkin Elmer.
-
Die
Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne
Inhibitor) und 100% Inhibition (Enzymreaktion in Gegenwart von 0.1 μM Staurosporin
(Fa. Sigma)). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines
4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software. Beispielsweise
beträgt
der IC50 von Bsp. (1.1) = 2 μM
-
Assay III
-
Aurora-A Kinase Assay
-
Rekombinantes
Aurora-A Protein, exprimiert in Sf21 Insektenzellen, von der Firma
Upstate gekauft. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid
mit der Aminosäuresequenz
biotin-LNYNRRLSLGPMF verwendet, das bei der Fa. Jerini AG in Berlin
gekauft wurde.
-
Aurora-A
[15 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 90 min bei 22°C in Anwesenheit
verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie
10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer
[25 mM HEPES pH7,4, 3 mM MnCl2, 5 mM MnCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 2,0 mM Dithiothreitol,
0.05% Bovines Serumalbumin (BSA), 0.01% Triton X-100, 8 μM ATP, 4
nCi/μl gama-P33-ATP,
5,0 μM Substratpeptid
biotin-LNYNRRLSLGPMF, 1,0% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde
durch Zugabe von 12.5 μl
einer EDTA/Detektions-Lösung
[16 mM EDTA, 40 mM ATP, 0.08% Triton X-100, 4 mg/ml PVT-Streptavidin-SPA-Beads
(Fa. Amersham)] gestoppt. Nach 10 Minuten Inkubation wurden die
SPA-Beads durch 10 minütige
Zentrifugation bei 1000 × G
pelletiert. Die Messung erfolgte in einem Topcount Szintillationsmessgerät der Firma
PerkinElmer.
-
Die
Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne
Inhibitor) und 100% Inhibition (Enzymreaktion in Gegenwart von 0.1 μM Staurosporin
(Fa. Sigma)). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines
4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
-
Assay IV
-
Tie-2 Kinase Assay
-
a): Tie-2 Kinase Assay ohne vorangehende
Aktivierung der Kinase
-
Für den Kinaseassay
wurde ein in Insektenzellen (Hi-5) exprimiertes und durch Glutathion-Sepharose-Affinitätschromatographie
gereinigtes rekombinantes Fusionsprotein verwendet, bestehend aus
GST und der intrazellulären
Domäne
von Tie-2. Alternativ kann kommerziell erhältliches GST-Tie2-Fusionsprotein
(Upstate Biotechnology, Dundee, Schottland) verwendet werden. Als
Substrat für
die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (C-Terminus
in Amidform) verwendet, welches z. B. von der Firma Biosyntan GmbH
(Berlin-Buch, Deutschland) erworben werden kann. Tie-2 (3.5 ng/Messpunkt)
wurde für
60 min bei 22°C
in Gegenwart von 10 μM
Adenosin-triphosphate (ATP) and 1 μM Substratpeptid (Biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) mit verschiedenen Konzentrationen der
Testverbindungen (0 μM
und Konzentrationen im Bereich von 0.001-20 μM) in einem Volumen von 5 μl in Assaypuffer
[50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5
mM MnCl2, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.01% NP40,
Proteaseinhibitorgemisch ("Complete ohne
EDTA" von Roche,
1 Tablette pro 2.5 ml), 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die
Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μl eines wässrigen Puffers gestoppt (25
mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28 % (w/v) Rinderserumalbumin), welcher
EDTA (90 mM) und die HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence)-Detektionsreagenzien
Streptavidin-XLent (0.2 μM,
von Cis Biointernational, Marcoule, Frankreich) und PT66-Eu-Chelat
(0.3 ng/μl;
ein mit Europiumchelat markierter Antiphosphotyrosin-Antikörper von
Perkin Elmer) enthielt.
-
Die
erhaltene Mischung wurde für
1 h bei 22°C
inkubiert, um die Bindung des biotinylierten phosphorylierten Peptids
an das Streptavidin-XLent and das PT66-Eu-Chelat zu erlauben. Danach wurde
die Menge des phosphorylierten Substratpeptids durch Messung des
Resonanzenergietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidine-XLent bestimmt.
Zu diesem Zweck wurde die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665
nm nach Anregung bei 350 nm in einem HTRF-Messgerät, z. B.
Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder Viewlux
(Perkin-Elmer), bestimmt. Das Verhältnis der Emissionen bei 665
nm und bei 622 nm wurde als Maß für die Menge
des phosphorylierten Substratpeptids verwendet. Die Daten wurden
normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle
anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition), und
IC50-Werte wurden durch einen 4 Parameter-Fit
mit einer hauseigenen Software berechnet. Beispielsweise wurde für Beispiel
5,5 ein IC50 = 3 μM gemessen.
-
Tie-2 Kinase Assay
-
b): Tie-2 Kinase Assay mit vorangehender
Aktivierung der Kinase
-
Für den Kinaseassay
wurde ein in Insektenzellen (Hi-5) exprimiertes und durch Glutathion-Sepharose-Affinitätschromatographie
gereinigtes rekombinantes Fusionsprotein verwendet, bestehend aus
GST und der intrazellulären
Domäne
von Tie-2. Als Substrat für
die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG
(C-Terminus in Amidform) verwendet, welches z. B. von der Firma
Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Deutschland) erworben werden kann.
-
Für die Aktivierung
wurde Tie-2 bei einer Konzentration von 12.5 ng/μl für 20 min bei 22°C in Gegenwart
von 250 μM
Adenosine-triphosphate (ATP) in Assaypuffer [50 mM Hepes/NaOH pH
7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2,
1.0 mM Dithiothreitol, 0.01% NP40, Proteaseinhibitorgemisch ("Complete ohne EDTA" von Roche, 1 Tablette
pro 2.5 ml)] inkubiert.
-
Für die anschließende Kinasereaktion
wurde aktiviertes Tie-2 (0.5 ng/Messpunkt) für 20 min bei 22°C in Gegenwart
von 10 μM
Adenosin-triphosphate
(ATP) and 1 μM
Substratpeptid (Biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) mit verschiedenen
Konzentrationen der Testverbindungen (0 μM und Konzentrationen im Bereich von
0.001-20 μM)
in einem Volumen von 5 μl
in Assaypuffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2,
0.5 mM MnCl2, 0.1 mM Natrium-ortho-Vanadat,
1.0 mM Dithiothreitol, 0.01% NP40, Proteaseinhibitorgemisch ("Complete ohne EDTA" von Roche, 1 Tablette
pro 2.5 ml), 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion
wurde durch Zugabe von 5 μl
eines wässrigen
Puffers gestoppt (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28 % (w/v) Rinderserumalbumin),
welcher EDTA (90 mM) und die HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)-Detektionsreagenzien
Streptavidin-XLent (0.2 μM,
von Cis Biointernational, Marcoule, Frankreich) und PT66-Eu-Chelat
(0.3 ng/μl;
ein mit Europiumchelat markierter Antiphosphotyrosin-Antikörper von
Perkin Elmer) enthielt.
-
Die
erhaltene Mischung wurde für
1 h bei 22°C
inkubiert, um die Bindung des biotinylierten phosphorylierten Peptids
an das Streptavidin-XLent and das PT66-Eu-Chelat zu erlauben. Danach wurde
die Menge des phosphorylierten Substratpeptids durch Messung des
Resonanzenergietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidine-XLent bestimmt.
Zu diesem Zweck wurde die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665
nm nach Anregung bei 350 nm in einem HTRF-Messgerät, z. B.
Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder Viewlux
(Perkin-Elmer), bestimmt. Das Verhältnis der Emissionen bei 665
nm und bei 622 nm wurde als Maß für die Menge
des phosphorylierten Substratpeptids verwendet. Die Daten wurden
normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle
anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition), und
IC50-Werte wurden durch einen 4 Parameter-Fit
mit einer hauseigenen Software berechnet.
-
Assay V
-
ITK Kinase Assay
-
zur
Bestimmung der Kinaseaktivität
von ITK wird die Phosphorylierung von polyGT gemessen. In der Kinasereaktion
werden 106 pM ITK, 1.3 μM
ATP und 20 nM polyGT eingesetzt. Die Reaktion läuft 20 min bei RT und wird
dann durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 60 mM) abgestoppt.
-
Der
Reaktionspuffer enthält
50 mM TrisCL pH7.5, 10 mM MnCl2, 10 % Glycerin, 1 mM DTT, 0.1 % Tween-20
und 0.1 mM Na3V04 sowie einen Protease-Inhibitor-Cocktail ("complete", Roche Diagnostics) Die Messung der
Enzymaktivität
erfolgt über
die Bestimmung des phosphorylierten Substrates. Das verwendete Substrat
poly GT ist biotinyliert. Die Messung erfolgt in einem FREI basierten
Assay, wobei ein anti-Phosphotyrosinantikörper das
phosphorylierte Substrat poly GT erkennt und bindet. Der gebundene
Antikörper
befindet sich nun in räumlicher
Nähe zu
einem Streptavidin-gekoppelten Floureszenzfarbstoff, der durch Biotin-Streptavidin-Interaktion
an polyGT gebunden wurde. Bei Anregung des Europium-Chelats am Phosphotyrosin-Antikörper mit
337 nM UV Licht wird Licht der Wellenlänge 620 nm emittiert, das wiederumden
Farbstoff XLent anregt, welcher dann Licht längerer Wellenlänge (665
nm) emitiert.
-
Die
Detektionsreagenzien werden in 50 mM Hepes pH7.0 mit 0.1% BSA zugegeben.
Es werden 4 ng PT66-Chelat und 20 nM SA-XLent verwendet. Die Proben
lagern nach Zugabe der Detektionsreagenzien über Nacht bei 4 Grad Celsius,
um die FREI erzeugenden Komplexe zu bilden. Beispielsweise wurde
für Beispiel 1.7
ein IC50 = 4 μM gemessen.
-
Assay VI
-
Zytokin-/Proliferationsbestimmung in aktivierten
humanen T-Zellen = HTRF-Versuch
-
Aus
humanen Vollblut isolierte PBMCs (peripheral blond mononucleated
cells) werden mit αCD3
monoklonaren Antikörpen
(mAk) und αCD28
mAk stimuliert. Die Zytokin-Bestimmung wird mittels ELISA-Kits durchgeführt. Während der
Zellisolierung und dem Versuchsansatz wird steril unter der Cleanbench
gearbeitet.
-
Für die Zellpräparation
wird heparinisiertes humanes Vollblut verwendet. Es werden 100μl Liquemin (20000
I.E.) pro 20ml Blut pro Spritze vorgelegt. Pro Leucosep-Röhrchen werden
15ml Histopaque eingefüllt und
durch kurzes anzentrifugieren durch die eingesetzte Fritte nach
unten gedrückt.
In die so vorbereiteten Röhrchen
werden 20ml Blut gegeben und für
15 Minuten (800 × g)
zentrifugiert. Die PBMC werden mitsamt dem darunterliegenden Histopaque
in ein neues 50ml Röhrchen überführt, wobei
immer der Inhalt von zwei Leucosep-Röhrchen
in ein 50ml Röhrchen
gegeben wird. Die 50ml Röhrchen
werden dann mit Medium auf 50ml aufgefüllt. Diese Zellsuspension wird
nun dreimal gewaschen. Das entstandene Pellet wird in einem definierten
Volumen von Medium (ab jetzt gegebenfalls mit Testsubstanzen) aufgenommen.
Im Anschluss werden die Zellen auf eine vorher festgelegte Zellzahl
eingestellt (z.B. 4 × 105 Zellen in 0,2 ml Medium/well).
-
Die
Substanzen werden generell in einem Konzentrations-Bereich von 1 × 10–6 bis
1 × 10–12 M
getestet. Die Inkubation der Ansätze
erfolgt auf CD3/CD28 mAk-beschichteten
Kulturplatten für
20 Stunden in den Brutschrank bei 37°C. Nach dieser Inkubation werden
die Platten kurz geschüttelt,
dann für
10 Minuten bei 300 × g
zentrifugiert und 250μl Überstand
abgenommen und analysiert, oder die Überstände werden bei –80°C eingefroren.
-
Die
Zytokinbestimmung in den Überständen (z.B.
IL-2 und IFN-γ)
erfolgt mit spezifischen ELISA-Kits. Die gemessenen Daten werden
unter Verwendung von statistischer Software ausgewertet.
-
Um
eine Beeinflussung der Substanzen auf die Proliferation zu bestimmen,
werden die angesetzten Platten ca. 92 Stunden inkubiert. Im Anschluss
werden die Platten mit 3H-Thymidine (0.2 μCi/25 μl/well) für 18 Stunden
inkubiert. Nach Ablauf dieser Zeit können die Platten bei –20 °C eingefroren
werden. Zur Messung müssen
die Proben aufgetaut, mit dem Cell-Harvester in Filter-Platten abgesaugt
und anschließend
im β-Counter
gemessen werden.
-
Die
unter Beispiel 2 aufgeführte
Verbindung besitzt einen IC50 Wert von 700
nM an gereinigtem Itk Protein im HTRF Versuch. Dieselbe Verbindung
inhibiert die Freisetzung von IL-2 in aktivierten humanen T Zellen mit
einem IC50 Wert von 2 μM.
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
bilden, wobei V, W und Y jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, wobei die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und/oder der Ring durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und o 1-4 bedeutet, R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8-Gruppe oder X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann, wenn X eine -NR8-Gruppe bedeutet, Q C6-C10-Arylen, Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen m 0-4 R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R8, R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-(C1-C6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -(CO)Benzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder –NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann, R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C10-Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe -SiR15R16R17 substituiert sein können, R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl-, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-, oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht, bedeutet.
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
unter sauren Bedingungen umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators mit Verbindungen der allgemeinen Formel
