DE10212100A1 - CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Heteroaryl-Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinase, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Heteroaryl-Pyrimidinderivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Die CDKs (cyclin-dependent kinase) ist eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle ist. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
  • Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 40 29 650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis(anilino)- pyrimidinderivate (WO 00/12486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy- Pyrimidine (WO 00/39101).
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die bessere Eigenschaften als die bereits bekannten Inhibitoren haben. Die hier beschriebenen Substanzen sind besser wirksam, da sie bereits im nanomolaren Bereich inhibieren und so von anderen bereits bekannten CDK-Inhibitoren wie z. B. Olomoucin und Roscovitin zu unterscheiden sind.
  • Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I


    in der
    Q für die Gruppe


    D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6- AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder
    A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1- C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1- C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen, oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
    R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
    R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7- Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6- Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2- C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, und
    n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, die bekannten Nachteile überwinden.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, yHexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
  • Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl zu verstehen.
  • Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1- yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Die Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Propargyl, Propin-1-yl, Propin-2- yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-2-yl, But-2-in-1-yl, But-2-in-2-yl, 2-Methyl-prop-2-in-1 - yl, 2-Methyl-prop-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-in-1-yl.
  • Unter Aryl ist ein Arylrest mit jeweils 6-12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl zu verstehen.
  • Unter Heteroaryl ist ein Heteroarylrest zu verstehen, der jeweils auch benzokondensiert sein kann. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
  • Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
    Q für die Gruppe


    D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-G10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C5-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, - NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6- AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
    R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
    für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7- Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6- Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2- C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, und
    n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
  • Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
    Q für die Gruppe


    D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7 -S(O)R7 -SO2R7, -HSO2R7, -CH(OH)R7 -CR7(OH)-R7 C1-C6- AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
    R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
    R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7- Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6- Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2- C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für die Gruppe


    D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder C1-C6-Alkyl substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
    X für die Gruppe -NH- steht,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7 stehen,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
    R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7- Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
  • Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für die Gruppe


    D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
    R1 für Halogen steht,
    R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder C1-C6-Alkyl substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
    X für die Gruppe -NH- steht,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder -SO2R7 stehen,
    R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
    R7 für C1-C6-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen Zyklin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
  • Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
  • Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin- Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispiels-weise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus- CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDKs, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
  • Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-RbhSWI/SNF and RbhSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
  • Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA- Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist.
  • Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKls), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1, 2, 4, 6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6- Komplexe.
  • Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzyklusses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
  • Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
  • Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc- Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
  • Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D. W. & Garrett MIX (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin-dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-ependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3β).
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
    • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgendem allgemeinen Verfahrenschemata herstellen: Schema 1

    Schema 2

    • Beispiel 1.0 Herstellung von 5-[5-Brom-4-((R)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid
  • 296 mg (1.0 mmol) (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan- 1-ol werden in 2 ml Acetonitril gelöst und zu einer Suspension von 173 mg (1.0 mmol) 5-Amino-pyridin-2-sulfonsäureamid (Darstellung nach W. T. Caldwell, E. C. Kornfeld J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1695-1698) in 1 ml Acetonitril, 0.25 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan sowie 0.25 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz chromatographisch (Methylenchlorid/Ethanol : 9/1; Flashmaster II) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 5 ml einer 1 molaren Natriumhydrogencarbonat Lösung versetzt. Ein weisser Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
  • Man erhält 17 mg (0.04 mmol, 4% der Theorie) des Produktes 5-[5-Brom-4-((R)- 1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamide.

    1H-NMR: 9.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.79 (br, 1H), 4.02 (br, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
    13C-NMR: 158.7s, 158.1s, 156.3d, 151.7s, 140.0s, 139.8d, 125.2d, 121.2d, 94.8s, 61.0t, 58.0d, 29.3d, 19.8q, 19.4q.
    MS: 432 (EI)
    • Beispiel 1.1 (R)-2-[5-Brom-2-(5-methylsulfanyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
  • 117 mg (0.9 mmol) 5-Methylsulfanyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamine werden in 3 ml Acetonitril sowie 0.20 ml Wasser gelöst. Unter Rühren wird mit 0.23 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt. Nach 5 Minuten werden 294 mg (1 mmol) (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl- butan-1-ol zugegeben und das Reaktionsgemisch 142 h bei 70°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz chromatographisch (Methylenchlorid- (Methylenchlorid/Ethanol : 9/1); Flashmaster II) gereinigt.
  • Man erhält 56 mg (0.14 mmol, 16% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom- 2-(5-methylsulfanyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl- butan-1-ol.

    1H-NMR: 8.30 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.62 (dd, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
    MS: 388 (EI)
    • Beispiel 1.2 (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
  • Bei 0°C werden 159 mg (0.41 mmol) (R)-2-[5-Brom-2-(5-methylsulfanyl-4H- [1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol in 4 ml MeOH/Wasser (4 : 1) mit 80 mg (0.95 mmol) NaHCO3 und 98 mg (0.95 mmol) Oxon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend werden weitere 50 mg (0.5 mmol) Oxon zugegeben und 1 h bei 30°C gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und chromatographisch gereinigt (Methylenchlorid - (Methylenchlorid/Ethanol : 9/1); Flashmaster II). Nach der Umkristallisation erhält man 45 mg (0.11 mmol, 27% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)- pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol.

    1H-NMR: 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
    MS: 404 (ES)
    • Beispiel 1.3 (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfonyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
  • 35 mg (0.086 mmol) (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1,2,4]triazol-3- ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol werden in 4 ml MeOH/Wasser (4 : 1) gelöst und mit 25 mg Oxon (0.25 mmol) bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat digeriert. Man erhält 19 mg (0.045 mmol, 52% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom- 2-(5-methansulfonyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl- butan-1-ol.

    1H-NMR: 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
    MS: 420 (Es)
  • In analoger Verfahrensweise zu Schema 1 und 2 und den obigen Beispielen wurden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
  • Alle NMR-Spektren werden in angegebenem Lösungsmittel gemessen oder in DMSO.

  • Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenstufen.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte.
    • Beispiel i) (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamin)-3-methyl-butan-1-ol
  • Eine Lösung von 9.129 g (40 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 40 ml Acetonitril wird bei 0°C mit 7.0 ml (48 mmol) Triethylamin und 4.902 g (48 mmol) (R)-(-)-2-Amino-3-methylbutanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Entfernen des Eisbades langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weiter über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält 9.133 g (31 mmol, 78% d. Theorie) des Produktes als weißen Feststoff.

    1H-NMR: 8.25 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 4.67 (br, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
    13C-NMR: 159.8s, 158.2s, 156.8d, 102.7s, 60.7t, 58.3d, 28.9d, 19.5q, 19.0q.
    MS: 295 (EI)
    Lösemittel: DMSO
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel Ia


    in der
    D für Halogen, und X, R1, und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
  • Insbesonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen verwendet werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
    • Anwendungsbeispiel 1 CDK2/CycE Kinase Assay
  • Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
  • CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt.
  • Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
    • Anwendungsbeispiel 2 Proliferationsassay
  • Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01 -30 µM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH 3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%) berechnet.
  • Die Ergebnisse aus Beispiel 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle angegeben.

    • Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen
  • Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Referenzverbindungen und strukturähnlichen bekannten Verbindungen im Enzymtest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.



  • Aus der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zell-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen.

Claims (16)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der
Q für die Gruppe


D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder
A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6- Alkoxy steht,
R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1- C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1- C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, und
n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
Q für die Gruppe


D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6- Alkoxy steht,
R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1- C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1- C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, und
n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
Q für die Gruppe


D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6- Alkoxy steht,
R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1- C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1- C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
Q für die Gruppe


D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder C1-C6-Alkyl substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
X für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halagen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7 stehen,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6- Alkoxy steht,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
Q für die Gruppe


D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß,
R1 für Halogen steht,
R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder C1-C6-Alkyl substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
X für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder -SO2R7 stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
für C1-C6-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
6. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Ia


in der D für Halogen steht, und X, R1, und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, gemäß Anspruch 6, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
10. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthalten.
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
12. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3β).
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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