DE10125763A1 - Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren - Google Patents
Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R InhibitorenInfo
- Publication number
- DE10125763A1 DE10125763A1 DE10125763A DE10125763A DE10125763A1 DE 10125763 A1 DE10125763 A1 DE 10125763A1 DE 10125763 A DE10125763 A DE 10125763A DE 10125763 A DE10125763 A DE 10125763A DE 10125763 A1 DE10125763 A1 DE 10125763A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- hydroxy
- optionally
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Es wird die Verwendung selektiver Indirubinderivate als VRGF-R-Inhibitoren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wie Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntingtons Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimersche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV-Erkrankungen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls verwendbar als VEGFR-3-Inhibitoren bei der Lymphangiogenese.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung selektiver Indirubinderivate als
VEGF-R Inhibitoren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung
verschiedener Erkrankungen.
Aus der traditionellen chinesischen Heilmedizin ist bekannt, daß Indirubin und einige
Indirubin-Derivate wirksam gegen bestimmte Formen des Krebses sind. So zeigen
fndirubin-3'-oxim-methylether und Indirubin-3'-oxim-ethylether neben
antineoplastischen Wirkungen auch eine in vitro Hemmwirkung auf verschiedene
Leukämiezellinien aus Patienten mit akuter lymphatischer, akuter myeloischer und
chronisch granulozytärer Leukämie (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69,
1621-1627 und Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11,
75-78).
Bereits im Jahre 1913 wurde vom Kaiserlichen Patentamt ein Patent auf die
Herstellung von Alkylethern der Indirubinoxime erteilt (Nr. 282278).
Die Synthese ausgewählter Indirubin-Derivate, sowie deren Eigenschaft als aktive
Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, so zum Beispiel als Zubereitung des
Naturcocktails "Dang Gui Lu Hui Wan" wird in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88,
(1979) beschrieben.
Grundlegende Arbeiten zur Synthese von Indirubin und Indirubinderivaten sind in
G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859 beschrieben.
Weiterhin wird eine pharmakologische Wirkung einiger Indirubin-Derivate in der
WO 99/62503 beschrieben. Hierin, sowie in R. Hoessel et al., Nat. Med. 1999, 1, 60-67
und D. Marko et al., Br. J. Cancer 2001, 84, 283-289 wird die Inhibition der
Zyklin-abhängigen Kinasen wurde als die Grundlage der pharmakologischen
Wirkung der Indirubin-Derivate beschrieben.
Aus der WO 00/61555 sind ebenfalls Indirubin-Derivate bekannt, die Zellwand
permeabel sind. Die Verwendung als VEGF-R Inhibitoren wird jedoch nicht
beschrieben.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDK5), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren
Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer
Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Der eukaryote
Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die
Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von
Ereignissen durchläuft. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen
Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus
bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE,
CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der
Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Retinoblastoma-
Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen.
Es besteht nach wie vor ein Bedarf an wirksameren und selektiveren VEGF-
Rezeptortyrosinkinase - Inhibitoren, die als Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs,
wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie
und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis,
kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen,
infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma,
Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische
Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative
Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose,
Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute
neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C,
und HIV Erkrankungen verwendet werden können.
Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von
Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender Weise an der physiologischen, wie
auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das
VEGFNEGF-Rezeptor System. In pathologischen Situationen die mit einer
verstärkten Neovaskularisation einhergehen wurde eine erhöhte Expression von
angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. So exprimieren die
meisten soliden Tumoren große Mengen an VEGF, und die Expression der VEGF-
Rezeptoren ist vorzugsweise in den Endothelzellen, die in der Nähe der Tumoren
liegen oder durch diese hindurchführen, deutlich erhöht (Plate et al., Cancer Res.
53, 5822-5827, 1993). Die Inaktivierung des VEGF/VEGF-Rezeptorsystems durch
VEGF-neutralisierende Antikörper (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993),
retrovirale Expression dominant-negativer VEGF-Rezeptorvarianten (Millauer et al.,
Nature 367, 576-579, 1994), rekominanter VEGF-neutralisierender
Rezeptorvarianten (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800,
1998), oder niedermolekularer Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinase (Fong et
al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000;
Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) resultierten in einem verringerten
Tumorwachstum und einer verringerten Tumorvaskularisierung. Somit ist die
Hemmung der Angiogenese ein möglicher Behandlungsmodus für
Tumorerkrankungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ausgewählte Indirubinderivate der
allgemeinen Formel I,
in der
D für die Gruppe
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11-N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, oder
R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R5 und R6, R5 und R7, und/oder R7 und R8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C- Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10- Alkyl oder C1-C10-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze, wertvolle VEGF-R Inhibitoren sind.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11-N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, oder
R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R5 und R6, R5 und R7, und/oder R7 und R8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C- Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10- Alkyl oder C1-C10-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze, wertvolle VEGF-R Inhibitoren sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen
Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, wie solide
Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und
Multiple Sklerose, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis,
kardiovaskularen Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen,
infektiösen Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma,
Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologischen
Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronisch neurodegenerativen
Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose,
Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akuten
neurodegenerativen Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
viralen Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C,
und HIV Erkrankungen.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung
(Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J.
2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als
VEGFR Kinase 3-Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der
Lymphangiogenese.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine
Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der
Anzahl der Metastasen erreicht.
Insbesondere interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der
allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Atkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyt-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Atkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyt-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
Sehr interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der
allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
D für die Gruppe
steht,
R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen;
oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1- C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen;
oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
Ganz besonders interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der
allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
D für die Gruppe
steht,
R1, R3, R4, R5, R6, R' und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(O)nR12 steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe (CH2)m-COR15 oder (CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
R1, R3, R4, R5, R6, R' und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(O)nR12 steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe (CH2)m-COR15 oder (CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl,
Pentadecyl, Hexadecyl und Octadecyl zu verstehen, wobei C16-Alkylreste
bevorzugt werden.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Cycloheptyl und Cyclooctyl zu verstehen.
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Cycloalkyl und Cycloalkenyl können gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2-
18, bevorzugt 2-10, insbesondere bevorzugt 2-6 C-Atome. Beispielsweise seien
die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-
en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-
yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl,
Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl,
Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-
Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und
Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin,
Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut
löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin,
Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol,
Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-
butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze
organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Zur Verwendung der selektiver Indirubinderivate als VRGF-R werden diese in die Form
eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder
parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte
Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des
osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen,
insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie
Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum
und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder
Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari
ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als
einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen
gegeben werden kann.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die Eigenschaften der
selektiven Indirubinderivate in den verschiedenen Test-Systemen.
Rekombinante VEGF Rezeptortyrosinkinase wurde als GST-Fusionsprotein aus
Bakulovirusinfizierten Insektenzelten (Sf9) gereinigt. Poly-(Glu4Tyr), das als Kinase-
Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
VEGF Rezeptortyrosinkinase (90 ng/Meßpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in
Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie
innerhalb des Bereiches 0,001-30 µM) in 30 µl Assaypuffer [40 mM Tris/HCl pH5,5,
10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 3 µM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 8 µM
Adenosintrisphosphat (ATP), 27 µg/Meßpunkt poly-(Glu4Tyr), 0,2 µCl/Meßpunkt 33P-
gamma ATP, 1% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von
EDTA-Lösung (250 mM, pH7,0, 10 µl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac)
aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der
Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen
der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-
Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt.
Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch
Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Die
IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um
den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des
Leerwertes (EDTA-gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus
infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marme, Klinik für
Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet
wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit
verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des
Bereiches 0,001-30 µM) in 40 µl Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH8,0, 10 mM
MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM
Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCl/Meßpunkt 33P
gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% DimethylsulfoxidJ inkubiert. Die Reaktion wurde
durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 µU Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac)
aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der
Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen
der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-
Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt.
Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch
Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Die
IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um
den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des
Leerwertes (EDTA-gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000
Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden
Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte
(Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen
Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in
verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01-30 µM; die finale
Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren,
ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert.
Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die
Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-
Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten
Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen
wurden durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung
(pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem
Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur
getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen
Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer
Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums
wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der
Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%)
berechnet.
Die Beispiele belegen die potente Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase durch
verschiedene Indirubinderivate. Die Beispiele Nr. 2 und Nr. 4 belegen, daß eine
selektive Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase gegenüber CDK2 erreicht wird.
Claims (7)
1. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I
in der
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
oder
R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R5 und R6, R6 und R7, und/oder R7 und R8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C-Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitoir zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
in der
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
oder
R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R5 und R6, R6 und R7, und/oder R7 und R8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C-Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CON10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitoir zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
2. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch
1, in der
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cyctoalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
D für die Gruppe
steht,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -N10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cyctoalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
3. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 und 2, in der
D für die Gruppe
steht,
R1, R3, Ra, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1- C10-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Afkyfoder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
D für die Gruppe
steht,
R1, R3, Ra, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkyl oder C1- C10-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2N10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -N10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Afkyfoder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
4. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 3, in der
D für die Gruppe
steht,
R1, R5, Ra, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(O)nR12 steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe
-NR10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-CrCycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
D für die Gruppe
steht,
R1, R5, Ra, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(O)nR12 steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -N10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R15 für C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -N10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe
-NR10R11 substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-CrCycloalkenyl stehen,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C18-Alkyl oder mit C1-C18-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und
m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren
und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
5. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen
Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen
Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen
Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen,
unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch
neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch
laterale Sklerose und Parkinsonsche Erkrankung, unter akuten
neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen,
Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten von Trypanosoma,
Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen werden.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung
eines Medikaments als VEGFR Kinase 3-Inhibitor, zur Behandlung der
Lymphangiogenese.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10125763A DE10125763A1 (de) | 2001-05-17 | 2001-05-17 | Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren |
PCT/EP2002/005029 WO2002092079A1 (de) | 2001-05-17 | 2002-05-07 | Verwendung selektiver indirubinderivate als vegf-r inhibitoren |
UY27293A UY27293A1 (es) | 2001-05-17 | 2002-05-16 | Uso de derivados selectivos de indirrubina como inhibidores de vegr-r |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10125763A DE10125763A1 (de) | 2001-05-17 | 2001-05-17 | Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10125763A1 true DE10125763A1 (de) | 2002-11-28 |
Family
ID=7686282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10125763A Withdrawn DE10125763A1 (de) | 2001-05-17 | 2001-05-17 | Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10125763A1 (de) |
UY (1) | UY27293A1 (de) |
WO (1) | WO2002092079A1 (de) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7582670B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-09-01 | Natrogen Therapeutics, Inc. | Methods of treating an inflammatory-related disease |
US8563525B2 (en) | 2004-01-12 | 2013-10-22 | Natrogen Therapeutics International, Inc. | Methods of treating an inflammatory-related disease |
US20050154046A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Longgui Wang | Methods of treating an inflammatory-related disease |
FR2849773B1 (fr) * | 2003-01-15 | 2006-07-14 | Oreal | Composition capillaire contenant un 2-alkylidene aminooxy-acetamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
WO2004069213A2 (en) * | 2003-01-15 | 2004-08-19 | L'oreal | Cosmetic composition comprising a 2-alkylideneaminooxyacetamide |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
ES2383084T3 (es) | 2006-12-04 | 2012-06-18 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co., Ltd. | Derivados de 3-pirrolo[b]ciclohexilen-2-dihidroindolinona y usos de los mismos |
EP2621483A1 (de) | 2010-09-27 | 2013-08-07 | Exelixis, Inc. | Met- und vegf-doppelinhibitoren zur behandlung von kastrationsresistentem prostatakrebs und osteoblastischen knochenmetastasen |
EP2708556B1 (de) | 2012-09-12 | 2018-11-07 | Samsung Electronics Co., Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung zur verwendung in einer kombinationstherapie zur prävention oder behandlung von c-met- oder angiogenesefaktorinduzierten erkrankungen |
CN103333161B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-09-30 | 滁州市洛达生物科技有限公司 | 1’-氧代靛玉红的制备和用途 |
WO2016112111A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999062503A2 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Cnrs (Centre National De Recherche Scientifique) France Innovation Scientifique Et Transfert | Use of indigoid bisindole derivatives for the manufacture of a medicament to inhibit cyclin dependent kinases |
WO2000061124A2 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Use off cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives |
WO2000061555A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Indigoid bisindole derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2801216A1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-05-25 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives d'indirubine pour la fabrication de medicaments |
DE10053474A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Schering Ag | Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung |
DE10061162A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-07-11 | Schering Ag | Aryl-substituierte Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung |
-
2001
- 2001-05-17 DE DE10125763A patent/DE10125763A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-07 WO PCT/EP2002/005029 patent/WO2002092079A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 UY UY27293A patent/UY27293A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999062503A2 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Cnrs (Centre National De Recherche Scientifique) France Innovation Scientifique Et Transfert | Use of indigoid bisindole derivatives for the manufacture of a medicament to inhibit cyclin dependent kinases |
WO2000061124A2 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Use off cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives |
WO2000061555A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Indigoid bisindole derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002092079A1 (de) | 2002-11-21 |
UY27293A1 (es) | 2003-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1387840B1 (de) | 3,5-diamino-1,2,4-triazole als kinase inhibitoren | |
DE60120494T2 (de) | Substituieten triazoldiamin derivaten und ihre verwendung als kinase inhibitoren | |
WO2002044148A2 (de) | Aryl-substituierte indirubinderivate, deren herstellung und verwendung | |
EP1392662B1 (de) | Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
EP1530574B1 (de) | Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
EP1483260A1 (de) | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
DE10148618B4 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE10129028A1 (de) | Lösliche Cdk-inhibitorische Indirubinderivate | |
DE10053474A1 (de) | Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung | |
WO2006034872A1 (de) | Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
DE602005005211T2 (de) | Neue azaindol-thiazolinone als krebsmittel | |
DE10125763A1 (de) | Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren | |
DE4425145A1 (de) | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen | |
WO2001045712A1 (de) | Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen | |
DE10114138C2 (de) | Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit | |
DE19949209A1 (de) | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE10219294A1 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE3833393A1 (de) | Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0409048A2 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
EP0575425B1 (de) | VERWENDUNG VON OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOL- UND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOL-DERIVATEN ALS ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL SOWIE NEUE OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOL-DERIVATEN | |
DE4103177A1 (de) | Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
EP0556245B1 (de) | Verwendung von thiazoloisoindolinon-derivaten als antivirale arzneimittel | |
DE10212098A1 (de) | CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE10148617A1 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8130 | Withdrawal |