DE10053474A1 - Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung

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DE10053474A1
DE10053474A1 DE10053474A DE10053474A DE10053474A1 DE 10053474 A1 DE10053474 A1 DE 10053474A1 DE 10053474 A DE10053474 A DE 10053474A DE 10053474 A DE10053474 A DE 10053474A DE 10053474 A1 DE10053474 A1 DE 10053474A1
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Abstract

Es werden Sulfanyl-Indirubinderivate, deren Herstellung und deren Zwischenprodukte zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Huntingtons Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimersche Erkrankung, akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirms und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen, beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung ver­ schiedener Erkrankungen.
Aus der traditionellen chinesischen Heilmedizin ist bekannt, daß Indirubin und einige Indirubin-Derivate wirksam gegen bestimmte Formen des Krebses sind. So zeigen Indirubin-3'-oxim-methylether und Indirubin-3'-oxim-ethylether neben antineoplastischen Wirkungen auch eine in vitro Hemmwirkung auf verschiedene Leukämiezellinien aus Patienten mit akuter lymphatischer, akuter myeloischer und chronisch granulozytärer Leukämie (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 und Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11, 75-78).
Bereits im Jahre 1913 wurde vom Kaiserlichen Patentamt ein Patent auf die Herstellung von Alkylethern der Indirubinoxime erteilt (Nr. 282 278).
Die Synthese ausgewählter Indirubin-Derivate, sowie deren Eigenschaft als aktive Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, so zum Beispiel als Zubereitung des Naturcocktails "Dang Gui Lu Hui Wan" wird in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) beschrieben.
Grundlegende Arbeiten zur Synthese von Indirubin und Indirubinderivaten sind in G. A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859 beschrieben.
Weiterhin wird eine pharmakologische Wirkung einiger Indirubin-Derivate in der WO 99/62503 beschrieben.
Aufgrund der interessanten Eigenschaften der Verbindungsklasse besteht nach wie vor ein großer Bedarf an selektiveren und insbesondere wirksameren Indirubin-Derivaten zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen. Hierzu zählt zum Beispiel Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, daß schwefelhaltige Indirubinderivate der allgemeinen Formel I,
in der
R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen,
R3 für Sauerstoff, Schwefel, Selen, Tellur oder die Gruppe =NOR7 oder =NR9 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für Wasserstoff, ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, oder
R1 und R2
oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl, gegebenenfaifs ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6-Gruppe; oder einen O- Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind,
R7 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen und/­ oder Amino substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R9 für Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Carboxy-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder für eine gegebenenfalls mit Aralkyl oder Sulfonat substituierte Aryl- Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C16-Alkyl, Aryl, Hetero­ aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1- C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
n 0, 1 oder 2 ist und
mindestens einer der Reste R1, R2, R4, R5 mit einer -S(O)nR6-Gruppe substituiert ist, sowie deren optische Isomeren und Salze, eine gegenüber den bekannten Indirubinderivaten überraschende und zudem signifikant bessere Wirkung am isolierten Enzym als auch an der Zelle zeigen.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl und Octadecyl zu verstehen, wobei C1-6- Alkylreste bevorzugt werden.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Cycloheptyl und Cyclooctyl zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Cycloalkyl und Cycloalkenyl können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2-18, bevorzugt 2-10, insbesondere bevorzugt 2-6 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop- 1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3- en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a. Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für die Gruppe -S(O)nR6 steht
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für Wasserstoff oder C1-C18-Alkyl steht, oder
R1 und R2
oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unanhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind,
R7 für Wasserstoff oder C1-C18-Alkyl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Hetero­ aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1- C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für die Gruppe -S(O)nR6 steht
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alky, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für C1-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl, Aryl, Hetero­ aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1- C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für die Gruppe S(O)nR6 steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe -NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff steht,
R6 für C1-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff steht, und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen cyclin­ abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispiels­ weise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S- Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist.
Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und Tyr- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriktion Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1, 2, 4, 6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA- Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell­ permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht.
Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin­ dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin ependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3β).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R4 und R5 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R1' und R2' die in der allgemeinen Formel I unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen haben und R1' und R2' sich von R1 und R2 insofern unterscheiden können, daß die Oxidationsstufe am Schwefel noch nicht der endgültigen entsprechen muß.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt im wesentlichen nach folgendem Schema:
Hierin steht R für R4 und R5 und R' für R1 und R2 der allgemeinen Formel I.
Darüber hinaus kann das Einführen von Substituenten auch in einer der Bildung der Indirubine nachgeschalteten Transformation erfolgen.
Die Synthese der Indirubine kann beispielsweise analog zu der in der Literatur beschriebenen Umsetzung durch Reaktion des entsprechenden Isatins mit einem Indoxylacetat erfolgen. Zur Erhöhung der Ausbeute und der Minimierung von Nebenreaktionen sollte die Umsetzung unter Schutzgas (z. B. Argon, Stickstoff) erfolgen. Die generelle Technik der Synthese ist in der Lit. (G. A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859) beschrieben.
Die Darstellung der Sulfoxide erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Sulfanyl-Derivate in Gegenwart eines Oxidationsmittels. Dies kann beispielsweise mCPBA oder H2O2 etc. sein. Der Stand der Technik ist in der Literatur umfassend beschrieben (vgl. S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991, 757-787; M. Madesclaire, Tetrahedron, 4, 1986, 5459-5495; J. Drabowicz, M. Mikolajczyk Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45-89). Alternativ kann die Synthese der Indirubin-Sulfoxide auch durch Überführung geeigneter Ausgangsmaterialien (beispielsweise Thio-Isatine oder Thio- Indoxylacetate) in die entsprechenden Sulfoxide und anschließende Kondensation zu den Indirubinen erfolgen. In Gegenwart geeigneter Katalysatoren lassen sich ebenfalls gezielt die Enantiomere darstellen (S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991, 777-787). Ferner ist auch die Oxidation in Gegenwart von Enzymen durchführbar (vgl. H. L. Holland, Chem. Rev. 1988, 88, 473-485).
Die Darstellung der Sulfone erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Sulfanyl-Derivate in Gegenwart eines Oxidationsmittels; dies kann beispielsweise mCPBA oder H2O2 etc. sein. Der Stand der Technik ist in der Literatur umfassend beschrieben (vgl. S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991, 757-787). Alternativ kann die Synthese der Indirubin-Sulfoxide auch durch Überführung geeigneter Ausgangsmaterialien (beispielsweise Thio-Isatine oder Thio-Indoxylacetate) in die entsprechenden Sulfoxide und anschließende Kondensation zu den Indirubinen erfolgen.
Die Synthese der Oxime erfolgt durch Umsetzung der korrespondierenden Carbonylverbindung mit Hydroxylamin, analog zu der in der Literatur bekannten Vorschrift (C. Li et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1996), 69, 1621-1627).
Die Darstellung der Oxim-Ether (siehe Schema) erfolgt aus den korrespondierenden Oximen durch Basen-katalysierte Veretherung in Gegenwart eines Alkylierungsmittels. Als Base für diese Umsetzung können anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Als Solvens finden protisch oder
aprotische polare Medien Verwendung.
In dem Schema hat R die Bedeutung von R4 und R5, R" die Bedeutung von R7 und R' die Bedeutung von R1 und R2 der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der für die Synthese der Indirubinderivate benötigten Ausgangsverbindungen.
Herstellung der Isatine A-1) 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione
Die Synthese des 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-diones erfolgt analog der in der Literatur beschriebenen Vorschrift (vgl. K. Brand, E. Völker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268). Die Synthese zu Isatinen kann aber auch durch Lithiierung der entsprechenden Edukte und anschliessender Kondensation (vgl. P. Hewawasam, N. A. Meanwell, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303-7306) oder durch Palladium­ katalysierte Umsetzung in Gegenwart von Kohlenstoffmonoxid (vgl. K. Smith, G. A. EI-Hiti, A. C. Hawes, Synlett, 1999, 945-947) erfolgen.
1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 3 Hz), 11.05 (s, 1 H).
MS (ESI): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80).
Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung).
A-2) 5-Methylsulfonyl-1H-indole-2,3-dione
193 mg (1.0 mmol) 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione wurden bei Raumtemperatur in 12 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit ingesamt 496 mg (2,3 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemp. gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure kräftig angesäuert und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhielt man 59 mg (26%) des gewünschten Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): δ 3.22 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 11.47 (s, 1H).
MS (ESI): 225 (38) (M), 197 (100).
Schmelzpunkt: 260-263°C.
B-1) Herstellung der Indoxylacetate
Die Synthese der Indoxyl-Acetate erfolgt analog zu dem in der Lit. (Friedlaender, Bruckner, Justus Liebigs Ann. Chem. 1912, 388) genannten Verfahren. Sofern die Verbindungen kommerziell verfügbar waren, wurden diese ohne vorhergehende Reinigung für die Synthese eingesetzt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0 5-Methylsulfanyl-indirubin
22 ml Methanol, p. a., werden in einem Kolben unter Stickstoff vorgelegt. Nacheinander gibt man 467 mg (2,58 mmol) Indoxylacetat, 500 mg (2,58 mmol) 5- Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione und 603 mg (5,69 mmol) Natriumcarbonat hinzu und entgast die Reaktionsmischung für 20 Minuten mittels Durchleiten von Stickstoff. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Rückstand wird aus heißem Ethanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man isolierte das gewünschte Produkt in Form dunkelvioletter Kristalle (503 mg, 63%). Durch Kristallisation der Mutterlauge konnten weitere 13% (101 mg) der gewünschten Verbindung erhalten werden.
1H-NMR (Aceton-D6): δ 2.56 (s, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (dt, 1H, J = 7 Hz), 7.28 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.89 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H).
MS % (ESI): 308 (100) (M+H).
Schmelzpunkt: < 210°C (Ethanol).
In analoger Verfahrensweise wird auch folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 2.0 5-Methylsulfinyl-indirubin
200 mg (0,5 mmol) 5-Methylsulfanyl-indirubin werden in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird langsam mit 125 mg (0,65 mmol) m- Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, arbeitet wäßrig mit gesättigter Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung auf und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Die abschließende chromatographische Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel liefert das gewünschte Produkt in Form tiefvioletter Kristalle (75 mg, 36%)
1H-NMR (Aceton-D6): δ 3.04 (s, 3H), 7.10 (dt, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.92 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H).
MS % (ESI): 325 (100) (M+H); 309 (57) (M-O).
Schmelzpunkt: 284°C (Ethanol).
Beispiel 3.0
5-Methylsulfonyl-indirubin
Beispiel 4.0 5-Methylsulfanyl-3'-hydroxyimino-indirubin
50 mg (0,16 mmol) 5-Methylsulfanyl-indirubin werden in 1 ml Ethanol gelöst. Nacheinander werden 50 mg (0,72 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 200 mg (3,56 mmol) festes Kaliumhydroxid hinzugegeben. Die Reaktionmischung wird am Rückfluß erwärmt. Nach einer Stunde wird die Reaktionmischung abgekühlt und mit Wasser versetzt. Man filtriert den Feststoff ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält das Produkt in Form roter Nadeln (10 mg, 31%).
MS % (ESI): 324 (98) (M+H); 308 (100) (M-NOH).
Schmelzpunkt: 156°C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 zeigt das vereinfachte Schema der Zellzyklusregulation in Vertebraten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus­ infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon III3, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCl/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 2 CDK1/CycB Kinase Assay
Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus­ infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK1/CycB (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP49, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 3 CDK4/CycD1 Kinase Assay
Rekombinante CDK4- und CycD1-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirusinfizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Das Kinase-Substrat, ein GST- Fusionsprotein des 20 kD C-terminalen Fragmentes des Rb Proteins, wurde von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten.
CDK4/CycD1 (200 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 1 µg/Meßpunkt C-terminales Rb-GST-Fusionsprotein, 0,2 µCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 4 Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01-30 µM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH 3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%) berechnet.
Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen
Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit strukturnahen bekannten Verbindungen sowohl im Enzym-Test als auch im Zelltest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Aus der Tabelle ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zell-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem engsten Stand der Technik (WO 99/62503) bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen. Zu beachten ist hierbei, daß der Substituent an R1 entscheidend für die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist und die übrigen Substituenten keine wesentliche Änderung der Wirksamkeit der Grundverbindungen bewirken.

Claims (13)

1. Schwefelhaltige Indirubinderivate der allgemeinen Formel I,
in der
R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2OOOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen,
R3 für Sauerstoff, Schwefel, Selen, Tellur oder die Gruppe =NOR7 oder =NR9 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenen­ falls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6- Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N- Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für Wasserstoff, ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/­ oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl und/­ oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht, oder
R1 und R2
oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/­ oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/­ oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind,
R7 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C18-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen und/oder Amino substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R9 für Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Carboxy-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder für eine gegebenenfalls mit Aralkyl oder Sulfonat substituierte Aryl-Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1- C18-Alkyl, Aryl, Hetero-aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
n 0, 1 oder 2 ist und
mindestens einer der Reste R1, R2, R4, R5 mit einer -S(O)nR6-Gruppe substituiert ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
R1 für die Gruppe -S(O)nR6 steht
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenen­ falls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylen­ cycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM- Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11- Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für Wasserstoff oder C1-C18-Alkyl steht, oder
R1 und R2
oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unanhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/­ oder Amino substituiertem C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/­ oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind,
R7 für Wasserstoff oder C1-C18-Alkyl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1- C18-Alkyl, Aryl, Hetero-aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in der
R1 für die Gruppe -S(O)nR6 steht
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenen­ falls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylen­ cycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM- Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11- Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für C1-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes C1- C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1- C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen substituiertes C1-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C6- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
R1 für die Gruppe S(O)nR6 steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe -NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff steht,
R6 für C1-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff steht, und
n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
5. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 7 bis 8 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, als Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formei I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3β).
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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