WO2015170600A1 - 5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- Patent Document 1 when the method described in Patent Document 1 is applied to the production of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine of the present invention, There was a problem that-(2,2,2-trifluoroethoxy) -4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine was not produced.
- Examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents, and it is preferable to use 5 to 40 times by weight of 2,4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine to be used in the reaction. Moreover, you may use these solvents in mixture of 2 or more types.
- the post-treatment after the production of the 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine derivative (1) of the present invention can be carried out by a well-known method, for example, neutralization with a saturated aqueous ammonium chloride solution, with a solvent such as dichloromethane.
- the crude product is obtained as a solid by extraction, drying over sodium sulfate, filtration, and concentration, and may be further purified by recrystallization as necessary.
- the isomer 2-chloro-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine was 4% in terms of yield, and the overadduct 2,4-bis ( 2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine was contained in a yield of 10%.
- the isomer 2-chloro-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine was 2% in terms of yield, and the superadduct 2,4-bis ( 2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine contained 5% in terms of yield.
- Example 6 Preparation of 2,4-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (3) Using the same reactor as in Example 5, Fluoroethanol (8.29 g, 82.9 mmol) was charged, and in place of n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 34.5 mL, 55.2 mmol), sodium hydride (Wako Pure Chemicals, 60% Oily (containing 40% mineral oil), 3.32 g, 82.9 mmol) was reacted at room temperature for 12 hours, and then subjected to the same post-treatment operation as in Example 1 to obtain the desired product 2,4-bis ( 2,2,2-trifluoroethoxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (3) (7.62 g, 22.2 mmol, yield 96%) was obtained as a colorless transparent liquid.
- Fluoroethanol 8.29 g, 82.9 mmol
- n-butyllithium 1.6 M hexan
- Example 13 Preparation of 2-chloro-4-phenylthio-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (8)
- Example 12 was carried out using the same reaction apparatus as in Example 12, except that tetrahydrofuran (20 mL) was changed to (10 mL). The same operation was performed to obtain a crude product (1.27 g) as a white solid. The obtained crude product was subjected to 19 F-NMR measurement using hexafluorobenzene as an internal standard. The conversion was 100%, the yield was 89%, and the by-product 2-phenylthio-4-chloro-5- (trifluoromethyl) ) Pyrimidine was contained 5% in terms of yield.
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Abstract
Description
本発明の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン及び2-ベンジルオキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの類似化合物として、2-メトキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンは知られており、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンとメタノールをトリエチルアミン存在下反応させることにより、2-メトキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと2-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの混合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物の2-メトキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンを得る方法が知られている(例えば特許文献1参照)。
一方、本発明の2,4-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの類似の化合物として、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(以下、CFPと略す)は知られており、ピリミジン環上の2-位及び4-位を様々な置換基で置換し、医薬品候補薬を製造する方法が知られている(例えば特許文献2を参照)。
さらに加えて、本発明の2-クロロ-5-フェニルチオ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの類似化合物として、2-クロロ-5-メチルチオ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンは知られており、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンとナトリウムチオメトキシドの反応により得られている(例えば特許文献1参照)。
しかしながら、特許文献1に記載の方法は、反応により得られた2-クロロ-5-メチルチオ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと2-メチルチオ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する方法であって工業的製法としてはさらなる改善が望まれ、また収率が28%と低いという課題があった。
[1]下記一般式(1)
R1は2,2,2-トリフルオロエトキシ基であり、かつR2は塩素原子もしくは2,2,2-トリフルオロエトキシ基、
又は、R1はベンジルオキシ基であり、かつR2は塩素原子、
又は、R1は塩素原子であり、かつR2はフェニルチオ基を示す)
で表わされる5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体。
[2] 一般式(1)においてR1が2,2,2-トリフルオロエトキシ基で、R2が塩素原子または2,2,2-トリフルオロエトキシ基である、下記一般式(2)
[4] 2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩を反応させる、項2又は項3に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
[6] 金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、項5に記載の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造方法。
[9] 金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、項8に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
[10] 一般式(1)において、R1が塩素原子で、R2が置換フェニルチオ基である、下記一般式(5)
で表わされる項1に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体。
[11] 2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと、下記一般式(6)
さらに、本発明の2-クロロ-4-フェニルチオ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンは、2-位に新たな置換基を導入でき、さらに4-位の芳香族チオ基を酸化した後何らかの置換基で置換し、2-位及び4-位が置換された5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体へ誘導されることを期待できる。
本発明の製造原料として使用する2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンは、例えば、工業的に入手可能な5-(トリフルオロメチル)ウラシルをオキシ塩化リン等より脱水及び塩素化することにより調製可能である。
本発明の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造方法について、下記記述する。
本発明の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造後の後処理としては、周知の方法で可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を液体として得、さらに必要に応じて蒸留により精製しても良い。
本発明の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造に使用するベンジルアルコールは、反応に具する2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンに対して、1.0~1.5モル使用するとよい。
本発明の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造に使用するテトラヒドロフラン-ヘキサン混合溶剤の使用量は、反応に具する2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンに対して5~40重量倍量使用するとよい。
本発明の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造後の後処理としては、周知の方法で可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を固体として得、さらに必要に応じて再結晶により精製しても良い。
本発明のTFEFPの製造方法としては、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(CFP)と2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩を反応させることで、TFEFPを製造することができる。
その製造方法としては、反応系内で2,2,2-トリフルオロエタノールと有機金属あるいは水素化金属とを反応させて、2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩を生成させることで、生成した2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩がCFPと反応しTFEFPを製造する方法が挙げられる。さらに、反応系外から2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩を加え、CFPと反応させてTFEFPを製造する方法が挙げられる。
本発明の製造に適用可能な2,2,2-トリフルオロエタノールの金属塩としては、具体的には例えば、リチウム 2,2,2-トリフルオロエトキシド、ナトリウム 2,2,2-トリフルオロエトキシド、カリウム 2,2,2-トリフルオロエトキシド等が挙げられ、反応に具するCFPに対して、2.0倍モル以上、好ましくは2.2~3.0倍モル量使用するとよい。また、2,2,2-トリフルオロエタノールの金属塩は、CFPとの反応の前に事前に系内で調製することが好ましく、反応に不活性な溶剤に溶解した2,2,2-トリフルオロエタノールに、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジド等の有機金属あるいは水素化金属を、2,2,2-トリフルオロエタノールに対して0.9モル~等モル使用し、-80℃~室温の温度範囲で調製するとよい。
本発明に係るTFEFPの製造方法における反応温度及び反応時間は、2,2,2-トリフルオロエタノールの金属塩の種類、溶剤の種類及び量により異なるが、通常-80~100℃の温度範囲で、1~24時間反応を行うことにより、反応が完結できる。
本発明の反応後の後処理としては、公知の方法であれば特に制限されないが、例えば、飽和の塩化アンモニウム塩水溶液による中和、濃縮、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物のTFEFPを得ることができる。さらに、シリカゲル処理または蒸留等により精製しても良い。
本発明の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体(1)の製造に適用可能な一般式(2)で表わされる芳香族チオール類(2)としては、具体的には例えば、ベンゼンチオール、2-メチルベンゼンチオール、3-メチルベンゼンチオール、4-メチルベンゼンチーオール等が挙げられ、反応に具する2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンに対して、0.9モル倍量~1.3モル倍量使用するとよい。
本発明の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体(1)の製造に適用可能な反応温度及び時間としては、用いる金属試剤の種類、溶剤の組成及び基質濃度により異なるが、通常、-40~50℃の温度範囲で、4~48時間反応を行うことにより、反応は完結する。
なお、分析に当たっては下記機器を使用した。
1H-NMR,19F-NMR,13C-NMR:ブルカー社(BRUKER)製AVANCE II 400。
GC-MS:島津製作所製GCMS-QP2010Plus。
元素分析:ヤナコ社製CHNコーダー MT-6。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(d,J=0.8Hz,1H),4.89(q,J=8.0Hz,2H)。
19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-63.72。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ164.69,161.84,158.98(q,J=5.0Hz),122.80(q,J=277.2Hz),122.04(q,J=270.3Hz),119.13(q,J=32.6Hz),64.71(q,J=37.0Hz)。
GC-MS(m/z)280(34,M+),261(34),225(32),211(91),182(100),155(47),147(32),120(31),83(69)。
元素分析
計算値 炭素(29.97%)、水素(1.08%)、窒素(9.98%)。
測定値 炭素(29.92%)、水素(1.08%)、窒素(9.96%)。
撹拌子を備え、窒素置換した50mLのナス型フラスコに、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.65g,6.54mmol)及びテトラヒドロフラン(4mL)を仕込み、-20℃に冷却の後、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,2.95mL,4.71mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。次いで、同温度でn-ヘキサン(10mL)を添加の後、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、室温に戻し、3時間反応を行った。
実施例2と同じ反応装置を用い、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.55g,5.53mmol)及びテトラヒドロフラン(15mL)を仕込み、-0℃に冷却の後、水素化ナトリウム(60%油性,0.20g,4.99mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。次いで-20℃に冷却の後、n-ヘキサン(10mL)を添加、次いで2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、0℃に昇温し、16時間反応を行った。
反応終了後、実施例2と同じ後処理操作を行い、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7)の粗製物(1.37g)を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、目的物の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7)が転化率99%、収率87%で生成していた。なお、副生物として異性体2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンが収率換算で1%、過付加体2,4-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンが収率換算で8%含有されていた。
実施例2と同じ反応装置を用い、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.55g,5.53mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込み、-40℃に冷却の後、カリウム ヘキサメチルジシラジド(1.0M-テトラヒドロフラン溶液,4.70mL,4.70mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。次いで、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、-20℃とし、同温度で36時間反応を行った。
反応終了後、実施例2と同じ後処理操作を行い、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7)の粗製物(1.33g)を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、目的物の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7)が転化率99%、収率86%で生成していた。なお、副生物として異性体2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンが収率換算で2%、過付加体2,4-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンが収率換算で5%含有されていた。
反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液(30mL)を添加、減圧下濃縮、ジクロロメタン(30ml×3回)抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。
分析結果は次の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,J=0.8Hz,1H),4.91(q,J=4.9Hz,2H),4.85(q,J=4.8Hz,2H)。
19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-63.80,-74.82(t,J=7.5Hz),-74.89(t,J=7.5Hz)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ167.07,165.00,158.38(q,J=4.7Hz),122.99(q,J=275.8Hz),122.74(q,J=275.6Hz),122.28(q,J=269.4Hz),108.05(q,J=34.7Hz),64.39(q,J=36.7Hz),63.39(q,J=37.2Hz)。
GC-MS(m/z):344(M+,45),325(58),275(100),246(93),163(90),83(95)。
元素分析 計算値:炭素(31.41%)、水素(1.46%)、フッ素(49.69%)、窒素(8.14%)。測定値:(31.32%)、水素(1.46%)、フッ素(49.64%)、窒素(8.16%)。
実施例5と同じ反応装置を用い、2,2,2-トリフルオロエタノール(8.29g,82.9mmol)を仕込むと共に、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,34.5mL,55.2mmol)に替えて、水素化ナトリウム(和光純薬製、60%油性(ミネラルオイル40%含有)、3.32g,82.9mmol)を用い、室温下、12時間反応を行った後、実施例1と同じ後処理操作を行い、目的物2,4-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(3)(7.62g,22.2mmol,収率96%)を無色透明液体として得た。
実施例5と同じ反応装置を用い、2,2,2-トリフルオロエタノール(6.13g,61.3mmol)を仕込むと共に、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,34.5mL,55.2mmol)に替えて、カリウム ヘキサメチルジシラジド(1M-テトラヒドロフラン溶液、64.5mL,64.5mmol)を用い、0℃下、18時間反応を行った後、実施例1と同じ後処理操作を行い、目的物2,4-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(3)(6.90g,20.1mmol,収率87%)を無色透明液体として得た。
次いで、ヘキサン(8mL)を添加した後、-80℃に冷却し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、室温に戻し、2時間反応を行った。
さらに得られた粗製物を、エチルベンゼンを用いた再結晶を行うことにより、精製2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)を白色固体として得た(1.00g,収率75%、純度99%)。
19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-63.62。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ165.94,161.08,158.70(q,J=5.0Hz),135.05,128.75,128.57,122.31(q,J=270.0Hz),117.50(q,J=33.8Hz),70.95。
GC-MS(m/z):288(M+,31),253(35),182(27),107(66),91(100)。
元素分析
計算値 炭素(49.93%)、水素(2.79%)、窒素(9.70%)。
測定値 炭素(19.80%)、水素(2.80%)、窒素(9.68%)。
比較例1 2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)の調製
実施例8のテトラヒドロフラン(4mL)を12mLに替え、ヘキサン(8mL)を用いなかった以外、実施例1と同じ操作を行い、粗製物の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)を淡黄色油状物として得た(1.47g)。ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率 99%、収率72%、副生物の2-クロロ-4-ベンジロキシ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で27%含有されていた。
実施例8のテトラヒドロフラン(4mL)を2mLに替え、ヘキサン(8mL)を20mLに替えた以外、実施例1と同じ操作を行い、粗製物の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)を淡黄色油状物として得た(1.16g)。ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率45%、収率40%、副生物の2-クロロ-4-ベンジロキシ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で5%含有されていた。
撹拌子を備え、窒素置換した50mLのナス型フラスコに、ベンジルアルコール(0.70g,6.45mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)を仕込み、-20℃に冷却の後、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,3.02mL,4.81mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。
次いで、ヘキサン(10mL)を添加した後、-80℃に冷却し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、0℃で、16時間反応を行った。
撹拌子を備え、窒素置換した50mLのナス型フラスコに、水素化ナトリウム(60%油性,0.20g,4.99mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を室温下仕込み、30分撹拌の後、これにベンジルアルコール(0.60g,5.53mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。次いで、ヘキサン(20mL)を添加、-20℃に冷却の後、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加し、同温度で24時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン(10mL×3回)抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)を淡黄色固体として得た(1.62g)。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率100%、収率91%、副生物の2-クロロ-4-ベンジロキシ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で9%含有されていた。
撹拌子を備え、窒素置換した50mLのナス型フラスコに、ベンジルアルコール(0.55g,5.07mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を仕込み、-40℃に冷却の後、カリウム ヘキサメチルジシラジド(1.0M-テトラヒドロフラン溶液,4.70mL,4.70mmol)を添加し、同温度で30分撹拌した。
次いで、ヘキサン(15mL)を添加した後、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、-20℃とし、同温度で36時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン(10mL×3回)抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の2-ベンジロキシ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4)を淡黄色固体として得た(1.45g)。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率98%、収率95%、副生物の2-クロロ-4-ベンジロキシ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で3%含有されていた。
次いで2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g,4.61mmol)を添加した。さらに同温度で30分撹拌の後、室温に戻し、16時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン(10mL×3回)抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の2-クロロ-4-フェニルチオ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(8)を白色固体として得た(1.38g)。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率99%、収率92%、副生物の2-フェニルチオ-4-クロロ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で6%含有されていた。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J=0.8Hz,1H),7.60-7.45(m,5H)。
19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-64.32。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ172.75,163.29,155.52(q,J=5.3Hz),136.03,130.72,129.77,122.84(q,J=271.6Hz),119.59(q,J=33.8Hz)。
GC-MS(m/z):290(50,M+),289(100),255(13),235(7),221(3),185(8),109(22)。
元素分析
計算値 炭素(45.45%)、水素(2.08%)、窒素(9.64%)。
測定値 炭素(45.33%)、水素(2.08%)、窒素(9.62%)。
実施例12と同じ反応装置を用い、テトラヒドロフラン(20mL)を(10mL)に替えた以外、実施例12と同じ操作を行い、粗製物(1.27g)を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率100%、収率89%、副生物の2-フェニルチオ-4-クロロ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で5%含有されていた。
実施例12と同じ反応装置を用い、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,2.88mL,4.61mmol)に替えて、水素化ナトリウム(60%油性,0.20g,4.99mmol)を用い、0℃で24時間反応を行った以外は実施例12と同じ操作を行い、粗製物(1.21g)を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率94%、収率84%、副生物の2-フェニルチオ-4-クロロ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で8%含有されていた。
実施例12と同じ反応装置を用い、ベンゼンチオール(0.51g,4.63mmol)に替えてベンゼンチオール(0.64g,5.79mmol)、n-ブチルリチウム(1.6M-ヘキサン溶液,2.88mL,4.61mmol)に替えて、カリウム ヘキサメチルジシラジド(1.0M-トルエン溶液,4.63mL,4.63mmol)を用い、-10℃で36時間反応を行った以外は実施例12と同じ反応操作を行い、粗製物(1.26g)を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19F-NMR測定において、転化率98%、収率90%、副生物の2-フェニルチオ-4-クロロ-5-(トリフルロメチル)ピリミジンが収率換算で4%含有されていた。
Claims (12)
- 2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと2,2,2-トリフルオロエトキシ金属塩を反応させる、請求項2又は請求項3に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
- 2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと2,2,2-トリフルオロエタノールの金属塩を反応させる、請求項2に記載の式(2)で表わされる2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造方法。
- 金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項5に記載の2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造方法。
- 2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンとベンジルアルコールの金属塩をテトラヒドロフラン-ヘキサン混合溶媒中で反応させる、請求項7に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
- 金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項8に記載5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
- 金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項11に記載の5-(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体の製造方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004107228A (ja) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 双環性ピリミジノン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤 |
JP2007504211A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cf3−置換ピリミジンの選択的合成 |
JP2008528613A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | ニューロジェン・コーポレーション | 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−4−イルアミン類縁体 |
JP2012506390A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Cdk阻害剤としての、スルホン置換アニリノピリミジン誘導体、その調製及び医薬としての使用 |
JP2013545741A (ja) * | 2010-11-10 | 2013-12-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Lrrk2調節薬としてのピラゾールアミノピリミジン誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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GB0004886D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
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---|---|---|---|---|
JP2004107228A (ja) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 双環性ピリミジノン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤 |
JP2007504211A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cf3−置換ピリミジンの選択的合成 |
JP2008528613A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | ニューロジェン・コーポレーション | 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−4−イルアミン類縁体 |
JP2012506390A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Cdk阻害剤としての、スルホン置換アニリノピリミジン誘導体、その調製及び医薬としての使用 |
JP2013545741A (ja) * | 2010-11-10 | 2013-12-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Lrrk2調節薬としてのピラゾールアミノピリミジン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VERMA,S. ET AL.: "Substituted aminobenzimidazole pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, 2005, pages 1973 - 1977, XP027801806 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105777652A (zh) * | 2016-04-07 | 2016-07-20 | 戊言医药科技(上海)有限公司 | 一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法 |
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