WO2019021889A1 - フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物 - Google Patents

フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2019021889A1
WO2019021889A1 PCT/JP2018/026758 JP2018026758W WO2019021889A1 WO 2019021889 A1 WO2019021889 A1 WO 2019021889A1 JP 2018026758 W JP2018026758 W JP 2018026758W WO 2019021889 A1 WO2019021889 A1 WO 2019021889A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
compound represented
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/026758
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
洋輔 おおち
Original Assignee
Ａｇｃ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ａｇｃ株式会社 filed Critical Ａｇｃ株式会社
Publication of WO2019021889A1 publication Critical patent/WO2019021889A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing fluorophenol derivatives and novel fluoro compounds.
  • Patent Document 1 As a method for producing a fluorophenol derivative having a fluorine atom at the ortho position or para position of a phenol derivative such as cresol or xylenol, a method of reacting a phenol derivative with a fluorine gas is disclosed (Patent Document 1).
  • the yield of the fluorophenol derivative obtained by this method is 2,3-dimethyl-4-fluoro in which a fluorine atom is introduced at the ortho position or the para position despite the use of difficult-to-handle fluorine gas.
  • the total of phenol and 2,3-dimethyl-6-fluorophenol is only 31.1% (see Example 9 of Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide an efficient and high yield method for producing a fluorophenol derivative.
  • the present inventor identified it as a specific fluoro compound (compound represented by formula (1)) described later It has been found that the fluorophenol derivative can be obtained efficiently and in high yield, in particular, by obtaining a fluorophenol derivative having a fluorine atom at the para position, by reacting it with an ⁇ -fluorovinyl ketone of The present invention is based on these findings. Accordingly, the present invention provides a method for producing a fluorophenol derivative, a specific fluorophenol derivative, and a synthetic intermediate difluorocyclohexenones having the following constitutions [1] to [12].
  • a compound represented by the following formula (3), a compound represented by the following formula (4), or a compound represented by the following formula (3), wherein a compound represented by the following formula (1) and a compound represented by the following formula (2) are reacted The manufacturing method of the compound represented by following Formula (5).
  • R 1 and R 3 each independently represent an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group
  • R 2 represents a group of formula —C ( O) OR A , -C (O) ONR B R C , -CN or -C (O) R D , wherein R A , R B , R C and R D are each independently a hydrogen atom, It is an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • [2] The production method of [1], which is reacted in the presence of a base.
  • [3] The method according to [2], wherein one or more bases selected from the group consisting of lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate are used as the base.
  • [4] The process according to any one of [1] to [3], which is reacted in a polar solvent.
  • [5] The production method of [4], wherein the polar solvent is an aprotic polar solvent.
  • the compound represented by the formula (1) is reacted with the compound represented by the formula (2) to obtain a compound represented by the following formula (6), and then the compound represented by the following formula (6) is used.
  • R 1 and R 3 each independently represent an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group
  • R 2 represents a group of formula —C ( O) OR A , -C (O) ONR B R C , -CN or -C (O) R D , wherein R A , R B , R C and R D are each independently a hydrogen atom, It is an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • each of R 11 and R 31 independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms It is a thioalkyl group.
  • R 11 and R 31 independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms It is a thioalkyl group.
  • R 12 and R 32 each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms
  • R 22 is a thioalkyl group, and R 22 is a group of the formula -C (O) OR A1 , -C (O) ONR B1 R C1 , -CN or -C (O) R D1 , R A1 , R B1 , R C1 and R D1 is each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 12 and R 32 are a methyl group
  • R 22 is a formula -C (O) OR A1
  • R A1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms
  • the compound of [11] which is a haloalkyl group of
  • a fluorophenol derivative having a fluorine atom at the ortho position or para position of the phenol derivative can be efficiently produced in high yield.
  • the compound (6) of the present invention can be efficiently and efficiently converted to the compound (3) or the compound (4), and thus is useful as an intermediate of the compound (3) or (4).
  • the compound represented by Formula (1) may be described as a compound (1).
  • the "number of nuclear atoms” means the total number of atoms constituting a carbocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • the "protecting group” is a group for temporarily protecting a reactive hydroxyl group or thiol group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and still more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, an isopropyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, a normal pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, Tertiary pentyl groups, normal hexyl groups and isohexyl groups are included.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. That is, a 3- to 8-membered ring cycloalkyl group is preferred.
  • Specific examples of the cycloalkyl group include cyclohexyl group, cyclopentyl group, cycloheptyl group, 4-methylcyclohexyl group, 4-t-butylcyclohexyl group, isobornyl group, dicyclopentanyl group and dicyclopentenyl oxyethyl group. It can be mentioned.
  • the haloalkyl group means an alkyl group in which one or more hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with one or more halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. It is preferably a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a halomethyl group or a 1-haloethyl group, still more preferably a monochloromethyl group or monobromomethyl group.
  • a monoiodomethyl group, a 1-chloroethyl group, a 1-bromoethyl group or a 1-iodoethyl group and most preferably a monochloromethyl group, a monobromomethyl group, a 1-chloroethyl group or a 1-bromoethyl group.
  • the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of the aryl group include phenyl group, p-tolyl group, m-tolyl group, p-fluorophenyl group, m-fluorophenyl group, o-fluorophenyl group, p-trifluorophenyl group, m-trifluoro group Examples thereof include phenyl group, o-trifluorophenyl group, 1-naphthyl group, and 2-naphthyl group.
  • the heteroaryl group is preferably a heteroaryl group having 5 to 10 atoms.
  • the heteroaryl group is one obtained by removing one hydrogen atom from a heteroaromatic hydrocarbon.
  • the heteroaromatic hydrocarbon means one in which one or more carbon atoms of carbon atoms constituting an aromatic hydrocarbon ring are substituted with a heteroatom such as oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or boron.
  • heteroaryl group examples include pyridyl group, thiophenyl group, bipyridyl group, phenylpyridinyl group, carbazolyl group, azacarbazolyl group, imidazolyl group, dibenzofuranyl group, isoquinolyl group, dibenzophosphonyl group and the like.
  • the hydroxyalkyl group means an alkyl group having a hydroxyl group bonded thereto, preferably a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl and hydroxyheptyl, preferably hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl. It is a group.
  • the thioalkyl group means an alkyl group in which one SH group is bonded, preferably a thioalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably a thioalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples of the thioalkyl group include a thiomethyl group, a 1-thioethyl group, a 2-thioethyl group and a 3-thio (n-propyl group), preferably a thiomethyl group or a 1-thioethyl group.
  • the hydroxy group of the hydroxyalkyl group or the thiol group of the thioalkyl group may be protected by a protecting group.
  • a protective group a known protective group used as a protective group for a hydroxyl group or a protective group for a thiol group can be used without limitation. Specifically, tetrahydropyranyl group (THP), triethylsilyl group (TES) or t-butyldimethylsilyl group (TBS) may, for example, be mentioned.
  • THP tetrahydropyranyl group
  • TES triethylsilyl group
  • TBS t-butyldimethylsilyl group
  • a protected product of a hydroxyalkyl group or a protected thioalkyl group protected by a protecting group is regarded as chemically equivalent to a hydroxyalkyl group or a thioalkyl group.
  • R 1 in the compounds (1), (3), (4) and (5) is an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 6 thioalkyl group, more preferably methyl A hydroxymethyl group, a thiomethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxyethyl group or a thioethyl group.
  • R 3 in the compounds (2), (3), (4) and (5) is an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 6 thioalkyl group, more preferably methyl A hydroxymethyl group, a thiomethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxyethyl group or a thioethyl group.
  • R 1 and R 3 may be the same or different, and are preferably the same.
  • the compound (2) is an ⁇ -fluorovinyl ketone derivative.
  • R 2 in the compounds (1) and (5) has the formula —C (O) OR A , —C (O) ON R B R C , —CN or —C (O) R D , and the above R A , R B 1 , R 2 C and R D each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a thioalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • R 2 is of the formula —C (O) OR A1 , —C (O) ONR B1 R C1 , —CN or —C (O) R D1 , as defined above
  • R A1 , R B1 , R C1 and R D1 is each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably, R A1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is a group represented by the formula —C (O) OR A1 .
  • R 1 and R 3 are the same, and C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 hydroxyalkyl or carbon
  • R 2 represents a group represented by the formula -C (O) OR A1 , -C (O) ONR B1 R C1 , -CN or -C (O) R D1
  • R A1 R B1 , R C1 and R D1 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 3 are the same, and are a methyl group, a hydroxymethyl group, a thiomethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxyethyl group or a thioethyl group, and R 2 is a hydrogen atom of R A1 And a group represented by the formula —C (O) OR A1 which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the ratio of the number of moles of the compound (1) to the number of moles of the compound (2) to be subjected to the reaction is not limited, but from the viewpoint of economy, 0. 3-3.0 is preferable, 0.5-2.0 is more preferable, and 0.8-1.2 is more preferable.
  • the compound (1) it is preferable to react the compound (1) with the compound (2) in the presence of a base.
  • a base Two or more types can also be used.
  • the base includes, but is not limited to, amines, alkali metal hydroxides, alkali metal hydrogencarbonates, alkali metal carbonates, metal amides, organolithium reagents, Grignard reagents, metal alkoxides, metal hydrides, metal acetates Salt is mentioned.
  • amine for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine , N-methyl pyrrolidine, N-methyl morpholine.
  • alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • alkali metal hydrogen carbonate include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium hydrogen carbonate.
  • Examples of the alkali metal carbonate include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of metal amides include lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, and magnesium chloride diisopropylamide.
  • Examples of the organolithium reagent include methyllithium and n-butyllithium.
  • Examples of Grignard reagents include methylmagnesium bromide and tert-butylmagnesium chloride.
  • Examples of the metal alkoxide include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide and potassium t-butoxide.
  • metal hydride lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride is mentioned, for example.
  • metal acetates include lithium acetate, sodium acetate and potassium acetate.
  • Preferred bases are alkali metal carbonates, more preferably bases selected from the group consisting of lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Further preferred bases are sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, particularly preferred bases are sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the amount of the base used is not limited as long as the reaction of the compound (1) with the compound (2) proceeds, but preferably 1.0 relative to 1 mole of the compound (1). It is up to 5.0 moles, more preferably 1.0 to 3.0 moles.
  • the reaction temperature is not limited, but is, for example, ⁇ 30 to 180 ° C., preferably 20 to 150 ° C., more preferably 60 to 130 ° C.
  • the reaction pressure may be any of normal pressure, increased pressure and reduced pressure, and normal pressure or increased pressure is preferable.
  • the compound (1) it is preferable to react the compound (1) with the compound (2) in the presence of a solvent.
  • the solvent include alcohols, halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic compounds, aliphatic hydrocarbons, nitriles, amides and sulfur-containing compounds.
  • the solvent may be a mixed solvent of two or more.
  • the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol.
  • halogenated hydrocarbons include dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • ether for example, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether, cyclohexyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether It can be mentioned.
  • the aromatic compound include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and pyridine.
  • aliphatic hydrocarbons include hexane, pentane and cyclohexane.
  • the nitrile include acetonitrile and propionitrile.
  • Examples of the amide include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone.
  • Examples of sulfur-containing compounds include dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • As the solvent both polar solvents and nonpolar solvents can be used, but preferably polar solvents are used.
  • As a polar solvent although any of a protic solvent and an aprotic solvent can be used, preferably an aprotic solvent is used.
  • Examples of protic solvents include the above-mentioned alcohols.
  • Examples of aprotic solvents include the above-mentioned ethers, amides, sulfur-containing compounds and nitriles.
  • the amount of solvent used is preferably 0.1 to 1000 times, and more preferably 1 to 100 times the volume of the compound (1).
  • reaction mechanism in the production method of the present invention is not necessarily clear, but is considered as follows. That is, as shown in the following reaction formula, compound (8) is produced by the reaction of compound (1) and compound (2), compound (9) is produced by the dehydration reaction of compound (8), and R 2 is further The compound (6) is released to generate the compound (6), and the target compound (3) and the compound (4) are formed by the dehydrofluorination reaction of the compound (6).
  • R 2 is a carboxy group, proceeds by decarboxylation, is a formula -C (O) OR A1, -C (O) ONR B1 R C1 or -CN In some cases, it is considered to proceed by hydrolysis reaction and decarboxylation reaction.
  • compound (5) is produced from compound (9) by dehydrofluorination reaction.
  • the production method of the present invention comprises the step of reacting Compound (1) and Compound (2) to obtain Compound (6) to obtain either or both of Compound (3) and Compound (4). Or a method comprising the step of reacting compound (1) and compound (2) to obtain compound (5).
  • the production method of the present invention is a method of producing a compound (3), a compound (4) or a compound (5), and simultaneously produces all the compounds of the compound (3), the compound (4) and the compound (5).
  • It may be a method, or it may be a method of simultaneously producing two kinds of compounds selected from the group consisting of compound (3), compound (4) and compound (5), compound (3), compound (4) And a compound (5) may be used to produce one type of compound selected from the group consisting of Preferably, it is a method of producing either one or both of the compound (3) and the compound (4), and more preferably, a method of producing the compound (3).
  • the compound (3), the compound (4) or the compound (5) obtained by the production method of the present invention can be purified by known purification means. Examples of purification means include crystallization, distillation, sublimation, column fractionation by various chromatographs, recrystallization, reprecipitation, filtration, activated carbon treatment and the like.
  • the above compounds can be easily isolated and purified by combining one or more of the above purification means.
  • the high purity compound obtained can be used for desired purposes and applications.
  • the present invention is also a compound represented by the following formula (6x) and a compound represented by the following formula (5x).
  • R 11 and R 31 each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms or It is a thioalkyl group of -6.
  • R 12 and R 32 each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms 6 is a thioalkyl group
  • R 22 is a group of the formula -C (O) OR A1 , -C (O) ONR B1 R C1 , -CN or -C (O) R D1 , R A1 , R B1 , R C1 and R D1 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound (6x) is a compound in which R 1 is R 11 and R 3 is R 31 among the compounds (6). It is preferable that R 11 and R 31 are both methyl groups.
  • the compound (5x) is a compound in which R 1 is R 12 , R 2 is R 22 , and R 3 is R 32 .
  • R 12 and R 32 are both methyl groups
  • R 22 is a formula -C (O) OR A1 and R A1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms It is preferable that it is a haloalkyl group.
  • the compound (3), the compound (4) and the compound (5) obtained by the production method of the present invention are each a fluorophenol derivative (monofluoro compound) and are useful as intermediates for medicines, pesticides or dyes.
  • WO 2016/024434 discloses a disinfecting composition for agriculture and horticulture containing a condensed 11-membered ring compound as an active ingredient, and a method for producing the same.
  • the following reaction formula shows one embodiment of a synthesis method of a fused 11-membered ring compound using the compound (3) obtained by the production method of the present invention.
  • the compound (11) of the following reaction formula corresponds to the compound (3) in the present specification.
  • a fused 11-membered ring compound (12) having a bactericidal action can be obtained. Even when a compound corresponding to the compound (4) or the compound (5) in the present specification is used as the compound (11), a fused 11-membered ring compound can be obtained in the same manner. Note)
  • R 41 in the above compound (10) is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 44 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • n is 0, 1
  • G 2 represents a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a methylene group in which one hydrogen atom is substituted by a methoxy group, or a methylene group in which one hydrogen atom is substituted by an ethoxy group.
  • Z is, for example, a group represented by the following formula (13), R 7 and R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 51 Is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • Z may be a group represented by the following formula (14), and R 13 and R 16 each independently represent a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • L in the above compound (11) and compound (12) is a protecting group.
  • sulfone protecting groups such as methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, trifluoropropanesulfonyl group, toluenesulfonyl group, nitrobenzenesulfonyl group, methanesulfonylamide group and the like, acetyl group
  • Examples include acyl-based protecting groups such as pivaloyl group and benzoyl group, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, and fluoroalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as difluoromethyl group.
  • R 42 and R 43 are each independently a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound (11) is a compound having a phenolic hydroxyl group of the compound (3), a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a trifluoropropanesulfonyl group, a toluenesulfonyl group, a nitrobenzenesulfonyl group, a methanesulfonyl group Sulfone-based protecting group such as amide group, acyl-based protecting group such as acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, or C 1 to 6 carbon atoms such as difluoromethyl group It is obtained from a compound protected by a fluoroalkyl group.
  • R 1 and R 3 of Compound (3) is a methyl group
  • its R 1 and R 3 is halogenated by known methods, and then acetoxylation, and in the presence of a base It is obtained by hydroxylation.
  • a compound (11) having a corresponding structure can be obtained in the same manner.
  • the compound (3), the compound (4) and the compound (5) in the case where R 1 and R 3 are a hydroxymethyl group or a 1-hydroxyethyl group are protected as they are by the protective group described above.
  • R 1 and R 3 are a thiomethyl group or a 1-thioethyl group
  • the same reaction can be performed instead of the compound (11) as it is.
  • the resulting fused 11-membered ring compound is a compound in which two oxygen atoms are replaced by sulfur atoms, but the resulting compound also has a bactericidal action.
  • the compound (10) to be reacted with the compound (11) is not particularly limited, but more specific compounds include compounds of the following formulas (15) to (29). By reacting these compounds (15) to (29) with the compound (3), (4) or (5), a fused 11-membered ring compound having a bactericidal action can be obtained.
  • Example 1 The synthesis of 4-fluoro-2,3-dimethylphenol is shown in the following scheme. After adding 4.2 mmol of potassium carbonate to 3 mL of dimethylformamide (DMF) and heating to 80 ° C., 1.7 mmol of the compound (1a) (methyl 2-fluoro-3-oxopentanoate) and the compound (2a) (3- A solution of 1.7 mmol of fluoro-3-buten-2-one) in 1.5 mL of DMF was slowly added. After stirring at 80 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature and filtered to remove salts.
  • DMF dimethylformamide
  • Example 2 The procedure of Example 1 was repeated except that acetonitrile (MeCN) was used instead of DMF as the solvent. Compound (3a) was obtained in 2% yield, and compound (4a) was obtained in 1% yield. In addition, compound (6a) (4,6-difluoro-2,3-dimethyl-2-cyclohexenone) was obtained as a mixture of diastereomers in a yield of 80%. Identification data of the compound (6a) are shown below.
  • MeCN acetonitrile
  • the compound (6a) obtained above was subjected to a dehydrofluorination reaction to obtain a compound (3a) and a compound (4a). That is, 6.8 mmol of potassium carbonate was added to a DMF solution of compound (6a) (6.2 mmol), and the mixture was heated at 110 ° C. for 2 h. As a result of analysis of the reaction liquid, compound (3a) was obtained in a yield of 72%, and compound (4a) was obtained in a yield of 12%.
  • Example 3 The procedure of Example 1 was repeated except that cesium carbonate was used in place of potassium carbonate as the base and MeCN was used in place of DMF as the solvent. Compound (3a) was obtained in a yield of 66%, and compound (4a) was obtained in a yield of 24%.
  • Example 4 The procedure of Example 1 was repeated except that sodium carbonate was used instead of potassium carbonate as the base, and the reaction temperature was changed to 80 ° C. to 140 ° C. The compound (3a) was obtained in a yield of 71%, and the compound (4a) was obtained in a yield of 13%.
  • Example 5 The procedure of Example 1 was repeated except that propionitrile (EtCN) was used instead of DMF as the solvent, and the reaction temperature was changed to 80 ° C. to 100 ° C. The compound (3a) was obtained in a yield of 56%, and the compound (4a) was obtained in a yield of 25%.
  • EtCN propionitrile
  • Example 6 The procedure of Example 1 was repeated except that ethanol (EtOH) was used instead of DMF as a solvent. Compound (4a) was obtained in a yield of 42%.
  • Example 7 The procedure of Example 1 was repeated except that in place of DMF as the solvent, cyclopentyl methyl ether (CPME) was used and the reaction temperature was changed to 80 ° C. to 120 ° C. The compound (3a) was obtained in a yield of 21%, and the compound (4a) was obtained in a yield of 54%.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • the fluorophenol derivatives obtained by the production method of the present invention are useful as intermediates for medicines, pesticides or dyes.
  • the entire contents of the specification, claims and abstract of Japanese Patent Application No. 201-143245 filed on Jul. 25, 2017 are incorporated herein by reference and incorporated as disclosure of the specification of the present invention. It is.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明の目的は、効率的かつ高収率なフルオロフェノール誘導体の製造方法の提供である。　上記課題は、本発明の式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を反応させる、式（３）で表される化合物、式（４）で表される化合物又は式（５）で表される化合物の製造方法によって解決することができる。

Description

フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物
　本発明は、フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物に関する。
　クレゾールやキシレノールなどのフェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体の製造方法として、フェノール誘導体とフッ素ガスを反応させる方法が開示されている（特許文献１）。しかし、この方法で得られるフルオロフェノール誘導体の収率は、取り扱いの難しいフッ素ガスを使用するにも関わらず、オルト位又はパラ位にフッ素原子が導入された、２，３－ジメチル－４－フルオロフェノール及び２，３－ジメチル－６－フルオロフェノールを合計しても３１．１％に過ぎない（特許文献１の実施例９を参照）。
特公昭６０－６３３９号公報
　本発明の目的は、効率的かつ高収率なフルオロフェノール誘導体の製造方法の提供である。
　本発明者は、フェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体の製造方法について、鋭意研究した結果、後述する特定のフルオロ化合物（式（１）で表される化合物）と特定のα－フルオロビニルケトンとを反応させれば、効率的かつ高収率に、かかるフルオロフェノール誘導体を得られること、特にパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体が得られること、を見出した。
　本発明は、こうした知見に基づくものである。
　従って、本発明は、下記［１］～［１２］の構成を有する、フルオロフェノール誘導体の製造方法、特定のフルオロフェノール誘導体、および合成中間体であるジフルオロシクロヘキセノン類を提供する。
［１］下式（１）で表される化合物及び下式（２）で表される化合物を反応させる、下式（３）で表される化合物、下式（４）で表される化合物又は下式（５）で表される化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。］
［２］塩基存在下に反応させる、［１］の製造方法。
［３］前記塩基として、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される１種以上の塩基を用いる、［２］の製造方法。
［４］極性溶媒中で反応させる、［１］～［３］のいずれかの製造方法。
［５］前記極性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、［４］の製造方法。
［６］前記式（１）で表される化合物及び前記式（２）で表される化合物を反応させて、下式（６）で表される化合物を得、次いで下式（６）で表される化合物の脱フッ化水素反応を行い、前記式（３）で表される化合物又は前記式（４）で表される化合物を製造する、［１］～［５］のいずれかの製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［７］少なくとも前記式（３）で表される化合物を製造する、［１］～［６］のいずれかの製造方法。
［８］前記［１］～［６］のいずれかの製造方法により下式（４）で表される化合物および下式（５）で表される化合物からなる群から選択される１種以上の化合物と、下式（３）で表される化合物とを含む反応混合物を製造し、
　次いで、得られた前記反応混合物から前記式（３）で表される化合物を分離取得することを特徴とする前記式（３）で表される化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。］
［９］下式（６ｘ）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基である。］
［１０］Ｒ１１及びＲ３１がいずれもメチル基である、［９］の化合物。
［１１］下式（５ｘ）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ１２及びＲ３２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、Ｒ２２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のハロアルキル基である。］
［１２］Ｒ１２及びＲ３２がいずれもメチル基であり、Ｒ２２が式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１であり、ＲＡ１が水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である、［１１］の化合物。
　本発明のフルオロフェノール誘導体の製造方法によれば、フェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体を効率的かつ高収率に製造できる。本発明の化合物（６）は、化合物（３）又は化合物（４）に効率的かつ高収率に変換できるため、化合物（３）又は（４）の中間体として有用である。
　本明細書において用いる用語及び記載の仕方について説明する。
　式（１）で表される化合物は、化合物（１）と記すことがある。他の式で表される化合物においても同様である。
　「核原子数」とは、炭素環や複素環の環を構成する原子の総数を意味する。
　「保護基」とは反応性のある水酸基又はチオール基を一時的に保護するための基である。
　アルキル基は、好ましくは炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～３のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、ノルマルへキシル基及びイソへキシル基が挙げられる。
　シクロアルキル基は、好ましくは炭素数３～８のシクロアルキル基である。すなわち３～８員環のシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の具体例としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、４－メチルシクロヘキシル基、４－ｔ－ブチルシクロヘキシル基、イソボルニル基、ジシクロペンタニル基、及びジシクロペンテニルオキシエチル基が挙げられる。
　ハロアルキル基とは、アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。好ましくは炭素数１～６のハロアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～３のハロアルキル基であり、さらに好ましくはハロメチル基又は１－ハロエチル基であり、更に好ましくはモノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基、１－クロロエチル基、１－ブロモエチル基又は１－ヨードエチル基であり、最も好ましくはモノクロロメチル基、モノブロモメチル基、１－クロロエチル基又は１－ブロモエチル基である。
　アリール基は、好ましくは炭素数６～１０のアリール基である。アリール基の具体例としては、フェニル基、ｐ－トリル基、ｍ－トリル基、ｐ－フルオロフェニル基、ｍ－フルオロフェニル基、ｏ－フルオロフェニル基、ｐ－トリフルオロフェニル基、ｍ－トリフルオロフェニル基、ｏ－トリフルオロフェニル基、１－ナフチル基、及び２－ナフチル基等が挙げられる。
　ヘテロアリール基は、好ましくは核原子数５～１０のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、複素芳香族炭化水素から、水素原子１個を除いたものである。複素芳香族炭化水素としては、芳香族炭化水素環を構成する炭素原子のうち、１つ以上の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素などのヘテロ原子で置換されたものを意味する。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル基、チオフェニル基、ビピリジル基、フェニルピリジニル基、カルバゾリル基、アザカルバゾリル基、イミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、イソキノリル基、ジベンゾホスホニル基等が挙げられる。
　ヒドロキシアルキル基は、水酸基の結合したアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１～６のヒドロキシアルキル基である。具体的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基又は１－ヒドロキシエチル基である。
　チオアルキル基は、ＳＨ基が１個結合したアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１～６のチオアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～３のチオアルキル基である。具体的なチオアルキル基としては、チオメチル基、１－チオエチル基、２－チオエチル基、３－チオ（ｎ－プロピル基）が挙げられ、好ましくはチオメチル基、又は１－チオエチル基である。
　上記ヒドロキシアルキル基の水酸基、又はチオアルキル基のチオール基は、保護基によって保護されてもよい。保護基としては、水酸基の保護基又はチオール基の保護基として用いられる公知の保護基を限定することなく、使用できる。具体的には、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）又はｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などが挙げられる。本明細書において、保護基によって保護されたヒドロキシアルキル基の保護体又はチオアルキル基の保護体は、ヒドロキシアルキル基又はチオアルキル基と化学的に等価と見なす。
［１］フルオロフェノール誘導体の製造方法
　本発明のフルオロフェノール誘導体の製造方法は、化合物（１）及び化合物（２）を反応させて、化合物（３）、化合物（４）又は化合物（５）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物（１）、（３）、（４）、及び（５）におけるＲ１は、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ１は、炭素数１～６アルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、チオメチル基、エチル基、１－ヒドロキシエチル基又はチオエチル基である。
　化合物（２）、（３）、（４）、及び（５）におけるＲ３は、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ３は、炭素数１～６アルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、チオメチル基、エチル基、１－ヒドロキシエチル基又はチオエチル基である。また、Ｒ１及びＲ３は、同一でもよく、異なっていてもよく、好ましくは同一である。なお、化合物（２）は、α－フルオロビニルケトン誘導体である。
　化合物（１）及び（５）におけるＲ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、上記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、上記ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基であり、より好ましくは、ＲＡ１が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１で表される基である。
　上記化合物（１）～（５）において、好ましくはＲ１及びＲ３は同一で、炭素数１～６アルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、かつ、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である。また、より好ましくはＲ１及びＲ３は同一で、メチル基、ヒドロキシメチル基、チオメチル基、エチル基、１－ヒドロキシエチル基又はチオエチル基であり、かつ、Ｒ２は、ＲＡ１が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１で表される基である。
　反応に供する化合物（１）のモル数と化合物（２）のモル数との比（化合物（１）／化合物（２））は、限定されるものではないが、経済性の観点から、０．３～３．０が好ましく、０．５～２．０がより好ましく、０．８～１．２が更に好ましい。
　本発明の製造方法においては、塩基存在下で化合物（１）と化合物（２）とを反応させることが好ましい。塩基は、２種以上を用いることもできる。塩基としては、限定されるものではないが、アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、金属アミド、有機リチウム試薬、グリニャール試薬、金属アルコキシド、金属水素化物、酢酸金属塩が挙げられる。
　アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ－コリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリンが挙げられる。アルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミドが挙げられる。有機リチウム試薬としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウムが挙げられる。グリニャール試薬としては、例えば、臭化メチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムが挙げられる。金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシドが挙げられる。金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムが挙げられる。酢酸金属塩としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
　好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩であり、より好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される塩基である。さらに好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムであり、特に好ましい塩基は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。
　塩基の使用量は、化合物（１）と化合物（２）との反応が進行する限りにおいて、限定されるものではないが、好ましくは化合物（１）の１モルに対して、好ましくは１．０～５．０モルであり、より好ましくは１．０～３．０モルである。
　反応温度は、限定されるものではないが、例えば－３０～１８０℃であり、好ましくは２０～１５０℃であり、より好ましくは６０～１３０℃である。
　反応圧力は、常圧、加圧、及び減圧のいずれであってもよく、常圧又は加圧が好ましい。
　本発明の製造方法においては、溶媒の存在下に化合物（１）と化合物（２）とを反応させることが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族化合物、脂肪族炭化水素、ニトリル、アミド、含イオウ化合物が挙げられる。溶媒は、２種以上の混合溶媒であってもよい。
　アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールが挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンが挙げられる。エーテルとしては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ビス（２－メトキシエチル）エーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。芳香族化合物としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジンが挙げられる。脂肪族炭化水素としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。ニトリルとしては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。アミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンが挙げられる。含イオウ化合物としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホランが挙げられる。
　溶媒としては、極性溶媒及び非極性溶媒のいずれも用いることができるが、好ましくは極性溶媒を用いる。極性溶媒としては、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒のいずれも用いることができるが、好ましくは非プロトン性溶媒を用いる。プロトン性溶媒としては、上記アルコールが挙げられる。非プロトン性溶媒としては、例えば、上記エーテル、アミド、含イオウ化合物及びニトリルが挙げられる。
　溶媒量は、化合物（１）に対して、０．１～１０００倍体積量用いるのが好ましく、１倍～１００倍体積量用いるのがより好ましい。
　本発明の製造方法における反応機構は、必ずしも明確ではないが、次の様に考えられる。すなわち、下記反応式に示すように、化合物（１）及び化合物（２）の反応により化合物（８）が生成し、化合物（８）の脱水反応により化合物（９）が生成し、更にＲ２が脱離して化合物（６）が生成して、化合物（６）の脱フッ化水素反応により目的物である化合物（３）及び化合物（４）が生成する。なお、Ｒ２の脱離は、Ｒ２がカルボキシ基である場合には、脱炭酸反応により進行し、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１又は－ＣＮである場合には、加水分解反応と脱炭酸反応とにより進行すると考えられる。一方、化合物（９）から脱フッ化水素反応により、化合物（５）が生成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本発明の製造方法は、化合物（１）及び化合物（２）を反応させて、化合物（６）を得て、化合物（３）及び化合物（４）のいずれか一方又は両方を得る工程を含む方法であってもよく、化合物（１）及び化合物（２）を反応させて、化合物（５）を得る工程を含む方法であってもよい。
　本発明の製造方法は、化合物（３）、化合物（４）又は化合物（５）を製造する方法であり、化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）のすべての化合物を同時に製造する方法であってもよく、化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）からなる群より選ばれる２種の化合物を同時に製造する方法であってもよく、化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）からなる群より選ばれる１種の化合物を製造する方法であってもよい。好ましくは化合物（３）及び化合物（４）のいずれか一方又は両方を製造する方法であり、より好ましくは化合物（３）を製造する方法である。
　本発明の製造方法によって得られる化合物（３）、化合物（４）又は化合物（５）は、公知の精製手段によって精製できる。精製手段としては、晶析、蒸留、昇華、種々のクロマトグラフによるカラム分画、再結晶、再沈殿、ろ過又は活性炭処理等が挙げられる。上記化合物は、上記の精製手段を１つ以上組み合わせることにより、容易に単離及び精製可能である。得られた高純度な化合物は、所望の目的及び用途に供することができる。
　本発明は、また、下式（６ｘ）で表される化合物、および、下式（５ｘ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式（６ｘ）中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基である。
　式（５ｘ）中、Ｒ１２及びＲ３２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、Ｒ２２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のハロアルキル基である。］
　上記化合物（６ｘ）は、前記化合物（６）のうちＲ１がＲ１１に、かつＲ３がＲ３１に特定された化合物である。Ｒ１１及びＲ３１はいずれもメチル基であることが好ましい。
　上記化合物（５ｘ）は、前記化合物（５）のうちＲ１がＲ１２に、Ｒ２がＲ２２に、かつＲ３がＲ３２に特定された化合物である。Ｒ１２及びＲ３２はいずれもメチル基であり、かつ、Ｒ２２は式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基であることが好ましい。
　本発明の製造方法によって得られる化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）は、それぞれ、フルオロフェノール誘導体（モノフルオロ化合物）であり、医薬、農薬又は染料の中間体として有用である。
　例えば、国際公開第２０１６／０２４４３４号には、縮合１１員環化合物を有効成分として含有する農園芸用殺菌組成物及びその製造方法が開示されている。下記反応式に、本発明の製造方法によって得られる化合物（３）を用いた縮合１１員環化合物の合成方法の１つの態様を示す。
　下記反応式の化合物（１１）が、本明細書における化合物（３）に該当する。化合物（１１）を化合物（１０）と反応させることにより、殺菌作用を有する縮合１１員環化合物（１２）を得ることができる。化合物（１１）として、本明細書における化合物（４）又は化合物（５）に該当する化合物を用いても、同じように縮合１１員環化合物を得ることができる。
注）以下の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　上記化合物（１０）におけるＲ４１は、好ましくは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ４４は好ましくは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、ｎは０、１又は２であり、Ｇ１は、カルボニル基、チオカルボニル基、１個の水素原子がメトキシ基で置換されたメチレン基又は１個の水素原子がエトキシ基で置換されたメチレン基である。
　Ｚは、例えば下記式（１３）で表される基であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のフルオロアルキル基であり、Ｒ５１は、水素原子、メチル基又はエチル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　また、Ｚは、下記式（１４）で表される基でもよく、Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ独立してハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のフルオロアルキル基であり、Ｒ５２は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－又は－Ｎ＝である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　また、Ｚは、式－Ｏ－Ｎ＝ＣＲ５３Ｒ５４で表される基でもよく、Ｒ５３およびＲ５４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のフルオロアルキル基である。
　上記化合物（１１）及び化合物（１２）におけるＬは、保護基である。具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロプロパンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニルアミド基等のスルホン系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、メチル基等の炭素数１～６のアルキル基、又は、ジフルオロメチル基等の炭素数１～６のフルオロアルキル基が挙げられる。Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基である。
　上記化合物（１１）は、化合物（３）のフェノール性水酸基を、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロプロパンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニルアミド基等のスルホン系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、メチル基等の炭素数１～６のアルキル基、又は、ジフルオロメチル基等の炭素数１～６のフルオロアルキル基によって保護された化合物から得られる。
　例えば、化合物（３）のＲ１及びＲ３がメチル基である場合、上記保護された化合物において、そのＲ１及びＲ３を公知の方法によりハロゲン化し、そしてアセトキシ化し、そして塩基の存在下でヒドロキシル化することにより得られる。なお、化合物（３）又は化合物（４）においても、同様にして対応した構造を有する化合物（１１）が得られる。
　また、Ｒ１及びＲ３がヒドロキシメチル基又は１－ヒドロキシエチル基である場合の化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）は、そのままフェノール性水酸基を上述した保護基で保護することにより、化合物（１１）として使用できる。
　また、Ｒ１及びＲ３がハロメチル基又は１－ハロエチル基である場合の化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）は、そのフェノール性水酸基を上述した保護基で保護した後に、そのＲ１及びＲ３を公知の方法により加水分解してヒドロキシメチル基又は１－ヒドロキシエチル基を誘導することにより、化合物（１１）として使用できる。
　また、Ｒ１及びＲ３がチオメチル基又は１－チオエチル基の場合は、そのまま化合物（１１）に代えて、同様の反応を行うことができる。この場合、得られる縮合１１員環化合物は、２個の酸素原子が硫黄原子に置き換わった化合物であるが、得られる化合物も殺菌作用を有する。
　上記化合物（１１）と反応させる化合物（１０）は、特に限定されるものではないが、より具体的な化合物としては、下記式（１５）～（２９）の化合物を挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　これらの化合物（１５）～（２９）と化合物（３）、（４）又は（５）とを反応させることにより、殺菌作用を有する縮合１１員環化合物を得ることができる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１》
　４－フルオロ－２，３－ジメチルフェノールの合成を下記のスキームで示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍＬに炭酸カリウム４．２ｍｍｏｌを加えて８０℃に加熱した後、化合物（１ａ）（メチル　２－フルオロ－３－オキソペンタノエート）１．７ｍｍｏｌ及び化合物（２ａ）（３－フルオロ－３－ブテン－２－オン）１．７ｍｍｏｌをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解させた液をゆっくり加えた。８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却してろ過で塩を取り除いた。ろ液を分析した結果、化合物（３ａ）（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェノール）が収率７６％で得られた。また、化合物（４ａ）（６－フルオロ－２，３－ジメチルフェノール）が収率１０％で得られた。また、下記化合物（５ａ）（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル安息香酸メチル）や下記化合物（５ｂ）（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル安息香酸）の生成も確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　それぞれの化合物の同定データを以下に示す。
４－フルオロ－２，３－ジメチルフェノール：化合物（３ａ）
　1H NMR(CDCl3) δ=6.74(t, 1H), 6.56(m, 1H), 4.52(s, 1H), 2.18(s, 3H), 2.17(s, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-126.3(s, 1F)
６－フルオロ－２，３－ジメチルフェノール：化合物（４ａ）
　1H NMR(CDCl3) δ=6.81(t, 1H), 6.62(m, 1H), 5.09(d, 1H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-144.7(m, 1F)
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸メチル：化合物（５ａ）
　1H NMR(CDCl3) δ=10.83(s, 1H), 7.33(d, 1H), 3.93(s, 3H), 2.22(d, 3H), 2.20(s, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-127.5(d, 1F)
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸：化合物（５ｂ）
　1H NMR(CDCl3) δ=11.04(s, 1H), 7.40(d, 1H), 2.23(d, 3H), 2.20(s, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-127.8(d, 1F)
《実施例２》
　溶媒としてＤＭＦに代えてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率２％で得られ、化合物（４ａ）が収率１％で得られた。また、化合物（６ａ）（４，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－２－シクロヘキセノン）がジアステレオマーの混合物として収率８０％で得られた。
　化合物（６ａ）の同定データを以下に示す。
4,6-ジフルオロ-2,3-ジメチル-2-シクロヘキセノン：化合物（６ａ）
ジアステレオマー１
　1H NMR(CDCl3) δ=5.20(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.86(d, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-179.1(m, 1F), -197.1(m, 1F)
ジアステレオマー２
　1H NMR(CDCl3) δ=5.25(m, 1H), 4.82(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.31(m, 1H) 2.03(s, 3H), 1.87(s, 3H)
　19F NMR(CDCl3) δ=-176.1(m, 1F), -190.9(m, 1F)
　次いで、上記で得られた化合物（６ａ）を脱ＨＦ反応し、化合物（３ａ）及び化合物（４ａ）を得た。
　すなわち、化合物（６ａ）（６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸カリウム６．８ｍｍｏｌを加えて１１０℃で２ｈ加熱した。反応液を分析した結果、化合物（３ａ）が収率７２％で得られ、化合物（４ａ）が収率１２％で得られた。
《実施例３》
　塩基として炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを用いたこと、及び溶媒としてＤＭＦに代えてＭｅＣＮを用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率６６％で得られ、化合物（４ａ）が収率２４％で得られた。
《実施例４》
　塩基として炭酸カリウムに代えて炭酸ナトリウムを用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１４０℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率７１％で得られ、化合物（４ａ）が収率１３％で得られた。
《実施例５》
　溶媒としてＤＭＦに代えてプロピオニトリル（ＥｔＣＮ）を用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１００℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率５６％で得られ、化合物（４ａ）が収率２５％で得られた。
《実施例６》
　溶媒としてＤＭＦに代えてエタノール（ＥｔＯＨ）を用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（４ａ）が収率４２％で得られた。
《実施例７》
　溶媒としてＤＭＦに代えてシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１２０℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率２１％で得られ、化合物（４ａ）が収率５４％で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　本発明の製造方法によって得られるフルオロフェノール誘導体は、医薬、農薬又は染料の中間体として有用である。
　なお、２０１７年０７月２５日に出願された日本特許出願２０１７－１４３２４５号の明細書、特許請求の範囲および要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (12)

  1. 　下式（１）で表される化合物及び下式（２）で表される化合物を反応させる、下式（３）で表される化合物、下式（４）で表される化合物又は下式（５）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。］
  2. 　塩基存在下に反応させる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記塩基として、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される１種以上の塩基を用いる、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　極性溶媒中で反応させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　前記極性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
  6. 　前記式（１）で表される化合物及び前記式（２）で表される化合物を反応させて、下式（６）で表される化合物を得、次いで下式（６）で表される化合物の脱フッ化水素反応を行い、前記式（３）で表される化合物又は前記式（４）で表される化合物を製造する、請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  7. 　少なくとも前記式（３）で表される化合物を製造する、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法により下式（４）で表される化合物および下式（５）で表される化合物からなる群から選択される１種以上の化合物と、下式（３）で表される化合物とを含む反応混合物を製造し、
    　次いで、得られた前記反応混合物から前記式（３）で表される化合物を分離取得することを特徴とする前記式（３）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。］
  9. 　下式（６ｘ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基である。］
  10. 　Ｒ１１及びＲ３１がいずれもメチル基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 　下式（５ｘ）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１２及びＲ３２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基又は炭素数１～６のチオアルキル基であり、Ｒ２２は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のハロアルキル基である。］
  12. 　Ｒ１２及びＲ３２がいずれもメチル基であり、Ｒ２２が式－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１であり、ＲＡ１が水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である、請求項１１に記載の化合物。
PCT/JP2018/026758 2017-07-25 2018-07-17 フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物 WO2019021889A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-143245 2017-07-25
JP2017143245A JP2020158392A (ja) 2017-07-25 2017-07-25 フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019021889A1 true WO2019021889A1 (ja) 2019-01-31

Family

ID=65041373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/026758 WO2019021889A1 (ja) 2017-07-25 2018-07-17 フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2020158392A (ja)
WO (1) WO2019021889A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008106004A (ja) * 2006-10-25 2008-05-08 Chiba Univ ベンゼン誘導体の製造方法及びそれに有用なシクロヘキセン誘導体の製造方法
JP2017513894A (ja) * 2014-04-23 2017-06-01 武田薬品工業株式会社 アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008106004A (ja) * 2006-10-25 2008-05-08 Chiba Univ ベンゼン誘導体の製造方法及びそれに有用なシクロヘキセン誘導体の製造方法
JP2017513894A (ja) * 2014-04-23 2017-06-01 武田薬品工業株式会社 アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAO , W ET AL.: "A Family of Routes to Substituted Phenols , Including Meta-Substituted Phenols", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 80, no. 24, 20 November 2015 (2015-11-20), pages 12280 - 12287, XP055678274, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/acs.joc.5b02187 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020158392A (ja) 2020-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4725977B2 (ja) ２−ジハロアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルおよび３−ジハロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
ES2615498T3 (es) Procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol
IE62940B1 (en) Improved process for the synthesis of (4r-cis)-1, 1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4-acetate
JPWO2006090778A1 (ja) １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
JP2007326784A (ja) １−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
BRPI0721386A2 (pt) processo para a preparaÇço de 2-substituÍdas -5-(1-alquiltio) alquil-piridinas
WO2015137216A1 (ja) ２－アシルイミノピリジン誘導体の製造法
EP0990647B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
WO2019021889A1 (ja) フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物
JP2008545623A (ja) カルボキサミド誘導体の調製方法
JP2019147829A (ja) ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
KR101493032B1 (ko) 셀레닐-치환된 방향족 알데하이드계 화합물의 신규 제조 방법
JP7138628B2 (ja) ３－アリールプロピオンアミド化合物及び３－アリールプロピオン酸エステル化合物の製造方法
JP3564982B2 (ja) ４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステル及びその製法
KR20190006960A (ko) 제초성 화합물의 제조 방법
WO2014157021A1 (ja) ピリダジノン化合物の製造方法
JP2019514931A (ja) 除草剤としてのピリジニルイミダゾロン化合物を調製するプロセス
JP2023063618A (ja) ２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体の製造方法
WO2021193786A1 (ja) ６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体、および当該誘導体の製造方法、並びに２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体の製造方法、および２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体の製造方法
JP4449211B2 (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
JP4561635B2 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
JP2000007609A (ja) カルボン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18838079

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18838079

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP