JPWO2006090778A1 - １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法 Download PDF

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Abstract

２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）とヒドラジン類（２）との反応により１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（３）を製造する方法において、反応を塩基と水の存在下に実施することにより、１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（３）を高収率かつ高選択的に製造する。本発明によると、医農薬中間体として有用な１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に製造できる新しい方法を提供することができる。

Description

本発明は、医農薬の合成中間体として有用な下記一般式（３）で示される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関する。
（式中、式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
一般的に、２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルと置換ヒドラジン類との反応においては、それぞれの反応基質である２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルに複数の反応点が存在するために反応の選択性が劣り、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその位置異性体である１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが副生することが知られている。従って、目的とするピラゾール誘導体を得るためには、工業的に実施が困難なシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによる精製工程が通常必要となる。特開２０００−１２８７６３号公報（特許文献１）には、混合物として得られる１，３−および１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを加水分解の後、晶析法により、目的とする１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が得られる旨、記載されているが、高純度の目的物を得るためには厳密なｐＨコントロール下で晶析させる必要があり、工業的には煩雑な操作を必要とするものである。
特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類と置換ヒドラジン類との反応による１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されているが、本発明に係わる１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性についての詳細な記載はない。
本発明者らは、特許文献２に記載の方法を用いて２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとの反応を行ったところ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと異性体である１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成比は７６：２４となり、本製造方法は選択性が良い方法とは言い難いものである（下記比較例３参照）。
また、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）の実施例１には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとをエタノール中で所定の温度で反応させ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造する方法が記載されているが、不要な１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを１５％含有する混合物として得られることが明記されている。さらに、本公報記載の方法は、−４０〜−３５℃の低温で原料を仕込む必要があり、工業的には経済性に欠ける。
また、特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エステルと置換ヒドラジンを用いた１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されている。本方法（実施例２〜４）によれば、１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルが８５％程度の収率で得られる旨記載されている。一方、異性体である１−置換−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの生成に関する記載はないが、明細書中には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類とアルキルヒドラジン類を酢酸エステル中で１０℃で反応させると、目的とする１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率８０〜８５％）と、異性体である１，５−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率１０〜１５％）との混合物が得られ、目的の生成物を得るには蒸留精製する必要がある旨、明記されている。また、本公報記載の方法は、使用できる溶媒が限定され、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルまたは炭酸ジメチル）中で反応を行うことが必須である。さらに、高収率で目的物を得るために、反応開始時は５〜１０℃の低温で、その後は溶媒還流温度で反応を実施する必要があり、必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。
さらに、上記の特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）および特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）に記載の製造方法においては、無水ヒドラジン類を原料として使用しているが、周知のとおり、無水ヒドラジン類は爆発性が高く、工業的規模で大量に使用することは極めて危険性が高い。従って、爆発性の低いヒドラジン水和物類やヒドラジン水溶液を使用して、目的とする１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを高収率かつ高選択的に製造することができれば、工業的製造方法として極めて優れた方法となりうると考えられる。しかしながら、上記特許文献２〜４のいずれにおいても、反応系中に水が共存した場合に、所望の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性に水が及ぼす影響については一切述べられていない。また、実際に水存在下に本反応を行った結果、選択性は大幅に低下することが明らかとなり、単に水存在下に反応を行っただけでは、必ずしも選択性よく目的とする１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを得ることができないことが判った。（下記比較例１、５、６、７参照）
特開２０００−１２８７６３号公報 特開平１−１１３３７１号公報 特開平６−１９９８０３号公報（ＤＥ４２３１５１７Ａ１） 特開２０００−２１２１６６号公報
本発明は、下記反応式に従い、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）とヒドラジン類（２）との反応により生成する、３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（３）および５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（４）の二種類の異性体のうち、医農薬中間体として有用な３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（３）を、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に製造できる新しい方法を提供することにある。
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｒ５は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、上記反応において、塩基の存在下に、水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応を行うことにより、所望の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを選択的にかつ高収率で製造できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルと、一般式（２）
（式中、Ｒ５は上記と同じ意味を表す。）で示されるヒドラジン類とを、塩基の存在下に、かつ水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関するものである。
ここで、上記塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることが好ましい。
また、上記塩基の使用量は、反応基質である２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）に対して０．００１〜１０．０当量であることが好ましい。
さらに、一般式（１）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）と水の重量割合は、１／０．２５〜１／１００であることが好ましい。
さらに、上記有機溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種であることが好ましい。
さらに、反応温度は、−３０〜８０℃であることが好ましい。
本発明の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法によると、従来の問題点を克服し、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に目的物を製造することができる。本発明の製造方法により製造できる３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、医農薬中間体として特に有用であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
以下に本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法において原料として用いる２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）は市販されているものもあるが、通常の有機合成の手法により容易に製造することができる。例えば、含フッ素カルボン酸エステルと酢酸エステルとのクライゼン縮合により得られるβ−ケトカルボン酸エステルを、無水酢酸の存在下にオルトギ酸エステルと作用させることにより、容易に製造することができる。
ここで、本発明において、上記一般式（１）〜（３）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される置換基の例示を以下に示す。
Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子などを例示することができる。
Ｒ２で表される塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロドデシル基などを例示することができる。
一般式（１）のＲ３およびＲ４で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
また一般式（２）で示されるヒドラジン類のＲ５で示される置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを例示することができる。さらに、これらのアルキル基は、ハロゲン原子などで一個以上置換されていてもよく、具体的には２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−クロロプロピル基などを挙げることができる。
本製造方法における原料であるヒドラジン類は、一部は容易に入手可能であり、また既存の方法により容易に製造することができる。また、これらのヒドラジン類は、無水物、含水物あるいは水溶液のいずれでも使用することができる。
本発明の製造方法においては、反応を塩基と水の存在下に実施することが必須である。
塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、あるいは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機アミン類を使用することができる。中でも、目的物の収率や選択性が良く、安価である点で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
塩基は、その使用量や水溶液濃度に特に制限はなく、反応基質である上記２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）に対して０．００１〜１０．０当量、好ましくは０．０５〜５．０当量用いることにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。
また、水の使用量は、特に制限はないが、無機塩基水溶液中で反応を行う場合は、反応条件によっては原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こるため、水の添加量を制御して反応を行うことが好ましい。水の使用量としては、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）と水の重量割合が、１／０．２５〜１／１００、望ましくは１／１〜１／５０であることが、収率および選択性が良い点で好ましい。
また、本発明の製造方法においては、反応を有機溶媒の共存下に実施することもできる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などを例示することができるが、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒またはハロゲン系溶媒である。有機溶媒の使用量に特に制限はない。
また、反応は、−３０〜８０℃、好ましくは−２０〜６０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。ただし、水溶媒中での反応では、水が凝固しない温度以上で反応を実施することが好ましい。
以下、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
水酸化カリウム（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９０ｍｇ，収率８１％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析より、前者と後者の生成比は９３：７であることが判った。
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．
１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９６ｍｇ，収率８６％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例３
水酸化カリウム（４．４ｇ，７８．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（１０．６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１６．０ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で約３０分間かけて滴下し、このままの温度で１時間攪拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することによって、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０．４ｇ，収率７０％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９９：１であることが判った。
実施例４
水酸化ナトリウム（１７７ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の水（４１．５ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（１．６ｍＬ，１８.７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を氷冷下に約２５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９１：９であることが判った。
実施例５
水酸化ナトリウム（１７６ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（１．６ｍＬ，１８.７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を氷冷下に約２５分間で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（８７２ｍｇ，収率９４％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９０：１０であることが判った。
実施例６
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に水（４１．５ｍＬ）と３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．５ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を氷冷下に約２０分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（７８８ｍｇ，収率８５％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９１：９であることが判った。
実施例７
水酸化ナトリウム（１６７ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．５７ｍＬ，１０.８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を氷冷下に約１０分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することによって、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（５５６ｍｇ，収率６０％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例８
トルエン（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に約５分間で滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９５ｍｇ，収率８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例９
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）と３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．５ｍＬ，５.８４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を−２０℃で約５分間で滴下し、同温で１０分間撹した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（７３３ｍｇ，収率７９％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９１：９であることが判った。
実施例１０
反応温度が１０℃であること以外は、実施例９と同様に反応を行い、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（８２０ｍｇ，収率８９％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９１：９であることが判った。
実施例１１
水酸化ナトリウム（１６９ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．５５ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を２５℃で約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（８２９ｍｇ，収率９０％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９９：１であることが判った。
実施例１２
水酸化ナトリウム（１６８ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．２ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を５０℃で約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９６：４であることが判った。
実施例１３
水酸化ナトリウム（８３２ｍｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（２．０ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で２０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、生成物（７．８６ｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、このものはほぼ純品の１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルであることが判った。
実施例１４
水酸化ナトリウム（１．７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（２．０ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で２０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（７．５１ｇ，収率８９％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９９：１であることが判った。
実施例１５
水酸化ナトリウム（６１０ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（０．２０ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（７４９ｍｇ，収率８９％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９９：１であることが判った。
実施例１６
トリエチルアミン（６０ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．２１ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９３：７であることが判った。
実施例１７
ピリジン（３６ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（２３１ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した。瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（８４２ｍｇ，収率９１％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９０：１０であることが判った。
実施例１８
エタノール（４．７５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化カリウム（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９１ｍｇ，収率８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、前者と後者の生成比は９３：７であることが判った。
実施例１９
エタノール（４．７５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化カリウム（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（８７ｍｇ，収率７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、前者と後者の生成比は９１：９であることが判った。
実施例２０
ヘキサン（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９２ｍｇ，収率８３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例２１
２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３.６１ｍｍｏｌ）を加え、さらにテトラブチルアンモニウムブロミド（１４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５．０ｍＬ）を氷冷下に約１５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９０：１０であることが判った。
実施例２２
クロロホルム（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０５ｍｇ，収率９５％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例２３
クロロベンゼン（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９３ｍｇ，収率８４％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
実施例２４
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（０．０９１ｍＬ，１１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（８８ｍｇ，収率８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、前者と後者の生成比は９４：６であることが判った。
１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，ＪＦＨ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，ＪＦＨ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２５
水酸化カリウム（１．６ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の水（４１ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（４．０ｍＬ，７６．０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレンジフルオロアセト酢酸エチル（６．５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を氷冷下に約５分間で滴下し、さらに同温で１時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することにより、白色固体（５．１７ｇ，収率８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣ分析から、このものはほぼ純品の１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルであることを確認した。ｍｐ：６１〜６２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，ＪＦＨ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例２６
下記反応式に従い、目的とする１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に、水（５．０ｍＬ）と３５重量％エチルヒドラジン水溶液（０．７ｍＬ，６．２７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に約１５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（８７４ｍｇ，収率８９％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は８９：１１であることが判った。
１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７
下記反応式に従い、目的とする１−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に、水（５．０ｍＬ）と３５重量％プロピルヒドラジン水溶液（０．９ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（１．０２ｇ，収率９８％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は８６：１４であることが判った。
１−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）．
１−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８
下記反応式に従い、目的とする１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に、水（５．０ｍＬ）と３５重量％イソブチルヒドラジン水溶液（１．０ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（１．０６ｇ，収率９６％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７７：２３であることが判った。
１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
比較例１
水（５．０ｍＬ）に３５重量％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０１ｍｇ，収率９１％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は６６：３４であることが判った。
比較例２
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を５０℃にて５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は６３：３７であることが判った。
比較例３
エタノール（５．０ｍＬ）にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７６：２４であることが判った。
比較例４
酢酸エチル（５．０ｍＬ）にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を室温中に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９１ｍｇ，収率８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、前者と後者の生成比は８５：１５であることが判った。
比較例５
酢酸エチル（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、メチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７９：２１であることが判った。
比較例６
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に１０分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は８１：１９であることが判った。
比較例７
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７４：２６であることが判った。
比較例８
プロピルヒドラジン（３７８ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に約５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７６：２４であることが判った。
比較例９
イソブチルヒドラジン（５５０ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に５分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物（１．２８ｇ，収率７８％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は６２：３８であることが判った。

Claims (6)

  1. 一般式（１）
    （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルと、一般式（２）
    （式中、Ｒ５は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示されるヒドラジン類との反応により、一般式（３）
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造する方法において、塩基の存在下に、かつ水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応を行うことを特徴とする１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
  2. 塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
  3. 塩基の使用量が、反応基質である上記一般式（１）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．００１〜１０．０当量である請求項１または２に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
  4. 一般式（１）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルと水の重量割合が、１／０．２５〜１／１００である請求項１から３のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
  5. 有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種である請求項１から４のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
  6. 反応温度が、−３０〜８０℃である請求項１から５のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
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