CN102702104B - 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，将甲基肼、金属氢氧化物、溶剂和2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯按质量比0.2~1.1:0.01~0.3:2~10.5:1，连续地加入到反应器中进行反应，反应温度为-10～60℃，反应1~30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化维持在5%以内，反应1~2小时后每0.5~2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。本发明的方法实现了连续、稳定地制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，具有操作简单、收率高、产品质量好、安全可靠等优点，产品收率最高达到92.1%，纯度98.6%以上。
Description
技术领域
本发明涉及二氟甲基吡唑类化合物的合成方法，特别涉及一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法。
背景技术
3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯是二氟甲基吡唑类化合物的一种，主要用于合成吡唑羧酸酰胺类杀菌剂。吡唑羧酸酰胺类杀菌剂是一种新颖的高效杀真菌剂，对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦以及大量种子中的真菌防治。
3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法较多，但有工业化应用潜力的合成路线是2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合的工艺路线。
中国专利公开号CN1968934A，公开日2007年5月23日，发明名称：N－(邻苯基)－1－甲基－3－二氟甲基吡唑－4－甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途，该申请案报道了一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的间歇合成方法，它是将甲基肼加入到2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中，在-40℃下，进行反应，反应结束后，减压、浓缩重结晶得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。不足之处是该方法需要在低温下进行，采用无水甲基肼为原料，具有操作危险性大、反应条件苛刻、不能连续生产等缺点。
中国专利公开号CN101133031A，公开日2008年2月27日，发明名称：1－取代－3－氟代烷基吡唑－4－羧酸酯的制造方法，该申请案报道了以甲基肼水溶液为原料，在冰冷却及碱的存在下，将2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯滴加到甲基肼水溶液中间歇反应得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。其不足之处是由于该反应为放热反应，滴加时反应温度不易控制，易冲温，且不能连续生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提供一种操作简单、收率高、安全可靠的3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，将甲基肼、金属氢氧化物、溶剂和2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯按质量比0.2～1.1:0.01~0.3:2~10.5:1，连续地加入到反应器中进行反应，反应温度为-10～60℃，反应1~30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化维持在5%以内，反应1~2小时后每0.5~2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
进一步的：
所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯仿中的一种。
所述的甲基肼、金属氢氧化物、溶剂、2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的质量比为0.3~0.4:0.1~0.25:4~5:1。
所述的反应温度范围为-5～5℃。
反应5~10分钟后开始取出反应液。
温度对反应有较大的影响，温度高，产品收率低；反应温度过低，反应物料易凝结为固体，反应不易进行，因此本发明中反应温度为-10～60℃，优选为-5～5℃。
金属氢氧化物的作用在于抑制异构体5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的生成，其中以氢氧化钠、氢氧化钾的效果较好。金属氢氧化物的用量大，中间体及产品的水解速度快，收率低；用量少，异构体5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯含量高，产品纯度低，因此本发明中金属氢氧化物与2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的质量比为0.01~0.3：1，优选0.1~0.25：1。
不同溶剂及其用量对产品与异构体5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的比例也有较大的影响，较好的溶剂为甲苯、二甲苯、氯仿等。溶剂用量大，设备效率低、不经济；溶剂用量过少，异构体含量高，因此本发明中溶剂与2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯质量比在2～10.5：1，优选为4～5：1。
取出反应液的速率关系到物料在反应器内的停留时间，进而影响到产品的收率。在反应开始后较短的时间开始取出反应液，原料在反应器内的停留时间短，反应不稳定，原料反应不完全，收率低；在反应开始后较长的时间开始取出反应液，原料在反应器内的停留时间长，反应已经趋于稳定，但过长的停留时间会导致产品水解加剧，收率下降，因此在反应1～30分钟后开始取出反应液，优选为反应5～10分钟后开始取出反应液。
本发明的方法实现了连续、稳定地制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，具有操作简单、收率高、产品质量好、安全可靠等优点，产品收率最高达到92.1%，纯度98.6%以上。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
在一500ml的四口烧瓶中，加入50g质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为17%的甲基肼混合水溶液与150g质量百分浓度为17%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，搅拌，烧瓶外用冰盐浴冷却，分别以2.5g/min的流量加入上述质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为17%的甲基肼混合水溶液，以7.5g/min的流量加入上述质量百分浓度为17%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，烧瓶内温度控制在-5℃，10分钟后，以相同流量取出反应液，使反应器内物料体积变化维持在5%以内。2小时后，每2小时收集取出的反应液，静止分层，有机相减压蒸馏除去甲苯，真空干燥得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，重量及纯度见下表：
| 反应时间/h | 重量/g | 纯度/% | 收率/% |
| 4 | 130.2 | 98.6 | 91.3 |
| 6 | 130.9 | 98.4 | 91.6 |
| 8 | 130.8 | 98.7 | 91.8 |
| 10 | 130.2 | 99.2 | 91.9 |
| 12 | 131.1 | 98.8 | 92.1 |
实施例2
在一500ml的四口烧瓶中，加入35g质量百分浓度为0.5%的氢氧化钾、质量百分浓度为23.3%的甲基肼混合水溶液和90g质量百分浓度为9%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的二甲苯溶液，搅拌，冰浴，分别以0.7g/min的流量加入上述质量百分浓度为0.5%的氢氧化钾、质量百分浓度为23.3%的甲基肼混合水溶液、以1.8g/min的流量加入上述质量百分浓度为9%2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的二甲苯溶液，烧瓶内温度控制在20℃，30分钟后，以相同流量取出反应液，使反应器内物料体积变化维持在5%以内。2小时后，收集2小时内取出的反应液，静止分层，有机相减压蒸馏除去二甲苯，真空干燥得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯15.2g，含量92.2%，收率78.5%。
实施例3
在一500ml的四口烧瓶中，加入100g质量百分浓度为16.8%的氢氧化钠、质量百分浓度为13.8%的甲基肼混合水溶液和200g质量百分浓度为33%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的氯仿溶液，搅拌，冰浴，以10g/min的流量加入上述质量百分浓度为16.8%的氢氧化钠、质量百分浓度为13.8%的甲基肼混合水溶液、以20g/min的流量加入上述质量百分浓度为33%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的氯仿溶液，烧瓶内温度控制在50℃，1分钟后，同时以相同流量取出反应液，使反应器内物料体积变化维持在5%以内。1小时后，收集0.5小时内取出的反应液，静止分层，有机相蒸馏除去氯仿，真空干燥得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯195.9g，含量98.7%，收率53.2%。
实施例4
在一500ml的四口烧瓶中，加入100g质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为15%的甲基肼混合水溶液和200g质量百分浓度为20%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，搅拌，冰浴，分别以5.0g/min的流量加入上述质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为15%的甲基肼混合水溶液、以10g/min的流量加入上述质量百分浓度为20%的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，烧瓶内温度控制在5℃，5分钟后，以相同流量取出反应液，使反应器内物料体积变化维持在5%以内。1小时后，收集2小时内取出的反应液，静止分层，有机相减压蒸馏除去甲苯，真空干燥得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯204.4g，含量98.6%，收率91.4%。
Claims (5)
1.一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于将甲基肼、金属氢氧化物、甲苯和2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯按质量比0.2～1.1:0.01～0.3:2～10.5:1，以2.5g/min的流量连续地加入到反应器中以-5℃的温度进行反应或以5g/min的流量连续地加入到反应器中以5℃的温度进行反应，反应1～30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化维持在5％以内，反应1～2小时后每0.5～2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的甲基肼、金属氢氧化物、溶剂、2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的质量比为0.3～0.4:0.1～0.25:4～5:1。
4.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的反应温度范围为-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于反应5～10分钟后开始取出反应液。
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