CN102015654A - 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的1，3-取代的吡唑化合物的方法，其中X表示基团CX1X2X3，其中X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，R1为C1-C4烷基或环丙基，和R2为氢、CN或CO2R2a基团，其中R2a尤其表示C1-C6烷基，该方法包括下列步骤：i)使式(II)化合物与式(III)的腙反应，其中式(II)中的变量X和R2各自如对式(I)所定义，Y为氧、基团NRy1或基团[NRy2Ry3]+Z-，R3为OR3a或基团NR3bR3c，以及其中式(III)中的变量R1如对式(I)所定义，R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、任选取代的苯基，其中基团R4和R5中至少一个不为氢，以及其中R4和R5与它们所键合的碳原子一起还可以为5-10员饱和碳环；在水存在下用酸处理由此所得反应产物。

Description

制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
本发明涉及一种制备式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法：
Figure BPA00001253148800011
其中
X为CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢，
R1为C1-C4烷基或环丙基，和
R2为CN或CO2R2a基团，其中
R2a为C5-C6环烷基、任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。
通式I的吡唑类是用于许多药物活性成分和作物保护活性成分的重要原料，尤其是用于1，3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US 5,498,624、EP 545099A1、EP 589301A1、WO 92/12970、WO 03/066610、WO 2006/024389、WO 2007/003603、WO 2007/006806所述。
式I的1，3，4-取代的吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1，3-二官能化合物或通过使1，3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中的主要缺点是用取代的肼化合物环化1，3-二官能化合物缺乏区域选择性并且还缺乏吡唑类的N-烷基化的区域选择性，因而在这两种情况下不仅形成所需式I的1，3，4-取代的吡唑化合物(1，3-异构体)，而且形成式I′的1，4，5-取代的异构体(1，5-异构体)。
Figure BPA00001253148800021
不考虑缺乏选择性导致收率损失这一事实，式I的1，3-异构体和式I′的1，5-异构体通常仅能困难地分离。为了实现可接受的选择性，因此必须在低温下进行反应，这显著提高了设备复杂性。此外，区域选择性在冷条件下也并不完全令人满意。
US 5,498,624和其他文献描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO 92/12970公开了一种类似方法，其中依次使4，4-二氟-3-氧代丁酸酯与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成作为中间体的乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO 2003/051820和WO 2005/042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO 2008/022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-(卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯属(vinylogous)脒
Figure BPA00001253148800022
盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。
因此，本发明的目的是提供一种制备开头所述式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法，其以高收率和良好选择性提供所需式I的1，3-异构体。
已经发现惊人的是当首先使合适的下述式II的1，3-二官能化合物与下述式III的腙反应并在水存在下用酸处理所形成的中间体时，可以以简单方式制备开头所定义的式I的1，3，4-取代的吡唑化合物，其中所需1，3-异构体的收率高且区域选择性高。
因此，本发明涉及一种制备开头所定义的式I的1，3-取代的吡唑化合物的方法，该方法包括下列步骤：
i)使式II化合物与式III的腙反应：
其中式II中的变量X和R2各自如对式I所定义，
Y为氧、基团NRy1或基团[NRy2Ry3]+Z-，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或
Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和
Z-为阴离子；
R3为OR3a或基团NR3bR3c，其中
R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或
R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，
并且其中式III中的变量R1如对式I所定义，
R4和R5各自独立地为氢，可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基或任选取代的苯基，其中基团R4和R5中至少一个不为氢，以及其中
R4和R5与它们所键合的碳原子一起还可以为任选被C1-C4烷基和/或任选取代的苯基单取代或多取代和/或包含1或2个稠合苯基环的5-10员饱和碳环；
ii)在水存在下用酸处理所得反应产物。
本发明方法具有一系列优点。首先，它基于所需式I的1，3-异构体以高收率和高区域选择性提供所需1，3，4-取代的吡唑。此外，为了实现所需选择性，不要求低温且步骤i)和步骤ii)可以在温和温度下，例如在10-180℃，尤其是20-150℃下进行。应理解的是在步骤i)和ii)中的反应也可以在更低温度下进行，例如在低至-20℃的温度下进行，但为了获得所需区域选择性并不要求这样低的温度。
在本发明方法的步骤i)中，形成如下所示的式VI化合物，其通常可以分离：
Figure BPA00001253148800041
在式VI中，X、Y、R1、R2、R4和R5具有本文和下文所述定义。式VI化合物是新的，但其中R4和R5各自为任选取代的苯基且Y为氧的式VI化合物除外。后者由EP 581725已知。新的式VI化合物同样形成本发明主题的一部分。
在各变量的定义中用于有机基团的术语如术语“卤素”为代表这些组有机单元的单个成员的集合性术语。在特定情况下，前缀Cx-Cy表示可能碳原子的数目。
在每种情况下，术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
其他定义的实例是：
本文所用术语“C1-C6烷基”表示包含1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的术语“C1-C6烷基”表示如上所定义的未取代的C1-C6烷基或其中氢原子之一被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基替代的C1-C6烷基。
本文所用术语“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子替换，尤其被氟和/或氯替换，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“C1-C6烷氧基”表示包含1-6个碳原子的直链或支化饱和烷基，所述基团经由氧原子键合。实例包括C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基-C1-C6烷基”表示其中一个氢原子被C1-C4烷氧基替换的C1-C6烷基。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-正丁氧基丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等。
本文所用术语“C3-C6环烷基”表示包含3-6个碳原子的单环饱和烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“任选取代的苯基”表示未取代的苯基或表示带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C4卤代烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
本文所用术语“任选取代的苯基-C1-C6烷基”表示其中一个氢原子被任选取代的苯基替代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯基乙基等。
术语“N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环”表示经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外环原子还可以包含其他杂原子并且该杂环未被取代或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。该杂环除了在1位的氮原子和环碳原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子。N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和N-甲基哌嗪-1-基。
本发明的优选实施方案涉及其中R2为基团COOR2a的式I的吡唑化合物的制备，其中R2a如上所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。因此，在该实施方案中，式II和VI中的基团R2也为基团COOR2a，其中R2a如上所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案涉及其中R2为CN的式I的吡唑化合物的制备。因此，式II和VI化合物中的R2也为CN。
本发明方法尤其适合制备其中X为基团CX1X2X3的通式I的化合物，其中X1、X2和X3各自如上所定义，其中基团X1和X2中至少一个不为氢。更特别的是X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。优选的基团CX1X2X3的实例是二氯甲基、氯氟甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基和三氟甲基。在特殊实施方案中，X为基团CHF2。
此外，已经发现有利的是式I中以及因此式III中的R1为C1-C4烷基，尤其是甲基。
在本发明的第一实施方案中，式I的吡唑化合物通过使用其中Y为氧的式II化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物IIa。其中R2为基团COOR2a的式IIa化合物在下文也称为化合物IIa.1，其中R2a如上所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。
Figure BPA00001253148800071
在式IIa和IIa.1中，R2、R2a、R3和X各自如上所定义。
更特别的是式IIa和IIa.1中的X为其中X1、X2和X3各自如上所定义的基团CX1X2X3。基团X1和X2中至少一个尤其不为氢。更特别的是X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的基团CX1X2X3的实例是二氯甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。在特殊实施方案中，X为基团CHF2。
在本发明的第二实施方案中，式I的吡唑化合物通过使用其中Y为基团[NRy2Ry3]+Z的式II化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物IIb。其中R2为基团COOR2a的式IIb化合物在下文也称为化合物IIb.1，其中R2a如上所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
Figure BPA00001253148800081
在式IIb和IIb.1中，R2、R2a、Ry2、Ry3、Z、R3和X各自如上所定义。
更特别的是式IIb和IIb.1中的X为其中X1、X2和X3如上所定义的基团CX1X2X3。更特别的是基团X1和X2中至少一个不为氢。更特别的是X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的基团CX1X2X3的实例是三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。更特别的是式IIb、IIb.1和IIb.2中的基团CX1X2X3为CHClF或CHF2。
Ry2和Ry3特别为C1-C4烷基，尤其是甲基。
Z-为阴离子或阴离子等价物，其优选衍生于路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4，例如为氟离子、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-或[SiCl4F]-。
在本发明方法的第一方案中，式II、IIa和IIa.1、IIb和IIb.1中的R3为基团OR3a。此时R3a如上所定义且特别为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基。
在本发明方法的第二方案中，式II、IIa和IIa.1、IIb和IIb.1中的R3为基团NR3bR3c。在该基团中，R3b和R3c各自如上所定义且特别为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，或者R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外具有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子且可以任选带有1或2个C1-C4烷基。后一环状基团NR3bR3c为吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
该反应中所用式III的腙的类型原则上不太重要。原则上优选如下那些式III的腙(以及因此还有式VI化合物)，其中
R4为氢或C1-C6烷基，和
R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，或
R4和R5与它们所键合的碳原子一起可以为任选被C1-C4烷基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或四取代和/或包含稠合苯基环的5-10员饱和碳环。
在本发明方法的特别优选实施方案中，使用如下式III的腙，其中R4为氢或C1-C4烷基，尤其是氢，以及R5为任选取代的苯基。
在本发明方法的另一特别优选实施方案中，使用如下式III的腙，其中R4和R5各自为C1-C4烷基或与它们所键合的碳原子一起形成任选以上述方式取代的5-8员饱和碳环。
术语“任选取代的苯基”就此而言具有上述定义且尤其为未取代的苯基，或具有1、2或3个选自如下的取代基的苯基：卤素，尤其是氟、氯或溴，硝基，氰基，C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，以及C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，例如2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，4-溴苯基，2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，4-氰基苯基，4-硝基苯基。
对于R5，术语“任选取代的苯基”具有上述定义且更优选表示未取代的苯基或具有1或2个选自如下的取代基的苯基：卤素，尤其是氯，C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，以及C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，例如2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基。
在本发明方法的非常特别优选方案中，使用如下式III的腙，其中R4为氢且R5为任选取代的苯基，尤其是未取代的苯基或具有1或2个取代基的苯基，其中取代基如上所述且优选选自卤素，尤其是氯，C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，以及C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
在本发明方法的非常特别优选方案中，使用如下式III的腙，其中R4和R5与它们所键合的碳原子一起为任选被C1-C4烷基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或四取代的5-10员，尤其是5-8员饱和碳环。
在本发明方法的步骤i)中，式II化合物与式III的腙通常在0-180℃，尤其是10-150℃的温度下反应。
对于该反应，化合物II和III优选以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。化合物II与化合物III的摩尔比通常为1.5∶1-1∶1.5，常常为1.2∶1-1∶1.2，尤其是1.1∶1-1∶1.1。
步骤i)中的反应通常在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳族烃类和卤代烃类，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001253148800101
烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。优选在步骤i)中在基本无水条件下操作，即溶液中的水含量基于溶剂总重量小于1％，尤其小于0.1％。
对于式II化合物与式III的腙的反应，程序通常是将式II化合物，优选以在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式，与腙III合并，后者优选同样以在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式使用。此时，可以首先将腙III作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入化合物II，优选以溶液加入。或者可以首先将化合物II作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入腙，优选作为溶液加入。腙III和化合物II可以在上述温度范围内合并。程序通常是将化合物II和III在0-50℃，尤其是10-50℃的温度下合并，然后将反应混合物加热到所需温度。反应时间通常为1-15小时。
以此方式得到式VI化合物，并且可以将其从反应混合物中分离。或者还可以将反应混合物供入本发明方法步骤ii)的反应中而不分离化合物VI。不分离中间体化合物VI的方法是有利的，因为以此方式降低或避免了例如在通过过滤除去固态中间体化合物时出现的收率损失(例如损失在母液中)。在这些情况中，部分步骤i)中所用有机溶剂可以任选除去并且任选用另一溶剂替换。当所用化合物II中的基团Y为[NRy2Ry3]+Z-时，不分离中间体化合物VI的方法尤其也是有利的。
根据本发明，该反应在酸，尤其是布朗斯台德酸存在下进行。优选的酸所具有的pKa不超过4，尤其不超过3或不超过2(在稀(例如0.01M)水溶液中于25℃下)。优选的酸是氢卤酸如HF、HCl和HBr，尤其以其水溶液形式，硫酸、磷酸、HBF4，以及有机磺酸，例如式Ar-SO3H的芳族磺酸，其中Ar为任选取代的苯基，如苄基磺酸和对甲苯磺酸，还有脂族磺酸如甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。同样合适的是脂族和芳族羧酸如甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、水杨酸和2-氯苯甲酸。应理解的是上述酸的混合物也是合适的。
对于在步骤ii)中的反应，催化量的酸通常是足够的。然而，该酸还可以以化学计算量或超化学计算量使用。该酸通常以0.01-10mol，尤其是0.02-5mol/mol化合物VI的量使用，或在就地制备化合物VI的情况下以0.01-10mol，尤其是0.02-2mol/mol化合物II的量使用。
根据本发明，本发明方法步骤ii)中的反应在水存在下进行。假定水导致在步骤I中形成的式VI化合物中的腙基团裂解而形成化合物VIa(以Y＝O示出)，后者随后环化成吡唑。当Y＝O时，本发明方法可以由下列方案1说明：
方案1：
Figure BPA00001253148800111
由该方案可见，在Y＝O的情况下，甚至催化量的水的存在对该反应也是足够的，因为在该反应中形成水。水还可以以化学计算量或超化学计算量使用。水通常以0.001-50mol，尤其是0.01-20mol/mol化合物VI的量使用，或者在就地制备化合物VI的情况下，水以0.001-50mol，尤其是0.01-20mol/mol化合物II的量使用。
假定为得到吡唑化合物I而使其中Y为NRy1或[NRy2Ry3]+Z-的化合物II与腙III的反应和随后的环化以类似方式进行，但与其中Y＝O的方案相反，对于在该环化中的完全转化要求至少化学计算量的水。因此，在该情况下，水通常以1-50mol，尤其是1.1-20mol/mol化合物VI的量使用，或者在就地制备化合物VI的情况下以1-50mol，尤其是1.1-20mol/mol化合物II的量使用。
步骤ii)中的反应通常在有机溶剂或溶剂混合物存在下进行。适于步骤ii)中的反应的有机溶剂是质子性极性溶剂，例如优选具有1-4个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或羧酸如乙酸，芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001253148800121
烷，环状或无环酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，或脂族腈类如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。
对于在步骤ii)中的反应，程序通常为首先将在本发明方法步骤i)中制备的式VI化合物或在步骤i)中得到的反应混合物任选在部分或完全交换步骤i)中所用溶剂之后加入合适的有机溶剂中并向其中加入酸和水。可以经由该有机溶剂引入反应所需水。同样可以经由酸引入反应所需水，例如以酸的水溶液形式或以酸的水合物形式。
本发明方法步骤ii)中的反应通常在0-150℃，尤其是20-110℃的温度下进行。反应时间通常为0.1-15小时。
在步骤ii)中，以高收率和高选择性得到所需1，3-吡唑化合物I，即不希望的1，5-异构体I′的比例非常低或不可检测。例如，式I的1，3-异构体与式I′的1，5-异构体的摩尔比通常为至少20∶1，常常为至少50∶1，特别是至少80∶1，尤其是至少100∶1。
所需1，3-吡唑化合物I可以通过常规方法借助沉淀、结晶或蒸馏而与反应混合物分离，或者可以以反应混合物形式进一步加工成转化产物。
本发明方法所用式II化合物例如由开头所引用的现有技术已知或者可以类似于其中所述方法制备。
其中Y为氧且R3为OR3a基团的式II化合物例如由US 5,498,624，JACS，73，3684，WO 92/12970，Chem.Ber.1982，115，2766，Journal of Medicinal Chemistry，2000，第43卷，第21期以及在先申请PCT/EP2007/061833和EP 07109463.5已知，或者可以类似于其中所述方法制备，例如通过使式IX的丙烯酸类化合物(R2＝CN或CO2R2a)与式X的酰卤(Q＝卤素)或酸酐(Q＝OC(O)X)根据下列方案2a反应，或通过使式XI的β-酮基酯(R2＝CO2R2a)或β-酮基腈XI(R2＝CN)与式XII的原甲酸酯根据下列方案2b反应。
方案2a
Figure BPA00001253148800131
方案2b
Figure BPA00001253148800132
在方案2a和2b中，变量R2、R3a和X各自如上所定义。Q尤其为氟、氯或基团OC(O)X，其中X具有上面所给定义之一。
其中Y为氧且R3为基团NR3bR3c的式II化合物例如由WO 03/051820、WO 2005/042468以及在先申请PCT/EP2007/064390、EP 08155612.8和EP 08155611.0已知或者可以类似于其中所述方法制备。其中R2＝CN或CO2R2a的式II化合物例如可以通过使对应的3-氨基丙烯酸类化合物XIII与方案2中所述式X的酰基化合物按照方案3中所示反应进行反应而制备。
方案3
其中Y为基团[NRy1Ry2]Z-的式II化合物(化合物IIb)例如可以通过WO2008/022777和在先申请EP 07110397.2中所述方法制备。根据这些方法，其中Y为基团[NRy1Ry2]Z-的II通常通过使式XIV的α，α-二氟胺与式XV的烯属化合物在路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4存在下通过方案4所示方法反应而制备。
Figure BPA00001253148800141
就此而言，已经发现有用的是不分离通过使XIV与XV反应而得到的亚铵化合物IIb，而是将所得反应混合物任选在除去部分溶剂之后用于与式III的腙的反应中。对于制备化合物IIb的详情，尤其参照WO 2008/022777和在先申请WO 2008/152138(以前为EP 07110397.2)的公开内容，其在此作为参考引入。
本发明方法所用式III的腙是已知的或者可以通过使式IV的羰基化合物与式V的取代肼化合物反应而以本身已知的方式制备。
Figure BPA00001253148800142
在式IV和V中，R1、R4和R5各自如对式III和VI所定义。化合物IV和V可以以本身已知的方式转化成腙III。
羰基化合物IV与肼化合物V通常在10-180℃，尤其是20-150℃的温度下反应。
对于该反应，化合物IV和V优选以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。化合物IV与化合物V的摩尔比通常为1.5∶1-1∶1.5，常常为1.2∶1-1∶1.2，尤其是1.1∶1-1∶1.1。
IV通常在惰性有机溶剂中与V反应。惰性有机溶剂的实例尤其为非质子有机溶剂如芳族烃类和卤代烃类，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001253148800143
烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。
对于式IV化合物与式V的肼化合物的反应，程序通常是将式IV化合物，优选以在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式，与肼化合物V合并，后者优选以在水中的溶液形式。化合物IV和V可以在上述温度范围内合并。程序通常使得化合物IV和V在0-50℃，尤其是10-50℃的温度下合并，然后将反应混合物加热到所需温度。反应时间通常为0.5-8小时。
通常而言，已经发现有利的是除去反应中形成的水或由于使用肼V的水溶液而引入的水，例如通过蒸馏、借助共沸剂的水分离、相分离、另一类型的干燥或这些措施的组合。
可以将腙从通过IV与V的反应得到的反应混合物中分离或者可以将其作为反应混合物用于下一步中，即用于本发明方法的步骤I中。
本发明进一步涉及一种制备通式Ia化合物的方法：
Figure BPA00001253148800151
其中X和R1各自如上所定义，该方法包括下列步骤：
a)通过本文所述的方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1，3-取代的吡唑羧酸。
该转化通常通过水解进行。因此，本发明的优选实施方案涉及一种包括下列步骤的方法：
a)根据所述本发明方法提供式I化合物，和
b)水解化合物I而形成式Ia的1，3-取代的吡唑-4-基羧酸。
水解可以在酸性催化下进行或通过碱性手段或其他手段进行。化合物I可以直接使用，即在分离后使用。然而，还可以将步骤a)中得到的反应混合物用于水解而不进一步提纯，任选在除去挥发性成分如溶剂之后。
对于化合物I的碱性水解，通常用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选碱金属氢氧化物水溶液，尤其是NaOH水溶液或KOH水溶液处理式I化合物，直到该酯完全水解，优选进行加热。
在碱性水解中，式I化合物与碱的摩尔比通常为1.2∶1-1∶10，尤其是大约等摩尔(即1.1∶1-1∶1.5)，但还可能有利的是碱相对大的过量，例如至多5mol/mol化合物I。
碱性水解通常在稀释剂或溶剂中进行。合适的稀释剂或溶剂除了水外还有对碱稳定的有机溶剂及其与水的混合物。对碱稳定的有机溶剂的实例尤其是上述C1-C4链烷醇以及上述无环醚类和环状醚类。优选在水相中，即在水或水与上述有机溶剂之一的混合物中进行水解，此时水相中有机溶剂的含量基于水和有机溶剂的总量通常不超过30体积％。
优选在20-100℃的温度下进行碱性水解。当反应在环境压力下进行时，温度上限通常为所用溶剂的沸点。优选不超过100℃，尤其是90℃的反应温度。然而，在优选实施方案中，碱性水解在低于该酯的醇组分的沸点下进行，例如在40℃至＜80℃，尤其是50-75℃的温度下进行，尤其当由其中R1为甲基或乙基的通式I化合物进行反应时。然而，更高的温度同样是可能的。例如，在碱性水解的另一实施方案中，使用高于醇组分的沸点的温度。例如，此时优选在至少80℃，例如80-100℃的温度下进行水解，例如当由其中R1为乙基的通式I化合物进行反应时。反应时间此时取决于反应温度、特定酯键的浓度和稳定性。反应条件的选择通常应使反应时间为1-12小时，尤其是2-8小时。
在本发明的特别优选实施方案中，为了制备通式Ia化合物，在R2为CO2R2a或CN的情况下，不经中间体分离，有利的是与有机溶剂一起，使在步骤a)中得到的吡唑化合物I与碱金属氢氧化物水溶液反应。除了有机相外，还以水相得到所形成的吡唑羧酸Ia的碱金属盐，其可以通过相分离取出。以此方式可以随有机相除去在化合物II和III在步骤ii)中的反应中再次释放的羰基化合物IV(R4R5C＝O)，尤其当R4为任选取代的苯基时。因此可以将羰基化合物IV再循环到形成腙的反应过程(任选在预先的进一步后处理之后，例如通过蒸馏后处理)。也可以进行所用有机溶剂的再循环。在相分离中得到的水相通常以溶解形式包含1，3-取代的酸Ia的碱金属盐。该盐随后可以通过如上所述酸化该溶液而转化成游离酸Ia。酸Ia通常以固体得到且可以通过过滤分离并任选干燥。在该程序中，1，3-取代的吡唑羧酸以高纯度和非常良好的收率得到。基于所用化合物II的收率通常为至少80％，尤其是至少85％。
化合物I的酸性水解可以类似于已知的酸性酯水解进行，即在催化量或化学计算量的酸和水存在下进行(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版，334-338，McGraw-Hill，1977及其中所引用的文献)。该反应如上所述通常在水和非质子有机溶剂如醚的混合物中进行。酸的实例是氢卤酸、硫酸、有机磺酸如对甲苯磺酸或甲磺酸、磷酸以及酸性阴离子交换树脂等。
合适的水解催化剂还有碱金属碘化物如碘化锂，三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷与碱金属碘化物如碘化锂、碘化钠或碘化钾的混合物。
然后通过常规分离方法如通过调节pH的沉淀或萃取分离酸Ia。
式I的吡唑化合物，尤其是式Ia的吡唑羧酸在制备具有1，3-取代的吡唑基的活性成分中，尤其是在制备下式VII的杀真菌活性成分中是有价值的中间体：
Figure BPA00001253148800171
其中R1和X各自具有权利要求1中所给定义之一；
M为可以带有卤素取代基的噻吩基或苯基；
Q为直接键、亚环丙基、稠合双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；和R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基、单取代至三取代的苯基，
其中取代基各自独立地选自卤素和三氟甲硫基，或环丙基。
因此，本发明还涉及一种制备式VII化合物的方法，包括下列步骤：
a)通过本发明方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1，3-取代的吡唑羧酸：
Figure BPA00001253148800172
其中X和R1各自如上所定义；
c)任选将化合物Ia转化成其酰卤，和
d)使式Ia化合物或其酰卤与式VIII的胺化合物反应：
Figure BPA00001253148800181
其中M、Q和R6各自如对式VII所定义。
适合制备羧酸以及使羧酸或羰基卤与芳族胺反应的方法对本领域熟练技术人员而言是已知的，例如由开头所引用的现有技术(参见US 5,498,624，EP 545099A1，DE 19531813A1，EP 589301A1，DE 19840322A1，WO 92/12970，WO 03/066610，WO 2006/024389，WO 2007/003603，WO 2007/006806)以及J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley and Sons，New York 1985，第370-386页和其中所引用的文献，还有Organikum，第21版，Wiley-VCH，Weinheim 2001，第481-484和其中所引用的文献已知，并且可以用于通过使吡唑羧酸Ia或其酰卤与苯胺化合物VIII以有利的方式反应而按本发明制备化合物VII。
该程序通常是首先将式Ia的吡唑羧酸转化成其酰卤，例如其酰氯，然后使酰卤与式VIII的胺化合物反应。吡唑羧酸可以类似于有机化学的标准方法转化成其酰氯，例如通过与亚硫酰氯反应。酰卤与胺化合物VIII的随后反应通常在辅助碱如叔胺存在下进行。或者还可以使式Ia的吡唑羧酸直接与胺化合物VIII反应，优选在脱水剂如1，1′-羰基二咪唑、二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯、N，N′-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺存在下在辅助碱如叔胺存在下反应而得到化合物VII，例如如在先专利申请PCT/EP2007/064390所述，其公开内容明确引入本文供参考。
可以通过本文所述方法制备的式VII化合物实例是N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-1，3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-1，3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑4基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-甲基-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氟-5-氟联苯-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯-5-氟联苯-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-甲基-5-氟联苯-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氟-6-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[2-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[4″-(三氟甲硫基)联苯-2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[4′-(三氟甲硫基)联苯-2-基]-1-甲基-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-溴联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-碘联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，5′-二氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-氯-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-碘-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺和N-[2-(1，3-二甲基丁基)苯基]-1，3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-基甲酰胺。
下列实施例用于进一步说明本发明。
制备实施例1：苯甲醛甲基腙
首先将18.4g(0.4mol)甲基肼加入248.7g乙醚中。在22-26℃下在1.75小时内滴加42.4g(0.4mol)苯甲醛。然后将反应混合物在回流温度下搅拌5小时。将在蒸除溶剂之后得到的残余物溶于乙醚中并将该溶液在硫酸钠上干燥。在干燥之后将该溶液减压浓缩并将所得残余物在78℃/0.5-1毫巴下蒸馏。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.85(s，3H)，5.55(br.，1H)，7.2(1H)，7.3(2H)，7.45(1H)，7.55(2H)
类似于制备实施例1的方法，制备下列腙：
  制备实施例   腙
  2   邻氯亚苄基甲基腙
  3   对甲氧基亚苄基甲基腙
  4   对甲基亚苄基甲基腙
  5   邻硝基亚苄基甲基腙
  6   对硝基亚苄基甲基腙
  7   亚环己基甲基腙
实施例1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
1.1.4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
将13.8g(0.1mol)苯甲醛甲基腙和62.2g甲苯与23.7g(0.1mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至35℃。将反应混合物在回流温度下搅拌1.25小时，然后在25℃下搅拌15小时。将沉淀的固体用吸滤器滤出并用甲苯洗涤两次，每次使用25ml。在40-50℃下减压干燥之后得到23g产物。
HPLC纯度：99.2面积％
MS：单种同位素相对分子量m/z＝310
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：基于C＝C双键的E/Z异构体混合物(约2∶1)：δ(ppm)＝1.07和2.2(3H)，3.55和3.62(3H)，4.08-4.2(2H)，6.15和6.7(t，1H，-CHF2-)，7.4-7.75(5H)，7.93(1H)，8.05和8.13(1H)
13C NMR：190.1，181.4，166.6，164.7，148.9，146.1，145.5，133.9，130.3，128.8，127.7，110.4，108.5，107.0，99.23，60.46，59.66，39.43，13.81。
1.2.3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先在氮气气氛下于25℃将20g(0.065mol)来自步骤1.1.的4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与252.7g乙醇一起加入。在5分钟内滴加14.8g(0.13mol)盐酸(32％)。将悬浮液加热到45℃并在环境温度下再搅拌30分钟。然后出现清澈黄色溶液。该溶液(285g)包含4.12重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比约82∶1)。
然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液并用50ml水漂洗。将反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。在58℃/370毫巴下蒸除320g溶剂(乙醇/水)，留下双相蒸馏残余物。在用100ml甲苯稀释之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。将取出的水相用29.7g(0.26mol)浓盐酸酸化(pH＜2)，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到18.2g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯为83％。
实施例2：用催化量的对甲苯磺酸制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯并随后水解得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先在15℃下在氮气气氛下将62g(0.2mol)4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(类似于实施例1步骤1.1.制备，纯度为99.1面积％)与150g乙醇一起加入。加入1.6g(0.0083mol)一水合对甲苯磺酸并将该混合物在25℃下搅拌15小时，在50℃下搅拌1小时。该溶液包含14.9重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的比例仅为0.069重量％(对应于异构体比＞200∶1)。
然后计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至25℃之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次使用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.579mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用132g冷水洗涤。在干燥(60℃，20毫巴)之后以99重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为90.3％。再也不能检测到不希望的1，5-异构体。
实施例3：由苯甲醛、甲基肼和乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％纯度)加入150.2g甲苯中。在22-26℃下在10分钟内滴加21.4g(0.2mol)苯甲醛。然后将该混合物加热到40℃并借助GC分析监测反应进程。8小时后再也检测不到苯甲醛。除去水相。在40℃和减压下由包含该肼的甲苯相蒸除足够量的溶剂以使该溶液变清澈(除去残留水)。
将剩余溶液(91.1g)冷却到3℃。在该温度下作为在60g甲苯中的溶液滴加45.7g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(97.1％纯度)。在加热到25℃之后将该混合物在该温度下再搅拌15小时。这形成了浅黄色悬浮液(沉淀的4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯)。
将1.7g一水合对甲苯磺酸(0.009mol)加入在70℃下搅拌1小时的悬浮液中，形成清澈溶液。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得15.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和仅0.164重量％不希望的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对应于异构体比＞92∶1)。
将168.3g 10％氢氧化钾溶液(0.3mol)加入该溶液中并将该混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次使用50g水。合并的水相在55℃下用66g(0.579mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需羧酸沉淀。在3℃下滤出固体并用132g冷水洗涤。在干燥(60℃，20毫巴)之后以98.6重量％的纯度得到30.6g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量的收率为85.7％。不再存在不希望的羧酸异构体。
实施例4：由丙酮、甲基肼和乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将11.5g(0.245mol)甲基肼(98％纯度)加入150g甲苯中。在0-5℃下在10分钟内滴加15.1g(0.258mol)丙酮。将该混合物在5℃下再搅拌1小时。然后蒸除甲苯/水直到内部温度为100℃。以此方式得到163.1g丙酮甲基腙的甲苯溶液。
在10分钟内将56.9g(0.24mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.7％纯度)的溶液和60℃的甲苯在23℃下计量加入163.1g丙酮甲基肼溶液中。将该混合物在3℃下再搅拌1小时。在40℃和减压下蒸除100g溶剂并再次计量加入100g新鲜甲苯。在15℃下加入2g(0.01mol)一水合对甲苯磺酸，使内部温度提高到35℃。在冷却至25℃之后将该混合物在该温度下再搅拌1小时。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得11.3重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和仅0.064重量％不希望的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对应于异构体比＞175∶1)。
将202g 10％氢氧化钾溶液(0.361mol)加入该溶液中并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至25℃之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含标题化合物的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次使用50g水。将合并的水相在55℃下用80g(0.7mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需吡唑羧酸沉淀。在3℃下滤出固体并用160g冷水洗涤。在干燥(60℃，20毫巴)之后以99重量％的纯度得到34.6g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量的收率为81％。再也检测不到不希望的1，5-异构体。
实施例5：由1，1，2，2-四氟乙基二甲基胺、3-甲氧基丙烯酸甲酯和N-甲基苯甲醛腙制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯
在25℃和氩气下向96％纯度的1，1，2，2-四氟乙基二甲基胺(48.1g，318mmol)在乙腈(97g)中的溶液中滴加38.4g(270mmol)乙醚合BF3。在加料结束之后，将该混合物加热到回流(70℃)。在该温度下将95％纯度的3-甲氧基丙烯酸甲酯(33.1g，271mmol)在乙腈(61g)中的溶液在1小时内滴加到反应混合物中。在回流下搅拌20小时之后，将反应混合物冷却至25℃并在25℃下在15分钟内加入99.8g N-甲基苯甲醛腙在甲苯(287mmol)中的38％溶液。在进一步搅拌0.5小时之后，加入10.4g水在乙腈(289mmol)中的50重量％溶液。然后加入32.7g(287mmol)32％盐酸并将该混合物在搅拌下加热至回流3小时。然后将该混合物冷却至25℃并加入100ml水。取出有机相；将水相用100ml二氯甲烷萃取一次。将合并的有机相用100ml水洗涤一次。得到391g有机相。气相色谱分析显示除了3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯以外仅痕量形成不希望的1，5-异构体(5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯)。异构体比为141∶1。浓缩有机相。得到63.6g残余物，根据定量HPLC分析，其除了苯甲醛以外还包含71.7重量％3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯。这对应于基于3-甲氧基丙烯酸甲酯的收率为89％。苯甲醛可以容易地通过分馏或在如实施例1-4所述水解标题化合物之后除去。
实施例6：由苯甲醛、甲基肼水溶液和乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先在氮气气氛下将108.2g(0.816mol)甲基肼溶液(34.7重量％甲基肼水溶液)和560g甲苯加入搅拌容器中。在25-40℃下在10分钟内滴加85.7g(0.8mol)苯甲醛(99％)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时并在60℃下搅拌3小时。然后在70℃/150毫巴下蒸除甲苯/水，在此过程中在水分离器中除去冷凝馏出物的水并将甲苯相再循环到反应器中。在水分离之后剩下656g苯甲醛甲基腙在甲苯中的清澈溶液。
在20-30℃下在1小时内向该溶液中以在189.5g甲苯中的溶液滴加189.5g(0.8mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.7％纯度)。将该混合物在25℃下再搅拌18小时。形成悬浮液(沉淀的4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯)。
在10℃下将6.2g一水合对甲苯磺酸(0.032mol)加入在50℃下搅拌1小时的悬浮液中，形成清澈溶液。根据HPLC分析(用外标量化)，所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的浓度为11.4重量％。
将672g 10％氢氧化钾溶液(1.2mol)加入该溶液中并将该混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次使用200g水。将合并的水相在55℃下用265g(2.32mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需吡唑羧酸沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤两次，每次使用265g冷水。在干燥(60℃，20毫巴)之后以99.5重量％的纯度得到121.8g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用苯甲醛或2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量的收率为86.1％。再也检测不到不希望的羧酸异构体。
实施例7：由苯甲醛、甲基肼水溶液和乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先在氮气气氛下将368.3g(2.78mol)甲基肼溶液(34.7重量％甲基肼水溶液)和1888g甲苯加入搅拌容器中。将反应混合物加热到40℃。在40-60℃下在30分钟内向其中加入300.9g(2.81mol)苯甲醛(99％)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。冷却至25℃之后除去下层水相。在25-45℃和100毫巴的压力下由反应器中残留的有机相蒸除约99g甲苯/水(共沸干燥)。在蒸馏之后再次加入99g新鲜甲苯。剩下约2282g苯甲醛甲基腙在甲苯中的清澈溶液。
在25-30℃下在2小时内将635.6g(2.70mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(94.2重量％)加入该溶液中并将该混合物在30℃下再搅拌1小时。所得溶液包含27.8重量％所需4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(HPLC分析)。
在40℃下将17.6g(0.054mol)硫酸(30％水溶液)加入该溶液中，然后将该混合物在30分钟内加热到60℃并在60℃下搅拌2小时。所得溶液包含16.4重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。
在60℃下将1620g(4.05mol)10重量％氢氧化钠溶液计量加入该溶液中并将该混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至25℃之后分离各相。上层甲苯相主要包含释放的苯甲醛。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。将甲苯相用540g水洗涤。将另外1125g水加入合并的水相中。然后在53-56℃下在30分钟内将1277.5g(3.91mol)硫酸(30％水溶液)加入在羧酸盐水溶液中，使所需吡唑羧酸沉淀。在冷却至3℃之后滤出固体并用总共1880g水(25℃)分批洗涤。在干燥(60℃，20毫巴)之后以99.4重量％的纯度得到402.2g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量的收率为84.2％。再也检测不到不希望的羧酸异构体。
实施例8：由对氯苯甲醛、甲基肼和乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％)加入150.2g甲苯中。在室温下在10分钟内加入28.11g(0.2mol)对氯苯甲醛，使温度升至45-50℃。然后将该混合物在60℃下再搅拌1小时。除去水相。在40℃和减压下由包含腙的甲苯相蒸除足够量的溶剂，以使该溶液变清澈(除去残留水)。
将剩余溶液用甲苯配制至原始总质量并冷却到3℃。在3-6℃下在45分钟内向其中加入47.4g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.8％)。将该混合物加热到25℃并在该温度下再搅拌15小时。形成了浅黄色悬浮液(沉淀的4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(4-氯苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯)。
将1.8g一水合对甲苯磺酸(0.009mol)加入该悬浮液中并将该混合物在70℃下搅拌1小时，形成清澈溶液。向该溶液中加入250g 10％氢氧化钾溶液(0.45mol)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至25℃之后分离各相。甲苯相用水洗涤两次，每次使用50g水。合并的水相在50℃下用60g(0.52mol)浓盐酸(32重量％)酸化(pH＜2)，使所需羧酸沉淀。在10℃下滤出固体并用冷水洗涤。在干燥(60℃，20毫巴)之后以93.3重量％的纯度得到26.3g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量的收率为75.5％。
类似于实施例8，借助相应取代的苯甲醛和酮类合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：
  实施例   苯甲醛/酮   收率[％]   纯度[重量％]
  9   邻氯苯甲醛   67.2   98.5
  10   对甲氧基苯甲醛   52.1   96.5
  11   对甲基苯甲醛   70.7   100
  12   邻硝基苯甲醛1   52.1   未检出
  13   对硝基苯甲醛1   58.1   未检出
  14   环己酮   71.5   100
1硝基苯甲醛与甲基肼得到对应腙的反应不进行到完全转化。终产物因此被硝基苯甲醛污染，后者作为固体与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸一起由水溶液沉淀出来。
类似于4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯的制备(实施例1步骤1.1)，制备下列式VI化合物：
实施例15：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(4-氯苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：190.2，181.5，166.6，164.6，148.8，144.8，144.2，135.2，132.8，128.9，128.6，110.4，108.4，107.2，99.60，60.51，59.71，40.08，13.86。
实施例16：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(2-氯苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：190.3，181.6，166.4，164.5，148.6，140.9，140.2，133.5，132.1，131.0，130.0，127.5，127.4，110.2，108.3，107.7，100.3，60.46，59.77，39.94，13.74。
实施例17：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(4-甲氧基苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：190.8，181.1，166.8，164.8，161.3，148.7，146.1，145.5，129.5，126.4，114.3，110.4，108.5，106.4，98.46，60.36，59.54，55.30，39.36，13.86。
实施例18：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(4-甲基苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：189.9，181.2，166.6，164.6，148.8，146.1，145.5，140.7，131.1，129.4，109.3，108.4，106.7，98.82，60.34，59.54，39.43，21.00，13.81。
实施例19：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(2-硝基苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：190.8，181.8，164.5，164.4，148.6，148.3，141.5，140.6，133.7，132.8，131.2，128.6，124.9，110.2，108.3，108.1，100.8，60.51，59.66，39.33，13.69。
实施例20：4，4-二氟-2-[1-{N-甲基-N′-[1-(4-硝基苯基)亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
13C NMR：190.3，181.8，164.4，148.1，143.5，142.9，140.0，139.8，128.4，124.0，110.3，108.2，108.1，100.8，60.67，59.89，39.65，14.15。
类似于实施例1步骤1.2将实施例15-20的化合物转化成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，随后将后者水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。

Claims (19)

1.一种制备式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法：
Figure FPA00001253148700011
其中
X为CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基或
C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢，
R1为C1-C4烷基或环丙基，和
R2为CN或CO2R2a基团，其中
R2a为C5-C6环烷基、任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，
包括如下步骤：
i)使式II化合物与式III的腙反应：
Figure FPA00001253148700012
其中式II中的变量X和R2各自如对式I所定义，
Y为氧、基团NRy1或基团[NRy2Ry3]+Z-，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或
Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和
Z-为阴离子；
R3为OR3a或基团NR3bR3c，其中
R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或
R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，
并且其中式III中的变量R1如对式I所定义，
R4和R5各自独立地为氢，可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基或任选取代的苯基，其中基团R4和R5中至少一个不为氢，以及其中
R4和R5与它们所键合的碳原子一起还可以为任选被C1-C4烷基和/或任选取代的苯基单取代或多取代和/或包含1或2个稠合苯基环的5-10员饱和碳环；
ii)在水存在下用酸处理所得反应产物。
2.根据权利要求1的方法，额外包括通过使式IV的羰基化合物与式V的取代肼化合物反应而制备化合物III：
Figure FPA00001253148700021
其中式IV和V中的R1、R4和R5各自如对式III所定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式II中的R3为O-R3a，其中R3a如上所定义且尤其为C1-C4烷基。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式II中的Y为氧。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I和II中的X为基团CX1X2X3，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I和II中的R2为基团COOR2a，其中R2a如上所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I、III和V中的R1为C1-C4烷基，尤其是甲基。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R4为氢或C1-C6烷基且R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，或者R4和R5可以与它们所键合的碳原子一起为任选被C1-C4烷基单取代或多取代和/或包含稠合苯基环的5-10员饱和碳环。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R4为氢且R5为任选取代的苯基。
10.通式VI的化合物：
Figure FPA00001253148700031
其中X、Y、R1、R2、R4和R5各自如权利要求1所定义，其中R4和R5各自为任选取代的苯基且Y为氧的式VI化合物除外。
11.根据权利要求10的化合物，其中Y为氧。
12.根据权利要求10或11的化合物，其中X为基团CX1X2X3，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
13.根据权利要求10-12中任一项的化合物，其中R2为基团COOR2a，其中R2a如权利要求1所定义且尤其为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
14.根据权利要求10-13中任一项的化合物，其中R1为C1-C4烷基，尤其是甲基。
15.根据权利要求10-14中任一项的化合物，其中R4为氢或C1-C6烷基且R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，或者R4和R5可以与它们所键合的碳原子一起为任选被C1-C4烷基单取代或多取代和/或包含稠合苯基环的5-10员饱和碳环。
16.根据权利要求10-15中任一项的化合物，其中R4为氢且R5为任选取代的苯基。
17.根据权利要求10-15中任一项的化合物，其中R4和R5与它们所键合的碳原子一起为任选被C1-C4烷基单取代或多取代的5-10员饱和碳环。
18.一种制备式Ia的吡唑羧酸的方法：
Figure FPA00001253148700041
其中X和R1各自如权利要求1、5或7中任一项所定义，所述方法包括下列步骤：
a)通过根据权利要求1-9中任一项的方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1，3-取代的吡唑羧酸。
19.一种制备式VII化合物的方法：
Figure FPA00001253148700042
其中X和R1各自如权利要求1、5或7中任一项所定义，
M为可以带有卤素取代基的噻吩基或苯基；
Q为直接键、亚环丙基、稠合双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；R6为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基、单取代至三取代的苯基，
其中取代基各自独立地选自卤素和三氟甲硫基，或环丙基；
所述方法包括下列步骤：
a)通过根据权利要求1-9中任一项的方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1，3-取代的吡唑羧酸：
其中X和R1各自如上所定义；
c)任选将化合物Ia转化成其酰卤，和
d)使式Ia化合物或其酰卤与式VIII的胺化合物反应：
Figure FPA00001253148700051
其中M、Q和R6各自如对式VII所定义。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702104A (zh) * 2012-06-08 2012-10-03 巨化集团公司 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法
CN103351339A (zh) * 2013-07-12 2013-10-16 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
CN103880749A (zh) * 2014-02-26 2014-06-25 南通大学 一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法
CN104262256A (zh) * 2014-08-01 2015-01-07 江苏大学 利用α,β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法
CN104496902A (zh) * 2014-12-19 2015-04-08 浙江泰达作物科技有限公司 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法
WO2017004734A1 (zh) * 2015-07-03 2017-01-12 中国农业大学 苄基腙类化合物及其制备方法与应用
CN107663172A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
CN109790126A (zh) * 2016-08-02 2019-05-21 索尔维公司 用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物及其用途
CN111566093A (zh) * 2017-12-22 2020-08-21 索尔维公司 吡唑甲酸衍生物及其前体的制造方法
CN111587241A (zh) * 2017-12-22 2020-08-25 索尔维公司 亚胺鎓化合物的制造方法及其在制造吡唑衍生物中的应用
CN114195678A (zh) * 2021-12-24 2022-03-18 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种中间体、其制备方法及用其制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133341A1 (de) * 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
CN102015653B (zh) * 2008-05-02 2013-09-11 巴斯夫欧洲公司 制备卤素取代的2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯的方法
PL2300417T3 (pl) * 2008-05-02 2015-12-31 Basf Se Sposób wytwarzania estrów kwasu 2-(aminometylideno)-4,4-difluoro-3-oksomasłowego
JP5587293B2 (ja) 2008-05-05 2014-09-10 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １，３，４−置換ピラゾール化合物の調製方法
KR20110031501A (ko) * 2008-07-21 2011-03-28 바스프 에스이 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법
US8288563B2 (en) 2009-03-16 2012-10-16 Basf Se Process for the preparation of pyrazole derivatives
EP2644593A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-02 Solvay Sa Dialkoxymethyl oxobutyric acid esters, their manufacture and use
EP2671873A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-11 Solvay Sa Method for the cyclization of hydrazinoacrylic acid derivatives
JP5140776B1 (ja) * 2012-09-05 2013-02-13 タマ化学工業株式会社 １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
JP5232335B1 (ja) * 2013-01-29 2013-07-10 タマ化学工業株式会社 １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
US8871947B2 (en) 2013-02-04 2014-10-28 KingChem LLC Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester
US9139507B2 (en) 2013-12-09 2015-09-22 KingChem LLC. Process for the preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its analogs
JP6431088B2 (ja) * 2014-03-24 2018-11-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト α，α−ジハロアミン類およびケチミン類からの３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール誘導体の製造方法
CN104016920B (zh) * 2014-06-16 2016-08-24 联化科技股份有限公司 一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法
CA2954212C (en) * 2014-07-31 2023-09-19 Basf Se Process for preparing pyrazoles
EP3178813A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 Basf Se Method for preparing halogenated 3-oxocarboxylates carrying a 2-alkoxymethylidene or a 2-dialkylaminomethylidene group
AU2017216082B2 (en) * 2016-02-02 2020-12-03 Basf Se Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles
JP6911143B2 (ja) 2018-11-07 2021-07-28 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司Ｆｕｊｉａｎ Ｙｏｎｇｊｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ピラゾール又はピリミジノンの新しい製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0822853B2 (ja) 1987-10-23 1996-03-06 三井東圧化学株式会社 ピラゾール−４−カルボン酸類およびその製造方法
JPH0266612A (ja) 1988-08-31 1990-03-06 Toshiba Corp 冷蔵庫の温度制御回路
US5093347A (en) 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
IL103614A (en) 1991-11-22 1998-09-24 Basf Ag Carboxamides for controlling botrytis and certain novel such compounds
US5223526A (en) 1991-12-06 1993-06-29 Monsanto Company Pyrazole carboxanilide fungicides and use
TW268881B (zh) * 1992-07-07 1996-01-21 Ciba Geigy Ag
DE4231517A1 (de) * 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
CA2136788C (en) * 1993-11-30 2005-01-25 Thomas Charles Britton Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl acetals and .alpha.,.alpha.-difluoro-.beta.-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters
US5498624A (en) * 1995-05-03 1996-03-12 Monsanto Company Selected pyrazolyl derivatives
JP2000212166A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Mitsui Chemicals Inc １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
DE10161978A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate
DE10204391A1 (de) 2002-02-04 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Difluormethylthiazolylcarboxanilide
DE10215292A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
CA2524382A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluoroketone compounds
EP1644314B1 (de) 2003-07-01 2011-08-10 Bayer Cropscience AG Verfahren zum herstellen von difluoracetessigs urealkylestern
DE10351088A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Bayer Cropscience Gmbh Verfahren zum Herstellen von fluormethyl-substituierten Heterocyclen
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
EP1761498A1 (de) 2004-06-18 2007-03-14 Basf Aktiengesellschaft 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid
DE102004041532A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
EP1854788B8 (en) 2005-02-25 2012-12-26 Sagami Chemical Research Institute Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkyl pyrazole-4-carboxylate
WO2007003603A2 (de) 2005-07-05 2007-01-11 Basf Aktiengesellschaft Fungizide mischungen auf der basis von 3-monosubstituierten pyrazolcarbonsäurebiphenylamiden
US20090123561A1 (en) * 2005-07-14 2009-05-14 Basf Aktiengeselllschaft Fungicide mixtures based on 1-methyl-pyrazol-4-ylcarboxanilides
CN101277938B (zh) 2005-09-16 2012-01-11 先正达参股股份有限公司 酰胺的制备方法
JP5424874B2 (ja) * 2006-06-22 2014-02-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア マロノニトリル化合物
DE102006039909A1 (de) * 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
EP2086944B1 (de) 2006-11-03 2010-01-13 Basf Se Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten
EP2121618A1 (de) 2006-12-21 2009-11-25 Basf Se Verfahren zur herstellung fluormethylsubstituierter heterocyclischer verbindungen
BRPI0807536A2 (pt) 2007-03-16 2014-06-10 Basf Se Processos para a preparação do composto, e para a preparação de uma mistura, e, uso de uma mistura
AR066802A1 (es) * 2007-06-01 2009-09-16 Basf Se Procedimiento para la preparacion de (3-dihalometil-1-metil- pirazol-4-il) carboxamidas n-susttituidas
JP5559678B2 (ja) * 2007-06-15 2014-07-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の製造方法
EP2042482A1 (de) * 2007-09-26 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
EP2072497A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von 2-Fluoracyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
EP2133341A1 (de) * 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
PL2300417T3 (pl) 2008-05-02 2015-12-31 Basf Se Sposób wytwarzania estrów kwasu 2-(aminometylideno)-4,4-difluoro-3-oksomasłowego
CN102015653B (zh) 2008-05-02 2013-09-11 巴斯夫欧洲公司 制备卤素取代的2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯的方法
JP5587293B2 (ja) 2008-05-05 2014-09-10 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １，３，４−置換ピラゾール化合物の調製方法
KR20110031501A (ko) 2008-07-21 2011-03-28 바스프 에스이 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ETSUJI OKADA ET AL.: "Facile Synthetic Methods for 3- and 5-Trifluoromethyl-4-trifluoroacetylpyrazoles and Their Conversion into Pyrazole-4-carboxylic Acids", 《HETEROCYCLES》 *
范铮 等: "2,4,6-三硝基苯腙的合成及其抑菌活性", 《合成化学》 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702104B (zh) * 2012-06-08 2015-02-25 巨化集团公司 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法
CN102702104A (zh) * 2012-06-08 2012-10-03 巨化集团公司 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法
CN103351339A (zh) * 2013-07-12 2013-10-16 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
CN103880749B (zh) * 2014-02-26 2019-01-01 南通大学 一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法
CN103880749A (zh) * 2014-02-26 2014-06-25 南通大学 一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法
CN104262256A (zh) * 2014-08-01 2015-01-07 江苏大学 利用α,β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法
CN104262256B (zh) * 2014-08-01 2016-08-17 江苏大学 利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法
CN104496902A (zh) * 2014-12-19 2015-04-08 浙江泰达作物科技有限公司 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法
WO2017004734A1 (zh) * 2015-07-03 2017-01-12 中国农业大学 苄基腙类化合物及其制备方法与应用
AU2015401326B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-26 China Agricultural University Benzylhydrazone compounds and preparation method and application thereof
CN107663172A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
CN107663172B (zh) * 2016-07-27 2021-04-16 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
CN109790126A (zh) * 2016-08-02 2019-05-21 索尔维公司 用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物及其用途
CN111566093A (zh) * 2017-12-22 2020-08-21 索尔维公司 吡唑甲酸衍生物及其前体的制造方法
CN111587241A (zh) * 2017-12-22 2020-08-25 索尔维公司 亚胺鎓化合物的制造方法及其在制造吡唑衍生物中的应用
CN114195678A (zh) * 2021-12-24 2022-03-18 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种中间体、其制备方法及用其制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的方法

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