CN103880749B - 一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑甲基‑5‑吡唑甲酸甲酯的化学合成方法。本发明以3‑甲基吡唑为原料，经活泼H保护、羧基化、酯化和脱保护四步反应制备了3‑甲基‑5‑吡唑甲酸甲酯，所述的化学合成方法为：将3‑甲基吡唑、对甲氧基苄溴和氢化钠，加入到N,N‑二甲基甲酰胺或二甲基亚砜有机溶剂中，反应制备1‑(4’‑甲氧基苄基)‑3‑甲基吡唑；加入四氢呋喃有机溶剂中，在一定温度下反应结束后，加入干冰中，反应制备1‑(4’‑甲氧基苄基)‑3‑甲基‑5‑吡唑甲酸；加入氯化亚砜反应得到1‑(4’‑甲氧基苄基)‑3‑甲基‑5‑吡唑甲酸甲酯；加入三氟乙酸，在一定温度下，反应制得3‑甲基‑5‑吡唑甲酸甲酯。本发明为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法。
背景技术
吡唑类化合物具有多种生物活性，比如杀虫、除草、杀菌、杀螨等，已经引起了人们对此类衍生物广泛的研究。
3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯作为一种重要的吡唑中间体，尤其在农药中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的氧化合成方法收率低分离困难的缺陷，提供一种新的高效化学合成路线。
本发明的技术方案如下：
一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法，其特征在于，以3-甲基吡唑为原料，经四步反应合成了3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯，合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
（A）将3-甲基吡唑、对甲氧基苄溴和氢化钠，加入到N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜有机溶剂中，反应制备1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑；
（B）将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑、氨基钠和二异丙基胺，加入四氢呋喃有机溶剂中，在一定温度下反应结束后，加入干冰中，反应制备1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸；
（C）将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸加入甲醇中，加入氯化亚砜反应得到1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯；
（D）将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯加入三氟乙酸，在一定温度下，反应制得3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯。
进一步的，在步骤A中，反应温度10-50℃。
进一步的，在步骤B中，反应温度-80--40℃。
进一步的，在步骤C中，反应控制在回流状态。
进一步的，在步骤D中，反应温度为10-60℃。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以3-甲基吡唑为原料，经四步反应提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑的合成：
在三口瓶中加入250mL二甲基亚砜和氢化钠24.0g（60%，石油醚洗涤），3-甲基吡唑41.0g溶解在150mL二甲基亚砜中，缓慢加入到反应瓶中。反应至体系无气泡放出，加入对甲氧基苄溴101.5g，保持反应体系温度30℃。反应结束后，加入1L冰水，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑99.6g（98.5%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL四氢呋喃和二异丙基胺50.0g，液氮丙酮降温，加入32.0g正丁基锂，滴加完毕后，加入1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑95.0g。反应1h后，加入干冰100g，继续反应2h。将反应物倒入1L水中，加入碳酸氢钠50.0g，用1M盐酸调pH为1.5，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸112.9g（97.6%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入500mL甲醇和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸110.0g，滴加氯化亚砜70mL，滴加完毕后，加热至回流反应。反应结束后，蒸出大部分甲醇，加入二氯甲烷400mL，用稀碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯109.0g（93.7%）。
3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入400mL三氟乙酸和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯100.0g，加热至50℃反应。反应结束后，蒸出大部分三氟乙酸，加入二氯甲烷400mL，加入2M盐酸，分离水相，冰水浴，用稀氢氧化钠调pH为10，过滤析出的白色固体，干燥得3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯44.5g（82.7%）。
实施例2
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑的合成：
在三口瓶中加入250mLN,N-二甲基甲酰胺和氢化钠24.0g（60%，石油醚洗涤），3-甲基吡唑41.0g溶解在150mLN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入到反应瓶中。反应至体系无气泡放出，加入对甲氧基苄溴101.5g，保持反应体系温度30℃。反应结束后，加入1L冰水，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑97.8g（96.7%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL四氢呋喃和二异丙基胺55.0g，液氮丙酮降温，加入35.0g正丁基锂，滴加完毕后，加入1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑95.0g。反应1h后，加入干冰120g，继续反应2h。将反应物倒入1L水中，加入碳酸氢钠50.0g，用1M盐酸调pH为1.5，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸113.1g（97.8%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入500mL甲醇和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸110.0g，滴加氯化亚砜80mL，滴加完毕后，加热至回流反应。反应结束后，蒸出大部分甲醇，加入二氯甲烷400mL，用稀碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯110.6g（95.1%）。
3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入400mL三氟乙酸和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯100.0g，加热至40℃反应。反应结束后，蒸出大部分三氟乙酸，加入二氯甲烷400mL，加入2M盐酸，分离水相，冰水浴，用稀氢氧化钠调pH为10，过滤析出的白色固体，干燥得3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯42.3g（78.6%）。
实施例3
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑的合成：
在三口瓶中加入250mL二甲基亚砜和氢化钠24.0g（60%，石油醚洗涤），3-甲基吡唑41.0g溶解在150mL二甲基亚砜中，缓慢加入到反应瓶中。反应至体系无气泡放出，加入对甲氧基苄溴101.5g，保持反应体系温度40℃。反应结束后，加入1L冰水，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑99.3g（98.2%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL四氢呋喃和二异丙基胺50.0g，液氮丙酮降温，加入32.0g正丁基锂，滴加完毕后，加入1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑95.0g。反应1h后，加入干冰150g，继续反应2h。将反应物倒入1L水中，加入碳酸氢钠50.0g，用1M盐酸调pH为1.5，二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸113.2g（97.9%）。
1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入500mL甲醇和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸110.0g，滴加氯化亚砜80mL，滴加完毕后，加热至回流反应。反应结束后，蒸出大部分甲醇，加入二氯甲烷400mL，用稀碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯111.2g（95.6%）。
3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入400mL三氟乙酸和1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯100.0g，加热至60℃反应。反应结束后，蒸出大部分三氟乙酸，加入二氯甲烷400mL，加入2M盐酸，分离水相，冰水浴，用稀氢氧化钠调pH为10，过滤析出的白色固体，干燥得3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯42.1g（78.2%）。

Claims (1)

1.一种3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯的化学合成方法，其特征在于，以3-甲基吡唑为原料，经四步反应合成了3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯，合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将3-甲基吡唑、对甲氧基苄溴和氢化钠，加入到N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜有机溶剂中，反应制备1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑，反应温度10-50℃；
(B)将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基吡唑、氨基钠和二异丙基胺，加入四氢呋喃有机溶剂中，在一定温度下反应结束后，加入干冰中，反应制备1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸，反应温度-80--40℃；
(C)将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸加入甲醇中，加入氯化亚砜反应得到1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯，反应控制在回流状态；
(D)将1-(4’-甲氧基苄基)-3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯加入三氟乙酸，在一定温度下，反应制得3-甲基-5-吡唑甲酸甲酯，反应温度为10-60℃。
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