CN103450084B - 除草剂异丙吡草酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
除草剂异丙吡草酯的制备方法，涉及一种除草剂。从易得的2-氯-4-氟甲苯出发，经过九步工艺反应，依次合成化合物(2)～(11)，得目标产物5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(异丙吡草酯)，总产率达到42%，原料易得、操作简便、条件温和，具备工业化生产的条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种除草剂，尤其是涉及一种除草剂5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(异丙吡草酯)的制备方法。
背景技术
异丙吡草酯(Fluazolate)，化学名称为5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯，是孟山都公司研制的吡唑类新型触杀类除草剂，主要用于防除阔叶杂草如猪殃殃、虞美人、野萝卜等，是冬小麦除草的一线农药，在作物中无残留，淋溶物对水体不构成污染，是一类高效低毒的农药。
美国专利US5698708A报道了其合成方法：由2-氯-4-氟甲苯和乙酰氯先发生酰基化反应生成1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)乙酮，其与三氟乙酰乙酸乙酯在碱的作用下合成相应的三氟-1,3丁二酮衍生物，该中间体与水合肼反应构建吡唑环，接着再进行甲基化、氧化、溴化、酯化反应得到异丙吡草酯，总产率约为30%。合成路线较为合理，主要缺陷为合成三氟-1,3丁二酮衍生物产率较低，因为这步反应涉及的原料三氟乙酰乙酸乙酯价格昂贵，所以该步产率偏低大大增加了成本，同时构建吡唑环的产率也不高。
文献Organic Letters,2012,14(18),4858–4861报道了新的合成路线，该合成方法以碘代斯德酮衍生物为原料，先和氟磺酰基二氟乙酸甲酯发生三氟甲基化反应，接着与1-氯-4-乙炔基-5-氟-2-甲苯发生环加成反应得到N-甲基吡唑环，最后氧化、溴化、酯化反应得到目标产物。该路线产率良好，但是所用原料大多十分昂贵，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对上述合成路线存在的缺陷，提供一种原料易得、条件温和、反应产率高的除草剂异丙吡草酯的制备方法。
所述除草剂异丙吡草酯的合成路线为：
所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，包括以下步骤：
1)5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)的合成
将2-氯-4-氟甲苯(1)和酸混合，再加入液溴反应后，冷却，然后加入冰水和亚硫酸氢钠，经过萃取，干燥，浓缩和减压蒸馏得到产物5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)；
2)4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)的合成
将镁条和碘加入四氢呋喃中，再加入5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)，加热回流反应后，温度降至0℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，淬灭，萃取，干燥和浓缩，即得产物4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)；
3)1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)的合成
0℃下，向二异丙基胺的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂溶液，搅拌，然后温度降到-78℃，依次加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯和4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)，反应，淬灭，萃取，干燥，浓缩，重结晶得到产物1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)；
4）3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)的合成
将1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼溶于溶剂中，在催化剂作用下加热反应后，再冷却至室温，加水淬灭反应，萃取，干燥，浓缩得到混合物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)；
5)3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)的合成
将二氢-1H-吡唑混合物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碱，反应后，加水猝灭，萃取，干燥，浓缩，得到产物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)；
6）1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)的合成
3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)和硫酸二甲酯在甲苯中加热回流反应后，洗涤，萃取，干燥，浓缩和重结晶得到产物1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)；
7）2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)的合成
将1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)和催化量的Co(OAc)2·4H2O,Mn(OAc)2·4H2O，48%溴化氢醋酸溶液，过氧化二叔丁基的乙酸溶液加入高压反应釜中，通O2，加热反应后，得产物2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)；
8）5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)的合成
将2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)和乙酸混合，加入溴化钠水溶液，加热至70℃时加入次氯酸钠水溶液反应，得产物5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)；
9）5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(11)的合成
5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)与氯化亚砜加热反应生成酰氯中间体，再与三乙胺和异丙醇反应酯化得到最终产物异丙吡草酯(11)。
在步骤1）中，所述酸可选自路易斯酸或质子酸等，所述路易斯酸可选自AlCl3、FeCl3、ZnBr2等中的一种，所述质子酸可选自98%浓硫酸、乙酸等中的一种；所述反应的条件可为将2-氯-4-氟甲苯(1)和酸混合，加热到30～80℃，再加入液溴，反应1～3h后，冷却；所述2-氯-4-氟甲苯(1)和液溴的投料摩尔比可为1∶（1.1～1.5），所述酸的用量可为2-氯-4-氟甲苯(1)摩尔量的1%～5%；亚硫酸氢钠的用量可为2-氯-4-氟甲苯(1)摩尔量的0.1～0.5。
在步骤2）中，所述5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)和镁条的投料摩尔比可为1∶（1～1.5），碘的用量可为5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)投料摩尔量的0.1%～1%；所述加热回流反应的条件可为：温度50～80℃，时间1～3h；所述N,N-二甲基甲酰胺的用量可为5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)投料摩尔量的1～1.5倍。
在步骤3）中，所述4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)、二异丙基胺、正丁基锂及2-溴-3,3,3-三氟丙烯的投料摩尔比可为1∶（2～3）∶（2～3）∶（1～1.5）；所述反应的时间可为1～3h。
在步骤4）中，所述溶剂可选自1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈等中的一种；所述催化剂可选自AgOTf、Cu(OTf)2、InCl3等中的一种；所述加热反应的条件可为：将1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼溶于溶剂中，加热到60～100℃，反应1～3h后，冷却；所述1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼的投料摩尔比可为1∶（1.1～1.5），所述催化剂的用量可为1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)摩尔量的3%～10%。
在步骤5）中，所述碱可选自叔丁醇钾、氢氧化钠、甲醇钠等中的一种；所述反应的条件可为：加热温度40～80℃，反应时间1～3h；所述3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)和碱的投料摩尔比可为1∶（1.1～1.5）。
在步骤6）中，所述3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)和硫酸二甲酯的投料摩尔比可为1∶（1.1～1.5）；所述加热回流反应的温度可为100～130℃；所述洗涤可采用10%氢氧化钠水溶液洗涤，所述10%氢氧化钠水溶液的用量可为3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)摩尔量的5～20倍。
在步骤7）中，Co(OAc)2·4H2O、Mn(OAc)2·4H2O、48%溴化氢醋酸溶液和过氧化二叔丁基的用量分别为1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)摩尔量的0.1%～0.5%、0.1%～0.5%、0.5%～1.5%和0.5%～1.5%；O2用量为压强控制为200～400psi；所述加热反应的温度可为130～160℃，加热反应的时间可为2～5h。
在步骤8）中，2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)、乙酸、溴化钠水溶液及次氯酸钠水溶液的投料摩尔比可为1∶（3～10）∶（1～2）∶（1～2）；所述反应的时间可为1～4h。
在步骤9）中，所述5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)与氯化亚砜，三乙胺及异丙醇的投料比为1∶（1～3）∶（1～2）∶（1～2）；所述加热反应的温度可为60～100℃，加热反应的时间可为1～5h；所述反应酯化的温度可为60～100℃，反应酯化的时间可为1～5h。
本发明从易得的2-氯-4-氟甲苯出发，经过九步工艺成熟的反应，合成了目标产物5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(异丙吡草酯)，总产率达到42%，原料易得、操作简便、条件温和，具备工业化生产的条件。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明：
步骤一：
25℃下，将2-氯-4-氟甲苯(1,21.6g,150mol)和FeCl3(0.5g,3mmol)混合，加热到50℃，滴加液溴(26.4g,165mmol)，反应剧烈放气，搅拌2h。冷却至室温，加入50mL水和10mL饱和亚硫酸氢钠溶液，分层，乙酸乙酯萃取水相(每次30mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏得到5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)30.3g。产率91%。1HNMR(500mHz,CDCl3):2.33(s,3H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),δ7.42(d,J=7.3Hz,1H)。
步骤二：
将5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2,22.2g,100mmol)溶于100mL四氢呋喃中，再将该溶液滴加到氮气保护下的装有镁条(2.7g,110mmol)和100mL四氢呋喃的容器中，加入少量碘晶，加热至沸腾，搅拌2h。冷却至0℃，将N,N-二甲基甲酰胺(8.0g,110mmol)慢慢滴加至反应液中，升至室温反应3h。加入150mL10%的盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(每次80mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体14.8g，即为4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)。熔点：69～70℃。1HNMR(500mHz,CDCl3):δ2.41(s,3H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),10.31（s,1H）。无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
步骤三：
0℃氮气保护下，向溶有二异丙基胺(18.2g,180mmol)的四氢呋喃(200mL)的溶液中滴加1.6mol/L的正丁基锂(112.5mL,180mmol)四氢呋喃溶液，搅拌0.5h。温度降至-78℃，加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯(15.7g,90mmol)，搅拌30min，最后加入步骤二得到的4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3,14.8g)，室温下反应2h。加入100mL10%的盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(每次50mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，石油醚重结晶得到白色固体21.1g，即1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)。熔点：81～82℃。1HNMR(500mHz,CDCl3):δ2.39(s,3H),3.50(br,1H),5.55(s,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H)。两步总产率79%。
步骤四：
将1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4,2.66g,10mmol)与对甲苯磺酰肼(2.24g,12mmol)溶于30mL1,2-二氯乙烷中，加入AgOTf(0.128g,0.5mmo)作为催化剂，80℃下反应2h。冷却至室温，加入500mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(每次30mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体3.92g，分别为3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.44(s,3H),2.50(s,3H),5.14(s,1H),6.07(s,1H),6.95-7.04(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.40(s,1H),7.67(s,1H)10.82(s,1H)，和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.40(s,3H),2.50(s,3H),5.82(s,1H),6.34(s,1H),7.26-7.36(m,3H),7.41-7.43(m,2H),7.73(s,1H),11.05(s,1H)。无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
步骤五：
将步骤四得到的混合物3.92g溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，再加入叔丁醇钾(1.12g,10mmol)，加热至50℃反应2h。加50mL水猝灭，二氯甲烷萃取(每次30mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色固体产物2.42g，即为3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)。熔点：157～159℃。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H),6.89(d,1H,J=3.4Hz),7.26(d,1H,J=11.2Hz),7.49(d,1H,J=8.0Hz),11.38(br,1H)。无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
步骤六：
将步骤五得到的2.42g3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)全部溶于50mL甲苯中，室温下再向其溶液中慢慢滴加硫酸二甲酯(1.26g,10mmol)。滴加完毕后安装分水器，加热回流12h，共沸除去水。冷却，用10%氢氧化钠水溶液洗涤(每次20mL，共3次)，然后乙酸乙酯萃取水相(每次20mL，共3次)，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，甲醇重结晶得到白色固体1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)2.37g。三步总产率81%。熔点：46～47℃。1HNMR(500mHz，CDCl3):δ2.37(s,3H),4.03(s,3H),6.99(d,1H,J=3.3Hz),7.14(d,1H,J=10.4),7.82(d,1H,J=8.0Hz)。
步骤七：
将1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8,5.8g,20mmol)和Co(OAc)2·4H2O(15mg,0.06mmol),Mn(OAc)2·4H2O(14mg,0.06mmol)，30mg48%溴化氢醋酸溶液，过氧化二叔丁基(30mg,0.2mmol)和50mL乙酸加入高压反应釜中，再向反应釜内通O2，压强控制为300psi，加热至140℃，反应3h。冷却后将反应液倒入50mL冰水中，白色固体析出，过滤，冷水洗，干燥后得到2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)5.9g，产率92%。熔点：195～197℃。δ:4.07(s,3H),7.01(d,1H,J=3.3Hz),7.35(d,1H,J=9.2Hz),8.29(d,1H,J=7.2Hz),10.0(br,1H)。
步骤八：
将2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9,6.4g,20mmol)和5mL乙酸混合，先在25℃加入溴化钠水溶液(2.5g溴化钠溶于10mL水中)，加热至70℃时加入次氯酸钠水溶液(2.3g次氯酸钠溶于10mL水中)，反应3h。冷却至室温，加入50mL冰水和10mL饱和亚硫酸氢钠溶液，白色固体析出，过滤，干燥得到5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)7.2g，产率90%。熔点：171～173℃。1HNMR(500mHz，CDCl3),δ:4.07(s,3H),7.35(d,1H,J=9.2Hz),8.29(d,1H,J=7.2Hz),10.1(br,1H)。
步骤九：
将5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10,6.0g,15mmol)溶于50mL甲苯中，25℃下加入氯化亚砜(2.2mL,30mmol)，加热至80℃，反应2h。减压蒸馏除去溶剂和多余的氯化亚砜，得到的酰氯中间体溶于30mL二氯甲烷中。将3.0g三乙胺(30mmol)和异丙醇(1.35g,22mmol)混合溶于20mL二氯甲烷，0℃下滴入酰氯中间体的二氯甲烷溶液中，室温反应3h。加入50mL水淬灭反应，分层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，甲醇/水重结晶得到最终产物5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(11)5.9g，即异丙吡草酯，产率89%。熔点：79～81℃。1HNMR(500mHz,CDCl3),δ:1.48(d,6H,J=6.9Hz),5.59(m,1H),7.43(d,1H,J=9.0Hz),8.14(d,1H,J=7.2Hz)。
Claims (26)
1.除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于其合成路线为：
2.除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)的合成
将2-氯-4-氟甲苯(1)和酸混合，再加入液溴反应后，冷却，然后加入冰水和亚硫酸氢钠，经过萃取，干燥，浓缩和减压蒸馏得到产物5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)；
2)4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)的合成
将镁条和碘加入四氢呋喃中，再加入5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)，加热回流反应后，温度降至0℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，淬灭，萃取，干燥和浓缩，即得产物4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)；
3)1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)的合成
0℃下，向二异丙基胺的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂溶液，搅拌，然后温度降到-78℃，依次加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯和4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)，反应，淬灭，萃取，干燥，浓缩，重结晶得到产物1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)；
4)3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)的合成
将1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼溶于溶剂中，在催化剂作用下加热反应后，再冷却至室温，加水淬灭反应，萃取，干燥，浓缩得到混合物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)；
5)3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)的合成
将二氢-1H-吡唑混合物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碱，反应后，加水猝灭，萃取，干燥，浓缩，得到产物3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)；
6)1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)的合成
3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)和硫酸二甲酯在甲苯中加热回流反应后，洗涤，萃取，干燥，浓缩和重结晶得到产物1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)；
7)2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)的合成
将1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)和催化量的Co(OAc)2·4H2O,Mn(OAc)2·4H2O，48％溴化氢醋酸溶液，过氧化二叔丁基的乙酸溶液加入高压反应釜中，通O2，加热反应后，得产物2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)；
8)5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)的合成
将2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)和乙酸混合，加入溴化钠水溶液，加热至70℃时加入次氯酸钠水溶液反应，得产物5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)；
9)5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸异丙酯(11)的合成
5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)与氯化亚砜加热反应生成酰氯中间体，再与三乙胺和异丙醇反应酯化得到最终产物异丙吡草酯(11)。
3.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述酸选自路易斯酸或质子酸。
4.如权利要求3所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于所述路易斯酸选自AlCl3、FeCl3、ZnBr2中的一种。
5.如权利要求3所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于所述质子酸选自98％浓硫酸、乙酸中的一种。
6.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述反应的条件为将2-氯-4-氟甲苯(1)和酸混合，加热到30～80℃，再加入液溴，反应1～3h后，冷却；所述2-氯-4-氟甲苯(1)和液溴的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)，所述酸的用量为2-氯-4-氟甲苯(1)摩尔量的1％～5％；亚硫酸氢钠的用量为2-氯-4-氟甲苯(1)摩尔量的0.1～0.5。
7.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)和镁条的投料摩尔比为1∶(1～1.5)。
8.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤2)中，碘的用量为5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)投料摩尔量的0.1％～1％。
9.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述加热回流反应的条件为：温度50～80℃，时间1～3h。
10.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为5-溴-2-氯-4-氟-甲苯(2)投料摩尔量的1～1.5倍。
11.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述4-氯-2-氟-5-甲基苯甲醛(3)、二异丙基胺、正丁基锂及2-溴-3,3,3-三氟丙烯的投料摩尔比为1∶(2～3)∶(2～3)∶(1～1.5)；所述反应的时间为1～3h。
12.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈中的一种。
13.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述催化剂选自AgOTf、Cu(OTf)2、InCl3中的一种。
14.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述加热反应的条件为：将1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼溶于溶剂中，加热到60～100℃，反应1～3h后，冷却。
15.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)与对甲苯磺酰肼的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)，所述催化剂的用量为1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(4)摩尔量的3％～10％。
16.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、甲醇钠中的一种。
17.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述反应的条件为：加热温度40～80℃，反应时间1～3h。
18.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(5)和3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-对甲苯磺酰-5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-吡唑(6)和碱的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
19.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)和硫酸二甲酯的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
20.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述加热回流反应的温度为100～130℃。
21.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述洗涤采用10％氢氧化钠水溶液洗涤，所述10％氢氧化钠水溶液的用量为3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(7)摩尔量的5～20倍。
22.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤7)中，Co(OAc)2·4H2O、Mn(OAc)2·4H2O、48％溴化氢醋酸溶液和过氧化二叔丁基的用量分别为1-甲基-3-[4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-1-基]-5-三氟甲基吡唑(8)摩尔量的0.1％～0.5％、0.1％～0.5％、0.5％～1.5％和0.5％～1.5％；O2用量为压强控制为200～400psi。
23.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤7)中，所述加热反应的温度为130～160℃，加热反应的时间为2～5h。
24.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤8)中，2-氯-4-氟-5-[1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(9)、乙酸、溴化钠水溶液及次氯酸钠水溶液的投料摩尔比为1∶(3～10)∶(1～2)∶(1～2)；所述反应的时间为1～4h。
25.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤9)中，所述5-[4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(10)与氯化亚砜，三乙胺及异丙醇的投料比为1∶(1～3)∶(1～2)∶(1～2)。
26.如权利要求2所述除草剂异丙吡草酯的制备方法，其特征在于在步骤9)中，所述加热反应的温度为60～100℃，加热反应的时间为1～5h；所述反应酯化的温度为60～100℃，反应酯化的时间为1～5h。
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