PL208858B1 - Związki benzoksazynonowe - Google Patents

Związki benzoksazynonowe

Info

Publication number
PL208858B1
PL208858B1 PL368746A PL36874602A PL208858B1 PL 208858 B1 PL208858 B1 PL 208858B1 PL 368746 A PL368746 A PL 368746A PL 36874602 A PL36874602 A PL 36874602A PL 208858 B1 PL208858 B1 PL 208858B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mmol
chloro
solution
reaction mixture
Prior art date
Application number
PL368746A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368746A1 (pl
Inventor
George Philip Lahm
Stephen Frederick Mccann
Kanu Maganbhai Patel
Thomas Paul Selby
Thomas Martin Stevenson
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of PL368746A1 publication Critical patent/PL368746A1/pl
Publication of PL208858B1 publication Critical patent/PL208858B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/86—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki bezoksazynonowe będące związkami pośrednimi do wytwarzania szkodnikobójczych antraniloamidów, ich N-tlenków i ich soli dopuszczalnych do stosowania w rolnictwie.
Zwalczanie szkodliwych bezkręgowców jest wyjątkowo ważne dla osiągnięcia dużej wydajności upraw roślin użytkowych. Uszkodzenia rosnących roślin użytkowych i przechowywanych plonów przez szkodliwe bezkręgowce mogą spowodować znaczący spadek wydajności produkcji rolnej, co prowadzi do zwiększonych kosztów u konsumentów. Ważne jest także zwalczanie szkodliwych bezkręgowców w leśnictwie, w uprawach roślin szklarniowych, w uprawach roślin ozdobnych, w szkółkach roślin, w przechowywanych produktach spożywczych i włókienniczych, w hodowli zwierząt, w gospodarstwie domowym oraz dla zachowania zdrowia ludzi i zwierząt. W handlu dostępnych jest wiele przeznaczonych do tego produktów, ale istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe związki, bardziej skuteczne, tańsze, mniej toksyczne, bezpieczniejsze dla środowiska lub odznaczające się innym sposobem działania.
W NL 9202078 ujawniono jako insektycydy N-acylowe pochodne kwasu antranilowego o wzorze i
w którym, mię dzy innymi,
X oznacza bezpośrednie wią zanie;
Y oznacza H lub C1-C6 alkil;
Z oznacza NH2, NH(C1-C3 alkil) lub N(C1-C3 alkil)2; a
R1 - R9 niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, C1-C6 alkil, fenyl, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl lub C1-C7 acyloksyl.
W japońskim zgłoszeniu patentowym JP 2001 019691 ujawniono pirazolobenzoksazyny i pirazolobenzotiazyny o ogólnym wzorze
w którym 1
R1 oznacza H, C1-C6 alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl;
R2 i R3 oznaczają H, atom chlorowca lub C1-C6 alkil;
R4 oznacza H, atom chlorowca, CN, grupę nitrową, C1-C6 alkil, C1-C6 alkilokarbonyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, OH, COOH, ewentualnie podstawiony fenoksyl;
X i Y oznaczają O lub S; n oznacza 0 - 4;
oraz ich zastosowanie jako fungicydów.
PL 208 858 B1
Wynalazek dotyczy związków benzoksazynonowych o wzorze 10
w którym
R4 oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN lub atom chlorowca;
5
R5 oznacza H, CH3 lub atom chlorowca;
R6 oznacza CH3, CF3 lub atom chlorowca; a
R7 oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R9;
R8 oznacza H; a każdy R9 niezależnie oznacza atom chlorowca;
przy czym gdy CH3 jest w pozycji 2, atom chlorowca jest w pozycji 4, a R6 oznacza CF3, Cl lub Br, wówczas R7 ma znaczenie inne niż 3-Cl-2-pirydynyl lub 3-Br-2-pirydynyl.
Korzystne są związki według wynalazku, w których R4 oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2 lub CN, a R5 oznacza H lub CH3.
Korzystne są związki według wynalazku, w których R6 oznacza CF3.
Korzystne są związki według wynalazku, w których R6 oznacza Cl lub Br.
Korzystne są związki według wynalazku, w których R7 oznacza 2-pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem R9 w pozycji 3.
Korzystne są związki według wynalazku, w których R9 oznacza Cl lub Br.
Najkorzystniejsze są związki według wynalazku, w których R6 oznacza CF3, albo związki, w których R6 oznacza Cl lub Br.
Określenie „atom chlorowca samo lub w określeniach złożonych, takich jak „chlorowcoalkil, obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami wskazuje, że jedna do trzech odpowiednich pozycji grupy może być podstawiona.
Związki o wzorze 10 mogą występować jako jeden lub większa liczba stereoizomerów. Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereoizomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Dla fachowca będzie zrozumiałe, że jeden stereoizomer związku o wzorze 10 może być bardziej przydatny do wytwarzania konkretnego stereoizomeru związku o wzorze I zdefiniowanego w dalszej części opisu. Ponadto fachowcy wiedzą, jak można rozdzielać, wzbogacać i/lub selektywnie wytwarzać takie stereoizomery. W związku z tym związki o wzorze 10 mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, pojedyncze stereoizomery lub w postaci optycznie czynnej.
Jak to zaznaczono powyżej, R7 oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R9. Określenie „ewentualnie podstawiony w odniesieniu do grupy R7, dotyczy grupy, która jest niepodstawiona lub zawiera co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru, który nie wygasza zdolności do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami, wykazywanej przez niepodstawiony analog.
Należy wziąć pod uwagę związki o wzorze 10, w którym R4 jest w pozycji 2 i oznacza CH3, Cl lub Br; R5 jest w pozycji 4 i oznacza F, Cl, Br lub I; R6 oznacza CF3, Cl lub Br; R7 oznacza 3-Cl-2-pirydynyl lub 3-Br-2-pirydynyl; a R8 oznacza H.
Związki według wynalazku służą do wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, ich N-tlenków lub ich dopuszczalnych do stosowania w rolnictwie soli
PL 208 858 B1
gdzie R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenia podane dla związków o wzorze 10;
A oraz B niezależ nie oznaczają O lub S;
1
R1 oznacza H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkoksykarbonyl lub C2-C6 alkilokarbonyl;
R2 oznacza H lub C1-C6 alkil; a 3
R3 oznacza H; C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C1-C6 alkinyl lub C3-C6 cykloalkil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, CN, NO2, hydroksyl, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, grupę C1-C4 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, C2-C6 alkoksykarbonyl, C2-C6 alkilokarbonyl, C3-C6 trialkilosilil, fenyl, fenoksyl, 5-członowe pierścienie heteroaromatyczne i 6-członowe pierścienie heteroaromatyczne; przy czym każdy fenyl, fenoksyl, 5-członowy pierścień heteroaromatyczny i 6-członowy pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C1-C4 chlorowcoalkil, C2-C4 chlorowcoalkenyl, C2-C4 chlorowcoalkinyl, C3-C6 chlorowcocykloalkil, atom chlorowca, CN, NO2, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, grupę C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, grupę C1-C4 alkiloaminową, grupę C2-C8 dialkiloaminową, grupę C3-C6 cykloalkiloaminową, grupę C4-C8 (alkilo)(cykloalkilo)aminową, C2-C4 alkilokarbonyl, C2-C6 alkoksykarbonyl, C2-C6 alkiloaminokarbonyl, C3-C8 dialkiloaminokarbonyl i C3-C6 trialkilosilil; C1-C4 alkoksyl; grupę C1-C4 alkiloaminową; grupę C2-C8 dialkiloaminową; grupę C3-C6 cykloalkiloaminową; C2-C6 alkoksykarbonyl lub C2-C6 alkilokarbonyl.
Związki o wzorze I są użyteczne w zwalczaniu szkodliwych bezkręgowców, w tym stawonogów, takich jak motyle, pluskwiaki równoskrzydłe, pluskwiaki różnoskrzydłe, wciornastki i chrząszcze będące szkodnikami owadzimi.
Do wytwarzania związków o wzorach I i 10 można stosować jeden lub większą liczbę poniższych sposobów i wariantów przedstawionych na schematach 1-15. Definicje A, B i R1 - R9 w poniższych związkach o wzorach 2 - 40 podano powyżej, o ile nie zaznaczono inaczej. Związki o wzorach Ic, 3a, 15 4a-d, 15a, 17a-c i 18a stanowią różne podgrupy związków o wzorach I, 2, 3, 4, 15, 17 i 18. Na schematach Het oznacza następującą grupę:
Jak to przedstawiono na schemacie 1, sposób wytwarzania związków o wzorze Ic polega na tym, że aminę o wzorze 7 poddaje się reakcji z benzoksazynonem o wzorze 10.
PL 208 858 B1
Schemat 1
Reakcję według schematu 1 można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozmaitych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, pirydyna, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonów podano w Jakobsen i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 i cytowane tam ź ródł a. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Benzoksazynony o wzorze 10 można wytwarzać różnymi sposobami. Benzoksazynon o wzorze 10 można wytwarzać z kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4.
OH
Dwie szczególnie użyteczne procedury przedstawiono szczegółowo na schematach 2 i 3. Zgodnie ze schematem 2 benzoksazynon o wzorze 10 wytwarza się bezpośrednio drogą sprzęgania kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a z kwasem antranilowym o wzorze 11.
Schemat 2
l.MeS(O)2Cl, amina trzeciorzędowa
-» ,NH,
CO2H 2.
'W „ o
3. amina trzeciorzędowa
4. MeS(O)2Cl
Reakcję tę prowadzi się przez dodanie chlorku metanosulfonylu w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a, po czym dodanie kwasu antranilowego o wzorze 11, oraz powtórne dodanie aminy trzeciorzędowej i chlorku metanosulfonylu. Sposób ten, w którym otrzymuje się benzoksazynon z dobrą wydajnością, zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładach 5 i 7.
Na schemacie 3 przedstawiono alternatywny sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 10, polegający na sprzęganiu chlorku kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 3a z bezwodnikiem izatynowym o wzorze 8, z bezpośrednim wytworzeniem benzoksazynonu o wzorze 10.
PL 208 858 B1
Schemat 3
Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy pirydyna lub pirydyna/acetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 3a wytwarza się z odpowiednich kwasów o wzorze 4a różnymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu.
Bezwodniki izatynowe o wzorze 8 można wytworzyć z izatyn o wzorze 13 w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Schemat 4
Izatyny o wzorze 13 wytwarza się z pochodnych aniliny o wzorze 12, sposobami znanymi w literaturze. W wyniku utlenienia izatyny 13 nadtlenkiem wodoru zazwyczaj otrzymuje się z dobrą wydajnością odpowiedni bezwodnik izatynowy 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Bezwodniki izatynowe można także otrzymać z kwasów antranilowych 11 wieloma różnymi sposobami, drogą reakcji związku 11 z fosgenem lub równoważnikiem fosgenu.
Syntezę reprezentatywnych kwasów o wzorze 4
OH przedstawiono na schematach 5-10.
Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono na schemacie 5. Schemat 5
Lg oznacza grupę odszczepiającą się.
Synteza związków o wzorze 4a na schemacie 5 obejmuje jako kluczowy etap wprowadzanie podstawnika R7 drogą arylowania pirazolu o wzorze 14 związkami o wzorze 15 (gdzie Lg oznacza
PL 208 858 B1 grupę odszczepiającą się, zdefiniowaną powyżej). W wyniku utlenienia grupy metylowej otrzymuje się kwas pirazolokarboksylowy. Do pewnych z korzystniejszych grup R6 należy CF3.
Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono również na schemacie 6.
Schemat 6
Lg oznacza grupę odszczepiającą się.
Kwasy te można wytwarzać poprzez stanowiące kluczowy etap metalowanie i karboksylowanie związków o wzorze 18. Grupę R7 można wprowadzić w sposób podobny jak na schemacie 5, np. przez arylowanie związkiem o wzorze 15. Do reprezentatywnych grup R6 należą np. CF3 i atom chlorowca.
Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania kwasów 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowych o wzorze 4b, jak to przedstawiono na schemacie 7.
Schemat 7
W reakcji pirazolu o wzorze 17 z 2,3-dichlorowcopirydyną o wzorze 15a otrzymuje się z dobrą wydajnością 1-pirydylopirazol o wzorze 18a, z dobrą specyficznością w odniesieniu do wymaganej regiochemii. W wyniku metalowania związku 18a diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie rozłożenia soli litowej ditlenkiem węgla otrzymuje się kwas 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowy o wzorze 4b. Dodatkowe szczegóły tej procedury podano w przykładach 1, 3, 5, 7 i 9.
Syntezę pirazoli o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 8.
Schemat 8
Na schemacie 8 przedstawiono reakcję ewentualnie podstawionej fenylohydrazyny o wzorze 19 z ketopirogronianem o wzorze 20, z wytworzeniem estrów kwasu pirazolowego o wzorze 21. W wyniku hydrolizy estrów otrzymuje się kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4c.
Alternatywną syntezę kwasów pirazolokarboksylowych o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 9.
PL 208 858 B1
Sposób według schematu 9 obejmuje cykloaddycję 3+2 odpowiednio podstawionego iminohalogenku 22 z podstawionymi propiolanami o wzorze 23 lub akrylanami o wzorze 25. Cykloaddycja z akrylanami wymaga dodatkowego utlenienia pośredniej pirazoliny do pirazolu. W wyniku hydrolizy estru otrzymuje się kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4c. Do korzystnych iminohalogenków w tej reakcji należą iminochlorek trifluorometylu o wzorze 26 i iminodibromek trifluorometylu o wzorze 27. Związki, takie jak związek 26, są znane (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Związki, takie jak związek 27, wytwarza się znanymi sposobami [Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Sposoby te są szczególnie przydatne do wytwarzania związków, w których R6 oznacza atom bromu.
Wyjściowe pirazole o wzorze 17 są znanymi związkami lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Pirazol o wzorze 17a (związek o wzorze 17, w którym R6 oznacza CF3, a R8 oznacza H) można wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Pirazole o wzorze 17c (związki o wzorze 17, w którym R6 oznacza Cl lub Br, a R8 oznacza H) można również wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Przydatny alternatywny sposób wytwarzania związku 17c przedstawiono na schemacie 10.
Schemat 10
PL 208 858 B1
Zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 10, w wyniku metalowania sulfamoilopirazolu o wzorze 28 n-butylolitem, a następnie bezpośredniego chlorowcowania anionu heksachloroetanem (w przypadku gdy R6 ma oznaczać Cl) lub 1,2-dibromotetrachloroetanem (w przypadku gdy R6 ma oznaczać Br) otrzymuje się chlorowcowane pochodne o wzorze 29. Usuwanie grupy sulfamoilowej kwasem trifluorooctowym (TFA) w temperaturze pokojowej przebiega łagodnie i z dobrą wydajnością, w wyniku czego otrzymuje się pirazole o wzorze 17c. Fachowiec stwierdzi, że związek o wzorze 17c jest tautomerem zwią zku o wzorze 17b. Dodatkowe szczegół y doś wiadczalne tych procedur opisano w przykładach 7 i 9.
Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R6 oznacza CH3 lub CF3, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 11.
Schemat 11
W reakcji zwią zku o wzorze 30, w którym R13 oznacza C1-C4 alkil, z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się cyklizowany produkt o wzorze 31 po zobojętnieniu kwasem, takim jak kwas octowy. Odpowiednią zasadą może być np., ale nie wyłącznie, wodorek sodu, t-butanolan potasu, dimsylosód (CH3S(O)CH2-Na+), węglany lub wodorotlenki metalu alkalicznego (takiego jak lit, sód lub potas), fluorki lub wodorotlenki tetraalkilo- (np. metylo, etylo lub butylo)amoniowe, albo 2-t-butyloimino-2-dietyloamino-1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosfonin. Odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym może być np., ale nie wyłącznie, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, dichlorometan, dimetylosulfotlenek lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję cyklizacji zazwyczaj prowadzi się w temperaturze w zakresie około 0-120°C. Wpływy rozpuszczalnika, zasady, temperatury i czasu dodawania są niezależne i dobór warunków reakcji ma istotne znaczenie dla ograniczenia do minimum powstawania produktów ubocznych. Korzystną zasadą jest fluorek tetrabutyloamoniowy.
W wyniku odwodnienia zwią zku o wzorze 31 z wytworzeniem zwią zku o wzorze 32, a nastę pnie przeprowadzenia estru kwasu karboksylowego w kwas karboksylowy, otrzymuje się związek o wzorze 4d. Odwodnienie osiąga się przez podziałanie katalityczną ilością odpowiedniego kwasu. Tym katalitycznym kwasem może być np., ale nie wyłącznie, kwas siarkowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się z użyciem rozpuszczalnika organicznego. Jak to będzie zrozumiałe dla fachowca, reakcje odwadniania można prowadzić w wielu różnych rozpuszczalnikach w temperaturze zazwyczaj w zakresie około 0-200°C, korzystniej około 0-100°C. W przypadku odwadniania w sposobie według schematu 11, korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, a temperatura wynosi około 65°C. Estry kwasów karboksylowych można przeprowadzić w kwasy karboksylowe różnymi sposobami, obejmującymi
PL 208 858 B1 nukleofilowe rozszczepienie w bezwodnych warunkach lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (przegląd metod - patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 224-269). W przypadku sposobu według schematu 11, korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą. Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Ester można np. rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podział ania wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze 4d. Kwas karboksylowy można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja.
Związki o wzorze 30 można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 12.
Schemat 12
13 gdzie R6 oznacza CH3 lub CF3, a R13 oznacza C1-C4 alkil.
W wyniku podziałania na związek hydrazynowy o wzorze 33 ketonem o wzorze 34 w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol lub kwas octowy, otrzymuje się hydrazon o wzorze 35. Dla fachowca będzie zrozumiałe, że reakcja ta może wymagać katalizowania dodatkowym kwasem oraz może wymagać podwyższonej temperatury, w zależności od układu podstawników w cząsteczce hydrazonu o wzorze 35. W reakcji hydrazonu o wzorze 35 ze zwią zkiem o wzorze 36 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np., ale nie wyłącznie, dichlorometan lub tetrahydrofuran, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, otrzymuje się związek o wzorze 30. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0-100°C. Związki hydrazynowe o wzorze 33 można otrzymać znanymi sposobami, np. przez połączenie odpowiedniego związku chlorowcowego o wzorze 15a z hydrazyną.
Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R6 oznacza atom chlorowca, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 13.
Schemat 13
gdzie R13 oznacza C1-C4 alkil.
W wyniku utlenienia zwią zku o wzorze 37, ewentualnie w obecnoś ci kwasu, w celu otrzymania związku o wzorze 32, a następnie przeprowadzenia estru karboksylowego w kwas karboksylowy otrzymuje się związek o wzorze 4d. Środek utleniający może stanowić nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone®) lub nadmanganian potasu. W celu doprowadzenia przemiany do końca należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze 37, korzystnie około 1-2 równoważniki. Utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika.
PL 208 858 B1
Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., ester organiczny, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny aprotonowy związek organiczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli kwas jest stosowany, to powinien być użyty w ilości powyżej 0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze 37. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można użyć 1-5 równoważników kwasu. Korzystnym środkiem utleniającym jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecności kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez mieszanie związku o wzorze 37 w żądanym rozpuszczalniku oraz ewentualnie kwasu. Następnie można dodać utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, aby reakcja przebiegła do końca w rozsądnym czasie, korzystnie poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze 32, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja. Odpowiednie sposoby przeprowadzania estru o wzorze 32 w kwas karboksylowy o wzorze 4d zostały już opisane w nawiązaniu do schematu 11.
Związki o wzorze 37 można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38 jak to przedstawiono na schemacie 14.
Schemat 14
6 gdzie R13 oznacza C1-C4 alkil, a R6 oznacza atom chlorowca.
W wyniku podział ania na zwią zek o wzorze 38 ś rodkiem chlorowcują cym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika, otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwiązek o wzorze 37. Do odczynników chlorowcujących, które można stosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionylu, związki dichlorowcotrialkilofosforanowe, związki dichlorowcodifenylofosforanowe, chlorek oksalilu i fosgen. Korzystnie stosuje się tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,33 równoważnika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38 (czyli stosunek molowy tlenohalogenku fosforu do związku o wzorze 18 wynosi co najmniej 0,33), korzystnie około 0,33-1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38, korzystnie około 0,20-1,0 równoważnika. W reakcji tej korzystnie stosuje się związki o wzorze 38, w którym R13 oznacza C1-C4 alkil. Do typowych rozpuszczalników w tej reakcji chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Ewentualnie można dodać zasadę organiczną, taką jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina itp. Opcjonalne jest również dodawanie katalizatora, takiego jak N,N-dimetyloformamid. Korzystny jest sposób, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a zasady nie stosuje się . Zazwyczaj nie ma potrzeby uż ycia zasady ani katalizatora, gdy acetonitryl stosuje się jako rozpuszczalnik. Korzystnie reakcję prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 38 w acetonitrylu. Reagent chlorowcują cy nastę pnie dodaje się w odpowiednim czasie i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 20°C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj poniżej 2 godzin. Masę reakcyjną następnie zobojętnia się zasadą nieorganiczną, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu itp., albo zasadą organiczną, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze 37, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.
PL 208 858 B1
Alternatywnie, związki o wzorze 37, w którym R6 oznacza atom chlorowca, można otrzymać przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 37, w którym R6 oznacza inny atom chlorowca (np. Cl przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R3 oznacza Br) lub grupę sulfonianową, taką jak p-toluenosulfonianowa, benzenosulfonianowa i metanosulfonianowa, z odpowiednim chlorowcowodorem. Tym sposobem podstawnik R6 w postaci atomu chlorowca lub grupy sulfonianowej w zwią zku wyjś ciowym o wzorze 37 zastę puje się np. Br lub Cl odpowiednio z bromowodoru lub chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan lub acetonitryl. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym albo pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Gdy R6 w związku wyjściowym o wzorze 37 oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że chlorowcowodór wydzielony w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub z użyciem innych odpowiednich środków. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-100°C, najdogodniej w temperaturze zbliż onej do temperatury otoczenia (np. w okoł o 10-40°C), korzystniej w około 20-30°C. Dodatek kwasu Lewisa jako katalizatora (takiego jak tribromek glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R6 oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze 37 wyodrębnia się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi ekstrakcję, destylację i krystalizację.
Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R6 oznacza Cl lub Br, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38, jak to już opisano. Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R6 oznacza grupę sulfonianową, można również wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 38 znanymi sposobami, takimi jak podziałanie chlorkiem sulfonylu (np. chlorkiem p-toluenosulfonylu) i zasadą, taką jak amina trzeciorzędowa (np. trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Związki o wzorze 38 można otrzymać ze związków o wzorze 33 w sposób przedstawiony na schemacie 15.
Schemat 15
gdzie R13 oznacza C1-C4 alkil.
W tym sposobie hydrazynę o wzorze 33 łączy się ze związkiem o wzorze 40 (można stosować fumaran lub maleinian albo mieszaninę tych estrów) w obecności zasady i rozpuszczalnika. Zasadę stanowi zazwyczaj alkoholan metalu, taki jak metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan sodu, etanolan potasu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu itp. Należy zastosować więcej niż 0,5 równoważnika zasady w stosunku do związku o wzorze 33, korzystnie 0,9-1,3 równoważnika. Należy zastosować więcej niż 1,0 równoważnik związku o wzorze 40, korzystnie 1,0-1,3 równoważnika. Można stosować polarne protonowe i polarne aprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol i etanol. Szczególnie korzystnie stosuje się ten sam alkohol, który wchodzi w skł ad estru, fumaranu lub maleinianu, oraz zasady alkoholanowej. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 33 z zasadą w rozpuszczalniku. Mieszaninę można ogrzać lub ochłodzić do żądanej temperatury i dodać związek o wzorze 40 w pewnym okresie czasu. Zazwyczaj temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem większym od atmosferycznego w celu podwyższenia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj korzystnie temperatura wynosi około 30-90°C. Dodawanie może przebiegać tak szybko, jak na to pozwala przenoszenie ciepła. Zazwyczaj czas dodawania wynosi od 1 minuty do 2 godzin. Optymalna temperatura reakcji i czas dodawania zmieniają się w zależ noś ci od rodzaju związków o wzorze 33 i 40. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można utrzymywać przez pewien okres czasu w temperaturze reakcji. W zależności od temperatury reakcji niezbędny czas utrzymywania może wynosić 0-2 godziny. Typowy czas utrzymywania wynosi 10-60 minut. Masę reakcyjną można następnie zakwasić przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy itp., albo kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp.
PL 208 858 B1
W zależ noś ci od warunków reakcji i sposobu wydzielania, grupa -CO2R13 w zwią zku o wzorze 38 może zostać zhydrolizowana do -CO2H; obecność wody w mieszaninie reakcyjnej może np. ułatwić taką hydrolizę. Gdy powstaje kwas karboksylowy (-CO2H), można go ponownie przeprowadzić w związek z grupą -CO2R13, gdzie R13 oznacza C1-C4 alkil, w dobrze znanych warunkach estryfikacji. Żądany produkt, związek o wzorze 38, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja lub destylacja.
Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku pewnych reagentów i warunków reakcji opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze I, może występować niezgodność z pewnymi grupami funkcyjnymi w związkach pośrednich. W takich przypadkach wprowadzenie sekwencji zabezpieczania/odbezpieczania lub wzajemnych przemian grup funkcyjnych do syntezy ułatwi otrzymanie żądanych produktów. Zastosowanie i dobór grup zabezpieczających będą oczywiste dla fachowca w dziedzinie syntezy chemicznej (patrz np. Greene T.W.; Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wyd.; Wiley: New York, 1991).
Dla fachowca jest zrozumiałe, że w pewnych przypadkach, po wprowadzeniu danego reagenta, jak to przedstawiono na danym schemacie, konieczne może okazać się przeprowadzenie dodatkowych rutynowych etapów syntezy, nieprzedstawionych szczegółowo, w celu zrealizowania pełnej syntezy związków o wzorze I z wykorzystaniem związków o wzorze 10. Dla fachowca jest również zrozumiałe, że konieczne może okazać się połączenie etapów przedstawionych na powyższych schematach w kolejności innej niż narzucona przez konkretną przedstawioną sekwencję, w celu otrzymania pożądanych związków.
Sądzi się, że bez dalszych wyjaśnień fachowiec w oparciu o powyższy opis może wytwarzać związki o wzorze 10 i stosować je do wytwarzania związków wzorze I w odpowiednim zakresie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których szczegółowo opisano wytwarzanie związków o wzorze 10 oraz ich użyteczność do wytwarzania szkodnikobójczych antraniloamidów.
Procenty podano wagowo, z wyjątkiem mieszanin rozpuszczalników do chromatografii, lub gdy zaznaczono to inaczej. Części i procenty w przypadku mieszanin rozpuszczalników do chromatografii podano objętościowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Dane widm 1H NMR podawano w ppm w dół pola od tetrametylosilanu; s oznacza singlet, d oznacza dublet, t oznacza tryplet, q oznacza kwartet, m oznacza multiplet, dd oznacza dublet dubletów, dt oznacza dublet trypletów, br s oznacza szeroki singlet.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 2-[1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilo]karbamoilo]-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-metylo-N-(1-metyloetylo)-2-nitrobenzamidu
Roztwór kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego (2,00 g, 11,0 mmoli) i trietyloaminy (1,22 g, 12,1 mmola) w 25 ml chlorku metylenu ochłodzono do 10°C. Ostrożnie dodano chloromrówczan etylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 30 minut dodano izopropyloaminę (0,94 g, 16,0 mmoli) i otrzymano jednorodny roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez godzinę, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,96 g żądanego związku pośredniego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 126-128°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H).
Etap B: Wytwarzanie 2-amino-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu
2-Nitrobenzamid z etapu A (1,70 g, 7,6 mmola) uwodorniano wobec 5% Pd/C w 40 ml etanolu pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2). Po zakończeniu pochłaniania wodoru mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej i Celite przemyto eterem. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,41 g związku tytułowego w postaci substancji stał ej o temperaturze topnienia 149-151°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (dd, 6H), 2,16 (s, 3H) , 4,25 (m, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H) , 6,59 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego
Do mieszaniny 3-trifluorometylopirazolu (5 g, 37 mmoli) i węglanu potasu w proszku (10 g, 72 mmole) w trakcie mieszania w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, wkroplono jodoetan (8 g, 51 mmoli). Po łagodnej reakcji egzotermicznej mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 100 ml eteru dietylowego i 100 ml wody. Warstwę
PL 208 858 B1 eterową oddzielono, przemyto wodą (3X) i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 4 g oleju.
Do 3,8 g tego oleju w trakcie mieszania w 40 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu, w łaźni suchy lód/aceton, wkroplono 17 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu w tetrahydrofuranie (43 mmole) i roztwór mieszano przez 20 minut w -78°C. Nadmiar gazowego ditlenku węgla przepuszczano w postaci pęcherzyków w trakcie mieszania przez roztwór z umiarkowaną szybkością przez 10 minut. Po wprowadzeniu ditlenku węgla mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter dietylowy (100 ml) i 0,5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml). Zasadową warstwę oddzielono i zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 2-3. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (100 ml) i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Oleistą pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią roztarto z niewielką ilością 1-chlorobutanu i otrzymano substancję stałą. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano nieznacznie zanieczyszczoną próbkę kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego (1,4 g) jako substancję stałą o szerokim zakresie temperatury topnienia 1H NMR (CDCI3) δ 1,51 (t, 3H), 4,68 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 9,85 (brs, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 2-[1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarbamoilo]-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu
Do roztworu kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego (czyli produktu z etapu C) (0,5 g, 2,4 mmola) w trakcie mieszania w 20 ml chlorku metylenu, dodano chlorek oksalilu (1,2 ml, 14 mmoli). Po dodaniu 2 kropli N,N-dimetyloformamidu nastąpiło pienienie i wydzielanie pęcherzyków. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę jako żółty roztwór. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu. W trakcie mieszania do roztworu dodano 2-amino-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamid (czyli produkt z etapu B) (0,7 g, 3,6 mmola), po czym wkroplono N,N-diizopropyloetyloaminę (3 ml, 17 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 1N kwas chlorowodorowy w wodzie (75 ml). Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano pozostałość w postaci białej substancji stałej, z której w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej flash na żelu krzemionkowym (2:1 mieszanina heksanów/octan etylu) otrzymano 0,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 223-226°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (d, 6H), 1,36 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 2-metylo-1-fenylo-4-(trifluorometylo)-1H-pirazolu
Roztwór 1,1,1-trifluoropentano-2,4-dionu (20,0 g, 0,130 mola) w lodowatym kwasie octowym (60 ml) ochłodzono do 7°C w łaźni lód/woda. Fenylohydrazynę (14,1 g, 0,130 mole) wkroplono w ciągu 60 minut. Podczas wkraplania temperatura masy reakcyjnej wzrosła do 15°C. Otrzymany pomarańczowy roztwór utrzymywano w warunkach otoczenia przez 60 minut. Większość kwasu octowego usunięto przez odpędzenie w wyparce obrotowej przy temperaturze łaźni 65°C. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml). Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 g w 50 ml wody). Purpurowo-czerwoną warstwę organiczną oddzielono, potraktowano węglem aktywnym (2 g) i MgSO4, po czym przesączono. Składniki lotne usunięto w wyparce obrotowej. Surowy produkt w postaci 28,0 g oleju o barwie różowej zawierał ~89% żądanego produktu i 11% 1-fenylo-5-(trifluorometylo)-3-metylopirazolu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 5H).
Etap B: Wytwarzanie kwasu 1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Próbkę surowego 2-metylo-1-fenylo-4-(trifluorometylo)-1H-pirazolu (czyli produktu z etapu A) (~89%, 50,0 g, 0,221 mola) zmieszano z wodą (400 ml) i chlorkiem cetylotrimetyloamoniowym (4,00 g, 0,011 mola). Mieszaninę ogrzano do 95°C. Dodano nadmanganian potasu w 10 równych porcjach, co ~8 minut. Masę reakcyjną utrzymywano w tym czasie w 95-100°C. Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę utrzymywano przez ~15 minut w 95-100°C, w wyniku czego purpurowe zabarwienie nadmanganianu zanikło. Masę reakcyjną przesączono na gorąco (~75°C) przez 1-cm złoże Celite®, pomocniPL 208 858 B1 czego materiału filtracyjnego z ziemi okrzemkowej, w 150-ml lejku z grubego spieku szklanego. Placek filtracyjny przemyto ciepłą (~50°C) wodą (3 x 100 ml). Przesącz i wodę z przemycia połączono i wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml) w celu usunięcia niewielkiej ilości żółtego, nierozpuszczalnego w wodzie materiał u. Warstwę wodną przedmuchano azotem w celu usunię cia resztek eteru. Klarowny, bezbarwny roztwór alkaliczny zakwaszono przez wkroplenie stężonego kwasu chlorowodorowego do osiągnięcia pH ~1,3 (28 g, 0,28 mola). Podczas dodawania pierwszych 2/3 porcji kwasu nastąpiło energiczne wydzielanie się gazu. Produkt odsączono, przemyto wodą (3 x 40 ml), po czym wysuszono przez noc w 55°C pod próżnią. Otrzymano produkt w postaci 11,7 g białego, krystalicznego proszku, zasadniczo czystego na podstawie 1H NMR.
1H NMR (CDCl3) δ 7, 33 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).
Etap C: Wytwarzanie chlorku 1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karbonylu
Próbkę surowego kwasu 1-fenylo-3-(trifluorometylo)pirazolo-5-karboksylowego (czyli produktu z etapu B) (4,13 g, 16,1 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (45 ml). Do roztworu dodano chlorek oksalilu (1,80 ml, 20,6 mmola), a następnie N,N-dimetyloformamidu (0,010 ml, 0,13 mmola). Wydzielanie się gazu rozpoczęło się wkrótce po dodaniu N,N-dimetyloformamidu jako katalizatora. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez ~20 minut w warunkach otoczenia, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 35 minut. Składniki lotne usunięto przez odpędzanie mieszaniny reakcyjnej w wyparce obrotowej przy temperaturze łaźni 55°C. Otrzymano produkt w postaci 4,43 g jasnoż ó ł tego oleju. Jedyne zanieczyszczenie zaobserwowane w 1H NMR stanowił N,N-dimetyloformamid.
1H NMR (CDCl3) δ 7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50-7,53 (m, 4H).
Etap D: Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do próbki bezwodnika 3-metyloizatynowego (0,30 g, 1,7 mmola) częściowo rozpuszczono w pirydynie (4,0 ml) dodano chlorek 1-fenylo-3-(trifluorometylopirazolo)-5-karboksylu (czyli produktu z etapu C) (0,55 g, 1,9 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ~95°C przez 2 godziny. Otrzymany pomarańczowy roztwór ochłodzono do 29°C, po czym dodano izopropyloaminę (1,00 g, 16,9 mmola). Masa reakcyjna ogrzała się do 39°C na skutek reakcji egzotermicznej. Następnie ogrzewano ją w 55°C przez 30 minut, w wyniku czego wytrąciło się dużo osadu. Masę reakcyjną rozpuszczono w dichlorometanie (150 ml). Roztwór przemyto wodnym roztworem kwasu (5 ml stężonego HCl w 45 ml wody), a nastę pnie wodnym roztworem zasady (2 g węglanu sodu w 50 ml wody). Warstwę organiczn ą wysuszono nad MgSO4, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Po zatężeniu do ~4 ml, wytrąciły się kryształy produktu. Zawiesinę rozcieńczono ~10 ml eteru, w wyniku czego wytrąciło się więcej produktu. Produkt odsączono, przemyto eterem (2 x 10 ml), a potem przemyto wodą (2 x 50 ml). Wilgotny placek wysuszono przez 30 minut w 70°C pod próżnią. Otrzymano 0,52 g produktu jako tytułowego związku w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia 260-262°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,07 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,02 (oktet, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,45-7,6 (m, 6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-trifluorometylo-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny
Mieszaninę 2-chloro-3-trifluorometylopirydyny (3,62 g, 21 mmoli), 3-trifluorometylopirazolu (2,7 g, 20 mmoli) i węglanu potasu (6,0 g, 43 mmole) ogrzewano w 100°C przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną dodano do lodu z wodą (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem (100 ml) i połączone ekstrakty eterowe przemyto dwukrotnie wodą (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując olej. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany:octan etylu (8:1 do 4:1) jako eluenta otrzymano związek tytułowy (3,5 g) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6,75 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H).
Etap B: Wytwarzanie kwasu 3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Związek tytułowy z przykładu 3, etap A (3,4 g, 13 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i roztwór ochłodzono do -70°C. Dodano diizopropyloamidek litu (2N w heptanie/tetrahydrofuranie, (Aldrich) 9,5 ml, 19 mmoli) i otrzymaną ciemną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Przez mieszaninę przepuszczano w ciągu 15 minut pęcherzyki suchego ditlenku węgla. Mieszaninę
PL 208 858 B1 pozostawiono do ogrzania się do 23°C i dodano do niej wodę (50 ml) i 1N wodorotlenku sodu (10 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano eterem (100 ml), a następnie octanem etylu (100 ml). Warstwę wodną zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym do pH 1-2 i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,5 g).
1H NMR (CDCl3) δ 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br, 1H)
Etap C: Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do mieszaniny związku tytułowego z przykładu 3, etap B (0,54 g, 1,1 mmola), związku tytułowego z przykładu 1, etap B (0,44 g, 2,4 mmola) i chlorku BOP (chlorku bis(2-oksooksazolidynylo)fosfinylu, 0,54 g, 2,1 mmola) w acetonitrylu (13 ml) dodano trietyloaminę (0,9 ml). Mieszaninę wytrząsano w zamkniętej fiolce scyntylacyjnej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 1N kwas chlorowodorowy. Warstwę octanu etylu przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym (50 ml), 1N wodorotlenkiem sodu (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/octan etylu (5:1 do 3:1) jako eluenta. Związek tytułowy (0,43 g) wyodrębniono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 227-230°C.
1H NMR (CDCI3) δ 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (99,0 g, 0,67 mola) i 3-(trifluorometylo)pirazolu (83 g, 0,61 mola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) dodano węglan potasu (166,0 g, 1,2 mola) i mieszaninę reakcyjną nastę pnie ogrzewano w 110-125°C w cią gu 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia substancji stałych. N,N-Dimetyloformamid i nadmiar dichloropirydyny usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. W wyniku destylacji produktu pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 139-141°C, 933 Pa) otrzymano żądany związek pośredni w postaci klarownego żółtego oleju (113,4 g).
1H NMR (CDCI3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Etap b: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny (czyli produktu z etapu A) (105,0 g, 425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (700 ml) w -75°C dodano przez kaniulę ochłodzony do -30°C roztwór diizopropyloamidku litu (425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 15 minut, po czym przez roztwór przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla w -63°C, do momentu aż roztwór stał się bladożółty i reakcja egzotermiczna ustała. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 20 minut, a następnie zadano wodą (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter i 0,5N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodne ekstrakty przemyto eterem (3 x), przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia resztek substancji stałych, a następnie zakwaszono do pH około 4, w wyniku czego wytrącił się pomarańczowy olej. Wodną mieszaninę mieszano energicznie i dodano więcej kwasu w celu obniżenia pH do 2,5-3. Pomarańczowy olej zestalił się w substancję stałą w postaci granulek, które odsączono, przemyto kolejno wodą i 1N kwasem chlorowodorowym oraz wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci białawej substancji stałej (130 g). (Produkt z kolejnej próby prowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 175-176°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu
Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (6 g) w bezwodnym 1,4-dioksanie (50 ml) wkroplono roztwór chloromrówczanu trichlorometylu (8 ml) w bezwodnym 1,4-dioksanie (25 ml), w trakcie chłodzenia lodem z wodą w celu utrzymania temperatury reakcji poniżej 25°C. Podczas wkraplania zaczął wytrącać się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poPL 208 858 B1 kojowej przez noc. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przemyto 1,4-dioksanem (2 x 20 ml) i heksanem (2 x 15 ml) oraz wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 6,51 g białawej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do zawiesiny produktu w postaci kwasu karboksylowego otrzymanego w etapie B (146 g, 500 mmoli) w dichlorometanie (około 2 litry) dodano N,N-dimetyloformamid (20 kropli) i chlorku oksalilu (67 ml, 750 mmoli) w około 5-ml porcjach w ciągu około 2 godzin. Podczas dodawania wystąpiło intensywne wydzielanie się gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci mętnej, pomarańczowej mieszaniny. Substancję tę roztworzono w dichlorometanie, przesączono w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie ponownie zatężono i zastosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w acetonitrylu (250 ml) i dodano do zawiesiny produktu z etapu C w acetonitrylu (400 ml). Dodano pirydynę (250 ml), mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, w wyniku czego otrzymano stałą masę. Dodano więcej acetonitrylu, mieszaninę wymieszano i otrzymano gęstą zawiesinę. Substancję stałą oddzielono i przemyto zimnym acetonitrylem. Substancję stałą wysuszono na powietrzu, a następnie pod próżnią w 90°C przez 5 godzin, w wyniku czego otrzymano 144,8 g puszystej białej substancji stałej.
1H NMR (CDCI3) δ 1,84 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do zawiesiny benzoksazynonowego produktu z etapu D (124 g, 300 mmoli) w dichlorometanie (500 ml) wkroplono izopropyloaminy (76 ml, 900 mmoli) w temperaturze pokojowej. Podczas dodawania temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła, a zawiesina stała się rzadsza. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Powstała nowa zawiesina. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano eter dietylowego (1,3 litra) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Substancję stałą oddzielono i przemyto eterem. Substancję stałą wysuszono na powietrzu, a następnie pod próżnią w 90°C przez 5 godzin, w wyniku czego otrzymano 122 g zwią zku tytuł owego w postaci puszystej białej substancji stałej o temperaturze topnienia 194-196°C.
1H NMR (CDCI3) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego
Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano N-chlorosukcynoimid (13,3 g, 99,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Źródło ciepła usunięto, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną następnie powoli wlano do wody z lodem (250 ml), co spowodowało wytrącenie się białej substancji stałej. Substancję stałą odsączono i przemyto 4 razy wodą, a następnie roztworzono w octanie etylu (900 ml). Roztwór w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość przemyto eterem, w wyniku czego otrzymano żądany związek pośredni w postaci białej substancji stałej (13,9 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Etap B : Wytwarzanie 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (99,0 g, 0,67 mola) i 3-trifluorometylopirazolu (83 g, 0,61 mola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) dodano węglan potasu (166,0 g, 1,2 mola) i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 110-125°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia substancji stałych. N,N-dimetyloformamid i nadmiar dichloropirydyny usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. W wyniku destylacji produktu pod zmniejszonym
PL 208 858 B1 ciśnieniem (temperatura wrzenia 139-141°C, 933 Pa) otrzymano związek tytułowy w postaci klarownego żółtego oleju (113,4 g).
1H NMR (CDCI3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu pirazolu z etapu B (105,0 g, 425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (700 ml) w -75°C dodano przez kaniulę ochłodzony do -30°C roztwór diizopropyloamidku litu (425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 15 minut, po czym przez roztwór przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla w -63°C, do momentu, aż roztwór stał się bladożółty i reakcja egzotermiczna zanikła. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 20 minut, a następnie zadano wodą (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszanin ę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter i 0,5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodne ekstrakty przemyto eterem (3 x), przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie zakwaszono do pH około 4, w wyniku czego wytrącił się pomarańczowy olej. Wodną mieszaninę mieszano energicznie i dodano więcej kwasu w celu obniżenia pH do 2,5-3. Pomarańczowy olej zestalił się w substancję stałą w postaci granulek, które odsączono, przemyto kolejno wodą i 1N kwasem chlorowodorowym i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci białawej substancji stałej (130 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 175-176°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(tifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do roztworu chlorku metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola) w acetonitrylu (75 ml) wkroplono mieszaninę kwasu karboksylowego z etapu C (7,5 g, 27,0 mmoli) i trietyloaminy (3,75 ml, 27,0 mmoli) w acetonitrylu (75 ml) w temperaturze 0-5°C. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej następnie utrzymywano na poziomie 0°C podczas kolejnego dodawania reagentów. Po mieszaniu przez 20 minut dodano kwas 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowy z etapu A (5,1 g, 27,0 mmoli) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 5 minut. Z kolei wkroplono roztwór trietyloaminy (7,5 ml, 54,0 mmole) w acetonitrylu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 45 minut, po czym dodano chlorek metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano okoł o 75 ml wody, co spowodował o wytrą cenie 5,8 g ż ó ł tej substancji stałej. Dodatkowy 1 g produktu wydzielono drogą ekstrakcji przesączu, w wyniku czego otrzymano łącznie 6,8 g związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H) .
Etap E: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu benzoksazynonu z etapu D (5,0 g, 11,3 mmola) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono izopropyloaminy (2,9 ml, 34,0 mmole) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie aż do rozpuszczenia całości substancji stałej i mieszano dodatkowo przez 5 minut, gdy chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym potwierdziła zajście reakcji do końca. Tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, a następnie roztarto z eterem/heksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (4,6 g) o temperaturze topnienia 195 - 196°C.
1H NMR (CDCI3) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 5, etap D (4,50 g, 10,18 mmola) w tetrahydrofuranie (THF; 70 ml) wkroplono metyloaminę (2,0 M roztwór w THF, 15 ml, 30,0 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 4,09 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 185-186°C.
PL 208 858 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-chloro-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu
Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (188,0 g, 1,07 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1500 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,5 M n-butylolitu (472 ml, 1,18 mola) w heksanie, utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C dodatkowo przez 45 minut, po czym wkroplono roztwór heksachloroetanu (279 g, 1,18 mola) w tetrahydrofuranie (120 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez godzinę w -78°C, ogrzano ją do -20°C, po czym zadano wodą (1 litr). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 500 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci żółtego oleju (160 g).
1H NMR (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Etap B : Wytwarzanie 3-chloropirazolu
Do kwasu trifluorooctowego (290 ml) wkroplono chloropirazol (160 g) z etapu A i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem eteru/heksanu (40:60) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci żółtego oleju (64,44 g).
1H NMR (CDCI3) δ 6, 39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 3-chloro-2-(3-chloro-1H-pirazol-1-ilo)pirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (92,60 g, 0,629 mola) i 3-chloropirazolu (czyli produktu z etapu B) (64,44 g, 0,629 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (400 ml) dodano węglan potasu (147,78 g, 1,06 mola) i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 100°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli wlano do lodowatej wody. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Stały placek filtracyjny roztworzono w octanie etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 20% octanu etylu/heksanu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej (39,75 g).
1H NMR (CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu pirazolu z etapu C (39,75 g, 186 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (400 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,0M diizopropyloamidku litu (93 ml, 186 mmoli) w tetrahydrofuranie. Przez roztwór o barwie bursztynowej przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla przez 14 minut, po tym czasie roztwór stał się bladobrunatnawo-żółty. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem (2 x 500 ml). Wodne ekstrakty zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci białawej substancji stałej (42, 96 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 198-199°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 6, 99 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do roztworu chlorku metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola) w acetonitrylu (150 ml) wkroplono mieszaninę kwasu karboksylowego z etapu D (15,0 g, 58,16 mmola) i trietyloaminy (5,88 g, 58,16 mmola) w acetonitrylu (150 ml) w -5°C. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 30 minut w 0°C. Z kolei dodano kwas 2-amino-3-metylochlorobenzoesowy z przykł adu 5, etap A (10,79 g, 58,16 mmola) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór trietyloaminy (11,77 g, 116,5 mmola) w acetonitrylu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 60 minut w 0°C, po czym dodano chlorek metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i surowy produkt poddano chromatografii na żelu
PL 208 858 B1 krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci żółtej substancji stałej (9,1 g).
1H NMR (CDCI3) δ 1,81 (s, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
Etap F: Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu produktu benzoksazynonowego z etapu E (6,21 g, 15,21 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano izopropyloaminę (4,23 g, 72,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (5,05 g) o temperaturze topnienia 173-175°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 7, etap E (6,32 g, 15,47 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano metyloaminę (2,0 M roztwór w THF, 38 ml, 77,38 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (4,57 g) o temperaturze topnienia 225-226°C.
1H NMR (CDCI3) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-bromo-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu
Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (44,0 g, 0,251 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (500 ml) w -78°C wkroplono roztwór n-butylolitu (2,5 M w heksanie, 105,5 ml, 0,264 mola), utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Podczas wkraplania powstała gęsta substancja stała. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano dodatkowo przez 15 minut, po czym wkroplono roztwór 1,2-dibromotetrachloroetanu (90 g, 0,276 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml), utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Mieszanina reakcyjna zmieniła zabarwienie na pomarańczowe i stała się klarowna; mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 15 minut. Łaźnię o temperaturze -78°C usunięto i mieszaninę reakcyjną zadano wodą (600 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x), a ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/heksanu (50:50) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci klarownego bezbarwnego oleju (57,04 g).
1H NMR (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-bromopirazolu
Do kwasu trifluorooctowego (70 ml) powoli dodano bromopirazol (57,04 g) z etapu A. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem octanu etylu/dichlorometanu (10:90) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano olej. Olej roztworzono w dichlorometanie, zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej (25,9 g) o temperaturze topnienia 61-64°C.
1H NMR (CDCI3) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-ilo)-3-chloropirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (27,4 g, 185 mmoli) i 3-bromopirazolu (czyli produktu z etapu B) (25,4 g, 176 mmoli) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (88 ml) dodano węglan potasu (48,6 g, 352 mmole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 125°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakPL 208 858 B1 cyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody (800 ml). Wytrącił się osad. Wytrąconą substancję stałą mieszano przez 1,5 godziny, przesączono i przemyto wodą (2 x 100 ml). Stały placek filtracyjny roztworzono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą, 1N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakty organiczne następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 39,9 g różowej substancji stałej. Surową substancję stałą przeprowadzono w zawiesinę w heksanie i mieszano energicznie przez 1 godzinę. Substancję stałą odsączono, przemyto heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytuł owy produkt w postaci biał awego proszku (30,4 g), którego czystość ustalona na podstawie NMR wynosiła > 94%. Substancję tę zastosowano bez dalszego oczyszczania w etapie D.
1H NMR (CDCI3) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu pirazolu z etapu C (30,4 g, 118 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (250 ml) w -76°C wkroplono roztwór diizopropyloamidku litu (118 mmoli) w tetrahydrofuranie z taką szybkoś cią , aby utrzymać temperaturę poniżej -71°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -76°C, po czym przepuszczano przez nią pęcherzyki ditlenku węgla przez 10 minut, co spowodowało jej ogrzanie się do -57°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -20°C i zadano wodą. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w wodzie (1 litr) i eterze (500 ml), a następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1N, 20 ml). Wodne ekstrakty przemyto eterem i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci brunatnej substancji stałej (27,7 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 200-201°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, etap D zastosowano do przeprowadzania kwasu pirazolokarboksylowego produkt z przykładu 9, etap D (1,5 g, 4,96 mmola) i kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (0,92 g, 4,96 mmola) w tytułowy produkt w postaci substancji stałej (1,21 g).
1H NMR (CDCI3) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H)
Etap F: Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid
Do roztworu produktu benzoksazynonowego z etapu E (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano izopropyloaminę (0,122 ml, 1,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (150 mg) o temperaturze topnienia 159-161°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7, 82 (d, 1H) 8,41 (d, 1H).
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 9, etap E (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano metyloaminy (2,0 M roztwór w THF, 0,514 ml, 1,02 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a nastę pnie och ł odzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (40 mg) o temperaturze topnienia 162-164°C.
1H NMR (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
PL 208 858 B1
W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposaż onej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono absolutny etanol (250 ml) i etanolowy roztwór etanolanu sodu (21%, 190 ml, 0,504 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w około 83°C. Dodano hydrazon 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (68,0 g, 0,474 mola). Mieszaninę ponownie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 5 minut. Do żółtej zawiesiny następnie wkroplono maleinian dietylu (88,0 ml, 0,544 mola) w ciągu 5 minut. Podczas wkraplania natężenie powrotu skroplin znacząco zwiększyło się. Pod koniec wkraplania cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany pomarańczowo-czerwony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Po ochłodzeniu do 65°C do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowaty kwas octowy (50,0 ml, 0,873 mola). Wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono wodą (650 ml), co spowodowało, że osad rozpuścił się. Pomarańczowy roztwór ochłodzono na łaźni z lodem. Produkt zaczął wytrącać się w 28°C. Zawiesinę trzymano w około 2°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem etanolu (40%, 3 x 50 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 1 godzinę. Otrzymano 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu) jako wysoce krystaliczny, jasnopomarańczowy proszek (70,3 g, wydajność 55%). 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Do zawiesiny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (27 g, 100 mmoli), mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (200 ml) dodano w jednej porcji kwas siarkowy (20 g, 200 mmoli). Mieszanina reakcyjna stała się rzadka i utworzyła bladozielony, prawie klarowny roztwór, po czym ponownie zgęstniała i utworzyła bladożółtą zawiesinę. Nadsiarczan potasu (33 g, 120 mmoli) dodano w jednej porcji, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach łagodnego powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu w łaźni z lodem wytrąconą białą substancję stałą odsączono i odrzucono. Przesącz rozcieńczono wodą (400 ml), a następnie wyekstrahowano 3 razy eterem etylowym (łącznie 700 ml). Zatężenie połączonych ekstraktów eterowych do zmniejszonej objętości (75 ml) spowodowało wytrącenie się białawej substancji stałej (3,75 g), którą odsączono. Eterowy ług macierzysty dalej zatężono, w wyniku czego otrzymano drugi rzut białawego osadu (4,2 g), który również odsączono. Biaława substancja stała wytrąciła się również z fazy wodnej; tę substancję stałą (4,5 g) odsączono, w wyniku czego otrzymano łącznie 12,45 g związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H),8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
Do zawiesiny 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu A) (0,8 g, 3 mmole), mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) w -5°C dodano węglan potasu (0,85 g, 6,15 mmola). Zawiesinę mieszano przez 15 minut w 20°C. Zawiesinę w trakcie mieszania nastę pnie ochł odzono do 5°C i wkroplono trifluorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (0,8 g, 3,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do czasu, aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja zaszła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (25 ml), po czym wyekstrahowano ją eterem etylowym. Ekstrakt eterowy wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt (1,05 g) w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H),
8,5 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
W trakcie mieszania do roztworu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu B) (0,92 g, 2,8 mmola) w metanolu (15 ml) dodano wodę (5 ml), co spowodowało zmętnienie mieszaniny reakcyjnej. Wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (50%, 1,5 g, 19,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przy czym w tym czasie mieszanina reakcyjna stała się ponownie klarowna. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem etylowym, który odrzucono. Fazę wodną zaPL 208 858 B1 kwaszono do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym, a następnie wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, wydzielony w postaci białej substancji stałej (0,8 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu
Do zawiesiny kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 5, etap A) (97 g, 520 mmoli) mieszanego w bezwodnym dioksanie (750 ml) w temperaturze pokojowej, wkroplono chloromrówczan trichlorometylu (63 g, 320 mmoli). Mieszanina reakcyjna na skutek reakcji egzotermicznej powoli ogrzała się do 42°C i substancja stała prawie całkowicie rozpuściła się, po czym ponownie powstała gęsta zawiesina. Po mieszaniu zawiesiny w temperaturze otoczenia przez
2,5 godziny, związek tytułowy odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt, w postaci białej substancji stałej (98 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do zawiesiny kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli produktu z etapu C) (7,9 g, 24 mmole) mieszanej w dichlorometanie (100 ml) dodano N,N-dimetyloformamid (4 krople). Chlorek oksalilu (4,45 g, 35 mmoli) wkroplono w ciągu 45 minut. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Wydzielony chlorek kwasowy rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i dodano do zawiesiny 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu (czyli produktu z etapu D) (4,9 g, 23 mmole) mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (14 ml). Dodano pirydynę (10 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 6 godzin. Po ochł odzeniu w ł a ź ni z lodem, zebrano wytrąconą białą substancję stałą (9,15 g). Widmo 1H NMR zebranego wytrąconego produktu zawierało piki odpowiadające tytułowemu związkowi oraz resztkom substancji wyjściowej, 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu. Niewielką część zebranego wytrąconego produktu poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano czysty tytułowy produkt o temperaturze topnienia 178-180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H).
Etap F: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do zawiesiny 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (czyli wytrąconego produktu z etapu E) (3,53 g, 7,5 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml), wkroplono metyloaminę (2,0 M roztwór w THF, 11 ml, 22 mmole) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała wówczas, że reakcja przebiegła do końca. Dodano eter etylowy (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przy czym w tym czasie wytrącił się osad. Osad odsączono, a następnie poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,82 g). Drugi rzut białej substancji stałej (0,35 g) wytrącony z acetonitrylowego ługu macierzystego również odsączono. Wyjściowy eterowo/tetrahydrofuranowy ług macierzysty zatężono do sucha i stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano trzeci rzut białej substancji stałej (0,95 g). Trzy rzuty połączono i otrzymano łącznie 2,12 g (po wysuszeniu) związku tytułowego, wydzielonego w postaci białej substancji stałej, o temperaturze topnienia 195-197°C.
1H NMR (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
Przykłady 12 i 13 ilustrują wariantowe rozwiązania w stosunku do warunków reakcji opisanych odpowiednio w przykładzie 9, etap E i w przykładzie 7, etap E.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu pirazolokarboksylowego z przykładu 9, etap D) (3,02 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do
PL 208 858 B1
0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej temperaturze, po czym dodano mieszaninę kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 5, etap A) (1, 86 g, 10 mmoli) i pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml), stosując do przepłukania dodatkową ilość acetonitrylu (5 ml). Mieszaninę mieszano 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, po czym chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut w tej temperaturze, po czym pozostawiono ją do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 4 godziny. Wkroplono wodę (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę następnie przesączono i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3x3 ml), potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci jasnożółtego proszku, 4,07 g (wydajność 90,2% surowego produktu), o temperaturze topnienia 203-205°C. HPLC produktu z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający związkowi tytułowemu, stanowiący 95,7% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H) , 8,62 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu karboksylowego z przykładu 7, etap D) (2,58 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano 5 minut w tej temperaturze, a następnie dodano w całości kwas 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowy (czyli produkt z przykładu 5, etap A) (1,86 g, 10 mmoli). Z kolei roztwór pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w cią gu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę mieszano 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) w 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w tej temperaturze, po czym pozostawiono ją do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Wkroplono wodę (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę następnie przesączono i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3 x 3 ml), a potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci bladożółtego proszku, 3,83 g (94,0% wydajności surowego produktu), o temperaturze topnienia 199-201°C; z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający tytułowemu związkowi, stanowiący 97,8% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

Claims (6)

1. Związki benzoksazynonowe o ogólnym wzorze 10 w którym
R4 oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN lub atom chlorowca;
PL 208 858 B1
R5 oznacza H, CH3 lub atom chlorowca;
R6 oznacza CH3, CF3 lub atom chlorowca; a
R7 oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R9;
R8 oznacza H; a każdy R9 niezależnie oznacza atom chlorowca;
przy czym gdy CH3 jest w pozycji 2, atom chlorowca jest w pozycji 4, a R6 oznacza CF3, Cl lub Br, wówczas R7 ma znaczenie inne niż 3-Cl-2-pirydynyl lub 3-Br-2-pirydynyl.
2. Związki według zastrz. 1, w których R4 oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2 lub CN, a R5 oznacza H lub CH3.
3. Związki według zastrz. 1, w których R6 oznacza CF3.
4. Związki według zastrz. 1, w których R6 oznacza Cl lub Br.
5. Związki według zastrz. 1, w których R7 oznacza 2-pirydynyl podstawiony jednym podstawnikiem R9 w pozycji 3.
6. Związki według zastrz. 1, w których R9 oznacza Cl lub Br.
PL368746A 2001-08-13 2002-08-13 Związki benzoksazynonowe PL208858B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31191901P 2001-08-13 2001-08-13
US32417301P 2001-09-21 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368746A1 PL368746A1 (pl) 2005-04-04
PL208858B1 true PL208858B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=26978136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368746A PL208858B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-13 Związki benzoksazynonowe

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20050075372A1 (pl)
EP (1) EP1416796B1 (pl)
JP (1) JP3689817B2 (pl)
KR (1) KR100847202B1 (pl)
CN (1) CN100425607C (pl)
AR (1) AR038176A1 (pl)
AU (1) AU2002355951C1 (pl)
BR (1) BR0212187B1 (pl)
CA (1) CA2454302C (pl)
CO (1) CO5550396A2 (pl)
HU (1) HUP0401043A3 (pl)
IL (2) IL159513A0 (pl)
IN (2) IN213177B (pl)
MX (1) MX274785B (pl)
MY (1) MY142967A (pl)
NZ (1) NZ530442A (pl)
PH (1) PH12004500205B1 (pl)
PL (1) PL208858B1 (pl)
RU (1) RU2262231C1 (pl)
TW (2) TWI325302B (pl)
WO (1) WO2003015518A1 (pl)
ZA (1) ZA200400034B (pl)

Families Citing this family (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
US7288554B2 (en) * 2001-08-15 2007-10-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
BR0212183B1 (pt) * 2001-08-16 2014-10-21 Du Pont “composto de antranilamida substituída, seus n-óxidos e sais, método para o controle de uma praga invertebrada e composição para o controle de uma praga invertebrada”
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
EP1467988B1 (en) * 2002-01-22 2013-07-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di)ones for invertebrate pest control
CN100335477C (zh) * 2002-06-13 2007-09-05 纳幕尔杜邦公司 吡唑甲酰胺杀虫剂
TWI326283B (en) 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
EP1560820B1 (en) * 2002-11-15 2010-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
NZ541112A (en) * 2003-01-28 2008-01-31 Du Pont Cyano anthranilamide insecticides
EP1631564A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-08 E.I. Dupont De Nemours And Company Method for preparing fused oxazinones
DE102004006075A1 (de) * 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004021564A1 (de) * 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
AU2011244912B2 (en) * 2003-11-14 2014-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Combination of active substances with insecticidal properties
DE10353281A1 (de) * 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102004021566A1 (de) * 2003-12-04 2005-06-30 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE10356550A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
WO2005053405A1 (de) * 2003-12-04 2005-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden eigenschaften
AU2004294711B2 (en) 2003-12-04 2011-05-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Active substance combinations having insecticidal properties
KR100963370B1 (ko) * 2004-02-18 2010-06-14 이시하라 산교 가부시끼가이샤 안트라닐아미드계 화합물, 그의 제조 방법 및 그것을함유하는 유해 생물 방제제
KR101290861B1 (ko) 2004-02-24 2013-07-29 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 살충제 조성물
AR048669A1 (es) * 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
MXPA06011776A (es) * 2004-04-13 2006-12-15 Du Pont Insecticidas de antranilamida.
CN101001525A (zh) * 2004-05-10 2007-07-18 辛根塔参与股份公司 农药混合物
GT200500179BA (es) * 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
DE102004035134A1 (de) 2004-07-20 2006-02-16 Bayer Cropscience Ag Selektive Insektizide auf Basis von Halogenalkylnicotinsäurederivaten, Anthranilsäureamiden oder Phthalsäurediamiden und Safenern
MY140912A (en) * 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
GB0422556D0 (en) 2004-10-11 2004-11-10 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
JP5215669B2 (ja) * 2004-11-18 2013-06-19 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー アントラニルアミド殺虫剤
TWI363756B (en) * 2004-12-07 2012-05-11 Du Pont Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
GB0427008D0 (en) * 2004-12-09 2005-01-12 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2006080311A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
RS52344B (en) 2005-03-18 2012-12-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company CONVERSION OF 2-PIRAZOLINE TO PIRAZOLE USING BROOM
US8202527B2 (en) * 2005-03-21 2012-06-19 Bayer Cropscience Lp Method of combating turf pests with a combination of imidacloprid and bifenthrin
JP5080443B2 (ja) * 2005-04-08 2012-11-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 農薬混合物
EP1871760B1 (en) * 2005-04-20 2010-08-11 Syngenta Participations AG Cyano anthranilamide insecticides
TWI381805B (zh) * 2005-06-10 2013-01-11 Du Pont 鄰胺苯甲醯胺殺蟲劑
BRPI0612637B1 (pt) 2005-07-07 2016-08-02 Basf Ag compostos de n-tio-antranilamida, processos para preparação de tais compostos, e de uma composição, uso de tais compostos, métodos para controle de insetos, acarídeos ou nematóides, para proteção de plantas em desenvolvimento do ataque 5 ou infestação por insetos, acarídeos ou nematóides, e, composições
GB0514652D0 (en) * 2005-07-15 2005-08-24 Syngenta Ltd Pesticidal mixtures
CN102057917B (zh) * 2005-07-21 2013-03-20 先正达参股股份有限公司 杀真菌组合物
WO2007017433A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Basf Se Pesticidal mixtures
WO2007020877A1 (ja) * 2005-08-12 2007-02-22 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
EP1924575A1 (en) * 2005-08-24 2008-05-28 E.I.Du pont de nemours and company Anthranilamides for controlling invertebrate pests
DE102005044108A1 (de) 2005-09-15 2007-03-29 Bayer Cropscience Ag Dioxazin- und Oxdiazin-substituierte Arylamide
ES2366049T3 (es) * 2005-10-14 2011-10-14 Sumitomo Chemical Company Limited Copmpuesto de hidrazida y su uso plaguicida.
JP5186751B2 (ja) * 2005-10-14 2013-04-24 住友化学株式会社 ヒドラジド化合物およびその有害生物防除用途
EP2251336A1 (en) 2005-10-14 2010-11-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compounds as intermediates of pesticides
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI324908B (en) * 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
AR059035A1 (es) 2006-01-16 2008-03-12 Syngenta Participations Ag Insecticidas derivados de antranilamida
BRPI0706658A2 (pt) * 2006-01-20 2011-04-05 Basf Se misturas pesticidas, uso de uma mistura, métodos para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarìdeos ou nematódeos, para controlar insetos, aracnìdeos ou nematódeos, para proteger sementes, e para tratar, controlar, prevenir ou proteger um animal de sangue quente ou um peixe contra a infestação ou infecção por parasitas, semente, processo para preparar uma composição e, composição pesticida ou parasiticida.
DE102006032168A1 (de) 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
EP2044008A1 (en) 2006-06-22 2009-04-08 Basf Se Malononitrile compounds
CA2656357C (en) 2006-07-19 2014-05-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
WO2008021152A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Agronomic method
EP1900730A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-19 Syngeta Participations AG Process for the preparation of anthranilamide derivatives
AU2007296222B2 (en) 2006-09-14 2014-01-23 Basf Se Pesticide composition
US8420569B2 (en) 2006-09-18 2013-04-16 Basf Se Pesticidal mixtures
NZ575907A (en) * 2006-09-21 2011-03-31 Kyorin Seiyaku Kk 5-substituted benzoxazines
AU2007316641B2 (en) 2006-11-10 2013-01-10 Basf Se Crystalline modification of fipronil
JP5931322B2 (ja) 2006-11-10 2016-06-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ フィプロニルの結晶変態
UA110598C2 (uk) 2006-11-10 2016-01-25 Басф Се Спосіб одержання кристалічної модифікації фіпронілу
EP2083627A1 (en) 2006-11-10 2009-08-05 Basf Se Crystalline modification of fipronil
CA2669132A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Basf Se Agrochemical formulations comprising 1-vinyl-2-pyrrolidinone co-polymers
PL2099292T3 (pl) 2006-11-30 2010-10-29 Basf Se Preparaty agrochemiczne zawierające kopolimery N-winyloamidu
EP2088856B1 (en) 2006-11-30 2010-08-25 Basf Se Agrochemical formulations comprising co-polymers based on diisocyanates
TWI484910B (zh) * 2006-12-01 2015-05-21 Du Pont 甲醯胺殺節肢動物劑之液體調配物
TWI395728B (zh) 2006-12-06 2013-05-11 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
EP2164323A1 (en) 2006-12-15 2010-03-24 Rohm and Haas Company Mixtures comprising 1-methylcyclopropene
CN104496901B (zh) * 2006-12-15 2016-05-25 石原产业株式会社 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
JP5507045B2 (ja) * 2006-12-15 2014-05-28 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
JP2009001541A (ja) * 2006-12-15 2009-01-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 新規ピラゾール化合物を中間体として用いるアントラニルアミド系化合物の製造方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
JP5066933B2 (ja) * 2007-02-21 2012-11-07 住友化学株式会社 有害生物防除剤組成物及び有害生物の防除方法
CL2008000979A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Sumitomo Chemical Co Proceso para producir un compuesto derivado de 2-piridin-2-il-2h-pirazol-3-fenilamida; compuestos intermediarios; el compuesto en si; composicion plaguicida que contiene a dicho compuesto; uso de dicho compuesto como plaguicida; y metodo para control
JP2008280336A (ja) * 2007-04-11 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物の製造方法
JP2008280339A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
JP2008280340A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
EP2114163B1 (en) 2007-04-12 2017-05-10 Basf Se Pesticidal mixtures comprising a cyanosulfoximine compound
JP2008280343A (ja) * 2007-04-13 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物
JP2008280342A (ja) * 2007-04-13 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物
DE102007018452A1 (de) * 2007-04-17 2008-10-23 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur verbesserten Nutzung des Produktionspotentials transgener Pflanzen
EA017621B1 (ru) 2007-04-23 2013-01-30 Басф Се Повышение продуктивности растений путем комбинирования химических веществ с трансгенными модификациями
WO2008134970A1 (fr) * 2007-04-30 2008-11-13 Sinochem Corporation Composés anthranilamides et leur utilisation
CN101497602B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 中国中化股份有限公司 邻氨基苯甲酸类化合物及其应用
WO2008134969A1 (fr) * 2007-04-30 2008-11-13 Sinochem Corporation Composés benzamides et leurs applications
CN101298451B (zh) * 2007-04-30 2013-01-30 中国中化股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其应用
EP1992229A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Sara Lee/DE N.V. Sustained released insecticidal compositions
JP2009023991A (ja) * 2007-06-20 2009-02-05 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アントラニルアミド系化合物の製造方法
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5237369B2 (ja) 2007-06-27 2013-07-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー カルボキサミド殺節足動物剤の固形剤
US8399490B2 (en) 2007-07-16 2013-03-19 Syngenta Crop Protection Llc Insecticides
US8932613B2 (en) 2007-07-30 2015-01-13 E I Du Pont De Nemours And Company Ectoparasite control method
AU2008282378A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Flea control method
PL3150068T3 (pl) 2007-08-16 2020-04-30 Basf Se Kompozycje i sposoby do zaprawiania nasion
GB0716414D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
KR20100098382A (ko) 2007-11-08 2010-09-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 2-아미노-5-시아노벤조산 유도체의 제조 방법
CN101925588B (zh) 2008-01-25 2014-01-15 先正达参股股份有限公司 用作杀虫剂的2-氰基苯基磺酰胺衍生物
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
TWI431000B (zh) * 2008-03-05 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
CN101333213B (zh) * 2008-07-07 2011-04-13 中国中化股份有限公司 1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用
JP2010090090A (ja) * 2008-10-10 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
JP2010090089A (ja) * 2008-10-10 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
JP5530625B2 (ja) * 2008-12-15 2014-06-25 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 害虫防除方法
EP2484676B1 (de) 2008-12-18 2015-01-21 Bayer CropScience AG Tetrazolsubstituierte Anthranilsäureamide als Pestizide
CN101690489A (zh) * 2009-06-26 2010-04-07 深圳诺普信农化股份有限公司 一种杀菌组合物
JP2013501063A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー メソイオン性殺虫剤
AU2010279574A1 (en) 2009-08-05 2012-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
TWI547238B (zh) 2009-09-04 2016-09-01 杜邦股份有限公司 用於塗覆繁殖體之鄰胺苯甲酸二醯胺組合物
CN102047914B (zh) * 2009-10-29 2014-02-26 中国中化股份有限公司 一种杀虫剂组合物
GB0921344D0 (en) 2009-12-04 2010-01-20 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0921346D0 (en) 2009-12-04 2010-01-20 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0921343D0 (en) 2009-12-04 2010-01-20 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2354135B1 (en) 2009-12-23 2013-09-18 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Benzimidazol-2-yl-phenyl compound, light-emitting element, light-emitting device, electronic device, and lighting device
CN102134238A (zh) * 2010-01-25 2011-07-27 中化蓝天集团有限公司 一种含一氟甲氧基吡唑的4h-苯并[1,3]噁嗪-4-酮类化合物、其制备方法及应用
US20120309812A1 (en) 2010-02-03 2012-12-06 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
EP2533641B1 (de) * 2010-02-09 2016-07-13 Bayer CropScience AG Hydrazin-substituierte anthranilsäurederivate
US9499524B2 (en) 2010-03-18 2016-11-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
MX2012011858A (es) 2010-04-16 2012-11-12 Bayer Cropscience Ag Antranilamidas sustituidas con triazol como pesticidas.
ES2566402T3 (es) 2010-05-27 2016-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
BR112012030414A2 (pt) 2010-05-31 2015-09-29 Syngenta Participations Ag derivados 1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona úteis como pesticidas
US20130324404A1 (en) 2010-05-31 2013-12-05 Syngenta Participations Ag 1, 8 -diazaspiro [4.5] decane- 2, 4 -dione derivatives useful as pesticides
BR112012030473A2 (pt) 2010-05-31 2015-09-29 Syngenta Participations Ag pesticidas baseados em derivados pirrolidina espiroheterocíclicos
CN103249729B (zh) 2010-06-15 2017-04-05 拜耳知识产权有限责任公司 具有环状侧链的邻甲酰胺基苯甲酰胺衍生物
CN103068814B (zh) 2010-06-15 2015-11-25 拜耳知识产权有限责任公司 邻氨基苯甲酸衍生物
WO2011157663A1 (de) 2010-06-15 2011-12-22 Bayer Cropscience Ag Neue ortho-substituierte arylamid-derivate
JP5972868B2 (ja) 2010-06-15 2016-08-17 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ アントラニル酸ジアミド誘導体
JP5926253B2 (ja) 2010-07-09 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物駆除剤としてのアントラニルアミド誘導体
EP2604597B1 (en) * 2010-08-10 2017-01-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof inhibitor of phosphodiesterase 10a
CN101967139B (zh) * 2010-09-14 2013-06-05 中化蓝天集团有限公司 一种含一氟甲氧基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物、其合成方法及应用
CN103221395A (zh) 2010-11-23 2013-07-24 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
US8563470B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide and cyclodextrin compositions for propagule coating
US8569268B2 (en) 2010-12-13 2013-10-29 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based diblock copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8652998B2 (en) 2010-12-13 2014-02-18 E I Du Pont De Nemours And Company Branched copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8563469B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based random copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8575065B2 (en) 2010-12-13 2013-11-05 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based star copolymer/anthranilic diamide compositions for propagle coating
US8709976B2 (en) * 2010-12-13 2014-04-29 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide compositions for propagle coating
RU2468582C1 (ru) * 2011-06-01 2012-12-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт масличных культур имени В.С. Пустовойта Российской академии сельскохозяйственных наук Инсектицидно-фунгицидный состав и способ борьбы с вредителями и болезнями крестоцветных культур
RU2471350C1 (ru) * 2011-06-01 2013-01-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт масличных культур имени В.С. Пустовойта Российской академии сельскохозяйственных наук Инсектицидно-фунгицидный состав и способ борьбы с вредителями и болезнями крестоцветных культур
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
AR087008A1 (es) 2011-06-22 2014-02-05 Syngenta Participations Ag Derivados de n-oxi-pirazolo-triazepina-diona
CN102318610B (zh) * 2011-07-25 2013-08-28 吴元林 一种含有氯虫苯甲酰胺的种子处理剂组合物及其应用
AU2012297002A1 (en) 2011-08-12 2014-03-06 Basf Se Process for preparing N-substituted 1H-pyrazole-5-carbonylchloride compounds
US20140179519A1 (en) 2011-08-12 2014-06-26 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
CN103857666B (zh) 2011-08-12 2016-12-14 巴斯夫欧洲公司 N-硫代邻氨基苯甲酰胺化合物及其作为农药的用途
EP2742023A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
EA201400213A1 (ru) 2011-08-12 2014-08-29 Басф Се Соединения анилинового типа
US20140162875A1 (en) 2011-08-12 2014-06-12 Basf Se N-Thio-Anthranilamide Compounds and Their Use as Pesticides
AU2012297001A1 (en) 2011-08-12 2014-03-06 Basf Se Anthranilamide compounds and their use as pesticides
BR112014003219A2 (pt) 2011-08-12 2017-04-25 Basf Se composto da fórmula geral (i), método para preparar um composto da fórmula (i), composição agrícola ou veterinária, método para combater ou controlar pragas invertebradas do grupo de insetos, aracnídeos ou nematoides, para proteger o cultivo de plantas contra o ataque ou infestação por pragas invertebradas do grupo de insetos, aracnídeos ou nematoides, para a proteção de sementes contra insetos de solo e das raízes e galhos das mudas contra insetos de solo e folhas, semente, uso de um composto definido e método para tratar um animal infestado ou infectado
WO2013030100A1 (de) * 2011-08-26 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Verfahren zur herstellung von tetrazol-substituierten anthranilsäurediamid-derivaten durch umsetzung von benzoxazinonen mit aminen
CN103053534B (zh) * 2011-10-18 2014-03-05 南京华洲药业有限公司 一种含唑虫酰胺和氯虫苯甲酰胺的增效杀虫组合物及其应用
WO2013076092A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Basf Se Process for preparing n-substituted 1h-pyrazole-5-carboxylate compounds and derivatives thereof
CA2856453C (en) 2011-11-29 2020-10-13 Syngenta Participations Ag Insecticidal triazinone derivatives
EP2606732A1 (en) 2011-12-19 2013-06-26 Bayer CropScience AG Use of an anthranilic diamide derivatives with heteroaromatic and heterocyclic substituents in combination with a biological control agent
WO2013092519A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Bayer Cropscience Ag Use of anthranilic acid diamide derivatives for pest control in transgenic crops
WO2013096497A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nanoparticles compositions containing polymers and anthranilic acid diamide insecticides for propagule coating
WO2014168601A1 (en) 2011-12-19 2014-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based triblock copolymer / anthranilic diamide compositions for propagule coating
BR112014015507B8 (pt) 2011-12-19 2022-11-08 Du Pont Composição inseticida, composição líquida e método para proteger um propágulo geotrópico e planta derivada deste contra uma praga de inseto fitófago
JP2013129602A (ja) * 2011-12-20 2013-07-04 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物の防除方法
WO2013092868A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
WO2013113789A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
WO2013127768A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Pyridine carboxamide pesticides
WO2013127780A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2647626A1 (en) 2012-04-03 2013-10-09 Syngenta Participations AG. 1-Aza-spiro[4.5]dec-3-ene and 1,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ene derivatives as pesticides
AU2013265512A1 (en) 2012-05-24 2014-12-18 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
CN103503913A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 陕西美邦农药有限公司 一种含溴虫苯甲酰胺的杀虫组合物
WO2014023531A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Syngenta Participations Ag Trifluoromethylpyridine carboxamides as pesticides
CN105900985A (zh) * 2012-08-30 2016-08-31 陕西美邦农药有限公司 一种含螺甲螨酯与生物源类的农药组合物
AR092282A1 (es) 2012-08-30 2015-04-08 Pioneer Hi Bred Int Metodos y composiciones para revestir semillas con un agente de union a los receptores de rianodina
WO2014053407A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
CN103044393B (zh) * 2012-11-30 2014-07-23 淮阴师范学院 一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸酯的合成方法
US9604961B2 (en) 2012-12-06 2017-03-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CN103172613B (zh) * 2013-01-05 2015-09-09 南开大学 一类含n-氰基砜(硫)亚胺的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104031025B (zh) * 2013-01-05 2017-02-22 南开大学 一类含砜(硫)亚胺的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN103172614B (zh) * 2013-01-05 2015-12-02 南开大学 一类含砜(硫)亚胺的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN103130769B (zh) * 2013-01-25 2014-12-17 青岛科技大学 一种3-二氟乙氧基-吡唑酰胺类化合物及其应用
CN103232432A (zh) * 2013-01-25 2013-08-07 青岛科技大学 3-二氟乙氧基-4-氯吡唑酰胺类化合物及其应用
CN103420975B (zh) * 2013-01-25 2015-06-17 青岛科技大学 一种含氟邻氨基硫代苯甲酰胺类化合物及其应用
CN103109816B (zh) * 2013-01-25 2014-09-10 青岛科技大学 硫代苯甲酰胺类化合物及其应用
CN103130770B (zh) * 2013-01-25 2015-11-25 青岛科技大学 3,5-二卤代硫代苯甲酰胺类杀虫剂
CN103232431B (zh) * 2013-01-25 2014-11-05 青岛科技大学 一种二卤代吡唑酰胺类化合物及其应用
CN103130796B (zh) * 2013-01-25 2015-07-29 青岛科技大学 一种3-叔丁基吡唑酰胺类化合物及其应用
WO2014128136A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Basf Se Anthranilamide compounds and their use as pesticides
MX2015010837A (es) 2013-02-20 2016-07-08 Basf Se Compuestos de antranilamida, sus mezclas y el uso de los mismos como pesticidas.
MX2015011423A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Bayer Cropscience Ag Diamidas de acido antranilico sustituidas con alcoximino como pesticidas.
CN105189477A (zh) * 2013-05-17 2015-12-23 巴斯夫欧洲公司 制备n-取代的1h-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物的方法
AU2014283363A1 (en) * 2013-06-20 2016-01-07 Basf Se Process for preparing pyridylpyrazole compounds and derivatives thereof from pyridylhydrazine
AR100015A1 (es) * 2013-07-08 2016-09-07 Arysta Lifescience Corp Procedimiento para preparar fluoxastrobin
CN103450154B (zh) * 2013-09-18 2016-01-20 南开大学 一类含硫醚、n-氰基硫(砜)亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺衍生物及其制备方法和用途
US9945771B2 (en) 2013-11-19 2018-04-17 Halliburton Energy Services, Inc. Measuring critical shear stress for mud filtercake removal
US9139507B2 (en) * 2013-12-09 2015-09-22 KingChem LLC. Process for the preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its analogs
CN103755681B (zh) * 2013-12-26 2015-04-22 青岛科技大学 一种3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-吡唑酰胺类化合物及其应用
EP4180424A1 (en) 2014-03-07 2023-05-17 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
CN103918701B (zh) * 2014-04-25 2016-03-09 中国计量学院 一种拿敌稳和吡虫啉混合配方制剂的制备方法
KR20170058388A (ko) * 2014-09-12 2017-05-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
CN104365625A (zh) * 2014-10-24 2015-02-25 青岛瀚生生物科技股份有限公司 二卤代吡唑酰胺与甲氨基阿维菌素复配杀虫组合物
CN104365638A (zh) * 2014-10-24 2015-02-25 青岛瀚生生物科技股份有限公司 二卤代吡唑酰胺与虱螨脲复配杀虫组合物
CN104472500B (zh) * 2014-12-15 2016-06-29 广西颐生园生态农业有限公司 含硫代苯甲酰胺和三唑类杀菌剂的农药组合物
CN104521979B (zh) * 2014-12-15 2017-04-19 广西颐生园生态农业有限公司 含硫代苯甲酰胺和烟碱类杀虫剂的杀虫组合物
CN104472495B (zh) * 2014-12-15 2016-08-24 广西颐生园生态农业有限公司 含硫代苯甲酰胺的杀虫组合物
CR20170327A (es) * 2015-01-16 2017-11-02 Valent Biosciences Llc Formulaciones combinadas de bacillus thuringiensis subespecie kurstaki y bacillus thuringiensis subespecie aizawai
CN104496967A (zh) * 2015-01-20 2015-04-08 南开大学 一种取代n杂芳香基酰胺类化合物及其应用
CN104557860B (zh) * 2015-02-05 2017-03-15 浙江新安化工集团股份有限公司 一种邻甲酰胺基苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及一种杀虫剂
CN105037324B (zh) * 2015-05-27 2018-12-07 江苏中旗科技股份有限公司 具有杀虫活性的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物及其应用
CN105010332A (zh) * 2015-08-06 2015-11-04 陆月霞 一种高效防治斜纹夜蛾水分散粒剂
CN105061412A (zh) * 2015-09-06 2015-11-18 青岛科技大学 一种含氟n-呋喃甲基酰胺类化合物及其应用
CN105130969A (zh) * 2015-09-06 2015-12-09 青岛科技大学 一种n-呋喃甲基酰胺类杀虫剂
CN105085477A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京广方生物科技有限公司 一种二卤代吡啶基吡唑酰胺类化合物及其应用
CN106588870B (zh) * 2015-10-19 2024-02-13 海利尔药业集团股份有限公司 取代水杨酰胺类化合物及其应用
WO2017086971A1 (en) * 2015-11-19 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, pesticidal compositions, and processes, related thereto
WO2017086972A1 (en) * 2015-11-19 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, pesticidal compositions, and processes, related thereto
CN106977494B (zh) * 2016-01-16 2021-04-30 海利尔药业集团股份有限公司 取代吡唑酰胺类化合物及其应用
CN107197868A (zh) * 2016-03-19 2017-09-26 海利尔药业集团股份有限公司 一种水杨虫酰胺杀虫剂及其应用
CN105686963A (zh) * 2016-03-19 2016-06-22 上海申亚动物保健品阜阳有限公司 驱虫宠物香波
CN107522689B (zh) * 2016-06-21 2021-11-23 华东理工大学 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法
CN107915718B (zh) * 2016-10-09 2021-04-02 江苏中旗科技股份有限公司 有杀虫活性的n-酰基烷基苯甲酰氨类化合物及其应用
CN107089970B (zh) * 2017-05-26 2020-06-16 迈克斯(如东)化工有限公司 一种制备n-酰基邻氨基苯甲酰胺的方法
CN107365307A (zh) * 2017-07-31 2017-11-21 南京工业大学 一种含三氟甲基取代n－芳基吡唑结构的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN107814644A (zh) * 2017-12-11 2018-03-20 沈阳化工研究院有限公司 一种低温稳定的清液型大量元素水溶肥及其制备方法
WO2019123194A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
CA3085695A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Pyrazolopyridine-diamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
WO2019150220A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Pi Industries Ltd. Novel anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
CN109320498B (zh) * 2018-11-27 2021-08-17 利尔化学股份有限公司 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法
WO2020117493A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Fmc Corporation Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
WO2020170092A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Pi Industries Ltd. A process for preparing anthranilic diamides and intermediates thereof
KR20210130738A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드 화합물 및 그의 중간체의 합성 방법
CN111662269B (zh) * 2019-03-07 2021-05-07 湖南化工研究院有限公司 1-吡啶基吡唑酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN111825653A (zh) 2019-04-19 2020-10-27 安道麦马克西姆有限公司 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
US11638731B2 (en) 2019-11-20 2023-05-02 Nooter/Eriksen, Inc. Medical compositions with Omega-3 containing excipients
WO2022058916A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Pi Industries Limited A process for the synthesis of anthranilic acid/amide compounds and intermediates thereof
AR123593A1 (es) 2020-09-26 2022-12-21 Pi Industries Ltd Un proceso para la síntesis de compuestos antranílicos de ácido / amida e intermedios de los mismos
US11730782B2 (en) 2020-11-20 2023-08-22 Nooter/Eriksen, Inc Processes for producing omega-3 containing compositions from algae and related extractions
US11298387B1 (en) 2020-11-20 2022-04-12 Nooter/Eriksen, Inc. Omega-3 containing compositions
WO2022108595A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Nooter/Eriksen, Inc. Improved omega-3 containing compositions
WO2022191139A1 (ja) 2021-03-09 2022-09-15 石原産業株式会社 ３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法
WO2022200364A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
JP2024516912A (ja) 2021-05-14 2024-04-17 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 昆虫、ダニ目及び線虫有害生物の防除
EP4337016A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Syngenta Crop Protection AG Seed treatment compositions
WO2022268815A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2022268813A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023012643A1 (en) * 2021-08-02 2023-02-09 Hikal Limited An industrial process for the preparation of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-carboxylic acid
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
IL309501A (en) * 2021-08-19 2024-02-01 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling pests resistant to diamide and compounds therefor
WO2023105065A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023105064A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023110710A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
CN114621144A (zh) * 2022-03-23 2022-06-14 南开大学 一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN114957214A (zh) * 2022-06-22 2022-08-30 九江善水科技股份有限公司 一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法
WO2024049748A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Fmc Corporation A new and efficient process for preparing 3 -halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
CN115557931B (zh) * 2022-10-20 2024-05-14 浙江新安化工集团股份有限公司 一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2934543A1 (de) * 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JPS6425763A (en) 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
NL9202078A (nl) * 1992-11-30 1994-06-16 Rijkslandbouwhogeschool Nieuwe N-acyl-antranilzuurverbindingen en toepassing van N-acyl-antranilzuurverbindingen bij de bestrijding van insecten.
US5602126A (en) * 1993-11-22 1997-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides
JPH09507081A (ja) * 1993-12-29 1997-07-15 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性オキサジアジン−、チアジアジン−又はトリアジン−カルボキシアニリド類
DE4428380A1 (de) 1994-08-11 1996-02-15 Bayer Ag 4-Trifluormethylbenzamide
WO1996038419A1 (fr) 1995-05-31 1996-12-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de 5-pyrazolecarboxamide et agent de lutte contre les maladies des plantes
US6261996B1 (en) * 1995-06-08 2001-07-17 Rhone-Poulenc Inc. Pregerminated rice seed
US6548512B1 (en) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CZ225699A3 (cs) 1996-12-23 2000-09-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
EE9900584A (et) 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
TW515786B (en) 1997-11-25 2003-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
DE19825333A1 (de) * 1998-06-05 1999-12-09 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Kontrolle von Schadorganismen in Nutzpflanzen
DE19840322A1 (de) 1998-09-04 2000-03-09 Bayer Ag Pyrazol-carboxanilide
AR030154A1 (es) 1999-07-05 2003-08-13 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de ftalamida, derivado de amina heterociclico util como intermediario para la produccion del mismo, insecticida agrohorticola y metodo para utilizar dicho insecticida
JP2001019691A (ja) * 1999-07-08 2001-01-23 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールベンゾオキサジンまたはピラゾールベンゾチアジン化合物および農園芸用殺菌剤
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
EP1341772A2 (en) * 2000-12-11 2003-09-10 E. I. du Pont de Nemours and Company Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
KR100874324B1 (ko) 2001-03-05 2008-12-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 헤테로시클릭 디아미드 무척추 해충 방제제
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
WO2002094791A1 (en) * 2001-05-21 2002-11-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Diamide invertebrate pest control agents containing a non-aromatic heterocyclic ring
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
TWI371450B (en) * 2001-08-13 2012-09-01 Du Pont Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates,their preparation and use
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
WO2003016282A2 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
US7288554B2 (en) 2001-08-15 2007-10-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
BR0212183B1 (pt) * 2001-08-16 2014-10-21 Du Pont “composto de antranilamida substituída, seus n-óxidos e sais, método para o controle de uma praga invertebrada e composição para o controle de uma praga invertebrada”
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
MXPA04002647A (es) * 2001-09-21 2004-06-07 Du Pont Antranilamidas artropodicidas.
MXPA04003445A (es) 2001-10-15 2004-07-08 Du Pont Iminobenzoxazinas imnobenztiazinas e iminoquinazolinas para controlar pestes de invertebrados.
US20040110777A1 (en) * 2001-12-03 2004-06-10 Annis Gary David Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
MXPA04007019A (es) * 2002-01-22 2004-10-11 Du Pont Agentes de diamina para control de plagas de invertebrados.
EP1467988B1 (en) * 2002-01-22 2013-07-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di)ones for invertebrate pest control
DE60302572T2 (de) * 2002-06-11 2006-08-17 E.I. Dupont De Nemours And Co., Wilmington Insektizide amide mit stickstoffhaltigen kondensierten bizyklischen ringsystemen
CN100335477C (zh) 2002-06-13 2007-09-05 纳幕尔杜邦公司 吡唑甲酰胺杀虫剂
TWI326283B (en) * 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
EP1560820B1 (en) 2002-11-15 2010-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
NZ541112A (en) 2003-01-28 2008-01-31 Du Pont Cyano anthranilamide insecticides
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004006075A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
WO2005053405A1 (de) 2003-12-04 2005-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden eigenschaften
AU2004294711B2 (en) 2003-12-04 2011-05-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Active substance combinations having insecticidal properties
DE10356550A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
KR101290861B1 (ko) 2004-02-24 2013-07-29 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 살충제 조성물
CN101001525A (zh) 2004-05-10 2007-07-18 辛根塔参与股份公司 农药混合物
GT200500179BA (es) 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
MY140912A (en) 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
JP5215669B2 (ja) 2004-11-18 2013-06-19 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー アントラニルアミド殺虫剤
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
TWI484910B (zh) 2006-12-01 2015-05-21 Du Pont 甲醯胺殺節肢動物劑之液體調配物
JP5237369B2 (ja) 2007-06-27 2013-07-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー カルボキサミド殺節足動物剤の固形剤
BRPI0809820A2 (pt) 2007-06-27 2014-09-16 Du Pont Composição artropocida solida
US8932613B2 (en) 2007-07-30 2015-01-13 E I Du Pont De Nemours And Company Ectoparasite control method
UA101395C2 (ru) 2008-11-14 2013-03-25 Э. И. Дю Пон Де Немур Энд Компани Способ приготовления негидратируемой кристаллической формы
TWI501726B (zh) 2009-09-04 2015-10-01 Du Pont Ｎ－（苯腈）吡唑甲醯胺含水配方
TWI547238B (zh) 2009-09-04 2016-09-01 杜邦股份有限公司 用於塗覆繁殖體之鄰胺苯甲酸二醯胺組合物
CA2879761C (en) 2012-09-01 2019-01-29 Easi-Set Industries, Inc. Interlocking highway barrier structure

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401043A2 (hu) 2004-09-28
AU2002355951C1 (en) 2009-07-16
EP1416796A1 (en) 2004-05-12
US20080275061A1 (en) 2008-11-06
IL222782A0 (en) 2012-12-31
IN2004MU00013A (pl) 2007-03-09
WO2003015518A1 (en) 2003-02-27
US20140140973A1 (en) 2014-05-22
EP1416796B1 (en) 2013-03-27
HUP0401043A3 (en) 2005-11-28
MXPA04001322A (es) 2004-05-20
IN213177B (pl) 2008-01-25
IL159513A0 (en) 2004-06-01
JP3689817B2 (ja) 2005-08-31
CA2454302A1 (en) 2003-02-27
MY142967A (en) 2011-01-31
NZ530442A (en) 2006-07-28
US20130028879A1 (en) 2013-01-31
US9113630B2 (en) 2015-08-25
CA2454302C (en) 2011-09-20
TW200930296A (en) 2009-07-16
MX274785B (es) 2010-03-26
PH12004500205B1 (en) 2009-12-04
US20100160307A1 (en) 2010-06-24
KR100847202B1 (ko) 2008-07-17
CN100425607C (zh) 2008-10-15
JP2004538327A (ja) 2004-12-24
US8697734B2 (en) 2014-04-15
TWI312274B (en) 2009-07-21
RU2262231C1 (ru) 2005-10-20
US20050075372A1 (en) 2005-04-07
IN2005MU00438A (pl) 2005-12-02
KR20040030069A (ko) 2004-04-08
BR0212187A (pt) 2004-10-05
PL368746A1 (pl) 2005-04-04
CO5550396A2 (es) 2005-08-31
RU2004107513A (ru) 2005-10-10
AU2002355951B2 (en) 2007-12-06
TWI325302B (en) 2010-06-01
ZA200400034B (en) 2005-10-26
BR0212187B1 (pt) 2013-05-28
CN1541063A (zh) 2004-10-27
AR038176A1 (es) 2005-01-05
US7696233B2 (en) 2010-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208858B1 (pl) Związki benzoksazynonowe
PL208897B1 (pl) Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe
US7705160B2 (en) Method for preparing 3-halo-4,5-dihydro-1H-pyrazoles
JP4564748B2 (ja) 置換ジヒドロ３−ハロ−１ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、それらの製造および使用
AP1004A (en) Pesticidal 1-aryl and pyridylpyrazole derivatives.
CA1338191C (en) Herbicidal benzotriazole derivatives
JP4996477B2 (ja) Ｎ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの製造法
CA2223237C (en) 1-phenyl-pyrazole derivatives and their use as parasiticidal agents
JPS62169771A (ja) ５−アシルアミド−１−アリ−ルピラゾ−ル
US5965491A (en) Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles
US7442799B2 (en) Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
KR20090083453A (ko) 피라졸 유도체의 술피닐화 방법
JPH11506767A (ja) 除草性置換３−アリール−ピラゾール
JPH11292849A (ja) ベンゾイルピラゾール化合物および除草剤
JPH0536437B2 (pl)
KR20090083454A (ko) 피라졸 유도체의 술피닐화 방법
JPS649317B2 (pl)
JPS61286380A (ja) １−アリ−ル−４−ヘテロサイクリル−ピラゾ−ル類
US20020016468A1 (en) Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification