TWI325302B - Benzoxazinone compounds - Google Patents

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Frederick Mccann Stephen
Maganbhai Patel Kanu
Paul Selby Thomas
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Description

1325302 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種使用某種鄰胺基笨曱醯胺、其N_氧化 物、其農業適宜鹽及組合物於農業或非農業環境中控制無 脊椎害轰之方法。 無脊椎害蟲之控制在達成尚農作物效率中極為重要。無 脊椎害蟲對生長中及儲存之農業作物之損害可引起生產量 之明顯降低且因而導致對消費者之成本增加。於森林、溫 至作物、裝飾作物、苗圃作物、儲存之食物及纖維產物、 家畜、家庭寵物及公共及動物健康中無脊椎害蟲之控制亦 具重要性。許多產品因該等目的而以商業提供，但持續需 要更有效、成本更低、毒性更低、環境更安全或具有不同 作用模式之新賴化合物。 9202078揭示一種式丨之]^_醯基鄰胺基笨甲酸衍生物 作為殺昆蟲劑··
其中： X為化學鍵； 136680.doc 1325302 Y為11或cvc6烷基； z為 NH2、NHCCrCs烷基）或 N(CrC3烷基）2 ;及 R1至R9獨立為Η、鹵素、C丨-C6烷基、苯基、羥基、 CVC6烷氧基或C^-C?醯氧基。 【先前技術】 本發明有關一種控制鱗翅目、同翅目、半翅目、纓翅目 及鞘翅目有害昆蟲之方法，包括使該昆蟲或其環境與殺節 肢有效量之式I化合物、其N-氧化物或其農業適宜鹽接 觸：
I 其中： A及B獨立為〇或S ; R1為Η、CrC6烧基、C2-坑氧基羰基或C2-C6院基羰基； R2為HSCVCe烷基： R3為Η，C|-C6院基、C2-C6稀基' C2-C6快基或C3-C6環户 基，其各視情況經一或多個選自下列之取代基取代：自 素、CN、N02、羥基、C丨-C4烷基、C丨-C4烷氧基 卜匕4 鹵炫氧基、C1-C4燒硫基、C〗-C4烧基亞續酿基、Ci-c p 基磺醯基、c2-c6烷氧基羰基、c2-c6烷基羰基、C3-C — 136680.doc 1325302 燒基石夕焼基、苯基、苯氧基、5_員雜芳族環、及6•員雜 芳族環；各苯基、苯氧基、51雜芳族環及6•員雜芳族 環視情況經一至三個獨立選自下列之取代基取代· c 烷基、c2-c4稀基、c2-c4块基、c3-c6環院基、Ci_C4南烷 基、c2-c4 i烯基、c2-c4鹵炔基、c3_c6卣環烷基、自 素、CN、N02、（^-(：4院氧基、Ci-C^ 齒按> 氧基、Ci_c4^
硫基、CrC：4烷基亞磺醯基、CkC4烷基;磺醯基、Cl-c4^ 基胺基、C2-C8二烧基胺基、C3-C6環炫基胺基、c4_c8(院 基）（環烧基）胺基、C2-C4院基幾基、C2-C6院氧基幾基、 匚2-〇6院基胺基基、C3-C8 —烧胺基幾基及C3-C6三炫基 矽烷基；crc4烷氧基；crc4烷基胺基；C2-C8二烷基胺 基；C3-C6環烷基胺基；C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰 基； R4為Η、CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基' C3-C6環烷 基、C丨-(：6鹵烷基、CN、鹵素、CVC4烷氧基、CVC4鹵烷
氧基或N02 ; R5為Η、CVC6烷基、CVC6鹵烷基、（VC4烷氧基烷基、c】-C4羥基烷基、C(0)R10、C02R10、C(O)NR10Rn、i 素、 crc4烷氧基、CVC4自烷氧基、NR1GR"、 N(Rn)C(0)R10、N(Rn)C02R10或 S(0)nR12 ; R6為Η、CKC6烷基、C〗-C6鹵烷基、鹵素、CN、c「c4烷氧 基或C,-C4鹵烷氧基； …為心-匕烷基、C2-C6烯基、-C6炔基、C3-C6環烷基、C】-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基或C3-C6鹵環烧 ISi 136680.doc 1325302 基；或 R7為苯基環、节基環、5-或6-員雜芳族環、茶環系統或芳 族8-、9-或1〇-員祸合雜雙環系統，各環或環系統視情況 經一至三個獨立選自R9之取代基取代； R*為Η、（VC6烷基、CVC6鹵烷基、鹵素、（^-(^烷氧基或 C1-C4齒·坑氧基； 各R9獨立為C丨-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、c3_C6環院 基、C〗-C4函炫基、C2-C4鹵稀基、-块基、C3_C6函環 院基、鹵素、CN、N〇2、CKC4院氧基、c〗-C4齒院氧 基、CkC4烧硫基、C1-C4炫•基亞磺醯基' C!-C4烧基績酿 基、C^-CU统基胺基、C2-C8二烧基胺基、c3-C6環烧基胺 基、C2-C8(院基）（環院基）胺基、C2-C4院基幾基、c2-C6:^ 氧基羰基、C2-C6烷基胺基羰基、c3-c8二烷基胺基羰基 或C3-C6三炫基夕炫•基； R10為H、CVC4烧基或C|-C4鹵烧基；
Rn為Η或CVC4烷基； 烷基或CVC4鹵烷基；及 η為0、1或2。 本發明又有關一種其中無脊椎害蟲或其環境與包括生物有 效量之式I化合物及生物有效量之至少一種其他生物活性化合 物之化合物之組合物接觸之方法。 本發明又有關於一種式I化合物， 136680.doc -9- 1325302
其N-氧化物或其農業鹽， JL中： A及B獨立為Ο或S ; R1為Η或、C!-烷基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基； R2為Η或C,-C6烷基； R3為Η ; C〗-C6烷基、c2-C6烯基、C2-C6炔基或（：3-(：6環院 ' 基’其各視情況經一或多個選自下列所組成之群的之取 代基取代：鹵素、CN、n〇2、羥基、CrC4烷基、Cl-C4 烷氧基、（Vc：4鹵烷氧基、C〗_C4烷硫基、Ci_C4烷基亞磺 • 醯基、Cl-C4烷基磺醯基、CVC6烷氧基羰基、CVC6烷基 羰基、C3_ce三烷基矽烷基、苯基、苯氧基、5_員雜芳族 裒及員雜芳族環；各笨基、苯氧基、5-員雜芳族環 員雜芳族環視情況經一至三個獨立選自由C丨-C4烷基 下列所組成> μ , ^ 之群的之取代基取代：C1-C4烷基、C2-C4締
基、C2-C4块 I 、C3-C6環烷基、C】-C4鹵烷基、c2-c4鹵歸 基、C2_C4 盡、 、基、C3-C6鹵環院基、鹵素、CN、N02、 CVC4烷氧基、 1-C4鹵炫軋基、（：丨-(：4院硫基、C丨-C4炫基
亞續酿基、P ”c4烷基磺醯基、C|-C4烷基胺基、（：2-(：8二 136680.doc 1325302 烷基胺基、C3-C6環烷基胺基' c4_c8(烷基）（環烷基）胺 基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、c2-c6烷基胺基 羰基、C3-C8二烷胺基羰基及C3-C6三烷基矽烷基；CrG 烷氧基；烷基胺基；c2-c8二烷基胺基；c3-c6環烷 基胺基，C 2 _ C 6烧氧基&基或C 2 - C 6炫基幾基；
R4為Η、C「C6烷基、C2-C6烯基、c2_c6炔基、C3-C6環烷 基' c「c6鹵烷基、'鹵素、c〗-c4烷氧基、c「c4鹵烷氧 基或N〇2 ; R5為Η、CVC6烷基、C,-C6鹵烷基、CVC4烷氧基烷基、Cj-C4 羥基烷基、C(0)R10、C02R10、c(O)NR10Rn、鹵素 或、Ci-C4院乳基、C1-C4自炫氧基、nr丨0r丨1、 N(Rn)C(0)R10、N(Rn)C02R10或 S(0)nR12 ; R為H、C「C6烷基、c〗-C6鹵烷基、鹵素、cn、烷氧 基或C「C4鹵烷氧基； R7為cvc6院基、c：rC6稀基或、C2_C6快基、^6環烷基、
c,-c6_烷基、c2_C6_烯基、C2-C6i炔基或q cj環烷 基；或 R二本基S、节基環、5_或6·員雜芳族環、萘環系統或芳 9·或1G·員稍合雜雙環系統’㈣或環系統視情況 =1固獨立選自R9之取代基取代； R8為 Η、Ci r 卜 丨A燒基或、C丨-ce炫基、*素、Ci_C4烧氧基 或烷氧基； 各R9獨立為p 基、匕-、C1-C4貌基、C〆4稀基、CK4块基、q q環燒 丨齒烷基、c2-c4_*、C2-C4i炔基、㈣鹵 136680.doc -11 · 1325302 環烷基、鹵素、CN、N〇2、CrC4烷氧基、C丨-C4鹵烷氧 基、Crq烷硫基、烷基亞磺醯基、C〗-C4烷基磺醯 基、（VC4烷基胺基、c2-c8二烷基胺基、〇3-(：6環烷基胺 基、C4-C8(烷基）（環烷基）胺基、c2-c4烷基羰基、〇：2-(：6烷 氧基羰基或、c2-c6烷基胺基羰基、c3-c8二烷基胺基羰 基或c3-c6三烷基矽烷基；
Rl()為Η或、CVC4烷基或C丨-C4鹵烷基；及 R11 為 烷基； 烷基或CVC4鹵烷基； η為0、1或2 ;及 其限制條件為當Α及Β為Ο，R1為Η，R2為Η或CH3，R3為CV C4烷基，在位置2鍵結之R4為CH3、F、C1或Br，在位置4鍵 結之R5為鹵素或CF3，R6為CF3、Cl、Br或OCH2CF3及R8為 Η ’則R7非為3-C1-2-吡啶基或3-Br-2-吡啶基。 本發明又有關式10之苯并号，井酮化合物：
其中： R、R5、R、R7及R8如上述式I之定義。 式1 0化合物可作為製備式丨化合物之中間物。 【發明内容】 136680.doc -12- 1325302
上述中，單獨使用或於複合字如"院硫基"或"鹵烷基"所 用之"院基"一詞包含直鏈或分支烷基如甲基、乙基、正丙 基、異丙基或不同丁基、戊基或己基異構基。"烯基"包含 直鏈或分支烯基如1-丙烯基、2-丙烯基、及不同丁烯基、 戊烯基及己烯基異構基。"烯基"亦包含多烯基如丨，2丙二 烯基及2，4-己一烯基。"炔基"包含直鏈或分支炔基如1丙 泱基、2-丙炔基及不同丁炔基、戊炔基及己炔基異構基。 "炔基"亦包含由多個三鍵構成之基團如2,5•己二炔基。，•烷 氧基"包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及 不同丁氧基、戊氧基及己氧基異構基。"烷氧基烷基"代表 在烷基上取代之烷氧基。”烷氧基烷基”實例包含 CH3OCH2 ^ ch3och2ch2 ^ ch3ch2och2 ^ ch3ch2ch2ch2och2 及ch3ch2och2ch2。"貌硫基"包含分支或直鏈院硫基團如 甲硫基、乙硫基及不同丙硫基、丁硫基、戊硫基及己硫基 異構基。"環烷基"包含例如環丙基、環丁基、環戊基及環 己基。 雜環|或"雜璟系銥丨丨也主# 1 r , 衷糸統代表其中至少一個環原子不為碳且 包括1至4個獨立選自a 备 逻目氮乳及硫之雜原子之環或環系統， 但各雜環含不多於4 4田g _ 、個虱、不夕於2個氧及不多於2個硫。 該雜孩可經由你相样/Li k供之碳或氮藉置換該碳或氮上之氫而 鍵結。"芳族環系統丨丨件矣— 〃、，·弋表元王不飽和碳環及雜環其中多環 系統之至少一個搢i朴 、丫夕¥ "·二方奴（其中芳族表示該環系 Hiickel規則）。"雜关放 ’、、’、 足 …… 代表其中至少—個環原子不為碳 且匕括1至4個獨立選自氣、 虱軋及；IL之雜原子之完全芳族雜 136680.doc 1 •13· ==有不多，子，一氧原子及 環可經由任何提^其中,族表示滿足Haekel’w則）。該雜 口 τ*1可提供之碳或氣 結。"芳族雜環系統"代表 '。碳或氮上之氫而鍵 丨、 70全方私雜環及其中多環系統之 ”：個每為芳族(其中芳族表示滿足Huckel，s規則)之雜 Γ該·，祠合雜雙環系統"包含由其令至少-個環原子不為 石反且可為上述定義之芳族或㈣族之兩_合環所構成之 環。 ，單獨或複合字如”鹵烷基，·中之”齒素"一詞包含氟、氯、 邊或碘。再者，當於複合字如"齒院基"中使用時，該院基 可部份或完全經相同或不同之画素原子取代。"齒烷基"實 例包含F3c、C1CH2、CF3CH2及CF3Ccl2。„函歸基丨|、，丨自炔 基、函烷氧基"等類似於” _烷基"之定義。"鹵烯基"實例 包含（C1)2C=CHCH2 及 CF3CH2CH=CHCH2。"齒炔基"實例包 含 HC = CCHC1、CF3C Ξ C、CC13C Ξ c及 FCH2C Ξ CCH2。 "函烷氧基”實例包含cf3o、cci3ch2o、HCF2CH2CH20及 cf3ch2o。 取代基中碳原子總數係由"Ci-Cj"字首所示，其中i及j為1 至8之數。例如Ci-C*烷基磺醯基代表甲基磺醯基至丁基磺 醯基；c2烷氧基烷基代表ch3och2 ; c3烷氧基烷基代表例 如 CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2 或 CH3CH2OCH2 ;及 c4 烷 氧基烷基代表含總計4個碳原子之經烷氧基取代之烷基之 各種異構物，實例包含<^13(：112(^20〇»2及(^3(：1120(：112〇^。 上述引述中，當式I化合物含有雜環時，所有取代基係經 136680.doc •14· 由任何提供之碳或氮藉置換該碳或氮上 環。 虱上之虱而附接至該 視it况經一至三個取代基取代 — Μ位置可經取代。當該基含有可為氫 當此取代基為氣時，其被認為相當於該基未:代基如R，則 式I化合物可存在一或多種對：未 包含對映異構物' 非對映構物 及幾何異構物。熟知 二勿 他對映異構物相較時了解田與其 -對映異構物可更1=/—對映異構物分離時， 冰“士 或可展現更有利效果。此 …：Γ藝者悉知如何分離、強化及/或選擇製備該 、，、。據此’式1化合物可以對映異構物之混合 物、㈣對映異構物或光學活性態存在。類似地，式· 合物可存在一或多種對映異構物。該多種異構物包含對映 ㈣# '㈣映異構物、阿托異構物（atr〇Pis〇mer)及幾何
異構物。熟知本技蔹者將ι 了紐斗· t Λ A 个仪π有將了解式10化合物更可用於製備式 136680.doc 15 1 特定對映異構物。此外，熟知本技藝者知悉如何分離、 強化及/或選擇製備該對映異構物。據此，式化合物可 以對映異構物之混合物、個別對映異構物或光學活性態存 在0 式I化合物之鹽包含與無機或有機酸如氫溴酸、氫氯 酸H填酸、硫酸 '乙酸、丁酸 '富馬酸、乳酸、馬 來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水揚酸、酒石酸、4_甲苯磺 酸或賴草酸之酸加成鹽。 1325302 1 為（其中）苯基、节基、5_或6-員雜芳族環、
奈基％系統或芳族8·、9·或1〇_員稠合雜環系統，各環或严 系統視情況經-至三個獨立選|r9之取代基取代。與該^ R7,有關之"視情況取代”代表其為未取代或具有至少二固 非氫取代基之基且不會消除該未取代類似物所帶有之無脊 椎害蟲之控制活性者。亦須注意下壯i幻_4代表5_‘或卜 貝雜芳族環。視情況經⑴似,取代之苯基環實例為文件 1中以J-5所說明之環，其中_至3之整數。視情況經⑴ 個R9取代之节基環實例為文件4以】_6說明之環，其中犷為 0至3之整數。視情況經取代之菩基環實例為文件 1中以J-59說明之環，其中—至3之整數。視情況經⑴ 個R9取代之5_或6_員雜芳族環實例為文件1中以j_7至j_58 說明之環’其中r^〇至3之整數。需注意j_7至⑽為】 實例，J·27至J-41為Μ之實例，及】-46至《8為j_3及】_4之 實例。需要取代以填滿其價數之氮原子係經邮9取代。 需注意有些J基可僅經少於3個尺9基取代（如j_i9、、厂 23至J-26及J-37SJ_40可僅經一個R9取代卜視情況經1至3 個R9取代之8-、9-或10-員稠合雜環環系統實例包含文件ι 中說明之[6G至J_9G，其中,為。至3之整數。雖然r9基顯示 於結構J-5至J-90中，但需注意由於其為視情況取代基因此 未必存在。需注意當（11、及j基間之鍵結點以浮動表示， 則（R9)r可鍵結至J基之任何可提供碳原子上。需注意當】基 之鍵結點以浮動表示，該j基可經由；基之任何提供之碳藉 置換氫原子而鍵結至式I其餘部位。 136680.doc -16- 1325302 文件1
136680.doc -17- 1325302
J-31
J-37 •N32.
J-34 J-35 J-36
J.40
136680.doc •18-
1 SI 1325302
(R^r
J-72
J-74 J-75 J.7.i 136680.doc •19· 1325302
基於成本、合成或應用容易性及/或生物效果之理由， 較佳方法為： 較佳1. 一種方法，包括式I化合物，其中 A及B均為Ο ; R7為苯基環或選自下列之5-或6-員雜芳族環： 136680.doc •20- 1325302 Γ x\\ J-l 各環視情況經1至3個獨立選自R9之取代基取代； Q 為 Ο、S、NH 或 NR9 ;及 W、X、γ及Z獨立為N、CH或CR9，但J-3及J-4中W、 X、Y或Z之至少一個為^^。
較佳2.較佳1之方法，其中 R1、R2及R8均為Η ; R3為視情況經i素、CN、〇CH3或S(0)pCH3取代之C丨-C4 R4基係在2-位置鍵結； R4為 CH3、CF3、0CF3、〇CHF2、CN或鹵素； R5為Η、CH3或鹵素； R6為CH3、CF3或鹵素；
R7為苯基或2-吡啶基’各視情況經取代；及 p為0、1或2。 較佳3.較佳2之方法，其中尺3為〇1-〇4烷基及R6為CF3。 較佳4.較佳2之化合物，其中R3為Ci_C4烷基及γ為^或 Br 〇 式10之較佳化合物為： 較佳之A_式1〇化合物，其中 R7為苯基環或選自下列之5·或6_員雜芳族環： 136680.doc 21 1325302
各環視情況經1至3個獨立選自R9之取代基取代 Q 為 Ο、S、NH 或 NR9 ;及 W、X、Y及Z獨立為N、CH或CR9 X、Y或Z之至少一個為n。
較佳B.較佳A之化合物，其中： R8 為 Η ; R4基係在2_位置鍵結； R4為 CH3、CF3、OCF3、〇CHF2、CN或函素； R5為Η、CH3或鹵素； R6為CH3、CF3或鹵素；及 R7為苯基或2-吡啶基，各視情況經取代。 較佳C.較佳B之化合物，其中R6為cf3。
但J-3及J-4令w、 較佳D.較佳B之化合物，其中R6為ci或Br。 尤其式10化合物中，R4在2位置且為eh、〇或汾；…在 4位置且為 F、C卜 Br、I 或 Cf3 ; r^CF3、Ci 或 Br ; r、3· C1-2-吡啶基或3-Br-2-吡啶基；及尺8為11。 反應圖1-22所述之一或多種下列方法及變化法可用以製 備式I化合物。下列式2-40化合物之a、B及R1至R9之定義 如本發明概述中所定義，除非另有說明。式Ia_d、2a-d、 3a、4a-d、5a-b、I7a-c、18a及 32a-b為式 I、2、3、4、5、 17、18及32之各種次組群化合物。該反應圖中，Het為下 136680.doc •22· 1325302
列基團：
Het為
R6 N 式la化合物之典型製備方法述於反應 圖
la (A為 0) lb (A為 S) 反應圖1之方法包含使式2之胺與式3之醯氣在酸清除劑存 在下偶合’獲得式la化合物。典型之酸清除劑包含胺鹼如 三乙胺、N，N-二異丙基乙胺及吡啶；其他清除劑包含氫氧 化物如氫氧化鈉及鉀及碳酸鹽如碳酸鈉及碳酸鉀。某些例 中’可使用聚合物支撐之酸清除劑如聚合物結合之N，N-二 異丙基乙胺及聚合物結合之4-(二曱胺基）p比咬。該偶合可 在適宜惰性溶劑如四氫呋喃、二嘮烷、乙醚或二氯曱烷中 進行以獲得式la之醯替苯胺β 式lb之硫醢胺可於隨後步驟自式la之對應醯胺藉各種標 準硫轉移劑包含五硫化磷及勞森氏（Lawesson's)試劑（2,4- 136680.doc -23- 1325302 雙（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫-2,4-二磷己烷_2,4-二硫醚）之一 處理而獲得。 如反應圖2所示’製備式Ia化合物之另一程序包含使式2 之胺與式4之酸在脫水劑如二環己基碳二酿亞胺（dcc)、 1’1’-羰基二咪唑、雙（2·氧代-3-萼唑啶基）磷醯氣或苯并三 唑-1-基氧基參-(二曱胺基）鱗六氟磷酸鹽存在下偶合。 反應囷2
脫水偶合試$ OH la . 聚合物結合之試劑於此觸再度使用，如聚合物結合之環己 基碳二醯亞胺。該偶合可在適當惰性溶劑如二氣曱烷或 N，N-二甲基曱醯胺中進行。反應圖！及2之合成方法僅為用 於製備式I化合物之各種廣泛偶合方法之代表實例；該人 成文獻對此類偶合反應為廣泛者。 熟知本技藝者亦可了解式3之醯氣可自式4之酸藉數種悉 知方法製備。例如’式3之酿氣易自式4之竣酸藉缓酸績 亞硫醯氯或草醯氯在惰性溶劑如曱苯或二氣甲烷中在催化 量N，N-二曱基甲醯胺存在下反應而製備。 如反應圖3所示，式2a之胺典型上自式5之對應硝基苯 酿胺經硝基催化性氫化而獲得。 136680.doc -24- 1325302
反應囷3
2a 213(111 不為氫）
典型程序包含在金屬觸媒如把/碳或氧化鉑存在下及在羥 類溶劑如乙醇及異丙醇中以氫還原。式2a之胺亦可於乙酸 中藉鋅還原而製備。該等程序已於化學文獻中證明。Ri取 代基如C^-C：6烷基可在此階段經悉知方法導入，包含直接 院化或經胺之還原性烷化之一般較佳方法導入。如反應圖 3所示，慣用之程序為在還原劑如氰基棚氫化鈉存在下組 合胺2a及醛，產生其中111為（：1_(；：6烷基之式几化合物。 反應圖4顯示式Ic可以適當烷化劑或醯化劑如烷基鹵化 物、氣曱酸烷酯或醯氣在鹼如氫化鈉或正丁基鋰存在下’ 在惰性溶劑如四氫呋喃或N，N_二曱基曱醯胺中烷化或醯 化’獲得其中R1不為氫之式Id之醯替苯胺。 反應圓4
lc 丨d(Ri不為氩〉 式5a之中間物醯胺易自市售2_胺基笨曱酸製備。可使用 136680.doc ί S3 -25· 1325302 酿胺形成之典型方法。如反應圖5所示，該等方法包含式6 之酸與式7之胺使用例如DCC進行直接脫水偶合及使酸轉 化成活性態如醯氣或酸酐及隨後與胺偶合形成式5a之酿 胺0 反應囷5
5a (B為 〇) 5b (B為 S) 氯甲酸烧酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丙酯為包含酸活化之 此類反應之特別可用試劑。該化學文獻就醯胺形成反應為 廣/乏者。式5a之醯胺藉使用市售硫轉移試劑如五硫化填及 勞森氏試劑轉化成式5b之硫醯胺。 式2c或2d之中間鄰胺基苯曱醯胺亦可分別自式8或9之羧 基胺基苯曱酸酐製備，如反應圖6所示。 反應圓6
136680.doc •26· 1325302 Η
I 7
典型程序包含於極性非質子溶劑如吡啶及N，N-二甲基曱醯 胺中，在室溫至loot：之溫度範圍組合等莫耳量之胺7與羧 基胺基苯甲酸。藉已知烷化試劑Ri_Lg (其中Lg為親核基 可置換離去基如齒化物、烧基或芳基績酸酯或烧基硫酸 醋）使羧基胺基苯甲酸酐8鹼催化烷化而導入R1取代基如烷 基及經取代烷基，獲得烷基取代之中間物9。式8之羧基胺 基苯甲酸酐可藉Coppola，合成1980，505-36所述方法製 造0 如反應圖7所示，製備式ic之特定化合物之另一程序包 含胺7與式1〇之苯并Pfv*井酮反應。
Rl
2b (R1不為氣） 反應囷7
反應圖7之反應可無溶劑進行或在各種適當溶劑包含四氫 呋喃、乙醚、吡啶、二氣曱烷、或氣仿中進行及最適溫度 為室溫至溶劑回流溫度。苯并噚畊酮與胺之一般反應產生 136680.doc -27· 1325302 鄰胺基本甲酿胺為化學文獻充分證明者。就苯并〃等啡化學 性回顧參見Jakobsen等人，生物有機及醫藥化學2〇〇〇，8 2095-2103及其内引述之參考文獻。亦參見copp〇ia，雜環 化學期刊 1999, 36, 563-588。 式10之苯并哼畊酮可藉各種程序製備。特別可用之兩種 程序詳述於反應圖8-9。反應圖8中，式10之苯并呤井酮直 接經式4a之吡唑羧酸與式丨丨之鄰胺基苯甲酸偶合而製備。
反應囷8
3. 三級胺 4. MeS(0)2a
此包含在三級胺如三乙胺或吡啶存在下依序添加曱烷磺醯 氯至式4a之P比嗤羧酸中，接著添加式u之鄰胺基苯甲酸， 接著第二次添加三級胺及曱烷磺醯氣。此程序一般獲得良 好產率之苯并噚畊酮且更詳細說明於實例6及8。 反應圖9說明式1 〇之苯并嘮畊酮之另一製法，包含使式 3a之峨。坐醯氣與式8之羧基胺基苯甲酸酐偶合，直接獲得 式10苯并呤畊酮。 136680.doc tSi -28- 1325302 反應囷9
溶劑如P比咬或P比咬/乙腈適用於此 自式4a之對應酸藉各種合成方法如 化而得。 反應。式3a之醯氣可得 以亞硫醯氣或草醯氣氣
式8之緩基胺基苯曱酸肝可自 圖10所示。 式丨3之靛紅製備，如反應 反應囷10
a3CH(〇H)2 (H2NOH)2 · H2S〇4 Na2SO+ HC1 /h2o 式13之靛紅係自式12之苯胺衍生物使用文獻已知方法獲 得。靛紅13以過氧化氫氧化一般獲得良好產率之對應羧基 胺基苯甲酸軒8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980，19, 222-223) ^幾基胺基苯甲酸酐亦得自鄰胺基苯甲酸丨丨經許 多已知程序獲得’包含Π與光氣或光氣相等物反應。 式4之個別酸之合成述於反應圖〗丨_16 ^式扑之吡唑之合 成示於反應圖1 1。
136680.doc ί S3 -29· 1325302 反應囷11
反應圖11中式4a化合物之合成包含經由式丨5化合物（其中 Lg為上述定義之離去基）使式14之吡唑烷化或醯化而導入 R7取代基之主要步驟。曱基氧化獲得吡唑羧酸。有些更佳 R6基包含鹵烷基。 式4a之吡唑之合成亦示於反應圖12。 反應囷12
17 Lg為離去基 18 43 該等酸可經式18化合物金屬化及羧酸化作為主要步驟而| 備。R7基以類似於反應圖11之方式導入，如以式15化合物 烷化或醯化。個別R6基包含例如氰基、鹵烷基及卣素。 此程序特別可用以製備式4b之1-(2-吡啶基）吡唑竣酸， 如反應圖13所示。 136680.doc -30- 1325302 反應囷13
(Lg為 Cl或 Br) 式17之吡唑與式15a之2,3_二鹵吡啶反應獲得良好產率之式 1 8a之1 -吡啶基吡唑，其對所需幾何化學性具有良好特異 性。式18a以一異丙基酿胺鐘（LDA)金屬化接著以二氧化碳 之裡鹽驟冷’獲得式4b之1 -(2- p比咬基）p比嗤幾酸。該等程 序之其他細節見於實例1、3、6、8及10。 式4c之吡唑之合成述於反應圖14。 反應圖14
反應圖14包含式19之視情況取代之苯基肼與式2〇之_基 丙酮酸酯反應獲得式21之吡唑酯《酯水解獲得式4c之吡唑 酸。此程序特別可用於製備其中R7為視情況取代之苯基及 R6為鹵烷基之化合物。 式4c之吡唑酸之另一合成述於反應圖丨5。 136680.doc -31 - 1325302 反應圖15
反應圖15之方法包含適當取代之亞胺基鹵化物22與式23之 經取代丙炔酸酯或式25之丙烯酸酯進行3+2環化加成反 應。與丙烯酸酯之環化加成反應需要使中間物吡唑啉再氧 化成p比吐。S旨水解獲得式4c之峨η坐酸。此反應之較佳亞胺 基鹵化物包含式26之三氟甲基亞胺基鹵化物及式27之亞胺 基二溴化物◊化合物如26為已知（雜環化學期刊，1985, 22(2)，565-8)。化合物如27可藉已知方法獲得（四面體通 訊，1999’ 40，2605)。該等程序特別可用於製備其^ R7為 視情況取代之苯基及R6為齒烷基或溴之化合物。 式17之起始吡唑為已知化合物或可依據已知方法製備。 式l?a之吡唑（式17之化合物其中116為（；：173及“為叫可藉文 獻程序製備（氟化學期刊，1991，53(1)，61·7〇)。式^之吡 136680.doc m -32- 1325302 唾（式17之化合物其中R6為C丨或Br及R為Η)亦可精文獻程 序製備（Chem. Ber. 1966, 99(10)，3350-7)。製備化合物 17c 之可用另一方法述於反應圖丨6° 反應圊16
Η Η 1,0 (R6 為 Cl 或 Br) l7c 反應圖16之方法中，式28之胺磺酿基吡唑以正丁基鋰金屬 化，接著以六氯乙烷（對R6為C1)或1，2-二溴四氯乙烷（對R6 為Br)使陰離子直接齒化獲得式29之_化衍生物〇以二氣 乙酸（TFA)在室溫移除胺基甲酿基可乾淨地進行且以良好 產率獲得式17c之ρ比嗤。熟知本技藝者將了解式丨7(；為式 17b之互變體。該等程序之進一步實驗細節述於實例8及 10 ° 其中R6為Η、C〗-C6烷基或(：丨-(：6鹵烷基之式4d之吡唑羧 酸可藉反應圖I7所述方法製備。 136680.doc -33· 1325302 反應圖17
其中RUgCrC4烷基之式30化合物與適宜鹼於適當有機溶 劑中反應’以酸如乙酸中和後獲得式3丨之環狀產物。適宜 . 驗可為例如（但不限於）氫化鈉、第三丁醇鉀、二甲基亞石泉 酸鈉（CH3S(〇)CH2.Na+)、鹼金屬（如鋰、鈉或鉀）碳酸鹽或 氫氧化物、四烷基（如甲基、乙基或丁基）銨氟化物或氫氧 • 化物、或2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1，3-二甲基·全氫_ 1,3,2-一氮磷環己燒（(：|丨&23卩|10叩11〇11丨116)。適當有機溶劑可 為例如（但不限於）丙酮、乙腈、四氫吱喃、二氯曱院、二 曱基亞颯或N，N-二甲基甲醯胺。該環化反應一般在自約〇 至120°C之溫度範圍進行。溶劑、鹼、溫度及添加時間效 果均獨立’且對減少副產物減少而言，反應條件之選擇具 重要性。較佳驗為氟化四丁基銨。 式31化合物脫水獲得式32之化合物，接著使羧酸官能基 轉化成缓酸’獲得式4d化合物。該脫水反應藉以催化量適 136680.doc -34· 1325302 當酸處理而進行β此催化酸可為例如（但不限於）硫酸。該 反應般使用有機溶劑進行。如熟知本技藝悉知者脫水 應可在廣泛種類之溶劑中’在約。至細。。之溫度範圍進 行更好約0至1 〇〇 C。對反應圖i 7之脫水而言，較好溶劑 。括乙^及,皿度約65C。缓酸化合物可藉數種方法轉化 成緩酸化合物’包含在無水條件之親核基斷裂或包含使用 酸或鹼之水解方法（參見T.W. Greene及PGM. Wuts，有機 合成保護基，第2版，John Wiley & Sons公司，紐約， 199!，第224·269頁供回顧方法）。對反應圖17之方法而 言，較好為鹼催化水解方法。適當鹼包含鹼金屬（如鋰、 納或鉀）氫氧化物。例如，該酯可溶於水與醇如乙醇之混 合物中。以氫氧化鈉或氫氧化鉀處理後，酯皂化獲得缓酸 之鈉或鉀鹽。以強酸如鹽酸或硫酸酸化獲得式4(1之缓酸。 羧酸可藉本技藝已知方法單離，包含結晶法、萃取法及蒸 顧法。 式30化合物可藉反應圖18所述方法製備。 反應圓18 基
cr ^co,r!3 36 - 酸清除劑 Λ 30 _〇4烧 136680.doc -35- 1325302 式33之胼以式34之_於溶劑如水、甲醇或乙酸中處理獲得 式35之腙。熟知本技藝者將了解此反應可能需要藉視情況 之酸催化且亦可需要高溫，隨式35之腙之分子取代圖形而 異。式35之腙與式36化合物纟適當有機溶劑例如(但不限 於）二氣甲烷或四氫呋喃在酸清除劑如三乙胺存在下反 應，獲彳于式30化合物。反應一般在約〇至1〇〇它之溫度進 行。反應圖18之方法之進一步實驗細節說明於實例17二式 33之胼化合物可藉標準方法製備，如使式…之對應_基 化合物與肼接觸。 其中R6為鹵素之式4d之吡唑羧酸可藉反應圖19所述方法 製備。 反應圊19
其中烷基。 式37化合物視情況在酸存在下氧化獲得式32化合物，接著 羧酸宫能基轉化成羧酸，獲得式4d化合物。該氧化劑可為 過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸 銨、單過硫酸鉀（如〇xone®)或過錳酸鉀。為了獲得完全轉 化，相對式37化合物需使用至少一當量氧化劑，較好約1 至2當量。此氧化反應一般在溶劑存在下進行。溶劑可為 I36680.doc -36- 1325302 醚如四氫呋喃、對-二咩烷等、有機酯如乙酸乙酯、碳酸 二曱醋等、或極性非質子有機物如N，N_二甲基曱醯胺、乙 腊等。適用於氧化步驟之酸包含無機酸如硫酸、破酸等、 及有機酸如乙酸、苯甲酸等。酸使用時相對於式37化合物 需使用大於0.1當量。為了獲得完全轉化，可使用1至5當 量酸。較佳氧化劑為過硫酸鉀及氧化較好在硫酸存在下進 行。該反應可藉使式3 7化合物於所需溶劑及若需要之酸中 鲁混合而進行。氧化劑接著可以便利速率添加。反應溫度一 般自低如約o°c至溶劑沸點之溫度間變化，以獲得完成反 應之合理反應時間，較好小於8小時。所需產物式32化合 物可藉本技藝已知方法單離，包含結晶法、萃取法及蒸餾 法。適於使式32之酯轉化成式4d羧酸之方法已述於反應圖 • 17。反應圖19之進一步實驗細節說明於實例丨2及1 3。 式37化合物可自式38之對應化合物如反應圖2〇所示般製 備。 φ 反應圓20
其中Rl3為C,-C4烷基及R6為鹵素。 式38化合物以鹵化劑一般在溶劑存在下處理，獲得式37之 對應齒基化合物。可用之自化劑包含魏自、三函化填、 Ϊ 36680.doc i S1 -37· 1325302 五鹵化磷、亞硫醯氣、二齒基三烷基磷烷、二_基二苯基 磷烷、草醯氯及光氣。較佳為磷醯南及五自化磷。為了獲 得完全轉化，相對式38化合物需使用至少0 33當量磷醯鹵 (亦即磷醯鹵對式18之莫耳比至少〇 33)，較好約〇 33至！ 2 當量之間。為了獲得完全轉化，五鹵化磷相對式38化合物 需使用至少0.20當量’較好約〇 2〇至當量。其中Ri3為 Ci-C4烷基之式38化合物對此反應為較佳。此鹵化反應之 φ 典型浴劑包含鹵化烷如二氣甲烷、氣仿、氣丁烷等、芳族 /谷；如笨、一甲本、氯苯等、_如四氫吱嗔、對-二口号 烷、乙醚等、及極性非質子溶劑如乙腈、N，N_二甲基甲醯 胺專視清况，可添加有機驗如三乙胺、p比咬、n，N-二甲 基苯胺等。亦可視情況添加觸媒如N，N-二甲基甲醯胺。較 • 佳為其中溶劑為乙腈及不使用鹼之製程◊典型上，當使用 乙腈溶劑時不需要鹼及觸媒。該較佳製程係藉於乙腈中混 合式38化合物而進行。接著以便利時間添加齒化劑，及混 • 合物維持在所需溫度直至反應完成。該反應溫度一般約20 C至乙％之沸點間，該反應時間一般小於2小時。反應物 接著以無機鹼如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等、或有機鹼如乙酸 納中和。所需產物式37化合物可藉本技藝已知方法單離， 包含結晶法、萃取法及蒸餾法。 苴此外6 ’其中R6為鹵素之式37化合物可藉適當鹵化氫處理 ' 為不同鹵素（如對製造其中r3為Br之式37為C1)或磺 酸酉曰基如對·甲苯續酸、苯續酸酿及甲烧確酸醋之式37 對應化合“製備1此方法，該式37起始化合物上之尺6 136680.doc IS] -38- 1325302 鹵素或磺酸酯取代基分別藉例如自溴化氫或氯化氫以Br或 置換而製備。該反應於適當溶劑如二溴f烧、二氯甲燒 5如中進行。反應可在或靠近大氣塵或高於大氣屢下於 加壓容器中進行。當式37起始化合物中R6為鹵素如a，該 反應之進行方式較好為自反應產生之齒化氫藉吹洗或其他 適且方式移除。該反應可在約0至loot間進行，最好在周 圍溫附近（如約⑺至仂勺）且更好約扣至“它。添加路易士 • 酸觸媒（如製備其中R6為Br之式37而言為三溴化鋁）可加速 反應。式37之反應可藉本技藝已知方法單離，包含萃取 去、蒸餾法及結晶法。此製程進一步細節說明於實例1 *。 其中R6為C1或Br之式37起始化合物可自前述對應式38化 • 合物製備。其中R6為續酸輯基之式37起始化合物可類似地 自式38對應化合物藉標準方法製備，如以磺醯氯（如對-甲 苯磺醯氯）及鹼如三級胺（如三乙胺）於適當溶劑如二氣曱烷 中處理；此製程進一步細節述於實例丨5。 • 其中Μ為C「C4烷氧基或C「C4鹵烷氧基之式4d之吡唑羧 酸亦可藉反應圖2 1所述方法製備。 反應圖21
32a 32b 其中1113為Ci-CU烷基及X為離去基。 136680.doc u] •39· 1325302 此方法中，替代反應圖2 0所述之鹵化，式3 8化合物氧化成 式3 2 a化合物。此氧化反應之反應條件如反應圖19所示之 式37化合物轉化成式32化合物。 式32a化合物接著藉與烷化劑CF3CH2X (39)在鹼存在下 接觸而院化形成式32b化合物。院化劑39中，X為親核基反 應離去基如#素（如Br、D、0S(0)2Ch3 (甲烷磺酸酯）、 OS(0)2CF3、〇S(〇)2Ph-p-CH3(對-曱苯磺酸酯）等；甲烷磺 I 酸Sa效率較佳。反應在至少_當量驗存在下進行。適宜驗 包含無機鹼如鹼金屬（如鋰、鈉或鉀）碳酸鹽及氫氧化物， 及有機驗如二乙胺、二異丙基乙胺及1，8_二氮雜雙環 [5.4_0]十一碳_7-烯《該反應一般在溶劑（其可包括醇如甲 • 醇及乙醇、_化烷如二氯曱烷、芳族溶劑如苯、曱苯及氣 • 苯、喊如四氫呋喃及極性非質子溶劑如乙腈、N，N-二甲基 甲醢胺等）中進行。就使用無機鹼而言，醇及極性非質子 性/分劑較佳。較好碳酸鉀為鹼及乙腈為溶劑。反應一般在 鲁 約0至150 C間進行，且最一般在周圍溫度及1〇〇β(：間。式 32b之產物可藉習知技術如萃取單離。式32b之酯接著可藉 反應圖17所述式32轉化成式4d之方法轉化成式4仪缓酸。 反應圖21之此方法進一步實驗細節說明於實例16。 式38化合物可自式33化合物如反應圖22所述般製備。 反應囷22 136680.doc 1325302
Rl-^OjCCHK^CC^R^ 40 33 其中烷基。
此方法中，式33之肼化合物與式40化合物（可使用富馬 酸酯或馬來酸酯或其混合物）在鹼及溶劑中存在接觸。誃 鹼典型為金屬烷醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇 卸、第三丁醇卸、第三丁醇锂等。相對於式33化合物需使 用大於0.5當量之鹼，較好在〇9至1 3當量間。需使用大於 1.〇 §里之式40化合物，較好在1〇至j 3當量之間。可使用 極性質子及極性非質子有機溶劑如醇、乙猜、四氯咬喘、 Ί甲基甲酿胺、二f基㈣等。較佳溶劑為醇如甲醇 及乙醇。特佳為可與構成富馬酸醋或馬來酸醋及燒醇驗所 用者相同之醇。該反應一般在溶劑令混合式33化合物與驗 而進行。混合物可加熱或冷卻至所需溫度及於—段時間内 ^式40化合物。典型之反應溫度介於〇。〇至溶劑之濟騰 p之間》反應可在大於—大氣I下進行以增加溶劑沸 教二般以約3〇至9〇t之溫度較佳。添加時間可儘速而使 ::遞。典型之添加時間為 ^添加時間隨式33及4〇化合物之選擇而定。添加後，反 + =物在反應時間維持一段時間。視反應溫度而定，所 ^持㈣可自G至2切。典型之料_自㈣至60分 、。接著反應物可藉添加有機酸如乙酸等或無機酸如鹽 136680.doc 1325302 酸、硫酸等酸化。視反應條件及單離方式而定，式38化合 物上之-C〇2R丨3官能基可水解呈_(：：〇2^1，例如，當反應現人 物中存在有水時可促進此水解。若形成羧酸（_C02H)，其 可使用本技藝悉知之酯化方法，轉化回至其中尺^為Cl 烷基之-C〇2R13。所需產物式38化合物可藉本技藝悉知方 法單離如結晶法、萃取法或蒸餾。 需了解製備式I化合物之上述有些試劑及反應條件可能 不與中間物中存在之某些官能基相容。該等例中，於合成 中併入保護/去保護順序或官能基轉化將助於獲得所需產 物。保護基之使用及選擇將為熟知化學合成悉知者（例如 >T.W.; Wuts，P.G.M.有機合成之保護基，第2 版，Wiley:紐約，1991)。熟知本技藝者將了解，有些例 中如上述任何個別反應圖中所示導入既定試劑後，可能 必須進行未詳述之額外例行合成步驟以完成式^合物之 合成。熟知本技藝者亦將了解其可能必須對已提出製備式 I化合物之特定順序騎順序以外之順序進行上述反應圖 中之步驟組合。 相信熟知本技藝者使用前述描述可利用本發明至其最完 整之程度。因此下列實例僅用以說明而非以任何方式限: 本發月之揭7ΓΓ。百分比為重量計’但層析溶劑混合物或其 他所述者除外。層析溶劑混合物之份數及百分比為體積 ^ θ除非另有說明。,H NMW譜以自四甲基石夕院之向下 磁場之ppm表示，音扣留 』立〜 S忍扣早峰，d意指雙峰，t意指三峰，q 忍才曰四蜂，jyj音Jt:夕，々 . 思私多峰，dd意指雙峰之雙峰，射意指三峰 I36680.doc I S3 •42- 1325302 之雙峰，及br意指寬單峰。 【實施方式】 實例1 2-【1-乙基-3·三氟甲基吡唑-5-基胺基曱醢基】_3_甲基·N_ (1-甲基乙基）苯醯胺之製備 步驟A : 甲基曱基乙基）·2-硝基苯醢胺之製備 3-甲基·2-硝基苯甲酸（2.〇〇克，11〇毫莫耳）及三乙胺 (1.22克，12.1毫莫耳）之25毫升二氣甲烷溶液冷卻至 °c。小心添加氯甲酸乙酯及形成固體沉澱。搜拌3〇分鐘 後，添加異丙胺（0.94克，16·0毫莫耳）及獲得均質溶液。 反應再攪拌1小時，倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有機萃 取液以水洗滌，以硫酸鎂脫水及減壓蒸發獲得〗96克所需 中間物，為白色固體，熔點126-128°C。 Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 7.4 (m, 3H). 步驟B : 2-胺基-3-甲基-N-(l-甲基乙基）笨醯胺之製備 步驟八之2-硝基苯醯胺（1.70克，7.6毫莫耳）在5%?(1/€上 於40毫升乙醇中在5〇 psi氫化。當氫氣停止吸入時，反應 經Celite®矽藻土過濾器助劑過濾及Celite®以乙醚洗滌。 濾液減壓蒸發獲得1.41克固體標題化合物，熔點149-151 。(：。 *H NMR (CDC13) δ 1.24 (dd, 6H), 2.16 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). 136680.doc •43· 1325302 步驟C. 1-乙基_3三氟甲基吡唑·5_基羧酸之製備 於3-二氟甲基吡唑（5克’ 37毫莫耳）及粉末碳酸鉀（1〇 克，72毫莫耳）於30毫升Ν，Ν-二甲基曱醯胺中攪拌之混合 物中，滴加碘甲烷（8克，51毫莫耳卜溫和放熱後，反應在 至溫攪拌隔夜。反應混合物分配在100毫升乙醚及1〇〇毫升 水之間。分離醚層，以水（3Χ)及食鹽水洗滌，及以硫酸鎂 ，脫水。真空蒸發溶劑獲得4克油。 • 於40毫升四氫呋喃中在氮氣下於乾冰/丙酮浴中授拌之 3.8克此油中，滴加17毫升251^正丁基鋰之四氫呋喃（43毫 莫耳）溶液及反應在-78°C攪拌20分鐘。以適當速率於攪拌 溶液中通入過量二氧化碳氣體歷時1〇分鐘。添加二氧化碳 . 後，反應緩慢到達室溫及攪拌隔夜。反應混合物分配於乙 • 醚（100毫升）及0.5 N氫氧化鈉水溶液（100毫升）。分離鹼性 層及以濃鹽酸酸化至pH 2-3。水性混合物以乙酸乙酯（丨〇〇 毫升）萃取及有機萃取液以水及食鹽水洗滌及以硫酸鎂脫 φ 水。真空蒸發溶劑後留下之油性殘留物自小量1·氯丁燒分 散成固體。過;慮及乾燥後’獲得寬溶點固體之1·乙基三 氟曱基吡唑-5-基羧酸之略有雜質樣品（14克）。 'H NMR (CDC13) δ 1.51 (t, 3H), 4.68 (q, 2H)S 7.23 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H). 步驟D : 2-[l·乙基-3·三氟甲基吡唑_5_基胺基甲醯基】_3甲 基甲基乙基）苯醢胺之製備 於卜乙基-3-三氟甲基吡唑_5_基羧酸（亦即步驟c產 物）(0.5克，2.4毫莫耳）於2〇毫升二氣曱烧中搜拌之溶液 136680.doc •44· 中’添加草醯氣（1.2毫升，14毫莫耳）。添加2滴N，N-二曱 基曱醯胺後，發泡及發生泡沫。反應混合物回流加熱1小 時為黃色溶液》冷卻後’真空移除溶劑即所得殘留物溶於 20毫升四氫呋喃中。於攪拌溶液中，添加2_胺基_3_甲基_ N-(l-甲基乙基）苯醯胺（亦即步驟B之產物）(〇.7克，3.6毫莫 耳）接著滴加N，N-二異丙基乙胺（3毫升，17毫莫耳）。在室 «〇·搜拌隔夜後，反應混合物分配於乙酸乙酯（1 〇〇毫升）及 1N鹽酸水溶液（75毫升）之間β分離之有機層以水及食鹽水 洗務及以硫酸鎮脫水。真空蒸發獲得白色固體殘留物其 藉矽膠快速管柱層析（2:1己烷/乙酸乙酯）純化，獲得〇 5克 標題化合物’為本發明產物，熔點223-226°C。 】H NMR (DMSO-d6) δ 1.06 (d，6H)，1.36 (t, 3H)，2.45 (s， 3H)，3.97 (m，1H)，4.58 (q，2H)，7.43-7,25 (m，3H)，7.45 (s， 1H)，8.05 (d，1H)，10.15 (s，1H). 實例2 Ν·【2-甲基-6_[[(1•甲基乙基）胺基】羰基]苯基】a苯基·3_ (二氟▼基）-1Η·ρ比吐叛酿胺之製備 步驟A : 2-甲基-1-苯基_4·(三氟甲基）·1Η_吡唑之製備 1，1’1-三氟戊烷·2,4-二嗣（20.0克，〇.13〇莫耳）之冰醋酸 (60毫升）溶液使用冰/水浴冷卻至7<t。於6〇分鐘期間滴加 苯基肼（14.1克，〇.13〇莫耳）。反應物溫度在添加期間增加 至15°C。所得橘色溶液在周圍溫度維持6〇分鐘。乙酸藉旋 轉蒸發器於65。〇浴溫整體移除。殘留物溶於二氯甲烷⑽ 毫升）。溶液以碳酸氫鈉水溶液（3克於5〇毫升水）洗滌。分 I36680.doc -45- 1325302 離紫紅色有機層，以活性碳（2克）及MgS04處理接著過濾。 在旋轉蒸發器上移除揮發物。粗產物由28.0克玫瑰色油所 構成’其含約89%所需產物及11%丨_苯基_5_(三氟甲基）-3-甲基P比《I坐。 'Η NMR (DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.6-7.5 (m, 5H). 步称B : 1-苯基-3-(三氟甲基）_ih-吡唑-5-羧酸之製備 0 2-甲基-ΐ·苯基_4_(三氟甲基）_m•吡唑粗產物（亦即步驟a 產物）（約89% ’ 50·0克’ 0,221莫耳）與水（400毫升）及氯化鯨 壤基三甲基錄（4.0〇克’ 0.011莫耳）混合。混合物加熱至95 C °以1 〇次等量間隔約8分鐘添加過錳酸鉀。反應物在此 期間維持在95至l〇〇t ^添加最後部分後，混合物在95_ . 1 00 C維持約1 5分鐘，此時丟棄紫色過錳酸鹽。反應物在 仍熱（約75°C )時經由約丨·公分Ce丨ite®矽藻土過濾床之助於 i5〇毫升粗玻璃熔料漏斗過濾。濾餅以溫（約5〇。〇）水（3χΐ〇〇 φ 毫升）洗滌。合併之濾液及洗液以乙醚（2x100毫升）萃取以 移除小里黃色水不溶物。水層以氮氣吹入移除殘留乙醚。 X透月無色驗洛液藉滴加濃鹽酸酸化直至pH達約1.3 (28 克，0.28莫耳）。添加前三分之二期間氣體激烈逸出。產物 過濾收集，以水（3χ4〇毫升）洗滌，在55它真空乾燥隔夜。 產物由11.7克白色結晶粉末所構成，其以1H NMR分析實質 上為純物。 H NMR (CDC13) δ 7.33 (Sj 1H), 7.4-7.5 (m, 5H). 步驟c · 1-苯基·3_(三氟甲基）1H桃峻·s幾基氯之製備 136680.doc
I SI -46- 1325302 1-苯基-3-(三氟甲基）吡唑_5_羧酸（亦即步驟B產物）(4 13 克，16.1毫莫耳）溶於二氯甲烷（45毫升）。溶液以草醯氯 (1.80毫升，20.6毫莫耳）處理，接著以N，N_二甲基甲醯胺 (0.010毫升，0.13毫莫耳）處理。添加N，N_:甲基甲醯胺觸 媒後短暫開始除氣。反應混合物在周圍溫度攪拌約2〇分 鐘’接著加熱回流35分鐘。藉旋轉蒸發器上在浴溫55°c汽 提反應混合物而移除揮發物。產物由4 43克淡黃色油構 籲 成。由1H NMR觀察唯一雜質為N，N-二甲基甲醯胺。 H NMR (CDC13) δ 7.40 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 4H). 步驟D ·· N-[2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺基】羰基】苯基卜^苯 基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺之製備 . 部分溶於吡啶（4.〇毫升）之3-曱基羧胺基苯甲酸酐（0.30 克，1.7毫莫耳）之樣品以丨-苯基·3_(三氟甲基吡唑）_5_羰基 氣（亦即步驟C產物）（0.55克，1,9毫莫耳）處理。混合物加熱 φ 至約95 C歷時2小時。所得橘色溶液冷卻至29。〇，接著以 異丙胺（1.00克，16.9毫莫耳）處理。反應放熱溫至39<»c。 進一步加熱至55 C歷時30分鐘，隨後形成沉澱。反應物溶 於一氣曱院（15〇毫升）。溶液以酸水溶液（5毫升濃HC1之45 毫升水）洗滌，接著以鹼水溶液（2克碳酸鈉於5〇毫升水）。 有機層以MgS〇4脫水，過濾接著在旋轉蒸發器上濃縮。減 少至約4毫升後，形成產物結晶。產物藉過濾單離，以乙 醚（2x10毫升）洗滌，接著以水（2χ5〇毫升）洗滌。濕餅在川 C真空乾燥30分鐘。產物（本發明化合物）由〇52克灰白色 136680.doc •47· 1325302 粉末所構成，熔點260-262°C。 'H NMR (DMS〇-d6) δ 1.07 (d, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.02 (octet, 1H), Ί.2-1Λ (m, 3H), 7.45-7.6 (m, 6H), 8.10 (d, 1H), 10.31 (s, 1H). 實例3 N-[2-f基-6-[[(l-甲基乙基）胺基1羰基】苯基】-3-(三氟甲 基）-1-[3-(三氟甲基）-2_吡啶基]-1Η-吡唑-5-羧醯胺之製備 步驟A : 3-三氟甲基-2-[3-(三氟甲基）_1H-吡唑-1-基]吡啶 之製備 2-氣-3-三氟甲基吡啶（3.62克’ 21毫莫耳）、3-三氟曱基 吡唑（2.7克，20毫莫耳）及碳酸鉀（6.0克’ 43毫莫耳）在1〇〇 °C加熱1 8小時。冷卻之反應混合物添加至冰/水（100毫升） 中。混合物以乙醚（100毫升）萃取2次及合併之乙醚萃取液 以水（100毫升）洗滌2次。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮得 油。在矽膠上層析以己烷：乙酸乙酯（8:1至4:1)作為溶離 液獲得油狀標題化合物（3.5克）。 'H NMR (CDC13) δ 6.75 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.7 (m, 1H). 步驟B : 3-(三氟甲基）-l-[3-(三氟甲基）-2-吡啶基】-lH-吡 唑-5-羧酸之製備 實例3步驟A之標題化合物（3.4克，13毫莫耳）混合物溶於 四氫咬喃（30毫升）及冷卻至_70 °c。添加二異丙基醯胺鋰 (2N於庚烷/四氫呋喃（Aldrich) ’ 9.5毫升’ 19毫莫耳）及所 得暗色混合物攪拌10分鐘。於混合物中通入乾燥二氧化碳 136680.doc -48· 1325302 15分鐘。混合物溫至23 C及以水（50宅升）及IN風氧化納 (1 0毫升）處理。水性混合物以乙鍵（1 00毫升）萃取接著以乙 酸乙酯（100毫升）萃取。水層以6N鹽酸酸化至pH u及以 二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得標題化合 物（1.5克）。 'H NMR (CDC13) 5 7.6 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 14.2 (br, 1H). 步驟C : N-[2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺基I羰基】苯基】_3_(三 氟甲基）-1(三氟甲基）-2-吡咬基卜lH-p比嗤-5-叛酿胺之 製備 實例3步驟B標題化合物（〇.54克，1.1毫莫耳）、實例1步 驟B標題化合物（0,44克，2.4毫莫耳）及BOP氯化物（雙（2-氧 代萼嗤咬基）亞填醯氯，0.54克，2.1毫莫耳）於乙腈（13毫 升）之混合物以三乙胺（0·9毫升）處理。混合物於密閉閃蒸 瓶中搖晃18小時。反應分配於乙酸乙酯（1〇〇毫升）及…鹽 酸之間。乙酸乙酯層依序以1N鹽酸（5〇亳升）、^氫氧化鈉 (50毫升）及飽和氯化鈉溶液（5〇毫升）洗滌。有機層以硫酸 鎂脫水及濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析以己烷/乙酸乙 酯（5:1至3:1)作為溶離液純化。單離白色固體之標題化合 物（0.43克）（本發明產物），m p 227-230°C。 Ή NMR (CDC13) δ 1.2 (m, 6Η), 4.15 (m, 1H), 5.9 (br d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.15 (m} 1H), 8.74 (m, 1H), 10.4 (br, 1H). 實例4 136680.doc -49- 1325302 1-(3-氣-2-吡啶基）-N-[2-f基-6·【丨（l-f基乙基）胺基j羰 基】苯基】-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧醯胺之製備 步驟A · 3-氣-2-【3-(三氟甲基）-lH-吡唑-1-基】吡啶之製備 2,3-二氣吡啶（99.0克，〇.67莫耳）、3_(三氟曱基）吡唑（83 克，〇·61莫耳）之無水n，N-二甲基甲醯胺（3〇〇毫升）之混合 物中添加碳酸鉀（166.〇克，1>2莫耳）及反應加熱至11〇125 C歷時48小時。反應冷卻至1〇(rc及經Ceme@矽藻土過濾 鲁 器助劑過濾、移除固體。在大氣壓蒸館移除n，n_二曱基甲酿 胺及過量二氯吡啶》減壓蒸餾產物（b p· 139_14丨。〇，7毫 求）獲得透明黃色油之所需中間物（丨丨3 4克）。 H NMR (CDC13) δ 6.78 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H). 步驟B : l-(3·氣-2·吡啶基）-3_(三氟甲基）_1]3_吡唑_5•羧酸 之製備 於3 -氣-2-[3-(二乳甲基）-1只-?比°坐-1_基]p比咬（亦即步驟a φ 產物）（105.0克，425毫莫耳）之乾燥四氫呋喃（700毫升）溶液 中在-75 °C經套管添加二異丙基醯胺鋰（425毫莫耳）之無水 四氫呋喃（300毫升）之-30〇C溶液》深紅色溶液攪拌15分 鐘，隨後在-63 °C通入二氧化碳直至溶液變成淡黃色及停 止放熱。反應再攪拌20分鐘接著以水（20毫升）驟冷。溶液 減壓移除及反應混合物分配於乙醚及〇.5N氫氧化鈉水溶液 間。水性萃取液以乙驗（3X)洗務’經Celite®石夕藻土過滅器 助劑過濾移除殘留固體，接著酸化至pH約4，該時形成橘 色油。水性混合物激烈攪拌及添加額外酸降低pH至2 5_ 136680.doc •50- 1325302 3 °橘色油凝集成顆粒固體，過濾，依序以水及1N鹽酸洗 務’及在50°C真空乾燥，獲得灰白色固體之標題產物（13〇 克）° (一類似程序自另一次操作所得產物熔點175_ i76 。。）。 'H NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.60 (d, 1H). 步驟C : 8_甲基-2H-3，1-苯并呤岍_2,4(1H)_二酮之製備 鲁於2-胺基·3·曱基苯甲酸（6克）之無水1，4-二号烧（5〇毫升） 溶液中’滴加氣曱酸三氯甲酯（8毫升）之無水丨，4_二啰烷 (25毫升）溶液’以冰水冷卻維持反應溫度低於25〇c β添加 期間開始形成白色沉澱。反應混合物在室溫攪拌隔夜。過 濾移除沉澱固體及以i，4_二噚烷（2χ2〇毫升）及己烷（2χ15毫 * 升）洗滌及空氣乾燥獲得6.51克灰白色固體。 NMR (DMSO-d6) δ 2.33 (s，3Η)，7.18 (t，1Η)，7.59 (d， 1H)，7.78 (d，1H)，li.o (br s，1H). φ 步驟D : 2-丨1-(3_氣_2·吡啶基卜3-(三氟甲基hlH-吡唑 基卜8·甲基·4Η·3，ι_苯并崎呼-心酮之製備 於步驟Β製備之羧酸產物（146克，5〇〇毫莫耳）之二氯曱 烷（約2升）懸浮液中於約2小時期間添加Ν，Ν_二甲基曱醯胺 (20滴）及以約每5毫升部分添加草醯氯（67毫升，75〇毫莫 耳）。添加期間氣體激烈逸出。反應混合物在室溫授拌隔 夜。反應混合物真空濃縮獲得粗製醯氣為霧濁橘色混合 物。此物質置入二氯曱烷中，過濾移除有些固體接著再濃 縮及未進一步純化即使用。粗醯氯溶於乙腈（25〇毫升）及添 136680.doc 加至含步驟C產物之乙腈（400毫升）懸浮液中。添加毗啶 (250毫升)，混合物在室溫攪拌15分鐘，接著溫至回流糾、 時。所得混合物冷卻至室溫及攪拌隔夜獲得固體物質。再 添加乙腈及混合物混合形成稠漿液。收集固體及以冷卻乙 腈洗滌。固體以空氣乾燥及在9〇t真空乾燥獲得144 8克 棉絮白色固體》 •HNMR (CDC13)5 1.84 (s, 3H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (dd, 1H), 8.1 (S, 1H), 8.6 (d, 1H). 步驟E · 1-(3-氣-2-吡啶基）-N-【2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺 基】羰基】苯基卜3·(三氟甲基）_ih-吡唑·5_羧醯胺之製備 於步驟D之苯并吟畊酮產物（124克，3〇〇毫莫耳）之二氣 甲烷（500毫升）懸浮液中在室溫滴加異丙基胺（76毫升，9〇〇 也莫耳）。反應混合物溫度升高及懸浮液在添加期間變 稀。反應混合物接著溫熱回流1 · 5小時。形成新懸浮液。 反應混合物冷卻至室溫及添加乙醚（丨3升）及混合物在室溫 攪拌隔夜。收集固體及以乙醚洗滌。固體以空氣乾燥接著 在90°C真空乾燥5小時獲得122克標題化合物（本發明化合 物），為棉絮白色固體，熔點194-196。(：。 'H NMR (CDC13) δ 1.23 (d, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (d5 1H), 8.5 (d, 1H), 10.4 (s, 1H). 實例5 1-(3-氣-2-吡啶基）-N-[2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺基]幾 基】苯基]-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-羧醢胺之製備 136680.doc -52· 1325302 於實例4步驟B製備之羧酸產物（28克，96毫莫耳）之二氣 甲烷（240毫升）溶液中添加N，N•二曱基曱醯胺（12滴）及草醯 氣（15_8克’ 124毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌直至氣體 停止逸出（約1 _ 5小時）❶反應混合物真空濃縮獲得油狀粗製 醯氣，其未經純化即使用。粗製醯氯溶於乙腈（95毫升）及 添加至實例4步驟C製備之苯并噚畊-2,4_二酮之乙腈溶液 (95毫升）中。所得混合物在室溫攪拌（約3〇分鐘）。添加叶匕 啶（95毫升）及混合物加熱至約9(rc (約1小時）^反應混合物 冷钟至約3 51及添加異丙胺（25毫升）。添加期間反應混合 物放熱加溫接著維持在約50〇C (約1小時）。反應混合物接著 倒入冰水中及攪拌。過濾收集所得沉澱，以水洗滌及真空 乾燥隔夜獲得37.5克標題化合物（本發明化合物），為褐色 固體。 H NMR (CDC13) δ 1.23 (d, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 5-9 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.4 (s, 1H). 實例6 Ν-[4·氣甲基·6-[[(1-甲基6基）胺基】擬基】苯基]-ρρ· 氣-2-吡啶基）_3-(三氟甲基）-ιη-吡唑_5_羧醢胺之製備 步驟A : 2-胺基-3-甲基-5-氣苯甲酸之製備 於2-胺基-3 -甲基苯甲酸（Aldrich ’ 15.0克，99.2毫莫耳） 之N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升）溶液中添加N_氣琥珀醯亞胺 (13.3克，99.2毫莫耳）及反應混合物加熱至1〇〇〇c歷時3〇分 鐘。移除熱源，反應冷卻至室溫及靜置隔夜。反應混合物 136680.doc -53- 1325302 接著緩慢倒入冰水（250毫升）中沉澱出白色固體。固體過濾 及以水洗蘇四次接著置入乙酸乙酯（900毫升）中。乙酸乙酯 溶液以硫酸鎂脫水，減壓蒸發及殘留固體以乙醚洗滌獲得 白色固體之所需中間物（13.9克）。 Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H). 步驟B : 3-氣-2-[3-(三氟甲基）-lH-吡嗤-1-基】吡啶之製備 2,3-二氣吡啶（99.0克，0.67莫耳）及3-三氟曱基吡唑（83 克，0.61莫耳）之無水N，N-二曱基甲醯胺（3〇〇毫升）混合物 中添加碳酸卸（166.0克，1.2莫耳）及反應加熱至ii〇_i25°C 歷時48小時。反應冷卻至100°C及經Celite®石夕藻土過遽器 助劑過濾移除固體。在大氣壓蒸餾移除Ν,Ν-二甲基曱醯胺 及過量二氯吡啶。產物減壓蒸餾（b.p. 139-14 TC，7毫米） 獲得透明黃色油之標題化合物（113.4克）。 'H NMR (CDC13) δ 6.78 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.15 (s，1H)，8.45 (d，1H)· 步称C: 1-(3 -氣-2-p比咬基）-3-(三氟甲基）-1H-p比嗤-5-竣酸 之製備 步驟B之吡唑產物（105.0克，425毫莫耳）之無水四氫呋喃 (700毫升）之-75 °C溶液經套管添加二異丙基醯胺鋰（425毫 莫耳）之無水四氫呋喃（3 00毫升）之_3〇°C溶液。深紅色溶液 攪拌15分鐘’隨後在-63 °C通入二氧化碳直至溶液變成淡 黃色及停止放熱。反應再攪拌20分鐘接著以水（20毫升）驟 冷。溶液減壓移除及反應混合物分配於乙鰱及〇5 N氫氧 136680.doc •54- 1325302 化鈉水溶液間。水性萃取液以乙醚（3χ)洗滌，經ceiite@石夕 藻土過濾器助劑過濾移除殘留固體，接著酸化至？11約4, 該時形成橘色油。水性混合物激烈攪拌及添加額外酸降低 PH至2.5-3。橘色油凝集成顆粒固體，過遽，依序以水及 1N鹽酸洗務’及在5〇。(：真空乾燥，獲得灰白色固體之標題 產物（130克）。（-類似程序自另一次操作所得產物溶點 175-176。。）。 春 iH 麵R (DMSO-d6) δ 7.61 (s，1H)，7.76 (dd，1H)，8.31 (d， 1H), 8.60 (d, 1H). 步称D : 6-氣-2-[l-(3-氣-2-峨啶基）_3_(三氟甲基）_1H_p比唾_ 5-基】-8-甲基-4H-3，1-苯并p号呼_4_萌之製備 於甲烷％醯氣（2.2毫升，28.3毫莫耳）之乙腈（75毫升）溶 液中在0-5°C滴加步驟C之羧酸產物（7·5克，27〇毫莫耳）及 二乙胺（3.75毫升，27.0毫莫耳）之乙腈（75毫升）混合物。在 整個依序添加试劑期間反應溫度維持在〇 t。搜拌2 〇分鐘 φ 後，添加步驟A之2_胺基曱基-5-氣苯曱酸（5.1克，27.0 毫莫耳）及再繼續授拌5分鐘。接著滴加三乙胺（75毫升， 54.0毫莫耳）之乙腈（15毫升）溶液，及反應混合物攪拌45分 鐘’接著添加甲院確醯氯（2.2毫升，28.3毫莫耳）。反應混 合物接著溫至室溫及擾拌隔夜。接著添加約7 5毫升水以沉 澱5.8克黃色固體《自濾液萃取又單離1克產物獲得合計68 克黃色固體標題產物。 H NMR (CDC13) δ 1.83 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.58 (d, 1H). I36680.doc •55- 1325302 步驟E · Ν·[4-氣-2-甲基-6-[[(1·甲基乙基）胺基】羰基】苯基卜 1-(3-氣-2·吡啶基）_3_(三氟甲基）_1Η吡唑_5羧醯胺之製備 於步驟D之苯并噚畊酮產物（5.0克，11.3毫莫耳）之四氫 呋喃（35毫升）溶液中在室溫滴加異丙基胺（2 9毫升，34〇毫 莫耳）之四氫呋喃。反應混合物接著溫熱直至所有固體溶 解及再攪拌5分鐘，該時以矽膠薄層層析確認反應完成。 減壓移除四氫呋喃，及殘留固體以矽膠層析純化接著以乙 醚/己烷分散獲得固體標題化合物（本發明化合物）（4 6克）， 熔點 195-196°C。 H NMR (CDC13) δ 1.21 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 5.95 (br d, 1H), 7.1-7.3 (m5 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.4 (br s, 1H). 實例7 N-[4-氣-2-甲基-6-[(甲基胺基）羰基】苯基】_1_(3_氯_2-吡 啶基）_3_(三氟甲基）_1H_吡唑_5_羧醯胺之製備 於實例6步驟D之苯并$畊酮產物（4.5〇克，1〇.18毫莫耳） 之四氫呋喃（THF ; 70毫升）溶液中，滴加甲基胺（2 〇…[於 THF溶液，15毫升，30.0毫莫耳）及反應混合物在室溫攪拌 5分鐘。減壓移除四氫呋喃溶劑及殘留固體在矽膠上層析 獲得4·09克白色固體之標題化合物（本發明化合物），熔點 185-1 86〇C。 'H NMR (DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.35 (br q, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.39 (s, 1H). 136680.doc -56- Ϊ325302 實例8 3-氯-Ν·丨4-氯-2-甲基-6-[【（l-甲基己基）胺基】羰基]苯基卜 1-(3-氣-2-ί»比咬基）-1Η-峨嗤_5·叛酿胺之製備 步驟A : 3-氯-Ν，Ν·二甲基-1H-吡唑_ι·續醯胺之製備 Ν-二曱基胺續酿基峨吐（188.0克，丨.07莫耳）之無水四氫 呋喃（1500毫升）溶液在-78°C滴加2.5 Μ正丁基鋰之己烧溶 液（472毫升，1.18莫耳）同時溫度維持低於_65它。添加完 春 成後，反應混合物在-78°C再維持45分鐘，隨後滴加六氯 乙烷（279克，1·18莫耳）之四氫呋喃（12〇毫升）溶液。反應 混合物在-78°C維持1小時，溫至_2(rc接著以水（1升）驟 冷。反應混合物以二氯甲烷（4x500毫升）萃取；有機萃取液 以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物再藉矽膠層析使用二氯曱烷 • 作為溶離液純化’獲得黃色油之標題化合物（！ 6〇克）。 'H NMR (CDC13) δ 3.07 (d, 6H), 6.33 (s} 1H), 7.61 (s, 1H). 步驟B : 3-氣吡唑之製備 % 於二氟乙酸（290毫升）中滴加步驟A之氯吡唑產物（160克） 及反應混合物在室溫攪拌1.5小時接著減壓濃縮。殘留物 置於己烷中，濾除不溶物及己烷濃縮獲得油狀粗產物。粗 產物再藉矽膠層析使用乙醚/己烷（4〇:6〇)作為溶離液純 化’獲得黃色油之標題產物（64.44克）。 H NMR (CDC13) δ 6.39 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.6 (br s, 1H). 步驟C : 3-氯-2-(3-氣-1H-吡唑·ι·基）吡啶之製備 2,3-二氯吡啶（92.60克，0.629莫耳）及3-氯吡唑（亦即步 136680.doc [S1 -57· 1325302 驟B產物）（64.44克，0.629莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（400毫 升）混合物中添加碳酸鉀（147.78克，1.06莫耳）及反應混合 物加熱至100°C歷時36小時。反應混合物冷卻至室溫及緩 慢倒入冰水中。過濾沉澱固體及以水洗滌。固體濾餅置於 乙酸乙酯中，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗固體在矽膠上使用 20%乙酸乙酯/己烷作為溶離液層析，獲得白色固體標題產 物（39.75克）。 丨H NMR (CDC13) δ 6.43 (s，1H), 7.26 (m，1H)，7.90 (d，1H)， 8.09 (s, 1H), 8.41 (d, 1H). 步驟D : 3_氣-1-(3-氯-2-吡啶基）-lH-吡唑-5-羧酸之製備 於步驟C之p比β坐產物（39.75克’ 186毫莫耳）之無水四氫吱 喃（400毫升）溶液中，在-78°C滴加2.0 Μ二異丙基酿胺經 (93毫升，1 86毫莫耳）之四氫ρ夫喃溶液。於琥珀色溶液中通 入二氧化碳14分鐘，隨後溶液變成淡棕黃色。反應以以氣 氧(化納水溶液調成驗性及以乙越（2 X 5 0 0毫升）萃取。水性萃 取液以6 Ν鹽酸酸化及以乙酸乙酯（3x500毫升）萃取。乙酸 乙酯萃取液以硫酸鎂脫水及濃縮獲得灰白色固體之標題產 物（42·96克）（依類似程序另一操作之產物溶點198-199°C )。 ’H NMR (DMSO-d6) δ 6.99 (s，1H)，7.45 (m，1H)，7.93 (d 1H), 8.51 (d, 1H). 步称E : 6-氣-2-[3-氣-1-(3-氣-2-|»比咬基）-11{-峨唾_5-基】_8 甲基-4H-3，1-苯并噚畊_4·酮之製備 於曱烷磺醯氯（6.96克’ 61.06毫莫耳）之乙腈（15〇毫升）溶 液中，在-5 °C滴加步驟D之羧酸產物（15.0克，58u毫莫 • 58 - 136680.doc I S1 1325302 耳）及三乙胺（5.88克，58.16毫莫耳）之乙腈（150毫升）混合 物。反應混合物接著在〇°c攪拌30分鐘❶接著添加實例6步 驟A之2-胺基-3-甲基氯苯甲酸（1〇.79克，58.16毫莫耳） 及繼續攪拌10分鐘。滴加三乙胺（11.77克，116.5毫莫耳） 之乙腈溶液同時溫度維持低於丨0°c。反應混合物在〇它搜 拌60分鐘接著添加甲烷磺醯氯（696克，61.06毫莫耳）〇反 應混合物接著溫至室溫及再攪拌2小時。反應混合物接著 濃縮’及粗產物在矽膠上使用二氯甲烷作為溶離液層析， 獲得黃色固體之標題產物（9.1克）。 'H NMR (CDC13) δ 1.81 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.56 (d, 1H). 步驟F : 3-氣-N-[4-氣-2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺基】羰基】 苯基]-1-(3-氣-2-吡啶基）_1H-吡唑-5-羧醯胺之製備 於步驟E之笨并噚畊酮（6.21克，15.21毫莫耳）之四氫吱 喃（100毫升）溶液中添加異丙胺（4.23克，72.74毫莫耳）及反 應混合物接著加熱至60。(：，攪拌1小時接著冷卻至室溫。 減壓蒸發四氫呋喃溶劑，及殘留固體藉矽膠層析獲得白色 固體之標題化合物（本發明化合物）(5.05克），熔點173_175 〇C。 'H NMR (CDC13) δ 1.23 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.01 (m> ih), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.15 (br s, 1H). 實例9 3-氣-N-丨4-氣-2-甲基-6-【（甲基胺基）幾基】苯基卜1·(3_氣- 136680.doc • 59- j3253〇2 2_吡啶基）-i h-吡唑·5·羧醢胺之製備 於實例8步驟Ε之苯并呤畊酮產物（6 32克，15 47毫莫耳） 之四氫呋喃（50毫升）溶液中，添加三乙胺（2〇 Μ於THF溶 液38¾升，77.38毫莫耳）及反應混合物加熱至6〇 ，搜 拌1小時接著冷卻至室溫。減壓蒸除四氫呋喃溶劑及殘留 固體藉矽膠層析純化獲得白色固體之標題化合物（本發明 化合物）（4.57克），熔點225-226。〇。 NMR (CDC13) δ 2.15 (s，3H)，2.93 (s，3H)，6.21 (d，1H)， 參 7.°6 (S，1H)，7.18 (s，1H)，7.20 (s，1H)，7.42 (m，1H)，7.83 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.08 (br s, 1H). 實例10 3-溴-N-[4-氣-2-甲基_6-[[(l-甲基乙基）胺基】羰基丨苯基】_ 1-(3-氣_2-吡啶基）_1H-吡唑羧醯胺之製備 少轉A : 3_溴-Ν，Ν-二甲基-1Η-吡唑-1-項醢胺之製備 Ν-二曱基胺磺醯基吡唑（44.〇克，〇.251莫耳）之無水四氣 呔喃（500毫升）溶液在_78°c滴加正丁基鋰溶液（2 5 Μ於己 ^ 烷，1〇5.5毫升，0.264莫耳）同時溫度維持低於_6〇t。添 加期間形成稠固體。添加完成後，反應混合物再維持丨5分 鐘’隨後滴加1，2-二溴四氯乙烷（9〇克，0.276莫耳）之四氣 呔喃（150毫升）溶液同時溫度維持低s_7(rc。反應混合物 轉成透明橘色；繼續攪拌丨5分鐘。移開-78°C浴及反應混 合物以水（600毫升）驟冷。反應混合物以二氣甲燒（4χ)萃取 及有機萃取液以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物再藉矽膠層析 使用一氣甲炫> /己燒（50:50)作為溶離液純化，獲得透明無 -60- 136680.doc 131 1325302 色油之標題產物（57.04克）。 »H NMR (CDCI3) δ 3.07 (d, 6H), 6.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H). ’ 步驟B : 3-溴吡唑之製備 於三氟乙酸（70毫升）中滴加步驟A之溴吡唑產物（57〇4 克反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘接著減壓濃縮。殘留 物置於己烷中，濾除不溶固體及己烷蒸發獲得油狀粗產 物粗產物再藉矽膠層析使用乙醚/二氣曱烷（1〇:9〇)作為 溶離液純化，獲得油。此油置於二氣甲烷中，以碳酸氫鈉 水溶液中和，以二氣曱烷（3χ)萃取，以硫酸鎂脫水獲得白 色固體之標題產物（25.9克），m.p. 61-64°C。 . H NMR (CDCI3) δ 6.37 (d, 1Η)} 7.59 (d, 1Η), 12.4 (br s, 1H). 步称C · 2-(3-漠-lH-p比峻-1-基）-3-氣p比咬之製備 2,3-二氣p比咬（27.4克’ 185毫莫耳）及3-溴p比唾（亦即步驟 _ B產物）(25.4克’ 176毫莫耳）之無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺（88 毫升）混合物中添加碳酸鉀（48.6克，352毫莫耳）及反應混 合物加熱至12 5 C歷時18小時。反應混合物冷卻至室溫及 倒入冰水（8〇〇毫升）中。形成沉澱。沉澱固體攪拌1 5小 時，過濾及以水（2x100毫升）洗滌。固體濾餅置於二氣甲烷 中及依序以水、1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗 滌。有機萃取液以硫酸鎂脫水及濃縮獲得39.9克粉紅色固 體。粗固體懸浮於己烷中及激烈攪拌丨小時。過濾固體， 以己烷洗滌及脫水，獲得灰白色粉末標題產物（30.4克）， 136680.doc -61 - 1325302 藉1H NMR測定純度>94%。此物質未經純化使用於步驟 D。 丨H NMR (CDC13) δ 6·52 (s，1H)，7.30 (dd，1H)，7.92 (d， 1H), 8.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H). 步琢D : 3_溪-l-(3·氣-2_1»比咬基比嗤_5_叛酸之製備 於步驟C之吡唑產物（30.4克’ 118毫莫耳）之無水四氫咬 喃（250毫升）溶液中’在-76 °C滴加二異丙基醯胺鋰（118毫 莫耳）之四氫呋喃溶液，其速率為維持溫度低於_7rc，反 應混合物在-76 °C攪拌1 5分鐘，及通入二氧化碳1 〇分鐘， 引起溫至-57°C。反應混合物溫至-20°C及以水驟冷。反 應混合物濃縮及置於水（1升）及乙喊（5〇〇毫升）中，接著添 加虱乳化鈉水溶液（1N，2 0毫升）。水性萃取液以乙謎洗條 及以鹽酸酸化。過濾沉澱之固體，以水洗滌及脫水獲得褐 色固體之標題產物（27.7克）（依類似程序另一操作之產物熔 點 200-201°C )。 !H NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1Η), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.56 (d, 1H). 步驟E : 2-[3-演-l-(3_氣·2_吡啶基）_ih-吡唑-5-基】_6-氯-8-甲基-4H_3，1-苯并畊_4__之製備 使用實例6步驟D之類似程序使實例10步驟d之吡唑羧酸 產物（1.5克’ 4.96毫莫耳）及2-胺基-3-曱基-5-氯苯甲酸 (0.92克，4.96毫莫耳）轉化成固體標題產物（1.21克）。 NMR (CDC13) δ 2.01 (s，3H)，7.29 (s，1H)，7.42 (d，1H)， 7.95 (d, 1H), 8.04 (m, 1H)} 8.25 (s, 1H), 8.26 (d, 1H). 136680.doc • 62 - 1325302 步称f : 3-演·Ν·μ·氣冬甲基_6·【[(1•甲基乙基）胺基】幾基】 苯基】-1-(3-氣-2-吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧醢胺之製備 於步驟E之苯并噚畊酮（〇.2〇克，〇·44毫莫耳）之四氫吱喃 溶液令添加異丙胺（0.122毫升，1>42毫莫耳）及反應混合物 加熱至60°C歷時90分鐘接著冷卻至室溫。減壓蒸發四氫呋 喃/谷劑，及殘留固體以乙驗分散，過濾及脫水獲得固體之 標題化合物（本發明化合物）（丨5〇毫克），熔點i 59_丨6C。 H NMR (CDC13) δ 1.22 (d, 6Η), 2.19 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H). 實例11 3_溴-Ν·[4_氣_2_甲基-6-【（甲基胺基）羰基】苯基】-1-(3-氣_ 峨淀基）-1Η-ρ比嗤_5_叛酿胺之製備 於實例10步驟E之苯并呤u井酮產物（〇 2〇克，〇 44毫莫耳） 之四氫呋喃溶液中，添加甲胺（2 〇 MSTHF溶液，〇 514毫 升，1.02毫莫耳）及反應混合物加熱至6〇。〇歷時9〇分鐘接著 冷卻至至溫。減壓蒸除四氫呋喃溶劑及殘留固體以乙醚分 散，過濾及脫水獲得固體之標題化合物（本發 明化合物）（40 毫克），熔點162-164°C。 H NMR (CDCI3) δ 2.18 (S, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m> ih), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H). 下列實例12說明3·氯小（3-氣如比咬基HH★坐-5-叛酸 之另一製法’該化合物可藉實例8及9所述步驟用以製備例 136680.doc • 63 - 1325302 如3-氣-N-[4-氣·2-曱基-6-[[(l-甲基乙基）胺基]叛基]苯基]_ 1-(3-氣-2-吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺及3-氣-N-[4-氯-2-曱 基-6-[(曱基胺基）羰基]苯基]吡啶基）_1H_吡唑_ 5-羧醯胺。 實例12
3-氣-1-(3-氣-2·吡啶基吡唑-5-羧酸之製備 步称A . 2-(3-氣-2-p比啶基）-5-氧代-3-吡唑啶叛酸乙酯（又稱 為1-(3-氣-2-1»比咬基）-3-p比嗅咬醐_5-叛睃乙酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之2升4頸瓶中饋入絕對乙醇（25〇毫升）及乙醇鈉之 乙醇溶液（21%，190毫升，0.504莫耳）。混合物在約83t： 加熱回流。接著以3-氣-2(1H)-吡啶酮腙（68.〇克，〇 474莫 耳)處理。混合物再加熱回流5分鐘。黃色漿液接著以馬來 酸二乙酯（88.0毫升，〇.544莫耳）於5分鐘内逐滴處理。添 加期間回流速率顯著增加。添加結束後，所有起始物均溶
解。所得橘紅色溶液回流1G分鐘。冷卻至65以，反應物 混合物以冰醋酸（50,0毫升，G.873莫耳）處理。形成沉殿。 混合物以水（650毫升）稀釋使㈣溶解。橘色溶液於冰浴中 冷卻。產物在28°C開始沉殿。漿液在約沈維㈣2小時。 產物經《單離，以乙醇水溶液（侧，3χ5⑼升）洗膝， 接著在過濾器上空氣乾燥約i小時。獲得高結晶淡橘色粉 末之標題產物（70.3克’ 55%產率卜心讀分析未發現 明顯雜質。 2·35 (d, 1H), 2.91 (dd, NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (t，3H)， 136680.doc -64 - 1325302 1H)，4.20 (q，2H)，4.84 (d，1H)，7.20 (dd，1H)，7.92 (d，1H)， 8.27 (d，1H)，10.18 (s，1H)· 步称B : 3_氣-1-(3-氣-2-吡啶基）_4,5-二氫-1H-吡唑_5_羧酸 乙酯（又稱1_(3_氣_2_吡咬基）-3-氣-2-峨唑嚇__5-羧酸乙酯）之 製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之2升4頸瓶中饋入乙腈（1000毫升）、2_(3·氣·2·吡 啶基）-5 -氧代_3-吡唑啶羧酸乙酯（亦即步驟Α產物）(91〇 克，0.337莫耳）及磷醯氣（35.0毫升，0.375莫耳添加碌 酿氣後’混合物自我加熱由22至25 °C並形成沉;殿。淡黃色 漿液在83 °C加熱回流35分鐘，隨後沉澱溶解。所得橘色溶 液維持回流4 5分鐘，隨後變成黑綠色。回流冷凝管以蒸館 頭置換’藉蒸館移除6 5 0毫升溶劑。配備有機械搜拌器之 第一個2升4頌瓶中饋入碳酸氫納（130克，1.55莫耳）及水 (400毫升）。濃縮反應混合物於1 5分鐘内加入碳酸氫鈉漿液 中。所得兩相混合物激烈攪拌20分鐘，該時氣體停止逸 出。混合物以二氯曱烷（250毫升）稀釋接著攪拌50分鐘。混 合物以Celite 545®矽藻土（11克）處理接著過濾移除黑焦油 物質，其抑制相分離。由於濾液緩慢分離成不同相，因此 以二氣甲烷（200毫升）及水（200毫升）稀釋及另以cente® 545 (1 5克）處理。混合物過濾及濾液移至分離漏斗中。分 離較重之深綠橘色層。再過濾碎片層（50毫升）接著添加至 有機層中。有機溶液（800毫升）以硫酸鎂（3〇克）及石夕膠（12 克）脫水及漿液以磁授拌3 0分鐘《漿液過遽移除硫酸錢及 136680.doc •65 - 1325302 矽膠，其變成深藍綠色。濾餅以二氣甲烷（100毫升）洗滌。 濾液在旋轉蒸發器上濃縮。產物含暗琥珀色油（92.0克， 93%產率）。藉1H NMR觀察僅可辨知之雜質為1°/。起始物及 0.7%乙腈。 'Η NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.58 (dd5 1H), 4.11 (q, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.84 (d9 1H), 8.12 (d, 1H). 步驟C : 3-氣-1-(3-氣-2-吡啶基）-lH-吡唑-5-羧酸乙龍（又稱 1-(3-氣_2_吡啶基）·3_氣吡唑·5_羧酸己酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之2升4頸瓶中饋入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基）-4,5-二 氫-lH-p比唾-5-羧酸乙酯（亦即步驟b產物）（95%純度，99.5 克’ 0.328莫耳）、乙腈（丨〇〇〇毫升）及硫酸（μ%，35 〇毫 升’ 0·661莫耳）。混合物在添加硫酸後自我加熱自22加至 35C。搜拌數分鐘後’混合物以過硫酸鉀（14〇克，〇518莫 耳）處理。漿液在84°C回流加熱4.5小時。所得橘色漿液過 遽同時溫熱（50-65。(：）以移除細白色沉澱。濾餅以乙腈（5 〇 毫升）洗膝。濾液在旋轉蒸發器上濃縮至約5〇〇毫升。配備 有機械攪拌器之第二個2升4頸瓶饋入水（丨25〇毫升）^濃縮 之反應物於約5分鐘内添加至水中。過濾單離產物，以乙 月月水溶液（25%，3x125毫升）洗滌，以水（1〇〇毫升）洗滌一次 接著在至溫真空乾燥隔夜。產物含結晶橘色粉末（79 3克， 82%產率由〗H NMR觀察僅可辨識之雜質為約水及 0 · 6 %乙腈。 136680.doc m -66· 1325302 'H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.31 (s 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.59 (d, 1H). 步驟D : 3-氯-1-(3-氣-2-吡啶基）-lH-吡唑_5·敌酸（又稱l (3-氯-2-吡啶基）-3-氣吡唑-5-羧睃）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入3-氣-1 -(3-氯-2-p比咬基）_ ΐΗ_ρ比 唑-5-羧酸乙酯（亦即步驟C產物）(97.5%純度，79 3克， 0.270莫耳）、曱醇（260毫升）、水（140毫升）及氫氧化鈉粒片 (13.0克’ 0.325莫耳）。添加氫氧化鈉後混合物自我加熱自 22加至35 °C及起始物開始溶解。在周圍溫度攪拌45分鐘 後，所有起始物溶解。所得深橘棕色溶液在旋轉蒸發器上 濃縮至約250毫升。濃縮之反應混合物接著以水（4〇〇毫升） 稀釋。水溶液以乙醚（200毫升）萃取。水層移至配備有磁檀 拌器之1升三角瓶中。溶液接著以濃鹽酸（36 〇克，〇.355莫 耳）逐滴處理約10分鐘。產物過濾單離，以水（2χ200毫升） 再成栽液’蓋子以水（100毫升）洗務一次，接著在過遽器上 空氣乾燥1.5小時。產物含結晶淡棕色粉末（58.1克，83%產 率）。由1H NMR觀察僅可辨識之雜質為約0.7%之醚。 'Η NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (s, 1H)S 7.68 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 13.95 (br s, 1H). 下列實例1 3說明3 -漠-1 - (3 -氯- 2-p比咬基）-1 H-p比。坐-5-緩酸 之另一製法，該化合物可藉實例⑺及丨丨所述步驟用以製備 例如3-溴·Ν-[4-氣-2-甲基-6-[[(l-甲基乙基）胺基]幾基]笨 基]-1-(3-氯-2-吡啶基）-1Η-吡唑_5-羧醯胺及3-*;臭-N-[4-氯· 136680.doc •67· 1325302 2-甲基-6-[(甲基胺基）叛基]苯基]吡啶基卜出峨 β坐-5 -缓酿胺。 實例13 3·溴-1-(3-氣·2_吡咬基）_1Η-吡唑_5_羧酸之製備 步驟Α1 :使用磷醯溴製備3_溴·ιρ·氣_2_吡啶基）_45_二 氫-1Η-说嗤-5-羧酸乙酯（又稱i-p-氣_2_吡啶基）_3_溴·2_吡 唑啉-5-羧酸乙酯） 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入乙腈（400毫升）、2-(3-氯-2-吡 咬基）-5-氧代-3- p比嗤咬缓酸乙酯（亦即實例丨2步驟A產 物）（50.0克’ 0.185莫耳）及磷醯溴（34.0克，0.119莫耳橘 色漿液在8 3 °C加熱至回流2 0分鐘。所得渦流之橘色溶液維 持回流7 5分鐘，此時形成密實褐色結晶沉澱。回流冷凝管 以蒸潑頭置換及收集渾濁無色蒸館物（3〇〇毫升配備微攪 拌器之第二個1升4頸瓶中饋入碳酸氫鈉（45克，0.54莫耳） 及水（200毫升）^濃縮反應混合物於5分鐘内添加至碳酸氫 鈉漿液中。所得兩相混合物激烈攪拌5分鐘，此時氣體停 止逸出。混合物以二氣曱烷（200毫升）稀釋接著攪拌75分 鐘。混合物以5克Celite® 545處理接著過濾移除棕色焦油 物質。濾液移至分離漏斗中。分離棕色有機層（400毫升）接 著以硫酸（15克）及Darco® G60活性碳（2克）處理。所得漿液 磁攪拌1 5分鐘接著過濾移除硫酸鎂及碳》綠色濾液以矽膠 (3克）處理及攪拌數分鐘。深藍綠色矽膠藉過濾移除及濾液 在旋轉蒸發器上濃縮。產物含淡琥珀色油（58.6克，95%產 136680.doc •68- 1325302 率）’其靜置後結晶。藉1H NMR觀察僅可辨知之雜質為 0.3°/。乙腈。 Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3Η), 3.29 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 5.20 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). ’ 步称A2 :使用五壤化碟製備3•演小(3氣_2_峨咬基）_4>二 氫-1H-吡唑·5·羧酸乙輯 於配備機械擾拌器、溫度計、添力口漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入乙腈（33〇毫升）、2_(3_氣·2_吡 啶基）-5-氧代·3_吡唑啶羧酸乙酯（亦即實例12步驟八產 物）(52·0克，〇.193莫耳）及五溴化磷（41.0克，〇.0952莫 - 耳）。橘色漿液在84°C加熱至回流20分鐘。所得磚狀紅色 - 混合物維持回流90分鐘，此時形成密實褐色結晶沉澱。回 流冷凝管以蒸餾頭置換及收集渾濁無色蒸餾物（22〇毫升）。 配備機械攪拌器之第二個丨升4頸瓶中饋入碳酸氫鈉（4〇 ^ 克〇·48莫耳）及水（200毫升）。浪縮反應混合物於5分鐘内 添加至碳酸氫鈉漿液中。所得兩相混合物激烈攪拌1〇分 鐘’此時氣體停止逸出。混合物以二氯甲烷（2〇〇毫升）稀釋 接著搜拌10分鐘。混合物以Celite® 545 (5克）處理接著過 濾移除紫色焦油物質。濾餅以二氯甲烷（5〇毫升）洗務。遽 液移至分離漏斗中。分離紫紅色有機層（4〇〇毫升）接著以硫 酸（15克）及Darco® G60活性碳（2.2克）處理。漿液磁授拌4〇 分鐘。漿液過濾移除硫酸鎂及碳。濾液在旋轉蒸發器上濃 縮。產物含暗琥珀色油（6 1.2克，95%產率），其靜置後結 136680.doc -69- 1325302 晶。藉1H NMR觀察僅可辨知之雜質為〇.7%乙腈。 Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 5.20 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). 步爾B : 3-溴-1-(3-氣-2-p比咬基）-1 H-p比吐·5·叛酸乙g旨（又稱 1-(3-氣比咬基）-3-漠p比峻-5-叛酸乙輯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基）_4,5-二 氳-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（亦即步驟Al& A2產物）(4〇2克， 0.121莫耳）、乙腈（3〇〇毫升）及硫酸（98〇/0，i3.〇毫升，〇 245 莫耳）。混合物在添加硫酸後自我加熱自22加至36°C。搜 拌數分鐘後，混合物以過硫酸鉀（48.〇克，〇178莫耳）處 理。漿液在84°C回流加熱2小時《所得橘色漿液過濾同時 溫熱（50·65。(：）以移除白色沉澱。濾餅以乙腈（2χ5〇毫升）洗 務。濾液在旋轉蒸發器上濃縮至約2〇〇毫升《配備有機械 搜拌器之第二個1升4頸瓶饋入水（4〇〇毫升）。濃縮之反應物 於約5分鐘内添加至水中。過濾單離產物，以乙腈水溶液 (20°/。，1〇〇毫升）洗滌，以水（75毫升）洗滌接著在過濾器上 空氣乾燥1小時。產物含結晶橘色粉末（36.6克，90%產 率）。由1H NMR觀察僅可辨識之雜質為約1%未知物及0.5〇/〇 乙腈。 丨H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (t，3Η)，4.16 (q，2Η)，7·35 (s， 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.59 (d, 1H). 步驟C : 3-溪-1-(3-氣·2-吡啶基）_1H_吡唑_5_羧酸（又稱l- 136680.doc -70- 1325302 (3-氣-2-吡啶基）·3_溴吡唑·5·羧酸）之製備 於配備機械搜拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之300毫升4頸瓶中饋入3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基广 1H-咐唾_5_羧酸乙酯（亦即步驟b產物）(98·5%，25 〇克， 0.0756莫耳）、甲醇（75毫升）、水（5〇毫升）及氫氧化鈉粒片 (3.30克，0.0825莫耳）。添加氫氧化鈉後混合物自我加熱 自29加至34°C及起始物開始溶解。在周圍溫度攪拌9〇分鐘 後，所有起始物溶解。所得深橘色溶液在旋轉蒸發器上濃 縮至約90毫升。濃縮之反應混合物接著以水（丨6〇毫升）稀 釋。水溶液以乙醚（100毫升）萃取。水層移至配備有磁攪拌 器之500毫升三角瓶中。溶液接著以濃鹽酸（8 5〇克， 0.0839莫耳）逐滴處理約1〇分鐘。產物過濾單離，以水（2χ 40毫升）再成漿液，蓋子以水（25毫升）洗滌一次，接著在過 ;慮器上空氣乾燥2小時。產物含結晶褐色粉末（20.9克， 91。/。產率）°由1H NMR觀察僅可辨識之雜質為約0.8%未知 物及0.7%之醚。 'Η NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 13.95 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H). 下列實例14說明3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-4,5-二氫-1H-吡 。坐-5-竣酸乙酯之另一製法，該化合物可用以製備例如3-漠-1-(3-氯-2-p比咬基）-1H-p比》坐-5-幾酸乙酿（亦即實例13步 驟B產物）。 實例14 使用溴化氫自3·氣-1·(3-氱-2-吡啶基）-4,5-二氫-1H-吡 136680.doc •71 · 1325302 唑_5_羧酸乙酯製備3·溴-l-(3-氯·2·吡啶基）-4,5-二氫·1Η-吡 唑-5-羧酸乙酯 溴化氫通入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基）-4,5-二氫-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯（亦即實例12步驟B產物）（8.45克，29.3毫莫耳）之 二氯甲烷（85毫升）溶液中。90分鐘後，終止氣體流動，及 反應混合物以碳酸氫鈉水溶液（100毫升）洗滌。有機相脫水 及減壓蒸發獲得油標題產物（9.7克，99%產率），其靜置後 結晶。 NMR (CDC13) δ 1.19 (t，3H)，3.24 (ABX圖形中 AB之 1/2, J=9.3，17.3 Hz，1H)，3.44 (ABX圖形中 AB 之 1/2，J=li,7, 17.3 Hz，1H)，4.18 (q，2H)，5.25 (ABX之 X, 1H，J=9.3, 11.9
Hz), 6.85 (dd, J=4.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H). 下列實例15說明1-(3·氣-2-吡啶基）-4,5-二氫-3-[[(4-曱基 苯基）磺醯基]氧基]-1H-吡唑_5·羧酸乙酯之製法，該化合物 可藉實例14所述類似程序，用以製備3_溴吡啶 基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5·羧酸乙酯。 實例15 1-(3-氱-2-吡啶基）-4,5·二氫-3·[[(4-甲基苯基)磺醯基]氧 基]-1Η-ρ比唑_5·羧睃乙酯之製備 二乙胺（3.75克’ 37.1毫莫耳）在〇它滴加至2_(3_氯-2-ρ比咬 基）-5-氧代-3-吡唑啶羧酸乙酯（亦即實例12步驟a產 物）（10.0克，3 7.1毫莫耳）及對·甲苯橫醯氯（7 〇7克，371毫 莫耳）之二氯曱烷（100毫升）混合物中。再添加對-甲苯磺醯 136680.doc -72· 1325302 氣（0,35克’ 1.83毫莫耳）及三乙胺（0.19克，1.88毫莫耳）。 反應混合物接著溫至室溫及攪拌隔夜。混合物接著以二氣 甲烷（200毫升）稀釋及以水（3X70毫升）洗滌。有機相脫水及 蒸發留下油狀標題產物（13.7克，87%產率），其緩慢形成 結晶。自乙酸乙酯/己院再結晶之產物在99 5_丨〇〇。〇熔解。 IR(純）：v 1740，1638，1576，1446, 1343，1296，1228, 1191，1 178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm·1. *H NMR (CDC13) δ 1.19 (t，3H)，2.45 (s，3H)，3.12 (ABX圖 形中 AB之 1/2, J=17.3, 9 Hz，1H)，3.33 (ABX圖形中 AB之 1/2，J=17,5，11.8 Hz, 1H)，4·16 (q，2H)，5.72 (ABX之 X， J=9, 11.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H). 實例16 N-[4-氣-2-甲基-6-丨（甲基胺基）叛基】苯基】小(3_氱_2-吡 咬基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）_1Η·吡唑-5-羧醢胺之製備 步称A : 1·(3-氣-2-ρ比咬基）-2,3-二氫-3-氧代-1Η-峨嗓-5-缓 酸乙酯之製備 於2-(3-氣-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑啶羧酸乙酯（亦即實 例12步驟A)(27克’ 1〇〇毫莫耳）於無水乙腈（2〇〇毫升）之攪 拌懸浮液中，一次添加硫酸（20克，200毫莫耳）。反應混合 物變稀形成淡綠色幾近透明溶液後，再度變稠形成淡黃色 懸浮液。一次添加過硫酸鉀（33克，120毫莫耳），接著反應 混合物溫和回流加熱3.5小時。使用冰浴冷卻後，過濾移 136680.doc -73- 1325302 除白色si體棄n以水（糊毫升）豨釋接著以乙 驗（。"十700毫升）萃取3次。合併之乙驗萃取液濃縮至減小 體積(75毫升)引起灰白色固體沉澱(3 克)，過濾收集。 驗母液進步濃縮獲得第二次收量之灰白色沉澱（4,2 克）亦藉過;慮收集。灰白色固體亦自水相沉澱；此固體 :4·5克)經過濾收集獲得合計η"克標題化合物。 H NMR (DMSO-d6) δ l.〇6 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.6 (s, 1H). 步驟B · 1-(3-氣·2-吡啶基）_3_(2,2,2·三氟乙氧基）1H吡唑_ 5-羧酸乙酯之製備 於1-(3-氣-2-吡啶基）·2,3_二氫_3_氧代-丨比吡唑乃-羧酸乙 酯（亦即步驟A產物）(〇.8克，3毫莫耳）於無水乙腈（15毫升） 攪拌懸浮液在-5°C添加碳酸鉀（0.85克，6.15毫莫耳）。懸浮 液在20°C授拌15分鐘。攪拌懸浮液接著冷卻至51及滴加 三氟曱烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯（〇.8克，3.45毫莫耳）。反 應混合物溫至室溫接著加熱回流，該時薄層層析顯示反應 完成。於反應混合物中添加水（25毫升），接著以乙醚萃 取。乙醚萃取液以硫酸鎂脫水及濃縮獲得淡黃色油之標題 化合物（1.05克）。 ]H NMR (CDC13) δ 1.21 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.63 (q, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (d, 1H). 步驟C : 1-(3-氱-2-被啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）_1H-吡唑_ 5-羧酸之製備 於1-(3 -氯-2-吡啶基）_3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-吡唑·5- 136680-doc -74- 1325302 羧酸乙酯之製備（亦即步驟B產物）（〇92克，28毫莫耳）之曱 醇（15毫升）攪拌溶液中添加水（5毫升），其使反應混合物變 渾濁。滴加氫氧化鈉水溶液（5〇%，i 5克，19 2毫莫耳）， 及反應混合物在室溫攪拌30分鐘，期間反應混合物再度變 透明。添加水（2〇毫升）及反應混合物以乙越萃取，丟棄。 水相以濃鹽酸酸化至pH 2接著以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。 乙酸乙酯萃取液以水（2〇毫升）及食鹽水（2〇毫升）洗滌，以 硫酸鎮脫水及濃縮獲得標題化合物，單離為白色固體（〇8 •克)。 'H NMR (DMSO-d6) δ 4.9 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 13.7 (bs, 1H). 步驟D : 6·氣-8-甲基-2H-3，1-苯并呤畊·2,4(1Η)-二酮之製備 • 於2_胺基-3·曱基-5-氯苯甲酸（亦即實例6步驟Α產物）(97 克’ 520¾莫耳）之無水二p号烧（750毫升）溶液中，在室溫滴 加氣曱酸三氣甲酯（63克，320毫莫耳反應混合物放熱緩 φ 慢溫至42°C及固體幾乎完全溶解後再度形成稠懸浮液。懸 浮液在周圍溫度攪拌2.5小時後，過濾單離標題化合物， 以乙醚洗滌及乾燥獲得白色固體標題化合物（98克）。 iH NMR (DMSO-d6) δ 2.3 (s，3H)，7.70 (s，1H)，7.75 (s， 1Η), 11.2 (s, 1H). 步称E : 6-氣-2-[1-(3-氣-2-ϊ»比咬基）-3-(2，2,2-三氣乙氧基）_ IH-p比嗤-5-基】-8-甲基·4Η-3，1-苯并吟呼-4-明之製備 於1-(3·氯-2-吡啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）_1Η-吡唑_5_ 羧酸（亦即步驟C產物）(7.9克，24亳莫耳）之二氯曱院（1〇〇 136680.doc -75- 13253〇2 毫升）授拌懸浮液中於添加N，N•二甲基甲酿胺（4滴）。心 分鐘内滴加草醯氣(4.45克’ 35毫莫耳所得溶液在室溫 授拌4小時接著真空濃縮。單離之酿氣溶於無水乙猜㈤毫 升）及添加至6-氯-8_甲基·^-3+苯并十井_2 4(ih)二闕 (亦即步驟D產物）(4.9克，23毫莫耳）於無水乙猜（14毫升）之 攪拌懸浮液中。添加吡啶（1〇毫升）及溶液回流加熱6小時。 使用冰浴冷卻後，收集白色固體沉澱（9 15克）。收集之沉 澱之1H NMR光譜顯示該峰與標題化合物及殘留之…氯·8_ 甲基-2Η-3，1-苯并吟畊_2,4(1Η)_二酮相符。小量收集之沉 ;殿自乙月β結晶獲得純標題產物’炼點17 8 _ 1 8 〇。〔。 H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s, 3H), 4.96 (q, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (d, 1H). 步驟F : N-[4-氣-2-甲基-6-[(甲基胺基）羰基】苯基】_1_(3_氣_ 2-峨 咬基）-3-(2,2,2-三氣 乙氧基）-1H-p比嗤-5-叛醢胺之製備 於6-氣_2-[1-(3-氣-2-吡啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-111-巧匕坐-5-基]-8-曱基-4H-3,卜苯并，号畊-4-酮（亦即步驟E之沉 澱產物）（3.53克’ 7.5毫莫耳）之四氫呋喃（15毫升）懸浮液 中，滴加曱胺（2.0 Μ於THF溶液，11毫升，22毫莫耳），及 所得溶液在室溫攪拌45分鐘。薄層層析顯示反應完全。添 加乙醚（100毫升）及反應混合物攪拌2小時同時形成沉澱。 過濾收集沉澱接著自乙腈再結晶獲得白色固體（0.82克）。 自乙腈母液收集第二次收量白色固體（0.35克）及過濾收 集。最初乙醚/四氫呋喃母液濃縮至乾，及殘留固體自乙 -76- 136680.doc IS] 1325302 腈再結晶獲得第三次收量白色固體（0.95克）。合併三次收 量’總計2.12克（乾燥後）4化合物（本發明化合物），單 離為白色固體，熔點195-197°C。 Ή NMR (CDC13) δ 2.18 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 4.66 (q, 2H), 6.15 (q, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.45 (d，1H)，10,0 (s，1H) 下列實例17說明1-(3-氯-2-吡啶基）_3_(三氟曱基）·1Η_^ 唑-5-羧酸之另一製法’該化合物可藉實例4所述類似程 序’用以製備1-(3-氣-2-?比咬基）-Ν-[2-曱基- 6-[[(1-曱基乙 基）胺基]徵基]苯基]-3-(三氟曱基）-1Η-ρ比°坐-5-幾醯胺。 實例17 1-(3-氣- 2-ρ比咬基）-3-(三氟曱基比峻-5-叛酸之製備 步驟A : 3-氣-2(1Η)-吡啶酮（2,2,2-三氟小甲基亞乙基）腙之 製備 1，1，1-三氟丙酮（7.80克，69.6毫莫耳）在20-25。(：添加至3-氯-2(1Η)-ρ比咬酮）腙（或稱為（3-氯ρ比咬-2-基）肼）（1〇克，69.7 毫莫耳）。添加完成後，混合物授拌約10分鐘《減壓移除 溶劑，及混合物分配於乙酸乙酯（100毫升）及飽和碳酸納溶 液（100毫升）間。有機層脫水及蒸發。在矽膠層析（以乙酸 乙酯溶離）獲得灰白色固體之產物（11克，66%產率），m.p· 64-64.5°C (自乙酸乙酯/己烷結晶後）。 IR(純）v 1629，1590，1518，1403，1365，1309，1240，1196, 1158，1 100, 1032, 992, 800 cm·1. NMR (CDC13) δ 2.12 (s, 3Η), 6.91-6.86 (m, 1H), 7.64- 136680.doc 77· 1325302 7.61 (m，1H)，8.33-8.32 (m，2H). MS m/z 237 (M+). 步称B ·氫乙：酸6輯（3_氣·2·㈣基）(2,2,2•三氟小甲基 亞乙基）酿肼.之製備 三乙胺（20.81克，〇篇莫耳）在〇t添加至3氣·2(ιη)4 錢（2,2,2-三甲基亞乙基）腙（亦即步驟Α產物扪2⑹ 克’ 0.137莫耳）之二氣甲烷（68毫升）中。在代於混合物中 滴加氯氧代乙酸乙酯（18.75克，0.137莫耳）之二氣甲烷（69 毫升）。混合物於2小時内溫至25t：。混合物冷卻至〇〇c及 再滴加氯氧代乙酸乙酯（3.75克，27,47毫莫耳）之二氣甲烷 (14毫升）。添加後1小時後，混合物以二氣甲烧（約45〇毫 升）稀釋及混合物以水（2X150毫升）洗條。有機層脫水及蒸 發。矽膠層析（以1:1乙酸乙酯-己烷）獲得固體產物（42.06 克，90%產率），m.p. 73.0-73.5°C (自乙酸乙酯/己烷結晶 後）。 IR(純）v 1751，1720，1664，1572，1417，1361，1330，1202, 1214，1184，1137，1110，1〇〇4，1043，1013, 942，807, 836 cm·1. ]U NMR (DMSO-d6s 115°C) 1-19 (t, 3H), 1.72 (br s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.65 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=3.6 Hz, 1H). MS m/z 337 (M+). 步稱C : 1-(3-氯-2-吡咬基）-4,5-二氫-5-羥基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之製備 136680.doc -78- 1325302 氫乙二酸乙酯（3-氣-2-吡啶基）（2,2,2-三氟-1-甲基亞乙 基）醯胼（亦即步驟B產物）(5克，14.8毫莫耳）之二甲基亞颯 (25毫升）於8小時内添加至氟化四丁基銨水合物（10克）之二 甲基亞砜（25毫升）。添加完成後，混合物倒入乙酸（3_25 克）與水（25毫升）之混合物中《在25°C攪拌隔夜後，混合物 接著以曱苯（4x25毫升）萃取及合併之甲苯萃取液以水（50毫 升）洗滌，脫水及蒸發獲得固體。矽膠層析（以1:2乙酸乙 酯-己烷）獲得固體產物（2,91克，50%產率，含約5°/〇3-氯-2(1H)-吡啶酮（2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基）腙），m.p. 78-78.5 °C (自乙酸乙酯/己烷結晶後）。 IR(純）v 3403，1726，1618，1582，1407，1320，1293，1260, 1217, 1187, 1 150, 1 122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm.1. 】H NMR (CDC13) δ 1.19 (s，3H)，3.20 (ABZ圖形之 1/2, J=18 Hz, 1H)，3.42 (ABZ圖形之 1/2, J=18 Hz，1H)，4.24 (q，2H)， 6.94 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+). 步驟D : 1-(3-氣-2-吡啶基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-羧酸 乙酯之製備 硫酸（濃，2滴）添加至1-(3-氣-2-p比啶基）-4,5-二氫-5-羥 基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯（亦即步驟C之產 物）（1克，2.96毫莫耳）之乙酸（1〇毫升）中及混合物在65。(3溫 熱1小時。混合物冷卻至25 °C及減壓移除大部分乙酸。混 合物分配於飽和碳酸鈉溶液（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（100毫 136680.doc •79· 1325302 升）間。水層再以乙酸乙酯（100毫升）萃取》合併之有機萃 取液經脫水及蒸發獲得油狀產物（0.66克’ 77%產率）。 IR(純）ν 3147, 2986，1734，1577，1547，1466，1420，1367 1277, 1236, 1 135, 1082, 1031，973, 742, 802 cm.1. 'H NMR (CDC13) δ 1.23 (t, 3Η), 4.25 (q, 2H), 7.21 (s, iH) 7.48 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=6.6, 2Hz, 1H) 8.53 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+). 步琢E . 1-(3-氣-2-^咬基）-3-(二氣甲基）-1Η-ι»比嗤_5_缓酸 之製備 含氫氧化鉀（0.5克，85%，2.28毫莫耳）之水（1毫升）添加 至1-(3 -氣-2-ρ比咬基）-3-(三氟甲基）-1Η-ι»比唾-5-叛酸乙酯（亦 即步驟D之產物）(0.66克，2.07毫莫耳）之乙醇（3毫升）中。 約30分鐘後，減壓移除溶劑及混合物溶於水（40毫升;)中。 溶液以乙酸乙酯（20毫升）洗滌。水層以濃鹽酸酸化及以乙 酸乙酯（3x20毫升）萃取。合併之萃取液脫水及蒸發獲得固 體產物（0.53克，93%產率），m.p. 178-179°C (自己烷-乙酸 乙酯結晶後）。 IR(純）v 1711，1586，1565，1550，1440，1425，1292，1247, 1219, 1 170, 1 135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm'1. ]H NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.60 (s, 1H). 實例18及19分別說明實例10步驟E及實例8步驟E所述反 應條件之另一條件。 136680.doc •80· 1325302 實例18 2-[3-溴-1-(3•氯-2-ι»比咬基）-1Η-ι»比峻-5-基]-6-氣-8-甲基-4Η-3，1-苯并呤畊酮之製備 甲烷磺醯氯（1.0毫升’ 1.5克，13毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫 升）及混合物冷卻至-5°C。在-5至下於5分鐘期間滴加3-溴-1-(3-氣-2-p比啶基）-1Η-ρ比唑-5-羧酸（亦即實例1〇步驟d之 吡唑羧酸產物）(3.02克，10毫莫耳）及吡啶（】.4毫升，1 4 克’ 17毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）溶液。添加期間形成漿液。 混合物在此溫度攪拌5分鐘接著添加2-胺基-3-曱基-5-氯苯 曱酸（亦即實例6步驟A產物）（1.86克，10毫莫耳）及吡啶（2.8 毫升，2.7克’ 35毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）混合物，以更多 乙腈（5毫升）清洗。混合物在_5至0°C攪拌15分鐘，接著在· 5至0°C之溫度於5分鐘内添加甲烷磺醯氯〇.〇毫升，15毫 升’ 13毫莫耳）之乙腊（5毫升）。反應混合物在此溫度再攪 拌15分鐘，接著緩慢溫至室溫，及攪拌4小時。滴加水（2〇 毫升）及混合物攪拌1 5分鐘。接著過濾混合物，及固體以 2:1乙腈·水（3x3毫升）洗滌，接著以乙腈（2x3毫升）洗滌，及 於氮氣下乾燥獲得淡黃色粉末之標題產物4.07克（90.2°/〇粗 產率），熔點203-205°C。使用Zorbax® RX-C8層析管柱（4.6 毫米X25公分，溶離液25-95%乙腈/pH 3水）進行產物之 HPLC顯示主要峰相當於標題化合物及具有總層析峰面積 之 95.7%。 丨H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s，3H)，7.52 (s，1H)，7.72-7.78 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H). I36680.doc -81· 1325302 實例19 氣- 2- [3 -氣-1-(3 -氣- 2-ϊ»比咬基比唾-5-基】-8-甲基-4H-3，1-苯并哼畊-4-酮之製備 甲烧磺醯氯（1.0毫升’ 1.5克，13毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫 升）及混合物冷卻至_5。(：。在-5至0°C下於5分鐘期間滴加3_ 氯-1-(3-氣-2-吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧酸（亦即實例8步驟D之 吡唑羧酸產物）(2.58克，10毫莫耳）及吡啶（1·4毫升，14 克’ 17毫莫耳）之乙腈（10毫升）溶液。添加期間形成漿液。 混合物在此溫度攪拌5分鐘接著一次全部添加孓胺基_3_曱 基-5-氯苯曱酸（亦即實例6步驟Α產物）（1.86克，10毫莫 耳）。接著在-5至0°C於5分鐘内滴加p比咬（2.8毫升，2.7克， 35¾莫耳）之乙腊（10毫升）溶液。混合物在至〇。〇授拌15 分鐘’接著在-5至0。(：之溫度於5分鐘内添加甲烷磺醯氣 (1·〇毫升，1.5毫升，13毫莫耳）之乙腈（5毫升反應混合 物在此溫度再攪拌15分鐘，接著缓慢溫至室溫，及授拌4 小時。滴加水（15毫升）及混合物攪拌15分鐘。接著過濾混 合物，及固體以2:1乙腈-水（3x3毫升）洗滌，接著以乙腈（2 X 3毫升）洗滌，及於氮氣下乾燥獲得淡黃色粉末之標題產
物 3.83 克（94.0%粗產率），熔點 199-201。(：。使用 Zorbax® RX-C8層析管柱（4.6毫米x25公分’溶離液25-95%乙腈/pH 3水）進行產物之HPLC顯示主要峰相當於標題化合物及具 有總層析峰面積之97.8%。 H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.74-7.80 (m，2H)，7.87 (m，1H)，8.37 (dd，1H)，8.62 (dd，1H). 136680.doc • 82· 1325302 藉本文所述程序配合本技藝已知方法，可製備表1之下 列化合物。下列縮寫用於表中：t為第三，s為第二，η為 正’ i為異’ Me為曱基，Et為乙基，Pr為丙基，i-Pr為異丙 基及Bu為丁基。 表1
sl Rf Q X Y Z r2 r! Q Σ Y z -Pr Me NMe N CH ccf3 /-Pr Me NMe N CH cc2f5 -Pr Cl NMc N CH ccf3 /-Pr Cl NMe N CH cc2f5 •Pr Br NMe N CH ccf3 i-Pr Br NMe N CH cc2f5 Pr NMe · N CH ccf3 i-Pr NMe N CH cc2f5 Pr F NMe N CM ccf3 i-Pr F NMe N CH cc2f5 Pr H NMe N CH ccf3 /-Pr H NMe N CH cc2f5 Pr ΞΙ NMe N CH c.cf3 /•Pr El NMe N CH cc2f5 Pr Me NEt N CH ccf3 /-Bu Me NMe N CH ccf3 Pr Cl NEt N CH ccf3 /-Bu Cl NMe N CH CCFj Pr Br NEt N CH ccf3 /Bu Br NMe N CH ccf3 Pr NEi N CH ccf3 i-Bu NMe N CH ccf3 Pr F NEl N CH ccf3 '-Bu F NMc N CH CCFj Pr H NEl N CH ccf3 r-Bu H NMc N CH ccf3 Pr Et NEl N CH ccf3 /-Bu El NMe N CH ccf3 136680.doc -83- 1325302
表2
vv X Y Z R3 R4 R6 R? CH CH CM CH /-Pr Me cf3 Me CH CH CM CH t-Bu Me Me CH CH CH CH i-?T Cl CFV Me CH CH CH CH 卜Bu Cl …cf3 Me CH CH CH CH i-Pr Br cf3 Me CH CH CH CH /-Bu Br CF.1 Me CH CH CH CH i-Pr Me Cl Me CH CM CH CH r-Bu Me Cl Me CH CH CH CH i-Pr Cl Cl Me CH CH CH CH i-Bu Cl Cl Me CH CH CM CH 'i-Pr Br Cl Me CH CH CH CH f-Bu Br Ci Me CH CH CH CH i-Pr .Me Br Me CH. CH CH CH r-Bu Me Br Me CH CH CH CH i-?r Cl Br Me CH CH CH CH 卜Bu Cl Br Me CH CH CH CH i-Pr Br Br Me CH CH CH CH i-Bu Br Br Me CH CH CH CH i-Pr Me CN Me CH CH CH CH rBu Me CN Me CH CM CH CH i-?r Cl CN Me CM CH CH CH /-Bu Ci CN Me CH CH CH CH ϊ-Ργ Br CN Me CH CH CH CH i-Bu Br CN Me CH CH CH Cl I i-Pr Me cf3 F 136680.doc -84- [s] 1325302
w X Y Z R3 R4 R6 CH CH CH CH r-Bu Me F CH CH CH CH i-Pr Cl cf3 F CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 F CH CH CH CH i-Pr Br cf3 F CH CH CH CH t-Bn Br cf3 F CH CH CH CH /-Pr Mq Cl F CH CH CH CH t-Bu Me a F CH CH CH CH i-Pr Cl Cl F CH CH CH CH t-Bu Cl Cl F CH CH CH CH /-Pr Br Cl F CH CH CH CH /-Bu Br Cl F CH CH CH CH i-Pr Me Br F CH CH CH CH /-Bu Me Br F CH CH CH CH /-Pr Cl Br F CH CH CH CH r-Bu Cl Br F CH CH CH CH /-Pr Br Br F CH CH CH CH /-Bu Br Br F CH CH CH CH /-Pr Me CN F CH CH CH CH /-Bu Me CN F CH CH CH CH /-Pr Cl CN F CH CH CH CH i-Bu Cl CN F CH CH CH CH /-Pr Br CN F CH CH CH CH /-Bu Br CN F CH CH CH or /-Pr Me cf3 Cl CH· CH CH CH (-Bu Me cf3 Cl CH CH CH CH i-Pr Cl cf3 Cl CH CH CH CH 卜Bu Cl GI CH CK CH CH i-Pr Br Cl CH CH CH CH /-Bu Br cf3 C! CH CH CH CH i-Pr Me Cl Cl CH CH CH CH i-Bu Me Cl C! CH CH CH CH i-Pr a Cl Cl CH CH CH CH /-Bu Cl Cl Cl CH CH CH CH i-Pr Br a Cl CH CH CH CH r-Bu Br Cl Cl CH CH CH CH i-Pr Me Br Cl CH CH CH CH /•Bu Me Br Cl 136680.doc -85- m 1325302
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L SI 1325302
w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH /-Bu Cl cf3 cy CH CH CH CH (-Pr Br cf3 CN CH CH CH CH /•Bu Br cf3 CN CH CH CH CH i.-Pr Me Cl CN CH CH CH CH i-Bu Me .Cl CN CH CH CH CH i-Pr Cl Cl CN . CH CH CH CH t-Bu Cl Cl CN CH CH CH CH (*-Pr Br Cl CN CH CH CH CH r-Du Br Cl CN CH CH CH CH i-Pr Me Br CN CH CH CH CH /-Bu Me Br CN CH CH CH CH /'-Pr Cl Br CN CH CH CH CH /-Bu Cl Br CN CH CH CM CH i~?r Br Br CN CH CH CH CH f-Bu Br Br CN CH CH CM CH /-Pr Me CN CN CH CH CM CH "Bu Me CN CN CH CH CH CH i'-Fr Cl CN CN CH CH CH CH /•Bu Cl CN CN CH CM CH CH i-Pr Br CN CN CH CH CH CH /-Bu Br CN CN CH CH CH N i-Pr Me cf3 Me CH CH CH N 卜Bu Me cf3 Me CH CH CH N /-Pr Cl cf3 Me CH· CH CH N /-Bu Cl cf3 Me CH CH CH N i-Pr Br cf3 Me CH CH CH N /-Bu Br cf3 Me CH CH 'CH N /-Pr Me Cl Me CH CH CH N /-Bu Me Cl Me CH CH CH N /-Pr Cl Cl Me CH CH CH N /-Bu Cl Cl Me CH CH CH N /-Pr Br Cl Me CH CH CH N /-Bu Br Cl Me CH CH CH N i-Pr Me Br Me CH CH CH N r-Bu Me Br Me CH CH CH N /•Pr Cl Br Me CH CH CM N /-Bu Cl Br Me 136680.doc • 87 · is] 1325302
w X Y Z R3 r4 R6 R9 CH CH CH N ϊ'-Ργ Br Br Me CH CH CH H r-Bu Br Br Me CH CK CH N i-Pr Me CN Me CH CH CH N i-Bu Me CN Me CH CH CH N r-Pr Cl CN Me CH CH CH N i~Bu Cl CN Me CH CH CH N i-Pr Br CN Me CK CH CH N r-Bu Br CN Me CH CH CH N ϊ-Ργ Me cf3 F CH CH CH N t-B\i Me cf3 F CH CH CH N /-Pr Cl cf3 F CH CH CH N /-Bu Cl cf3 F CH CH CH N i-?r Br cf3 F CH CH CH N t-Bu Br cf3 F CH CH CH N i-Pr Me a F CH CH CH N r-Bu Me Cl F CH CH CH N /-Pr Cl Cl F CH CH CH N /-Bu Cl a F CH CH CH N i-Pr Br G1 F CH CH CM N r-Bu Br Cl F CH CH CH M /-Pr * Me Br F CH CH CK N /-Ba Me Br F CH CH CH N i-Pr Cl Br F CH CH CH N /-Bu Cl Br F CH· CH CH N i-Pr Br Br F CH CH CH N /-Bu Br Br F CH CH CH N i-Fr Me CN F CH CH CH N i-Bu Me CN F CH CH CH N t-Pr Cl CN F CH CH CH N /-Bu Cl CN F CH CH CH K /-Pr Br CN F CH CH CH N /-Bu Br CN F CH CH CH N /-Pr Me cf3 C! CH CH CH N ，-Bu Me cf3 Cl CH CH CH N i-Pr Cl cf3 Cl CH CH CH N /-Bu Cl Cl CH CH CM N /-Pr Dr CF, Cl 136680.doc -88 * ί 51 1325302
w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N /-Bu Br cf3 Cl CH CH CH N i-Pr Me Ci Cl CH CH CH N /-Bu Me Cl Cl CH CH CH N i-Pr Cl CI CI CH CH CH N r-Bu Ci Cl Cl CH CH CH N i-Pr Br Cl Ci CH CH CH N /•Bu Br Cl Cl CH CH CH N i-Pr Me Br Cl CH CH CH N 卜Bu Me Br Cl CH CH CH N ϊ-Ργ Cl Br Cl CH CH CH N r-Bu Cl Br CI CH CH CH N i-Pr Br Br CI CM CH CH N /-Bu Dr Br Cl CH CH CH N i-Fr Mg CN CI CH CH CH N /Bu Me CN Cl CH CH CH N i-Pr C-1 CN Cl CH CH CH N /-Bu C! CN Cl CH CH CH N i-Pr Br CN Cl CH CH CH N /-Bu Br CN CI CH CH CH N i-Pr Me cf3 Br CH CH CH N /-Bu Me cf3 Br CH CH CH N /-Pr Cl CF.1 Br CH CH CH N /-Bu Cl Br CH CH CH N i-Pr Br cf3 Br CH* CH CH N /-Bu Br cf3 Br CH CH CH N i-Pr Me Cl Br CH CH CH N r-Bu Me Cl Br CH CH CH N i-Pr Ci Cl Br CH CH CH N /-Bu Cl Cl Br CH CH CH N i-Pr Br Cl Br CH CH CH N i-Bu Br Cl Br CH CH CH N t-Pr Me Br Br CH CH CH N i-Bu Me Br Br CH CH CH N ι-Γγ Cl Br Br CH CH CH N /•Bu CI Br Br CH CH CH N i-Pr Br Br Br CH CH CH N /-Bu Br Br Br 136680.doc -89-
1 SI 1325302
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\v X Y Z R3 r4 R6 R? CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 Cl CH CH CH CH ch(ch3)ch2sch3 Me cf3 Cl CH CH CH CH 丙炔基 Me cf3 Cl CH CH CH CH Me Me Br F CH CH CH CH Et Me Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2〇CH3 Me Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me Br F CH CH CH CH 丙炔基 Me .Br F CH CH CH CH Me Me Br Cl CH CH CH CH Et Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2〇CH3 Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Ci CH CH CH CH 丙炔基 Me Br Cl CH CH CH CH Me Cl F CH CH CH CH Et Cl cf3 .F CH CH CH CH CH(CH3)CH2〇CH3 C! CF3 F CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl cf3 F CH CH CH CH 丙炔-基 Cl F CH CH CH CH Me Ci CF3 Cl CH CH CH CH Et Cl cf3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl cf3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 CI cf3 a CH CH CH CH 丙快基 Cl cf3 CI CH CH CH CH Me Cl Br F CH. CH CH CH Et Cl Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br F CH CH CH CH 丙炔基 Cl Br F CH CH CH CH Me Cl Br Cl CH CH CH CH Et Cl Br Ci CH CH CH CU CH(CH3)CH2〇CH3 Cl Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH·) Cl Br Cl CH CH CH CH 丙炔基 Cl Dr Cl CH CM CH N Me Me cf3 F CM CH CH N Et Me cf3 F CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH1 Me CF3 F 136680.doc -91 - 1 si 1325302
w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N 丙炔基 Me Cf3 F CH CH CH N Me Me cf3 Cl CH CH CH N Et Me cf3 Cl CH CH CH N ch(ch3)ch2o.ch3 Me cf3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me cf3 Cl CH CH CH N 丙炔基 Me cf3 Cl CH CH CH N Me Me Br F CH CH CH N Et Me Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2〇CH3 Me Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br F CH CH CH N 丙炔基 Me Br F CH CH CH N Me Me Br Ci CH CH CH N Et Me Br ci CH CH CH N CH(CH3)CH2〇CH3 Me Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Cl CH CH CH N 丙块基 Me Br Cl CH CH CM N Me Cl F CH CH CH N Et Cl cf3 F. CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl CFj F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl cf3 F CH CH CK N 丙炔基 Cl cf3 F CH CH CH N Me Cl cf3 Cl CH CH CH N Et Cl CI CH CH CH N CH(CH3)CH2〇CH3 Cl cf3 Cl CH' CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl Cl CH CH CH N 丙炔基 Cl CFj Cl CH CH CH N Me Cl Br F CH CH CH N El Cl Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2〇CH3 Cl Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br F CH CH CH N 丙炔基 Cl Br F CH CH CH N Me Cl Br a CH CH CH N Et Cl Br Cl CH CH CH N CM(CH3)CH2〇CH3 Cl Br Cl CH CH CH N ch(ch3)ch2sch3 Cl Br Cl CH CH CH N 丙快基 Cl Dr Cl C*CI CH CH CH t-Pr Me CFj Cl 136680.doc ·92· 1325302
vv X Y Z R3 R4 R6 R9 C*F CH CH CH i-Pr Me cf3 F CH CH CH CH /-Pr Me cf3 乙炔基 CH CH CH CH (、Pr Me cf3 I CH CH CH CH /-Pr Me S02Me C*CI CH CH CH /-Pr Cl cf3 Cl C-F CH CH CH i.-Pr Cl F CH CH CH CH /•Pr Cl cf3 乙炔基 CH CH CH CH i-Pr Cl cf3 I CH CH CH CH i-Pr Cl . cf3 S02Me C-Cl CH CH CH /'-Pr Me Br Cl C-F CH CH CH i-Pr Me Br F CH CH CH CH Me Br 乙炔基 CH CH CH CH /-Pr Me Br I CH CH CH CH i-Pr Me Br S〇2Me C-CI CH CH CH /-Pr Cl Br Cl C-F CH CH CH /-Pr Cl Br F CH CH CH CH i-Pr C! Br 乙炔基 CH CH CH CH /-Pr Cl Br I CH CH CH CH i-Pr Cl Br S02Me C-CI CH CH N (*Pr Me cf3 Cl C，F CH CH N i-Pr Me cf3 F CH CH CH N i-Pr Me cf3 乙炔基 CH CH CH N (-Pr Me cf3 l CH Cil CH N t-Pr Me S02Me C-C! CH CH N i-Pr Cl cf3 Cl C-F CH CH N i-Pr Cl cf3 F CH CH CH N i-Pr Ci cf3 乙炔基 CH CH CH N /•Pr Cl cf3 i CH CH CH N i-Pr Cl cf3 S02Me C-CI CH CH N /•Fr Me Br Cl C-F CH CH N /-Pr Me Br F CH CH CH N i-Pr Me Br 乙炔基 CH CH CH N i-Pr Me Br I CH CH CH N i'-Pr Me Br S02Me C-CI CH CH N i-Pr Cl Br Cl C-F CH CH M i-Pr Cl Br F CH CH CK N /-Pr Cl Br 乙快基 136680.doc •93 · 1325302
w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N i-Pr a Br I CH CH CH N /-Pr a Br S02Me CH N CH N i-Pr Me cf3 H CH N CH N t.-Pr Me cf3 Me CH N CH N i-Pr Me Cl CH N CH N i-Pr a cf3 H CH K CH N /-Pr .Cl cf3 Me CH N CH N i-Pr Cl CF.1 Cl CH H CH N i-Fr Me CN H CH N CH N /-Pr Me CN Me CH N CH N /-Pr Me CN Cl CH N CH N /-Pr a CN H CH N CH N i-Pr Cl CN Me CH N CH N i-Pr C! CN Cl CH N CH N i-Pr Me Br H CH N CH N /-Fr Me Br Me CH Ν' CH N /-Pr Me Br Cl CH N CH N i-Pr Cl Br H CH N CH N t.-Pr a Br Me CH N CH N /-Pr Cl Br Cl CH N CH N /-Bu Me % H CH N CH N i-Bu Me cf3 Me CH N CH N i*Bu Me cf3 Cl CH N CH N /-Bu Cl CF3 H CH· N CH N NBu Cl cf3 Me CH N CH N i-Bu Cl cf3 Cl CH N CH N /-Bu Me CN H CH N CH N /-Bu Me CN Me CH N CH N i-Bu Me CN Cl CH N CH N /-Bu Cl CN H CH N CH N "Bu Cl CN Me CH N CH N f-Bu a CN Cl CH N CH N /•Bu Me Br H CH N CH N /•Du Me Br Me CH N CH N /•Bu Me Br Cl CH N CH N i-Bu Cl Br H CH N CH N i-Bu Cl Br . Me 136680.doc 94- 1325302
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1 SI 1325302 表3
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136680.doc -96- [s] 1325302 表4
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表5
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I SI 1325302
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r! r£ r5x^^C( r! r? 0)NHR3' Rf r! R? CH] F 巧 Me Cl Cl Br Cl Me .Br ch3 Γ Et Cl Cl Br Cl Et . Br ch3 F cf3 i-Pr Cl Cl Dr a . i-Pr Br qi3 F CF3 /-Bu Cl Cl Br .Cl /-Bu Br ch3 K Me Br Cl Br • Br Me Cl ch3 F cf3 Et Dr a Br Br Et a CH3 F i-Pr Br Cl Br Br i-Pr Cl ch3 .F /-Bu Br Cl Br Br /-Bu Cl ch3 F Cl Me Cl Ci Br Br Me Br ch3 F Cl Et Cl Cl Br Br Et Br ch3 Γ Cl i-Pr a Cl Br Br i-Pr Br ch3 F Cl /-Bu Cl Cl Br Br r，Bu Br ch3 F Cl Me Br Cl 1 cf3 Me Cl ch3 F Cl Et Br Cl cf3 Et CI CH3 F Cl i-Pr Br a cf3 i-Pr Cl ch3 F Cl i-Bu Br Cl ct3 r*Bu Cl CH3 F Br Me Cl Cl cf3 Me Br ch3 F Br El Cl Cl CF3 El Br ch3 F Br ，.-Pr Cl Cl cf3 i-Pr Br CH3 F Br r-Bu Cl Cl CFl "Bu Br ch3 F Br Me Br Cl Cl Me Ci ch3 F Br Et Dr Cl a Et Cl CHj F Dr ϊ-Ργ Br Cl Cl i-Pr Cl ch3 F Br i-Bu Br Cl a i-Bu Cl ch3 Cl A Me Cl Cl Cl Me Br CH' Cl cf3 Et Cl Cl Cl Et Br CH3 Cl i-Pr Cl Cl Cl i-Pr Br CH3 Cl cf3 /-Bu Cl Cl l ct f-Bu Br 136680.doc • 103 - 1325302
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T Γ. n Γ l Γ a Γ n Γ BCBCBCBCBCB 136680.doc -115* 1325302 調配物/利用性 本發明化合物一般與農業適宜載體以調配物或組合物使 用，該載體包括液體稀釋劑、固體稀釋劑或界面活性劑。 該調配物或組合物成分係選擇與活性成分之物理性質、施 用模式及環境因素如土壤類型、溼度及溫度相符。可用之 調配物包含液體如溶液（包含可乳化濃縮物）、懸浮液、乳 液（包含微乳液及/或懸浮乳液）等，其可視情況增稠成凝 膠可用調配物又包含固體如粉塵劑、粉劑、顆粒劑、粒 片、錠劑、薄膜等，其可為水可分散可濕潤或水可 溶。活性成分可（微）包囊及進一步形成懸浮液或固體調配 物；此外，活性成分整個調配物可包囊（或”外部包衣"）^ 包囊化可控制或延遲活性成分釋出。可喷霧調配物可於適 當介質中稀釋及以喷霧容積自每公頃約1至數百升使用。 咼濃度組合物主要使用作為進一步調配之中間物。 該調配物一般含有下列適當範圍内之有效量之活性成 分、稀釋劑及界面活性劑而補充至1 0 0重量份。 重量份 水可分散及水可溶顆粒、錠 劑及粉劑 活性成分 稀釋剤 界面活性劑 5-90 0-94 1-15 懸浮劑、乳液、溶液(包含可 乳化濃縮物） 5-50 40-95 0-15 粉塵劑 1-25 70-99 0-5 顆粒及粒片 0.01-99 5-99.99 0-15 高濃度組合物 90-99 0-10 0-2 典型之固體稀釋劑述於Watkins等人，殺昆蟲劑粉塵劑 稀釋劑及載體，第2版，Dorland書局，Caldwell，紐澤西 • 116- 136680.doc
ί SI 1325302 州。典型液體稀釋劑述於Marsden，溶劑導論，第2版，
Interscience，紐約，1950。McCutcheon's清潔劑及乳化劑 年刊，Allured出版公司.，Ridgew〇〇d，紐澤西州，以及 Sisley及Wood，表面活性劑百科全書，化學出版公司，紐 約，1 964中列示界面活性劑及推薦用途。所有調配物可含 有少量添加劑以降低發泡、結塊 '腐蝕、微生物生長等， 或增稠劑以增加黏度。 界面活性劑包含例如聚乙氧化醇、聚乙氧化烷基酚、聚 乙氧化山梨糖醇酐脂肪酸酯、二烷基磺基琥珀酸酯、烷基 硫酸酯、烷基苯磺酸酯、有機矽氧、N，N_二烷基牛磺酸 酯、木質磺酸酯、萘磺酸酯甲醛縮合物、聚羧酸酯及聚氧 乙稀/聚氧丙烯嵌段共聚物。固體稀釋劑包含例如黏土如 膨潤土、蒙脫土、活性白土及高嶺土、澱粉、糖類、氧化 矽、滑石、矽藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉及碳酸氫鈉、 及硫酸納。液體稀釋劑包含例如水、N，N_二甲基曱醢胺、 二曱基亞砜、N-烷基比咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、石 蟻、院基笨、烷基莕、橄欖油、蓖麻油、亞痲子油、桐 油、芝麻油、玉米油、花生油、棉子油、大豆油、油麻菜 油及椰子油、脂肪酸酯、酮類如環己酮、2-庚酮、異佛爾 酮及4-經基-4-甲基-2-戊酮及醇類如甲醇、環己酮、癸_ 及四氫糠醇。 溶液（包含可乳化濃縮物）可藉簡單混合成分而製備。粉 塵劑及粉劑可藉摻合及通常於垂磨機或流體能研磨機中研 磨而製備》懸浮液一般藉濕研磨而製備；例如參見u s 136680.doc •117- 1325302 3,060,084。顆粒及粒月可藉喷霧活性物質在預成形之顆粒 載體上或藉凝聚技術製備。參見Br〇wning，"凝聚作用"， 化學工程，1967年12月4日，ppl47-48，Perry，wb學工程 手冊，第4版，McGraw-HiU，紐約，丨963，第8_57頁及下 列及PCT公報WO 91/13 546 »粒片可如u.S· 4，172,714所述 般製備。水可分散及水可溶顆粒可wu s. 4，144,〇5〇、u s 3,920,442及DE 3,246,493所教示般製備。錠劑可如us 5’180,587、U.S. 5,232,701 及 U_S. 5,208,030 教示般製備。 薄臈可如GB 2,095,558及U.S. 3,299,566教示般製備。 有關調配物之進一步資訊參見TS. Woods，》調配者工具 書-現代農業產品類型"於殺蟲劑化學及生物科學，食品環 境挑戰’ T. Brooks及T.R. Roberts編輯，第9屆殺蟲劑化學 國際會議會誌，劍橋皇家化學協會，1999, ppl2〇_133 ^亦 參見U.S· 3,235,361第6欄第16行至第7欄第19行及實例10-41 ; U.S. 3,309，192第5欄第43行至第7攔第62行及實例8、 12 、 15 、 39 、 41 、 52 、 53 、 58 、 132 、 138-140 、 162-164 、 160、167及 169-182 ; U.S. 2,891，855 第 3攔第 66行至第 5欄 第1 7行及實例1 -4 ; Klingman，雜草防治科學，John Wiley and Sons公司，紐約 ’ 1961，pp81-96 ;及 Hance 等人，雜草 防治手冊，第8版，Blackwell科學公報，牛津，1989。 下列實例中，所有百分比為重量計及所有調配物以習知 方式製備。化合物編號代表索引表A中之化合物。 136680.doc -118- 1325302
實例A
可濕性粉末 化合物214 65.0% 十二烷基酚聚乙二醇醚 2.0% 木質磺酸鈉 4.0% 矽酸鋁酸鈉 6.0% 蒙脫土 (鍛燒過） 23.0% 實例B 顆粒刺 化合物214 10.0% 活性白土顆粒（低揮發物，0.71/0.30毫 米；U.S.S·編號25-50網篩） 90.0% 實例C 擠出粒片 化合物214 25.0% 無水硫酸納 10.0% 粗製木質磺酸鈉 5.0% 烷基莕磺酸鈉 1.0% 鈣/鎮膨潤土 59.0% 實例D 可乳化濃縮物 化合物214 20:0% 油可溶磺酸酯與聚氧乙烯醚之摻合物 10.0% 異佛爾酮 70.0% 實例E 顆粒 化合物214 0.5% 纖維素 2.5% 乳糖 4.0% 玉米粉 93.0% 本發明化合物特徵為有利之代謝及/或土壌殘留物圖形 且展現對農業及非農業無脊椎害蟲之蟲譜之控制活性。 (本說明書中”無脊椎害蟲控制”意指對可引起明顯飼養降低 或由害蟲引起之損傷或損害降低之無脊椎害蟲發展（包含 致死率）之抑制作用；相關表示亦類似地定義）。本說明書 中所用之”無脊椎害蟲"包含節肢動物 、腹足動物及線蟲之 136680.doc 119- 1325302 具經濟重要性之害蟲。"節肢動物"一詞包含昆蟲、蟎、蜘 蛛、蠍子、蜈蚣、馬陸、丸蟲及綜合亞綱（symphylans)。 "腹足動物"一詞包含蝸牛、蛞蝓及其他Sty丨〇mmat〇ph〇ra。 "線蟲"一詞包含所有寄生蟲如：蛔蟲、犬心蟲及地質線蟲 (線蟲類）、鉤蟲（Tematoda)、棉蚧（Acanthocephala)及條蟲 (Cestoda)。熟知本技藝者將了解並非所有化合物對所有害 蟲具有相等之效果。本發明化合物對經濟重要之農業、森 林、溫室、苗圃、裝飾植物、食物及纖維、公共及動物健 康、家畜及商業結構、寵物及儲存產品害蟲展現活性。該 等包含等翅目如夜盜娥、糖娥、尺蠖及夜蛾科（Noctuidae) 族中之棉鈐蟲（如草地黏蟲（Sp〇d〇ptera fugiperda J. E. Smith)、甜菜夜蛾（Spodoptera exigua Hlibner)、小地老虎 (Agrotis ipsilon Hufnagel)、粉紋夜蛾（Trichoplusia ni Hiibner)、美洲煙夜蛾（Heliothis virescens Fabricius));煩 蛾科家族之鑽柱蟲、鞘蛾、小尺蛾、薊馬、菜粉蝶及雕葉 蟲（如歐洲玉米模（Ostrinia nubilalis Htibner)、臍撥培 (Amyelois transitella Walker)、玉米根草螟（Crambus caliginosellus Clemens)、甜菜二星瘤蛾（Herpetogramma licarsisalis Walker));捲夜蛾科家族之捲葉蟲、小捲葉 蛾、實蝽及花甲（如蠹蛾（Cydia tomone 11a Linnaeus)、葡萄 小食心蟲（Endopiza viteana Clemens)、梨小食心蟲 (Grapholita molesta Busck));及許多其他經濟重要之鱗翅 目（如小菜蛾（Plutella xylostella Linnaeus)、紅铃蟲 (Pectinophora gossypiella Saunders)、舞毒蛾（Lymantria 136680.doc -120- 1325302
dispar Linnaeus));排嫌科之若蟲及成蟲包含排蠊目及虫作 蠊科之蜡蠊（如東方緋蠊（Blatta orientalis Linnaeus)、亞洲 螺（Blatella asahinai Mizukubo)、德國排蠊（Blattella germanica Linnaeus)、褐帶緋嫌（Supella longipalpa Fabricius)、美洲 _ 蠊（Periplaneta americana Linnaeus) ' 褐 色大嫌（Periplaneta brunnea Burmeister)、馬德拉排蠊 (Leucophaea maderae Fabricius));鞘翅目之葉面飼養幼蟲 及成蟲包含節肢科、豆象科及象曱科之象甲（如棉鈴象鼻 蟲（Anthonomus grandis Boheman)、稻象甲（Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel)、谷象（Sitophilus granarius Linnaeus)、 米象（Sitophilus oryzae Linnaeus));葉曱科之跳甲、黃守 瓜、根葉曱、葉甲、馬鈴薯跳甲及潛葉蟲（如馬鈴薯甲蟲 (Leptinotarsa decemlineata Say)、玉米根葉甲（Diabr〇tiea virgifera virgifera LeConte));金龜科之金龜子及其他甲蟲 (如日本麗金龜（Popillia japonica Newman)及歐洲金龜子 (Rhizotrogus majalis Razoumowsky));皮蠹科之紅緣皮 蠹，叩甲科之叩曱蟲；棘脛小蠹科之小蠹及擬步曱科之粉 擬步甲。此外其包含：革翅目之成蟲及幼蟲包含球螋科之 蠖螋（如歐洲球螋（F〇rficuia auricuUria Unnaeus)、塾驸螋 (Chelisoches morio Fabricius));半翅目及同翅目科之成蟲 及若蟲如料科之Μ、蟬科之蟬、大料科之葉輝（如 葉蟬屬蟬科及飛虱科之飛5飞、角蟬科之㈣、木風 科之木虱、粉虱科之白蟻 '蚜科之蚜蟲、根瘤蚜科之瘤 呀、粉料之瓢蟲、㈣科、錢科及棉㈣之介殼、網 i36680.doc ί S1 121 1325302 科之、周蜂、蜂科之黏蟲、長蜂蟲（如長蜂屬）及其他長蜂 ^之其他料、料科之料、料狀料及紅墙科之 紅蜂及棉紅蝽。亦包含㈣W蟲）之成蟲及幼蟲如葉蜗科 之噬蟎瓢蟲及紅瓢蟲(如蘋果紅蜘蛛(Pan〇nychus U丨如 Koch)、棉紅蜘蛛（Tetranychus urticae K〇ch)、肖氏紅葉蟎 (Tetranychus mcdarieli McGregor))，鬚蟎科之果棲蟎（如橘 短鬚蟎（Brevipalpus iewisi McGreg〇r))、纓蟎科之銹蟎及 蚜蟎及其他葉片飼養之蟎及影響人類及動物健康之蟎亦 即皮蟎科之塵蟎、蠕形蟎科之卵泡蟎、家蟎之米淡蟎、蜱 科之葉蜗（如鹿蜱（Ix〇des scapUiaris Say)、澳洲硬碑 holocyclus Neumann)、美洲犬蜱（Dermacentor variabilis Say)、美洲花碑（Amblyomma americanum Linnaeus)及癢蜗 科、蒲蜗科及济蜗科之馬癢蜗及癢蜗；直翅目之成蟲及成 蟲及幼蟲包含蚱蜢、蝗蟲、及蟋蟀（如遷徙蚱蜢（如遷徙蚱 猛（Melanoplus sanguinipes Fabricius)、長頸負虫皇（μ. differentials Thomas))、美洲蚱蜢（如美洲蚱蜢 (Schistocerca americana Drury))、沙漠飛虫皇（Schistocerca gregaria Forskal)、馬爾加飛虫皇（Locusta migratoria Linnaeus)、家總蟀（Acheta domesticus Linnaeus)、螻姑 (Gryllotalpa屬））；雙翅目之成蟲及幼蟲包含捲葉蟲、蜢、 果繩（Tephritidae)、黃潛规（如瑞典繩（Oscinella frit Linnaeus))、土棲姐、家题（如家蹲（Musca domestica Linnaeus))、小果塊（如黃腹廄繩（Fannia canicularis Linnaeus)、廄繩（F. femoralis Stein))、廢 4¾ (如廄螫蠅 136680.doc -122- 1325302
(Stomoxys calcitrans Linnaeus))、秋家绳、騷擾角繩、吹 蠅（如Chrysomya屬、蚤蠅（Phormia)屬）及其他蠅狀昆蟲、 馬蠅（如牛虻（Tabanus)屬）、狂蠅（如枯葉蛾（Gastr〇philus) 屬、螟（Oestrus)屬）、牛虱（如牛皮4¾ (Hypoderma)屬）、鹿 (如斑虻（Chrysops)屬）、虱蠅（如綿羊虱蠅（Melophagus ovinus Linnaeus))及其他短尾財（Brachycera)、蚊子（如足 屬、按蚊（Anopheles)屬、庫蚊（Culex)屬）、墨蚊（如 Prosimulium屬、Simulium屬）、罐、沙繩、尖眼覃蚊及其 他長角亞目；其他纓翅目之成蟲及幼蟲包含洋蔥薊馬 (Thrips tabaci Lindeman)及其他葉類飼養薊馬；膜翅目之 昆蟲害蟲包含碼蛾（如錄色大黑犧（Camponotus ferrugineus Fabricius) ' 黑木工蟻（Camponotus pennsylvanicus De Geer)、厨蟻（Monomorium pharaonis Linnaeus)、小火蟻 (Wasmannia auropunctata Roger) ' 火蟻(Solenopsis geminata Fabricius)、外引紅火蟻（Solenopsis invicta Buren)、阿根廷蟻（Iridomyrmex humilis Mayr)、家褐蟻 (Paratrechina longicornis Latreille)、舖道蟻（Tetramorium caespitum Linnaeus)、玉米田蟻（Lasius alienus Forster)、 香家蟻（Tapinoma sessile Say))、蜜蜂（包含木岭）' 大胡 蜂、胡蜂及蜂蛾；其他等翅木之昆蟲害蟲包含東方家白蟻 (Reticulitermes flavipes Kollar)、西方家白蛾 (Reticulitermes hesperus Banks)、台灣家白蟻（Coptotermes formosanus Shiraki)、幹木切白蟻（incisitermes immigrans Snyder)及經濟重要之其他白蟻；纓尾目之昆蟲害蟲如西洋 -123· 136680.doc i S1 1325302
衣魚（Lepisma saccharina Linnaeus)及家衣魚（Thermobia domestica Packard);食毛目之昆蟲害蟲且包含頭風 (Pediculus humanus capitis De Geer)、體虱（Pediculus humanus hwmanus Linnaeus)、離雞羽乱(Menacanthus stramineus Nitszch)、狗羽風（Trichodectes canis De Geer) 、雞姬風（Goniocotes gallinae De Geer)、羊羽風（Bovicola ovis Schrank) ' 牛盲風（Haematopinus eurysternus Nitzsch) 、續長頸風（Linognathus vituli Linnaeus)及侵襲人類及動 物之其他吸食性寄生虱；蚤目之昆蟲害蟲包含東方鼠蚤 (Xenopsylla cheopis Rothschild)、I苗櫛頭蚤（Ctenocephalides felis Bouche)、狗樹頭蚤（Ctenocephalides canis Curtis)、 禽蚤（Ceratophyllus gallinae Schrank)、禽毒蚤 (Echidnophaga gallinacea Westwood)、人蚤（Pulex irritans Linnaeus)及困擾哺乳類及鳥類之其他圣類。所涵蓋之其他 節肢害蟲包含：蛛形綱之换蛛如褐皮花蛛（Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik)及黑寡婦球腹蛛（Latrodectus mactans Fabricius)、及網袖蜒目網姑蜒如家姑蜒（Scutigera coleoptrata Linnaeus)。活性亦包含線蟲目、Cestoda、無 翅目及Acanthocephala族包含經濟上重要之螋科、躐禪 科、Oxyurida、Rhabditida、Spirurida及 Enoplida如（但不 限於）經濟上重要之農業害蟲（亦即Melolidogyne屬之根節 線蟲、Pratylenchus屬之損傷線蟲、Trichodorus屬之短線 蟲等）及動物及人類健康害蟲（亦即所有經濟重要之吸蟲、 條蟲及細蟲如馬圓蟲（Strongylus vulgaris)、犬毒鮰蟲 -124- 136680.doc 151 1325302 (Toxocara canis)、羊扭轉血線蟲（Haemonchus contortus)、 犬心蟲（Dirofilaria immitis Leidy)、馬頭條蟲 (Anoplocephala perfoliata)、反努類之肝蛭（Fasciola hepatica Linnaeus)等）°
本發明化合物對下列害蟲顯現高度活性：纓翅目（如 Alabama argillacea Hiibner (斜紋夜蛾）、Archips argyrospila Walker (果樹捲夜蛾）、A. rosana Linnaeus (歐 洲捲夜蛾）及其他捲蛾種、Chilo suppressalis Walker (稻水 填）、Cnaphalocrosis medinalis Guenee (稻捲夜蛾）、 Crambus caliginosellus Clemens (玉米根草填）、Crambus teterrellus Zincken (早熟褐草螟）、Cydia pomonella Linnaeus (蘋果蠹蛾）、Earias insulana Boisduval (埃及金剛 鑽）、Earias vittella Fabricius (翠紋金剛鑽）、Helicoverpa armigera Hubner (美洲金剛鑽）、Helicoverpa zea Boddie (美洲棉铃蟲）、Heliothis virescens Fabricius (美洲终葉 蛾）、Herpetogramma licarsisalis Walker (甜菜二星瘤蛾）、 Lobesia botrana Denis & SchiffermiUler (葡萄小食心蟲）、 Pectinophora gossypiella Saunders (紅鈴蟲）、Phyllocnistis citrella Stainton (橘細潛蛾）、Pieris brassicae Linnaeus (大 菜粉蝶）、Pieris rapae Linnaeus (小白粉蝶）、piuteiia xylostella Linnaeus (小菜蛾）、Spodoptera exigua Hubner (甜菜夜蛾）、Spodoptera litura Fabricius (斜紋夜蛾、葉蜂 幼蟲）、Spodoptera frugiperda J. Ε· Smith (草地黏蟲）、 Trichoplusia ni Hubner (粉紋夜蛾）及Tuta absoluta Meyrick 136680.doc -125- 1325302 (蕃茄潛葉蟲））。本發明對同翅目類亦具有商業明顯之活
性’包含：Acyrthisiphon pisum Harris (豌豆蚜）、Aphis craccivora Koch (豆蚜）、Aphis fabae Scopoli (槐蚜）、 Aphis gossypii Glover (棉蚜、甜瓜蚜）、Aphis pomi De Geer (蘋果蚜）、Aphis spiraecola Patch (繡線菊蚜）、 Aulacorthum solani Kaltenbach (指頂花無網長财管）、 Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (草莓財）、Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (小麥財）、Dysaphis plantaginea Paaserini (顏粉紅劣財）、Eriosoma lanigerum Hausmann (蘋果棉蚜）、Hyalopterus pruni Geoffroy (梅大 尾蚜）、Lipaphis erysimi Kaltenbach (蘿蔔蚜）、 Metopolophium dirrhodum Walker (薔薇麥財）、 Macrosipum euphorbiae Thomas (茄長管蚜）、Myzus persicae Sulzer (桃茄長管蚜、桃赤蚜）、Nasonovia ribisnigri Mosley (萵苣蚜）、癭棉蚜（Pemphigus)屬（食根蚜 及蟲趨財）、Rhopalosiphum maidis Fitch (玉米溢管蚜）、 Rhopalosiphum padi Linnaeus (粟縊蚜）、Schizaphis graminum Rondani (麥二岔蚜）、Sitobion avenae Fabricius (麥管長財）、Therioaphis maculata Buckton (猜首斑翅 蚜）、Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (橘二叉蚜） 及 Toxoptera citricida Kirkaldy (橘二叉蚜）；瘤球財 (Adelges)屬（瘤球财）；Phylloxera devastatrix Pergande (美 桃核根瘤財）；Bemisia tabaci Gennadius (於草粉虱、棉粉 風）、Bemisia argentifolii Bellows & Perring (印度棉粉 136680.doc -126- 1325302
風）、Dialeurodes citri Ashmead (橘黃粉風）及 Trialeurodes vaporariorum Westwood (溫室白粉風）；Empoasca fabae Harris (馬龄薯微葉蟬）、Laodelphax striatellus Fallen (稻 灰核虱）、Macrolestes quadrilineatus Forbes (紫莞葉蟬）、 Nephotettix cinticeps Uhler (大青葉蟬）、Nephotettix nigropictus Stal (黑尾葉蟬）、Nilaparvata lugens Stal (稻褐 飛藏）、Peregrinus maidis Ashmead (菲島玉米葉輝）、 Sogatella furcifera Horvath (白背飛乳）、Sogatodes orizicola Muir (美洲稻飛風）、Typhlocyba pomaria McAtee(蘋白小葉禪）、斑葉輝（Erythroneoura)屬（葡萄二星 斑葉蟬）；Magicidada septendecim Linnaeus (十七年蟬）； Icerya purchasi Maskell (吹綿蛉）、Quadraspidiotus perniciosus Comstock (果圓紛）；Planococcus citri Risso (粉福蛉）；粉纷（Pseudococcus)屬（其他粉紛複合體）； Cacopsylla pyrieola Foerster (梨黃木風）、Trioza diospyri Ashmead (柿木虱該等化合物對其他半翅目類亦具有活 性’包含：Acrosternum hilare Say (喜綠蜂）、Anasa tristis De Geer (南瓜緣蜂）、Blissus leucopterus leucopterus Say (麥長蜂）、Corythuca gossypii Fabricius (棉網靖）、 Cyrtopeltis modesta Distant (棉鈴蟲）、Dysdercus suturellus Herrich-Schaffer (棉紅虫春）、Euchistus servus Say (褐臭蝽）、Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (—點 褐墙）、小捲蛾（Graptosthetus)屬（實峰之複合體）、 Leptoglossus corculus Say (葉足緣蜂）、Lygus lineolaris -127· 136680.doc
[SI 1325302
Palisot de Beauvois (牧草盲蝽）、Nezara Wridula Linnaeus (稻綠缚）、Oebalus pugnax Fabricius (美洲稻肩蝽）、 Oncopeltus fasciatus Dallas (大馬利筋長缚）、 Pseudatomoscelis seriatus Reuter (棉跳盲蜂）。本發明化合 物可控制之其他害蟲包含缓翅目（如Frankliniella occidentals Pergande (蓿苜薊馬）、Scirth〇thrips citri
Moulton (橘實薊馬）、Sericothrips variabilis Beach (大豆 薊馬）及Thrips tabaci Lindeman (洋蔥薊馬）；及鞘翅目（如 Leptinotarsa decemlineata Say (馬鈴薯曱蟲）、Epuachna varivestis Mulsant (墨西哥豆瓢蟲）及叩曱屬、Athous或金 針蟲之叩頭蟲）。 本發明化合物亦可與一或多種其他生物活性化合物或藥 劑混合，包含殺昆蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺菌劑、 殺蟎劑、生長調節劑如生根刺激劑、化學殺菌劑、半化學 劑（semiochemicals)、拒斥劑、吸引劑、費落蒙 (pheromones)、進食刺激劑、其他生物活性化合物或食昆 蟲細菌、病毒或真菌而形成具有甚至更廣農業利用圖譜之 多成分殺害蟲劑。因此本發明組合物又可包括生物有效量 之至少一種其他生物活性化合物或藥劑。可與本發明化合 物一起調配之此生物活性化合物或藥劑為··殺昆蟲劑如阿 巴ί丁（abamectin)、歐殺松（acephate)、乙醢滅譜靈 (acetamiprid)、醯胺氟滅（amidoflumet)(S-1955)、愛瓦滅汀 (avermectin)、阿代羅汀（azadirachtin)、谷速松（azinphos- methyl)、必芬靈（bifenthrin)、必芬财（binfenazate)、佈芬 I36680.doc -128- 1325302
淨（buprofezin)、力口保扶（carbofuran)、氣芬普（chlorfenapyr)、 克福隆（chlorfluazuron)、陶斯松（chlorpyrifos)、甲基陶斯 松、哈馬芬查（chromafenozide)、羅塞靈咬（clothianidin)、 賽扶寧（cyfluthrin)、β-賽扶寧、賽洛寧（cyhalothrin)、λ-赛 洛寧、赛滅寧（cypermethrin)、赛滅淨（cyromazine)、第滅 寧（deltamethrin)、汰芬隆（diafenthiuron)、大利松 (diazinon)、二福隆（diflubenzuron)、大滅松（dimethoate)、 代芬隆（diofenolan)、艾馬滅汀（emamectin)、安殺番 (endosulfan)、益化利（esfenvalerate)、艾普（ethiprole)、芬 硫克（fenothicarb)、芬語克（fenoxycarb)、芬普帕靈 (fenpropathrin)、芬普（fenproximate)、芬化利 (fenvalerate)、芬普寧（fipronil)、氟尼卡麥（flonicamid)、 護賽寧（flucythrinate)、τ-福利松（tau-fluvalinate)、氟* 諾寧 (flufenerim)(UR-50701)、敦芬諾隆（Hufenoxuron)、大福松 (fonophos)、鹵芬查（halofenozide)、六伏隆（hexaflumuron)、 益達胺（imidacloprid)、弓丨朵卡（indoxacarb)、亞芬松 (isofenphos)、盧芬隆（lufenuron)、馬拉松（malathion)、馬 拉酸 (metaldehyde)、達馬松（methamidophos)、滅大松 (methidathion)、納乃得（methomyl)、美梭坪（methoprene)、 甲氧拉草（methoxychlor)、亞速靈（monocrotophos)、甲氧 芬查（methoxyfenozide)、尼塞井（nithiazin)、諾瓦隆 (novaluron)、諾比氟姆隆（noviflumuron)(XDE-007)、歐殺 滅（oxamyl)、帕塞隆（parathion)、帕塞隆-曱基、百滅寧 (permethrin)、福瑞松（phorate)、裕必松（phosalone)、益滅 -129- 136680.doc i S] 1325302
松（phosmet)、福賜米松（phosphamidon)、比加普 (pirimicarb)、佈飛松（profenofos)、派滅淨（pymetrozine)、 比利塔（pyridalyl)、百利普芬（pyriproxyfen)、魚藤精 (rotenone)、賓諾殺（spinosad)、螺美辛芬 (spiromesifin)(BSN 2060)、舒普發（sulprofos)、得芬諾 (tebufenozide)、得福隆（teflubenzuron)、得芬賓 (tefluthrin)、托福松（terbufos)、樂本松（tetrachlorvinphos) 、塞螺比（thiacloprid)、塞美脫瓦（thiamethoxam)、硫敵克 (thiodicarb)、硫疏特-鈉（thiosultap-sodium)、泰滅寧 (tralomethrin)、三氯松（trichlorfon)及賽福座（triflumuron) ，殺真函劑如艾笨拉（acibenzolar)、0坐氧脫賓 (azoxystrobin)、免賴得（benomyl)、保米黴素（blasticidin)- S、伯地斯（Bordeaux)混合物（三鹼式硫酸銅）、溴克座
(bromuconazole)、卡普帕麥（carpropamid)、四氣丹 (captafol)、蓋普丹（captan)、貝芬替（carbendazim)、氣财 (chloroneb)、四氯異苯（chlorothalonil)、驗氫氧化銅、銅 鹽、希普芬麥（cyflufenamid)、克絕（cymoxanil)、希普康唑 (cyproconazole)、赛普洛（CyPr〇dinil)、（S)-3,5-二氯-N-(3- 氯-1·乙基-1-曱基-2-氧代丙基）-4-甲基苯醯胺（rh 7281)、 代螺希麥（diclocymet)(S-2900)、代螺美井（diclomezine)、 大克爛（dicloran)、代克利（difenoconazole)、（S)-3,5-二氫-5-曱基-2-(曱硫基）-5-苯基·3-(苯胺基）-4H-咪"坐-4-酮（RP 407213)、達滅分（dimethomorph)、代莫脫賓 (dimoxystrobin)、達克利（diniconazole)、達克利 、多寧 136680.doc -130- 1325302
(dodine)、護利松（edifenphos)、依普座（epoxiconazole)、 發莫塞酮（famoxadone)、芬諾c米酿J (fenamidone)、芬瑞莫 (fenarimol)、芬普康 β坐（fenbuconazole)、芬卡麥 (fencaramid)(SZX0722)、芬比康寧（fenpiclonil)、芬普t»比咬 (fenpropidin)、芬普福（fenpropimorph)、三苯醋錫（fentin acetate)、三苯氫氧錫、扶吉胺（fluazinam)、氣代諾寧 (fludioxonil)、可奪草（flumet〇ver)(RPA403397)、氟莫 / 氟 莫寧（flumorf/flumorlin)(SYP-L190)、氟萼脫賓 (fluoxastrobin) (HEC 5725)、氟奎康 0坐（fluquinconazole)、 護矽得（flusilazole)、福多寧（flutolanil)、氟催發 (flutriafol)、福爾培（folpet)、福赛得（fosetyl-aluminum)、 糠拉草（furalaxyl)、氟滅脫比（furametapyr)(S-82658)、菲 克利（hexaconazole)、依康吐（ipconazole)、丙基喜樂松 (iprobenfos)、依普酮（iprodione)、異普塞隆 (isoprothiolane)、加賜徽素（kasugamycin)、克雷舒欣-甲基 (kresoxim-methyl)、鋅猛乃浦（mancozeb)、猛乃浦 (maneb)、美芬諾塞（mefenoxam)、滅普寧（mepronil)、滅達 樂（metalaxyl)、美脫康。坐（metconazole)、美脫寧脫賓 (metominostrobin)/芬謹脫賓（fenominostrobin) (SSF-126)、 美脫芬謹（metrafenone) (AC 375839)、邁尼克 (myclobutanil)、新坐鋅（neo-asozin)(甲烧神酸鐵）、尼可 必芬（nicobifen)(BAS 510)、歐殺脫賓（orysastrobin)、歐殺 斯（oxadixyl)、平克座（penconazole)、賓克隆（pencycuron)、 墙苯諾。坐（probenazole)、撲克拉（prochloraz)、普拔克 -131 - I36680.doc IS] 1325302 (propamocarb)、普克利（propiconazole)、埔奎諾查
(proquinazid)(DPX-KQ926)、埔塞康唑（prothioconazole) (JAU 6476)、比芬諾（pyrifenox)、比螺脫賓（pyraclostrobin)、 比滅塞寧（pyrimethanil)、百快隆（pyroquilon)、奎諾芬 (quinoxyfen)、螺塞明（spiroxamine)、硫、得克利 (tebuconazole)、四康 °坐(tetraconazole)、腐絕 (thiabendazole)、塞非查麥（thifluzamide)、甲基保多淨 (thiophanate-methyl)、得恩地（thiram)、太代寧（tiadinil)、 三泰芬（triadimefon)、三泰隆（triadimenol)、三賽口坐 (tricyclazole)、催氟脫賓（trifloxystrobin)、催替康0坐 (triticonazole)、瓦達黴素（validamycin)及賓螺0坐琳；殺線 蟲劑如得滅克（aldicarb)、歐殺滅（oxamyl)及芬滅松 (fenamiphos)、殺菌劑如鏈黴素；殺蟎劑如三亞蟎 (amitraz)、滿離丹（chinomethionat)、克氯苯 (chlorobenzilate)、錫蟎丹（cyhexatin)、大克蟎（dicofol)、 得氯蟎（dienochlor)、艾脫唑（etoxaz〇ie)、芬殺蟎 (fenazaquin)、芬佈賜（fenbutatin oxide)、芬普寧 (fenpropathrin)、芬普(fenpyroximate)、合赛多 (hexythiazox)、歐虫高多（propargite)、畢達本（pyridaben)及 特芬得（tebufenpyrad);及生物藥劑如蘇雲金芽筢桿菌 (Bacillus thuringiensis)包含 SSp. aizavvai 及 kurstaki，蘇雲 金芽筢桿菌δ内毒素、桿病毒、及蟲致病細菌、病毒及真 菌。 該等農業保護劑之一般參考文獻為殺蟲劑手冊第12版， 136680.doc -132- 1325302 C. D. S. Tomlin編輯，英國農作物保護會議，Farnham， Surrey，英國，2000 0 與本發明化合物混合之較佳殺昆蟲劑及殺蜗劑包含擬除 蟲菊酯如賽滅寧（cypermethrin)、赛洛寧（cyhalothrin)、賽 扶寧（cyfluthrin)及β-賽扶寧、益化利（esfenvalerate)、芬化 利（fenvalerate)及泰滅寧（tralomethrin);胺基曱酸酯如芬 硫克（fenothicarb)、納乃得（methomyl)、歐殺滅（oxamyl)及 硫敵克（thiodicarb)丨新於驗酸類如螺塞咬（clothianidin)、 益達胺（imidacloprid)及塞滅利（thiacloprid)、神經元鈉通 道阻斷劑如引朵卡（indoxacarb)、殺昆蟲巨環内酯如史賓 权（spinosad)、阿巴汀（abamectin)、阿瓦美汀（avermectin) 及艾馬美汀（6]11311^(^11);丫-胺基丁酸（〇入3入）拮抗劑如安 殺番（endosulfan)、艾埔（ethiprole)及芬普尼（fipronil);殺 昆蟲尿素如氟芬隆（flufen〇xur〇n)及催氟姆隆 (triflumuron)、幼年激素擬物如代芬蘭（di〇fen〇ian)及比埔 氧分（pyriproxyfen)、派滅淨（pymetrozine);及三亞虫禹 (amitraz)。與本發明化合物混合之較佳生物藥劑包含蘇雲 金芽箱桿菌及蘇雲金芽筢桿菌占内毒素以及天然及遺傳改 質之病毒殺昆蟲劑包含桿病毒科成員以及昆蟲致病性真 菌。 最佳mi合物包含本發明化合物與賽洛寧（Cyhal〇thrin)之 混合物；本發明化合物與|3_賽扶寧（cyfluthrin)之混合物： 本發明化合物與易益化利（esfenvalerate)之混合物；本發明 化合物與納乃得（methomyl)之混合物；本發明化合物與益 136680.doc 1S1 -133- 1325302 滅利（imidacloprid)之混合物；本發明化合物與塞滅利 (thiacloprid)之混合物；本發明化合物與引朵卡 (indoxacarb)之混合物；本發明化合物與阿巴汀（abamectin) 之混合物’本發明化合物與安殺番（encjosuifan)之混合物； 本發明化合物與艾埔（ethiprole)之混合物；本發明化合物 與芬普尼（fipronil)之混合物；本發明化合物與氟芬隆 (flufenoxuron)之混合物；本發明化合物與百利芬普 (pyriproxyfen)之混合物；本發明化合物與派滅淨 籲 （Pymetrozine)之混合物；本發明化合物與三亞蟎（amitraz) 之混合物；本發明化合物與蘇雲金芽箱桿菌之混合物；及 . 本發明化合物與蘇雲金芽箱桿菌6内毒素之混合物； 某些例中，與具有類似控制圖譜但不同作用模式之其他 無脊椎害蟲控制化合物或藥劑之組合特別有利於抗藥性處 理。因此’本發明組合物又包括生物有效量之至少一種具 有類似控制圖譜但不同作用模式之額外無脊椎害蟲控制化 _ δ物或藥劑。使遺傳改質至表現植物防護化合物（如蛋白 質）之植物或植物之處所與生物有效量之本發明化合物接 觸亦可提供較廣之植物防護圖譜且有利於抗藥性處理。 藉施加有效量之一或多種本發明化合物製害蟲之環境中 (包含農業或非農業感染處所）、施加至欲防護之區域或直 接施加至欲控制之害蟲而控制無脊椎害蟲且達成農業、園 藝及專業農作物、動物及人類健康之防護。因此本發明包 括一種控制葉面-及土壤_棲息無脊椎動物及防護農業及/或 非農業作物之方法，包括使無脊椎動物或其環境與生物有 136680.doc I S] -134. 效量之一或多種本發明化合物接觸，或與包括至少一種此 :匕合物之組合物或與包括至少一種此化合物與有效量之至 / f額外生物活性化合物之組合物接觸。接觸之較佳方 .、係藉喷霧&外，包括本發明化合物之顆粒組合物可施 加至植物葉面或土壤中。本發明化合物可經由使植物盘包 括本發明化合物之組合物接觸藉以液體調配物浸透'施加 顆粒調配物製土壤、苗圃箱處理或移植物浸泡而經植物攝 入有效輸送。接觸之其他方法包含藉直接且殘留喷霧、氣 體喷霧、種子塗佈、微包囊化、内吸性攝入、餌、 eartags、丸劑、煙霧劑、發煙劑、氣溶膠、粉塵劑及許多 其他方式施加本發明化合物或組合物。 本發明化合物可併入餌中’使無脊椎動物消耗，或併入 裝置中如捕捉器[包括0.01至5%活性成分、〇 〇5至ι〇% 保濕劑及40_99%植物粉之顆粒劑或_可在極低施用率之下 有效控制土壤昆蟲，尤其可藉消化致死而非藉直接接觸之 活性成分劑量。 本發月化σ物可以其純態施用，但最經常施用之調配物 包括一或多種化合物及適當载體、稀釋劑及界面活性劑及 可能與食物組合，端視所欲終用途而定。施用之較佳方法 包含喷霧化合物之水分散液或精製油溶液。與喷霧油、喷 霧油濃縮物、展佈劑黏著齊卜佐劑、其他溶劑及相乘劑如 胡椒醯基丁氧化物組合經常可增強化合物效率。 有效控制所需之施用率（亦即”生物有效量將視例如欲 控制之無脊椎動物種類、害蟲生命週期、生命階段、大 136680.doc •135- 1325302 h n年歲、宿主作物或動物、進食行為、交配行 為、周圍濕氣、溫度等因素而定。在正常環境下每公頃 =〇.〇1至2公斤活性成分之施用率已足以於農業生態系統 :控制害蟲，但少如⑴咖公斤/公頃可缺夠或可能需要 斤“頃。就非農業應用而言，有效使用率自約 至50毫克/平方米之範圍，但少如〇」毫克/平方米可能足夠 或可月t*需要多如15〇臺岁/伞古本 , —一 見/千方未。熟知本技藝者可易於決 定無脊椎害蟲控制所需程度必要之生物有效量。 伙本發明生物實例中下列試驗例證明本發明保護植物免於 郎肢動物害蟲損害之方法之效果。”控制效率"代表抑制節 肢動物發展（包含致死率），其可引起明顯降低之進食。然 而該化合物獲得之害蟲控制防護作用並於限於該等物種‘。、 參見索引表A對化合物之描述。下列索引表中使用下列縮 寫：t為第三，η為正，i為異，s為第二，c為環，W為曱 基，Et為乙基，Pr為丙基及Bu為丁基；據此為異丙 基，s-Bu為第二丁基等。縮寫"Εχ."代表，，實例”及其後之號 碼代表製備化合物之實例。
索引表A
R、R5及R8為Η，除非另有說明；8為0;除非另有說明。 136680.doc -136· 1325302
nCN”係經由碳鍵結而非氮；例如"CN-Ph”表示氰基苯基而 非異氰基苯基。 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 1 i-Pr H 2-Me cf3 ch3 200-204 2(實例1) i-Pr H 2-Me cf3 Et 123-126 3 i-Pr H 2-Me cf3 ch3 233-235 4 i-Pr H 2-CI cf3 Et 215-218 5 i-Pr H 2-Me ch3 Ph 238-239 6 i-Pr H 2-Me CH3 ch3 206-208 7 i-Pr H 2-Me ch3 ch2cf3 246-248 8 i-Pr H 2-CI Et cf3 235-237 9 i-Pr H 2-Me ch3 CH3, R8為 Cl 205-207 10 i-Pr H 2-Me ch3 4-CF3-Ph 256-258 11 i-Pr H 2-Me ch3 2-CF3-Ph 204-206 12 i-Pr H 2-Me ch3 Ph 236-238 13 i-Pr H 2-F ch3 Ph 227-229 14 i-Pr H 5-F ch3 Ph 209-211 15 i-Pr H 2-CI ch3 Ph 233-234 16 i-Pr H H ch3 Ph 215-217 Π i-Pr H 2-N02 ch3 Ph 236-237 18 i-Pr H 2-CI cf3 Ph 240-242 19 (實例2) i-Pr H 2-Me cf3 Ph 260-262 20 i-Pr H 2-1 ch3 Ph 250-251 21 i-Pr H 2-1 ch3 2-CHrPh 251-253 22 H H 2-Me ch3 Ph 253-255 23 Et H 2-Me ch3 Ph 182-184 24 t-Bu H 2-CI cf3 Ph 232-234 25 i-Pr H 2-1 cf3 Ph 271-273 26 t-Bu H 2-1 cf3 Ph 249-250 27 i-Pr H 2-Me ch3 t-Bu 210-211 28 i-Pr H 2-Br cf3 Ph 257-259 29 i-Pr H 2-Br ch3 Ph 246-247 化合物 R3 R2 R4 R5 R6 R7 m.p. (°C) 30 i-Pr H 2-Me cf3 2·吡啶基 237-238 31 i-Pr H 2,5-二-Cl cf3 Ph >250 32 iPr，B 為S H 2-Me cf3 Ph 169-172 33 i-Pr H 2-Me cf3 2-Cl-Ph 208-209 34 i-Pr H 2-CI cf3 2-Cl-Ph 234-235 35 i-Pr H 2-Me cf3 4-Cl-Ph 289-290 36 i-Pr H 2-CI cf3 4-Cl-Ph 276-278 37 i-Pr H 2-CI cf3 2-p比咬基 239-240 38 i-Pr H 2-Me cf3 2-嘧啶基 205-208 39 i-Pr H 2-Me cf3 2-(3-CHr吡啶基） 183-187 40 i-Pr H 2-Me cf2cf3 Ph 231-232 41 i-Pr H 2-CI cf2cf3 Ph 206-207 42 t-Bu H 2-CI cf2cf3 Ph 212-213 43 i-Pr H 2-Br cf2cf3 Ph 219-222 44 i-Pr H 2-Me cf3 3-Cl-Ph 278-280 45 i-Pr H 2-CI cf3 3-Cl-Ph 272-273 46 i-Pr H 2-Me cf3 2-F-Ph 217-218 47 i-Pr H 2-CI cf3 2-F-Ph 220-221 48 i-Pr H 2-Me cf3 4-F-Ph 269-270 49 i-Pr H 2-CI cf3 4-F-Ph 279-280 52 i-Pr H 2-CF3 cf3 Ph 247-249 53 i-Pr H 2-CI cf3 i-Pr 255-258 54 i-Pr H 2-Me cf3 3-F-Ph 277-278 -137- 136680.doc 1325302
55 i-Pr 56 i-Pr 57 i-Pr 58 i-Pr 59 i-Pr 60 i-Pr 61 i-Pr 62 i-Pr 63 s-Bu 64 c-Pr 化合物 R3 65 Et 66 t-Bu 67 Et 68 CH(CH3)CH2SCH3 69 CH(CH3)CH2OCH3 70 i-Pr 71 i-Pr 72 i-Pr 73 i-Pr 74 i-Pr 75 i-Pr 76 i-Pr 77 i-Pr 78 t-Bu 79 (實例3) i-Pr 80 CH2CH2CI 81 CH2CH2CH2C1 82 CH(CH3)C02CH3 83 CH(i-Pr)C02CH3 (S組態） 84 i-Pr 85 i-Pr 86 i-Pr 87 i-Pr 88 i-Pr 89 i-Pr 90 i-Pr 91 i-Pr 92 i-Pr 93 i-Pr 94 i-Pr 95 i-Pr 96 i-Pr 化合物 R3 97 i-Pr 98 i-Pr 99 i-Bu 100 CH(CH3)CH2〇CH3 101 CH(CH3)CH2SCH3 102 CH(CH3)CH2SCH3 103 ch(ch3)ch2och3 104 n‘Pr 105 i-Bu 106 ch3 107 i-Pr 108 ch2c^ch 109 ch2ch=ch2 110 CH2(2-呋喃基） hhhhhhhhhhr2hhhhhhhhhhhhhhhhhhh HHHHHHHHHHHHHR2HHHHHHHHHHMeHHH 2-C1 2-Me 2-C1 2-Me 2-C1 2-OCH3 5-C1 5-Me 2-C1 2-C1 R4 * R5 2-C1 2-CF3 2-CF3 2-CF3 2^CF3 5-C1 5-Me 5-Me 5-Me 2-Me 2-Me 2-C1 2-Br 2-Me 2-Me 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 6161666666CI6R1 11111111] m-cm-cmmmmmmm-cm,-chhhh-c-c-c-c-c-c-c-c-c 2-22-22-2-2-2-2-2-2-22-r42 222222222 CFCFCFCF3CFCFCF3CF3CF3CF3R6CF3CF3CF3CF3CF3gCF3gCF3CF3gCF3CF3CF3gCF3CF3CF3CF3CF3CF3BrBrCF3CF3gCF3CF3CNgCF3CF3R6CF3gCF3CF3CF3CF3gCF3CF3CF3CF3 3-F-Ph 256-257 2-CFrPh 215-216 2-CF3-Ph 230-231 2-Br-Fh 207-208 2-Br-Ph 239-240 Ph 215-216 2-(3-CH3·吡啶基） 224-225 2-(3-Cl-吡啶基） 179-181 Ph >240 Ph >240 R7 m.p. (°C) Ph >240 Ph 230-233 Ph 246-249 Ph 215-217 Ph 220-223 2-(3-Cl-吡啶基） 230-233 2-4唑基 201-203 2-吡畊基 252-253 4-p比咬基 224-228 i-Pr 236-243 2-CHs-Ph 211-212 2-CH3-Ph 232-234 2-Cl-Ph 247-248 2-Cl-Ph 216-217 2-(3-CFr吡啶基） 227-230 Ph 237-242 Ph 233-239 Ph 221-222 Ph 212-213 2,6-二-Cl-Ph 267-268 2,6-二-Cl-Ph 286-287 Ph 253-255 Ph 247-248 i-Bu 205-210 CH2Ph 235-237 2-(3-CH30-吡啶基） 221-222 3·ρ比咬基 260-261 4-4p林基 >260 2-(3-α-吡啶基） 203-204 2,4-;-F-Ph 245-246 2,4·二-F-Ph 252-253 2-Et-Ph 207-209 R7 m.p. (°C) 2-Et-Ph 221-222 2-Cl-Ph 206-207 2-Cl-Ph 197-198 2-CI-Ph 145-148 2-Cl-Ph 158-160 Ph 184-186 Ph 217-218 Ph 247-248 Ph 244-245 Ph >250 Ph 193-194 Ph >250 Ph 248-249 Ph 246-247 136680.doc i-Pr H 2-Me cf3 4-(3,5-二-Cl-吡啶基) i-Pr H 2-C1 cf3 4-(3,5-二-Cl-吡啶基) CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me cf3 2-CI-Ph CH(CH3)CH2〇CH3 H 2-Me cf3 2-Cl-Ph s-Bu H 2-Me cf3 2-Cl-Ph c-Pr H 2-Me cf3 2-CI-Ph n-Pr H 2-Me cf3 2-Cl-Ph i-Bu H 2-Me cf3 2-CI-Ph Me H 2-Me cf3 2-Cl-Ph i-Pr Me 2-Me cf3 2-Cl-Ph CH2C^CH H 2-Me cf3 2-Cl-Ph Et H 2-Me cf3 2-Cl-Ph CH2CH=CH2 H 2-Me cf3 2-Cl-Ph CH2(2-呋喃基） H 2-Me cf3 2-Cl-Ph CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me cf3 Ph CH(CH3)CH2OCH3 H 2-Me cf3 Ph s-Bu H 2-Me cf3 Ph c-Pr H 2-Me cf3 Ph n-Pr H 2-Me cf3 Ph R3 R2 R4，R5 R6 R7 i-Bu H 2-Me cf3 Ph Me H 2-Me cf3 Ph i-Pr Me 2-Me cf3 Ph CH2C=CH H 2-Me cf3 Ph Et H 2-Me cf3 Ph CH2CH=CH2 H 2-Me cf3 Ph CH2(2-呋喃基） H 2-Me cf3 Ph i-Pr H 2-OCHF2 cf3 2-Cl-Ph i-Pr H 2-OCH3 cf3 2-Cl-Ph i-Pr H 2-1 cf3 2-Cl-Ph i-Pr H 2-Me Br 2-Cl-Ph i-Pr H 2-C1 Br 2-Cl-Ph i-Pr H 2-Me CF3 2-CH30-Ph i-Pr H 2-C1 cf3 2-CH30-Ph i-Pr H 2-Me cf3 1-異4啉基 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph CH(CH3)CH2OCH3 H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph s-Bu H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph c-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph n-Pr H 2-CI cf3 2-Cl-Ph i-Bu H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph Me H 2-CI cf3 2-Cl-Ph i-Pr Me 2-CI cf3 2-Cl-Ph CH2C=CH H 2-CI cf3 2-Cl-Ph Et H 2-CI cf3 2-Cl-Ph CH2CH=CH2 H 2-CI cf3 2-CI-Ph CH2(2-呋喃基） H 2-CI cf3 2-Cl-Ph i-Pr H C=CH cf3 2-Cl-Ph i-Pr H 2-CI CsCH 2-CI-Ph i-Pr H 2-Me H H, R8 為 CH3 i-Pr H 2-Me cf3 Ph，Rs 為 Cl i_Pr，B為S H 2-CI CF3 Ph i-Pr H 2-Me cf3 2S6-二-F-Ph R3 R2 R4，R5 R6 R7 i-Pr H 2-Me cf3 2-Cl-6-F-Ph i-Pr H 2-CI cf3 2-Cl-6-F-Ph i-Pr H 2-Me-4-Br cf3 2-F-Ph t-Bu H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） Me H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） -139- 1325302
171 Et Et 2-C1 172 Me Me 2-CI 173 Et Et 2-Me 174 Me Me 2-Me 176 i-Pr H 2-CI 177 t-Bu H 2-Me-4Br 178 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-Me 179 ch(ch3)ch2sch3 H 2-Me 180 ch(ch3)ch2och3 H 2-CI 181 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-CI 182 i-Pr H 2-Me 183 i-Pr H 2-CI 184 i-Pr H 2-Me 185 i-Pr H 2-CI 186 i-Pr H 2-Me 187 i-Pr H 2-CI 188 i-Pr Et 2-Me 189 i-Pr H 2-Me 190 i-Pr H 2-CI 191 i-Pr H 2-Me 192 i-Pr H 2-Me 193 i-Pr H 2-Me 194 i-Pr H 2-CI 195 i-Pr H 2-Me 196 i-Pr H 2-CI 197 i-Pr H 2-Me 198 Me R3 H 2-CI 化合物 R2 R4，R5 199 ch2c=ch H 2-CI 200 Me Et H 2-Me 201 H 2-Me 202 CH2C=CH H 2-Me 203 i-Pr H 2-Me 204 i-Pr H 2-Me 205 i-Pr H 2-Me 206 i-Pr H 2-Me 207 i-Pr H 2,4-Br2 208 i-Pr H 2-Br 209 Me H 2-Me 210 t-Bu H 2-CI 211 Et H 2-Me 212 t-Bu H 2-Me 213 c-Bu H 2-CI 214(實例 4,5) i-Pr H 2-Me 215 i-Pr H 2-Me 216 Me Me 2-Me 218 i-Pr H 2-CI 219 t-Bu H 2-CI 220 Et H 2-CI 221 i-Pr H 2-CI 222 t-Bu H 2-CI 223 Et H 2-CI 224 i-Pr H 2-Me 225 i-Pr H 2-CI 226 t-Bu H 2-CI CFCFCFCFCF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3gCF3gR6CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3BrBrBrBrBrCNCF3CF3gCNCNCNCF3CF3CF3CF3CF3CF3 2-Cl-Ph 252-253 2-Cl-Ph 234-235 2-Cl-Ph 237-238 2-Cl-Ph 225-226 2-吡畊基 242-243 2-Cl-Ph >260 2-(3-Cl-吡啶基） 176-177 2·(3·α-吡啶基） 196-197 2-(3-Cl-吡啶基） 197-198 2-(3-Cl-吡啶基） 202-203 2-I-Ph 221-222 2-I-Ph 238-240 2-(HOC)-Ph 215-217 2-(HC=C)-Ph 244-246 2-Cl-4-F-Ph 203-205 2-Cl-4-F-Ph 218-219 2-CI-Ph 243-247 2,6-二-Me-Ph 259-260 2,6•二-Me-Ph 268-269 2,6-二-Cl~4-CN-Ph * 2-CN-Ph 225-235 2-(CF30)-Ph 214-215 2-(CF30)-Ph 223-224 2-Br-4-F-Ph 202-203 2-Br-4-F-Ph 222-223 2-(3-Me-吡畊基） 205-207 2-(3-Cl-吡啶基） 215-220 R7 m.p. (°C) 2-(3-Cl-吡啶基） 197-198 2-(3-Cl-吡啶基） 193-196 2-(3-Cl-吡咬基） 204-206 2-(3-Cl-吡啶基） 177-178 4-(8-Cl-喳啉基） >250 4-(2-Me-喹啉基） >250 4-(2-Me-喳啉基） >250 4-(7-Cl-喳啉基） >250 2-Cl-Ph 233-234 2-Cl-Ph 255-258 2-Cl-Ph 236-237 2-Cl-Ph 260-261 2-Cl-Ph 254-255 2-Cl-Ph 259-260 2-(3-CI-吡啶基） 177-180 2-(3-α·吡啶基） 237-239 4-(6-α-喳啉基） >250 4-(6-Ck奎啉基） >250 2-(3-Cl-吔啶基） 195-200 2-(3-CP比啶基） >250 2-(3-Cl-吡啶基） 200-205 2-(3-Me-吡啩基） 225-230 2-(3-Mew比畊基） 235-240 2-(3-Me-吡11井基） 210-220 吡啶基） * 2,3-二-Cl-Ph 217-219 2,3-二-Cl-Ph 254-256 136680.doc -140- i-Pr t-Bu t-Bu Me Et i-Pr R3 Me ch2c^ch Me CH2C=CH i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr Me i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr t-Bu t-Bu i-Pr Me Et ch2ch=ch2 R3 i-Pr i-Pr i-Pr t-Bu Me i-Pr i-Pr CH2CH(OCH3)2 CH2CH(OCH3)2 CH2CH2CH(OCH3)2 Me Et t-Bu t-Bu i-Pr i-Pr i-Pr
HHHHHHR2HHMHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHR2HHHHMeHHHMeHHHHHHHH 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me-4-Br Br 2-Me-4-Br Br 2-Me-4-Br Br 2-Me-4-Br Br R4 * R5 R6 2-Me cf3 2-Me cf3 2-C1 cf3 2-Me-4-Br Br 2-CI cf3 2-C1 cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-CI cf3 2-CI cf3 2-CI cf3 2-CI cf3 2-CI CN 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me CN 2-CI cf3 2-Me cf3 2-CI cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-CI cf3 2-Me cf3 2-CI cf3 2-CI cf3 2-CI cf3 R4，R5 R6 2-CI cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me-4-Br Br 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2·α cf3 2-Me H 2-Me H 2-Me H 2.3- 二-Cl-Ph 2.3- 二-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph R7 2-F-Ph 2-F-Ph 2-Cl-Ph 2-CI-Ph 2-(3-Me·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-吡畊基 2-嘍唑基 4-nt咬基 2-(3-Cl-吡啶基） Ph，R8 為 CH3 2- Cl-Ph CH=CHCH3 2-CI-6-Me-Ph 2-Cl-6-Me-Ph 4-CN-Ph 2,6-二-Cl-4-CN-Ph 2-Cl-4-CN-Ph Ph 4-CN-Ph 3- CN-Ph 2-CM-CN-Ph
Ph 3-CN-Ph 2-Me-4-F-Ph 2-Me-4-F-Ph 2,4·二-Me-Ph 2.4- 二-Me-Ph 2.4- 二-Me-Ph n-Bu，R8為 Cl 4_(7-Cl-喳啉基） 4，(7-Cl·，奎啉基） 4-(7-Cl-喳啉基） R7 4-(8-Cl-喳啉基） 2-(3-CN·吡啶基） l-(6-Cl-異 4 啉基） M6-C1-異喳啉基） l-(6-Cl-異喳啉基) 2-CM-CN-6-Me-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2.6- 二-Cl-Ph 2.6- 二-Cl-Ph 2.6- 二-Cl-Ph 2,6·二-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-F-Ph -141 - 1325302
283 i-Pr H 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基） 206-209 284 CH2CH2CN H 2-Me cf3 2-Cl-Ph 189-195 285 i-Pr H 2-Me CN 2-Cl-Ph 傘 286 i-Pr H 2-Me cf3 2-(3-CH30-吡-井基） 195-200 287 i-Pr H 2-Me Br 2,6-二-Cl-Ph 265-267 288 t-Bu H 2-Me Br 2,6-二-Cl-Ph 282-284 289 i-Pr H 2-C1 Br 2,6-二-Cl-Ph 277-279 290 t-Bu H 2-C1 Br 2,6-二-Cl-Ph 296-298 291 i-Pr H 2-Me Br 2-CM-F-Ph 236-238 292 t-Bu H 2-Me Br 2-Cl-4-F-Ph 249-250 293 i-Pr H 2-CI Br 2-C1-4-F 176-177 294 t-Bu H 2-CI Br 2-Cl-4-F-Ph 257-258 295 i-Pr H 2-1 Br 2-C1-4-F 227-229 296 c-Bu H 2-CI cf3 2-(3-Cl·吡啶基） 230-231 297 i-Pr H 2-CI Br 2-(3-Cl-吡啶基） 231-234 298 t-Bu H 2-CI Br 2-(3-CI-吡啶基） 245-248 化合物 R3 R2 R4 * R5 R6 R7 m.p. (°C) 299 Et H 2^C1 Br 2-(3-Cl-吡啶基） 219-222 300 Et H 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基） 217-220 301 t-Bu H 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基） 237-240 302 CH2CN H 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基） 227-229 303 t-Bu H 2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基） 215-225 304 c-Bu H 2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基） 105-115 305 c-Bu H 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 187-190 306 環戊基 H 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 190-195 307 s-Bu H 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 170-180 308 環戊基 H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 215-222 309 s-Bu H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 210-220 313 i-Pr H 2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 204-206 314 t-Bu H 2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 210-213 315 t-Bu H 2-CI Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 237-239 316 i-Pr H 2-CI Cl 2-(3-Cl-峨啶基） 159-162 317 CH(CH3)2CH2CH3 H 2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基） 165-175 318 環己基 H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 250-260 319 ch(ch3)2ch2ch3 H 2-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 200-210 320 i-Pr H 2,4-二-Me cf3 2-Cl-Ph 239-240 321 i-Pr H 2-Me cf3 2-Cl-5-CN-Ph 本 322 i-Pr H 2-Me H 2-(3-Cl-吡啶基） 111-115 323 i-Pr H 2-Me cf3 2-COzMe-Ph 324 i-Pr H 2-Me-4-Br cf3 2,6-二-Cl-Ph 230-233 325 t-Bu H 2-Me-4-Br cf3 2,6-二-Cl-Ph >250 326 Me H 2-Me-4-Br cf3 2,6-二-Cl-Ph 228-230 327 CH2CN H 2-Me-4-Br cf3 2,6-二-a-Ph 228-230 328 i-Pr H 2,4-二-Cl cf3 2-Cl-Ph 223-224 329 i-Pr H 2-Me cf3 2-Cl-4-CF3-6-Cl-Ph 206-207 330 i-Pr H 2-Me cf3 5-(1,3-二-1^*4-01-吡唑 基） 231-232 331 i-Pr H 2-Me cf3 2-(4,6-二-Me-嘧啶基） 220-222 332 i-Pr H 2-CI cf3 2-(4,6-二-Me-嘧啶基） 152-154 333 t-Bu H 2-Me cf3 2-(4,6-二-Me-嘧啶基） 124-127 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 334 t-Bu H 2-CI cf3 2-(4,6-二-Me-嘧啶基） 179-182 335 i-Pr H 4-1 cf3 2-Cl-Ph 218-219 336 i-Pr H 2-Me-4-OCH3 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 187-188 337 i-Pr H 2-Me cf3 2-F-4-Cl-5-(i-PrO)-Ph 214-216 338 CH2CN H 2-Me Cl 2-(3-CI-吡啶基） 190-195 136680.doc 142· 1325302 339 Et 340 i-Pr 341 i-Pr 342 i-Pr 343 CH2CN 344 ch2ch2sch2ch3 345 ch2ch2ch2sch3 346 CH2(2-呋喃基） 347 CH2C(=CH2)CH3 348 ch2ch2och3 349 ch2ch2ch2oh 350 ch2ch2ci 351 ch2ch2oh 352 CH(CH3)CH2OH 353 CH2CH(Br)CH2Br 354 ch2co2ch3 355 CH2CH(OH)CH2OH 356 ch2ch2ch2ci 357 CH(CH2OH)CH2CH3 358 i-Pr 359 Et 360 i-Pr 361 t-Bu 362 Et 363 i-Pr 364 i-Pr 365 i-Pr 366 i-Pr 化合物 R3 367 i-Pr 368 CH2CH(OH)CH3 369 CH2CH(OH)CH2CH3 370 ch2cn 371 c-Pr 372 CH2CN 373 i-Pr 374 t-Bu 375 t-Bu 376 C(CH3)2CH3OH 377 ch2ch2f 378 i-Pr 379 i-Pr 380 t-Bu 381 t-Bu 382 s-Bu 383 Et 384 i-Pr 385 CH2CF2CF3 386 t-Bu 387 CH2CF3 388 ch2cn 389 ch(ch3)ch2oh 390 i-Pr 391 i-Pr 392 i-Pr 393 i-Pr hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhr2hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh 2-C1 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 217-219 2-Me-4-Br cf3 2,3·二-Cl-Ph >250 2-Me cf3 2,5-二-Cl-Ph >250 2-Cl-4-Br cf3 2,3-—-Cl-Ph 251-253 2-C1 cf3 2,3-二-Cl-Ph 185-190 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 197-200 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 185-190 2-Me cf3 2-(3-CI-吡啶基） 210-215 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 225-229 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 215-218 2-Me cf3 2-(3-CI-吡啶基） 210-212 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 206-216 2-Me cf3 2-(3-CI-吡啶基） 217-220 2-Me cf3 2-(3-CN吡啶基） 110-115 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 217-220 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） >250 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） >250 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 207-212 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 173-176 2-Me cf3 2-(5-CF3-吡啶基） 270-275 2-Me CFj 2-(3,6-二-Me-吡畊基） 210-215 2-Me cf3 2-(3,6-二-Me-吡畊基） 215-220 2-Me cf3 2-(3，6-二-Me-吡"井基） 265-270 2-C1 cf3 2-(3,6-二-1^-吡°井基） 214-217 2-C1 cf3 2-(3,6-二-Me-吡畊基） 215-218 2-Me och3 2-Cl-Ph 137-140 2-C1 OCH3 2-Cl-Ph 155-158 2-Me Me 2-Cl-Ph 151-154 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 2-C1 Me 2,6-二-Cl-Ph 242-244 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 123-125 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 175-180 2,4-二-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 142-143 2,4-二-Br cf3 2-(3-CI-吡啶基） 213-214 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 201-202 2,6_ 二-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 204-205 2,6·二-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 242-243 2-Me cf3 2-(5-CF3-吡啶基） 220-230 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 205-210 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 127-130 2-Me cf3 2-(4-Me-嘧啶基） 196-197 2-C1 cf3 2-(4-Me-嘧啶基） 208-210 2-Me cf3 2-(4-Me-嘧啶基） 180-182 2-C1 cf3 2-(4-Me-嘧啶基） 182-184 2-Me cf3 2-(3-Et-吡畊基） 160-165 2-Me cf3 2-(3-Et-吡畊基） 185-190 2-Me cf3 2-(3-Et-吡11并基） 180-183 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 258-260 2-Me cf3 2-(3-Et-吡 °井基） 180-185 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 262-264 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 192-193 2-Me cf3 2-Cl-Ph 203-205 2-Me Cl 2-Cl-Ph 207-209 2-C1 Cl 2-Cl-Ph 236-237 2-Me I 2-Cl-Ph 225-226 2-CI I 2-Cl-Ph 251-253 136680.doc -143- CH(CH3)CH2CI H i-Pr t-Bu i-Pr i-Pr R3 CH2CH(OH)CH3 H CH2CH(C1)CH3 ch2ch2cn ch2ch2f ch2ch2cn i-Pr ch2cn i-Pr i-prt-BUMeEtMet-BUi-prEti-prMei-prt-BUMeMeH Ht-BUi-prt-Bu CH2CN i-Pr R3 i-Pr i-Pr t-Bu Me H Me CH2CN Me CH2CN H i-Pr i-Pr t-Bu t-Bu
H 2-Me H 2-Me H 2-C1 H 2-CI H 2-C1 H 2-Me R2 R4，R5 H 2-Me H 2-Me H 2-Me H 2-CI H 2-CI H 2-CI H 2-Me-4-Br H 2-Mc-4-CF3 H 2-Me H 2,4-二-Br H 2,4-二-Br H 2,4-二-Br H 2,4-二-Br H 2-Me-4-Br H 2-Me-4-Br H 2-Me-4-Br H 2-Me-4-Br H 2-Me H 2-Me H 2-Me-4-CI H 2-Me-4-CI H 2-Me-4-Cl H 2-Me H 2-CI H 2-Me-4-Br H 2-Me H 2-CI H 2-CI H 2-Br-4-Me H 2-Me-4-Cl R2 R4 R5 H 2-Me-4-Br H 2-CI-4-Me H 2-Cl-4-Me H 2-Cl-4-Me H 2-Me-4-Br H 5-C1 H 5-C1 H 5-Me H 5-Me H 2-Me-4-Br H 2-Me H 2-CI H 2-Me H 2-CI CFCF3CF3CF3CF3CF3R6CF3CF3CF3CF3CF3CF3CNgCF3CNCNCNCNMeMeMeMeMeMeCNCNCNBrCF3CF3CF3CF33CF3aR6BrCF3CF3CF3CF3CF3CF3 2-Cl-Ph 2-(3-Cl-吡啶基） 4-(5,6-二-Me-嘧啶基） 4-(5,6-二-Me-嘧啶基） 4-(2,5,6-三-Me-嘧啶基) 4-(5,6-二-!\^-嘴咬基） R7 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-Cl-Ph 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2,5---F-Ph 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-〇 比啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-Cl-Ph 2-(3-Cl-吡啶基) 5-(1,3-- 基） 5-(1,3-- 基） 5-(1,3-二-1^>4-01-吡唑 基） 2-(3-α-吡啶基） 2-Cl-Ph R7 2,6-:-Cl-Ph 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 4-0¾¾ 基 4-0¾咬基 4-嘧啶基 4-嘲咬基 •144-
i-Pr H t-Bu H Me H Η H Η H Η H i-Pr H t-Bu H t-Bu H c-Pr H CH2CN H ch2cn H Me Et H H t-Bu H ch2cn H i-Pr H t-Bu H i-Pr H R3 R2 t-Bu H i-Pr H i-Pr H t-Bu H t-Bu H Et Me H H CH2C=CH H ch2c=ch H H H H H CH2C=CH H H H H H CH2CN H ch2c^ch H H H H H i-Pr H Me H t-Bu H i-Pr H i-Pr H ch2c^ch H ί-Pr，B為S H i-Pr H R3 R2 i-Pr H 2,3-二-Me cf3 2,3-二-Me cf3 2,3-二-Me cf3 2,3-二-Me cf3 2-Cl-4-Br cf3 2-Cl-4-Me cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-C1 cf3 2-C1 cf3 2-Me-4-Br Br 2-Me-4-I cf3 2,4-二-Cl cf3 2,4-二-Cl cf3 2,4_ 二-Cl cf3 2,4-二-Cl cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-C1 cf3 R4，R5 R6 2-C1 CF3 2-Me cf3 2-C1 cf3 2-Me cf3 2-C1 cf3 2-Me Cl 2-Me Cl 2+二-Br Cl 2-Me-4-Cl Cl 2-Me-4-Cl Cl 2,4-二-Cl Cl 2,4-二-Cl Cl 2-Me Cl 2-Me-4-I cf3 2-Me-4-Cl Br 2-Me-4-Br Cl 2-Me，4-Br Cl 2,4-二-Br Cl 2-Me4-Cl cf3 2-Me-4-Cl cf3 2-Me cf3 2-Me cf3 2-Me-4- (HOCH2) cf3 2-Me-4-Cl cf3 2-Me-4-Br cf3 2-Me-4- C02Me cf3 R4 * R5 R6 2-Me-4- CF, 2-(3-C丨-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl4t 啶基） 2·(3·α-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 4-(5-Cl·嘧啶基） 4·(5-α-嘧啶基） 4- (5·α-嘧啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2·(3·α-吡啶基） 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 嗤基） 5- (l-Me-吡唑基） 5-(l-Me-p比吐基） R7 5-(l-Me-吡唑基） 4-(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶 基） 4·(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶 基） 4-(2,6-二-Me-5-C】-嘧啶 基） 4- (2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶 基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2K3-C1·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-CN毗啶基） 2-(3-CI-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2<3-Cl-吡啶基） 2-(3-C】-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2·(3·α-吡啶基） 2-(3-Me-吡啶基） 2-(3-Me-吡啶基） 5- (NMe~4-Cl· 吡唑基） 5-(l-Me»4-Cl-吡唑基） 2<3-Cl-nfc 啶基） 2-(3·α-吡啶基） 2、(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） R7 2-(3-Cl-吡啶基） -145 - CH(CH3)Ph CH(CH3)Ph CH2CH2N(i-Pr) i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr t-Bu
Me i-Pr t-Bu CH2CH20CH2CH20 MHe OCH(CH3)2 och(ch3)2 och(ch3)2 och(ch3)2 i-Pr
Et i-Pr t-Bu
Me
Et t-Bu
Et i-Pr i-Pr i-Pr R3
Et i-Pr t-Bu
Me i-Pr t-Bu
Et
Me i-Pr
Me t-Bu i-Pr
Me t-Bu i-Pr
Me
Me i-Pr t-Bu
Me
Me i-Pr
Me HHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHR2HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH CONHMe H cf3 Me Et 212-214 H cf3 202-203 2-Me cf3 2-Cl-Ph 188-190 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 197-198 2-Me cf3 2-CH2NHC(=0)CF3-Ph 拿 2-Me cf3 2-CH2NH2-Ph HC1 * 2-Me-4-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 196-197 2-Me cf3 2,4-二-Cl-5-OCH2OCH- 246-249 Ph 2-Me-4-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 223-225 2-Me-4-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 148-150 2,4-二-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 192-193 2,4-二-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 246-247 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 132-135 2,4-二-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 162-163 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 218-219 2-C1 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 205-206 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 210-211 2-Me cf3 2-Cl-Ph 196-198 2-Me cf3 2-CONHMe-Ph * cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 188-189 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 200-201 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 170-172 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 155-157 2,4-二·α cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 201-202 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 247-248 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 192-193 2-Me-4-F cf3 2-(3-Cl·吡啶基） 179-180 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 185-187 2-Me-4-CF3 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 235-236 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 2-Me-4-CF3 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 216-217 2-Me-4-I cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 188-189 2-Me-4-CF3 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 148-149 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 208-210 2-BM-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 127-128 2-Br-4-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 159-160 2，Br_4-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 224-225 2-Br-4-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 208-209 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 159-161 2-Me-4-Cl Br 2-(3-CI-吡啶基） 162-164 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 159-161 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 162-163 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 166-168 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 210-212 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 188-190 2,4·二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 179-180 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 147-149 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 200-202 2-CM-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 143-145 2-CI-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 171-173 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 222-223 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 142-144 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 175-177 -146- 1325302 545 t-Bu H 2-Me-4-Cl 546 i-Pr H 2-Me*4-Br 547 Me H 2-Me-4-Br 548 t-Bu H 2-Me-4-Br 549 Me H 2-Me-4-I 550 i-Pr H 2,4-二-Br 551 Me H 2,4-二-Br 552 t-Bu H 2,4-二-Br 553 Et H 2,4-二-Br 554 i-Pr H 2,4-二-Cl 化合物 R3 R2 R4 * R5 555 Me H 2,4-二-Cl 556 t-Bu H 2,4-二-Cl 557 Et H 2,4-二-Cl 558 Et H 2-Me-4-Cl 559 Et H 2-Me-4-Cl 560 Et H 2-Me-4-I 561 t-Bu H 2-Me-4-I 562 Et H 2-Me-4-Cl 563 Me H 2-Me-4-F 564 Et H 2-Me-4-F 565 t-Bu H 2-Me-4-F 566 Me Et H 2-Me-4-F 567 H 2-Me-4-F 568 i-Pr H 2-Me-4-F 569 Et H 2-Me-4-Br 570 i-Pr H 2-Me-4-F 571 Me Et H 2-Me-4-F 572 H 2-Me-4-F 573 t-Bu H 2-Me-4-Br 574 t-Bu H 2-Me-4-F 575 Et H 2,4-二-Br 576 Me H 2,4-二-Cl 577 Et H 2,4-二-Cl 578 Et H 2-Me-4-Br 579 Me H 2-Me-4-I 580 i-Pr H 2-Me-4-I 581 Me H 2-Me-4-CF3 582 Me H 2-Me-4-I 583 Et H 2-Me-4-I 584 i-Pr H 2-Me-4-I 585 t-Bu H 2-Me-4-I 586 Me H 2-Me-4-Cl 587 i-Pr H 2-Me-4-Cl 化合物 R3 R2 R4，R5 588 H H 2-Me-4-Cl 589 Me H 2-Me-4-Cl 590 H H 2-Me-4-Cl 591 i-Pr H 2-Me-4-Cl 592 t-Bu H 2-Me-4-Cl 593 i-Pr H 2-Me-4-N02 594 Ph H 2-Me-4-Cl 595 2-Me-Ph H 2-Me-4-CI 596 i-Pr H 2-Me-4-N02 597 i-Pr H 2-Me-4-N02 ac]clBrCFaclclclaR6clCIclclgCF3CF3BrCF3gCF3BrBrBraclclclclBrBrBrBrBrBrBrCF3clc]c]cllIR6IBrBrBrBrCF3CF3CF3CF3CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 163-165 2-(3-Cl-吡啶基） 152-153 2-(3-Cl-吡啶基） 140-141 2-(3-Cl-吡啶基） 215-221 2-(3-Cl-吡啶基） 199-200 2-(3-C丨-吡啶基） 197-199 2-(3-Cl-吡啶基） 188-190 2-(3-Cl-吡啶基） 194-196 2-C3-C1-吡啶基） 192-194 2-(3-Cl-吡啶基） 197-199 R7 m.p. (°C) 2-(3-Cl-吡啶基） 205-206 2-(3-Cl-吡啶基） 172-173 2-(3-Cl-吡啶基） 206-208 2-(3-Cl-吡啶基） 199-200 2-(3-Cl-吡啶基） 163-164 2-(3-Cl-吡啶基） 199-200 2-(3-Cl-吡啶基） 242-243 2-(3-Cl-吡啶基） 194-195 2-(3-Cl-吡啶基） 213-214 2-(3-Cl-吡啶基） 212-213 2-P-C1-吡啶基） 142-143 2-(3-Cl-吡啶基） 214-215 2-(3-Cl-吡啶基） 204-205 2-P-C1-吡啶基） 206-208 2-(3-Cl-吡啶基） 192-194 2-(3-Cl-吡啶基） 184-186 2-(3-Cl-吡啶基） 180-182 2-(3-Cl-吡啶基） 163-165 2-(3-Cl-吡啶基） 224-225 2-(3-Cl-吡啶基） 124-125 2-(3-Cl-吡啶基） 196-197 2-(3-Cl-吡啶基） 245-246 2-(3-Cl-吡啶基） 214-215 2-(3-a-吡啶基） 194-196 2-(3-a-吡啶基） 229-230 2-Q-C1-吡啶基） 191-192 2-(3-Cl-吡啶基） 249-250 2-(3-Cl-吡啶基） 233-235 2-(3-a-吡啶基） 196-197 2-(3-Cl-吡啶基） 189-190 2-(3-a--比啶基） 228-229 2-(3-a-吡啶基） 208-209 2-(3-α-吡啶基） 183-184 R7 m.p. (°C) 2-(3-Cl-吡啶基） 228-230 2-Cl-4-F-Ph 250-251 2-Cl-4-F-Ph 229-229 2-Cl-4-F-Ph 189-190 2-Cl-4-F-Ph 247-249 2-Cl-Ph * 2-(3-Cl-吡啶基） 243-244 2-(3-Cl-吡啶基） 249-251 2-(3-Cl-吡啶基） 170-172 2-(3-Cl-吡啶基） 本 136680.doc -147- 1325302
598 Me，B為 S H 2-Me cf3 2-Cl-Ph 164-167 599 i-Pr H 2-N〇2 cf3 2-Cl-Ph 幸 600 i-Pr H 2-Me-4-Cl ochf2 2-Cl-Ph 177-179 601 Me Me 2,4·二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 151-152 602 CH(CH3)CH2OCH3 H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 162-163 603 ch(ch3)ch2sch3 H 2,4-二-Br Cl 2-(3-C卜吡啶基） 174-175 604 CH(CH3)CH2OH H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 148-149 605 i-Pr, R1 為 Me H 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基） 223-225 606 i-Pr, R1 為 Me H 2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 223-225 607 i-Pr，Rl 為 Me H 2-Me cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 218-219 608 i-Pr，B為 S H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 231-235 609 N(CH3)2 H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 149-151 611 N(Me)2 H 2-Me 冬 Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 185-188 612 i-Pr H 2-C1 cf3 5-(l-Me4-Cl-吡唑基） 221-222 613 t-Bu H 2-C1 cf3 5-(1-Me>4-Cl-吡唑基） 217-218 614 CH(CH3)CH2C02Et H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 113-115 615 2-p比咬基 H 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 244-245 616 2-(3-Me-吡啶基） H 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Me-吡啶基） 182-183 619 Me，B為 S H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 110-113 620 Me Et Me 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 207-208 621 Et 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 189-190 622 2-吡啶基 H 2-Me-4-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 233-234 623 2-(3-Me-吡啶基） H 2-Me 冰 Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 202-203 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 624 Et Et 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 197-198 625 Me Me 2,4-二-Cl Cl 2-(3-CI-吡啶基） 142-143 626 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-二-Cl Cl 2-(3-CI-吡啶基） 185-186 627 Et Et 2,4-二-Br Cl 2-(3-α-吡啶基） 209-210 628 i-Pr Me 2-Me-4-Br cf3 2-(3-α-吡啶基） 133-135 629 Me Et Me 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 185-187 630 Et 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 204-205 631 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4_ 二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 178-179 632 Et H 2-Me-4-Cl ochf2 2-(3-Cl-吡啶基） 209-211 633 i-Pr H 2-Me-4-Cl ochf2 2-(3-Cl-吡啶基） 179-181 634 Me Et H 2-Me-4-Br ochf2 2-(3-Cl-吡啶基） 190-192 635 H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 163-165 636 i-Pr H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 173-175 637 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-Cl-Ph 155-158 638 Et Me 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 181-183 639 Et Me 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 162-163 640 Et Me 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 174-175 641 Me Me 2,4·二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 216-218 642 Et Et 2,4·二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 190-191 643 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 182-183 644 Et Me 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 165-167 645 Et 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） * 646 Me Me 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） * 647 ch2ch=ch2 H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） * 648 n-Pr H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 本 649 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-CI-吡啶基） 本 650 Me H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-CI-吡啶基） * 651 t-Bu H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） φ 652 CH2CH3N(Me)2 H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 193-195 653 CH2CH3N(ME)3+r H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） >250 655 N(CH3)2 H 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 146-148 136680.doc -148- 1325302
656 n(ch3)2 H 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 162-164 657 n(ch3)2 H 2,4-二-a Br 2-(3-a-吡啶基） 208-209 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 658 Et H 2-MM-C1 OCH2CF3 2-Cl-Ph 184-186 659 i-Pr H 2-Me-4-CI OCH2CF3 2-Cl-Ph 196-198 660 Me H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-Cl-Ph 220-223 661 N(CH3)2 H 2-Me-4-N02 cf3 2-(3-ci-吡啶基） * 662 H H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 240-242 663 n-Pr n-Pr 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 201-202 664 n-Pr H 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 188-190 665 Et Et 2-C1 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 242-243 666 n-Pr n-Pr 2,4_ 二-Cl a 2-(3-a-吡啶基） 242-243 667 n-Pr H 2,4-二-Cl Cl 2-(3-a-吡啶基） 218-219 668 CH2CO2CH2CH3 Me 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 227-228 669 ch2co2ch2ch3 Me 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 176-177 670 ch2co2ch2ch3 Me 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 198-199 671 CH2C02CH3 H 2-Me-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 141-142 672 n(ch3)2 H 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 136-137 673 Me Et Me 2,4_二-0 cf3 2-(3-a-吡啶基） 225-227 674 Et 2,4-二-Cl cf3 2-(3-a-吡啶基） 228-229 675 ch2co2ch2ch3 Me 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 219-220 676 Me H 2-Me-4-Cl cf3 5-(l-Me-4-Cl-吡唑基） 239-241 677 i-Pr H 2-Me-4-Cl cf3 5-(l-Me>4-Cl-吡嗤基） 252-254 678 i-Pr H 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-吡啶基） 208-211 679 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-吡啶基） 212-215 680 i-Pr H 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-Cl-吡啶基） 191-193 681 Et H 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-CI-吡啶基） 207-209 682 i-Pr H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-a-吡啶基） 213-215 683 Me H 2-Me-4-Br och2cf3 2-(3-a-吡啶基） 206-208 684 i-Pr H 2-Me-4-Cl och2cf3 2-(3-a-吡啶基） 211-213 685 Et H 2-Me-4-CI OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 205-207 686(實例 12) Me Et H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 195-197 687 H 2-Me-4-Br och2cf3 2-(3-a-吡啶基） 208-211 688 t-Bu H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 213-216 689 i-Pr H 2-Me-4-Br cf3 5-(l-Me>4-Cl-吡唑基） 256-258 690 t-Bu H 2-Me-4-Br cf3 5-(l-Me>4-Cl-吡唑基） 254-256 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°C) 691 Me Me 2,4-二-Br cf3 2-(3-CI-吡啶基） 228-229 692 i-Pr H 2-Me-4-Cl ocf2chf2 2-(3-Cl-吡啶基） 189-192 693 Et H 2-Me-4-Cl ocf2chf2 2-(3-Cl-吡啶基） 189-192 694 Me H 2-Me-4-Cl ocf2chf2 2-(3-Cl-吡啶基） 162-165 695 i-Pr H 2-Me-4-Br ocf2chf2 2-(3-CI-吡啶基） 185-188 696 Et H 2-Me-4-Br ocf2chf2 2-(3-Cl-吡啶基） 195-198 697 Me H 2-Me-4-Br ocf2chf2 2-(3-Cl-p 比啶基） 164-167 698 Me Me 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 238-239 699 Et Me 2-CM-Br cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 216-217 700 H H H cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 701 Et H 2-Me-4-Br cf3 5-(l-Me4-Cl-吡唑基） 249-251 702 i-Pr H 2,4-二-Cl och2cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 232-235 703 Me Me H 2,4-二-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 192-195 704 Me 2,4-二-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 132-135 705 i-Pr H 2,4-二-Br och2cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 225-227 706 Me H 2,4-二-Br OCH2CF3 2-(3-CI-吡啶基） 206-208 707 Me Me 2,4-二-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 175-177 708 Me H 2-Cl-4-Br Br 2<3-Cl-吡啶基） 226-227 136680.doc •149·
Me Me Me H Me Me CH2C(Me)2CH2N- H (Me)2 Me Et H H t-Bu H i-Pr H Me H Me Me Me H i-Pr H Me H Me H R3 R2 Me Me Me Me Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H i-Pr H i-Pr H Me H i-Pr H Me H Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H i-Pr H Me Me Me H i-Pr H Me Me R3 R2 Me H i-Pr H Me Me Me Me Me Me 2_C1~4-Br Br 2-Cl-4-Br Cl 2‘C1‘4-Br Cl 2-Me cf3 2-Me-4-Br cf3 2-Me-4-Cl cf3 2-Me-4-Cl cf3 2,4·二-Cl OCBrF2 2,4·二 _C1 OCBrF2 2,4-二-Cl OCBrF2 2-Me-4-Cl OCHF2 2-Me-4-Cl OCBrF2 2-Me-4-Cl OCBrF2 3,4-二-F Cl R4 » R5 R6 3,4-二-F Cl 2-Me-4-F Cl 2-C1-4-F Br 2-C1-4-F Br 2-C1-4-F Br 2-C1-4-F Cl 2-CI-4-F Cl 2-CI-4-F Cl 2-C1-4-F cf3 2-C1-4-F cf3 2-Br-4-F Br 2-BM-F Br 2-BM-F Br 2-BM-F Cl 2-Br-4-F Cl 2-Br-4-F Cl 2-Me-4-Cl OCHMe2 2-Me-4-CI OCHMe2 2,4-二-Cl OCHMe2 2,4-二-Cl OCHMe2 2-BM-F cf3 2-Br-4-F cf3 2-Br-4-F cf3 2-BM-C1 Br 2-Br-4-Cl Br 2-BM-C1 Br 2-Br-4-Cl Cl 2-BM-C1 Cl 2-Br-4-CI Cl 2-BM-C1 cf3 2-BM-C1 cf3 2-BM-C1 cf3 2-Me-4-Cl Cl R4 | R5 R6 2-CF3 cf3 2-CF3 cf3 2-CF3 cf3 2-Me 冬 Cl Br 2,4-二-Me Cl 2_(3-CK吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-α·吡啶基） 5-(l-Me>4-Cl· 吡唑基) 5-(l-Me>4-Cl· 吡唑基) 5-( 1 -Me>4-Cl-p 比0i 基) 2-(3-C丨·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3_Cl-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） R7 2-(3-Cl-p 比啶基） 2-(3-α·吡啶基） 2-(3-Cl-毗啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3(1-说啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2·(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-CI-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-CI-吡啶基） 2-(3·α-说啶基） 2K3-C1-吡啶基） 2-(3-Cl_吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-C卜吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2·(3-α-吡啶基） R7 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） -150- 1325302
761 Me Me Me 2,4_ 二-Me Br 2-P-Cl-吡啶基） 240-241 762 H 2-F Br 2-(3-Cl-吡啶基） 215-216 763 i-Pr H 2-F Br 2-(3-Cl-吡啶基） 213-215 764 i-Pr H 2-CF3-4-C1 cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 254-256 765 Me Me 2-CF3-4-CI cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 229-231 766 Me H 2-CF3-4-C] cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 235-237 767 Me H 2,4·二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基)， R8 為 Cl 225-226 768 i-Pr H 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基)， R8 為 Cl 230-232 769 Me Me 2,4-二-Cl cf3 2-(3-Cl-吡啶基)， R8 為 Cl 194-196 770 i-Pr H 2-Me-4^Cl cf3 3-異呤唑基 255-257 771 Me H 2,4-二-F Br 2-(3-Cl-吡啶基） 197-198 772 Me Me 2,4·二-F Br 2-(3-Cl-吡啶基） 218-222 773 Me H 2-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 185-187 774 Me H 2-F-4-CI Br 2-(3-Cl-吡啶基） 203-204 775 Me Me 2-F-4-CI Br 2-(3-Cl-吡啶基） 226-227 776 i-Pr H 2-F 斗 Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基） 207-208 777 Me Me H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl·吡啶基） 211-212 778 Me 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 237-238 779 i-Pr H 2-Me-4-CN cf3 2-(3-Cl-吡啶基） * 780 H H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 116-117 781 Me H 2,4-二孑 Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 159-160 782 Me Me 2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 225-226 783 i-Pr H 2,4·二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 201-202 784 H H 2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 128-129 785 Et H 2-Me-4-Cl cf3 5-(l-CH2CF3-吡唑基） 172-174 化合物 R3 R2 R4，R5 R6 R7 m.p. (°〇 786 Me H 2-Me-4-Cl cf3 5-(l-CH2CF3-吡唑基） 192-194 787 Me H 2,4-二-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基） * 788 Me H 2-F OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 202-203 789 Me Me 2-F och2cf3 2-(3-Cl-吡啶基） 178-179 790 i-Pr H 2-F OCH2CF3 2-(3-Cl-吡啶基） 161-162 791 Me Me H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 209-210 792 Me 2-F 冬 Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 225-226 793 i-Pr H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基） 208-209 794 Me H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 209-210 795 Me Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基）. 244-245 796 Me Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基） 207-208 797 Me H 2-F-4-Br OCH2CF3 2-(3-CI-吡啶基） 210-211 798 Me Me 2-F-4-Br OCH2CF3 2-(3-α-吡啶基） 204-206 799 i-Pr H 2,4·二-Cl cf3 3-(4-Cl-5-Me-異"号唑基） 204-205 800 Me H 2,4·二-Cl cf3 3-(4-Cl-5-Me-異"号唑基） 13 卜 132 801 i-Pr H 2-Me-4-CI cf3 3-(4-CI-5-Me-異-号唑基） 188-189 802 Me H 2-Me-4-Cl cf3 3-(4-Cl-5-Me-異哼唑基） 210-211 803 i-Pr H 2,4-二 _C1 cf3 3-(4-Cl-異哼唑基） 212-213 804 i-Pr H 2-Me-4-Cl cf3 3-(4-Cl-異-号唑基） 232 805 Me Me H 2-Me-4-Cl cf3 3-(4-Cl-異哼唑基） 190-191 806 H 2,4-二-Cl cf3 3-(4-Cl-異号唑基） 209-210 807 i-Pr H 4-C1 cf3 3-(4-Cl-異哼唑基） 241-242 808 i-Pr H 2,4_ 二-Cl cf3 5-(l-CH2CF3-吡唑基） 212-214 809 H H 2,4-二-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基） * 810 i-Pr H 2,4-二-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基） * 811 Me Me 2,4-二-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基） * 136680.doc -151 - 1325302
832 Η 813 i-Pr 814 Me 815 Me 816 Me 817 Et 818 i-Pr 化合物 R3 819 Me 820 t-Bu 821 Me 822 H 823 H 824 Me 825 H 826 H 827 Me 828 H 829 i>Pr 830 i-Pr 831 i-Pr 832 Me 833 Me 834 Me 835 Me 836 Me 837 i-Pr 838 H 839 Me 840 Me 841 i-Pr 842 H 843 Me 844 Me 845 H 846 Me 847 Me 848 i-Pr 849 850 MHe 851 i-Pr 化合物 R3 852 H 853 Me 854 Me 855 i-Pr 856 H 857 Me 858 Me 859 i-Pr 860 Me H 2-Me-4-CI F H 2-Me-4-Cl F H 2-Me-4-Cl F Me 2-Me-4-CI F H 2,4-二-Cl cf3 H 2,4-二-Cl cf3 H 2,4-二-Cl cf3 R2 R4 - R5 R6 Me 2,4-二-Cl cf3 H 2,4-二-Cl cf3 H 2,4-二-Cl cf3 H 2-F*4-Br Br H 2-C1-4-F Cl H 2,4·二-F F H 2-F^4-Br Cl H 2-BM-C1 Br Me 2,4-二-F F H 2,4-二-F F H 2,4-二-F F H 2-C1 冰 I Cl H 2,4---01 och3 H 2,4-二-Cl och3 H 2-Me-4-Cl Br H 2-F F H 2-C1-4-F F Me 2-C1-4-F F H 2-C1-4-F F H 2-CI-4-F F H 2-F-4-I Br Me 2-F-4-I Br H 2-F-4-I Br H 2,4-二-F Br H 2-I-4-F F Me 2-I-4-F F H 2-Me«4-Cl cf3 H 2-Me^4-Cl cf3 Me 2-Me-4-Cl cf3 H 2-Me-4-Cl cf3 H 2,4_ 二-Cl cf3 Me 2,4-二-Cl cf3 H 2,4-二-Cl cf3 R2 R4，R5 R6 H 2,4-二-Cl Br H 2,4-二-Cl Br Me 2,4-二-Cl Br H 2,4-二-Cl Br H 2-Me-4-Cl Br H 2-Me-4-Cl Br Me 2-Me-4-Cl Br H 2-Me-4-Cl Br H 2,4-二-Cl cf3 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl-p 比啶基） 5-(卜Me*4-CI-吡唑基） 5-(l-Me-4-CI-吡唑基） 5-(l-Me~4-CI-吡唑基） R7 5-(l-Me斗C1-吡唑基） 5-〇-Me*4-Cl-吡唑基） 2-(3-α-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-5-Br 吡啶基） 2-(3-Cl·吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-CI-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3-Cl-吡啶基） 2-(3·α-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） R7 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-p>l;啶基） 2-(3-F-毗啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 2-(3-F-吡啶基） 5-(l-CH2CF3>4-Cl-吡唑 基） * * 孝 * 242-244 266-268 241-243 m.p. (°〇 202-204 128-131 151-152 133- 134 166-167 148-149 134- 136 2Π-2Ϊ2 115-117 157-158 192-195 191-194 143-145 216-219 217- 218 207-208 221-222 166-167 133-134 216·217 218- 219 217-218 178-179 217-218 238-239 * 幸 拿 * 蟑 傘 m.p. (°C) * 幸 孝 本 本 幸 * 4 181-183 + 1Η NMR數據參見索引表b 136680.doc -152- 1325302 索引表b 化合物 4 NMR數據（CDC13溶液，除非另有說明）a 19) (DMSO-rf6) δ 1.03 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.92 (in, IH), 7.22-7.30 (in, 2H), 7.35 (in, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.55 (dd, IH), 10..14 (sf 1H). 224 (DMS0^6) δ 1.01 (d, 6H), 2.16 (s, 3H)t 3.92 (m, 1H), 7.27 (mt 2H), 7.35 (in, IH), 7.89(s, 1H), 7.96 (in, 1H), 8.37(sr2H), 10.42 (sT 1H), 248 (DMSO-£/6) § 1.04 (d, 6H), 4.0 (m, 1H), 7.4 (m, 2H)t 7.5 (m, IH), 7.6 (m IH), 7.78 (d,2H), 8.0(d,2H), 8.2 (d, 1H), 10.7 (bs( 1H). .249 (DMSO-i/6)5 I.I6(d,6H),4.1 (m. 1H), 5.9 (d, 1H),7.1 (mt IH), 7.2 (m, 3H), 7.69(s, 1H), 7·73 (s, 1H), KM5(s, 1H). 250 (DMSO-A) δ l.〇(d, (SI!). 3.9 (叽 1H), 7.4 (m. 2H)· 7.6 (叫 1HX 7.8 (nv 2H), 8.0 (d, iH), 8.1 (d, IH), 8.3 (s, 1H), 10.6 (s, IH). .251 (DMSO-^6) 5 1.0 (d, 6H), 4.0 (m. 1H), 7.1 (m, IH), 7.43 (in, 2H), 7.5 (m,
4H), 7.66 (in, 2H)( 10.6 (S, IH). 254 (DMSOV6) 5 1.02 (d, 6H), 2.18 (s, 3H)f 3.9-4.0 (in, IH), 7.2 (id, IH), 7.4 (川，IH), 7.8-7.9 (m，2H), 8,0 (d，2H), 8.3 (s, IH), HU (s, IH). 255 (DMSO-^6) 5 1.02 (d, 6F〇, 2.18 (s, 3H), 3.9-4.0 (mf IH), 7.2 (in, IH), 7.4 (m, IH), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (s, 1H)( 10.3 (s, IH). 256 (DMSO-^6) δ 1.04 (d, 6H)f 4.0 (m, IH). 7.4 (m, 2H), 7.76 (S| IH), 7.7 (m, IH), 7.74 (mt IH), 7.9 (in, IH), 7.97 (d, IH), 8.07 (s, IH), 8.2 (m, IH), 10.7 (bs, IH). 271 (Dm〇-de) δ 1.0 (d, 6HX 2.01 (s, 3H)t 2.17 (s, 3H)r 3.9 (m, IH), 7.3 (m, 2H), 7.3-7.4 (in, IH), 7.8-7.9 (s, IH)( 7.9-8.0 (m, 2H), U-U (s, IH), I0.3-I0.4(s, IH). 280 (DMSO-i/6) δ 1.21 (dt 6F〇, 2.24 (s( 3H), 4.N4.3 (m, IH), 5.9 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.1-7.6 (in, IH), 7.78 (sf IH), 10.0(brs, IH). 281 *(DMSO-tf6)5 1.03 (d,6H). 1.94 (s, 3H),2.14 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, lH)t 7.1- 7.4 (ιη,8Η), 7.S (s, 1H)? 7.9-8.0 (d, IH), 10.0 (s, IH).
282 . (DMSO-rf6) δ 1.04 (d, 6H), 2.18 (s, 3H). 3.9-4.0 (m, IH), 7.2-7.4 (m, 6H)( 7.4- 7.6 (m, 2H), 7.9 (s, IH), 7,9-8.0 (d, IH), 10.1 (brs, IH). 285 δ 1.20 (d, 6H), 2.19 (s. 3H), 4.2 (m, IH), 5.9-6.0 (d, IH), 7.1-·7;5 〇η( 8H)t 10.4- 10.5 (s, IH). 321 (DMSO-c/0) δ 1.03 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, IH), 7.2- 7.3 (nv2H), 7.3·7.Λ(ιη, IH), 7.81 (s, IH), 7.9 (d, IH), 8.0 (brd, IH), 8.1 (ckl, IH), 8.3 (d, IH), 10.3 (s, IH). 405 δ 2.57 (i, 2H), 3.57 (q, 2H), 6.25 (l, IH), 7.18-7.53 (ui, 8H), 9.17 (s, IH) -153· 136680.doc 151 1325302
化合物 406 409 495 496 511 593 597 599 645 646 647 648 649 650 651 661 742 4 NMR麩據（CDC13溶液，除非另有說吋）a 5 1.23 (d, 6H), 4.13 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H) 7.42 (ui, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.23 (brs, 1H). δ 1.13 (d, 6H). 4.15 (m, 1H). 5.99 (d, 1H), 7.40 (in, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.63 (in, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.2 (brs, 1H). δ 1.22 (d, 6H), 2.18 (s. 3H), 4.15 (in, 1H), 4.37 (s, lH), 5.91((1, 1H), 7.20 7..10(111, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.96(s, 1H), 10.23 (s, 1H). CDMSO- d6) 5 1.05 (d, 6H), 2.15 (s,3H). 3.74 (s. 2H), 3.93 (m, 1H), 7.26-7.70 (m, 8H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 10.45 (s, 1H). δ 1.20 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 4.13 (in, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.45 (s, !H), 7.17 (in, 5H), 7.51 (in, 2H), 7.63 (m, 1H), 10.41 (s, 1H).. (DMSO- d6) 5 1.04 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.91 (m, IH), 7.44-164 (in, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.6 (s, 1H). (DMSO- rf6) δ 1.03 (d, 6ii), 3.88 (m. 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, Hi). 5 1.24 (d, 6H), 4.22 (m, 1H), 5.98 (br d, 1H), 7.30-7.55 (in, 6H), 7.78 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.15 (s, 1H). 5 1.30 (l, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 6.23 (br t, IH), 7.30 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.91 (tl, IH), 8.20(外陇上 s,2H), 8.52((1, 1H), 10.92 (s, IH). 5 2.21 (s. 3H), 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 7.42 (id, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.92 (brs, 1H). δ 2.32 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 5.18-5.30 (in, 2H), 5.82-5.98 (m, 1H), 7.37 (s, IH), 7.43 (dd, 1H), 7.50 (br t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.52((1, 1H), 11.12 (brs, 1H). δ 0.91 (l, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.<I0 (q, 2H), 6.83 (br t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (dd, IH), 7.91 (d, LH), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.52 (tl, 1H), 11.03 (s, lf-〇. $ 1.38 (d, 3H), 2.14 (s, .1H), 2.35 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 4.3B (id, 1H), 6.93 (br d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (dd, IH), 7.91 (d, 1H), 8.18 (d, IH), 8.28 (d, IH), 8.52 (d,lH), 10.93 (s,lH). (DMSO- dt) § 2.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 8.18(brs, IH), 8.21(d, 1H), 8.27(brs, 1H), 8.58 (in, 2H). PMSO- d6) 5 1.25 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (brs, 2H), 8.22 (d, 1H). 8.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.62 (s, 1H). δ 2.33 (s. 3H), 2.75 (br s. 6H), 6.9 (br s, 1H), 7.33 (s, IH), 7.43 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19(brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (cl, 1H), 10.70 (brs, 1H). 5 1.39 (d, 6M), 2.81 (d, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.62 (q, 1H), 7.12 136680.doc -154-
1325302 化命物 *Η NMR數據（CDCI3溶液，除非另有說明）8 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (1,1H), 7.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.56 (brs, iH). 779 δ 1.24 (d, 6H), 2.22 (s. 3H), 4.20 (m, IH), 6.10 (d, IH). 7.35 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.7 (s, lt〇. 787 5 2.91 (d> 3H). 6.3 (in_ IH), (5.77 (4 IH), 7.3 (不明，IH). 7.3-7.4 (m, 2H), 7.8-7.9((1, U〇, 8.5 (d, IH), 9.6-9.7 (hrs, lH). 809 (DMSO- d6) δ 7.1 (d, IH), 7.5-7.7 (m, 3H). 7.8 (ω, 2H), 8.1-8.2 (d, IH), 8.5 (d, IH), 10.5 (brs, IH). 810 (DMSO- d6) δ 1.03 (d, 6H), 3.9 (m,.lH), 7.1 (d, IH), 7.4-7.5 (d, IH), 7.6 (dd, IH). 7.8 (d, lH),8.2(d, IH), 8.2 (in, IH), 8.5((1, IH), 10.5 (brs,. IH). 811 δ 2.78 (s, 3H). 3.04 (s, 3H), 6.9 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.3-7.4 (dd, IH), 7.8-7.9 (d, !H), 8.5 (cl, IH), 9.8 (br s, IH).
812 6 21» (s, 3H), 5.7 (br s, IH), 6.2 (br s, U〇. 6.7 (d, IH), 7.3 (in, IH), 7.3-7.4 (dd, IH), 7.8-7.9 (dJH), 8.4-8.5 (d,lH), I0.0(brs, IH). 81.1 5 1.23 « 6H), 2.19 (s, 3H), 4.2 (m, IH), 5.9(brs, IH), 6.7(d· IH), 7.21 ((1, IH), 7.26 (.不明，IH)，7.3-7.4 (dd, lfl), 7.8-7.9 (d, IH), 8.4-8.5 (4 IH), 10.1 (lirs, IH). 814 5 2.20 (s, 3H). 2.96 (d, 3H), 6.1 (br s, IH), 6.65 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.26 (不明，iH), 7.3-7.4 (dc^ IH), 7.8-7.9 (d, IH), 8.4-8.5 (d> IH), 10_1 (br s, IH). 815 δ 2.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.9 (d, IH), 7.0 (s, IH), 7.1 (s, IH), 7.3-7.4 (dd, IH), 7.8-7.9 (d, IH), 8.4-8.5 («1, IH), 9.7-9.8 (brs, IH). 821 (DMSO- d6) δ 2.65 (d, 3H), 7.52 (d, IH), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.9 (d, IH), 8.0-8.1 (t, IH), 8.3-8.4 (m, IH), 8.4 (d, IH), 10.7 (brs, IH). 845 (DMSO- rf6) § 2.18 (s, 3H), 7.41 (d, IH), 7.5 (in, 2H), 7.67 (s, IH), 7.7 (m, IH), 7.8 (s, IH), 8.0-8.1 (t, IH), 8.4 (d, IH), 10.4-10.5 (brs, IH).
846 (DMSO- de) δ 2.18 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 7.35 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.7-7.8 (ία, IH), 8.0-8.1 (t, IH), 8.3 (in, IH), 8.4 (d, IH), 10.4-10.5 (brs, IH). 847 § 2.00 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.09 (s,3fi), 6.99 (d, IH), 7.03 (s, IH), 7.4-7.5 (in, IH), 7.5-7.6(1, IH), 7.76 (d, IH), 8.4 (d, 111), 10.4-10.S (brs, IH). 848 (DMSO- d6) ξ, 1.02 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.9 (m, IH), 7.30 (s, IH), 7.48 ((|, IH), 7.6-7.8 (in, 2H), 8.0 (t, IH), 8.1 (d, IH), 8.4 (d, IH), 10.4 (brs, IH). 849 (DMSO- d6) § 7.56 (d. Hi), 7.6 (s, IH). 7.7-7.8 (in, 211), 7.9 (in, 2H), 8.0-8.1 (I, IH), 8.4 (d, IH), 10.6-10.7(brs, IH). 850 δ 2.79 (5. 3F〇. 3.08 (s, 3H), 7.09 ((1, IH), 7.25 (d, IH), 7.4-7.5 (m, IH), -155 136680.doc
i SI 1325302 化合物 _H NMR數據（CDC13溶液，除非另有說明）a 7.5-7.6 (I, 1H), 7.78 (s. 1H), 8.4 (d. IH), 10.5 (brs, 1H). 851 (DMSO- d6) 5 1.01 (d, 6H). 3.9 (m, IH). 7.46 (d. 1H). 7.T(ra. 1H). 7.8 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.0(1, 1H), 8.2-8.3 (d. 1H), 8.4 (d, 1H), 10.6-10.7(brs, IH). 852 pMSO-1/6) 5 7.39 (s. IH), 7.55 (d, IH). 7A (s. IH), 7.4-7.5 (in, IH), 7.8 (s, IH), 7.85 (d, 1H),.8.0 (t, IH), 8.4 (d, IH), 10.5 (brs. IH). 853 (DMSO- d0 5 2.66 (d, 3H), 7.40 (s； IH). 7.51 (d, IH), 7.6-7.7 (m, IH), 7.84 (d, IH), 8.0 (t, IH), 8.3-8.4 (in, IH). 8.4 (d, IH), 10.5-10.6 (br s, IH). 854 5 2.80 (s. 3H), 3.07 (s. 3H), 7.10 (s, IH), 7.31 (d, IH). 7.35 (s. IH), 7,4 (ra, IH), 7.5-7.6 (t, IH), 8.4 (d, IH), 9.5 (brs, IH). 855 (DMSO- rf6) δ 1.02 (d, 6H), 3.9 (πν 1H)· 7.45 (外親上 s, 2H), 7.6-7.7 (m, IH), 7.84 (d, IH), 7.9-8.0 (l, IH), 8.2 (d. III), 8.36 (d, IH), 10.5 (br s, IH).
856 (DMSO- d6) δ 2.17 (s, 3H). 7.33 (s, IH). 7.4 (d, IH). 7.5 (in, 2H). 7.6-7.7 (in, IH), 7.9 (s, IH), 8.0(1, IH), 8.4 (d, IH), 10.3 〇)rs, IH). 857 (DMSO- d6) 5 2.17 (s, 3H), 2.67 (d, 3H), 7.3-7.4 (in, 2H), 7.5 (d, !H), 7.6-7.7 (m, IH), 8.0 (t, IH), 8.2-8.3 (id, IH), 8.4 (d, IH), 10.3 (br s, IH). 858 5 2.08 (s, 3H), 2.79 (s. 3H), 3.09 (s. 3H), 6.99 (d, IH), 7.11 (s, IH), 7.28 (d, IH). 7.4 (m, IH). 7.5-7.6 (t, IH), 8.3-8.4 (d, IH), 9.8 (brs, IH). 859 (DMSO- d6) 5 1.03 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.9 (m, ll-〇, 7.3 (d, IH), 7.37 (s, IH), 7.5 (d, IH), 7.6-7.7 (ru, IH), 7.9-8.0 (t, IH), 8.1 (d, IH), 8.3-8.4 (d, IH), 10.2-10.3 (brs, IH). a H NMR數據係自四甲基♦院之低磁場ppm表示。偶合表 示為（s)-單峰，（d)-雙峰，⑴-三峰，（q)_四峰，（m)·多+， (dd)-雙峰之雙峰，（dt)-三峰之雙峰，（brs)-單寬峰。
本發明之生物試驗
試驗A 就評估草地黏蟲（Spodoptera frugiperda)之控制而·%·，4 驗單元係由内含4-5日齡玉米植物之小開口容器所構成。 使用核心取樣器自其上生長有許多幼蟲之硬化昆蟲吃食片 移除塞子及將含幼蟲及攝取片之塞子移至試驗單元中而以 昆蟲吃食片上之10-15隻1-曰齡幼蟲預先感染。吃食塞子乾 燥後，幼蟲移動至試驗植物上。 •156· 136680.doc 1325302 使用含 10% 丙酮、90%水及 300 ppm X-77® Spreader Lo-Foam配方之含烷基芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、二醇及異 丙醇之非離子界面活性劑（Loveland工業公司）之溶液調配 試驗化合物，除非另有說明。調配之化合物經由SUJ2霧化 器噴嘴以位於各試驗單元頂端上1.27公分（0.5吋）之1/8 Π 慣用物體（噴霧系統公司）施加1毫升液體。此篩選之所有實 驗化合物以50 ppm喷霧且重複3次。調配之試驗化合物乾 燥後，各試驗單元乾燥1小時接著於上端放置黑色網篩蓋 子。試驗單元於25 °C及70%相對溼度之生長室中維持6 天。接著視覺評估植物飼養損害。 試驗之化合物中’下列提供優異程度之植物保護作用（10%或 以下之飼養損害）：5, 11，18, 19,24, 28, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 39,40, 45,46, 47, 48, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 75, 76, 77, 78, 79, 84, 85, 86, 87, 91, 93, 94, $5, 96, 97, 98, 99, 108, 113, 114, 116, 115, 117, H8, 1 19, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127,128, 129, 130,' 133, 135, 136, 141, H2, 143, H4, 145, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157^ 158,' 16〇! 161, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 174,176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183^ 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199,200, 201 ] 202, 207, 208,209, 210, 2 ] 1, 212, 213, 214, 218, 219, 220, 221, 222, 224, 229, 230,
231! 232, 233, 234, 236, 237, 238, 244, 246, 247, 250, 257, 258, 259, 267, 268, 270, 271, 272, 273, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 2S4, 287,288, 289, 290, 291, 292, 293,'294, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 309,313, 314, 315, 316, 319, 32〇! 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 335, 336,338,339, 341, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 351, 352, 356, 364, 365, 366, 367, 370,371, 372, 373, 374, 376,377, 384, 387, 388, 390. 391,392, 393,194, 395, 396, 401, 402, 404, 405,406, 407, 409,410, 411, 412/113, 4 M, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421，422, 423, 424,426, 428, 429,430, 431, 4^2, Ί33, ^34, 4 16, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, Ί62, 463, 468, 469, 470, 411,472, 473, 474, 475, Ί76, 477, 478,479,481, 482,483,484,486, 487,488,489, 494, 157- 136680.doc 1325302
497, 499, 500, 501, 502, 505, 506, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 52丄 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 53·8, 539, 540, 541， 542, 543. 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560· 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 60!', 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 615, 6!6, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 647, 648, 649, 650, 651, .655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 70S, 709, 710, 711, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 759, 762, 763, 766, 767, 768, 769, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781,782, 783, 784, 787, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 801, 804, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 829, 830,831,832 及 833.
試驗B 就評估美洲煙夜蛾（Heliothis virescens)之控制而言，試驗 單元係由内含6-7日齡棉花植物之小開口容器所構成。使用如 試驗A所述之核心取樣器以昆蟲吃食片上之8隻2-日齡幼蟲預 先感染。
試驗化合物如試驗A所述般調配及以50 ppm喷霧。重複施用 3次。喷霧後，試驗單元如試驗A般維持於生長室中接著視覺 評估。 試驗之化合物中，下列提供優異程度之植物保護作用（1〇°/〇或 以下之飼養損害）：8, 11, 18,24,28, 30, 32, 33, 34, 37, 3 9,46, 47, 48, 53, 56, 57, 58, 59, 60, 7‘1，75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 91，93, 94, 95, 96, 113, 114， 115, 116, 117, Π8, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, !26, 141, 142, 143, 145, 147, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 158, 160, 161, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 171, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 216, 218, 219, 220, 158- 136680.doc ί S3 1325302 •221，222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 240, 244, 246, 247, 250, 257, 25S, 267, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282； 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305, 306, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 319, 320, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 336, 338, 339, 341, 345, 346, 348, 353, 356, 357, 364, 366, 367, 370, 371, 372, 373, 374, 377, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 397, 399, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 444, 445, 446, 447, 449, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 473, 475, 476, 477, 478, 479, 481, 482, 483, 484, 486, 487, 488, 489, 494, 497, 499, 500, 501, 502, 506, 511,·512, 513, 514, 515, 516； 517, 518, 5!9, 520, 521, 522, 523, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 53S, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 55,5, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, '597, 598, 600, 601, 602, 603, 605, 608, 609,
611, 612, 613, 614, 615, 616, 619, 620, 621, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 647, 648, 649, 650, 651, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687,. 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 701, 702, 703, 704, 705, 706., 707, 708, 709, 710, 711, 713, 7Μ, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 724, 725, 726·, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 742, 743, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751,752, 753, 754 及 755. 試驗c 就評估甜菜夜蛾（Spodoptera exigua)之控制而言，試驗 單元係由内含4-5日齡玉米植物之小開口容器所構成。使 用如試驗A所述之核心取樣器以昆蟲吃食片上之丨^^隻卜 曰齡幼蟲預先感染。 試驗化合物如試驗A所述般調配及以50 ppm喷霧。重複 施用3次。噴霧後，試驗單元如試驗A般維持於生長室中接 著視覺評估。 試驗之化合物中，下列提供優異程度之植物保護作用（10%或以 下之飼養損害）：5，8, 11，18, 19, 24, 28, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 39, 46, 47, 48, -159- 136680.doc 1S1 1325302
53, 56, 57, 58, 59,60, 63, 64, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 9S, 99, 101, 102, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 123, 129, 130, 133, 135, 136, 137, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149,-150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, J60, 161, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 195, 196, 197, 198, 199, 20J, 202, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 218, 219, 221, 224, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 240, 244, 246, 247, 250, 257, 258, 267, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 319, 320, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 330, 336, 338, 339, 341, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 351, 352, 356, 3<54 , 365 , 366, 36 7, 370, 371, 372, 373, 374, 376, 377, 380, 384, 385, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 409, 410, 413, 414, 418, 420, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 449, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 481, 482, 483, 484, 486, 487, 488, 494, 497, 499, 500, 501, 502, 506, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 53?, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 595, 596, 597, 598, 600, 601, 603, 605, 606, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 614, 616, 619, 620, 621, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 647, 648, 650, 651, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 669, 671, 672, 673, 674, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 713, 714, 715, 719, 720, 721, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741，742, 743, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751,752,753, 754 及.755.
試驗D 就評估桃蚜（Myzus persicae)之控制而言，試驗單元係由 内含12-1 5日齡玉米蘿蔔植物之小開口容器所構成。於試 驗植物葉片上放置自培養植物（切葉法）切下之葉片上之3〇· 40隻昆蟲預先感染。葉片乾燥後，幼蟲移動至試驗植物 上。預感染後，試驗單元之土壤以薄層沙蓋住。 使用含10% 丙酮、90%水及 300 ppm X-77® Spreader Lo· Foam配方之含烷基芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、二醇及異 丙醇之非離子界面活性劑（L〇veiand工業公司）之溶液調配 136680.doc •160· 1325302 試驗化合物，除非另有說明。調配之化合物經由SUJ2霧化 器噴嘴以位於各試驗單元頂端上1.27公分（0.5吋）之1/8 JJ 慣用物體（噴霧系統公司）施加1毫升液體。此筛選之所有實 驗化合物以250 ppm喷霧且重複3次。調配之試驗化合物乾 燥後，各試驗單元乾燥1小時接著於上端放置黑色網篩蓋 子。試驗單元於19-21°C及5 0-70%相對溼度之生長室中維 持6天。接著視覺評估各試驗單元之昆蟲致死率。 試驗之化合物中，下列獲得至少80%之致死率：283, 297， 370, 371, 372, 388, 431, 434, 469, 470, 472, 473, 474, 476, 479, 486, 494, 497, 499, 500, 501, 502, 506, 512, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 530, 531, 532, 533, 534, 536, 537, 538, 539, 540, 542, 543, 544, 546, 548, 549, 550, 551, 553, 554, 555, 557, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 569, 571, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 582, 584, 590, 596, 597, 601, 602, 603, 604, 609, 611, 614, 619, 620, 62], 624, 625, 626, 627, 629, 630, 631, 633, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 650· 651, 65》，656, 657, 661, 664, 669, 671, 672, 673, 61A, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 691, 698, 699, 703, 708, 709, 710, 711, 719, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, ΊΑΙ, 744, 7-15, 7^16, 7^17, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 771, 776, 779, 780, 781, 783. 78-1, 737, 793, 809, 810, 811, 812, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 830, 831, 832 Sl 833.
試驗E 就經由接觸及/或内吸性方式評估棉蚜（Aphis g〇ssypii) 之控制而言’試驗單元係由内含6-7日齡棉花植物之小開 口容器所構成。依據試驗D所述之切葉法以葉片上之3〇_4〇 隻昆蟲預先感染及試驗單元之土壞以沙層覆蓋》 試驗化合物如試驗D所述般調配及以250 ppm噴霧。重複 施用3次。喷霧後’試驗單元如試驗d般維持於生長室中接 著視覺評估。 試驗之化合物中’下列獲得至少80%之致死率：370, 371, -161 - 136680.doc i S] 1325302 372, 388, 431, 470, 472, 474, 476, 486, 494, 497, 500, 501, 506, 512, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 530, 531, 532, 533, 534, 536, 537, 538, 539, 540, 542, 543, 544, 546, 548, 549, 550, 551, 553, 554, 555, 557, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 566, 567, 568, 575, 576, 577, 578, 579, 582, 596, 601, 602, 603, 604, 609, 611, 620, 621, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 655, 656, 657, 661, 672, 673, 679, (581, 686, 687, 691, 698, 699, 703, 704, 706, 708, 709, 710, 711, 719, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 743, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 771, 774, 776, 777, 779, 780, 783, 784, 787, 791, 793, 794, 809, 811, 812, S21, 822, 823, 825 及 326.
試驗F 就經由接觸及/或内吸性方式評估玉米飛虱（Peregrinus maidis)之控制而言，試驗單元係由内含3-4日齡玉米植物 (穗花）之小開口容器所構成。施用前於土壤上端添加白 沙。試驗化合物如試驗D所述般調配及以250 ppm喷霧及重 複三次。噴霧後，試驗單元乾燥1小時後，藉由鹽搖晃器 將10-20隻玉米飛虱（18至20曰齡）蛹喷灑至沙上而後感染。 於圓筒上端放置黑色網篩蓋子◊試驗單元在19-2TC及50-70%相對溼度之生長室中維持6天。接著視覺評估各試驗 單元之昆蟲致死率。 試驗之化合物中，下列獲得至少80%之致死率：370, 371， 372, 388, 431, 469, 470, 472, 474, 476, 486, 489, 494, 497, 500, 501, 506, 512, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 530, 531, 532, 533, 534, 536, 537, 538, 539, 540, 542, 543, 544, 546, 548, 549, 550, 551, 553, 554, 555, 557, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 566, 567, 568, 575, 576, 577, 578, 57^, 582, 596, 601, 602, 603, 604, 609, 611, 620, 621, 624, 625, 626, 627, 62S, 629, 630, 631, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 655, 656, 657, 661, 672, 673, 679, 681, 686, 687, 691, 698, 699, 703, 704, 706, 708, 709, 710, 711, 719, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 743, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 771, 774, 776, 777, 779, 780, 781, 783, 784, 787, 791, 793, 794, 809, 811,812, 814, 821,822,823, 825 及 826.
試驗G 就經由接觸及/或内吸性方式評估馬鈴薯微葉蟬 (Empoasca fabae Harris)之控制而言，試驗單元係由内含5- .162- 136680.doc 1 Si 1325302 6日齡Longio大豆植物（萌發主要葉子）之小開口容器所構 成。施用前於土壤上端添加白沙及切下主要葉子之一片。 試驗化合物如試驗D所述般調配及以250 ppm喷霧及重複三 次。喷霧後，試驗單元乾燥1小時後，以5隻馬鈴薯微葉蟬 (18至21曰齡）成蟲後感染。於圓筒上端放置黑色網篩蓋 子。試驗單元在19-21°C及50-70%相對溼度之生長室中維 持6天》接著視覺評估各試驗單元之昆蟲致死率。 試驗之化合物中，下列獲得至少80%之致死率：200,233, 236, 283, 313, 316, 324, 370, 371, 372, 434, 456, 457, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 482, 486, 494, 497, 499, 500, 501, 502, 506, 512, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 530, 531, 533, 534, 536, 537, 538, 539, 542, 543, 544, 549, 550, 551, 553, 554, 555, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 566, 567,. 568, 575, 576, 577, 578, 579, 582, 584, 601, 603, 609, 611, 6H, 619, 621, 625, 626, 629, 630, 631, 632, 633. 634, 639, 640, 641, 643, 6Ί^, 655, 656, 657, 662, 664, 672, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 685, 686, 687, 703, 706, 708, 710, 719, 726, .727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 766, 771, 776, 777, 779, 780, 781, 784, 787, 793, 794, 796, 809, 810, 811, 812, 814, 821, 822, 824, 825, 826, 828, 831, 832 及 833. 試驗Η 就評估煙粉虱（Bemisia tabaci)之控制性而言，試驗單元 係由在Redi-earth®培養基中生長含至少2片在葉下側經第2 及第3期齡幼蟲感染之真實葉片之14_2i曰齡棉花植物所構 成。 試驗化合物調配於不多於2毫升之丙酮中接著以水稀釋 至25-3 0毫升。調配之化合物使用扁扇空氣辅助喷嘴（噴霧 系統122440)以10 psi (69 kPa)施用。植物噴霧至滴落在轉 車臺噴霧器上。此篩選之所有實驗化合物均以25〇 ppm喷 霧且重複3次。試驗化合物噴霧後，試驗單元在5〇_6〇%相 •163· 136680.doc t S3 1325302 對歷度及日間28°C及夜間24°C溫度之生長室中維持6天。 接著移開葉子及計數死亡及存活之幼蟲而計算致死百分 比。 試驗之化合物中’下列獲得至少8〇%之致死率：494, 497, 499, 500, 501，502, 506, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 523, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 540, 542, 543, 544, 549, 550, 551，553, 554, 555, 557, 560, 575, 576，577，578，579，601，620，625，629，641，673，686, 691及703.
試驗I 就#估美洲於葉蛾（Hen〇t；his virescens)之控制性而言， 棉花植物生長於鋁盤上之15_公分盆之黃樟土壤中。當植 物達sqUare階段（植物上形成芽體），植物以試驗化合物處 理。 試驗化合物調配於0 25毫升丙酮中接著以水稀釋至提供 10 ppm溶液。每週於盆中添加10毫升之處理溶液共4週， 各處理率重複四次。第二次、第三次及第四次處理當天， 以漆料刷將35-50隻第一期每週菸葉蛾幼蟲刷至植物上並 放置在末端區域曲尺或球上。以幼蟲最後感染5天後，評 定植物損害。試驗化合物中，下列在10 ppm提供優異之植 物防護程度（10。/。或更小之飼養損害），而曲尺及球上之優 異防護作用包含沒有或極少曲尺損傷：214, 283及52〇。
試驗J °式驗Η依循§平估美洲於葉蛾（Heii〇this virescens)之土壤 136680.doc -164- 1325302 八吸/·生控制之另一方法。棉花植物在溫室條件下在15-公 刀盆中於黃樟土壌令生長。植物達曲尺階段（植物上芽形 成）時，土壤表面以試驗化合物處理。 式驗化合物調配於0 25毫升丙酮中接著以水稀釋。於各 盆土壤表面添加含3毫克化合物之1〇毫升處理溶液。植物 予以澆水且若需要隔天及每隔天澆水。處理後第1、2及4 天，切下葉子供評估。對各植物選擇兩組葉子：距末端約 φ = 了即之上端葉子且面積大於25cm2及距底端第三節之下 鳊葉子且面積大於25cm2。切下之葉子切成孔⑺以⑽片段 且置入由十六個連續洞且各寬6公分、長4公分及深3公分 •所構成且以透明塑膠嘴模製之高衝擊苯乙稀試驗盤十，因 而可藉摩擦鎖入各洞。於各洞底部置入固化瓊膠以維持植 物澄度…隻第二期美洲於葉蛾置入含植物之各洞中；洞 予以密封及維持在25°C並提供每天16小時光照。 試驗化合物中，下列化合物在試驗率處理後4天於切下 _ 之上端葉子上提供優異之致死率（大於70%致死率）：497， 530及543 。 ’
試驗K 就评估甜菜夜蛾（sPodoPtera frugiperda)之土壤内吸性控 制而言，玉米植物（Pi〇neer#3394)於小盆中生長5天直至至 少4公分高且第一葉未捲曲。 試驗化合物溶於〇·25毫升丙酮中並以水稀釋提供 1〇、5〇及200 ppm溶液。藉滴管將丨毫升試驗溶液施加至各 盆之土壞表面，各化合物8株植物/施用率。盆經覆蓋且維 136680.doc -165- 1325302 ，在25t每天照光16小時。植物予㈣水且若需要隔天及 每隔天逢水。6天後，切除高於第一葉之植物部分及切成 3-公分長。各試驗單元為由16個連續洞各寬6公分長4公 分及深3公分所構成且以透明塑膠嘴模製之高衝擊苯乙烯 ： Clearpack^^J , 11610 Copenhagen Court, Franklin Park，IL 60131)所組成，因而可藉摩擦鎖入各洞 中。試驗期間於各洞底部置入固化瓊膠（2至4毫升）以維持 洞溼度。各3-公分長玉米植物置入盤中因而植物維持在兩 '同内。一隻二期美洲菸葉蛾（Spodoptera frugiperda)幼蟲置 入各洞中，盤與以覆蓋接著試驗單元維持在25^且每天i6 小時照光。4天後觀察致死率。 使用SAS協會（Cary，NC，U.S.A·)之SAS統計學電腦分析 產品之一般線性化模式（GLIM)依據pr〇bit分析（對數線性回 歸）什算LCgo濃度（試驗化合物獲得殺死幼蟲9〇%之濃度）。 試驗化合物中，下列提供優異之致死率，LC9〇值在l〇 ppm 或以下：200, 202, 313, 494, 497, 500, 513, 515, 516, 518, 520, 531，533, 535, 538, 542, 543及 544 »
試驗L 就β平估馬龄薯曱蟲（Leptinotarsa decemlineata)之土壤内 及丨生控制而s ’移植之蕃莊植物於6_公分盆中生長5天直 至其為確實兩葉階段。 試驗化合物溶於0.25毫升丙酮中並以水稀釋提供5 ppm 溶液。藉滴管於各盆土壤表面施加5毫升適當試驗溶液， 接著天5毫升加水，以各化合物8株植物/施用率。盆經覆 136680.doc -166- 1325302 蓋且維持在25^每天照光16小時。拮胳名.， J H 植物予以澆水且若需要 隔天及每隔天澆水。4天後’自各植物切除一葉且置入試 驗Η所述之試驗盤洞中。於各洞中置人—隻$日齡之馬铃著 甲蟲（Leptinotarsa decemHneata)，盤經覆蓋且維持在25〇c 每天照光16小時^ 4天後觀察致死率。 試驗化合物中’下列在5 ppm提供優異之致死率及飼養 抑制作用：214。 試驗Μ 就評估棉鈴象鼻蟲（Anth〇nomus g. grandis)控制而言， 試驗化合物樣品溶於1毫升丙酮。此溶液接著使用5〇〇 之Ortho X-77TM界面活性劑水溶液稀釋至1〇〇毫升總體積。 製作連續稀釋獲得50毫升50 ppm濃度。 試驗化合物之稀溶液喷霧至三週齡棉花植物上直至會滴 下之程度。植物置於旋轉車臺噴霧器（1〇 rpm)上。試驗溶 液使用平面風扇空氣輔助之噴嘴（喷霧系統丨2244〇)以i 〇 psi (69 kPa)施用。經噴霧且乾燥之植物包在塑膠圓筒内。 20隻象鼻蟲置入含有整株棉花植物之各圓筒中。感染3天 後，評估飼養損傷。 試驗化合物中，下列在5〇 ppm提供優異之植物防護作用 (10%或以下之飼養損傷）：530及531。
試驗N 就評估薊馬（Frankliniella屬）控制性而言，試驗化合物樣 品溶於1毫升丙酿I。溶液接著使用5〇〇 ppm之〇rth〇 X_77tm 界面活性劑水溶液稀釋至100毫升總體積。製作連續稀釋 136680.doc -167- 1325302 獲得50毫升10 ppm濃_度。 試驗化合物之稀溶液喷霧至以薊馬感染之三週齡棉花或 大豆植物上直至會滴下之程度。植物置於旋轉車臺喷霧器 (10 rpm)上。試驗溶液使用平面風扇空氣輔助之喷嘴（喷霧 系統122440)以10 psi (69 kPa)施用。經喷霧且乾燥之植物 包在塑膠圓筒内。施用4天後，記錄死亡之薊馬總數。 試驗化合物中，下列在1〇 ppm提供至少90%之致死率： 542 » 試驗Ο 试驗Ο依循評估馬鈴薯甲蟲（Leptinotarsa decemlineate) 控制之另一方式。喷霧前數小時，5毫克（100%活性成分， ai)溶於1毫升丙網。使用5〇〇 ppm之Ortho Χ-77ΤΜΑ溶液清 洗樣品瓶並添加至試驗化合物中。此樣品溶液以該水溶液 調成100毫升。製作連續稀釋獲得50亳升1〇 ppm濃度。 調配之試驗化合物喷霧至三週齡馬鈴薯或蕃茄植物上直 至會滴下之程度。植物置於旋轉車臺噴霧器（1〇 rpm)上。 試驗溶液使用平面風扇空氣輔助之噴嘴（噴霧系統12244〇) 以10 psi (69 kPa)施用。植物乾燥後，自經處理植物切下 葉子。葉子切片接著葉片個別置入16洞塑膠盤之5,5公分 乘以3.5公分洞中。各洞含2.5平方之濕澗層析紙以避免乾 燥。於各洞中置入一隻二期幼蟲。感染3天後，記錄死亡 之馬龄菩曱蟲總數。 S式驗化合物中，下列在1〇 ppm提供至少9〇Q/。之致死率： 497, 500, 530, 543, 544, 558, 562及 684。 136680.doc •168- 1325302 試驗p 78株棉花植物於溫室中於6吋盆之黃樟土壌令以自然曰召 光生長。當植物上有6片真實葉子（約36公分高）時，土壤以 化合物497、500、530、531或543之溶液灌溉。5個化合物 各溶於2毫升丙酮中，及添加蒸餾水製成3〇〇 ppm各化合物 濃度。盆分為6組（13盆植物/處理組）及對各組土壤表面施 加10毫升各溶液，但一組保留未處理。植物排列於溫室中 隨機放置台上。各處理組分為3組在24、48及96小時取 樣。 自植物底部及端部取下葉子。對每植物取出第三節葉子 及末端葉子大於15cm2。自各植物修剪之葉子切成4片且各 片置入含一隻美洲终葉蛾（Heliothis virescens)二期幼蟲之 洞中。取樣後96小時記錄幼蟲致死率（％m)。亦記錄葉子 飼養之百分比（％FF)。洞中葉子害病以ο-loo%表示（〇等於 無飼養）。結果列於表P。
表P 經時之幼蟲致死率百分比及棉花葉子飼養 化合物 葉子位置 24小時 48小時 96' 、時 %M %FF %M %FF %M %FF 497 末端 29 50 65 50 81 10 底部 13 80 46 100 59 20 500 末端 4 60 38 60 30 30 底部 4 80 54 80 30 30 530 末端 46 50 79 20 96 5 底部 33 80 63 50 70 5 531 末端 25 40 42 40 55 10 底部 13 60 33 80 29 10 I36680.doc -169· 1325302 543 末端 ^ 底部 46 33 20 30 63 58 20 30 74 17 广 未處理 末端 0 90 0 90 0 ~1〇〇~~ 底部 0 ^ 一— 90 0 100 0 95 —
試驗Q 就S平估德國蜡蠊（Biatella germanica)而言，化合物53丨與水 /¾合’接著與等3：(重量計）花生奶油捧合成聚液。混合物經空 氣乾燥留下含下表所示終濃度試驗物質之花生奶油餌。約!克 餌置入各減驗龍中。接著於各籠中置入1〇隻德國辨碟⑻咖Ua • germanica)並經飽和棉花球供水。該籠保持在室内，間接照日 光及溫度為22至3广(：之範圍。每施用率設定4次重複試驗。處 理後1 ' 2、3、5及7天’藉計數各籠中出現之被殺死緋蠊並移 - 除而進行評估》
表Q 德國排蠊甸;試驗
被殺死之排賴 [平均數 施用率 1天 2天 3天 5天 7天 未處理 0.3 0.3 0.3 1 2 400 ppm 3.8 5.8 6.3 7 7 一 9 ~ Q C 2000 ppm 6.3 8 8.8 9 10000 ppm 9.5 9.5 9.5 9.5 J
試驗R 就評估火蟻（Solenopsis xyloni)之控制而言，化合物 與水混合接著與等量（重量計）無活性成分之顆粒辑 (Nisus公司提供）混合成漿液。混合物經空氣乾燥，留下含 下表所不終濃度試驗物質之乾燥顆粒餌。該餌均勻灑佈在 各試驗籠之沙基質上。接著將5〇隻田間收隹 m之南方火蟻 (Solenopsis xyloni)置入各籠中及經飽和棉花球供水。該籠 136680.doc -170· 1325302 保持在室内’間接照日光及溫度為22至3 11之範圍。每施 用率次重複試驗。處理後1、3、7、1()及14天，藉計 數各籠中出現之被殺死火蟻並移除而進行評估。 表R 火蟻餌試驗
施用率 1天 3天 7天— 未處理 0.8 1.3 3.5~ 400 ppm 0.5 1.3 40.5 2,000 ppm 1 2 43 10,000 ppm 「 〇 2.3 Π 42.8~
136680.doc 171

Claims (1)

1325302 十、申請專利範圍： 1. 一種式10之苯并噚畊
升丫 R4 為 Η、（31-匕、垃·^ ^ 、C2-c6炔基、C丨-C6鹵烷基、CN、鹵素、 5C|-C4烷氧基、C|-c4自烷氧基或N〇2 ; R為H、Ci-c:枚发 ^ 1 %沉基、C,-C6鹵烷基、c丨-c4羥基烷基、 6rR1G、c_R,°R,14 素叫 Μ氧基； R 為H、Ci-C1 肯 6烷基、cvc6i烷基、卣 或C,-C4函烷氧基； ㈣CN、C〗-C4烷氧基 R7為c】-c6烷基、c c _ 6歸基或crc6鹵烷基.4 R7為笨基環、节基環、 基，或 5·或6-員雜芳旌 8_或10-員稠合雜雙 、衣、萘環系統或芳族 一 哭環系統，各環或 三個獨立選自R9之取代義取戈 4壤系統視情況經一至 R8為Η、c,-c6烷基或卣素； 各R9獨立為以炫基、C2_c4炔基、 CN、C丨-c4烷氧基、r 。 A C|，C4鹵烷基、鹵素、 I丨，c4鹵烷氡戎 CyC6燒基胺基幾基； C〗-C6院氧基幾基或 R10為Η<(^·0：4烷基；及 136680.doc 1325302 Rn為烷基；及 其限制條件為 ⑷當在位置2鍵結之R、Ch3、F、在位置4鍵結 之R5為函素或cf3，R6為 cf3、C1、b^〇CH2CF^r8 為Η，則R7非為3-C1_2_吡啶基或3-Βγ·2吡啶基；及 (b) R7非為曱基、乙基或未經取代苯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為苯基環或選自下列之5 -或6-員雜芳族環··
各環視情況經1至3個獨立選自R9之取代基取代； Q 為 Ο ' S、NH 或 NR9 ;及 W、X、Y及z獨立為N、CH或CR9，但j_3及j_4中W'X、 Y及Z之至少一個為n。 φ 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其十 R8為 Η : R4基係在2-位置鍵結； R4為 CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或鹵素； R5為Η、CH3或鹵素； R6為CH3、CF3或鹵素；及 R7為苯基或2-吡啶基，各視情況經取代。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R6為CF3。 5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R6為ci或Br。 136680.doc •2·
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