CN103044393B - 一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成方法。该合成方法是由2,4-二氧代丁酸酯与2-肼基-3-氯吡啶缩合制得。而其中的2,4-二氧代丁酸酯又由丙酮酸酯与甲酸酯经Claisen缩合制得。本发明的原料组份价廉易得，工艺流程短、操作步骤简便、反应条件温和、能耗低、成本较低，还避免了传统方法所采用的有毒原料，减少了对设备腐蚀和对操作人员健康的危害，且“三废”排放少，有利于实现工业化应用，是一条绿色、经济、而行之有效的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及广谱杀虫剂氯虫苯甲酰胺农药，特别涉及合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体，具体为1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯的合成方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole，商业用名康宽)是具有新型结构(双酰胺/吡唑类)的广谱杀虫剂。该杀虫剂的最大特点是仅作用于昆虫体内的鱼尼丁受体(RyR)，因这种受体与哺乳动物体内的鱼尼丁受体存在结构上的差异，故对哺乳动物作用的毒性很低；又因氯虫苯甲酰胺具有迅速阻止害虫进食、高效滞留活性和优良的耐雨水冲刷性能，可实现植物保护的速效性与良好长效性。目前，氯虫苯甲酰胺对农田、林木病虫害的特殊杀灭功效，已获得国内外相关领域的广泛认同。然而，作为氯虫苯甲酰胺的关键中间体“1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯”现有技术的三种合成方法，均存在一定的不足之处。其中的方法一：是以2-肼基-3-氯吡啶为原料，用马来酸乙酯环合转化成相应的吡唑烷酮羧酸酯，再用三溴氧磷溴化(或氯化后溴氯交换)、氧化脱氢制得1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
其反应式如下：
该方法虽经济可行，但要使用有毒的三溴氧磷，且在氧化步骤中须使用无机氧化剂，故“三废”多。与此相似的路线是使用溴代丁酸酯，它比上述路线多了两步，并没有优势。
其中的方法二：是为了避免使用有毒的三溴氧磷，而使用对甲苯磺酰氯(TsCl)对烯醇进行酯化，再用溴化氢进行溴代，制得1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；其反应式如下：
但该方法不足是工业生产使用溴化氢，对设备腐蚀严重，且最后对甲苯磺酸是作为废物排放，原子利用率低，不符合绿色化学的要求。
其中的方法三：是由3-溴吡唑与2,3-二氯吡啶缩合，生成相应的3-溴-1-(5-氯-2-吡啶基)吡唑，然后用二异丙基氨基锂(LDA)处理，得到的锂盐再经二氧化碳淬灭，酸化制得1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸；其相关反应式如下：
该方法的明显不足是使用了正丁基锂(n-BuLi)和二异丙基氨基锂(LDA)，它们都须要在无水无氧、且低温(如 - 78℃)的苛刻反应条件下使用，另外，参与反应的原料价格较贵，工业生产成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提出了一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯的合成方法，目的在于通过所研制的新合成方法，以实现氯虫苯甲酰胺的关键中间体制备过程中，步骤更简便、“三废”排放少、成本较低，更有利于工业化应用。
本发明的技术解决方案
本发明的技术路线是，以2,4-二氧代丁酸酯与2-肼基-3-氯吡啶缩合制备1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。而其中的2,4-二氧代丁酸酯又由丙酮酸酯与甲酸酯经Claisen缩合制得。
因此，本发明方法的步骤(一)是，在A有机溶剂组分内、并于碱性条件下，将甲酸酯组分与丙酮酸酯组分进行Claisen酯缩合反应生成金属盐，再在B有机溶剂组分内进行酸化，而制得2,4-二氧代丁酸酯。其反应式为：
本发明方法的步骤(二)是，在C有机溶剂内，添加催化剂，将步骤(一)所得2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应合成得1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。
其反应式为：
其中：所述步骤(一)中的组分丙酮酸酯、甲酸酯、碱、A有机溶剂的物质的量之比为1∶1.2～2.0∶1.0～2.0∶8～30；所述生成金属盐、再在B有机溶剂组分内进行酸化，其金属盐、酸组分物质的量之比为1∶1.0～1.2；
所述步骤(一)中A有机溶剂为下列之一者：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、苯；所述B有机溶剂或为甲醇，或为乙醇，或为甲醇、乙醇、水的混合物：
所述步骤(一)中的碱为下列之一者：甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、三苯甲基钠；
所述步骤(一)中的酸为下列之一者：甲酸、乙酸、草酸、稀盐酸、稀硫酸、对甲苯磺酸；
所述步骤(一)Claisen酯缩合反应的温度为-10～40℃、反应的时间为2～10小时；
所述步骤(二)中，2-肼基-3-氯吡啶、2,4-二氧代丁酸酯、催化剂的物质的量之比为1∶1.0～1.2∶0.05-0.2；
所述步骤(二)中有机溶剂C为下列之一者：甲醇、乙醇、苯、乙酸乙酯；
所述步骤(二)中的催化剂为下列之一者：乙酸铵、乙酸、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、对甲苯磺酸；
所述步骤(二)中2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应的温度为20～80℃、反应的时间为5～24小时。
本发明进一步的技术解决方案
所述步骤(一)中的组分丙酮酸酯、甲酸酯、碱、A有机溶剂的优选物质的量之比为1∶1.2～1.5∶1.2～1.3∶8～15；所述生成金属盐、再在B有机溶剂组分内进行酸化的金属盐、酸组分优选物质的量之比为1∶1.1～1.2；
所述步骤(一)中A有机溶剂优选下列之一者：甲醇、乙醇、四氢呋喃。
所述步骤(一)中的碱优选下列之一者：甲醇钠、乙醇钠、氢化钠。
所述步骤(一)中的酸优选下列之一者：甲酸、乙酸。
所述步骤(一)Claisen酯缩合反应的优选温度为20-25℃、反应的优选时间为2～3小时；
所述步骤(二)中，2-肼基-3-氯吡啶、2,4-二氧代丁酸酯、催化剂优选物质的量之比为1∶1.1∶0.1；
所述步骤(二)中C有机溶剂优选下列之一者：乙醇、乙酸乙酯、苯；
所述步骤(二)中的催化剂为优选下列之一者：乙酸、乙酸钠；
所述步骤(二)中2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应优选的温度为65～80℃、反应的优选时间为6～8小时。
所述的反应式中，R1或 R2均为C1～C5的烷基。
本发明的有益效果
(一)本发明路线所采用的原料组分价廉易得，工艺流程短、操作步骤简便、反应条件温和、能耗低、成本下降，有利于扩大规模制备或进行工业化应用，是一条经济、有效的合成路线。
(二)本发明方法避免了传统所使用的三氯氧磷、或三溴氧磷、或对甲苯磺酰氯等有毒组分原料，减少了对设备腐蚀和对操作人员健康的危害，且“三废”排放少，是环境友好的绿色合成方法。
具体实施方式
下面给出具体的实施例，以进一步说明本发明的技术解决方案。
实施例一
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水甲醇5 mL(123 mmol)，加入甲醇钠0.54 g(10 mmol)，当甲醇钠全部溶解后，将三颈烧瓶放入低温反应器中，冷却至0℃。在此温度下缓慢滴加甲酸甲酯（0.78 mL, 13 mmol）和丙酮酸甲酯(0.75mL, 8.3 mmol)的混合液。滴加完毕后，在该温度下搅拌10小时，旋蒸至干。向上述蒸干的固体中加5 mL冷乙醚溶解，过滤得土黄色的固体2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐，干燥后称得重量为0.85g，得率为67%（以丙酮酸甲酯的量计算）。
（2）取上述（1）所得的2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐1.52 g(10 mmol, 为2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐)，溶于10 mL甲醇中，在室温条件下滴加甲酸(11 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.43 g (10 mmol)。室温搅拌24小时，TLC跟踪只有少量产物生成，将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，得到棕黄色的固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯0.3g，得率13%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算）。
实施例二
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中中加入无水甲醇10 mL(246 mmol)，加入甲醇钠0.54 g(10 mmol)，当甲醇钠全部溶解后，将三颈烧瓶放入低温反应器中，冷却至0℃。在此温度下缓慢滴加甲酸甲酯(1.08 mL, 18 mmol)和丙酮酸甲酯(0.75mL, 8.3 mmol)的混合液。滴加完全后，在该温度下搅拌10小时。旋蒸至干，向固体中加5 mL冷乙醚，过滤得土黄色的固体2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐，干燥后称得重量为0.86 g，得率为55%（以丙酮酸甲酯的量计算）。
（2）取上述（1）所得的2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐1.52 g(10 mmol)，溶于10 mL甲醇中，在室温条件下滴加甲酸(11 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.43 g (10 mmol)。加热回流8小时，TLC跟踪原料基本消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯1.47g，得率62%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算）。
实施例三，
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水甲醇5 mL(123 mmol)，加入甲醇钠0.54 g(10 mmol)，当甲醇钠全部溶解后，将三颈烧瓶放入低温反应器中，冷却至0℃。在此温度下缓慢滴加甲酸甲酯(0.78 mL, 13 mmol)和丙酮酸甲酯(0.75mL, 8.3 mmol)的混合液。滴加完全后，在该温度下搅拌10小时。旋蒸至干，向固体中加5 mL冷乙醚，过滤得土黄色的固体2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐，干燥后称得重量为1.02 g，得率为75%（以丙酮酸甲酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸甲酯钠盐1.52 g(10 mmol)，溶于10 mL甲醇中，在室温条件下滴加甲酸(11 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流8小时，TLC跟踪原料基本消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯1.41g，得率66%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算)。
实施例四
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水乙醇5 mL( 86 mmol)，加入乙醇钠0.68 g(10 mmol)，当乙醇钠全部溶解后，将三颈烧瓶放入低温反应器中，冷却至0℃。在此温度下缓慢滴加甲酸乙酯(1.49 mL, 12 mmol)和丙酮酸乙酯(1.1 mL, 10 mmol)的混合液。滴加完全后，在该温度下搅拌10小时。旋蒸至干，向固体中加5 mL冷乙醚，过滤得土黄色固体2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐，干燥后称重0.90 g，得率为54%（以丙酮酸乙酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐1.66 g(10 mmol)，溶于10 mL乙醇中，在室温条件下滴加乙酸(11 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流7小时，TLC跟踪原料消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯1.60g，得率71%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算）。
实施例五
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水乙醇5 mL(86 mmol)，加入乙醇钠0.82 g (12 mmol)，当乙醇钠全部溶解后，将三颈烧瓶放入低温反应器中，冷却至-10℃。在此温度下缓慢滴加甲酸乙酯(1.86 mL, 15 mmol)和丙酮酸乙酯(1.1 mL, 10 mmol)的混合液。滴加完全后，在该温度下搅拌10小时。旋蒸至干，向固体中加5 mL冷乙醚，过滤得土黄色固体2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐，干燥后称重0.96 g，得率为67%（以丙酮酸乙酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐1.66 g(10 mmol)，溶于10 mL乙醇中，在室温条件下滴加乙酸(12 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流6小时，TLC跟踪原料消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯1.58 g，得率为70%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算）。
实施例六
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水乙醚5 mL(48 mmol)，将三颈烧瓶冷却至0℃，加入氢化钠0.29 g(12 mmol)。在此温度下缓慢向悬浮液中滴加甲酸乙酯(1.86 mL, 15 mmol)和丙酮酸乙酯(1.1 mL, 10 mmol)的混合液。滴加完毕后，在该温度下搅拌8小时。过滤得土黄色固体2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐，干燥后称重1.03 g，得率为72%（以丙酮酸乙酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐1.66 g(10 mmol)，溶于10 mL水中，在室温条件下滴加稀盐酸6 mL(2 mol/L溶液, 12 mmol)，搅拌10分钟后，每次用10 mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯体积蒸去一半，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流7小时，TLC跟踪原料消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯1.17 g，得率为70%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算）。
实施例七
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入干燥的苯5 mL(56 mmol)，将反应瓶冷却至0℃，加入氢化钠0.29 g(12 mmol)。在此温度下缓慢滴加甲酸乙酯(1.86 mL, 15 mmol)和丙酮酸乙酯(1.1 mL, 10 mmol)的混合液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌8小时。过滤得土黄色固体2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐，干燥后称重0.60 g，得率为42%（以丙酮酸乙酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐1.66 g(10 mmol)，溶于10 mL乙醇中，在室温条件下加入对甲苯磺酸2.06 g(12 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流6小时，TLC跟踪原料消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液10 mL洗涤、分液，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，再用10 mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯0.86 g，得率为38%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算)。
实施例八
（1）取50 mL三颈烧瓶，加回流冷凝管，冷凝管顶端加装有无水氯化钙的干燥管。向三颈烧瓶中加入无水乙醚5 mL(48 mmol)，将三颈烧瓶冷却至0℃，加入乙醇钾1.01 g(12 mmol)。在此温度下缓慢向悬浮液中滴加甲酸乙酯(1.86 mL, 15 mmol)和丙酮酸乙酯(1.1 mL, 10 mmol)的混合液。滴加完毕后，在该温度下搅拌8小时。过滤得土黄色固体2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐，干燥后称重1.02 g，得率71%（以丙酮酸乙酯的量计算）。
（2）取上述（1）的2,4-二氧代丁酸乙酯钠盐1.66 g(10 mmol)，溶于10 mL乙醇中，在室温条件下滴加乙酸(10 mmol)，搅拌10分钟后，再加入2-肼基-3-氯吡啶1.29 g(9 mmol)。加热回流6小时，TLC跟踪原料消失。将反应混合物浓缩至干后，用10 mL乙酸乙酯溶解，用10 mL饱和食盐水洗涤，无机层用10 mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，分离得棕黄色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯1.29 g，得率为57%（以2-肼基-3-氯吡啶的量计算)。
综上，本发明可达到预期的发明目的。
Claims (2)
1.一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯的合成方法，其特征在于：该合成方法的技术路线是，以2,4-二氧代丁酸酯与2-肼基-3-氯吡啶缩合制备1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，而其中的2,4-二氧代丁酸酯又由丙酮酸酯与甲酸酯经Claisen缩合制得：
该合成方法的步骤(一)是，在A有机溶剂组分内、并于碱性条件下，将甲酸酯组分与丙酮酸酯组分进行Claisen酯缩合反应生成金属盐，再在B有机溶剂组分内、进行酸化，而制得2,4-二氧代丁酸酯；其反应式为：
该合成方法的步骤(二)是，在C有机溶剂内，添加催化剂，将步骤(一)所得2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应合成得1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯；
其反应式为：
其中：所述步骤(一)中的组分丙酮酸酯、甲酸酯、碱、A有机溶剂的物质的量之比为1∶1.2～2.0∶1.0～2.0∶8～30；所述生成金属盐、再在B有机溶剂组分内进行酸化，其金属盐、酸组分物质的量之比为1∶1.0～1.2；
所述步骤(一)中A有机溶剂为下列之一者：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、苯；所述B有机溶剂或为甲醇，或为乙醇，或为甲醇、乙醇、水的混合物：
所述步骤(一)中的碱为下列之一者：甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、三苯甲基钠；
所述步骤(一)中的酸为下列之一者：甲酸、乙酸、草酸、稀盐酸、稀硫酸、对甲苯磺酸；
所述步骤(一)Claisen酯缩合反应的温度为-10～40℃、反应的时间为2～10小时；
所述步骤(二)中，2-肼基-3-氯吡啶、2,4-二氧代丁酸酯、催化剂的物质的量之比为1∶1.0～1.2∶0.05-0.2；
所述步骤(二)中有机溶剂C为下列之一者：甲醇、乙醇、苯、乙酸乙酯；
所述步骤(二)中的催化剂为下列之一者：乙酸铵、乙酸、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、对甲苯磺酸；
所述步骤(二)中2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应的温度为20～80℃、反应的时间为5～24小时；
所述的反应式中，R1或 R2均为C1～C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的一种1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯的合成方法，其特征在于：
所述步骤(一)中的组分丙酮酸酯、甲酸酯、碱、A有机溶剂的优选物质的量之比为1∶1.2～1.5∶1.2～1.3∶8～15；所述生成金属盐、再在B有机溶剂组分内进行酸化的金属盐、酸组分优选物质的量之比为1∶1.1～1.2；
所述步骤(一)中A有机溶剂优选下列之一者：甲醇、乙醇、四氢呋喃；
所述步骤(一)中的碱优选下列之一者：甲醇钠、乙醇钠、氢化钠；
所述步骤(一)中的酸优选下列之一者：甲酸、乙酸；
所述步骤(一)Claisen酯缩合反应的优选温度为20-25℃、反应的优选时间为2～3小时；
所述步骤(二)中，2-肼基-3-氯吡啶、2,4-二氧代丁酸酯、催化剂优选物质的量之比为1∶1.1∶0.1；
所述步骤(二)中C有机溶剂优选下列之一者：乙醇、乙酸乙酯、苯；
所述步骤(二)中的催化剂为优选下列之一者：乙酸、乙酸钠；
所述步骤(二)中2,4-二氧代丁酸酯组分与2-肼基-3-氯吡啶组分进行缩合反应优选的温度为65～80℃、反应的优选时间为6～8小时；
所述的反应式中，R1或 R2均为C1～C5的烷基。
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