CN101525286B - 一种4-甲基辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-甲基辛酸的制备方法，包括以下步骤：以烯丙醇为原料，合成关键中间体2-甲基-1-己醇，然后合成其衍生物。丙二酸二乙酯在强碱的作用下失去一个质子后和2-甲基-1-己醇的一系列的衍生物发生亲核取代反应，产物均为2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，其经过皂化，脱羧，皂化和酸化后得到产物4-甲基辛酸。与现有技术相比，该方法具有原料易得、所使用的催化剂用量小、产品收率高、生产成本低的优点，因而更具工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及香料4-甲基辛酸的合成。
背景技术
4-甲基辛酸天然存在于茶、菠萝蜜、朗姆酒、苹果、草莓中，属天然等同香料。其香气特征为具有蜡样的猪肉、牛肉、焙烤羔羊的脂肪香气，并有奶油、牛奶和内酯香韵。味觉特征表现在20mg/kg的浓度，具有脂肪、蜡香、奶油、内酯风味，并有金属气息。4-甲基辛酸应用非常广泛，可用于奶制品、干酪、奶油、白脱油和炼乳中，其用量(通常/最大，mg/kg)如下：冰冻奶制品：0.15/3.0；肉产品：0.1/0.5；果冻、布丁：0.05/0.15；汤：0.05/0.15；快餐食品：1.0/3.0；肉汁：0.15；牛奶产品：0.3/3.0；干酪：0.3/3.0。因此，人们对如何大量生产4-甲基辛酸非常感兴趣。
关于4-甲基辛酸的制备方法已有一些文献报道：
1.Hallett等(J.Chem.Ecol.，1995，21，10，1549-1570)、Litjens等(Tetrahedron 1999，55，12411-12418)提出氧化4-甲基辛醛可得到4-甲基辛酸，该方法所需原料不易得，因此应用受到了限制。
2.Hedenstrom等(Tetrahedron Asymmetry：2002，13，8，835～844)从2-甲基-1-己醇出发，用溴和红磷合成了2-甲基-1-溴己烷，然后其和丙二酸二乙酯发生亲核取代反应，最后脱羧得到4-甲基辛酸。该路线方法成熟，但如何获得原料的问题仍未解决，而且工艺上仍然需要改进。
3.何锡敏等(CN 101165041 A)中也报道了一种方法，如下式所示，该方法同样没有解决原料的问题。
总而言之，现有的各种方法都具有方法不经济，不适合用于工业规模应用的问题。因此，人们需要一种改进4-甲基辛酸的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-甲基辛酸的合成方法，本方法以烯丙基醇为原料，通过四步反应制备4-甲基辛酸，使4-甲基辛酸的合成不仅解决了原料来源问题，而且更为经济。
4-甲基辛酸的合成路线如下式所示：
4-甲基辛酸的具体合成步骤如下：
(1)以烯丙醇为原料，以体积比为1∶5～10加入到反应介质正戊烷中，烯丙醇与1.2M或1.6M正丁基锂发生烷基化反应，正丁基锂与烯丙醇摩尔比为2.2～2.5∶1，经过处理后，减压蒸馏高产率地得到2-甲基-1-己醇。
(2)用2-甲基-1-己醇和甲基磺酰氯反应合成2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯，溶剂采用二氯甲烷，2-甲基-1-己醇和二氯甲烷的体积比为1∶5～10，缚酸剂采用三乙胺，2-甲基-1-己醇和三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.6；或用2-甲基-1-己醇和对甲苯磺酰氯反应合成2-甲基-1-己醇对甲苯磺酸酯，溶剂采用二氯甲烷，2-甲基-1-己醇和二氯甲烷的体积比为1∶5～10，缚酸剂采用三乙胺，2-甲基-1-己醇和三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.6；或向2-甲基-1-己醇中滴加三溴化磷，2-甲基-1-己醇和三溴化磷的摩尔比为3∶1.1～1.5，制得2-甲基-1-溴己烷；或将2-甲基-1-己醇与三氟乙酸酐混合加热制得2-甲基-1-己醇的三氟乙酸酯，2-甲基-1-己醇和三氟乙酸酐的摩尔比为1∶1.0～1.2。
(3)在70％氢化钠的甲苯溶液中，加入丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与甲苯的体积比为1∶5～10，氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0～1.1∶1.0，丙二酸二乙酯在强碱的作用下失去一个质子，生成钠盐；然后加入相转移催化剂，相转移催化剂和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0∶10～40；加热至甲苯回流，温度为110～112℃，这时加入步骤2中合成的2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯、2-甲基-1-己醇的对甲苯磺酸酯、2-甲基-1-溴己烷、2-甲基-1-己醇的三氟乙酸酯中的任何一种，都可制得2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，它们与丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0～1.1∶1.0。
(4)2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯先经过皂化，然后在乙二醇中脱掉一个羧基，接着再经过皂化，最后酸化后得到产物4-甲基辛酸。
相转移催化剂可以是甲基三辛基氯化铵(TBA)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵(TBAB)中的任一种。
皂化所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与所用碱的摩尔比为1∶1.0～1.1；所用溶液为95％乙醇，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与95％乙醇体积比为1∶1.2～2.5。
酸化用1～6M盐酸或1～6M硫酸，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与酸的摩尔比为1∶2～3。
与现有技术相比，本发明提出的合成方法所用原料烯丙醇价廉易得，所使用的催化剂用量小，且反应条件温和，总产率高，不污染环境，后处理方便等优点，因而更具工业化价值。
具体实施方式
实施例1
(1)0℃下，将20.6克(0.35mol，24.24mL)烯丙醇和200mL正戊烷混合后，20分钟内滴加到1.6M正丁基锂(0.80mol，500mL)中，室温下搅拌反应1小时。0℃下，向反应体系中小心加入200mL水，搅拌反应20分钟，分液，有机层用30mL 3M盐酸洗涤，然后再用30mL水洗两次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去大部分低沸点溶剂，然后减压蒸馏得到产品2-甲基-1-己醇35克(87％)(166～167℃/760mm)。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
(2)0℃下，向2-甲基-1-己醇23.2克(0.2mol)、二氯甲烷150mL、三乙胺42mL(0.3mol)的混合溶液中滴加甲基磺酰氯25.07克(0.22mol，16.94mL)，10～15分钟内滴加完毕，然后搅拌30分钟，倒入冰水中，分层，除去水层，有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸钠溶液和饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，真空抽干得到粗品2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯35克(98％)。产物未经处理可直接用在下步反应中。
(3)70％的氢化钠13.72克(0.4mol)用甲苯洗涤除去矿物油后，放入烧瓶中，加入甲苯400毫升，搅拌下滴加丙二酸二乙酯64.03克(0.4mol，60.70mL)，反应放出氢气，直到 无气体放出后，加入甲基三辛基氯化铵8.06克(0.02mol)溶解在20毫升甲苯的溶液，然后加热回流。滴加溶解在50mL甲苯中的2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯77.72克(0.4mol)，滴加完毕后回流8小时。冷至室温后加入100mL 2M盐酸酸化，分离有机层，再分别饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂。剩余物经减压精馏得到产品2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯89.91克，收率为87％。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
(4)取25.8克(约0.1mol)2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，加入7.5克82％KOH(0.11mol)和95％乙醇50毫升，回流2小时。旋转蒸发除去乙醇，加入乙二醇20毫升，加热回流3小时。加入7.5克82％KOH(0.11mol)和95％乙醇50毫升，回流2小时后，旋转蒸发将乙醇除去。剩余物中加入2M盐酸(140mL，0.28mol)中和，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除乙醚，剩余物经减压蒸馏得到产物4-甲基辛酸约12克(75％)。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
实施例2
(1)0℃下，将58.08克(1.00mol，69.26mL)烯丙醇和600mL正戊烷混合后，30分钟内滴加到1.2M正丁基锂(2.50mol，2083mL)中，室温下搅拌反应1小时。0℃下，向反应体系中小心加入600mL水，搅拌反应30分钟，分液，有机层用260mL 1M盐酸洗涤，然后90mL水洗两次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经旋转蒸发除去大部分低沸点溶剂，剩余物经减压蒸馏得到产品2-甲基-1-己醇98.8克(85％)(166-167℃/760mm)。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
(2)0℃下，向2-甲基-1-己醇23.2克(0.2mol)、二氯甲烷150mL、三乙胺42mL(0.3mol)的混合溶液中滴加二氯甲烷80mL和对甲基苯磺酰氯41.94克(0.22mol)的混合溶液，30分钟内滴加完毕，然后室温下搅拌30分钟，倒入冰水中，分层，除去水层，有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸钠溶液和饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂，剩余物真空抽干得到粗品2-甲基-1-己醇的对甲基苯磺酸酯51.91克(96％)。产物未经处理可直接用在下步反应中。
(3)70％的氢化钠13.72克(0.4mol)用甲苯洗涤除去矿物油后，放入烧瓶中，加入甲苯400毫升，搅拌下滴加丙二酸二乙酯64.03克(0.4mol，60.70mL)，反应放出氢气，直到无气体放出后加入苄基三乙基氯化铵4.56克(0.02mol)溶解在20毫升甲苯的溶液，然后加热至甲苯回流。滴加溶解在200毫升甲苯中的2-甲基-1-己醇的对甲基苯磺酸酯108.16克(0.4mol)，滴加完毕后回流8小时。冷至室温后加入100mL 2M盐酸酸化，分离有机层，有机层再分别用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经旋 转蒸发除去溶剂。剩余物经减压精馏得到产品2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯85.76克，收率为83％。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
(4)取51.6克(0.2mol)2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，加入8.8克NaOH(0.22mol)和95％乙醇100毫升，回流3小时。旋转蒸发除去乙醇，加入乙二醇40毫升，加热回流3小时后加入8.8克NaOH(0.22mol)和95％乙醇100毫升，回流2小时后将乙醇旋转蒸发除去。剩余物中加入280mL 2M盐酸中和，用乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除乙醚，剩余物经减压蒸馏得到产物4-甲基辛酸约25.6克(80％)。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
实施例3
(1)0℃下，向2-甲基-1-己醇116.2克(1.0mol)中滴加三溴化磷108.28克(0.40mol)，30分钟内滴加完毕，然后室温下搅拌15小时，反应物倒入冰水中，分层，除去水层，有机层依次用5mL浓硫酸酸洗两次，20mL水洗两次，饱和碳酸钠溶液20mL洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，剩余物减压蒸馏得到产品2-甲基-1-溴己烷89.55克(50％)。
(2)70％的氢化钠13.72克(0.4mol)用甲苯洗涤除去矿物油后，放入烧瓶中，加入甲苯400毫升，搅拌下滴加丙二酸二乙酯64.03克(0.4mol，60.70mL)，反应放出氢气，直到无气体放出后加入相转移催化剂四丁基溴化铵6.45克(0.02mol)溶解在20毫升甲苯的溶液，然后加热回流。滴加溶解在200毫升甲苯中的2-甲基-1-溴己烷71.64克(0.4mol)，滴加完毕后回流10小时。冷至室温后加入100mL 2M盐酸酸化，分离有机层，有机层再用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂。剩余物经减压精馏得到产品2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯77.51克，收率为75％。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
(4)取103.2克(0.4mol)2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，加入17.6克NaOH(0.44mol)和95％乙醇200毫升，回流4小时。旋转蒸发除去乙醇，加入乙二醇80毫升，加热回流3小时。加入17.6克NaOH(0.44mol)和95％乙醇200毫升，回流2小时后将乙醇旋转蒸发除去，加入1100mL 1M硫酸中和，乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发除乙醚，剩余物经减压蒸馏得到产物4-甲基辛酸约54.4克(85％)。气相色谱标测化学纯度为＞98％。
Claims (4)
1.一种4-甲基辛酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以烯丙醇为原料，以体积比为1∶5～10加入到反应介质正戊烷中，烯丙醇与1.2M或1.6M正丁基锂发生烷基化反应，正丁基锂与烯丙醇摩尔比为2.2～2.5∶1，经过处理后，减压蒸馏高产率地得到2-甲基-1-己醇；
(2)用2-甲基-1-己醇和甲基磺酰氯反应合成2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯，溶剂采用二氯甲烷，2-甲基-1-己醇和二氯甲烷的体积比为1∶5～10，缚酸剂采用三乙胺，2-甲基-1-己醇和三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.6；或用2-甲基-1-己醇和对甲苯磺酰氯反应合成2-甲基-1-己醇对甲苯磺酸酯，溶剂采用二氯甲烷，2-甲基-1-己醇和二氯甲烷的体积比为1∶5～10，缚酸剂采用三乙胺，2-甲基-1-己醇和三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.6；或向2-甲基-1-己醇中滴加三溴化磷，2-甲基-1-己醇和三溴化磷的摩尔比为3∶1.1～1.5，制得2-甲基-1-溴己烷；或将2-甲基-1-己醇与三氟乙酸酐混合加热制得2-甲基-1-己醇的三氟乙酸酯，2-甲基-1-己醇和三氟乙酸酐的摩尔比为1∶1.0～1.2；
(3)在70％氢化钠的甲苯溶液中，加入丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与甲苯的体积比为1∶5～10，氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0～1.1∶1.0，丙二酸二乙酯在氢化钠的作用下失去-个质子，生成钠盐；然后加入相转移催化剂，相转移催化剂和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0∶10～40；加热至甲苯回流，温度为110～112℃，这时加入2-甲基-1-己醇的甲基磺酸酯、2-甲基-1-己醇的对甲苯磺酸酯、2-甲基-1-溴己烷、2-甲基-1-己醇的三氟乙酸酯中的任何一种，都可制得2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯，它们与丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0～1.1∶1.0；
(4)2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯先经过皂化，然后在乙二醇中脱掉一个羧基，接着再经过皂化，最后酸化后得到产物4-甲基辛酸。
2.如权利要求1所述的4-甲基辛酸的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为甲基三辛基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵中的任一种。
3.如权利要求1所述的4-甲基辛酸的制备方法，其特征在于，所述皂化所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与所用碱的摩尔比为1∶1.0～1.1；皂化所用溶液为95％乙醇，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与95％乙醇体积比为1∶1.2～2.5。
4.如权利要求1所述的4-甲基辛酸的制备方法，其特征在于，所述酸化采用1～6M盐酸或1～6M硫酸，2-(2-甲基己基)丙二酸二乙酯与酸的摩尔比为1∶2～3。
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