CN102558071A - 一种戊硫代巴比妥(硫喷妥羧酸,(+/-)-thiopental)的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种戊硫代巴比妥(硫喷妥羧酸，(+/-)-THIOPENTAL)新的合成方法。现有的方法主要是以香茅醇为开始原料，先上乙酰基保护醇羟基，再臭氧化反应断烯键成醛，再与水合肼发生黄鸣龙反应，再高锰酸钾氧化成酸后成酯，与草酸二乙酯反应后与溴(碘)乙烷反应，再与硫脲反应得到戊硫代巴比妥，这种方法路线长(8步)，产率低，不够经济。新的方法从易得到的丙二酸二乙酯开始，在醇钠存在下，先与2-溴戊烷反应后再与溴(碘)乙烷反应后减压蒸馏得到现有方法对应中间体后与硫脲反应重结晶得到最后的产品戊硫代巴比妥。该法简单，好纯化，容易工业化，经济。
Description
技术领域
本发明涉及一种戊硫代巴比妥(硫喷妥羧酸，(+/-)-THIOPENTAL)的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术
戊硫代巴比妥可用于制备硫喷妥钠。硫喷妥钠为超短时作用的巴比妥类药物。静注后很快产生麻醉，故称静脉麻醉药。其主要优点是作用快、诱导期短、无兴奋现象、呼吸道并发症少，一次静注后可维持麻醉20-30分钟，麻醉后恶心、呕吐少见。但麻醉时间短，痛觉消失和肌肉松弛也不够完全。适用于短小手术、诱导麻醉与抗惊厥。淡黄色粉末。有吸湿性和不愉快气味。易溶于水，溶于乙醇。性质不稳定。水溶液放置时水解。干粉密封于安瓶中，临用前配制溶液。
现有的方法主要是以香茅醇为开始原料，先上乙酰基保护醇羟基，再臭氧化反应断烯键成醛，再与水合肼发生黄鸣龙反应，再高锰酸钾氧化成酸后成酯，与草酸二乙酯反应后与溴(碘)乙烷反应，再与硫脲反应得到戊硫代巴比妥，这种方法路线长(8步)，产率低，不经济。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明从易得到的丙二酸二乙酯开始，在醇钠存在下，先与2-溴戊烷反应后再与溴(碘)乙烷反应得到原来方法对应中间体后与硫脲反应得到最后的产品戊硫代巴比妥。该法简单，好纯化，容易工业化，经济。
本发明所述戊硫代巴比妥的合成方法，如化学式(1)，从易得到的丙二酸二乙酯开始。先将钠块溶于乙醇中，常温滴加丙二酸二乙酯，加完回流状态下滴加2-溴戊烷，加完回流过夜后冷至室温，旋蒸掉乙醇后溶于乙酸乙酯，水洗，干燥后蒸干得粗产物，减压蒸馏得到无色液体化合物2；化合物2再加入到钠氢与N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，搅拌一段时间后加入溴乙烷，搅拌过夜后冷却至零度，加入一定量的醋酸后倒入冰水中，用石油醚萃取两次，有机相水洗一次，氯化钠饱和溶液洗一次干燥后旋蒸干后得到化合物3；化合物3加入到乙醇钠的乙醇溶液中，再加入硫脲除氧后回流两大，冷却到室温后，加入石油醚和水，水相用石油醚洗两次后用盐酸调节pH到酸性，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取干燥蒸干后得到黄色固体，重结晶后得到产品戊硫代巴比妥。
化学式(1)
具体实施方式：
如化学式(1)，化合物2的合成
室温下，在320毫升无水乙醇中分批加入钠块(15.7g，0.69mol)。等钠消失后，滴加丙二酸二乙酯 (108ml，0.72mol)，加完加热到回流。在回流状态下滴加2-溴戊烷(87ml，0.69mol)，加完回流过夜。冷却到室温后减压蒸馏掉乙醇后，加入乙酸乙酯(200ml)，用水(100ml)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏掉乙酸乙酯后用油泵减压蒸馏，收集170℃/25mmHg馏分，得到85克产品，为无色液体，收率85％。
如化学式(1)，化合物3的合成
室温下，在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中加入钠氢(1.2g，60％w/w.30mmol)，搅拌均匀后，加入化合物2(4g，17.4mmol)，搅拌30分钟后，加入溴乙烷(3ml，2当量)，搅拌过夜。冷却到0℃，加入5ml醋酸，搅拌均匀后倒入冰水混合物中，用石油醚(50ml)萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次后无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后得到一无色液体(4.7g)，为化合物3，收率98％，直接用于下一步。
如化学式(1)，戊硫代巴比妥的合成
250ml无水乙醇冷却到零度，分批加入钠氢(22g，60％w/w)，加完搅拌半小时，加入化合物2(47.5g)和硫脲(27g)，氮气保护下加热到回流。回流48小时冷却到室温，加入石油醚(200ml)和水(300ml)，分层后，水相用石油醚(200ml)洗涤两次后，用浓盐酸调节pH到2，用石油醚比乙酸乙酯为60比40的混合溶液(500ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干得黄色固体，最后用二氯甲烷和石油醚重结晶得到戊硫代巴比妥为一苍黄色固体(24g)，收率50％。
Claims (3)
1.本发明第一步反应合成中间体2，其特征是用丙二酸二酯化合物，溶在相对应的醇中，在碱存在下，在一定温度下与2-卤代戊烷反应，生成中间体2，其中，丙二酸二酯包括二甲酯，二乙酯，二丙酯，二异丙酯，二丁酯，二异丁酯，二叔丁酯等但不尽包括这些，2-卤代戊烷中的卤包括氟，氯，溴，碘，碱包括钠氢，甲醇钠，乙醇钠，钾氢，甲醇钾，乙醇钾等但不尽包括这些，温度在-20℃到100度之间。
2.本发明第二步反应合成中间体3，其特征是中间体2溶在非质子性溶剂中，在碱存在下，在一定温度下，与卤代乙烷反应。其中，非质子性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1，4-二氧六环，二甲基亚砜等不尽包括这些，碱包括钠氢，钾氢，丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂等，一定温度是在-20℃到100度之间。
3.本发明第三步合成戊硫代巴比妥，其特征是中间体3特定的碱溶于醇溶液中，加入中间体3和硫脲，一定温度反应一定的时间，后处理后得到戊硫代巴比妥。其中溶剂醇包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等但不尽包括这些；一定温度是在-20℃到100度之间；一定时间是指1小时到72小时之间。
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2011
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